WO1998015288A1 - Composition vaccinale comportant comme adjuvant un compose sympathomimetique - Google Patents
Composition vaccinale comportant comme adjuvant un compose sympathomimetique Download PDFInfo
- Publication number
- WO1998015288A1 WO1998015288A1 PCT/FR1997/001759 FR9701759W WO9815288A1 WO 1998015288 A1 WO1998015288 A1 WO 1998015288A1 FR 9701759 W FR9701759 W FR 9701759W WO 9815288 A1 WO9815288 A1 WO 9815288A1
- Authority
- WO
- WIPO (PCT)
- Prior art keywords
- composition according
- adjuvant
- acid
- compound
- surfactant
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 70
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 42
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 title claims abstract description 15
- 230000001975 sympathomimetic effect Effects 0.000 title claims abstract description 15
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 title claims description 9
- 239000000654 additive Substances 0.000 title abstract 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 title abstract 3
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims abstract description 20
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims abstract description 20
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims abstract description 20
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims abstract description 17
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 49
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 31
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 claims description 31
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 30
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- 244000005700 microbiome Species 0.000 claims description 17
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 15
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 14
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 13
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 13
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 13
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 13
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 11
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- 150000002891 organic anions Chemical class 0.000 claims description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 8
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 7
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 7
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 6
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 claims description 6
- 229920000223 polyglycerol Polymers 0.000 claims description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 244000045947 parasite Species 0.000 claims description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 5
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 claims description 5
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 claims description 4
- 208000010444 Acidosis Diseases 0.000 claims description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 4
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 claims description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 4
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 claims description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 3
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N Gluconic acid Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 claims description 3
- DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N Tyramine Natural products NCCC1=CC=C(O)C=C1 DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WXNRAKRZUCLRBP-UHFFFAOYSA-N avridine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN(CCCN(CCO)CCO)CCCCCCCCCCCCCCCCCC WXNRAKRZUCLRBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 3
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 claims description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 3
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 241000238424 Crustacea Species 0.000 claims description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 claims description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229950010555 avridine Drugs 0.000 claims description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 2
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 claims description 2
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 claims description 2
- GZQKNULLWNGMCW-PWQABINMSA-N lipid A (E. coli) Chemical class O1[C@H](CO)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H](OC(=O)C[C@@H](CCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)[C@@H](NC(=O)C[C@@H](CCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCC)[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OC(=O)C[C@H](O)CCCCCCCCCCC)[C@@H](NC(=O)C[C@H](O)CCCCCCCCCCC)[C@@H](OP(O)(O)=O)O1 GZQKNULLWNGMCW-PWQABINMSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011572 manganese Substances 0.000 claims description 2
- FRCFWPVMFJMNDP-UHFFFAOYSA-N n-propan-2-ylaniline Chemical compound CC(C)NC1=CC=CC=C1 FRCFWPVMFJMNDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 claims description 2
- WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M potassium;2-oxo-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)chromen-4-olate Chemical compound [K+].[O-]C=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims description 2
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 claims description 2
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003732 tyramine Drugs 0.000 claims description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 claims 2
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims 1
- 241000972773 Aulopiformes Species 0.000 claims 1
- 241001674048 Phthiraptera Species 0.000 claims 1
- 201000005485 Toxoplasmosis Diseases 0.000 claims 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 claims 1
- 208000010824 fish disease Diseases 0.000 claims 1
- 229960001438 immunostimulant agent Drugs 0.000 claims 1
- 229940072543 manganese gluconate Drugs 0.000 claims 1
- 235000014012 manganese gluconate Nutrition 0.000 claims 1
- 239000011683 manganese gluconate Substances 0.000 claims 1
- OXHQNTSSPHKCPB-IYEMJOQQSA-L manganese(2+);(2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoate Chemical group [Mn+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O OXHQNTSSPHKCPB-IYEMJOQQSA-L 0.000 claims 1
- 208000009305 pseudorabies Diseases 0.000 claims 1
- 235000019515 salmon Nutrition 0.000 claims 1
- DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-O tyraminium Chemical compound [NH3+]CCC1=CC=C(O)C=C1 DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- -1 for example Chemical class 0.000 description 8
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 8
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 7
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 6
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 6
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 6
- 102000009016 Cholera Toxin Human genes 0.000 description 5
- 108010049048 Cholera Toxin Proteins 0.000 description 5
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 5
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 5
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 5
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 5
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 4
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 4
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 4
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 4
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 4
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 4
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 4
- 210000001842 enterocyte Anatomy 0.000 description 4
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 4
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 4
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000808 adrenergic beta-agonist Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 3
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 3
- 210000005024 intraepithelial lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 3
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 3
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDOFQFKRPWOURC-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecanoic acid Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O XDOFQFKRPWOURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 2
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 2
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 2
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 2
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 2
- 241000178270 Canarypox virus Species 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 2
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 description 2
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 2
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 2
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 2
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 2
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 2
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- HSJPMRKMPBAUAU-UHFFFAOYSA-N cerium(3+);trinitrate Chemical compound [Ce+3].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O HSJPMRKMPBAUAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- BSOQXXWZTUDTEL-ZUYCGGNHSA-N muramyl dipeptide Chemical class OC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](C)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@@H]1NC(C)=O BSOQXXWZTUDTEL-ZUYCGGNHSA-N 0.000 description 2
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N squalane Chemical compound CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 2
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Polymers OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- UGXDVELKRYZPDM-XLXQKPBQSA-N (4r)-4-[[(2s,3r)-2-[[(2r)-2-[(2r,3r,4r,5r)-2-acetamido-4,5,6-trihydroxy-1-oxohexan-3-yl]oxypropanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-5-amino-5-oxopentanoic acid Chemical compound OC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@H]([C@H](O)C)NC(=O)[C@@H](C)O[C@@H]([C@H](O)[C@H](O)CO)[C@@H](NC(C)=O)C=O UGXDVELKRYZPDM-XLXQKPBQSA-N 0.000 description 1
- 239000001195 (9Z,12Z,15Z)-octadeca-9,12,15-trienoic acid Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-UHFFFAOYSA-N 2-(1,2-dihydroxyethyl)oxolane-3,4-diol Polymers OCC(O)C1OCC(O)C1O JNYAEWCLZODPBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2,3-bis(2-hydroxyethoxy)propoxy]ethanol;hexadecanoic acid;octadecanoic acid Chemical compound OCCOCC(OCCO)COCCO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010042708 Acetylmuramyl-Alanyl-Isoglutamine Proteins 0.000 description 1
- 241000143060 Americamysis bahia Species 0.000 description 1
- 241000272517 Anseriformes Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Polymers [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000272201 Columbiformes Species 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282324 Felis Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 241000710198 Foot-and-mouth disease virus Species 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000576910 Homo sapiens MARCO-like protein Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 241000222722 Leishmania <genus> Species 0.000 description 1
- 102100025360 MARCO-like protein Human genes 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- 241000606860 Pasteurella Species 0.000 description 1
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 1
- 241000709664 Picornaviridae Species 0.000 description 1
- 241000224016 Plasmodium Species 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920002367 Polyisobutene Polymers 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000018633 Prunus armeniaca Species 0.000 description 1
- 235000009827 Prunus armeniaca Nutrition 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 241000711798 Rabies lyssavirus Species 0.000 description 1
- 235000019484 Rapeseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- 235000003434 Sesamum indicum Nutrition 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 241000701093 Suid alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000223104 Trypanosoma Species 0.000 description 1
- 206010047400 Vibrio infections Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical group 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 150000001323 aldoses Chemical class 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 230000003491 cAMP production Effects 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Polymers 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- 108010026341 choleragen receptor Proteins 0.000 description 1
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000008045 co-localization Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 150000002194 fatty esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 235000014413 iron hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- NCNCGGDMXMBVIA-UHFFFAOYSA-L iron(ii) hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Fe+2] NCNCGGDMXMBVIA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical group [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- JXTPJDDICSTXJX-UHFFFAOYSA-N n-Triacontane Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC JXTPJDDICSTXJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000309711 non-enveloped viruses Species 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BARWIPMJPCRCTP-UHFFFAOYSA-N oleic acid oleyl ester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC BARWIPMJPCRCTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BARWIPMJPCRCTP-CLFAGFIQSA-N oleyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC BARWIPMJPCRCTP-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007918 pathogenicity Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 235000013594 poultry meat Nutrition 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical group 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- WBHHMMIMDMUBKC-XLNAKTSKSA-N ricinelaidic acid Chemical compound CCCCCC[C@@H](O)C\C=C\CCCCCCCC(O)=O WBHHMMIMDMUBKC-XLNAKTSKSA-N 0.000 description 1
- 229960003656 ricinoleic acid Drugs 0.000 description 1
- FEUQNCSVHBHROZ-UHFFFAOYSA-N ricinoleic acid Natural products CCCCCCC(O[Si](C)(C)C)CC=CCCCCCCCC(=O)OC FEUQNCSVHBHROZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011076 safety test Methods 0.000 description 1
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 1
- 235000017709 saponins Nutrition 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-CTQIIAAMSA-N sorbitan Polymers OCC(O)C1OCC(O)[C@@H]1O JNYAEWCLZODPBN-CTQIIAAMSA-N 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 229940084106 spermaceti Drugs 0.000 description 1
- 239000012177 spermaceti Substances 0.000 description 1
- 229940032094 squalane Drugs 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 229940031626 subunit vaccine Drugs 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000010497 wheat germ oil Substances 0.000 description 1
- NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L zinc sulfate Chemical compound [Zn+2].[O-]S([O-])(=O)=O NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011686 zinc sulphate Substances 0.000 description 1
- 235000009529 zinc sulphate Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
- A61K2039/55566—Emulsions, e.g. Freund's adjuvant, MF59
Definitions
- the present invention relates to new adjuvants for vaccine compositions as well as compositions comprising at least one antigen, in particular an antigen of viral, bacterial or parasitic origin and at least one adjuvant.
- adjuvants in the compositions has been known for a long time.
- the main purpose of these adjuvants is to increase the immune response.
- These adjuvants are of various natures. They may for example consist of liposomes, emulsions comprising at least one oil phase and at least one aqueous phase, of the Freund adjuvant type or, more commonly in mineral salts insoluble in water. These mineral salts can constitute, for example in aluminum hydroxide, a cerium nitrate, zinc sulphate, colloidal iron hydroxide or calcium chloride. Aluminum hydroxide is the most commonly used adjuvant. These adjuvants are described in particular in the article by Rajesh K. Gupta et al "Adjuvants, balance between toxicity and adjuvanticity", Vaccine, vol. 1 1, Issue 3, 1993, pages 993-306.
- the Applicant has therefore sought to develop substances capable of modulating and / or transiently increasing the level of intracellular messengers, such as cAMP, in order to increase the immune response without thereby inducing toxicity vis-à-vis the subjects treated.
- the subject of the invention is a composition comprising: (i) at least one antigen or at least one in vivo generator of a compound comprising an amino acid sequence; and, (ii) at least one adjuvant, characterized in that said adjuvant comprises at least one sympathomimetic compound.
- antigenic subunits can be, for example, a protein, a glycoprotein, a peptide, or a recombinant virus, in particular a non-enveloped virus such as adenoviruses, vaccinia virus, Canarypox virus, herpes viruses, baculoviruses; a non-enveloped living viral recombinant vector is also designated, the genome of which contains, preferably inserted into a part which is not essential for the replication of the corresponding enveloped virus, a sequence coding for an antigenic subunit inducing antibody synthesis and / or a protective effect against the above enveloped virus or pathogenic microorganism; these antigenic subunits can be, for example, a protein, a glycoprotein, a peptide, or
- the aim of this last nucleotide sequence is to allow the expression of a compound comprising an amino acid sequence, this compound itself having the aim of triggering an immune reaction in a host organism;
- sympathomimetic compounds is meant in particular amphetamines, catecholamines, phenylisopropylamines or tyramine.
- isoproterenol L-epinephrine, levarterenol, ephedrine, phenylephedrine or salbutamol.
- the latter also relates to a composition as defined above comprising, in addition, at least one pharmaceutically acceptable salt which is soluble in water, said salt consisting of an organic anion and of a metal cation.
- a water-soluble salt within the meaning of the present invention can be such that its solubility in water is greater than or equal to 10 g / l and, preferably, between 10 and 2000 g / l.
- the metal cation constituting said pharmaceutically acceptable salt is preferably a bivalent cation, advantageously this cation is a cation of a metal chosen from the group consisting of manganese, calcium and zinc.
- Manganese is a metal which is very particularly preferred in the context of the present invention.
- the organic anion constituting said pharmaceutically acceptable salt is advantageously an anion of a compound comprising at least one oxygen-containing functional group, preferably a phosphoric group or a carboxylic group.
- Glycerophosphoric acid is a group anion preferred phosphoric.
- the anions comprising at least one preferred carboxylic group are derived from compounds chosen from: acid oses, preferably acid oses having from 5 to 7 carbon atoms, more preferably those having 6 to 7 carbon atoms, mono or polycarboxylic acids, amino acids.
- the preferred mono or polycarboxylic acids are fumaric acid or the compounds of formula (I)
- R represents COOH, CHaCO, CHa or CH2OH
- R ' represents H or COOH and s, t and u, which are identical or different, are between 0 and 3.
- Preferred compounds of formula (I) are acetic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, pyruvic acid.
- an acidic ose consists of an ose comprising at least one carboxylic function, a ose being a carbohydrate constituted by the reducing sugars.
- These acid oses are advantageously derivatives of aldoses, obtained by oxidation of the primary alcohol function or of the aldehyde function into a carboxylic function.
- Such compounds may very particularly consist of gluconic acid, glucuronic acid, fructoheptonic acid, gluconoheptonic acid, glucoheptonic acid.
- the organic anion is a derivative of an amino acid, this amino acid can be an ⁇ -amino acid such as glutamic acid, methionine and, very particularly, aspartic acid.
- a pharmaceutically acceptable salt, soluble in water according to the invention can comprise a polyvalent cation, in particular divalent, associated with an organic anion or with several organic anions of nature. different.
- a bivalent cation such as the calcium cation can be associated with an anion derived from gluconoheptonic acid.
- a composition thus defined contains between 0.02 and 3000 mg / ml, preferably 0.1 and 1000 mg / ml of the mineral salt and, in particular, between 0.1 and 150 mg / ml.
- the composition as defined above can also contain an oil.
- the composition according to the invention is advantageously in the form of an emulsion associating at least one aqueous phase and at least one oil phase.
- This emulsion can be of the oil in water (O / W), water in oil (W / O), water in oil in water (W / O / W) or microemulsion type.
- W / O / W and O / W emulsions are preferred.
- Such an emulsion can be prepared according to the conventional methods for preparing an emulsion, in particular according to the methods described in patent applications EP-A-489,181 and EP-A-481,982.
- the emulsion can be emulsified with stirring. constituent oil of the oil phase with the aqueous phase consisting of an aqueous solution or suspension containing the antigen.
- An emulsion according to the invention can comprise, by weight, from 5 to 95% of oil phase for 95 to 5% of aqueous phase and, preferably, from 25 to 75% of oil phase for 75 to 25% of aqueous phase.
- the emulsion should preferably be stable for at least 12 months when it is stored at 4 ° C.
- the oils, consisting of said oily phase which can be used in the composition according to the invention are advantageously fluid oils chosen from natural or synthetic mineral oils, or non-mineral oils of vegetable, animal or synthetic origin known for their absence or their low toxicity.
- oils must be liquid at storage temperature (+ 4 ° C) or at least give liquid emulsions at this temperature.
- straight chain mineral oils having a number of carbon atoms preferably greater than 16 and free of compounds will be chosen. aromatic.
- MARCOL 52 and DRAKEOL 6VR Synthetic oils such as polyisobutenes or polyisopropenes can also be used.
- unsaturated oils rich in oleic acid which are biodegradable will be chosen, for example peanut, olive, sesame, soybean or wheat germ oils.
- animal oils the same criteria of tolerance and immune efficacy are required. By way of example as animal oils, mention may be made of squalane or spermaceti oil.
- composition according to the invention when it is in the form of an emulsion as defined above, can also advantageously comprise one or more emulsifying surfactants.
- the latter has a lipophilic or hydrophilic character characterized by an HLB (hydrophilic-lipophilic-balance) value of between 1 and 19.
- HLB hydrophilic-lipophilic-balance
- Ra represents a saturated, linear or branched aliphatic radical, comprising from 4 to 24 carbon atoms
- Z is the remainder of a sugar, preferably the glucose and n is between 1 and 5, preferably between 1, 1 and 2.
- polyoxyethylated alkanols such as those sold under the designation BRU by the company ICI
- - polymers comprising polyoxyethylene and polyoxypropylene blocks such as those sold under the designation PLURONICS by the company BASF.
- Particularly preferred surfactants are polyethylene glycol esters, obtained by condensation of a fatty acid, in particular a liquid fatty acid at 20 ° C. with a polyethylene glycol of molecular weight between 80 and 200; such a surfactant is sold by the company SEPPIC under the brand SIMULSOL 2599.
- Another preferred surfactant in the context of the present invention consists of an ester obtained by condensation of a fatty acid, advantageously a fatty acid which is liquid at 20 ° C. with a sugar, sorbitol or glycerol.
- Said sugar can consist of glucose, sucrose or, preferably, mannitol.
- mannitol ester there may be mentioned mannitol oleates obtained by anhydrization of the polyhydroxylated carbon chain of mannitol which cyclizes in 1-4 or 2-6.
- Derivatives of these polyethylene glycol, sorbitol or glycerol sugar esters can also be used. These derivatives exhibit modified hydrophilicity in particular by grafting hydrophilic functions such as alcohol, polyol, ethylene oxide, propylene oxide, carboxylic acid, amine or amide. Such derivatives may for example consist of fatty esters of polyoxyethylated sorbitan, such as TWEEN.
- the other types of preferred surfactants consist of ethoxylated vegetable oils, such as, for example polyethoxylated castor oil, this oil being hydrogenated or not, or polyglycerol esters, in particular polyglycerol esters of natural fatty acids such as oleic acid, stearic acid, ricinoleic acid or isostearic acid and, in particular, ricinoleates or polyricinoleates of polyglycerol.
- a surfactant according to the invention is preferably pharmaceutically acceptable in the mucous membranes; it must in particular be free of heavy metals and have very low acid or peroxide indices.
- the surfactant is combined with the oily adjuvant before the emulsion is formed.
- concentration of surfactant in the composition as defined above can be between 0.01 and 500 mg / ml, and preferably between 0.1 and 200 mg / ml.
- Oils associated with a surfactant which are very particularly suitable in the context of the present invention are those sold by the company SEPPIC under the brand MONTANIDE.
- the nature of these oils, the type of emulsion which they make it possible and the characteristics (viscosity and conductivity) of these emulsions are described in the international application WO94 / 1 6681, published on August 4, 1994 and, in particular, page 1 1, Table I.
- These compositions according to the invention can be used for the treatment of human or veterinary diseases. In particular, they make it possible to relieve infectious diseases with an intracellular agent, in particular respiratory diseases, opportunistic infectious diseases and, within the framework of veterinary medicine, infectious diseases of fish.
- the composition according to the invention can also contain substances which modulate immunity.
- the oily adjuvant can also consist of a self-emulsifying oil, that is to say an oily preparation capable of forming a stable emulsion with an aqueous phase, practically without any energy supply, for example by dispersion in the aqueous phase by agitation slow mechanical.
- a self-emulsifying oil that is to say an oily preparation capable of forming a stable emulsion with an aqueous phase, practically without any energy supply, for example by dispersion in the aqueous phase by agitation slow mechanical.
- self-emulsifying oils as known in the European pharmacopoeia under the designations Labrafil and Simulsol. These oils are polyglycosylated glycerides.
- Preferred self-emulsifiable oils are those described in French patent application No. 9500497 filed on January 18, 1995, in the name of the Applicant, entitled “use of ethoxylated fatty acid esters as self-emulsifiable components, in particular useful for the preparation of phytosanitary compositions or drugs for veterinary or human use ", the reference of which is incorporated into the present description.
- These oils consist of esters of ethoxylated fatty acids corresponding to one of the following formulas:
- R3, R5, R6, R ⁇ and R 10 represent a hydrocarbon chain, linear or branched, saturated or unsaturated having from 5 to 30 carbon atoms;
- - R2 'F * 4' ⁇ 7 and ⁇ 9 represent a hydrocarbon chain, linear or branched, saturated or unsaturated having from 1 to 5 carbon atoms;
- the total number of ethylene oxide molecules respectively represented in the aforementioned formulas II, III and IV by k, l + m, n + p + q being an integer such as the HLB (hydrophilic-lipophilic balance) value of said said said compounds is between about 4 and about 10, preferably between about 5 and about 9.
- R- ⁇ is preferably chosen from the residues of palmitic, stearic, ricinoleic, oleic, linoleic and linolenic acids and R2 represents a methyl radical and k is an integer between 1 and
- the preferred ethoxylated fatty acid esters of formula III are those where:
- R ⁇ , R ⁇ and R 10 represent hydrocarbon chains having from 16 to 22 carbon atoms corresponding in particular to the fatty chains of rapeseed oil, corn, soybean, peanut and apricot kernels;
- R7 and R9 represent a methylene group CH2;
- R7 and R9 represent a methylene radical CH2;
- the concentration of self-emulsifiable oil in the composition according to the invention can be between approximately 5 and 700 g / l, preferably between approximately 10 and 500 g / l.
- the composition according to the invention can comprise a conventional immune stimulating agent.
- a conventional immune stimulating agent such as Avridine®, ie N, N-dioctadecyl-N ', N' - bis (2-hydroxyethyl) propanediamine, derivatives of MDP (muramyl dipeptide), in particular threonyl-MDP, derivatives of mycolic acid or Lipid A derivatives.
- the composition according to the invention may also comprise one or more surfactants, in the absence of any oily adjuvant.
- composition is then presented in the form of a micellar solution.
- This can be prepared by simple mixing of the surfactant with a dispersion in water of the antigen or of the antigen generator in vivo.
- the surfactant can be chosen from the surfactants described above, in combination with an oily adjuvant.
- Said micellar solution can comprise from 0.5 to 500 mg / ml, preferably from 1 to 250 mg / ml as a surfactant.
- a composition according to the present invention can comprise an antigen such as a virus, a microorganism, more particularly a bacterium or a parasite, or a compound comprising a peptide chain.
- an antigen such as a virus, a microorganism, more particularly a bacterium or a parasite, or a compound comprising a peptide chain.
- a compound may consist of a protein or a glycoprotein, in particular a protein or a glycoprotein derived from a microorganism, a synthetic peptide or a protein or peptide derived from genetic engineering. Said viruses and microorganisms can be totally inactivated or live attenuated.
- viruses which may constitute an antigen according to the present invention mention may be made of the rabies virus, herpesviruses such as Aujeszky's disease virus, orthomixoviruses such as Influenzae, picornaviruses such as fever virus foot and mouth disease or retroviruses such as HIV.
- herpesviruses such as Aujeszky's disease virus
- orthomixoviruses such as Influenzae
- picornaviruses such as fever virus foot and mouth disease or retroviruses
- retroviruses such as HIV.
- a microorganism of the bacterial type which can constitute an antigen according to the present invention mention may be made of E. coli, and those of the genera Pasteurella, Furonculosis, Vibriosis, Staphylococcus and Streptococcus.
- a parasite mention may be made of those of the genera Trypanosoma, Plasmodium and Leishmania.
- a composition according to the invention comprises an antigen concentration which depends on the nature of this antigen and on the nature of the subject treated. It is however particularly remarkable that an adjuvant according to the invention, associated or not with an oily adjuvant and / or a surfactant as defined above, makes it possible to significantly reduce the usual dose of antigen required.
- the appropriate concentration of antigen can be determined conventionally by those skilled in the art. Generally, this dose is of the order of 0.1 ⁇ g / ml to 1 g / ml more generally between 1 ⁇ g / ml and 100 mg / ml.
- a composition according to the invention can also comprise an in vivo generator of a compound comprising an amino acid sequence, that is to say a biological compound capable of expressing such a compound in the host organism in which one introduced said generator in vivo.
- the compound comprising the amino acid sequence can be a protein, a peptide or a glycoprotein.
- they can consist of living microorganisms, generally a virus, playing the role of recombinant vector, into which is inserted a nucleotide sequence, in particular an exogenous gene.
- a virus playing the role of recombinant vector, into which is inserted a nucleotide sequence, in particular an exogenous gene.
- These compounds are known as such and used in particular as a recombinant unitary vaccine.
- the microorganism constituting a recombinant subunit vaccine is a non-enveloped recombinant virus, for example chosen from adenoviruses, vaccinia virus, canarypox virus, herpes viruses or baculoviruses.
- the exogenous gene inserted into the microorganism can be, for example, from an Aujeszky or HIV virus.
- the in vivo generators according to the invention can also consist of a recombinant plasmid comprising an exogenous nucleotide sequence, capable of expressing in a host organism a compound comprising an amino acid sequence.
- the compound comprising the amino acid sequence which is expressed within the host organism can:
- the in vivo generator allows treatment of the host, of the gene therapy type.
- a curative action may consist in a synthesis by the in vivo cytokine generator, such as interleukins, in particular interleukin 2.
- the concentration of said generator in vivo in the composition according to the invention again depends, in particular, on the nature of said generator and on the host in which it is administered. This concentration can be easily determined by a person skilled in the art, on the basis of routine experience.
- the generator in vivo when the generator in vivo is a recombinant microorganism, its concentration in the composition according to the invention can be between 10 2 and 10 15 microorganisms / ml, preferably between 10 5 and 10 12 microorganisms / ml.
- the in vivo generator is a recombinant plasmid, its concentration in the composition according to the invention can be between 0.01 and 100 g / l.
- a composition according to the invention can be used as a preventive or curative medicament.
- a composition according to the invention can be administered to fish, crustaceans such as shrimps, poultry, in particular, geese, turkeys, pigeons and chickens, canines such as dogs, felines such as cats, pigs, primates, bovines, ovids and horses.
- the composition according to the invention comprising at least one sympathomimetic compound as defined above, can also be administered to humans.
- the administration of the composition can be carried out in a conventional manner by parenteral route, in particular by subcutaneous, intramuscular or intraperitoneal injection or by mucosal route in particular by oral route, rectal route, nasal route, vaginal route.
- an adjuvant consisting of a sympathomimetic compound as defined above for the preparation of a vaccine intended for the prevention or treatment of a disease infectious, including an infectious disease caused by a virus or microorganism such as those mentioned above.
- this adjuvant for the preparation of a composition intended to treat a functional disease, such as cancer or cystic fibrosis.
- said adjuvant can be combined with a pharmaceutically acceptable salt, soluble in water and / or with an oily adjuvant, a surfactant or with an oily adjuvant itself associated with a surfactant; these oily adjuvants and surfactants being as defined above.
- Adjuvant compositions comprising said sympathomimetic compound, said pharmaceutically acceptable salt and the oily adjuvant and / or the aforementioned surfactants constitute yet another aspect of the invention. Where appropriate, these adjuvant compositions comprising at least one aqueous phase.
- the adjuvant compositions according to the invention comprising at least one oily adjuvant, and, if necessary, a surfactant, can be in the form of an emulsion.
- the latter can be of the W / O, O / W, W / O / W or microemulsion type.
- These emulsions can comprise by weight, from 0.5% to 99.5
- % of oil phase for 99.5% to 0.5% of aqueous phase preferably from 5 to 95% of oil phase for 95 to 5% of aqueous phase and, more preferably, from 25 to 75% of oil phase for 75 to 25% of aqueous phase. If necessary, they can comprise from 0.01 to 500 mg / ml, preferably from 0.1 to 200 mg / ml of at least one surfactant.
- the adjuvant composition according to the invention comprises, in addition to the sympathomimetic compound, optionally the pharmaceutically acceptable salt and an aqueous phase, only one or more surfactants, it is then in the form of a micellar solution.
- the surfactant content of this micellar solution can be between 0.01 and 900 mg / ml, preferably between 1 and 250 mg / ml.
- An adjuvant composition according to the invention usually comprises the sympathomimetic compound at a concentration of 10 "10 molar to 10 " 2 molar, preferably from 10 "7 Molar to 10 " 5 Molar. When it contains a pharmaceutically acceptable salt as defined above, it is at a concentration of 0.02 to 3000 mg / ml, preferably 0.1 to 1000 mg / ml, more preferably from 0.1 to 150 mg / ml.
- compositions are useful for preparing the compositions according to the invention.
- the latter can then be prepared by simple mixing of the adjuvant composition with a composition comprising an antigen or an in vivo generator of a compound comprising an amino acid sequence.
- a composition comprising an antigen or an in vivo generator of a compound comprising an amino acid sequence can then be prepared by simple mixing of the adjuvant composition with a composition comprising an antigen or an in vivo generator of a compound comprising an amino acid sequence.
- the first step before testing the adjuvant potential of ⁇ -adrenergic agonists was the demonstration of the receptor on cells involved in mucosal immunity, especially in cholera toxin target cells in the intestinal mucosa. of the mouse and the demonstration of the functional coupling of this receptor to its effector the enzyme adenylate cyclase.
- enterocytes MODE-K cell line
- PEYER plaque lymphocytes LPP
- mesenteric lymph nodes LGM
- intraepithelial lymphocytes LEL
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Mycology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
Composition comprenant: (i) au moins un antigène ou au moins un générateur in vivo d'un composé comprenant une séquence d'acides aminés; et, (ii) au moins un adjuvant, caractérisée en ce que ledit adjuvant contient au moins un composé sympathomimétique; et leur utilisation comme médicament.
Description
COMPOSITION VACCINALE COMPORTANT COMME ADJUVANT UN COMPOSE SYMPATHOMIMETIQUE
La présente invention concerne de nouveaux adjuvants pour compositions vaccinales ainsi que des compositions comprenant au moins un antigène, notamment un antigène d'origine virale, bactérienne ou parasitaire et au moins un adjuvant.
L'utilisation d'adjuvants dans les compositions est connue depuis longtemps. Ces adjuvants ont pour objet principal de permettre l'augmentation de la réponse immunitaire. Ces adjuvants sont de natures diverses. Ils peuvent par exemple consister en des liposomes, des émulsions comprenant au moins une phase huile et au moins une phase aqueuse, du type adjuvants de Freund ou, de manière plus courante en des sels minéraux insolubles dans l'eau. Ces sels minéraux peuvent constituer par exemple en l'hydroxyde d'aluminium une nitrate de cérium, le sulfate de zinc, l'hydroxyde de fer colloïdal ou le chlorure de calcium. L'hydroxyde d'aluminium est l'adjuvant le plus couramment utilisé. Ces adjuvants sont décrits notamment dans l'article de Rajesh K. Gupta et al "Adjuvants, balance between toxicity and adjuvanticity", Vaccine, vol. 1 1 , Issue 3, 1993, pages 993-306.
L'immunisation locale est la voie la plus efficace pour induire une protection contre des agents pathogènes qui ont accès à l'organisme à travers les muqueuses. Néanmoins, la faible réponse immunitaire développée contre les antigènes administrés par cette voie exige l'emploi d'agents immunostimulants. L'adjuvant reconnu comme étant le plus puissant à stimuler l'immunité des muqueuses est la toxine cholérique, mais les effets toxiques qui lui sont associés restreignent son utilisation chez l'homme. Son efficacité semble corrélée avec la ribosylation de l'ADP sur une enzyme de type adénylate cyclase conduisant à une synthèse d'AMPc intracellulaire continue. Ces éléments de l'état de la technique
sont connus et divulgués dans les publications suivantes : R.J. Jackson et Coll ; Infection and Immunity, oct. 1993, 4272-4279 ; Shin-ichi Tamura et Coll ; 1995, Vaccine 13, 339-341 .
La demanderesse a donc cherché à développer des substances capables de moduler et/ou d'augmenter de manière transitoire le taux de messagers intracellulaires, comme l'AMPc, pour augmenter la réponse immunitaire sans induire pour autant de toxicité vis-à-vis des sujets traités. L'invention a pour objet une composition comprenant : (i) au moins un antigène ou au moins un générateur in vivo d'un composé comprenant une séquence d'acides aminés ; et, (ii) au moins un adjuvant, caractérisée en ce que ledit adjuvant comprend au moins un composé sympathomimétique.
Par antigène ou au moins un générateur in vivo d'un composé comprenant une séquence d'acides aminés, on désigne soit des microorganismes tués, tels que les virus, les bactéries ou les parasites, soit des fractions purifiées de ces micro-organismes, soit des micro-organismes vivants dont le pouvoir pathogène a été atténué ; on peut citer notamment un virus recombinant notamment un virus non enveloppé tel que les adénovirus, le virus de la vaccine, le virus Canarypox, les herpès virus, les baculovirus ; on désigne aussi un vecteur recombinant viral non enveloppé vivant dont le génome contient, insérée de préférence dans une partie non essentielle pour la réplication du virus enveloppé correspondant, une séquence codant pour une sous-unité antigénique induisant une synthèse d'anticorps et/ou un effet protecteur contre le susdit virus enveloppé ou micro-organisme pathogène ; ces sous-unités antigéniques peuvent être par exemple, une protéine, une glycoprotéine, un peptide, ou une fraction peptidique et/ou protectrice contre une infection par un micro-organisme vivant tel un virus enveloppé, une bactérie ou un parasite.
On peut citer notamment un plasmide recombinant constitué d'une séquence de nucléotide dans laquelle est insérée une séquence nucléotidique exogène, provenant d'un micro-organisme ou d'un virus pathogène. Cette dernière séquence nucléotidique a pour but de permettre l'expression d'un composé comprenant une séquence d'acides aminés, ce composé ayant lui-même pour but de déclencher une réaction immune dans un organisme hôte ;
Par composés sympathomimétiques, on désigne notamment les amphétamines, les catécholamines, les phénylisopropylamines ou la tyramine. Comme exemples de tels composés, on peut citer notamment l'isoprotérénol, la L-Epinephrine, le lévartérénol, l'éphédrine, la phényléphédrine ou le salbutamol.
Dans une première variante de la présente invention, celle-ci concerne aussi une composition telle que définie précédemment comprenant, en outre, au moins un sel pharmaceutiquement acceptable et soluble dans l'eau, ledit sel étant constitué d'un anion organique et d'un cation métallique. Un sel soluble dans l'eau au sens de la présente invention peut être tel que sa solubilité dans l'eau est supérieure ou égale à 10 g/1 et, de préférence, comprise entre 10 et 2000 g/l. Le cation métallique constitutif dudit sel pharmaceutiquement acceptable est de préférence un cation bivalent avantageusement ce cation est un cation d'un métal choisi dans le groupe constitué par le manganèse, le calcium et le zinc. Le manganèse est un métal tout particulièrement préféré dans le cadre de la présente invention. Il a en effet été constaté que ce sel pharmaceutiquement acceptable est soluble dans l'eau et permet l'induction d'une réponse immune particulièrement importante tout en présentant une toxicité faible. L'anion organique constitutif dudit sel pharmaceutiquement acceptable est avantageusement un anion d'un composé comprenant au moins un groupe fonctionnel oxygéné de préférence un groupe phosphorique ou un groupe carboxylique. L'acide glycérophosphorique est un anion à groupe
phosphorique préféré. Les anions comprenant au moins un groupe carboxylique préféré sont dérivés de composés choisis parmi : les oses acides de préférence des oses acides ayant de 5 à 7 atomes de carbone, plus préférentiellement ceux ayant 6 à 7 atomes de carbone, les acides mono ou polycarboxyliques, les acides aminés.
Les acides mono ou polycarboxyliques préférés sont l'acide fumarique ou les composés de formule (I)
R'
I
R-(CH2)s-(COH)t-(CH2)u-COOH (I)
où R représente COOH, CHaCO, CHa ou CH2OH,
R' représente H ou COOH et s, t et u, identiques ou différents sont compris entre 0 et 3.
Des composés de formule (I) préférés sont l'acide acétique, l'acide lactique, l'acide tartrique, l'acide malique, l'acide citrique, l'acide pyruvique.
Au sens de la présente invention, un ose acide consiste en un ose comprenant au moins une fonction carboxylique, un ose étant un glucide constitué par les sucres réducteurs. Ces oses acides sont avantageusement des dérivés d'aldoses, obtenus par oxydation de la fonction alcool primaire ou de la fonction aldéhydique en fonction carboxylique. De tels composés peuvent tout particulièrement consister en l'acide gluconique, l'acide glucuronique, l'acide fructoheptonique, l'acide gluconoheptonique, l'acide glucoheptonique. Lorsque l'anion organique est un dérivé d'un acide aminé, cet acide aminé peut être un acide α-aminé tel que l'acide glutamique, la méthionine et, tout particulièrement, l'acide aspartique.
Un sel pharmaceutiquement acceptable, soluble dans l'eau selon l'invention peut comprendre un cation polyvalent, notamment divalent, associé à un anion organique ou à plusieurs anions organiques de nature
différente. Ainsi, à titre d'exemple, un cation bivalent tel le cation du calcium peut être associé à un anion dérivé de l'acide gluconoheptonique.
Une composition ainsi définie contient entre 0,02 et 3000 mg/ml, de préférence 0, 1 et 1000 mg/ml du sel minéral et, notamment, entre 0, 1 et 150 mg/ml.
Dans une deuxième variante de l'invention, la composition telle que définie ci-dessus peut également contenir une huile. Dans un tel cas, la composition selon l'invention se présente avantageusement sous la forme d'un émulsion associant au moins une phase aqueuse et au moins une phase huile. Cette émulsion peut être du type huile dans eau (H/E), eau dans huile (E/H), eau dans huile dans eau (E/H/E) ou microémulsion. On préfère cependant les émulsions E/H/E et H/E. Une telle émulsion peut être préparée selon les méthodes classiques de préparation d'une émulsion, notamment selon les procédés décrits dans les demandes de brevet EP-A-489 181 et EP-A-481 982. Ainsi, on peut emulsionner sous agitation l'huile constitutive de la phase huile avec la phase aqueuse constituée d'une solution ou d'une suspension aqueuse contenant l'antigène.
Une émulsion selon l'invention peut comporter, en poids, de 5 à 95 % de phase huile pour 95 à 5 % de phase aqueuse et, de préférence, de 25 à 75 % de phase huile pour 75 à 25 % de phase aqueuse. L'émulsion doit être stable de préférence pendant au moins 12 mois quand elle est stockée à 4°C. Les huiles, constituées de ladite phase huileuse pouvant être utilisées dans la composition selon l'invention sont avantageusement des huiles fluides choisies parmi les huiles minérales naturelles ou synthétiques, ou les huiles non minérales d'origine végétale, animale ou synthétique connues pour leur absence ou leur faible toxicité.
Elles doivent être liquides à la température de stockage ( + 4°C) ou au moins donner des émulsions liquides à cette température. On choisira en particulier des huiles minérales à chaîne linéaire ayant un nombre d'atomes de carbone de préférence supérieur à 16 et exempte de composés
aromatiques. Des exemples connus sont le MARCOL 52 et le DRAKEOL 6VR. On peut également utiliser des huiles synthétiques telles que les polyisobutènes ou les polyisopropènes. Parmi les huiles végétales, on choisira les huiles insaturées riches en acide oléique qui sont biodégradables, par exemple les huiles d'arachide, d'olive, de sésame, de soja ou de germes de blé. Pour les huiles animales, les mêmes critères de tolérance et d'efficacité immunitaire sont requises. A titre d'exemple comme huiles animales, on peut citer le squalane ou l'huile de spermaceti. A titre d'huile non minérale synthétique, on peut encore citer les esters d'alcools et d'acides gras tels que, par exemple, l'oléate d'éthyle, le myristate d'isopropyle, les mono di ou triglycérides, les esters de propylène glycol, les glycérides partiels, tels que les glycérides d'huile de maïs comme ceux commercialisés sous le nom de LANOL par la Société SEPPIC, la maïsine, ou l'oléate d'oléyle. Par ailleurs, la composition selon l'invention quand elle se présente sous forme d'une émulsion telle que définie plus haut, peut également avantageusement comporter un ou plusieurs agents tensioactifs émulgateurs. Ce dernier présente un caractère lipophile ou hydrophile caractérisé par une valeur HLB (hydrophile-lipophile- balance) comprise entre 1 et 19. Un tel tensioactif peut consister en :
- un alkylpolyglycoside ou un mélange d'alkylpolyglycosides de formule Ra-(O)-Zn où Ra représente un radical aliphatique saturé, linéaire ou ramifié, comprenant de 4 à 24 atomes de carbone, Z est le reste d'un sucre, de préférence le glucose et n est compris entre 1 et 5 de préférence entre 1 ,1 et 2.
- les saponines,
- les lécithines,
- les alcanols polyoxyéthylés, tels que ceux commercialisés sous la désignation BRU par la société ICI,
- les polymères comprenant des blocs polyoxyéthylènes et polyoxypropylènes, tels que ceux commercialisés sous la désignation PLURONICS par la société BASF.
Des tensioactifs particulièrement préférés sont les esters de polyéthylèneglycol, obtenus par condensation d'un acide gras, notamment un acide gras liquide à 20°C avec un polyéthylèneglycol de poids moléculaire compris entre 80 et 200 ; un tel tensioactif est commercialisé par la Société SEPPIC sous la marque SIMULSOL 2599.
Un autre agent tensioactif préféré dans le cadre de la présente invention consiste en un ester obtenu par condensation d'un acide gras, avantageusement un acide gras liquide à 20°C avec un sucre, le sorbitol ou du glycérol. Ledit sucre peut consister en glucose, saccharose ou, de préférence, mannitol. A titre d'ester de mannitol particulièrement préféré, on peut citer des oléates de mannitol obtenus par anhydrisation de la chaîne carbonée polyhydroxylée du mannitol qui se cyclise en 1-4 ou en 2- 6.
Des dérivés de ces esters de sucre de polyéthylèneglycol, de sorbitol ou de glycérol peuvent être également mis en oeuvre. Ces dérivés présentent une hydrophilie modifiée notamment par greffage de fonctions hydrophiles telles que alcool, polyol, oxyde d'éthylène, oxyde de propylène, acide carboxylique, aminé ou amide. De tels dérivés peuvent par exemple consister en des esters gras de sorbitanne polyoxyéthylés, tels le TWEEN.
Les autres types de tensioactifs préférés consistent en des huiles végétales éthoxylés, telles que, par exemple l'huile de ricin polyéthoxylée, cette huile étant hydrogénée ou non, ou des esters de polyglycerol, notamment des esters de polyglycerol d'acides gras naturels tels que l'acide oléique, l'acide stéarique, l'acide ricinoléique ou l'acide isostéarique et, particulièrement, des ricinoléates ou des polyricinoléates de polyglycerol.
Un agent tensioactif selon l'invention est de préférence pharmaceutiquement acceptable au niveau des muqueuses ; il doit notamment être dépourvu de métaux lourds et présenter des indices d'acides ou de peroxydes très faibles. Il est également souhaitable qu'il satisfasse les normes de tests d'innocuité tels que par exemple, ceux décrits par S. S. Berllin, Annales of Allergy, 1962, 20, 473 ou les tests de toxicité anormale décrits dans la pharmacopée européenne. Préférentiellement, l'agent tensioactif est associé à l'adjuvant huileux avant formation de l'émulsion. La concentration en agent tensioactif dans la composition telle que définie précédemment peut être comprise entre 0,01 et 500 mg/ml, et, de préférence, entre 0,1 et 200 mg/ml.
Des huiles associées avec un agent tensioactif (ester de mannitol) convenant tout particulièrement dans le cadre de la présente invention sont celles commercialisées par la Société SEPPIC sous la marque MONTANIDE. La nature de ces huiles, le type d'émulsion qu'elles permettent d'obtenir et les caractéristiques (viscosité et conductivitié) de ces émulsions sont décrites dans la demande internationale WO94/1 6681 , publiée le 4 août 1994 et, notamment, page 1 1 , tableau I. Ces compositions selon l'invention peuvent être utilisées pour le traitement des maladies humaines ou vétérinaires. Elles permettent notamment de soulager les maladies infectieuses avec agent intracellulaire, notamment les maladies respiratoires, les maladies infectieuses opportunistes et dans le cadre de la médecine vétérinaire les maladies infectieuses des poissons. La composition selon l'invention peut contenir aussi des substances modulatrices de l'immunité.
L'adjuvant huileux peut encore consister en une huile auto- émulsionnable, c'est-à-dire une préparation huileuse capable de former une émulsion stable avec une phase aqueuse, pratiquement sans apport d'énergie, par exemple par dispersion dans la phase aqueuse par agitation
mécanique lente. A ce titre, on peut citer des huiles auto-émulsionnables telles connues dans la pharmacopée européenne sous les désignations Labrafil et Simulsol. Ces huiles sont des glycérides polyglycosés.
Des huiles auto-émulsionnables préférées sont celles décrites dans la demande de brevet français N° 9500497 déposée le 18 Janvier 1995, au nom de la Demanderesse, intitulée "utilisation d'esters d'acides gras éthoxylés comme composants auto-émulsionnables notamment utiles pour la préparation de compositions phytosanitaires ou de médicaments à usage vétérinaire ou humain", dont référence est intégrée à la présente description. Ces huiles consistent en des esters d'acides gras éthoxylés répondant à l'une des formules suivantes :
O
(II) Ri— 1 C— r [O— CH2-CH2]k— OR2
O O
« II
(III) R3— C— [O— CH2-CH2]ι — R4O— [CH2-CH2— θ]m — C-RB|
O O
(IV) R&— Il— [O— CH2-CH2]— —R7- CH-R9-O— [CH2-CH2— 0]q — H C-R10
I
dans lesquelles :
- R-) , R3, R5, R6, Rδ et R10 représentent une chaîne hydrocarbonée, linéaire ou ramifiée, saturée ou insaturée ayant de 5 à 30 atomes de carbone ;
- R2' F*4' ^7 et ^9 représentent une chaîne hydrocarbonée, linéaire ou ramifiée, saturée ou insaturée ayant de 1 à 5 atomes de carbone ; le nombre total de molécules d'oxyde d'éthylène respectivement représenté dans les formules II, III et IV précitées par k, l + m, n + p + q étant un nombre entier tel que la valeur HLB (balance hydrophile-lipophile) desdits composés soit comprise entre environ 4 et environ 10, de préférence entre environ 5 et environ 9.
R-\ est de préférence choisi parmi les restes des acides palmitique, stearique, ricinoléique, oléique, linoléique et linolénique et R2 représente un radical méthyle et k est un nombre entier compris entre 1 et
5, de préférence égal à 2, et par ailleurs, les esters d'acides gras éthoxylés de formule III préférés sont ceux où :
(i) - Rβ, Rδ et R10 représentent des chaînes hydrocarbonées ayant de 16 à 22 atomes de carbone correspondant notamment aux chaînes grasses de l'huile de colza, de maïs, de soja, d'arachide et de noyaux d'abricots ;
- R7 et R9 représentent un groupe méthylène CH2 ;
- n, p, q représentent des nombres entiers tels que leur somme soit comprise entre 3 et 30, et de préférence égale à 20 ; ou
(ii) - Rg, Rβ et R10 représentent des chaînes hydrocarbonées correspondant aux chaînes grasses de l'huile de ricin ;
- R7 et R9 représentent un radical méthylène CH2 ;
- n, p, q représentent des nombres entiers tels que leur somme soit comprise entre 5 et 7.
La concentration en huile auto-émulsionnable dans la composition selon l'invention peut être comprise entre environ 5 et 700 g/l, de préférence entre environ 10 et 500 g/l.
Outre la phase huile et la phase aqueuse, la composition selon l'invention peut comporter un agent stimulant immunitaire conventionnel
tel l'Avridine®, soit la N,N-dioctadecyl-N',N' - bis (2-hydroxyéthyl) propanediamine, les dérivés du MDP (muramyl dipeptide) notamment le threonyl-MDP, les dérivés de l'acide mycolique ou les dérivés du Lipide A. La composition selon l'invention peut comprendre encore un ou plusieurs agents tensioactifs, en l'absence de tout adjuvant huileux.
La composition se présente alors sous la forme d'une solution micellaire. Celle-ci peut être préparée par simple mélange de l'agent tensioactif avec une dispersion dans l'eau de l'antigène ou du générateur d'antigène in vivo. L'agent tensioactif peut être choisi parmi les agents tensioactifs décrits plus haut, en association avec un adjuvant huileux.
Ladite solution micellaire peut comporter de 0,5 à 500 mg/ml, de préférence de 1 à 250 mg/ml en agent tensioactif.
Une composition selon la présente invention peut comprendre un antigène tel qu'un virus, un micro-organisme, plus particulièrement une bactérie ou un parasite, ou un composé comprenant une chaîne peptidique. Un tel composé peut consister en une protéine ou une glycoprotéine, notamment une protéine ou une glycoprotéine issues d'un microorganisme, un peptide synthétique ou une protéine ou un peptide issu du génie génétique. Lesdits virus et micro-organisme peuvent être totalement inactivés ou vivants atténués. A titre de virus pouvant constituer un antigène selon la présente invention, on peut citer le virus de la rage, les herpèsvirus tels que le virus de la maladie d'Aujeszky, les orthomixovirus tels que Influenzae, les picornavirus tels que le virus de la fièvre aphteuse ou les rétrovirus tels que les VIH. A titre de micro-organisme du type bactérien pouvant constituer un antigène selon la présente invention, on peut citer E. coli, et ceux des genres Pasteurella, Furonculosis, Vibriosis, Staphylococcus et Streptococcus. A titre de parasite, on peut citer ceux des genres Trypanosoma, Plasmodium et Leishmania.
Une composition selon l'invention comprend une concentration en antigène qui dépend de la nature de cet antigène et de la nature du sujet traité. Il est toutefois particulièrement remarquable qu'un adjuvant selon l'invention, associé ou non à un adjuvant huileux et/ou un agent tensioactif tels que définis plus haut, permet de diminuer d'une façon notable la dose habituelle d'antigène requise. La concentration adéquate d'antigène peut être déterminée de manière classique par l'homme du métier. Généralement, cette dose est de l'ordre de 0, 1 μg/ml à 1 g/ml plus généralement comprise entre 1 μg/ml et 100mg/ml. Une composition selon l'invention peut aussi comprendre un générateur in vivo d'un composé comprenant une séquence d'acides aminés, c'est-à-dire un composé biologique capable d'exprimer un tel composé dans l'organisme hôte dans lequel on a introduit ledit générateur in vivo. Le composé comprenant la séquence d'acides aminés, peut être une protéine, un peptide ou une glycoprotéine.
Ces générateurs in vivo sont généralement obtenus par des procédés issus du génie génétique.
Plus particulièrement, ils peuvent consister en des microorganismes vivants, généralement un virus, jouant le rôle de vecteur recombinant, dans lequel est insérée une séquence nucléotidique, notamment un gène exogène. Ces composés sont connus en tant que tels et utilisés notamment comme vaccin sous unitaire recombinant.
A cet égard, on peut se référer à l'Article de M. ELOIT et al., Journal of virology (1990) 71./ 2925-2431 dans la demande internationale WO-A-91 /00107 ou à la demande internationale WO- A- 94/ 16681 .
Avantageusement, le micro-organisme constitutif d'un vaccin sous-unitaire recombinant est un virus recombinant non enveloppé, par exemple choisi parmi les adénovirus, le virus de la vaccine, le canarypox virus, les herpès virus ou les baculovirus. Le gène exogène inséré dans le micro-organisme peut être, par exemple, issu d'un virus Aujeszky ou HIV.
Les générateurs in vivo selon l'invention peuvent aussi consister en un plasmide recombinant comprenant une séquence nucléotidique exogène, capable d'exprimer dans un organisme hôte un composé comprenant une séquence d'acides aminés. De tels plasmides recombinants et leur mode d'administration dans un organisme hôte ont été décrits en 1990, par LIN et al., Circulation 82:2217,2221 ; COX et al., J. of VIROL, Sept. 1993, 67, 9, 5664-5667 et dans la demande internationale WO/FR 95/00345 du 21 Mars 1995, au nom de la Demanderesse, intitulée "Une composition comprenant un plasmide recombinant et ses utilisations comme vaccin et médicament".
Selon la nature de la séquence nucléotidique comprise dans le générateur in vivo, le composé comprenant la séquence d'acides aminés qui est exprimé au sein de l'organisme hôte, peut :
(i) être un antigène, et permettre le déclenchement d'une réaction immune,
(ii) avoir une action curative vis-à-vis d'une maladie essentiellement une maladie d'ordre fonctionnel, qui s'est déclenchée chez l'organisme hôte. Dans ce cas, le générateur in vivo permet un traitement de l'hôte, du type thérapie génique. A titre d'exemple, une telle action curative peut consister en une synthèse par le générateur in vivo de cytokine, comme les interleukines, notamment l'interleukine 2. Celles-ci permettent le déclenchement ou le renforcement d'une réaction immune visant à l'élimination sélective des cellules cancéreuses. La concentration en ledit générateur in vivo dans la composition selon l'invention dépend, là encore, notamment de la nature dudit générateur et de l'hôte dans lequel il est administré. Cette concentration peut être aisément déterminée par l'homme du métier, sur la base d'expérience de routine.
A titre indicatif, on peut toutefois préciser que lorsque le générateur in vivo est un microorganisme recombinant, sa concentration dans la composition selon l'invention peut être comprise entre 102 et 1015 micro-organismes/ml, de préférence entre 105 et 1012 micro-organismes/ml. Lorsque le générateur in vivo est un plasmide recombinant, sa concentration dans la composition selon l'invention peut être comprise entre 0,01 et 100 g/l.
Une composition selon l'invention peut être utilisée comme médicament préventif ou curatif. Selon la nature de l'antigène ou du générateur in vivo, une composition selon l'invention peut être administrée à des poissons, des crustacés tels que les crevettes, des volailles, notamment, des oies, des dindes, des pigeons et des poulets, aux canidés tels le chien, aux félidés tels le chat, aux porcs, aux primates, aux bovidés, aux ovidés et aux chevaux. La composition selon l'invention comprenant au moins un composé sympathomimétique tel que défini ci-dessus, peut être également administrée à l'homme. L'administration de la composition peut se faire de manière classique par voie parentérale,, notamment par injection sous-cutanée, intramusculaire ou intrapéritonéale ou par voie mucosale notamment par voie orale, voie rectale, voie nasale, voie vaginale.
Selon un autre aspect de l'invention, celle-ci consiste en l'utilisation d'un adjuvant consistant en un composé sympathomimétique tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un vaccin destiné à la prévention ou au traitement d'une maladie infectieuse, notamment une maladie infectieuse engendrée par un virus ou un micro-organisme tels ceux mentionnés plus haut.
Selon un autre aspect de l'invention, celle-ci consiste en l'utilisation de cet adjuvant pour la préparation d'une composition destinée à soigner une maladie d'ordre fonctionnel, telle le cancer ou la mucoviscidose.
Dans l'une ou l'autre de ces utilisations, ledit adjuvant peut être associé à un sel pharmaceutiquement acceptable, soluble dans l'eau et/ou à un adjuvant huileux, un agent tensioactif ou à un adjuvant huileux lui- même associé à un agent tensioactif ; ces adjuvants huileux et tensioactifs étant tels que définis plus haut.
Des compositions adjuvantes comprenant ledit composé sympathomimétique, ledit sel pharmaceutiquement acceptable et l'adjuvant huileux et/ou les tensioactifs précités constituent encore un autre aspect de l'invention. Le cas échéant, ces compositions adjuvantes comprenant une phase aqueuse au moins.
Dans ce dernier cas, les compositions adjuvantes selon l'invention, comprenant au moins un adjuvant huileux, et, le cas échéant, un tensioactif, peuvent se présenter sous la forme d'une émulsion. Cette dernière peut être du type E/H, H/E, E/H/E ou microémulsion. Ces émulsions peuvent comprendre en poids, de 0,5 % à 99,5
% de phase huile pour 99,5 % à 0,5 % de phase aqueuse, de préférence, de 5 à 95 % de phase huile pour 95 à 5 % de phase aqueuse et, plus préférentiellement, de 25 à 75 % de phase huile pour 75 à 25 % de phase aqueuse. Le cas échéant, elles peuvent comprendre de 0,01 à 500 mg/ml, de préférence de 0,1 à 200 mg/ml d'un tensioactif au moins.
Lorsque la composition adjuvante selon l'invention ne comprend, outre le composé sympathomimétique, éventuellement le sel pharmaceutiquement acceptable et une phase aqueuse, qu'un ou plusieurs tensioactifs, elle se présente alors sous la forme d'une solution micellaire. La teneur en tensioactif de cette solution micellaire peut être comprise entre 0,01 et 900 mg/ml, de préférence entre 1 et 250 mg/ml.
Une composition adjuvante selon l'invention comprend habituellement le composé sympathomimétique à une concentration de 10"10 molaire à 10"2 molaire de préférence de 10"7 Molaire à 10"5 Molaire.
Lorsqu'elle contient un sel pharmaceutiquement acceptable tel que défini précédemment, c'est à une concentration de 0,02 à 3000 mg/ml, de préférence 0,1 à 1000 mg/ml, plus préférentiellement de 0,1 à 150 mg/ml.
Ces compositions adjuvantes sont utiles pour préparer les compositions selon l'invention.
Ces dernières peuvent alors être préparées par simple mélange de la composition adjuvante avec une composition comprenant un antigène ou un générateur in vivo d'un composé comprenant une séquence d'acides aminés. L'exemple suivant permet de mettre en évidence les propriétés des compositions selon la présente invention.
Exemple : mise en évidence du récepteur β-adrénergique sur les cellules cibles de la toxine cholérique dans le système immunitaire des muqueuses. Le premier pas avant de tester le potentiel adjuvant des agonistes β-adrénergiques a été la mise en oeuvre en évidence du récepteur sur les cellules impliquées dans l'immunité des muqueuses, notamment dans les cellules cibles de la toxine cholérique au niveau de la muqueuse intestinale de la souris et la démonstration du couplage fonctionnel de ce récepteur à son effecteur l'enzyme adenylate cyclase. Dans ce but, nous avons mesuré, parallèlement, la production d'AMPc par quatre populations cellulaires après stimulation par différentes concentrations de toxine cholérique et d'un agoniste β-adrénergique, l'isoprotérénol.
Les populations cellulaires étudiées ont été les entérocytes (lignée cellulaire MODE-K), les lymphocytes des plaques de PEYER (LPP), les lymphocytes des ganglions mésentériques (LGM) et les lymphocytes intra- épitheliaux (LIE).
Les résultats montrent que tous les types étudiés répondent de manière plus ou moins intense à la stimulation par la toxine cholérique (voir figure 1 ), avec des index de stimulation de la production d'AMPc qui vont
de 30 fois pour les entérocytes à 2 fois pour les lymphocytes de plaques de PEYER. Cette stimulation commence en général à partir de 10 ng/ml.
A l'exception des lymphocytes des plaques de PEYER tous les types cellulaires étudiés ont répondu à la stimulation β-adrénergique (figure 1 ), avec des index de stimulation allant de 3 fois pour les entérocytes à 1 ,5 fois pour les lymphocytes de ganglions mésentériques et les lymphocytes intra-épitheliaux. Dans tous les cas, la stimulation par l'isoprotérénol est observée à partir de 100nM. La production d'AMPc observée, est bien due à la stimulation du récepteur β-adrénergique, car elle est totalement inhibée par le propanolol, un antagoniste spécifique.
Il a ainsi été démontré la présence de récepteurs β-adrénergiques fonctionnels sur les entérocytes, les lymphocytes des ganglions mésentériques et les lymphocytes intra-épitheliaux. Il existe une co- localisation du récepteur de la toxine cholérique et du récepteur β- adrénergique sur trois des quatre populations cellulaires étudiées, ce qui nous a conduit à tester le potentiel adjuvant des agonistes β-adrénergiques montrant en définitive les avantages de compositions selon la présente invention contenant au moins un composé sympathomimétique adjuvant.
Claims
1 . Composition comprenant :
(i) au moins un antigène ou au moins un générateur in vivo d'un composé comprenant une séquence d'acides aminés; et, (ii) au moins un adjuvant, caractérisée en ce que ledit adjuvant contient au moins un composé sympathomimétique.
2. Composition selon la revendication 1 , caractérisée en ce que le composé sympathomimétique est une sympathomimétique a iné telle qu'une catecholamine, une amphétamine, une phénylisopropylamine ou la tyramine.
3. Composition selon la revendication 2, caractérisée en ce que le composé sympathomimétique est choisi parmi l'éphédrine ou l'isoprotérénol, la L-Epinephrine, le lévartérénol, la phényléphédrine ou le salbutamol.
4. Composition telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que l'adjuvant comprend en outre au moins un sel pharmaceutiquement acceptable et soluble dans l'eau, ledit sel étant constitué d'un anion organique et d'un cation métallique.
5. Composition selon la revendication 4, caractérisée en ce que le cation métallique est divalent et choisi dans le groupe constitué par les cations du zinc, du manganèse et du calcium.
6. Composition selon l'une des revendications 4 ou 5, caractérisée en ce que l'anion organique est dérivé d'un composé comprenant au moins un groupe fonctionnel oxygéné.
7. Composition selon la revendication 6, caractérisé en ce que le groupe fonctionnel est un groupe carboxylique ou un groupe phosphorique.
8. Composition selon la revendication 7, caractérisée en ce que l'anion organique est dérivé d'un composé choisi dans le groupe constitué par les acides aminés, les oses acides comprenant de 5 à 7 atomes de carbone, et l'acide glycérophosphorique.
9. Composition selon la revendication 8, caractérisée en ce que l'acide aminé est l'acide aspartique.
10. Composition selon la revendication 9, caractérisée en ce que l'ose acide est choisi dans le groupe constitué par l'acide gluconique, l'acide fructoheptonique et l'acide glucoheptonique.
1 1 . Composition selon la revendication 10, caractérisée en ce que le sel pharmaceutiquement acceptable est le gluconate de manganèse.
12. Composition selon l'une des revendications 1 à 1 1 , caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme d'une émulsion comprenant au moins une phase aqueuse et au moins une phase huile, la phase huile étant constituée par un adjuvant.
13. Composition selon la revendication 12, caractérisée en ce que l'émulsion est du type E/H/E, H/E ou microémulsion.
14. Composition selon l'une des revendications 12 ou 13, caractérisée en ce que l'adjuvant huileux est associé à un agent tensioactif, de préférence un agent tensioactif choisi parmi un ester obtenu par condensation d'un acide gras avec un sucre, un polyéthylèneglycol, le sorbitol du glycérol, ou un dérivé d'un tel ester dont l'hydrophilie a été modifiée, une huile végétale éthoxylée ou leurs mélanges.
15. Composition selon l'une des revendications 12 ou 13, caractérisée en ce que l'adjuvant huileux est associé à un agent tensioactif choisi parmi les esters de polyglycerol, notamment un ester de polyglycerol d'acides gras naturels et, de préférence, les ricinoléates ou les polyricinoléates de polyglycerol ou constituant en des huiles de ricin polyéthoxylées hydrogénées ou non.
16. Composition selon l'une des revendications 12 ou 13, caractérisée en ce que l'adjuvant huileux est une huile auto-émulsionnable.
17. Composition selon la revendication 16, caractérisée en ce que l'adjuvant huileux est un ester d'acides gras éthoxylés répondant à l'une des formules suivantes :
O O (III) R3— C— [O— CH2-CH2]ι — OR4O— [CH2-CH2— 0]m — C-RB|
O O
(IV) Re— C— [O— CH2-CH2]— O— R7- CH-R9-O— [CH2-CH2— θ]q — C-R10 I
- R-] , R3, R5, Rβ, Rβ et R10 représentent une chaîne hydrocarbonée, linéaire ou ramifiée, saturée ou insaturée ayant de 5 à
30 atomes de carbone ;
- R2, R4, R7 et Rg représentent une chaîne hydrocarbonée, linéaire ou ramifiée, saturée ou insaturée ayant de 1 à 5 atomes de carbone ; le nombre total de molécules d'oxyde d'éthylène respectivement représenté dans les formules II, III et IV précitées par k, l + m, n + p + q étant un nombre entier tel que la valeur HLB (balance hydrophile-lipophile) desdits composés soit comprise entre environ 4 et environ 10, de préférence entre environ 5 et environ 9.
18. Composition selon l'une des revendications 1 à 1 1 , caractérisée en ce qu'elle comprend en outre un agent tensioactif, ladite composition se présentant sous la forme d'une solution micellaire.
19. Composition selon la revendication 18, caractérisée en ce que l'agent tensioactif est soit un ester obtenu par condensation d'un acide gras avec un sucre ou du glycérol, ou un dérivé d'un tel ester dont l'hydrophilie a été modifiée ou soit une huile végétale éthoxylée
20. Composition selon l'une des revendications 1 à 19, comprenant en outre un stimulant immunitaire tel que l'Avridine®, les dérivés du MDP, les dérivés de l'acide mycolique ou les dérivés du lipide A.
21 . Composition selon l'une des revendications 1 à 20, pour la mise en oeuvre d'une méthode de traitement du corps humain ou animal.
22. Médicament selon la revendication 21 destiné à traiter ou à prévenir les maladies infectieuses et/ou fonctionnelles et notamment les maladies engendrées par un virus, un microorganisme ou un parasite.
23. Médicament selon la revendication 21 destiné à traiter ou à prévenir les maladies respiratoires.
24. Médicament selon la revendication 21 destiné à traiter la maladie d'Aujeszky chez les porcs, la toxoplasmose ovine ainsi que les maladies des poissons tel que le pou du saumon ou les maladies des crustacés.
25. Adjuvant tel que défini à l'une des revendications 4 à 19.
26. Utilisation de l'adjuvant tel que défini à l'une des revendications 1 à 19 pour la fabrication de vaccins destinés à la vaccination muqueuse, notamment orale, nasale, rectale ou vaginale.
27. Composition adjuvante comprenant une phase aqueuse, un adjuvant huileux, un tensioactif, éventuellement un sel constitué d'un anion organique et d'un cation métallique, caractérisée en ce qu'elle contient au moins un composé sympathomimétrique.
28. Composition selon la revendication 27 sous forme d'un émulsion E/H/E ou H/E.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AU45600/97A AU4560097A (en) | 1996-10-07 | 1997-10-03 | Vaccine composition containing as additive a sympathomimetic compound |
| EP97943940A EP0946194A1 (fr) | 1996-10-07 | 1997-10-03 | Composition vaccinale comportant comme adjuvant un compose sympathomimetique |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR96/12191 | 1996-10-07 | ||
| FR9612191A FR2754182B1 (fr) | 1996-10-07 | 1996-10-07 | Nouvelles compositions vaccinales comportant comme adjuvant un compose sympathomimetique |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| WO1998015288A1 true WO1998015288A1 (fr) | 1998-04-16 |
Family
ID=9496418
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PCT/FR1997/001759 WO1998015288A1 (fr) | 1996-10-07 | 1997-10-03 | Composition vaccinale comportant comme adjuvant un compose sympathomimetique |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0946194A1 (fr) |
| AU (1) | AU4560097A (fr) |
| FR (1) | FR2754182B1 (fr) |
| WO (1) | WO1998015288A1 (fr) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1095662A1 (fr) | 1999-10-29 | 2001-05-02 | Societe D'exploitation De Produits Pour Les Industries Chimiques, S.E.P.P.I.C. | Nouvelle composition vaccinale et utilisation d'agents tensioactifs comme adjuvants d'immunite |
| WO2011092413A1 (fr) | 2010-02-01 | 2011-08-04 | Société d'Exploitation de Produits pour les Industries Chimiques SEPPIC | Adjuvant pour la preparation de compositions vaccinales destinees a la prevention contre les coccidioses |
| WO2011092412A1 (fr) | 2010-02-01 | 2011-08-04 | Société d'Exploitation de Produits pour les Industries Chimiques SEPPIC | Utilisation d'une huile minerale specifique pour la fabrication d'un nouveau adjuvant |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2809961B1 (fr) * | 2000-06-09 | 2004-12-03 | Seppic Sa | Utilisation d'ethers de sucres, comme adjuvants d'immunite dans les compositions vaccinales, compositions therapeutiques les renfermant et leur utilisation comme vaccins |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0445710A1 (fr) * | 1990-03-08 | 1991-09-11 | BEHRINGWERKE Aktiengesellschaft | Utilisation d'hydroxides zinc-calcium, de la lecithine et de PAOs pour adjuver des solutions d'antigens et solutions d'antigens ainsi adjuvées |
| WO1994016681A1 (fr) * | 1993-01-29 | 1994-08-04 | Societe D'exploitation De Produits Pour Les Industries Chimiques, S.E.P.P.I.C | Composition de vaccin sous unitaire recombinant vivant et procede de preparation |
| WO1995025542A1 (fr) * | 1994-03-22 | 1995-09-28 | Societe D'exploitation De Produits Pour L'industrie Chimique, S.E.P.P.I.C. | Une composition comprenant un plasmide recombinant et ses utilisations comme vaccin et medicament |
| WO1996022109A1 (fr) * | 1995-01-18 | 1996-07-25 | Societe D'exploitation De Produits Pour Les Industries Chimiques - Seppic | Utilisation d'esters d'acides gras ethoxyles comme composants auto-emulsionnables |
| WO1996032964A1 (fr) * | 1995-04-20 | 1996-10-24 | Societe D'exploitation De Produits Pour Les Industries Chimiques-Seppic | Composition therapeutique comprenant un antigene ou un generateur in vivo d'un compose comprenant une sequence d'acides amines |
-
1996
- 1996-10-07 FR FR9612191A patent/FR2754182B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-10-03 EP EP97943940A patent/EP0946194A1/fr not_active Withdrawn
- 1997-10-03 WO PCT/FR1997/001759 patent/WO1998015288A1/fr not_active Application Discontinuation
- 1997-10-03 AU AU45600/97A patent/AU4560097A/en not_active Abandoned
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0445710A1 (fr) * | 1990-03-08 | 1991-09-11 | BEHRINGWERKE Aktiengesellschaft | Utilisation d'hydroxides zinc-calcium, de la lecithine et de PAOs pour adjuver des solutions d'antigens et solutions d'antigens ainsi adjuvées |
| WO1994016681A1 (fr) * | 1993-01-29 | 1994-08-04 | Societe D'exploitation De Produits Pour Les Industries Chimiques, S.E.P.P.I.C | Composition de vaccin sous unitaire recombinant vivant et procede de preparation |
| WO1995025542A1 (fr) * | 1994-03-22 | 1995-09-28 | Societe D'exploitation De Produits Pour L'industrie Chimique, S.E.P.P.I.C. | Une composition comprenant un plasmide recombinant et ses utilisations comme vaccin et medicament |
| WO1996022109A1 (fr) * | 1995-01-18 | 1996-07-25 | Societe D'exploitation De Produits Pour Les Industries Chimiques - Seppic | Utilisation d'esters d'acides gras ethoxyles comme composants auto-emulsionnables |
| WO1996032964A1 (fr) * | 1995-04-20 | 1996-10-24 | Societe D'exploitation De Produits Pour Les Industries Chimiques-Seppic | Composition therapeutique comprenant un antigene ou un generateur in vivo d'un compose comprenant une sequence d'acides amines |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1095662A1 (fr) | 1999-10-29 | 2001-05-02 | Societe D'exploitation De Produits Pour Les Industries Chimiques, S.E.P.P.I.C. | Nouvelle composition vaccinale et utilisation d'agents tensioactifs comme adjuvants d'immunite |
| WO2011092413A1 (fr) | 2010-02-01 | 2011-08-04 | Société d'Exploitation de Produits pour les Industries Chimiques SEPPIC | Adjuvant pour la preparation de compositions vaccinales destinees a la prevention contre les coccidioses |
| WO2011092412A1 (fr) | 2010-02-01 | 2011-08-04 | Société d'Exploitation de Produits pour les Industries Chimiques SEPPIC | Utilisation d'une huile minerale specifique pour la fabrication d'un nouveau adjuvant |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU4560097A (en) | 1998-05-05 |
| EP0946194A1 (fr) | 1999-10-06 |
| FR2754182A1 (fr) | 1998-04-10 |
| FR2754182B1 (fr) | 1998-11-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0825875B1 (fr) | Composition therapeutique comprenant un antigene ou un generateur in vivo d'un compose comprenant une sequence d'acides amines | |
| EP0480982B2 (fr) | Vaccins et vecteurs de principes actifs fluides contenant une huile metabolisable | |
| EP0681470B1 (fr) | Composition de vaccin sous unitaire recombinant vivant et procede de preparation | |
| FR2922767A1 (fr) | Procede de preparation d'une composition vaccinale comprenant au moins un antigene et au moins un adjuvant. | |
| EP0751788B1 (fr) | Une composition comprenant un plasmide recombinant et ses utilisations comme vaccin et medicament | |
| EP0939649B1 (fr) | Adjuvant, notamment sous forme d'une emulsion contenant un cation metallique trivalent et composition vaccinale le comprenant | |
| WO1998015288A1 (fr) | Composition vaccinale comportant comme adjuvant un compose sympathomimetique | |
| EP1095662B1 (fr) | Nouvelle composition vaccinale et utilisation d'agents tensioactifs comme adjuvants d'immunite | |
| FR2814956A1 (fr) | Nouvelle composition vaccinale, procede pour sa preparation, utilisation comme composition injectale en medecine humaine ou veterinaire et nouveau procede de conservation | |
| EP1385475A2 (fr) | Adjuvant d'immunite contenant un cation metallique complexe et vaccin le contenant | |
| WO2002089762A1 (fr) | Emulsion e/h concentree | |
| EP2531215B1 (fr) | Utilisation d'une huile minerale specifique pour la fabrication d'un nouveau adjuvant | |
| EP1163909B1 (fr) | Utilisation d'éthers de sucres, comme adjuvants d'immunité dans les compositions vaccinales, compositions thérapeutiques les renfermant et leur utilisation comme vaccins | |
| EP1397122B1 (fr) | Adjuvant d'immunité sous forme solide et vaccin le contenant | |
| FR2824269A1 (fr) | Composition adjuvante constituee de 1% a 15% de tensioactifs a hlb global compris entre 5 et 8 et de 85% a 99% de corps gras |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| AK | Designated states |
Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY CA CH CN CU CZ DE DK EE ES FI GB GE HU IL IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MD MG MK MN MW MX NO NZ PL PT RO RU SD SE SG SI SK SL TJ TM TR TT UA UG UZ VN YU ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM |
|
| AL | Designated countries for regional patents |
Kind code of ref document: A1 Designated state(s): GH KE LS MW SD SZ UG ZW AT BE CH DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE |
|
| DFPE | Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101) | ||
| 121 | Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application | ||
| WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: 1997943940 Country of ref document: EP |
|
| REG | Reference to national code |
Ref country code: DE Ref legal event code: 8642 |
|
| WWP | Wipo information: published in national office |
Ref document number: 1997943940 Country of ref document: EP |
|
| NENP | Non-entry into the national phase |
Ref country code: CA |
|
| WWW | Wipo information: withdrawn in national office |
Ref document number: 1997943940 Country of ref document: EP |