WO1998014184A1

WO1998014184A1 - Timbre percutane

Info

Publication number: WO1998014184A1
Application number: PCT/JP1997/003431
Authority: WO
Inventors: Toshiyuki Takayasu; Ikuhiro Kakubari; Norihiro Shinkai; Junji Kawakami; Noriko Nakajima; Akemi Uruno
Original assignee: Saitama Daiichi Seiyaku Kabushiki Kaisha; Mayanouchi Seiyaku Kabushiki Kaisha
Priority date: 1996-10-04
Filing date: 1997-09-26
Publication date: 1998-04-09
Also published as: EP0943330A1; CA2264524A1; EP0943330A4; AU4321297A; US6211425B1; CN1232389A

Description

明細書貼付剤技術分野

本発明はホルモテ口ールを持続的に吸収させ、更にホルモテロールの経時安定性の優れた、 ]3受容体を興奮させることによリ治療または予防される喘息等の疾患に対して有効な貼付剤に関するものである。背景技術

ホルモテロールは交感神経の ]3受容体に選択的に作用し、気管支平滑筋を弛緩させる等の薬理作用を有する（特公昭 5 9 - 9 5 4 2号参照）ことから、気道狭窄を起こした患者の呼吸困難の軽減を目的として、慢性閉塞性呼吸器疾患、特に気管支喘息等の治療に広く使用されているが、従来は錠剤、ドライシロップとして経口的に投与されていた。しかし、一般に i3受容体を興奮させることによって疾患を治療する治療剤を経口投与した場合には、例えば気管支喘息などでは、夜間に起こる発作を抑制もしくは防止し得ない場合があった。

最近、不透過性裏打部材、粘着層、剥離ライナーからなる経皮一体システムにおいて、粘着層を薬物、粘着剤、 7 0 %の純度のオイカリブトールから成る流動ェンハンサ—の組み合わせにより形成し、この流動ェンハンサ一で経皮一体システムからの薬物の流動性を高めるという技術が開示されている。（特開平 1 一 3 1 1 0 1 7 ) 。

また、レザバー層の成分に不透過性である被覆層と、活性物質を供給することができ、そして接着性ポリマーと共に混合されるスチレン、ァルカジエン及び場合によってはアルケンに基づく任意に架橋されたプロックコポリマーから成リ、そして場合によっては追加の接着性被膜を付与され、皮膚透過性の活性物質と皮膚透過促進剤と場合によってはさらに医薬的助剤を含むレザバー層と、剥離フィルムとからなる多層性膏薬が開示されている（特開平 2 - 7 8 6 1 5 ) 。

しかし、前記経皮一体システムの粘着層あるいは前記多層性膏薬のレザバー層にホルモテロールを含有させるとホルモテロールの安定性に支障を生じ易く、またホルモテロールと粘着剤の親和性が高い為に、ホルモテロールの皮膚への放出が低下したリ、定量分析時にホルモテロールの抽出が阻害されてしまうなどの欠点があった。

発明の開示

本発明は、上記事情に基いてなされたもので、その目的とするところは、 ]3受容体のサブタイプである ] 3 ₂ 受容体に作用するホルモテロールの特徴を利用し、製剤中のホルモテロールが投与後遅滞なく円滑に放出され、しかも長時間に亘つてその薬理効果が持続し、且つホルモテロールの経時安定性に優れた製剤を提供することにある。

本発明者らは上記事情に鑑み、鋭意検討の結果、薬物であるホルモテ口ール及び/またはその塩は、溶解した状態でなければその経皮吸収性が著しく低下し、製剤中の含水率が高いとホルモテロール及び Zまたはその塩は加水分解してしまい良好な経時安定性を得ることができないこと、また粘着剤の種類により、ホルモテロール及び/またはその塩は定量分析において抽出不可能な状態に変化し、粘着剤中に包み込まれてしまい物理的に抽出不可能な状態になること、ホルモテロールの経時安定性、放出性の優れた経皮吸収型の製剤を皮膚に貼付すると、長時間に亘リ /3受容体を刺激し、喘息治療などの場合には気管支平滑筋を弛緩させるということを見い出し、本発明を完成するに至ったものである。すなわち、本発明は、薬物としてホルモテロ—ルまたはその塩と、薬物の溶解剤と、粘着剤と、賦形剤及び Zまたは可塑剤を含む貼付剤としたことを特徴とするものでぁリ、更に、薬物としてホルモテロールまたはその塩と、その溶解剤と、粘着剤と、賦形剤及び/または可塑剤を含み、実質的に水不含の貼付剤としたことを特徴とするものである。

以下、本発明の貼付剤及びその調製方法について詳しく説明する。本発明の貼付剤は、粘着剤と薬物の溶解剤が製剤中に存在する状態にて提供される。好ましくは製剤中に粘着剤と薬物の溶解剤が存在し、実質的に水不含の状態において提供される。前記した通リ、ホルモテロールは加水分解を受け易いことから、貼付剤中に水不含のときはホルモテロールの経時安定性が良い。薬物は、ホルモテロールそのものだけでなく、その塩を使用することができる。これらのホルモテロールの塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸等の無機酸との塩、酢酸、マレイン酸、フマル酸等の有機酸との塩などが挙げられる。その場合、フマル酸ホルモテロ一ルが水和物として安定に存在するなどホルモテロールの塩は水和物となリうる場合があるので、これらの塩は水和物でもよい。

溶解剤は、ホルモテロールあるいはその塩を良好に溶解するものであれば特に限定はされないが、少量で薬物を溶解するものが好ましく、例えば、ピロリドン（特に 2—ピロリドン）、 N—メチル一 2—ピロリドン、 5—メチルー 2 —ピロリドン、 1 ， 5 —ジメチル一 2—ピロリドン、 1 一ェチル _ 2 —ピロリドン、 2 —ピロリドン一 5—カルボン酸などのピロリドン誘導体、グリセリン、プロピレングリコール、 1 ， 3 —プチレンダリコール、ポリエチレングリコールなどの 2または 3価のアルコ一ノレ類、エタノール、イソプロノヽ⁰ノーノレ、ォレイノレアノレコ—ノレ、 2—ォクチルドデカノ一ルなどの 1価のアルコール類、アジピン酸ジィソプロピル、ォレイン酸ォレイル、セバシン酸ジイソプロピルなどの脂肪酸ェステル類などの 1種または 2種以上を用いることができる。本発明に用いる溶解剤は、貼付剤の乾燥工程等において揮発してしまうもののみでなく、乾燥工程終了後でも製剤中に薬物を溶解または分散した状態において存在するものも含まれる。

このような溶解剤は、種類及び配合量によリ貼着力、皮膚刺激性、薬物の安定性等に影響を与える場合があることから、貼着性、放出性、安定性等を考慮して配合する必要があるが、これらの中でも沸点が高く、極性の高い N—メチルー 2—ピロリドンは溶解剤として好適である。溶解剤の配合量は、薬物の溶解剤に対する溶解度や他の添加成分の種類によって異なり一概に規定することはできないが、組成物全体に対し 0 . 1〜 2 0重量％の範囲内が適当であリ、中でも好適な溶解剤である N— メチルー 2 _ピロリドンの配合量は、組成物全体に対し好ましくは 0 . 0 1〜： 1 0 . 0重量⁰ /₀、より好ましくは 0 . 1〜 2 . 0重量％である。粘着剤は常温で皮膚に対し長時間固着し得る感圧接着性を有するものを使用する。このような粘着剤としては、アクリル系粘着剤、シリコン系粘着剤、エチレン酢酸ビニル共重合体樹脂（E V A系粘着剤）等があるが、特に薬物であるホルモテロ一ルあるいはその塩を良好に放出するものが好ましく、これを配合した貼付剤は、薬物であるホルモテロールを速やかに放出し、長時間、確実かつ安定的に皮膚に適用することができる。

アタリル系粘着剤は、常温で皮膚に対し長時間固着し得る感圧接着性を有する。従って、これを配合した貼付剤は、長時間、確実かつ安定的に皮膚に適用することができる。本発明では、用いるアクリル系粘着剤の組成は特に限定されないが、好適には、炭素数 1〜 1 8の脂肪族アルコールと（メタ）アクリル酸とから得られるエステルの単独重合体または共重合体、あるいは上記（メタ）アクリル酸アルキルエステルとその他の官能性モノマーとの共重合体のうちの 1種または 2種以上が用いられる。

前記（メタ）アクリル酸アルキルエステルとしては、アクリル酸メチル、アクリル酸ェチル、アクリル酸ブチル、アクリル酸イソブチル、ァクリル酸へキシル、アクリル酸ォクチル、アクリル酸一 2—ェチルへキシル、アクリル酸イソォクチル、アクリル酸デシル、アクリル酸イソデシル、アクリル酸ラウリル、アクリル酸ステアリル、メタクリル酸メチル、メタクリル酸ェチル、メタクリル酸ブチル、メタクリル酸イソブチノレ、メタクリル酸一 2—ェチルへキシノレ、メタクリノレ酸イソォクチノレ、メタクリル酸デシル、メタクリル酸イソデシル、メタクリル酸ラウリル, メタクリル酸ステアリルなどが例示される。また、シリコン系粘着剤としてはポリジメチルシロキサンなどのシリコンゴム、そのほかエチレン酢酸ビニル共重合体樹脂（E V A系粘着剤）等を用いることができる。本発明で用いられる賦形剤及び Zまたは可塑剤は特に限定されないが、粘着剤及び薬物の溶解剤や吸収促進剤との親和性が高く、貼付剤に分離することなく安定に保持され、薬物の溶解剤や吸収促進剤の相分離を抑制し、薬物の放出が良好なものが好ましい。このような賦形剤としては、例えば、ポリビエルピロリドンなどのピロリドン及びその誘導体、直鎖状ポリアクリル酸、自己架橋型ポリアクリル酸などのポリアクリル酸系高分子、ェチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどのセルロース誘導体などを用いることができる。特に、粘着剤にアクリル系粘着剤を使用する場合、ポリビュルピロリドンを用いとホルモテロールの放出性を著しく高めることから極めて好適である。ポリビュルピロリドンを用いる場合は、組成物全体に対して好ましくは 0 . 0 1〜； 1 0 . 0重量％、より好ましくは 0 . 8 〜 3 . 0重量％を配合する。また可塑剤としてはアジピン酸ジォクチル、グリセリン、ゴマ油、 D ーソノレビトール、プロピレングリコール、ポリソノレべート 8 0、ポリエチレングリコ一ノレ、 1 ーメントーノレ、シネオ一ノレ、ォレイン酸、ォレイルアルコール、アジピン酸イソプロピル、ォクチルドデカノール、セバシン酸ジェチル、ベンジルアルコール、ミリスチン酸イソプロピル、クロタミトン、ラウリノレアルコール、 2—ォクチルドデカノーノレ、 2 —ェチルへキサンェチル、チォグリコール酸カルシウム、力プリン酸エステル、ォレイン酸デシル、スクヮラン、 d —リモネンなどを用いることができる。尚、これらの中には賦形剤と可塑剤の両方の性質を持つものもある o

更に、賦形剤及び/または可塑剤は経皮吸収促進効果を持つものを使用することが特に好ましい。このような賦形剤及び Zまたは可塑剤としては、例えば、 1—メントール、シネオール、ォレイン酸、ォレイルァルコール、アジピン酸イソプロピル、ォクチルドデカノ一ル、セバシン酸ジェチル、ミリスチン酸イソプロピル、クロタミトン、ラウリルアルコール、 2—ォクチルドデカノール、ォレイン酸デシル、 d —リモネンなどが挙げられる。

経皮吸収促進効果のある可塑剤及び/または賦形剤は、これらの 1種または 2種以上を適宜選択して用いることができるが、特に 1 一メント —ル、ミリスチン酸イソプロピルを配合すると、薬物であるホルモテロール及び/またはその塩の皮膚透過性を相乗的に増大させ、有効血中濃度を長時間持続する量の薬物を経皮吸収させることができる。可塑剤及び Zまたは賦形剤の配合量は、組成物全体に対し 0 . 0 1〜 9 5重量％の範囲内である。 1 一メントールを配合する場合は、組成物全体に対し好ましくは 0 . 1〜 2 0 . 0重量％、より好ましくは 1 . 0〜 1 0 . 0 重量％配合する。ミリスチン酸ィソプロピルを配合する場合においては、組成物全体に対し好ましくは 0 . 1〜 5 0 . 0重量。 /₀、ょリ好ましくは 1 0〜 3 5重量％を配合する。 1 一メントール、ミリスチン酸イソプロピルを使用する場合、薬物であるホルモテロール及び/またはその塩が N—メチルー 2—ピロリドンに溶解した系において配合すると、より好ましい経皮吸収促進効果を示す。

本発明においては、ホルモテロール及び Zまたはその塩と共に、任意添加薬物としてホルモテロールと合剤にしても効果を損なわない薬物または、合剤にすることによリ相加 ·相乗的にホルモテロールの効果を高める薬物を添加することもできる。これらの薬物としては、テオフイリン、アミノフイリン等のキサンチン誘導体、臭化ィプラト口ピウム、臭化フルト口ピウム等の抗コリン剤、べク口メタゾン等のステロイド剤、ケトチフェン、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、ォキサトミド等の抗アレルギー薬などが挙げられる。その他、鎮咳薬、去たん薬、鎮静剤、抗生物質なども添加することができ、これら以外でもホルモテ口ールの効果を損なわないか、相加 ·相乗的に効果を高めることができるものであれば添加することができる。

また、本発明では必要に応じ、貼付剤について用いられ、または用いることのできる添加剤、例えばソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシェチレンステアリルエーテル、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ラウリル硫酸ナトリウム等の界面活性剤、クェン酸、酒石酸、リンゴ酸、リン酸、乳酸、マレイン酸、ジエタノールァミン、トリエタノールァミン、ジイソプロパノールァミン等の p H調節剤、亜硫酸水素ナトリウム、ジブチノレヒドロキシトルエン、ブチノレヒドロキシァニソーノレ、エリソノレビン酸ナトリゥム、ェデト酸ナトリゥム、ァスコルビン酸、没食子酸プロピル等の酸化防止剤、パラフィン、ラノリン、ナタネ油、オリ一ブ油、アルモンド油、ポリイソプレン、プロピレングリコール、スクアレン、スクヮラン、中鎖脂肪酸トリグリセリド等の軟化剤、塩化アルミニウム, メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、硫酸アルミニウム、硫酸アルミ二ゥムカリウム、水酸化アルミニウム等の収斂剤、ブチルパラベン、メチルパラベン等の防腐剤、デキストラン、カカオ脂、軽質無水ケィ酸等の安定化剤、その他、着色剤、着香料等をも適宜添加することができる。本発明の貼付剤は、当該分野で一般的に用いられる方法、例えば溶剤法、ホットメルト法、ェマルジヨン法などを適用して調製することができる。特に実質的に水不含の貼付剤を調製するには、ホルモテロールが分解しない程度の温度にて乾燥させ水を蒸発させる工程を用いるのが好適である。

本発明の貼付剤は通常は、あらかじめ適当な支持体に塗布または展延等した形態にて提供される。用いられる支持体は特に限定されないが、皮膚面に貼付した際に著しい違和感を生じない程度に柔軟性を有するものが好ましく、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステル、ポリ酢酸ビュル、エチレン酢酸ビュル共重合体、ポリ塩化ビュル、ポリウレタンなどのプラスチックフィルム、アルミニウム箔、錫箔などの金属箔、不織布、布、紙などからなる単層フィルムやこれらの積層フィルムが使用できる。また、本発明の貼付剤は、皮膚面への貼着の直前までは、剥離処理を施した紙やプラスチックフィルムなどの剥離ライナーで適用面を被覆することが好ましい。

本発明の貼付剤の使用方法としては、好ましくは症状の発現する約 3 時間前に剥離ライナーを除去し、適用面を皮膚に貼着せしめることにより使用する。図面の簡単な説明第 1図は、ヒスタミン誘発気道抵抗増加反応の抑制率の経時推移を示した図である。発明を実施するための最良の形態

以下、本発明を実施例に基づき詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。

実施例 1

N—メチルー 2—ピロリドン 2. 0 gにフマル酸ホルモテロール 0. 24 8 gを溶解した液にエタノール 4. 0 g、 1 一メントール 4. 0 g を加え溶解した。この液を、アクリル系粘着剤（商品名：二力ゾール T

5— 6 2 0、日本カーバイト工業社製） 2 7. 24 gに加えて混合し、得られた粘着性混合物をポリエステルフィルム上に 1 5 0 / mの厚さに塗膏し、乾燥して揮発成分及び水を蒸発させて、実質的に水不含で溶解剤を含む膏厚 5 5 μ mの貼付剤を調製した。

実施例 2

N—メチル一 2—ピロリドン 1. 3 3 3 gとプロピレングリコール 0.

6 94 gにフマル酸ホルモテロ一ノレ 0. 24 8 gを溶解した液に、イソプロパノール 1. 04 1 gおよびポリビニルピロリドン 0. 4 gを加え溶解した後、ジェチルトルアミド 2. 34 3 gを加え混合する。この液を、アクリル系粘着剤（商品名：二力ゾール T S _ 6 2 0、日本カーバイト工業社製） 2 7. 24 gに徐々に加えて混合し、得られた粘着性混合物をポリエステルフィルム上に 1 5 0 mの厚さに塗膏し、乾燥して水を蒸発させて、実質的に水不含で溶解剤を含む膏厚 5 5 μ πιの貼付剤を調製した。

実施例 3

Ν—メチルー 2—ピロリドン 1. O gとフマル酸ホルモテ口一ル 0. 24 8 gを溶解した液にエタノール 4. O g、水 9. 1 1 2 gおよびポリビュルピロリドン 0. 4 gを加え混合する。この液を、アクリル系粘着剤（商品名：二力ゾ―ル T S— 6 20、日本カーバイト工業社製） 2 7. 24 gに徐々に加えて混合し、得られた粘着性混合物を、ポリエステルフィルム上に 1 5 0 μ mの厚さに塗膏し、乾燥して揮発成分及び水を蒸発させ、実質的に水不含で溶解剤を含む膏厚 5 5 の貼付剤を調製した。

実施例 4

N—メチル一 2—ピロリドン 2. O gとフマル酸ホルモテロール 0. 24 8 gを溶解した液にエタノール 4. 0 g、ミリスチン酸イソプロピル 4. 0 gおよびポリビュルピロリドン 0. 4 gを加え混合した。この液をァクリル系粘着剤（商品名：二力ゾール T S— 6 2 0、日本カーバイト工業社製） 2 9. 4 2 gに加えて、得られた粘着性混合物をポリエステルフィルム上に 1 50 μ mの厚さに塗膏し、乾燥して揮発成分及び水を蒸発させて、実質的に水不含で溶解剤を含む膏厚 5 5 μ ηιの貼付剤を調製した。

実施例 5

Ν—メチル一 2—ピロリドン 2. 0 gにフマル酸ホルモテロール 0. 24 8 gを溶解した液にエタノール 4. 0 g、 1 —メントール 4. 0 g、水 4. 1 1 2 gおよびポリビニルピロリドン 0. 4 gを加え混合した。この液を、アクリル系粘着剤（商品名：二力ゾール T S— 6 2 0、日本カーバイト工業社製） 2 7. 24 gに加えて混合し、得られた粘着性混合物をポリエステルフィルム上に 1 5 0 mの厚さに塗膏し、乾燥して揮発成分及び水を蒸発させて、実質的に水不含で溶解剤を含む膏厚 5 5 μ mの貼付剤を調製した。

実施例 6 ォクチルドデカノール 1. 3 3 3 gにフマル酸ホルモテロール 0. 2 4 8 gを溶解した液に、ィソプロパノール 1. 04 1 g及ぴポリビュルピロリドン 0. 4 gを加えて溶解した後、ジェチルトルアミド 2. 3 4 3 gを加えて混合する。この液を、アクリル系粘着剤（商品名：ニカゾール T S— 6 20、日本カーバイト工業社製） 2 7. 24 gに徐々に加えて溶解し、得られた粘着性混合物をポリエステルフィルム上に 1 5 0 _{μ πι}の厚さに塗膏し、乾燥して水を蒸発させて、実質的に水不含で溶解剤を含む膏厚 5 5 μ mの貼付剤を調製した。

実施例 7

ォクチルドデカノール 2. 0 gにホルモテロール 0. 24 8 gを溶解した液にエタノール 4. 0 g、水 4. 1 1 2 gおよびミリスチン酸イソプロピル 0. 4 gを加え溶解した。この液を、アクリル系粘着剤（商品名：プライマル N— 5 80、日本カーバイト工業社製） 2 7. 24 gに加えて混合し、得られた粘着性混合物をポリエステルフィルム上に 1 5 0 / mの厚さに塗膏し、乾燥して揮発成分及び水を蒸発させて、実質的に水不含で溶解剤を含む膏厚 5 5 μ mの貼付剤を調製した。

実施例 8

N—メチルー 2—ピロリドン 2. 0 gにフマル酸ホルモテロール 0. 24 8 gを溶解した液にエタノール 4 · 0 g、 1 一メントール 4. 0 g を加え溶解した。この液を、エチレン酢酸ビュル共重合体樹脂（商品名 EVAF LEX、三井 'デュポンケミカル社製） 2 7. 24 gに加えて混合し、得られた粘着性混合物をポリエステルフィルム上に 1 5 0 μ m の厚さに塗膏し、乾燥して揮発成分及び水を蒸発させて、実質的に水不含で溶解剤を含む膏厚 5 5 μ mの貼付剤を調製した。

実施例 9

プロピレングリコール 2. 0 gにフマル酸ホルモテロール 0. 24 8 gを溶解した液にエタノール 4. 0 g、 1 一メントール 4. O gを加えて溶解した。この液を、エチレン酢酸ビニル共重合体樹脂（商品名： E VAF L EX、三井 ·デュポンケミカル社製） 2 7. 24 gに加えて混合し、得られた粘着性混合物をアルミフィルム上に 1 5 0 mの厚さに塗膏し、乾燥して揮発性成分及び水を蒸発させて、溶解剤を含有し実質的に水不含である膏厚 5 5 μ mの貼付剤を得た。

比較例 1

水 6. 60 8 gにフマル酸ホルモテロール 0. 06 2 gを添加し混合する。この液をアクリル系粘着剤（商品名：二力ゾール T S— 6 2 0、日本カーバイト工業社製） 3 3. 3 3 gに加えて混合し、得られた粘着性混合物をポリエステルフィルム上に 1 0 0 mの厚さに塗膏し、乾燥させて揮発成分を蒸発させ、溶解剤を含まない膏厚 5 5 μ mの貼付剤を調製した。

比較例 2

6. 2 %フマル酸ホルモテロールメタノール溶液 1. O gとシリコーン系粘着性基剤（商品名： P S A 6 5 74、東芝シリコーン社製） 9. 1 gとを加えたものにトルエン 1 0. 8 gを加えて混合し、得られた粘着性混合物をポリエステルフィルム上に 2 00 μ mの厚さに塗膏し、乾燥して揮発成分を蒸発させ、溶解剤を含まない膏厚 5 5 μ mの貼付剤を調製した。

比較例 3

トルエン 1 4. O gにスチレン一イソプレンースチレンブロック共重合体（シェルジャパン： KR AT ON D- 1 1 0 7 C P) 2. 0 g、脂環族飽和炭化水素樹脂（商品名：アルコン P— 9 0、荒川化学工業社製） 2. 9 gおよびジブチルヒドロキシトルエン 0. l gを加えて溶解させた液に、 6. 2 %フマル酸ホルモテロールメタノール溶液 1. O g を加えて混合し、得られた粘着性混合物を、ポリエステルフィルム上に 2 00 mの厚さに塗膏し、乾燥して揮発成分を蒸発させ、溶解剤を含まない膏厚 5 5 μ mの貼付剤を調製した。

比較例 4

トルエン 1 4. 0 gにエチレン酢酸ビエル共重合樹脂（商品名： EV AF L EX 4 5 X、三井 · デュポンケミカル社製） 5. 0 gを溶解した後、 6. 2 %フマル酸ホルモテロ一ルメタノール溶液 1. O gを加えて混合し、得られた粘着性混合物をポリエステルフィルム上に 20 0 μ mの厚さに塗膏し、乾燥して揮発成分を蒸発させ、溶解剤を含まない膏厚 5 5 μ mの貼付剤を調製した。

比較例 5

メタノール 5. 0 gにフマル酸ホルモテロール 0. 3 7 2 gを添加しエタノール 5. O gを加えた。この液に 1 —メントール 1 0. O g及び精製水 1. 1 6 8 gを加え、更にポリビュルピロリドン 0. 6 0 gを加え混合した。この液をアクリル系粘着剤（商品名：二力ゾ一ル T S— 6 2 0、日本カーバイト工業社製） 4 0. 8 6 gに加えて混合し、得られた粘着性混合物を、ポリエステルフィルム上に 1 5 0 μ mの厚さに塗膏し、メタノール及びエタノールは完全に、水分は約 0. 5%以上残存する程度まで乾燥させて、実質的に水を含有する貼付剤を調製した。

試験例 1 ラット皮膚透過実験

貼付剤中に溶解剤を含む貼付剤と、貼付剤中に溶解剤を含まない貼付剤とにおける製剤中のホルモテロールの経皮吸収性を比較するため、ラット皮膚透過実験によって生体皮膚でのホルモテロールの透過性について実験を行った。体重 1 70〜2 0 0 gのウィスター系雄性ラッ卜の腹部皮膚を用いて、実施例 1、 2、 3、 4及び 8並びに比較例 4の各貼付剤からの薬物の透過量を求めた。実験装置にはフランツ型拡散セルを使 4 用し、レシーバー溶液には生理食塩水を用い、 3 7°Cで実験した。フランッ型拡散セルの上部にラット皮膚を置き、この皮膚の上に直径 1. 1 c mに打ち抜いた貼付剤を固定した。固定してから 2、 4、 6、 8及び 24時間後にレシーバ—溶液 0. 3 m l を分取し、直ちに同量の生理食塩水を補充した。分取したレシーバー溶液は前処理した後、 H P L C試料としラット皮膚を透過した薬物の量を測定した。測定の結果（各 3例の平均値、単位 μ g/ c m² ) を表 1に示す。

(逸過量： μ g / c m 上記の結果から実施例 1〜 4及び 8の貼付剤は比較例 4に比べホルモテロールを持続的に皮膚を透過させ、経皮吸収性に優れていることがわかる。

試験例 2

実質的に水不含である実施例 5の貼付剤と、水を含む比較例 5の貼付剤とにおいて、貼付剤中のホルモテロールの経時安定性を高速液体ク口マトグラフィ一による定量分析によって比較した。表 2はホルモテ口一ルの残存率を示すものである。 5 表 2

(対イニシャル％)

上記の結果から明らかなように、貼付剤中に実質的に水を含まない実施例 5は、水を含有する比較例 5に比べ、薬物であるホルモテロールの経時安定性が高いことが分かる。

試験例 3 放出試験

実施例 1及び比較例 1〜4の各貼付剤を試料として、経時的に各貼付剤からのホルモテロールの放出率を測定した。実験装置にはフランツ型拡散セルを使用し、放出液には生理食塩水を用い、 3 7 °Cで実験した。フランツ型拡散セルの上部に直径 1 . 0 c mに打ち抜いた試料を固定した。一定時間ごとに放出液 0 . 5 m l を分取し、直ちに同量の放出液を補充した。分取した放出液に内標準物質含有メタノール溶液を加え、 H P L Cによリ放出量を測定した。測定の結果（各 3例の平均値）を表 3 に示す。

6 表 3

時間（h r ) 実施例 1 比較例 1 比較例 2 比較例 3 卜 μ ¾^ Sri A

Q o Q

0 . 5 Ό 丄， 0 丄 U . π U U . 1 1

0 O 丄 D . Ό

7

1 丄《 υ 丄 π Q 1 Q

丄》 π U U . Ό z z . u

1 . 5 7 4 . ο Q 1 1 . Q Ό 1 . 6 3 6 . 7

2 7 7 . 6 1 2 . 7 1 . 3 4 0 . 5 2 5 . 4

3 8 0 · 3 1 3 . 3 1 . 2 4 4 . 6 2 6 . 2

4 8 1 . 0 1 4 . 1 0 . 7 4 6 . 9 2 6 . 8

6 8 1 5 1 5 . 2 0 . 7 4 9 . 8 2 7 . 3

8 8 1 5 1 6 . 3 0 . 7 5 0 . 5 2 7 . 1

(放出量：％) 上記の結果から明らかなように、貼付剤中に溶解剤を含まない比較例

1 4の貼付剤のホルモテロールの放出率は、溶解剤を含む実施例 1の貼付剤に比べて著しく低かつた。比較例 1の貼付剤からは薬物が徐々に放出されるものの、約 1 5 %しか放出されなかった。比較例 2の貼付剤からは薬物がほとんど放出されず、比較例 3及び 4の貼付剤からは約 2 時間までは薬物の放出は認められたが、その後の放出は認められず、放出率は比較例 3で約 5 0 %、比較例 4では約 2 7 %と 4分の 1に留まつた。これに比べて、実施例 1の溶解剤を含む貼付剤は短時間で最大放出量となリ、しかも含有薬物量の約 9 0 %が放出され、放出性に優れていることがわかる。

試験例 4 モルモット薬理試験

実施例 5の貼付剤をモルモットに経皮投与し、ホルモテロールの吸収性及び持続性を測定した。実験前日に予め除毛クリームで腹部の除毛をした体重 5 0 0 7 5 0 gのハートレ一系モルモットに、ヒスタミン ( 3 μ g / k g ) を 3 0分間隔で静脈投与し、気道抵抗の増加が一定となった後、実施例 5の貼付剤を除毛した腹部に貼付した。貼付してから 3 0分、 6 0分およびその後は 1時間ごと後にヒスタミンを投与し、気道収縮反応を生じさせ、薬剤投与前の気道抵抗値に対する抑制率を算出した。比較のために、同様にしてモルモットにホルモテロールを経口投与した場合および何も投与しない場合（無処置）についても、気道抵抗値に対する抑制率を測定した。

測定の結果であるホルモテロールのヒスタミン誘発気道抵抗増加反応の抑制率（それぞれ 3例の平均値）の経時推移を第 1図に示す。第 1図において、曲線 aは実施例 5の貼付剤を経皮投与したとき、曲線 bはホルモテロールを経口投与したとき、曲線 cは無処置のときの各抑制率を示している。

この結果から明らかなように、本発明の貼付剤は、ホルモテロールを経口投与した場合と比較して作用発現時間は遅いものの、投与後 6時間以上作用が持続し、かつ十分な抑制作用を発揮し、経皮吸収性および持続性に極めて優れている。産業上の利用可能性

以上述べたところから明らかなように、本発明によれば、ホルモテロールの高い放出性と皮膚透過性を示し、長時間にわたリ受容体を興奮させる効果を持ち、気管支平滑筋を弛緩させ、長時間持続的かつ確実に治療効果を発揮できる、抗喘息製剤等としての貼付剤を提供することができる。

Claims

請求の範囲 . 薬物としてホルモテロール及ぴ Zまたはその塩と、薬物の溶解剤と、粘着剤と、賦形剤及び/または可塑剤を含む貼付剤。

. 実質的に水不含である請求項 1記載の貼付剤。

. ホルモテロールの塩がフマル酸ホルモテ口ールである請求項 1 または 2記載の貼付剤。

. 粘着剤がァクリル系粘着剤である請求項 1〜 3記載の貼付剤。 . 粘着剤がエチレン酢酸ビュル共重合体樹脂である請求項 1〜 3記載の貼付剤。

. 薬物の溶解剤がピロリドン類から選ばれる 1種または 2種以上である請求項 1〜 5記載の貼付剤。

. ピロリドン類が N—メチル一 2 —ピロリドンである請求項 6記載の貼付剤。

. 賦形剤がポリビエルピロリドンである請求項 1〜 7記載の貼付剤 ₍ . 賦形剤及び/または可塑剤が経皮吸収促進剤である請求項 1〜 8 記載の貼付剤。

. 経皮吸収促進剤がテルペン類及び脂肪酸エステルの中から選ばれる 1種または 2種以上である請求項 9記載の貼付剤。

. テルペン類が 1 ーメントールである請求項 1 0記載の貼付剤。. 脂肪酸エステルがミリスチン酸ィソプロピルである請求項 1 0記載の貼付剤。