WO1998018795A1 - Verfahren zur herstellung von naphthyridinverbindungen und neue zwischenprodukte - Google Patents
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- C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
Definitions
- the present invention relates first of all to an advantageous process for the preparation of the naphthyridine compounds characterized by formulas (Ia) to (Ic) below and to new intermediates which are key compounds for this process.
- Naphthyridine compounds of the formulas (Ia) to (Ic) are valuable intermediates for the preparation of active compounds, in particular highly effective bactericides (see, for example, US Pat. No. 5,164,402, US Pat. No. 5,298,629 and EP-OS 413 455).
- naphthyridine compounds of the formula (Ia) by reacting a halogenated nicotinoyl chloride with a malonic ester, then decarboxylating one of the two carboxylate groups, then converting the methylene group between the two carbonyl groups into an using an ortho-ester
- R represents hydrogen or C r C 4 alkyl
- n 1, 2 or 3, found
- R 1 represents C r C 4 alkyl
- R and R independently of one another represent C j -C 6 alkyl, where the alkyl chain can in each case optionally be interrupted by O, S or NH,
- R ', R 1 and R 2 have the meaning given for formula (III),
- Ar has the meaning given in the formulas (la) to (Ic)
- Ar, n and shark are those given in formulas (la) to (Ic),
- R and to the extent that R is C 1 -C 4 -alkyl can each be straight-chain or branched and can be, for example, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl or t-butyl.
- R preferably represents hydrogen, methyl or ethyl.
- R preferably represents methyl or ethyl.
- the substituents can be, for example
- Ar is preferably phenyl, 2,4-difluorophenyl, 2-fluorophenyl or 4-fluorophenyl.
- Shark is preferably fluorine or chlorine. When there are two sharks, one is preferably fluorine and the other is chlorine. When there are three sharks, 1 to 2 are preferably fluorine and the rest are chlorine. It is further preferred that a fluorine substituent is located on the carbon atom in the meta position to the carbonyl group (this is the 6 position in formula (Ia) and the corresponding position in the other formulas).
- Hai ' is preferably chlorine, n is preferably 2.
- R 1 and R 2 are preferably the same and each represent methyl or ethyl, in particular ethyl.
- the reaction of compounds of the formulas (Ha) to (IIc) with a compound of the formula (III) can be carried out, for example, by initially introducing the compound of the formula (III), a solvent and a base and a compound of the formulas (Ha ) to (IIc).
- the reactants can be used in any ratio to one another.
- the molar ratio of the compound of the formulas (Ha) to (IIc) to the compound of the formula (III) is preferably 0.8 to 1.2: 1, in particular 0.9 to 1.1: 1.
- inorganic and organic bases can be used as bases.
- bases which are sparingly soluble in the reaction mixture for example inorganic bases
- a phase transfer catalyst for example inorganic bases
- Organic bases for example amines
- Tertiary amines which contain, for example, three identical or different C 1 -C 6 -alkyl groups such as triethylamine are particularly preferred.
- the amount of base should be at least the stoichiometrically required amount, a small excess is preferred, for example up to 120% by weight of the stoichiometrically required amount.
- chlorinated hydrocarbons and aromatics are suitable as solvents.
- reaction temperature can be, for example, in the range from -10 to + 80 ° C. In general, it is advantageous to stir at the reaction temperature for a while after the reactants have been combined.
- the overall process for the preparation of naphthyridine compounds of the formulas (Ic) to Ic) can be carried out in the reactor in which the fully reacted reaction mixture of reacting a compound of the formulas (Ila) to (IIc) with a compound of the formula (III) is present. Isolation of the compound of the formulas (IVa) to (IVc) produced is not necessary for this.
- reaction of a compound of the formulas (IVa) to (IVc) with a compound of the formula (V) to a compound of the formulas (Via) to (VIc) can be carried out e.g. carry out such that a compound of the formulas (IVa) to (IVc), preferably in the form of the fully reacted reaction mixture obtained in its preparation, is acidified and at temperatures of, for example, below
- (V) preferably 0.8 to 1.2: 1, in particular 0.9 to 1.1: 1.
- inorganic and organic acids can be used for acidification.
- the amount of acid can be chosen, for example, so that there is a slight excess with respect to the base used. The amount of acid can thus be, for example, up to 125 equivalent%, based on the base used.
- the laundry can e.g. at temperatures from room temperature to 95 ° C.
- the dipolar aprotic solvent can be, for example, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, tetramethylene sulfone or N-methylpyrrolidone.
- Suitable acid scavengers are alkali metal salts such as alkali metal fluorides, carbonates, bicarbonates and hydrides. The following may be mentioned as individual examples: sodium fluoride, sodium hydride, sodium carbonate, sodium bicarbonate, potassium fluoride and potassium bicarbonate. It is advantageous to use the acid scavenger in an excess, for example in an excess of 10 to 50% by weight, based on the theoretical required amount. It is also advantageous to carry out the cyclization under as anhydrous conditions as possible.
- an aqueous acid can be added until a pH e.g. in the
- naphthyridine compounds of the formulas (la) to (Ic) in purities of over 99%, often over 99.8%, and in yields (based on halogenated acid chloride of the formulas (I ⁇ a) to (IIc)) of over 80% d. Th. Received.
- the process according to the invention is advantageous not only because of these good results in terms of yield and purity, but also because it is particularly simple, requires only two reaction vessels and delivers highly pure products without the isolation of intermediate stages. In view of the prior art described at the outset, this is extremely surprising.
- n 1, 2 or 3
- Ar represents optionally substituted phenyl.
- Example 2 The procedure was first as in Example 2. The washed toluene solution obtained there was metered in over 3 hours onto a template heated to 60 ° C. from 250 ml of N-methylpyrrolidone and 28 g of anhydrous potassium carbonate. At the same time, toluene was continuously distilled off in vacuo.
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Abstract
Vorteilhaftes Verfahren zur Herstellung von Naphthyridinverbindungen der Formeln (Ia) bis (Ic), in denen R für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl, Ar für gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Hal unabhängig voneinander für Fluor, Chlor oder Brom gefunden, n für 1, 2 oder 3 stehen, gefunden, bei dem man ein halogeniertes Nicotin-, Isonicotin- oder Picolinsäurechlorid mit einem Aminoacrylsäureester umsetzt, so ein halogeniertes 2-Nicotinoyl-, Isonicotinoyl- oder Picolinoyl-3-aminoacrylat erhält, dieses mit einem gegebenenfalls substituierten Anilin zu einem halogenierten 2-Nicotinoyl-, Isonicotinoyl- oder Picolinoyl-3-aminoacrylat umsetzt, das eine dem gegebenenfalls substituierten Anilin entsprechende Aminogruppe enthält, dieses zweite halogenierte 2-Nicotinoyl-, Isonicotinoyl- oder Picolinoyl-3-aminoacrylat durch Zusatz eines Säurefängers zu einer verbindung der Formeln (Ia) bis (Ic) mit R = C1-C4-Alkyl cyclisiert und, im Falle der Herstellung einer Verbindung der Formeln (Ia) bis (Ic) mit R = H die Verbindung der Formeln (Ia) bis (Ic) mit R = C1-C4-Alkyl verseift.
Description
Verfahren zur Herstellung von Naphthyridinverbindungen und neue Zwischenprodukte
Die vorliegende Erfindung betrifft zunächst ein vorteilhaftes Verfahren zur Herstellung der unten durch Formeln (la) bis (Ic) charakterisierten Naphthyridinverbindungen und neue Zwischenprodukte, die Schlüsselverbindungen für dieses Verfahren sind. Naphthyridinverbindungen der Formeln (la) bis (Ic) sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von Wirkstoffen, insbesondere hochwirksamen Bakteriziden (siehe z.B. US-PS 5 164 402, US-PS 5 298 629 und EP-OS 413 455).
Es ist bekannt, Naphthyridinverbindungen der Formel (la) herzustellen, indem man ein halogeniertes Nicotinsäurechlorid mit einem Malonester umsetzt, anschließend eine der beiden Carboxylatgruppen decarboxyliert, dann die zwischen den beiden Carbonylgruppen befindlichen Methylengruppe mittels eines ortho-Esters in eine
^C = CH-OR- Gruppe
überführt, die damit eingeführte Alkoxygruppe mit einem gegebenenfalls substituierten Anilin umsetzt, so ein halogeniertes Nicotinoylphenylaminoacrylat erhält und aus diesem durch Ringschluß und gegebenenfalls Verseifung zu einer Naphthyridinverbindung der Formel (la) kommt (siehe z.B. die DE-OS 35 14 076 und die EP-OS'en 132 845, 153 580, 160 758, 191 451, 302 372 und 449 445). Nachteilig bei diesem Verfahren sind die Vielstufigkeit und die niedrige Gesamtausbeute, die unter 40 % d. Th. beträgt.
Es wurde nun ein Verfahren zur Herstellung von Naphthyridinverbindungen der Formeln (la) bis (Ic)
(la) (Ib)
(Ic) in denen
R für Wasserstoff oder CrC4- Alkyl,
Ar für gegebenenfalls substituiertes Phenyl ,
Hai unabhängig voneinander für Fluor, Chlor oder Brom und
n für 1,2 oder 3 stehen, gefunden,
das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein halogeniertes Säurechlorid der Formeln (Ha) bis (IIc)
(Ha) (Ilb)
in denen
Hai und n die bei den Formeln (la) bis (c) angegebene Bedeutung haben und
Hai' für Fluor oder Chlor steht,
mit einem Aminoacrylsäureester der Formel (III) umsetzt
in der
R1 für CrC4-Alkyl steht und
1 *
R und R unabhängig voneinander für Cj-C6-Alkyl stehen, wobei die Alkylkette jeweils gegebenenfalls durch O, S oder NH unterbrochen sein kann,
so Zwischenverbindungen der Formeln (IVa) bis (IVc) erhält
(IVc) in denen
Hai und n die bei den Formeln (la) bis (Ic) angegebene,
Hai' die bei den Formeln (Ha) bis (IIc) angegebene und
R', R1 und R2 die bei Formel (III) angegebene Bedeutung haben,
diese mit einem gegebenenfalls substituierten Anilin der Formel
H2N-Ar (V),
in der
Ar die bei den Formeln (la) bis (Ic) angegebene Bedeutung hat
zu Zwischenverbindungen der Formeln (Via) bis (VIc) umsetzt
(Via), (VIb)
Ar, n und Hai die bei den Formeln (la) bis (Ic) angegebene,
Hai' die bei den Formel (Ha) bis (IIc) angegebene und
R' die bei Formel (III) angegebene Bedeutung haben,
diese durch Zusatz eines Säurefängers zu einer Verbindung der Formeln (la) bis (Ic) mit R = C C4-Alkyl cyclisiert und, im Falle der Herstellung von Verbindungen der Formeln (la) bis (Ic) mit R = H die Verbindungen der Formel (la) bis (Ic) mit R = C C4-Alkyl verseift.
R und soweit R für C,-C4- Alkyl steht können jeweils geradkettig oder verzweigt sein und beispielsweise für Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl oder t-Butyl stehen. R steht vorzugsweise für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl. R steht vorzugsweise für Methyl oder Ethyl.
Soweit Ar substituiertes Phenyl bedeutet, können als Substituenten beispielsweise
1 bis 4 gleiche oder verschiedene aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Cyano, C,- C6-Alkyl und Cj-C8-Alkoxy vorliegen. Bevorzugte Substituenten sind 1 oder
2 Fluor-, Chlor- und/oder Bromatome. Vorzugsweise steht Ar für Phenyl, 2,4-Di- fluorphenyl, 2-Fluorphenyl oder 4-Fluorphenyl.
Hai steht vorzugsweise für Fluor oder Chlor. Wenn zwei Hai vorhanden sind, steht vorzugsweise eines davon für Fluor und das andere für Chlor. Wenn drei Hai vorhanden sind, stehen vorzugsweise 1 bis 2 für Fluor und der Rest für Chlor. Weiterhin ist es bevorzugt, daß sich am C-Atom in meta-Stellung zur Carbonylgruppe (das ist die 6-Stellung in Formel (la) und die entsprechende Stellung in den anderen Formeln) ein Fluor- Substituent befindet.
Hai' steht vorzugsweise für Chlor, n steht vorzugsweise für 2.
R1 und R2 sind vorzugsweise gleich und stehen jeweils für Methyl oder Ethyl, ins- besondere für Ethyl.
Die Umsetzung von Verbindungen der Formeln (Ha) bis (IIc) mit einer Verbindung der Formel (III) kann man beispielsweise so durchführen, daß man die Verbindung der Formel (III), ein Lösungsmittel und eine Base vorlegt und eine Verbindung der Formeln (Ha) bis (IIc) zudosiert. Die Reaktanten kann man im Prinzip in beliebigen Verhältnissen zueinander einsetzen. Aus ökonomischen Erwägungen beträgt das Molverhältnis der Verbindung der Formeln (Ha) bis (IIc) zur Verbindung der Formel (III) vorzugsweise 0,8 bis 1,2: 1, insbesondere 0,9 bis 1,1 : 1.
Als Basen kommen im Prinzip die verschiedensten anorganischen und organischen Basen infrage. Bei im Reaktionsgemisch schwerlöslichen Basen, z.B. anorganischen Basen, ist es vorteilhaft einen Phasentransferkatalysator hinzuzufügen. Bevorzugt sind organische Basen, z.B. Amine. Besonders bevorzugt sind tertiäre Amine, die z.B. drei gleiche oder verschiedene Cι-C6-Alkylgruppen enthalten wie Triethylamin. Die Menge der Base sollte mindestens die stöchiometrisch erforder- liehe Menge sein, bevorzugt ist ein kleiner Überschuß, z.B. bis zu 120 Gew.-% der stöchiometrisch erforderlichen Menge.
Als Lösungsmittel kommen beispielsweise chlorierte Kohlenwasserstoffe und Aro- maten in Frage. Bevorzugt sind Methylenchlorid, Dichlormethan, Toluol und Xylol. Die Reaktionstemperatur kann beispielsweise im Bereich von -10 bis +80°C liegen. Im allgemeinen ist es vorteilhaft, nach dem Zusammenfügen der Reak- tanden noch einige Zeit bei Reaktionstemperatur nachzurühren.
Das Gesamtverfahren zur Herstellung von Naphthyridinverbindungen der Formeln (Ic) bis Ic) kann in dem Reaktor weitergeführt werden, in dem das ausreagierte Reaktionsgemisch der Umsetzung einer Verbindung der Formeln (Ila) bis (IIc) mit einer Verbindung der Formel (III) vorliegt. Eine Isolierung der hergestellten Verbindung der Formeln (IVa) bis (IVc) ist dazu nicht erforderlich.
Wenn man die hergestellte Verbindung der Formeln (IVa) bis (IVc) trotzdem isolieren möchte, z.B. um sie zu charakterisieren und/oder für andere Zwecke als für die Herstellung von Naphthyridinverbindungen der Formeln (la) bis (Ic) zu verwenden, kann man z.B. wie folgt verfahren: Man versetzt das ausreagierte Reaktionsgemisch mit Wasser, beispielsweise mit 30 bis 300 Vol.-% (bezogen auf das Reaktionsgemisch), rührt gut durch, trennt dann die wäßrige von der organischen Phase und befreit die organische Phase vom Lösungsmittel. Man kann so Verbindungen der Formeln (IVa) bis (IVc) in Reinheiten von über 95 % erhalten, die gegebenenfalls mit herkömmlichen Methoden weiter gereinigt werden können.
Die Umsetzung einer Verbindung der Formeln (IVa) bis (IVc) mit einer Verbindung der Formel (V) zu einer Verbindung der Formeln (Via) bis (VIc) kann man z.B. so durchführen, daß man eine Verbindung der Formeln (IVa) bis (IVc), vorzugsweise in Form des bei ihrer Herstellung anfallenden ausreagierten Reaktionsgemisches, ansäuert und bei Temperaturen von beispielsweise unter
50°C, vorzugsweise von unter 40°C, gegebenenfalls unter Kühlung, eine Verbindung der Formel (V) zudosiert. Die Verbindungen der Formeln (IVa) bis (IVc) einerseits und der Formel (V) andererseits kann man im Prinzip in beliebigen Verhältnissen zueinander einsetzen. Aus ökonomischen Erwägungen beträgt das Mol- Verhältnis der Verbindung der Formeln (IVa) bis (IVc) zur Verbindung der Formel
(V) vorzugsweise 0,8 bis 1,2 : 1, insbesondere 0,9 bis 1,1 : 1.
Zum Ansäuern kann man im Prinzip die verschiedensten anorganischen und organischen Säuren verwenden. Bevorzugt sind C2-C6-Alkyl- und C7-C13-
Arylcarbonsäuren, insbesondere Essigsäure. Die Menge der Säure kann z.B. so gewählt werden, daß ein geringer Überschuß in Bezug auf die eingesetzte Base vorliegt. Die Menge der Säure kann also z.B. bis zu 125 Äquivalent-%, bezogen auf die eingesetzte Base betragen.
Auch hier ist es vorteilhaft, nach dem Zusammenfügen der Reaktanden noch einige Zeit bei Reaktionstemperatur nachzurühren. Nach der Beendigung der Reaktion ist es vorteilhaft, das Reaktionsgemisch z.B. 1 bis 3 mal mit Wasser zu waschen. Die Wäsche kann z.B. bei Temperaturen von Raumtemperatur bis 95°C durchgeführt werden.
Das Gesamtverfahren zur Herstellung von Naphthyridinverbindungen der Formeln
(la) bis (Ic) kann mit der dann vorliegenden, im wesentlichen die hergestellte Verbindung der Formeln (Via) bis (VIc) und das eingesetzte Lösungsmittel enthaltenden Lösung weitergeführt werden. Eine Isolierung der hergestellten Verbindung der Formeln (Via) bis (VIc) ist dazu nicht erforderlich.
Wenn man die hergestellte Verbindung der Formeln (Via) bis (VIc) trotzdem isolieren möchte, z.B. um sie zu charakterisieren und/oder für andere Zwecke als für die Herstellung von Naphthyridinverbindungen der Formeln (la) bis (Ic) zu verwenden, kann man aus der nach der Wäsche mit Wasser vorliegenden Lösung das Lösungsmittel abziehen. Man kann so Verbindungen der Formeln (Via) bis (VIc) von über 93 % Reinheit erhalten, die man gegebenenfalls mit herkömmlichen Methoden weiter reinigen kann.
Die Cyclisierung einer Verbindung der Formeln (Via) bis (VIc) zu einer Verbindung der Formeln (la) bis (Ic) mit R = C,-C4-Alkyl kann man z.B. so durchführen, daß man eine Verbindung der Formeln (Via) bis (VIc), vorzugsweise in Form der bei ihrer Herstellung anfallenden Lösung, in Gegenwart eines dipolaren aprotischen Lösungsmittels zu einem Säurefänger zudosiert. Bei dem dipolaren aprotischen Lösungsmittel kann es sich z.B. um Dimethylformamid, Dimethyl- sulfoxid, Tetramethylensulfon oder N-Methylpyrrolidon handeln. Als Säurefänger kommen z.B. Alkalisalze wie Alkalifluoride, -carbonate, -hydrogencarbonate und -hydride in Frage. Als Einzelbeispiele seien genannt: Natriumfluorid, Natriumhydrid, Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat, Kaliumfluorid und Kaliumbicarbonat. Es ist vorteilhaft, den Säurefänger in einem Überschuß einzusetzen, beispielsweise in einem Überschuß von 10 bis 50 Gew.-%, bezogen auf die theoretisch
erforderliche Menge. Weiterhin ist es vorteilhaft, die Cyclisierung unter möglichst wasserfreien Bedingungen durchzuführen.
Wenn man mit einem Überschuß an Säurefänger gearbeitet hat ist es vorteilhaft, diesen unmittelbar nach Beendigung der Cyclisierung zu neutralisieren. Hierzu kann man beispielsweise eine wäßrige Säure zugeben bis ein pH-Wert z.B. im
Bereich von 4 bis 6 vorliegt und Temperaturen im Bereich von z.B. 20 bis 70°C einhalten.
Die Isolierung der hergestellten Naphthyridinverbindungen der Formeln (la) bis (Ic) mit R = C,-C4-Alkyl kann man aus dem Reaktionsgemisch z.B. so vornehmen, daß man es mit Wasser versetzt, das erhaltene Gemisch rührt, die sich bildende Suspension abfiltriert und den Rückstand nacheinander mit Wasser und Alkohol wäscht.
Wenn man Naphthyridinverbindungen der Formeln (la) bis (Ic) mit R = H herstellen möchte, so muß noch eine Esterverseifung angeschlossen werden. Diese Verseifung kann man z.B. mit Eisessig, Wasser und Mineralsäure durchführen und den dabei enstehenden Essigsäureester durch Destillation aus dem Reaktionsgemisch entfernen.
Man kann so Naphthyridinverbindungen der Formeln (la) bis (Ic) in Reinheiten von über 99 %, häufig über 99,8 %, und in Ausbeuten (bezogen auf eingesetztes halogeniertes Säurechlorid der Formeln (IΙa)bis (IIc)) von über 80 % d. Th. erhalten.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist nicht nur wegen dieser guten Ergebnisse hinsichtlich Ausbeute und Reinheit vorteilhaft, sondern auch, weil es besonders einfach ist, nur zwei Reaktionsgefäße erfordert und ohne die Isolierung von Zwischenstufen hochreine Produkte liefert. Im Hinblick auf den eingangs geschilderten Stand der Technik ist das außerordentlich überraschend.
Die Verbindungen der Formeln (Via) bis (VIc) sind neu. Die vorliegende Erfindung betrifft deshalb auch Verbindungen der Formeln
(Via), (Vlb)
(VIc)
in denen
R für CrC4-Alkyl,
Hai unabhängig voneinander für Fluor, Chlor oder Brom,
n für 1, 2 oder 3,
Hai' für Fluor oder Chlor und
Ar für gegebenenfalls substituiertes Phenyl stehen.
Die bevorzugte Bedeutung der Symbole R, Hai, n, Hai' und Ar ist wie weiter oben angegeben.
Weiter oben ist auch ein Herstellungsverfahren für die Verbindungen der Formeln (Via) bis (VIc) und deren Verwendung zur vorteilhaften Herstellung von Naphthyridinverbindungen der Formeln (la) bis (Ic) beschrieben. Die neuen
Verbindungen der Formeln (Via) bis (VIc) sind Schlüsselverbindungen im erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung von Naphthyridinverbindungen der Formeln (la) bis (Ic).
Beispiele
Beispiel 1
Herstellung einer Verbindung der Formel (IVa) mit R = Ethyl, Hai in 5-Stellung = Fluor, Hai in 6-Stellung = Chlor, Hai' = Chlor und R1 = R2 = Methyl.
In 250 ml Methylenchlorid wurden 47,2 g ß-Dimethylaminoacrylsäureethylester und 35 g Triethylamin vorgelegt. Im Verlaufe von 3 Stunden wurden 76 g 97 %iges 2,6-Dichlor-5-fluornicotinsäurechlorid zugetropft. Die Temperatur stieg auf bis zu 55°C an. Bei dieser Temperatur wurde 1 Stunde nachgerührt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Nun wurden 250 g Wasser zugesetzt und gut ver- rührt. Danach wurde die organische Phase abgetrennt und das Methylenchlorid abdestilliert. So wurden 110 g 97-%iges Produkt mit einem Schmelzpunkt von 94°C erhalten.
HJ-NMR (DMSO): 0,95 ppm (t, CH2CH3); 2,9 und 3,4 ppm (2 x s, N-CH3); 3,9 ppm (q, CH2CH3); 7,95 ppm (br, S.; HC=); 8,04 ppm (d, Ar-H).
Beispiel 2
Herstellung einer Verbindung der Formel (Via) mit R' = Ethyl, Hai in 5-Stellung = Fluor, Hai in 6-Stellung = Chlor, Hai' = Chlor, R1 = R2 = Methyl und Ar = 2,4-Difluorphenyl.
Zunächst wurde verfahren wie in Beispiel 1 angegeben, jedoch wurde statt Methylenchlorid Toluol als Lösungsmittel verwendet. Nach der Abkühlung auf
Raumtemperatur (= vor der Wäsche mit Wasser) wurden 22,5 g Eisessig zugefügt und dann im Verlaufe von 30 Minuten 43 g 2,4-Difluoranilin zudosiert. Nach 1 -stündigem Rühren bei 25 bis 30°C wurden 250 ml Wasser zugesetzt und die Mischung auf 80°C erwärmt. Danach wurde die wäßrige Phase abgetrennt und die organische Phase nochmals mit 100 ml Wasser gewaschen. Anschließend wurde aus der organischen Phase das Toluol im Vakuum entfernt. Es hinterblieben 138,5 g eines 95 %igen Produktes mit einem Schmelzpunkt von 138 bis 139°C.
H]-NMR (DMSO): 1 ppm (t, 3H, CH2CH3); 4 (q, 2H, CH2CH3); 7,2, 7,5 und 7,9 ppm (je m, insgesamt 3H, Ar-H); 8,2 ppm (d, 1H Nicotinoyl-H); 8,6 und
8,7 ppm (je d, IH in HC = C, eis, trans), 11,6 und 12,6 ppm (je d, IH in NH, eis, trans).
Beispiel 3
Herstellung von 7-Chlor-6-fluor- 1 -(2,4-difluorphenyl)- 1 ,4-dihydro-4-oxo- 1 ,8-naph- thyridin-3-carbonsäureethylester (Formel (la) mit R = Ethyl, Ar = 2,4-Difluor- phenyl, Hai in 6-Stellung = Fluor und Hai in 7-Stellung = Chlor).
Zunächst wurde verfahren wie in Beispiel 2. Die dort erhaltene gewaschene toluolische Lösung wurde im Verlauf von 3 Stunden auf eine 60°C erwärmte Vorlage aus 250 ml N-Methylpyrrolidon und 28 g wasserfreiem Kaliumcarbonat dosiert. Gleichzeitig wurde Toluol im Vakuum kontinierlich abdestilliert. Nach
Beendigung der Dosierung wurde 1 Stunde bei 60°C nachgerührt, dann auf 18°C abgekühlt. In diese Reaktionsmischung wurden 12 g konzentrierte wäßrige Salzsäure und anschließend 200 g Wasser gegeben und das entstandene Gemisch 30 Minuten gerührt. Es wurde eine Suspension erhalten, die abfiltriert und der Rückstand nacheinander mit 120 g Wasser und 200 g Methanol gewaschen wurde.
Nach dem Trocknen wurden 105 g 99,9 %iges Produkt vom Schmelzpunkt 215°C erhalten. Das entspricht einer Gesamtausbeute (bezogen auf eingesetztes, halogeniertes Nicotinsäurechlorid) von 84% d. Th.
H!-NMR (DMSO): 1,3 ppm (t, 3H, CH2CH3); 4,3 ppm (q, 2H, CH2CH3); 7,35, 7,65 und 7,9 ppm (m, ingesamt 3H, Ar-H); 8,55 ppm (d, IH, Nicotinoyl-H); 8,8 ppm (s, IH, -CH=).
Beispiel 4
85 g des Produktes aus Beispiel 3 wurden zu einer Mischung aus 200 ml Eisessig und 50 ml Wasser gegeben. Hierzu wurden 50 ml konz. Schwefelsäure zudosiert, wobei sich das Gemisch auf 60°C erwärmte. Um die Verseifung zu vervollständigen wurde für 4 h Stunden auf 105 bis 110°C erhitzt und der entstehende Essigsäureethylester abdestilliert. Dann wurden bis 80°C 250 ml Wasser zugefügt, das ausfallende Produkt bei 22°C abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. So wurden 75 g 99,9 %-iges Produkt in Form eines inneren Salzes er- halten.
H*-NMR (DMSO): 7,4, 7,65 und 7,9 ppm e m, je IH, Ar-H); 8,85 ppm (d, IH Nictoninoyl-H); 9,05 ppm (s, IH, -CH=).
Claims
Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von Naphthyridinverbindungen der Formeln (la) bis (Ic)
(la) (Ib)
(Ic)
in denen
R für Wasserstoff oder CrC4 -Alkyl,
Ar für gegebenenfalls substituiertes Phenyl
Hai unabhängig voneinander für Fluor, Chlor oder Brom und
n für 1,2 oder 3 stehen,
dadurch gekennzeichnet, daß man ein halogeniertes Säurechlorid der Formeln (Ila) bis (IIc)
Hai und n die bei den Formeln (la) bis (c) angegebene Bedeutung haben und
Hai' für Fluor oder Chlor steht.
mit einem Aminoacrylsäureester der Formel (III) umsetzt
in der
R für CrC4- Alkyl steht und
R1 und R2 unabhängig voneinander für Cι-C6-Alkyl stehen, wobei die Alkylkette jeweils gegebenenfalls durch O, S oder NH unterbrochen sein kann.
so eine Zwischenverbindung der Formeln (IVa) bis (IVc) erhält
(IVc)
in denen
Hai und n die bei den Formeln (la) bis (Ic) angegebene,
Hai' die bei den Formeln (Ila) bis (IIc) angegebene und
R, R1 und R2 die bei Formel (III) angegebene Bedeutung haben,
diese mit einem gegebenenfalls substituierten Anilin der Formel
H2N-Ar (V),
in der
Ar die bei den Formeln (la) bis (Ic) angegebene Bedeutung hat
zu Zwischenverbindungen der Formeln (Via) bis (VIc) umsetzt
(Via), (VIb)
(VIc)
in denen
Ar, n und Hai die bei den Formeln (la) bis (Ic) angegebene,
Hai' die bei den Formel (Ila) bis (IIc) angegebene und
R die bei Formel (III) angegebene Bedeutung haben,
diese durch Zusatz eines Säurefängers zu einer Verbindung der Formeln (la) bis (Ic) mit R = Cj-C4-Alkyl cyclisiert und, im Falle der Herstellung von Verbindungen der Formeln (la) bis (Ic) mit R = H die Verbindungen der Formel (la) bis (Ic) mit R = C C4-Alkyl verseift.
Verbindungen der Formeln
(Via), (Vlb)
in denen
Ar, Hai, Hai' und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in den Formeln
R für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl,
R für Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl oder t-Butyl,
Ar für gegebenenfalls mit 1 bis 4 gleichen oder verschiedenen Substituenten aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Cj-C6- Alkyl und C^Cg-Alkoxy substituiertes Phenyl,
R1 und R2 gleich sind und für Methyl oder Ethyl stehen und
wenn zwei Hai vorhanden sind, eines davon für Fluor und das andere für Chlor, und, wenn drei Hai vorhanden sind, 1 bis 2 für Fluor und der Rest für Chlor steht und
Hai' für Chlor steht.
4. Verfahren nach Ansprüchen 1 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die
Verbindung der Formel (III), ein Lösungsmittel und eine Base vorlegt, die Verbindungen der Formeln (Ila) bis (IIc) in einem Molverhältnis zu (III) von 0,8 bis 1,2 : 1 zudosiert und bis zu 120 Gew.-% der stöchiometrisch erforderlichen Menge Base einsetzt.
5. Verfahren nach Ansprüchen 1, 3 und 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formeln (IVa) bis (IVc) in Form des bei ihrer Herstellung anfallenden ausreagierten Reaktionsgemisches ansäuert und bei Temperaturen unter 50°C die Verbindung der Formel (V) in einem Molverhältnis (IVa) bis (IVc) : (V) von 0,8 bis 1,2 : 1 zudosiert.
6. Verfahren nach Ansprüchen 1 und 3 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formeln (Via) bis (VIc) in Form der bei ihrer Herstellung anfallenden Lösung in Gegenwart eines dipolaren, aprotischen Lösungsmittels zu einem Säurefänger zudosiert, der im Überschuß angewendet wird und nach Beendigung der Cyclisierung den überschüssigen Säurefänger neutralisiert, indem man bei 20 bis 70°C durch Zugabe einer wäßrigen Säure einen pH-Wert im Bereich 4 bis 6 einstellt.
7. Verfahren nach Ansprüchen 1 und 3 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als Säurefänger Alkalifluoride, -carbonate, -hydrogencarbonate oder
-hydride in einem Überschuß von 10 bis 50 Gew.-%, bezogen auf die theoretisch erforderliche Menge einsetzt.
8. Verfahren zur Herstellung von Naphthyridinverbindungen der Formeln (la) bis (Ic) mit R = H nach den Ansprüchen 1 und 3 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formeln (la) bis (Ic) mit
R = Cj-C4-Alkyl mit Eisessig, Wasser und Mineralsäure verseift und den dabei entstehenden Essigsäureester durch Destillation aus dem Reaktionsgemisch entfernt.
9. Verbindungen des Anspruchs 2, dadurch gekennzeichnet, daß in den Formeln (Via) bis (VIc)
R für Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl oder t-Butyl,
Ar für gegebenenfalls mit 1 bis 4 gleichen oder verschiedenen Substituenten aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Cj-C6- Alkyl und Cj-C8-Alkoxy substituiertes Phenyl, wenn zwei Hai vorhanden sind, eines davon für Fluor und das andere für Chlor, und, wenn drei Hai vorhanden sind, 1 bis 2 für Fluor und der Rest für Chlor steht, und
Hai* für Chlor steht.
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