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WO1998013045A1 - Inhibiteurs de metastases cancereuses contenant des derives d'uracile - Google Patents

Inhibiteurs de metastases cancereuses contenant des derives d'uracile Download PDF

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WO1998013045A1
WO1998013045A1 PCT/JP1997/003355 JP9703355W WO9813045A1 WO 1998013045 A1 WO1998013045 A1 WO 1998013045A1 JP 9703355 W JP9703355 W JP 9703355W WO 9813045 A1 WO9813045 A1 WO 9813045A1
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WO
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group
lower alkyl
compound
general formula
imino
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Application number
PCT/JP1997/003355
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English (en)
French (fr)
Inventor
Kazutaka Miyadera
Tomohiro Emura
Konstanty Wierzba
Yuji Yamada
Original Assignee
Taiho Pharmaceutical Co., Ltd.
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Publication date
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Priority to CA002238331A priority patent/CA2238331C/en
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    • C07D239/553—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms with halogen atoms or nitro radicals directly attached to ring carbon atoms, e.g. fluorouracil

Definitions

  • the present invention relates to a cancer metastasis inhibitor comprising a peracil derivative having a thymidine phosphorylase inhibitory action.
  • the mechanism of hematogenous metastasis of cancer is that (1) cancer cells proliferate in the primary lesion, (2) new blood vessels, (3) malignant cancer cells infiltrate new blood vessels and invade new blood vessels, (4) Circulation in the body, (5) reaching and adhering to the target site, (6) invasion outside the blood vessel, (() proliferation in the target organ, and (8) formation of metastatic foci are assumed.
  • cancer metastasis inhibitors are expected not only to prevent the metastasis of cancer cells but also to prevent the growth and metastasis of micrometastases already formed.
  • Drugs marketed as (anti-tumor agents) are used as agents that work in the process (1) described in (h) because they are associated with tumor shrinkage and exhibit direct growth suppression and cell killing effects on cancer cells.
  • it is not a satisfactory drug as a cancer metastasis inhibitor because it causes various side effects including bone marrow toxicity and shows little effect on other metastatic processes. Therefore, new evening drugs that have few side effects and can be administered for a long period of time in consideration of the metastatic process are highly evaluated as cancer metastasis inhibitors, and such drugs are also required in clinical practice.
  • PD-ECGF platelet-derived vascular endothelial cell growth factor
  • Thymidine phosphorylase is an essential enzyme for thymidine metabolism, and its expression has been confirmed in various tissues of humans and various animals (liver, lung, small intestine, large intestine, placenta, etc.), and has been confirmed in malignant tumors.
  • thymidine phosphorylase is expressed at high frequency in clinical samples of human tumors and has a positive correlation with the number of blood vessels in the tumor [Cancer Letters] , _9_5, 57-62 (1995)) have been reported.
  • thymidine phosphorylase / PD-ECGF is closely related to angiogenesis accompanying tumor growth.
  • an object of the present invention is to provide a cancer metastasis inhibitor having an excellent inhibitory action on thymidine phosphorylase. Disclosure of the invention
  • the present inventors have studied the pharmacological action of a specific type of peracil derivative from various viewpoints, which is not known to have an angiogenesis inhibitory effect and a cancer metastasis inhibitory effect.
  • the present inventors have found that the compound has an extremely good thymidine phosphorylase inhibitory activity and has an inhibitory effect on angiogenesis and cancer metastasis based on the activity, thereby completing the present invention.
  • R ′ represents a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a cyano group or a lower alkyl group
  • R 2 represents a lower alkyl group, an imino group, a hydroxyl group, a hydroquinmethyl group, a methansulfonyloxy group, an amino group
  • amidinothio which may be substituted with a hydrogen atom on a nitrogen atom or a lower alkyl group Group
  • hydrogen atom on nitrogen atom is lower
  • a guanidino group which may be substituted with an alkyl group or a cyano group
  • a lower guanidino group a hydrogen atom on a nitrogen atom which may be substituted with a lower alkyl group
  • an amino group a group -CH 2 N (R
  • a group may form a pyrrolidine ring); -NH- (CH 2 m -Z (where Z is an amino or cyano group in which a hydrogen atom on a nitrogen atom may be substituted by a lower alkyl) And m represents an integer of 0 to 3); a group —NR e (CH 2 ) n ⁇ 0H (where R represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, and n represents a natural number of 1 to 4).
  • A) -X-Y (where X represents S or NH, and Y is 2-imidazo which may be substituted with a lower alkyl group) 1-methyl-2-imidazo, 2-imidazoli, 1-methyl-2-imidazo, 2_yl, 1,2,4-triazol-3-yl, 2-pyrimidyl or 2-benzimidazolyl group) Or a ureido or thiolide group which may be substituted with a hydrogen atom on a nitrogen atom or a lower alkyl group.
  • the present invention relates to a cancer metastasis inhibitor comprising a peracil derivative represented by or a salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention relates to a cancer metastasis inhibitor composition
  • a cancer metastasis inhibitor composition comprising the above-mentioned peracyl derivative (1) ala salt and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the present invention relates to the use of the above-mentioned perisha derivative (1) ala for producing a cancer metastasis inhibitor.
  • the present invention relates to a method for inhibiting metastasis of cancer, which comprises administering the uranium derivative (1) or a salt thereof to a patient.
  • examples of the lower alkyl group represented by R 1 and R 2 include a straight-chain or branched-chain alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • examples thereof include a butyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group and a tert-butyl group, and among them, a methyl group is particularly preferred.
  • the heterocyclic group may have one or two substituents on the ring.
  • substituents include a lower alkyl group, an imino group, a hydroxyl group, and an amino group.
  • Specific examples of such a heterocyclic group which may have a substituent include 1-methylididinyl, 1-pyrrolidinyl, 2,5-dimethylpyrrolidine-111-yl, and 2-iminopyrrolidine-111-yl.
  • the amidinothio group in which the hydrogen atom on the nitrogen atom of R 2 may be substituted with a lower alkyl group is one to three or three or less of the three hydrogen atoms on the nitrogen atom of the amidino group. It may be substituted with an alkyl group, particularly preferably an amidinothio group, an N 1 -methylamidinothio group and an N ′, N 2 -dimethylamidinothio group.
  • a hydrogen atom on the nitrogen atom may be substituted with a lower alkyl group or a cyano group, and the guanidino group may be one to four of the four hydrogen atoms of the guanidino group or the lower alkyl group or the cyano group.
  • the lower alkylamidino group is a group in which the above lower alkyl group is bonded to the amidino group, and among them, the acetoamidino group is preferable.
  • amino group in which the hydrogen atom on the nitrogen atom may be substituted with a lower alkyl group
  • one or two of the two hydrogen atoms of the amino group are replaced with the above lower alkyl group.
  • amino, N-methylamino, N, N-dimethylamino, N-ethylamino, N, N-ethylamino, N-pyruamino and N -An isopropylamino group is preferred.
  • an N-methylaminomethyl group, an N, N-dimethylaminomethyl group and a 1-pyrrolidinylmethyl group are preferable.
  • the groups represented by -X-Y include 2-imidazoline-1-2-thio group, 2-imidazoline-2-amino group, imidazole-2-thio group, 1-methylimidazole-2- Preference is given to a thio group, 1,2,4—triabru-3—thio group, pyrimidine-12-thio group and benzimidabour-2-thio group.
  • a perylene group which may have a hydrogen atom on the nitrogen atom substituted by a lower alkyl group is preferably a perylene group or a 3-methylthioperylene group as a thioperido group.
  • the group represented by R 2 is substituted with a lower alkyl group, imino &, a hydroxyl group, a hydroquinine methyl group, a methanesulfonyloxy group, an amino group or a nitro group.
  • Preferred examples of the group represented by R 2 include, for example, 1-azetidinyl, 1-pyrrolidinyl, 2-iminopyrrolidine-11-yl, 2-iminoimidabridin-1-yl, 2—Iminor 3—Methylimidazolidin—1-yl, 2-Iminor 3—Ethylimidazolidin 1—yl, 2-Imino—3—Isopropylimidabridine 1-1—yl, 2—Imidazoline 1-1—yl, 2—Imino 1—3—Chill 1—4—Imidazoline 1—11, 2—Imino 3—ethyl 4—1—Imidazoline 1-1—1, 1—Imidazolyl, Amidinothio, N 1 —Methylamidinothio, N 1 , N Examples include 2 -dimethylamidinothio, 1-guanidino, 1-methylguanidino, 3-methyldanidino, 2,3-dimethyld
  • R] is a chlorine atom, a bromine atom or a cyano group
  • R 2 is 1-pyrrolidinyl group, 1-azetidinyl group, 2-iminopyrrolidine-1-1-y And a 2-iminoimidazolidin-1-yl group, a 1-imidazolyl group, an amidinothio group or a 1-guanidino group.
  • the salt of the peracyl derivative (1) is not particularly limited, but the pharmaceutically acceptable acid salt is preferably an acid addition salt or a salt of a basic compound, or a salt thereof.
  • Examples of the acid addition salts include salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and hydrobromic acid; oxalic acid, maleic acid, fumaric acid, malic acid, tartaric acid, cunic acid, benzoic acid, and acetic acid.
  • Preferred are salts with organic acids such as p-toluenesulfonic acid and methanesulfonic acid, and salts with hydrochloric acid or P-toluenesulfonic acid.
  • Examples of the base salt include salts with alkali metals and alkaline earth metals such as sodium, potassium, magnesium, and calcium; ammonia, methylamine, dimethylamine, piperidine, hexahexylamine, and triethylamine. Examples thereof include salts with amines. Particularly preferred specific examples of the peracyl derivative (1) or a salt thereof include the following.
  • the peracyl derivative (.1) of the present invention can be produced from various compounds as raw materials, for example, by the following A to M methods.
  • R 1 is as defined above.
  • J represents a number of 1 or 2;
  • R 3 may be substituted with a lower alkyl group, an imino group, a hydroxyl group, a hydroxymethyl group, an amino group or a nitro group; and 1 to 3 nitrogen atoms Containing a 4 to 8 R double-ring group;
  • a group -NH- (CH 2 ) m -Z (where Z is a amino group or a hydrogen atom of an amino group which may be substituted by a lower alkyl group) Represents a cyano group, m represents an integer of 0 to 3); or a group (Where R represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, and n represents a natural number of from 1 to 4).
  • the compound represented by the general formula (1-a) is a compound represented by the general formula (2) obtained by the following production methods (Method N) and (Method 0), and a compound represented by the general formula (3) Compounds described in the literature [Journal of Organic Chemistry, 32, 738 (1 967), Journal of Medicinal Chemistry, 1 5, 415 (1972)] or a commercially available known compound in a suitable solvent in the presence or absence of a basic compound.
  • the solvent used here is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
  • Non-protonic polar solvents such as acid triamide; ethers such as Jethyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform; pyridine, triethylamine and the like Amines; alkyl ketones such as acetone, methyl ethyl ketone, and methyl isobutyl ketone; alcohols such as methanol, ethanol, and propanol; and water.
  • Examples of the basic compound include tertiary amines such as triethylamine, diisopropylethylamine, tributylamine, pyridine, dimethylaminopyridine, 1,8-diazapicyclo [5.4.0]
  • Alkali metal carbonates such as sodium carbonate and lithium carbonate
  • Alkali metal bicarbonates such as sodium bicarbonate and hydrogen carbonate
  • sodium hydroxide Metal hydroxides such as lithium and hydroxide power metal hydroxides
  • sodium metal and potassium hydroxide metal metals sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t-matoxo
  • inorganic basic compounds such as hydrogenated metal alkoxides such as sodium hydride.
  • the ratio of the raw materials is 1 to 10 molar equivalents, preferably 1 to 5 molar equivalents, and 1 to 5 molar equivalents of the basic compound with respect to 1 mol of the compound of general formula (2). Is good.
  • the reaction temperature is from 0 ° C to the boiling point of the solvent, preferably from 0 to 80 ° C.
  • the reaction time is from 0.1 to 48 hours, preferably from 0.5 to 24 hours.
  • R 3 is a complex ring having a hydroxyl group in the compound represented by the general formula (1-a)
  • the hydroxyl group can be further converted to a methanesulfonyloxy group by a usual method. That is, using N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, dichloromethane, pyridine, etc. as a solvent, triethylamine, pyridine, dimethylaminopyridine, etc. as a basic compound, and methanesulfonyl chloride as a mesylating agent, 1 to 2 molar equivalents of the mesylating agent and 1 to 5 molar equivalents of the basic compound are used per 1 mol of the compound of the general formula (11a). By reacting for 5 to 48 hours, a methanesulfonyl oxy derivative can be obtained.
  • the compound represented by the general formula (1-1a ') is represented by the general formula (5) obtained by reacting the compound of the general formula (2-a) with ethylenediamine (4) by Method A. By reacting the compound with cyanogen bromide in a suitable solvent.
  • the solvent used here is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
  • Nonprotonic polar solvents such as trimethyl phosphate triamide Ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane;
  • Halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform, alcohols such as methanol, ethanol, and propanol
  • Water can be exemplified.
  • reaction temperature is from 0 ° C to the boiling point of the solvent, preferably from 0 to 80 ° C.
  • the reaction time is 0.5 to 48 hours, preferably 1 to 24 hours.
  • R 1 is as defined above.
  • the compound represented by the above general formula (111-b ') can be produced by reacting the compound represented by the general formula (5) with trimethyl formate in a suitable solvent. You.
  • the solvent used here is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
  • Aprotic polar solvents such as chloride; ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform; alcohols such as methanol, ethanol, and propanol.
  • Acetic acid formic acid, water and the like;
  • the reaction temperature is from 0 ° C to the boiling point of the solvent, preferably from 80 to 130 ° C.
  • the reaction time is between 0.5 and 12 hours, preferably between 1 and 4 hours.
  • R ′ is as defined above.
  • A represents CH or N.
  • the compound represented by the general formula ( ⁇ —b ⁇ ) is produced by reacting the compound represented by the general formula (2-a) and the compound represented by the general formula (6) in a suitable solvent. It can.
  • the solvent used here is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
  • Aprotic polar solvents such as triamide; ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; halogenated hydrides such as dichloromethane and chloroform; acetone; methyl ethyl ketone; methyl ketone; Alkyl ketones, etc .; alcohols such as methanol, ethanol, propanol, etc .; and water.
  • reaction temperature in parentheses is about the boiling point of the solvent, preferably 50 to 120 ° C.
  • reaction time is 0.5 to 72 hours, preferably 1 to 48 hours.
  • R ′ is the same as above.
  • R 4 and R 5 are the same or different and each represent a hydrogen atom or a lower alkyl group.
  • the compound represented by the general formula (1-1c) can be obtained by reacting a compound represented by the general formula (2-a :) with a commercially available compound represented by the general formula (7) in a suitable solvent. And can be manufactured.
  • the solvent used here is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
  • Non-protonic polar solvents such as chloride; ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform; alkyl ketones such as acetone, methyl ethyl ketone and methyl ybutyl ketone Alcohols such as methanol, ethanol and propanol; and water.
  • reaction temperature is from 0 ° C. to the boiling point of the solvent, preferably from 50 to 120.
  • reaction time is between 0.5 and 24 hours, preferably between 1 and 8 hours.
  • the compound represented by the general formula (9) can be produced by reacting the compound represented by the general formula (2) with a commercially available compound represented by the general formula (8) in a suitable solvent.
  • the solvent used here is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
  • Non-protonic polar solvents such as alcohol; ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; alcohols such as methanol, ethanol, and propanol; and water.
  • reaction temperature is 0 to about the boiling point of the solvent, preferably 0 to 80.
  • reaction time is 0.5 to 168 hours, preferably 1 to 96 hours.
  • the compound of the general formula (9) obtained by this reaction can be used in step 7 without isolation.
  • the compound represented by the general formula (1-1d) is a compound represented by the general formula (91-a) and a compound represented by the general formula (10) [Analytical Biochemistry] istry), 57, 310 (1974)] or a commercially available known compound in a suitable solvent in the presence or absence of a basic compound.
  • the solvent used here is not particularly limited as long as it does not take part in the reaction.
  • Non-protonic polar solvents such as triamide; ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; alcohols such as methanol, ethanol and propanol; and water.
  • Examples of the basic compound include alkali metal carbonates such as sodium carbonate and carbon dioxide; alkali metal bicarbonates such as sodium hydrogen carbonate and lithium hydrogen carbonate: sodium hydroxide, hydroxyladium and the like.
  • Alkali metal hydroxides such as sodium; sodium metal, aluminum hydroxide; sodium metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethkind, potassium l-butoxide; sodium hydride, etc.
  • Inorganic basic compounds such as hydrogenated metal can be exemplified.
  • reaction temperature is 0 to about the boiling point of the solvent, preferably 0 to 80 ° C.
  • reaction time is 0.5 to 48 hours, preferably 1 to 24 hours.
  • R ′ and R 6 are the same as above.
  • R 9 represents a lower alkyl group.
  • the compound represented by the general formula (11e) is a compound represented by -general (9-a) and a compound described in the literature [Organic Syntheses Collective, 1, 5 (1941)] of the general formula (11) in an appropriate solvent.
  • the solvent used here is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
  • non-protonic polar solvents such as hexamethylene triphosphate triamide; ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; alcohols such as methanol, ethanol and propanol; and water.
  • reaction temperature is about () ° C. to the boiling point of the solvent, preferably 0 to 80 ° C.
  • the reaction time is 0.5 to 48 hours, preferably 1 to 24 hours.
  • R la represents a chlorine atom
  • bromine atom represents an iodine atom
  • the compound represented by the above general formula (1-a ⁇ ) can be prepared by the following production method (Method P).
  • the compound represented by the general formula (12) thus obtained can be produced by reacting the compound with a chlorinating agent, a brominating agent or an iodinating agent in a suitable solvent.
  • the solvent used here is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
  • Aprotic polar solvents such as tetrahydrofuran and dioxane
  • alcohols such as methanol, ethanol and propanol
  • acetic acid formic acid, concentrated sulfuric acid, and water.
  • chlorinating agent examples include chlorine, N-chlorosuccinic acid imide, sulfuryl chloride, sodium hypochlorite, and the like.
  • brominating agent examples include bromine, N-bromosuccinic acid imid, pyridinium bromide pub mouth, and the like.
  • the iodinating agent examples include iodine and N-iodosuccinic acid imide.
  • the reaction temperature is from 0 ° C to the boiling point of the solvent, preferably from 0 to 80 ° C.
  • the reaction time is 0.5 to 48 hours, preferably 1 to 12 hours.
  • the compound represented by the above general formula (11-b '' ') is prepared by reacting the compound represented by the general formula (9-1-b) with 2,5-dimethoxytetrahydrofuran (13) in a suitable solvent. It can be manufactured by doing.
  • the solvent used here is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
  • Non-protonic polar solvents such as acid triamide; ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; alcohols such as methanol, ethanol and propanol; acetic acid, formic acid, concentrated sulfuric acid, and water.
  • reaction temperature is from 0 ° C to the boiling point of the solvent, and preferably from 0 to 120 ° C.
  • the reaction time is 0.5 to 48 hours, preferably 1 to 24 hours.
  • R 1 is as defined above.
  • R '° is 2-imidablin-2-yl, 2-imidazolyl, 1,2,4-1triabyl-3-yl, 1-methylimidazoyl-2-yl, 2-pyrimidyl Or 2-benzimidazolyl group.
  • the compound represented by the general formula (1-1f) can be produced by reacting the compound represented by the general formula (2-a) with a commercially available compound represented by the general formula (14) in a suitable solvent. .
  • the solvent used here is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
  • Aprotic polar solvents such as acid triamide: ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform; alkyl ketones such as acetone, methyl ketone, and methyl isobutyl ketone Alcohols such as methanol, ethanol, and propanol; and water.
  • reaction temperature is from 0 ° C to the boiling point of the solvent, and preferably from 0 to 100 ° C.
  • the reaction time is 0.5 to 24 hours, preferably 1 to 8 hours.
  • R 1 and Re are the same as above.
  • R 1 ′ represents a lower alkyl group.
  • the compound represented by the above general formula (11g) can be produced by reacting the compound represented by the general formula (91a) with the compound represented by the general formula (15) in a suitable solvent. .
  • the solvent used here is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
  • non-protonic polar solvents such as chloride; ethers such as tetrahydrofuran and dioxane.
  • the reaction temperature is from 0 ° C to the boiling point of the solvent, preferably from 0 to 8 (TC.
  • the reaction time is from 0.5 to 48 hours, preferably from 1 to 24 hours.
  • the compound represented by the above-mentioned general formula (17) is composed of the compound represented by the general formula (91-b) and a commercially available compound, S, S'-dimethyl N-cyanodithioimino-monocarbonate (1) 6) can be produced by reacting in a suitable solvent.
  • the solvent used here is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction; for example, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, acetonitrile, dimethyl sulfoxide, etc.
  • Aprotic polar solvents such as tris-xamethylphosphonate; ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform; amines such as pyridine and triethylamine.
  • Alkyl ketones such as acetone, methyl ethyl ketone, and methyl butyl ketone; alcohols such as methanol, ethanol, and propanol; and water.
  • reaction 1 to 5 molar equivalents of S, S'-dimethyl N-synodinothioiminocarbonate (16) is preferably used per 1 mol of the compound of the general formula (9-b). Or 1 to 2 molar equivalents.
  • the reaction temperature is from 0 to about the boiling point of the solvent, preferably from 60 to 130 ° C.
  • the reaction time is 0.5 to 24 hours, preferably 1 to 8 hours.
  • the compound of the general formula (17) obtained by this reaction can be used in step 14 without isolation or without isolation.
  • the compound represented by the general formula (111-d ') can be produced by reacting the compound represented by the general formula U7) with methylamine in a suitable solvent.
  • the solvent used here is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction; for example, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, acetonitrile, dimethylsulfoxide, Aprotic polar solvents such as hexamethylphosphoric acid triamide; ethers such as Jethyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane; halogenated hydrocarbons such as dimethyl-open methane and chromatoform; methanol and ether Alcohols such as phenol and propanol; water and the like.
  • methylamine is used in an amount of 1 to 1 mole per mole of the compound of the general formula (17). It is preferred to use 100 molar equivalents.
  • the reaction temperature is () ° C to about the boiling point of the solvent, and preferably 0 to 80.
  • the reaction time is 0.5 to 24 ( ⁇ questions, preferably 1 to 8 hours.
  • the compound represented by the general formula (11g ') can be produced by reacting the compound represented by the general formula (9-1b) with urea (18) in a suitable solvent.
  • the solvent used here is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
  • Non-protonic polar solvents such as acid triamide; ethers such as Jethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform; amines such as pyridine and triethylamine Alkyl ketones such as acetone, methyl ethyl ketone and methyl isobutyl ketone; alcohols such as methanol, ethanol and propanol; and water.
  • urine is preferably used in an amount of about 2 to 2 molar equivalents per 1 mol of the compound of the general formula (9-1b).
  • the reaction temperature is 0 to about the boiling point of the solvent.
  • the reaction time is 0.5 to 48 hours, preferably 1 to 24 hours.
  • the compound represented by the general formula (2) which is a raw material of the above-mentioned Method A, Method B, Method D, Method E, Method F and Method J, can be obtained by using various compounds as raw materials, for example, the following methods N and It can be manufactured by the 0 method. 6-Chloromethylthymine is described in the literature [Journalofthe American Chemical Society, _5, 596 (1991)]. It can be manufactured by a method.
  • Q represents a chlorine atom, a bromine atom or an iodine source - ⁇ ⁇ . ⁇ Indicates 1 or 2.
  • the compound represented by the above general formula (2-b) is a commercially available compound 6-chloromethylperacyl or a known compound 6 ⁇ (2-chloroethyl) ⁇ sil [journal heteroheterocyclic chemistry (J 0 urna 1 of Heterocyclic Chemistry), ⁇ J, 239 (19779) can be used as a raw material in accordance with Step 9 of the H method. [ ⁇ method]
  • the above compound (22) is a compound described in the literature [Journal of Organic Chemistry, 28, 1816 (1963)], ethyl 2-chloro-N-cyanoacetimidate (Journal of Organic Chemistry, 28, 1816 (1963)). 20) and ethyl cyanoacetate (21) were described in the literature [J 0 u1-na 1 of the Chemi ca]
  • the solvent used here is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
  • the basic compound for example, sodium carbonate, carbon dioxide, etc. Carbonate; Alkali metal such as sodium bicarbonate, hydrogen carbonate, etc. Hydrogen carbonate: Alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide, hydroxylate, etc .; Metallic alkoxides such as sodium methoxide, sodium methoxide, potassium-t-butkind; and inorganic basic compounds such as metal hydrides such as sodium hydride. Can be illustrated.
  • 2-ethyl cyanoacetate (21) is used in an amount of 1 to 2 molar equivalents relative to 1 mole of ethyl 2- (N-cyano) -N-cyanoimidate (20), and the basic compound is added. 1 to 2 moles per fi is good.
  • the reaction temperature is from 0 ° C. to the boiling point of the solvent, preferably from 0 to 8 (TC.
  • the reaction time is from 0.5 to 48 hours, preferably from 1 to 24 hours. is there.
  • the compound (2—c) is the same as the compound (22) described in the literature [Journal of Chemical Society, Chemical Chemistry (Journ AlofttheChememicaalSocciety).
  • the compound represented by the general formula (12) which is a raw material of the above-mentioned Method H of the present invention, can be produced from various compounds as a raw material, for example, by the following Method P. (P method)
  • the compound represented by the above-mentioned general formula (12) can be obtained by the same method as in step 1 of the above method, using 6-chloromethylperacyl as a raw material, and using 61- (2-chloroethyl) peracyl (19) as a raw material. Can be manufactured.
  • the compound of the present invention (1) obtained by the above methods A, B, C, D, E, F, G, H, I, J, K, L and M methods It can be used after isolation and purification by usual separation means, for example, column chromatography, recrystallization, vacuum distillation and the like.
  • the uranium derivative (1) or a salt thereof of the present invention thus obtained has an excellent inhibitory effect on human thymidine phosphorylase, and is used as J 'as an active ingredient of a cancer metastasis inhibitor.
  • cancer metastasis inhibitor of the present invention When the cancer metastasis inhibitor of the present invention is administered to mammals including humans, various pharmaceutical dosage forms can be used therapeutically. Specifically, tablets, coated tablets, pills, and powders Oral preparations such as granules, capsules, solutions, suspensions, emulsions; injections, suppositories, soft Parenteral preparations such as salves and patches can be used. These administration agents can be formulated using a medically and pharmaceutically acceptable carrier and the like by a conventional formulation method generally known in this field.
  • carriers include, for example, lactose, sucrose, sodium chloride, glucose, urea, starch, calcium carbonate, kaolin, crystalline cellulose, gay acid, etc .; Ethanol, propanol, corn starch, starch, budou sugar solution, starch solution, gelatin solution, carboxymethylcellulose, shellac, methylcellulose, hydroxydipropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, potassium lipoate, polyvinylpyrrolidone, etc.
  • Dried starch sodium alginate, powdered agar, powdered laminaran, powdered sodium acid sodium, calcium carbonate, polyoxyethylene sorbic acid fatty acid esters, sodium radium sulfate, monoglyceride stearate, starch ,
  • Disintegrators such as lactose; disintegrators such as sucrose, stearic acid, cacao butter, hydrogenated oils; absorption promoters such as quaternary ammonium base and sodium lauryl sulfate; glycerin and starch And the like; adsorbents such as starch, lactose, kaolin, bentonite, and colloidal citric acid; lubricating agents such as purified talc, stearates, boric acid powder, and polyethylene glycol.
  • the tablets may be tablets coated with ordinary skin as required, such as sugar-coated tablets, gelatin-coated tablets, enteric-coated tablets, film-coated tablets, double tablets, and multilayer tablets
  • a carrier for example, granules such as grape, lactose, starch, cocoa butter, hydrogenated vegetable oil, kaolin, talc; gum arabic powder, tragacanth powder, gelatin, ethanol, etc.
  • Disintegrators such as laminarano and agar can be used.
  • Capsules are prepared according to a conventional method, by mixing peracyl derivative (1) ala with its various carriers as exemplified above, and filling the mixture into hard gelatin capsules and soft capsules.
  • a flavoring agent, a buffering agent, a stabilizer, a flavoring agent, and the like can be used to produce an oral solution, a syrup, an elixir, and the like by a conventional method.
  • flavoring agents include sucrose, orange peel, citric acid, tartaric acid and the like, buffers as sodium citrate and the like, and stabilizers as tragacanth, acacia, gelatin and the like.
  • a carrier for example, polyethylene glycol, cocoa butter, higher alcohols, esters of higher alcohols, gelatin, semi-synthetic glyceride and the like can be used.
  • liquids, emulsions and suspensions are preferably sterilized and isotonic with blood.
  • diluents such as water, aqueous lactic acid, and ethyl alcohol Propylene glycol, macrogo, ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxylated isostearyl alcohol, and polyoxyethylene sorbin fatty acid esters.
  • a sufficient amount of salt, glucose or glycerin to prepare an isotonic solution may be included in the pharmaceutical preparation, and a usual solubilizer, buffer, soothing agent, etc. may be added. You may do it.
  • composition in the form of an ointment, for example, paste, cream, or gel, for example, white diserine, paraffin, glycerin, a cellulose derivative, borylene glycol, silicon, bentonites and the like can be used as a diluent.
  • an ointment for example, paste, cream, or gel
  • white diserine, paraffin, glycerin, a cellulose derivative, borylene glycol, silicon, bentonites and the like can be used as a diluent.
  • the above-mentioned ointment, cream, gel, paste or the like may be applied to a usual support in a conventional manner.
  • the support is preferably a woven or non-woven fabric made of cotton, cloth, or synthetic fiber, or a film or foam sheet of soft vinyl chloride, polyethylene, polyurethane, or the like.
  • coloring preparations may be added to each of the above preparations as necessary.
  • the amount of the peracyl derivative (1) or a salt thereof contained in the production of the present invention is not particularly limited.
  • the strength can be appropriately selected, and it is preferable that each is usually about 1 to 70% by weight in the preparation.
  • the administration method of the preparation of the present invention is not particularly limited, and is appropriately determined according to various production forms, age, sex, and other conditions of the patient, the degree of symptoms of the patient, and the like.
  • tablets, pills, powders, granules, capsules, solutions, suspensions, and emulsions are administered orally.
  • Injectables are used alone and mixed with normal replenishers such as glucose and amino acids for intravenous administration, and if necessary, administered alone for intraarterial, intramuscular, intradermal, subcutaneous or intraperitoneal administration.
  • Suppositories are administered rectally. Ointments are applied to the skin, oral mucosa, etc., and patches are applied to the skin.
  • each active ingredient in the preparation of the present invention can be appropriately selected depending on the usage, age of the patient, gender and other conditions, degree of disease, and the like.
  • the amount of the peracil derivative (1) or a salt thereof is about 0.1 to 10 OmgZkgZ days, preferably about 0.5 to 5 Omg / kgZ days.
  • These preparations of the present invention can be administered once a day or divided into about 2 to 4 times a day.
  • the cancer metastasis that can be suppressed by administering the preparation of the present invention is not particularly limited.
  • esophageal cancer stomach cancer, gallbladder, bile duct cancer, spleen cancer, colon cancer, rectum cancer, head and neck cancer, breast cancer, Cervical cancer, ovarian cancer, bladder cancer, prostate cancer, liver metastases such as round tumors, bone / soft / thigh / skin cancers, lung metastases, lymph node metastases and the like.
  • reaction solution is neutralized with a 2N aqueous solution of sodium hydroxide, extracted with ethyl acetate, washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the resulting residue is subjected to a gradient elution with hexane monoethyl acetate.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography to give 5.66 g (18% yield) of the title compound.
  • Example 16 To a solution of 3.6 g of cyanogen bromide in water (50 mi) was added 7.0 g of 6-N- (2-aminoethyl) aminomethyl-5-chlorouracil obtained in Example 9, and the mixture was stirred at room temperature for 3.0 g. The mixture was stirred for 5 hours. ⁇ 3 ⁇ 4The product was collected by filtration, washed with N, N-dimethylformamide, suspended in water 50, neutralized with 1N aqueous sodium hydroxide solution, and the insoluble material was collected by filtration. The product was obtained in 2.65 g (34% yield).
  • Example 16 To a solution of 3.6 g of cyanogen bromide in water (50 mi) was added 7.0 g of 6-N- (2-aminoethyl) aminomethyl-5-chlorouracil obtained in Example 9, and the mixture was stirred at room temperature for 3.0 g. The mixture was stirred for 5 hours. ⁇ 3 ⁇ 4The product was collected by filtration, washed with N,
  • N-Acetyl imidazole 4.3 g of methanol (10 g of a solution of 10 ⁇ ) was added with 5.0 g of 5-chloro 6-chloromethyl peracil, and the mixture was heated and refluxed for 2 days. Was collected by filtration and washed with a 10% methanolic hydrochloric acid solution to give 4.32 g (yield 64%) of the title compound.
  • Kiyo A portion (10 ⁇ ) of Kiyo was spotted on a 2.0 x 10 cm sily gel 60 F 254 plate, air-dried, and then dried with a porcelain form-methanol-monoacetic acid (vZv / v, 17: 3). :..
  • the inhibitory activity of the test compound was determined by the following equation.
  • Inhibition rate (%) Then, generated by thymidine phosphorylase La Ichize the amount of [6- 2 H] Senmi down IC is the concentration of the test solution that inhibits 50%. (u) is shown in Table 32.
  • Test example 2 life extension effect in liver metastasis model
  • BAL B / c numerical effects of metastasis using a liver metastasis model system in which 1 ⁇ 10 6 TMK-1 (human gastric cancer) cells were transplanted into the spleen of male mice (7 weeks old) evaluated.
  • TMK-1 human gastric cancer
  • the specific experimental method was performed by modifying the method of Morika et al. (Cancer Research, 48, 1943-1948 (1988)). That is, cells cultured in vitro was collected with 0.2% (w / v) trypsin-0.2% (w / v) EDTA and washed with physiological phosphate buffer. Next, the number of cells was calculated and diluted to 1 ⁇ 10 6 cells / "5 Q i £. Further, under anesthesia with 30 mg / kg of Nembu, the left abdomen of the mouse was opened and the spleen was pulled out after standing 28 gauge needle attached injection 1 X 1 0 6 cells prepared above in the spleen at tube / 5 0 ⁇ of cell suspension 5 0 implanted.
  • Compound 29 significantly prolonged the survival period, compared with the control group, at 39.6% in the 50 mg ZkgZday group of Compound 29 and 4 3% in the 100 mg / kg / day group. 2% prolonged survival.
  • Group N Dose per day Average survival days Survival rate
  • mice SPF KSN-nuZnu male mice (7 weeks old) were transplanted with approximately 100 human colon cancer lines Co- 3 in the cecum. Two weeks after transplantation, the primary tumor was removed by surgical removal of the & bowel. Four days later, the compound 29 of the present invention was suspended in 0.5% (wZv) hydroxypropylmethylcellulose solution (0.5% HPMC solution), This suspension was administered orally. The administration was continued for 5 consecutive days, and 6 cycles were performed with 1 course of 2 mouth breaks. The mice in the control group were orally administered only a 0.5% (w / v) hydroxypropyl methylcellulose solution. The day after the administration was completed, the mice were sacrificed and metastasis to the liver was determined by visual observation. The results are shown in Table 34.
  • compound 29 Compared with the control group, compound 29 suppressed liver metastasis at a rate of 50% in the group administered with 18.8.4 mg / kg / day and 15% in the group administered with 36.9 mgZkgZday.
  • Peracyl derivative (1) and salts thereof are significantly larger than known thymidine phosphorylase inhibitors, have thymidine phosphorylase inhibitory activity, and have the advantage of extremely effectively inhibiting cancer metastasis.
  • the cancer metastasis inhibitor of the present invention is extremely useful.

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Description

明 細 書 ゥラシル誘導体を含有する癌転移抑制剤
技術分野
本発明は、 チミジンホスホリラ一ゼ阻害作用を有するゥラシル誘導体を含有す る癌転移抑制剤に関する。 背景技術
近年、 癌治療は革新的な進歩を挙げており、 特に外科的手術あるいは放射線療 法による原発癌の除去に対する成功率の向上が癌治療の進歩に大きく寄与して 、 る。 しかしながら、 原発癌の除去が完全になされても、 癌の転移による再発によ り死亡する場合か少なくなく、 外科的手術あるいは放射線療法等では癌の進行を 完全に阻止するには限界がある。
そこで、 癌の転移阻止が癌治療上克服すべき重要な問題であるとの認識が高ま つており、 米国、 ィギリス等では癌転移抑制剤の臨床試験も行われて t、る。
癌の血行性転移機構としては、 （ 1 ) 原発巣で癌細胞が増殖、 （2 ) 血管が新 生、 （ 3 ) 悪性化した癌細胞が新生血管を浸潤し血管内に侵入、 （ 4 ) 体内を循 環、 ( 5 ) 標的部位に到達し接着、 （ 6 ) 血管外に浸潤、 （ Ί ) 標的臓器で増殖、 ( 8 ) 転移巣の形成という過程が想定されている。
そこで、 一般に癌転移抑制剤としては、 癌紬胞の転移を予防するのみならず、 すでに形成された微小転移巣の増殖、 転移を防止することを期待されているか、 現在、 癌の化学療法剤 （抗腫瘍剤） として上市されているものは、 腫瘍の縮小を 伴い、 癌細胞に対する直接的な増殖抑制や殺細胞作用を示す点で、 h記の過 程 （ 1 ) に働く薬剤として使用されているものの、 骨髄毒性をはじめとした種々 の副作用を引き起こすと共に、 その他の転移過程にはほとんど作 Hiを示さない点 にお L、て癌転移抑制剤として満足できる薬剤ではない。 従って、 転移過程を考慮して副作用が少なく、 長期間の投与が可能な新しい夕 イブの薬剤が、 癌転移抑制剤として高く評価され、 臨床においてもそのような薬 剤が求められている。
そこで、 近年、 上記 （2) の血管の新生の過程は、 癌の増殖以外では創傷治癒 などの特殊な場合でしか起こらないという点で、 転移抑制の重要な標的過程とし て注目されており、 転移抑制剤として血管新生を抑制する薬剤の開発が盛んに行 われている。
血管新生には種々の因了-が関係するとレ、われて 、るが、 そのうちのひとつ血小 板由来血管内皮細胞増殖因子 （PD— ECGF) 〔ネイチヤー （Na t u r e ) , _3_3_8, 557 - 562 ( 1 98 9 ) ) が近年、 ヒトチミジンホスホリ ーゼと 遺伝的に同一であることが報告された 〔ネイチヤー （Na t u r e) , 5 ， 668 ( 1 992 ) 〕 。 チミジンホスホリラ一ゼはチミジンの代謝に必須な酵 - であり、 ヒ ト及び各種動物の種々の組織 （肝臓、 肺、 小腸、 大腸、 胎盤な ど） で発現が確認されており、 悪性腫瘍においてその隣接正常組織と比較す ると発現が腫瘍部で亢進すること 〔ビヨシミカ ェ ビ フイ ジ力 ァクク (B i o c h im i c a e t B i ophy s i c a Ac t a) , 1 034， 1 07— 1 1 3 ( 1 9 92) 〕 、 ヒト腫瘍の臨床検体におし、てもこのチミジンホ スホリ ラーゼが高頻度で発現しており、 腫瘍中の血管数と正の相関かある こと 〔キャンサ一 レターズ （Ca n c e r L e t t e r s) , _9_5 , 57 - 6 2 ( 1 9 9 5 ) ) が報告されている。 このようにチミ ジンホスホリ ラーゼ /PD— ECGFは腫瘍の増殖に伴う血管新生に深く関係しているといえる。 ま た、 チミジンホスホリラーゼの誘導する血管新生にはその酵素活性が必須である ことか証明され、 酵素活性を阻害することで血管新生が抑制できる可能性が示 唆された 〔キャンサー リサーチ （Ca n c e r Re s e a r c h) , 5_5 , 1 687 - 1 690 ( 1 995) 〕 。 チミジンホスホリラーゼの阻害剤として、 6—アミノー 5—ブロモーゥラシル及び 6—アミノチミン 〔バイオケミカ几 フ ァルマコロジ一 （B i o c h em i c a l Ph a rma c o l o gy 、 9
1 0 5 9 ( 1 9 8 0) 〕 、 6—アミ ノー 5—クロロウラシル及び 3—シァノー 2， 6—ジヒ ドロキシピリジン 〔特開昭 6 3— 25 0 324号公報〕 、 アンク口チミ ジン 〔特開平 5— 2 1 3 7 6 1号公報〕 等がこれまでに報告されている力、、 その 阻害効果は十分ではなく、 いまだチミジンホスホリラーゼを介した血管新生を抑 制する転移阻害剤は見出されていないのが現状である。
そこで、 本発明の目的は、 チミジンホスホリラ一ゼに対して優れた阻害作用を 有する癌転移抑制剤を提供することにある。 発明の開示
本発明者らは上記実状に鑑み、 従来、 血管新生抑制効果並びに癌転移抑制効果 を有することの知られていな 、特定の種類のゥラシル誘導体の薬理作用について 様々な観点から検討した結果、 これらの化合物が極めて良好なチミジンホスホリ ラ一ゼ阻害活性を持ち、 且つそれに基づいた血管新生並びに癌の転移抑制作用を 有することを見出し、 本発明を完成した。
すなわち、 本発明は、 次の一般式 （ 1 )
Figure imgf000005_0001
〔式中、 R' は塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 シァノ基又は低級アルキル基 を示し； R2 は低級アルキル基、 イミノ基、 水酸基、 ヒドロキンメチル ¾、 メタ ンスルホニルォキシ基、 アミノ基若しくはニトロ基で置換されていてもよく、 窒 素原子を 1〜 3個含有する 4〜 8員の複素環基；窒素原子上の水素原子か低級ァ ルキル基で置換されていてもよいァミジノチォ基；窒素原子上の水素原子が低級 アルキル基若しくはシァノ基で置換されていてもよいグァニジノ基；低級ァ儿キ ルァミジノ基；窒素原子上の水素原子が低級アルキル基で置換されていてもよい アミノ基；基- CH2N(Ra)Rb (ここで R" 及び Rb は同一又は異なって水素原 ϊ'若 しくは低級アルキル基を示すか、 若しくは Ra 及び Rb がこれらが結合している 窒素原子と一緒になつてピロリジン環を形成してもよい） ；基- NH- (CH2 m- Z (こ こで Zは窒素原子上の水素原子が低級アルキル芘で置換されていてもよいァミ ノ 基若しくはシァノ基を示し、 mは 0〜 3の整数を示す） ；基- NRe(CH2〉n - 0H (こ こで R。 は水素原子若しくは低級アルキル基を示し、 nは 1 〜 4の 然数を 示す） ；基- X- Y (ここで Xは、 S若しくは NHを示し、 Yは低級アルキル基で置 換されていてもよい 2—イミダゾリ ン— 2—ィル、 2—イミダゾリ凡、 1 — メチ ルイミダゾ一ルー 2 _ィル、 1 , 2, 4—トリァゾールー 3—ィル、 2—ピリ ミ ジル若しくは 2 -べンズイミダゾリル基を示す） ；又は窒素原子上の水素原子か 低級アルキル基で置換されていてもよいウレィ ド若しくはチォウレィ ド基を 示す。 ：）
で表わされるゥラシル誘導体又はその塩を有効成分とする癌転移抑制剤に係るも のである。
また、 本発明は、 上記ゥラシル誘導体 （ 1 ) 乂はその塩及び薬学的に許容され る担体を含有する癌転移抑制剤組成物に係るものである。
更に、 本発明は、 癌転移抑制剤を製造するための上記ゥラシ儿誘導体 （ 1 ) 乂 はその塩の使用に係るものである。
更にまた、 本発明は、 上記ウランル誘導体 （ 1 ) 又はその塩の ^効 を患者に 投与することを特徴とする癌の転移抑制方法に係るものである。 発明を実施するための最良の形態
上記一般式 （ 1 ) 中、 R1 及び R2 で示される低級アルキル基としては、 炭素 数 1〜4の直鎖又は分岐鎖のアルキル基か挙げられ、 具体的には、 メチル基、 ェ チル基、 n—プロピル基、 イソプロピル基、 n —ブチル基、 イソブチル基、 s e c 一ブチル基、 t e r t 一ブチル基が举げられ、 中でもメチル基が特に好ましい。
R 2 で示される窒素原子を 1〜3個含有する 4〜8 の複素環基としては、 例 えば 1 —ァゼチジニル、 1 一ピロリジニル、 2 —ピロリ ン一 1 一ィル、 3 —ピロ リ ン一 1 ーィル、 1 —ピロリル、 1 —ビラゾリジニル、 2 —ピラゾリ ン一 1 —ィ ノし、 3 -ビラゾリ ン一 1 一ィル、 4—ビラゾリ ン一 1 —ィル、 1 一ビラゾリ儿、 1 —イ ミダブリジニル、 2 —イ ミ ダブリ ン一 1 ーィル、 3 —イ ミ ダゾリ ン一 1 — ィル、 4 一イ ミダゾリ ン一 1 —ィル、 1 —イ ミ ダゾリル、 1， 2， 3 — ト リァゾ 一ルー 1 一ィル、 1， 2 , 4 — 卜リアゾ一ルー 1 一ィル、 ピぺリジノ、 1 ーピ く ラジル、 モルホリノ、 1 一ペルヒ ドロアゼピニル及び 1 —ペルヒ ドロアブシニ儿 基等が挙げられる。 また、 この複素環基の環上には、 1個又は 2個の置換基を有 していてもよく、 このような置換基としては、 低級アルキル基、 イ ミ ノ基、 水酸 基、 ヒ ドロキンメチル基、 メタンスルホニルォキシ基、 アミノ基及びニトロ基か 挙げられる。 このような置換基を有していてもよい複素環基の具体例としては、 1 —了ゼチジニル、 1 —ピロリジニル、 2 , 5—ジメチルピロリジン一 1 一ィル、 2—ィミノ ピロリジン一 1 一ィル、 3—ヒ ドロキシピロリジン一 1 一ィル、 2— ヒ ドロキシメチルピロリジン一 1 一ィル、 3—メタンスルホニルォキシピロリジ ン一 1—ィル、 3—ァミノ ピロリ ジン一 1 —ィル、 2 —ピロリ ン一 1 —ィル、 3 一ピロリ ン一 1 —ィル、 2 —ィ ミノ一 3 —ピロリ ン一 1 —ィル、 1 一ピロリル、 1 -ビラゾリジニル、 2 —メチルビラゾリジン一 1 ーィル、 4 一イ ミ ノ ピラゾリ ジン一 1 一ィル、 2 —ピラゾリ ン一 1 一ィル、 3 —ピラゾリ ン— 1 —ィル、 2— メチルー 3 —ピラゾリン一 1 一ィル、 5 —イ ミ ノー 3 —ピラゾリ ン一 1 一ィル、 4 _ピラゾリ ン一 1 一ィル、 2 —メチル一 4 —ビラゾリ ン一 1 —ィル、 3 一-ィ ミ ノー 4 一ピラゾリ ン一 1 —ィル、 1 一ピラゾリル、 1 一イ ミダゾリジニル、 3— メチルィ ミ ダブリジン一 1 ーィル、 2 —ィミ ノイ ミ ダゾリ ジン— 1 一ィ儿、 2 イ ミノー 3 —メチルイ ミダゾリジン一 1 —ィル、 2 —イ ミ ノー 3 —ェチルイ ミ グ ン一 1 —ィル、 2 —ィ ミノ一 3 —イソプロピルイ ミダゾリ ジン一 1 --ィ几. 2 —イミダブリ ン— 1 ーィル、 3 —イ ミ ダゾリン— 1 ーィル、 4 一イ ミ グゾリ ン — 1 —ィル、 3 —メチルー 4 一イ ミダゾリ ン一 1 —ィル、 2—ィ ミ ノ一 4 —イ ミ ダゾリン一 1 ーィル、 2 —イミノー 3 —メチルー 4 —イ ミダブリ ン一 1 一ィル、 2 —イ ミノー 3—ェチルー 4 一イミダブリ ン一 1 一ィル、 2 —イ ミノー 3 —イソ プロピル一 4 —イ ミダブリ ン— 1 一ィル、 1 —イ ミ ダゾリル、 2 —メチルイ ミダ ゾール— 1—ィル、 2 —ニトロイ ミ ダブール— 1 ーィ几、 4一二トロイ ミ ダゾー ルー 1—ィル、 1 , 2 , 3 — 卜リアゾ一ルー 1 一ィル、 1， 2 , 4 — 卜リアゾ一 ルー 1 —ィル、 3—ニトロ一 1 , 2 , 4 — 卜リアゾール— 1 —ィル、 ピぺリジノ、 1 ―ピペラジル、 4― チルピペラジン一 1 ーィル、 モルホリ ノ、 1 —ぺ儿ヒ ド ロアゼピニル、 1 —ペルヒ ドロアゾシニル基等が挙げられ、 好ましくは i —ァゼ チジニル、 1—ピロリジニル、 2—ィ ミノ ピロリジン一 1 —ィ儿、 2 —イ ミノィ ミ ダブリジン一 1 一ィル、 2 —イ ミ ノー 3 — メチルイ ミ ダゾリジン一 1 ーィル、 2 —イ ミ ノー 3 —ェチルイ ミダゾリジン一 1 ーィル、 2—ィ ミノ一 3 —イソプロ ピルイ ミ ダゾリジン一 1 ーィル、 2 —イ ミ ダゾリ ン一 1 一ィル、 2 —イ ミ ノー 3 ーメチルー 4 一イミダゾリ ン一 i ーィル、 2—ィ ミ ノ一 3—ェチルー 4 一イ ミ ダ ゾリ ン— 1 一ィル、 1 一イ ミダゾリル基が挙げられる。
R 2 の窒素原子上の水素原子が低級アルキル基で置換されていてもよいァミ ジ ノチォ基は、 アミ ジノ基の窒素原子上の 3個の水素原子のうち 1〜 3個か上記低 級アルキル基で置換されていてもよいものであり、 特に、 アミ ジノチォ基、 N 1—メチルァミ ジノチォ基及び N '， N2—ジメチルァミジノチォ基が好ましし、。 窒素原子上の水素原子が低級アルキル基又はシァノ基で置換されてし、てもよい グァニジノ基としては、 グァニジノ基の 4個の水素原子のうちの 1〜 4個か上記 低級アルキル基又はシァノ基で置換されていてもよいもので、 特に 1 —グァニジ ノ基、 1 ー メチ儿ゲァニジノ基、 3 —メチルゲァニジノ基、 2 , 3 —ジメチルダ 了二ジノ基及び 2 —シァノ一 3 — メチルグァニジノ基が好ましい。 低級アルキルァミジノ基はァミ ジノ基に上記低級アルキル基が結合しているも のであり、 このうちァセトアミ ジノ基が好ましい。
窒素原子上の水素原了-が低級アルキル基で置換されていてもよいァミ ノ基とし ては、 アミノ基の 2個の水素原子のうち 1個又は 2個が上記低級アルキル基で置 換されていてもよいものであり、 中でもァミ ノ基、 N—メチルァミ ノ基、 N, N —ジメチルァミ ノ基、 N—ェチルァミノ基、 N， N—ジェチルァミノ基、 N—プ 口ピルァミ ノ基及び N—イソプロピルァミノ基が好ましい。
- CH2N(Ra)R で示される基としては、 N—メチルァミノ メチル基、 N, N—ジ メチルァミ ノ メチル基及び 1 一ピロリジニルメチル基が好ましい。
-NH- (CH2)„,_Zで示される基としては、 N， N—ジメチルヒ ドラジノ基、 N - ( 2 —アミ ノエチル） ア ミ ノ基、 N— ( 2 - ( N , N—ジメチル） ア ミ ノ エ チル） アミノ基、 N— （ 3 —ァミ ノプロピル） ァミノ基及び N— （ 2 — シァノエ チル） 了ミノ基が好ましい。
- NRC (CH2)„- 0Hで示される基としては、 N— （ 2—ヒ ドロキシェチル:） — N— メチルァミノ基、 N— （ 3—ヒ ドロキジプロピル） ァミノ基及び N— （ 4 ーヒ ド 口キシブチル） ァミノ基が好ましい。
- X - Yで示される基としては、 2—イ ミダゾリ ン一 2 --チォ基、 2 — イ ミ ダゾリ ン— 2—ァミ ノ基、 イミダゾールー 2—チォ基、 1 —メチルイ ミダゾール— 2 - チォ基、 1 , 2 , 4 — トリアブ一ルー 3 —チォ基、 ピリ ミジン一 2 —チォ基及び ベンズィ ミダブール— 2—チォ基が好ましい。
窒素原子上の水素原子が低級アルキル基で置換されていてもよいゥレィ ド基乂 はチォゥレイ ド基としては、 ゥレイ ド基及び 3—メチルチオゥレイ ド基が好まし い。
一般式 （ 1 ) 中、 R 2 で示される基としては、 低級アルキル基、 イ ミ ノ&、 水 酸基、 ヒ ドロキンメチル基、 メタンスルホニルォキシ基、 アミ ノ基若しくはニト 口基で置換されていてもよく、 窒素原子を 1〜 3個含有する 4〜 8 員の複^ 環基；窒素原子上の水素原子が低級アルキル基で置換されていてもよいァミジノ チォ基；窒素原子上の水素原子が低級アルキル基若しくはシァノ基で置換されて いてもよいグァニジノ基又は低級アルキルァミジノ基が好ましい。
また、 R 2 で示される基のうち、 好ましいものの具体例としては、 1 一ァゼチ ジニル、 1 一ピロリジニル、 2—ィミノピロリジン一 1 一ィル、 2—ィミ ノイミ ダブリジン一 1 —ィル、 2 —イミノー 3 —メチルイミダゾリジン— 1 ーィル、 2 一イミノー 3 —ェチルイミダゾリジン一 1 —ィル、 2—ィミノ— 3 —イソプロピ ルィミダブリジン一 1 —ィル、 2 —イミダゾリン一 1 —ィル、 2—ィミ ノ一 3— チル一 4ーィミダゾリン一 1 一ィル、 2 —イミ ノー 3 ェチルー 4 一イ ミダゾ リン一 1 ーィル、 1 一イミダゾリル、 アミジノチォ、 N 1—メチルアミジノチォ、 N 1 , N 2—ジメチルアミジノチォ、 1—グァニジノ、 1 一メチルグァニジノ、 3 ーメチルダァニジノ、 2 , 3 —ジメチルグ了ニジノ及びァセトアミジノ基が举げ られる。
一般式 （ 1 ) で表わされるゥラシル誘導体としては、 R】 が塩素原子、 臭素原 子又はシァノ基であり、 R 2 が 1 —ピロリジニル基、 1 一ァゼチジニル基、 2 - ィミノピロリジン一 1 —ィル基、 2 —ィミノイミダゾリジン一 1 —ィル基、 1— ィミダゾリル基、 アミジノチォ基又は 1 ーグァニジノ基であるものが好ましい。 ゥラシル誘導体 （ 1 ) の塩は、 特に限定されないが、 薬学的に許容される酸乂 は塩基性化合物を作用させた酸付加塩及びノ又は塩基塩が好ましい。 この酸付加 塩としては、 例えば塩酸、 硫酸、 リン酸、 臭化水素酸等の無機酸との塩； シユウ 酸、 マレイン酸、 フマール酸、 リンゴ酸、 酒石酸、 クェン酸、 安总香酸、 酢酸、 p - トルエンスルホン酸、 メタンスルホン酸等の有機酸との塩が例不できる力、、 塩酸又は P —トルエンスルホン酸との塩が好ましい。 塩基塩としては、 例えばナ トリウム、 カリウム、 マグネシウム、 カルシウム等のアルカリ金属及びアルカリ 土類金属との塩；アンモニア、 メチルァミン、 ジメチルァミン、 ピぺリジン、 シ ク口へキシル了ミン、 トリェチル了ミン等のァミン類との塩が例示できる。 ゥラシル誘導体 （ 1 ) 又はその塩の特に好ましい具体例としては次のものが举 げられる。
5—クロロー 6— （ 1一ピロリジニルメチル） ゥラシル、
5—ブロモー 6— （ 1 一ピロリジニルメチル） ゥラシル、
5—クロロ— 6— （ 1ーァゼチジニルメチル） ウランル、
5—クロ口一 6— ( 1 - (2—ィミ ノピロリジニル） メチル） ゥラシル塩酸塩、 5—ブロモ一 6— （ 1一 （ 2—イ ミ ノ ビロリ ジニル） メチル） ウラン儿塩酸塩、 5—ンァノ一 6— ( 1— （ 2—ィミノピロリジニル） メチル） ウランル、 5—クロロー 6— （ 1— ( 2—ィミノイミダゾリジニル） メチル） ゥラシル、 5ーブロモ一 6— ( 1 - (2—ィミノイミダゾリジニル） メチル） ゥラシ儿、 5—クロロー 6— （ 1一イミダゾリルメチル） ゥラシル塩酸塩、
2— （5—クロロウラシルー 6—ィルメチル） イッチォゥレア塩酸塩、
2— （ 5—シァノウラシルー 6—ィルメチル） イッチォゥレア塩酸塩、
5—クロ口— 6— （ 1—グァニジノ） メチルゥラシル塩酸塩。
本発明のゥラシル誘導体 （.1 ) は、 種々の化合物を原料として、 例えば下記 A 〜M法により製造することができる。
〔A法〕
Figure imgf000011_0001
(2) ( 1 - a)
〔式中、 R1 は前記に同じ。 JHま 1又は 2の数を示し、 R3 は低級アルキル 基、 イ ミ ノ基、 水酸基、 ヒ ドロキシメチル基、 アミ ノ基若しくはニトロ- で置換されていてもよく、 窒素原子を 1〜3個含有する 4〜8 Rの複^環基；基 -NH-(CH2)m-Z (ここで Zはァミノ基の水素原子が低級アルキル基で置換されてい てもよぃァミ ノ基若しくはシァノ基を示し、 mは 0〜3の整数を示す） ；又は基
Figure imgf000012_0001
(ここで R。 は水素原子若しくは低級アルキル基を示し、 nは】 〜 4の自然数を示す） を示す。 〕
(工程 1 )
上記一般式 （ 1 - a) で表わされる化合物は、 後述の製造方法 （N法〕 及 び （0法） によって得られる一般式 （2)で表わされる化合物と、 一般式 （3) で表わされる文献に記載の化合物 〔ジャーナル ォブ オーガニック ケミスト リ一 (j o u r n a l o f O r g a n i c Ch em i s t r y) , 32, 738 ( 1 967 ) 、 ジャーナル ォブ メディ シナル ケミス ト リ一 (Jou rna l o f e d i c i na l Chem i s t r y) , 1 5， 4 1 5 ( 1 972 ) 〕 又は市販の公知化合物とを、 適当な溶媒中、 塩基性化合物 の存在下又は非存在下に反応させることにより製造できる。
ここで用いる溶媒として反応に関与しないものであれば特に制限はな、 '、 例え ば N, N—ジメチルホルムアミ ド、 N， N—ジメチルァセトアミ ド、 ァセトニ卜 リル、 ジメチルスルホキシド、 へキサメチルリ ン酸トリアミ ド等の非プロ卜ン性 極性溶媒 ； ジェチルェ一テル、 テ卜ラ ヒ ドロフラン、 ジォキサン等のエーテ ル類； ジクロロメタン、 クロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素類； ピリジン、 ト リエチルァミ ン等のアミン類；アセトン、 メチルェチルケトン、 メチルイソフ'チ ルケトン等のアルキルケトン類； メタノール、 エタノール、 プロパノール等のァ ルコール類；水等が挙げられる。
塩基性化合物としては、 例えばトリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミ ン、 トリブチルァミ ン、 ピリジン、 ジメチルァミ ノピリジン、 1, 8—ジァザピ シクロ [5. 4. 0] ゥンデクー 7—ェン等の第 3級ァミン類等の有機塩基性化 合物；炭酸ナトリウム、 炭酸力リウム等のアル力リ金¾炭酸塩；炭酸水素ナ卜リ ゥム、 炭酸水素力リゥム等のアル力リ金属炭酸水素塩；水酸化ナ卜リウム、 水酸 化力リゥム等のアル力 リ金属水酸化物 ； ナ ト リゥム、 力リゥム等のアル力 リ 金属；ナトリウムメ トキシド、 ナトリウムェトキシド、 カリウム t マトキソ ド等のアル力リ金属アルコキシド；水素化ナトリゥム等の水素化アル力リ金属等 の無機塩基性化合物が例示できる。
原料の割合は、 一般式 （2) の化合物 1モルに対して一般式 （3) の化合物を 1〜 1 0モル当量、 好ましくは 〜 5モル当量、 塩基性化合物を 1〜5モル当量 使用するのがよい。 反応温度は 0°C〜溶媒の沸点程度であり、 好ましくは 0 〜 8 0 °Cである。 反応時間は 0. 1〜 4 8時間であり、 好ましくは 0. 5〜 24 時問である。
上記一般式 （ 1 - a) で表わされる化合物において、 R3 が水酸基を有する複 素環である場合、 当該水酸基は更に通常の方法によりメタンスルホニルォキシ基 へ変換することができる。 すなわち、 溶媒として N， N—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 ジクロロメタン、 ピリジン等を、 塩基性化合物としてト リエチルァミン、 ピリジン、 ジメチルァミノピリジン等を、 メシル化剤として塩 化メタンスルホニルを用いて、 一般式 （ 1一 a) の化合物 1モルに対してメシル 化剤を 1〜2モル当量、 塩基性化合物を 1〜5モル当量使用し、 0て〜溶媒の沸 点程度の反応温度で、 0. 5〜 4 8時間反応させることによりメタンスルホニ儿 ォキシ体を得ることができる。
〔B法〕
0
-R】
HN- + 'ΝΗ2 (A法)
H2N
、N CH2 (4)
H
(2- a)
Figure imgf000013_0001
(5) ( 1 - a ' )
〔式中、 R1 は前記に同じ。 〕 上記反応式に示す工程は、 より詳細には以下の如く して実施される。
(工程 2 )
上記一般式 （ 1 一 a ' ) で表わされる化合物は、 A法により- -般式 （ 2 - a ) の化合物とエチレンジァミン （4 ) とを反応させて得られる一般式 （5 ) で表わ される化合物と、 臭化シアンとを、 適当な溶媒中で反応させることにより製造で きる。
ここで用いる溶媒としては反応に関与しないものであれば特に制限はなく、 例 えば N, N—ジメチルホルムアミ ド、 N， N—ジメチルァセトアミ ド、 ァセ卜二 トリル、 ジメチルスルホキシド、 へキサメチルリン酸トリアミ ド等の非プロ卜ン 性極性溶媒 ジェチルェ一テル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等のエーテル 類； ジクロロメタン、 クロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素類； メタノール、 ェ 夕ノール、 プロパノール等のアルコール類；水等が例示できる。
この反応においては、 一般式 （5 ) の化合物 1 モルに対して臭化シアンを 1〜 2モル当量使用して行うのがよい。 反応温度は 0 °C〜溶媒の沸点程度であり、 好 ましくは 0〜 8 0 °Cである。 反応時間は 0 . 5〜 4 8時間であり、 好ましくは 1 〜2 4時間である。
〔C法〕
HN- H (工程 3 ) HN- N
CH2 H2 CH5 H
( 5 ) ( 1 一 b ' )
〔式中、 R 1 は前記に同じ。 〕
上記反応式に示す工程は、 より詳細には以下の如く して実施される。
(工程 3 )
上記一般式 （ 1 一 b ' ) で表わされる化合物は、 一般式 （5 ) で表わされる化 合物とォ几トぎ酸トリメチルを、 適 ¾な溶媒屮、 反応させることにより製造でき る。
ここで用いる溶媒としては反応に関与しないものであれば特に制限はなく、 例 えば N, N—ジメチルホルムアミ ド、 N， N—ジメチルァセトアミ ド、 ァセトニ トリル、 ジメチルスルホキシド、 へキサメチルリン酸トリアミ ド等の非プロトン 性極性溶媒； ジェチルェ一テル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等のエーテル 類； ジクロロメ夕ン、 クロ口ホル厶等のハロゲン化炭化水素類； メタノール、 ェ 夕ノール、 プロパノ一ル等のアルコール類；酢酸、 ぎ酸、 水等が例示できる。 この反応においては、 一般式 （5 ) の化合物 1 モルに対してォ凡 トぎ酸トリ メ チルを 1〜 2モル当量使用するのがよい。 反応温度は 0 °C〜溶媒の沸点程度であ り、 好ましくは 8 0〜 1 3 0 °Cである。 反応時間は 0 . 5〜 1 2時問であり、 好 ましくは 1〜 4時間である。
〔D法〕
(工程 4 )
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000015_0002
( 1 一 b ' )
〔式中、 R ' は前記と同じ。 Aは C H又は Nを示す。 〕
上記反応式に示す工程は、 より詳細には以下の如く して実施される。
(工程 4 )
上記一般式 （〗 — b〃 ） で表わされる化合物は、 一般式 ( 2 - a ) で表わされ る化合物と一般式 （6 ) で表わされる化合物を、 適当な溶媒中、 反応させること により製造できる。 ここで用いる溶媒としては反応に関与しないものであれば特に制限はなく、 例 えば N, N—ジメチ儿ホルムアミ ド、 N, N—ジメチル了セトアミ ド、 ァセ卜二 トリル、 ジメチルスルホキシド、 へキサメチルリン酸卜リァミ ド等の非プロトン 性極性溶媒； ジェチルエーテル、 テ卜ラヒドロフラン、 ジォキサン等のェ一テル 類； ジクロロメタン、 クロ口ホルム等のハロゲン化 ¾化水素類； アセトン、 メチ ルェチルケトン、 メチルイッブチ儿ケトン等のアルキルケ卜ン類； メ夕ノ一ル、 エタノール、 プロパノール等のアルコール類；水等が例示てきる。
この反応においては、 一般式 （ 2— a) の化合物 1モルに対して-一般式 （ 6 ) の化合物を 1〜 2モル当量使用するのがよい。 反応温度は ()で〜溶媒の沸点程度 であり、 好ましくは 5 0〜 1 20 °Cである。 反応時間は 0. 5〜 7 2時問であり、 好ましくは 1〜4 8時間である。
〔E法〕
HN- 十
Figure imgf000016_0001
CH2 (ェ稈 5 )
Η (7)
(2 - a)
匿 5
Figure imgf000016_0002
( 1 - c)
〔式中、 R' は前記に同じ。 R4 及び R5 は同一又は異なって、 水素原子又は低 級アルキル基を示す。 〕
上記反応式に示す工程は、 より詳細には以下の如く して実施される。
(工程 5 )
上記一般式 （ 1 一 c ) で表わされる化合物は、 一般式 （ 2 - a：) で -わされる 化合物と一般式 （7) で表わされる市販化合物を、 適当な溶媒中、 反応させるこ とにより製造できる。
ここで用いる溶媒としては反応に関与しないものであれば特に制限はなく、 例 えば N, N—ジメチルホルムアミ ド、 N， N—ジメチルァセト了ミ ド、 ァセトニ トリ儿、 ジメチルスルホキシド、 へキサメチルリン酸トリアミ ド等の非プロ卜ン 性極性溶媒； ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等のエーテル 類； ジクロロメタン、 クロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素類；アセトン、 メチ ルェチルケトン、 メチルイッブチルケトン等のアルキルケトン類； メタノール、 エタノール、 プロパノール等のアルコール類；水等が例示できる。
この反応には、 一般式 （ 2 _ a ) の化合物 1モルに対して一般式 （ 7 ) の化合 物を 1〜2モル当量使用するのがよい。 反応温度は 0 °C〜溶媒の沸点程度であり、 好ましくは 5 0〜 1 2 0でである。 反応時間は 0 . 5〜 2 4時間であり、 好まし くは 1〜 8時間である。
〔F法〕
,NR 6R7 2 V
Figure imgf000017_0001
NHRJ (工程 7 )
Figure imgf000017_0002
( 9 一 a )
Figure imgf000017_0003
〔式屮、 R' 及び. Πま前記に同じ。 R6 及び R7 は同一又は異なって、 水素原子 又は低級アルキル基を示す。 は水素原子若しくは低級アルキル ¾を示すか乂 は 2個の R8 はこれらが結合している窒素原子と一緒になつて 2—ィ ミダゾリン 一 2 -ィル基を示す。 〕
上記反応式に示す各工程は、 より詳細には以下の如く して実施される。
(工程 6)
上記一般式 （ 9) で表わされる化合物は、 一般式 （2) で表わされる化合物と 一般式 （8) で表わされる市販化合物を、 適当な溶媒中、 反応させることにより 製造できる。
ここで用いる溶媒としては反応に関与しないものであれば特に制限はなく、 例 えば Ν, Ν—ジメチルホルムアミ ド、 Ν, Ν—ジメチルァセトアミ ド、 ァセトニ トリル、 ジメチルスルホキシド、 へキサメチルリン酸トリァミ ド等の非プロ卜ン 性極性溶媒； テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン等のエーテル類； メタノール、 ェ 夕ノール、 プロパノール等のアルコール類；水等が例示できる。
この反応においては、 一般 (2) の化合物 1モルに対して一般式 （8) の化 合物を 1〜5 0モル当量、 好ましくは 1〜 1 0モル当量使用するのかよい。 反応 温度は 0で〜溶媒の沸点程度であり、 好ましくは 0〜 8 0でである。 反応時間は 0. 5〜 1 6 8時間であり、 好ましくは 1〜9 6時間である。
本反応により得られる一般式 （9) の化合物は単離し、 又は単離せずに工程 7 に用いることができる。
(工程 7 )
上記一般式 （ 1 一 d) で表わされる化合物は、 一般式 （ 9一 a) で表わされる 化合物と、 一般式 （ 1 0) で表わされる文献記載 〔アナリティカル バイオケミ ストリー (An a l y t i c a l' B i o c h em i s t r y) , 5 7， 3 1 0 ( 1 9 74 ) 〕 又は市販の公知化合物とを、 適当な溶媒中、 塩基性化合物の存在 下若しくは非存在下に反応させることにより製造できる。 ここで用いる溶媒としては反応に関与しないものであれば特に制限はな〈、 例 えば N, N—ジメチルホルムアミ ド、 N, N—ジメチルァセ卜アミ ド、 ァセトニ 卜リル、 ジメチルスルホキシド、 へキサメチルリン酸トリアミ ド等の非プロ卜ン 性極性溶媒；テトラヒドロフラン、 ジォキサン等のエーテル類； メタノール、 ェ 夕ノール、 プロパノール等のアルコール類；水等が例示できる。
塩基性化合物としては、 炭酸ナ卜リウ厶、 炭酸力リゥム等のアルカリ金属炭酸 塩；炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素力リウム等のアル力リ金属炭酸水素塩：水酸 化ナトリゥム、 水酸化力リゥム等のアル力リ金属水酸化物；ナトリウム、 力リゥ ム等のアル力リ金属；ナトリウムメ トキシド、 ナトリウムエトキンド、 力リウム 一 t ブ卜キシド等のァル力リ金属アルコキシド；水素化ナトリゥム等の水素化 アル力リ金属等の無機塩基性化合物が例示できる。
この反応においては、 一般式 （9一 a) の化合物 1モルに対して一般式 (1 0) の化合物を 1〜2モル当量、 塩基性化合物を 1〜5モル当量使用するの がよい。 反応温度は 0て〜溶媒の沸点程度であり、 好ましくは 0〜 80°Cである。 反応時間は 0. 5〜48時間であり、 好ましくは 1〜24時間である。
〔G法〕
R9
Figure imgf000019_0001
(9— a) (1 1)
(工程 8 )
Figure imgf000019_0002
( 1 - e)
〔式中、 R' 及び R6 は前記に同じ。 R9 は低級アルキル基を示す。 〕 上記反応式に示す工程は、 より詳細には以下の如く して実施される。
(工程 8)
上記一般式 （ 1 一 e ) で表わされる化合物は、 -般^ ( 9 - a ) で表わ される化合物と、 文献記載 〔オーガニック シンセシ一ズ コ レ クティ ブ (O r g a n i c S y n t h e s e s C o l l e c t i v e) , 1， 5 ( 1 94 1 ) 〕 の一般式 ( 1 1 ) で表わされる化合物を、 適当な溶媒中、 反応さ せることにより製造できる。
ここで用いる溶媒としては反応に関与しないものであれば特に制限はなく、 例 えば N, N—ジメチ儿ホル厶アミ ド、 N, N—ジメチルァセトアミ ド、 ァセ卜二 トリル、 ジメチルスルホキシド、 へキサメ千ルリン酸卜リァミ ド等の非プロ 卜ン 性極性溶媒；テトラヒドロフラン、 ジォキサン等のエーテル類； メタノ一ル、 ェ 夕ノール、 プロパノール等のアルコール類；水等が例示できる。
この反応においては、 - -般式 （ 9一 a ) の化合物 1 モルに対して一般式 ( 1 1 ) の化合物を 1〜2モル当量使用するのがよい。 反応温度は ()°C〜溶媒の 沸点程度であり、 好ましくは 0〜8 0°Cである。 反応時間は 0. 5〜4 8時間で あり、 好ましくは 1〜24時問である。
〔删
Figure imgf000020_0001
( 1 2) ( 1 a )
〔式中、 Rlaは塩素原子、 臭素原子乂はヨウ素原子を示す。 R3 及び は前記に 同じ。 〕
上記反応式に示す工程は、 より詳細には以下の如く して実施される。
(工程 9 )
上記一般式 （ 1 - a〃 ） で表わされる化合物は、 後述の製造方法 （P法） によ つて得られる一般式 （ 1 2 ) で表わされる化合物を、 適当な溶媒中、 塩素化剤、 臭素化剤又はヨウ素化剤と反応させることにより製造できる。
ここで用いる溶媒としては反応に関与しないものであれば特に制限はなく、 例 えば N， N—ジメチルホルムアミ ド、 N， N—ジメチルァセ卜アミ ド、 ァセトニ トリル、 ジメチルスルホキシド、 へキサメチルリン酸トリアミ ド等の非プロトン 性極性溶媒；テトラヒドロフラン、 ジォキサン等のエーテル類； メタノー几、 ェ 夕ノール、 プロパノール等のアルコール類；酢酸、 ぎ酸、 濃硫酸、 水等が例小-で きる。
塩素化剤としては、 塩素、 N—クロロコハク酸イミ ド、 塩化スルフリル、 次亜 塩素酸ソ一ダ等が例示できる。
臭素化剤としては、 臭素、 N—プロモコハク酸イミ ド、 ピリジニゥムブロミ ド パーブ口ミ ド等か例示できる。
ヨウ素化剤としては、 ヨウ素、 N—ョードコハク酸イミ ド等が例示できる。 この反応においては、 般式 （ 1 2 ) の化合物 1モルに対して塩素化剤、 臭 - 化剤又はヨウ素化剤を 1〜 3モル当量使用するのがよい。 反応温度は 0 °C〜溶媒 の沸点程度であり、 好ましくは 0〜 8 0 °Cである。 反応時問は 0 . 5〜 4 8時間 であり、 好ましくは 1〜 1 2時間である。
〔 I法〕
(ェ 0 )
Figure imgf000021_0001
( 1 - b w ) 〔式中、 R 1 は前記に同じ。 〕
上記反応式に示す工程は、 より詳細には以下の如く して実施される。
(工程 1 0 )
上記一般式 （ 1 一 b ' ' ' ) で表わされる化合物は、 般式 （9 一 b ) で表わ される化合物と 2 , 5 —ジメ トキシテトラヒドロフラン （ 1 3 ) を、 適当な溶媒 中、 反応させることにより製造できる。
ここで用いる溶媒としては反応に関与しないものであれば特に制限はなく、 例 えば N, N—ジメチルホルムアミ ド、 N， N—ジメチルァセトアミ ド、 ァセトニ 卜リル、 ジメチルスルホキシド、 へキサメチルリ ン酸トリアミ ド等の非プロ トン 性極性溶媒； ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン等のエーテル 類； メタノ一ル、 エタノール、 プロパノール等のアルコール類；酢酸、 ぎ酸、 濃 硫酸、 水等が例示できる。
この反応におし、ては、 一般式 （ 9 一 b ) の化合物 1モルに対して 2， 5 —ジメ トキシテトラヒドロフラン （ 1 3 ) を 1〜5モル当量、 好ましくは 1〜2モル当 量使用するのがよい。 反応温度は 0 °C〜溶媒の沸点程度であり、 好ましくは 0〜 1 2 0 °Cである。 反応時問は 0 . 5〜 4 8時間であり、 好ましくは 1〜 2 4時間 である。
U法〕
(工程 1 1 )
Figure imgf000022_0001
( 1 - f ) 〔式中、 R1 は前記に同じ。 R'°は 2—イミダブリン— 2—ィル、 2—イミ ダゾ リル、 1， 2, 4一 トリアブ一ル— 3—ィル、 1一メチルイミダゾ一ル— 2—ィ ル、 2—ピリ ミジル又は 2—べンズイミダゾリル基を示す。 〕
上記反応式に示す工程は、 より詳細には以下の如く して実施される。
(工程 1 1 )
上記一般式 （ 1一 f ) で表わされる化合物は、 一般式 （ 2— a ) で表わされる 化合物と一般式 （ 1 4) で表わされる市販化合物を、 適当な溶媒中、 反応させる ことにより製造できる。
ここで用いる溶媒としては反応に関与しないものであれば特に制限はなく、 例 えば N, N—ジメチルホルムアミ ト'、 N, N—ジメチルァセトアミ 卜'、 ァセトニ トリル、 ジメチルスルホキシド、 へキサメチルリン酸トリアミ ド等の非プロトン 性極性溶媒： ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン等のエーテル 類； ジクロロメタン、 クロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素類；アセトン、 メチ ルェチルケトン、 メチルイソプチルケトン等のアルキルケ卜ン類； メタノール、 エタノール、 プロパノール等のアルコール類；水等が例示できる。
この反応においては、 一般式 （ 2— a ) の化合物 1 モルに対して一般式 ( 1 ) の化合物を 1〜3モル当量使用するのがよい。 反応温度は 0°C〜溶媒の 沸点程度であり、 好ましくは 0〜1 0 0°Cである。 反応時間は 0. 5〜 24時間 であり、 好ましくは 1〜 8時間である。
〔K法〕
(工程 12 )
Figure imgf000024_0001
'
Figure imgf000024_0002
〔式中、 R1 及び Re は前記に同じ。 R1'は低級アルキル基を示す。 〕 上記反応式に示す工程は、 より詳細には以下の如くして実施される。
(工程 12 )
上記一般式 （ 1一 g) で表わされる化合物は、 -般式 （ 9一 a ) で表わされる 化合物と一般式 （1 5) で表わされる化合物を、 適当な溶媒中、 反応させること により製造できる。
ここで用いる溶媒としては反応に関与しないものであれば特に制限はなく、 例 えば N, N—ジメチルホルムアミ ド、 N， N—ジメチルァセトアミ ド、 ァセトニ トリル、 ジメチルスルホキシド、 へキサメチルリン酸トリアミ ド等の非プロ 卜ン 性極性溶媒；テトラヒドロフラン、 ジォキサン等のエーテル類等が例示できる。 この反応においては、 一般式 （9一 a) の化合物 1モルに対して一般式 (1 5) の化合物 1〜2モル当量使用するのがよい。 反応温度は 0 °C〜溶媒の沸 点程度であり、 好ましくは 0〜8 (TCである。 反応時問は 0. 5〜48時問てあ り、 好ましくは 1〜 24時間である。 〔L法〕
NHC
Figure imgf000025_0001
-CN
( 1 7) ( 1 - d ' )
〔式中、 R' は前記に同じ。 〕
ト.記反応式に示す工程は、 より詳細には以下の如く して実施される。
(工程 1 3 )
上記-一般式 （ 1 7) で表わされる化合物は、 一般式 （9一 b) で表わされる化 合物と市販化合物である S, S' —ジメチル N—シァノジチオイ ミ ノ力一ボネ —卜 （ 1 6) を、 適当な溶媒中、 反応させることにより製造できる。
N
ここで用いる溶媒としては反応に関与しないものであれば特に制限はな ；、 例 えば N, N—ジメチルホルムアミ ド、 N, N—ジメチルァセトアミ ド、 ァセトニ 卜リル、 ジメチ儿スルホキンド、 へキサメチルリ ン酸トリァミ ド等の非プロトン 性極性溶媒； ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン等のエーテル 類； ジクロロメタン、 クロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素類； ピリジン、 ト リ ェチルァミ ン等のアミ ン類； アセトン、 メチルェチルケトン、 メチルイッブチル ケトン等のアルキルケトン類； メタノール、 エタノール、 ブロパノール等のァ儿 コール類；水等が例示できる。
この反応においては、 一般式 (9 -b) の化合物 1モルに対して S, S' —ジ メチル N—シ了ノジチオイ ミノカーボネート （ 1 6) を 1〜5モル当量、 好ま しくは 1〜 2モル当量使用するのがよい。 反応温度は 0 〜溶媒の沸点程度であ り、 好ましくは 6 0〜 1 3 0 °Cである。 反応時問は 0 . 5〜2 4時間であり、 好 ましくは 1〜 8時間である。
本反応により得られる一般式 （ 1 7 ) の化合物は単離し、 又は単離せずに工程 1 4に用いることができる。
(工程 1 4 )
上記一般式 （ 1 一 d ' ) で表わされる化合物は、 一般式 U 7 ) で表わされる 化合物とメチルァミンを、 適当な溶媒中、 反応させることにより製造できる。 ここで用いる溶媒としては反 (it;に関与しないものであれば特に制限はなく、 例 えば N， N—ジメチルホルムアミ ド、 N， N—ジメチルァセトアミ ド、 ァセトニ 卜リル、 ジメチルスルホキシド、 へキサメチルリン酸トリァミ ド等の非プロトン 性極性溶媒； ジェチルェ一テル、 テ卜ラヒドロフラン、 ジォキサン等のエ--テル 類； ジク□口メタン、 クロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素類； メタノール、 ェ 夕ノール、 プロパノール等のアルコール類；水等が例示できる。
この反応においては、 一般式 （ 1 7 ) の化合物 1 モルに対してメチルアミ ンを 1〜！ 0 0モル当量使用するのがよい。 反応温度は（) °C〜溶媒の沸点程度であり、 好ましくは 0〜 8 0でである。 反応時問は 0 . 5〜 2 4 (^問であり、 好ましくは 1〜8時問である。
〔M法〕
(工程 1 5 )
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000027_0002
( 1 - g ' )
〔式中、 R ' は前記に同じ。 〕
上記反応式に示す工程は、 より詳細には以下の如く して実施される。
(工程 1 5 )
上記一般式 （ 1 一 g ' ) で表わされる化合物は、 一般式 （9一 b ) で表わされ る化合物と尿素 （ 1 8 ) を、 適当な溶媒中、 反応させることにより製造できる。 ここで用いられる溶媒としては反応に関与しないものであれば特に制限はなく、 例えば N， N—ジメチルホルムアミ ド、 N， N—ジメチルァセトアミ ド、 ァセト 二トリル、 ジメチルスルホキシド、 へキサメチルリ ン酸トリアミ ド等の非プロ卜 ン性極性溶媒； ジェチルェ一テル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン等のエーテ ル類； ジクロロメタン、 クロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素類； ピリジン、 卜 リエチルァミ ン等のアミ ン類； アセトン、 メチルェチルケトン、 メチルイソブチ ルケトン等のアルキルケトン類； メタノール、 エタノール、 プロパノール等の了 ルコール類；水等が例示できる。
二の反応においては、 一般式 （9一 b ) の化合物 1モルに対して尿^を】〜 2 モル当量使用するのがよい。 反応温度は 0で〜溶媒の沸点程度である。 反応時間 は 0 . 5〜 4 8時間であり、 好ましくは 1〜 2 4時問である。 本発明の上記 A法、 B法、 D法、 E法、 F法及び J法の原料である前記一般式 (2) で表わされる化合物は、 種々の化合物を原料として、 例えば下記 N法及ひ 0法により製造することかできる。 また、 6—クロロメチルチミ ンについては、 文献記載 〔ジャーナル ォブ ジ アメ リ カン ケ ミ カル ソサイァティ (J o u r n a l o f t h e Am e r i c a n C h em i c a l So c i e t y) , _5, 5 96 ( 1 9 1 3) 〕 の方法により製造することかで きる。
〔N法〕
Figure imgf000028_0001
( 1 9) (2 b)
〔式中、 Qは塩素原子、 臭素原子又はヨウ素原 -Τ·を示す。 ^は 1 又は 2を示 す。 〕
(工程 1 6 )
上記一般式 （2— b) で表わされる化合物は、 市販化合物である 6 --クロロメ チルゥラシル又は既知化合物である 6 · ( 2— クロロェチル） ゥ シル 〔ジ ヤーナル ォブ ヘテロサイクリ ック ケミストリー （ J 0 u r n a 1 o f He t e r o c y c l i c Ch em i s t r y) , 丄 J, 23 9 ( 1 9 7 9、〕 を原料に用いて、 H法での工程 9に準じて製造することができる。 〔〇法〕
NCN 0C2HE (工程 1 7 )
(20) (21)
+
H
c
Figure imgf000029_0001
N
(22) ( 2— c) 上記反応式に示す各工程は、 より詳細には以下の如く して実施される。
(工程 1 7 )
上記化合物 （22) は、 文献記載 〔ジャーナル ォブ ォ一ガニック ケミス 卜リー (Journa l o f Or gan i c Chemi s t r y) , 28， 1 8 1 6 ( 1 963 ) 〕 のェチル 2—クロロー N—シァノアセトイ ミデート (20) とシァノ酢酸ェチル （21 ) を、 文献記載 〔ジャーナル ォブ ザ ケ ミカル ソサイァティ ケミカル コミューニケイシヨンズ （ J 0 u 1- n a 1 o f t h e Chemi ca ] So c i e t y し hem i c a j
Commun i c a t i ons) , 350 ( 1 974 ) ) の方法に準じて、 適当 な溶媒中、 塩基性化合物の存在下に反応させることにより製造できる。
ここで用いる溶媒としては反応に関与しないものであれば特に制限はな 、 例 えば N， N—ジメチルホルムアミ ト'、 N， N—ジメチルァセトアミ ド、 ァセ 卜二 トリル、 ジメチルスルホキシド、 へキサズチルリン酸トリアミ ド等の非プロトン 性極性溶媒：テ卜ラヒドロフラン、 ジォキサン等のエーテル類； メタノール、 ェ 夕ノール、 プロパノール等のアルコ一ル類等が例示できる。
塩基性化合物としては、 例えば炭酸ナトリゥ厶、 炭酸力リゥ厶等のァ儿力リ余 厲炭酸塩；炭酸水素ナ卜 リゥム、 炭酸水素力リゥム等のアル力リ金厲炭酸水 素 ¾ϊ；水酸化ナトリゥム、 水酸化力リゥム等のァルカリ金属水酸化物； ナ卜リゥ 厶、 力リゥ厶等のアル力リ金属 ； ナトリゥムメ トキシド、 ナ卜 リウ厶ェ卜キンド、 カリウム一 t—ブトキンド等のアル力リ金厲アルコキシド；水素化ナトリウム等 の水素化アル力リ金属等の無機塩基性化合物が例示できる。
この反応においては、 ェチ儿 2—ク oロ ー N—シァノ了セ トイ ミデー ト (2 0) 1モルに対してシァノ酢酸ェチル （ 2 1 ) を〗〜 2モル当量、 塩基性化 合物を 1〜2モル当 fi使用するのかよい。 反^温度は 0°C〜溶媒の沸点程度であ り、 好ましくは 0〜8 (TCである。 反応時問は 0. 5〜4 8時問であり、 好まし くは 1〜24時間である。
本反応により得られる化合物 （22) は単離し、 又は単離せずに工程 1 8に用 いることができる。
(工程 1 8 )
上記化合物 （ 2 — c ) は、 化合物 （ 2 2 ) を、 文献記載 〔ジャーナル ォブ ザ ケ ミ カル ソサイァティ ケ ミ カル コ ミ ューニケイ シヨ ンズ (J o u r n a l o f t h e Ch em i c a l S o c i e t y
Ch em i c a l C ommu n i c a t i o n s) , 3 5 0 ( 1 9 7 4) 〕 の 方法に準じて、 水中、 水酸化ナトリウムと反応させることにより製造てきる。 この反応においては、 化合物 （2 2) 1モルに対して水酸化ナトリゥムを 1〜 1 0 0モル当量使用するのがよい。 反応温度は 0で〜溶媒の沸点程度であり、 好 ましくは 0〜 5 0 °Cである。 反応時間は 0. 5〜 24時問であり、 好ましくは 1 〜 6時間である。
また、 本発明の上記 H法の原料である前記一般式 （ 1 2) で表わされる化合物 は、 種々の化合物を原料として、 例えば下記 P法により製造することかできる。 〔P法〕
0
Figure imgf000031_0001
( 1 9) ( 1 2)
〔式中、 R3 及び ίノは前記に同じ。 〕
(工程 1 9 )
上記 -般式 （ 1 2 ) で表わされる化合物は、 6—クロロメチルゥラシル乂は 6 一 （ 2—クロロェチル） ゥラシル （ 1 9) を原料に用いて、 Α法での工程 1 に準 じて製造することかできる。
上記 A法、 B法、 C法、 D法、 E法、 F法、 G法、 H法、 I法、 J法、 K法、 L法及び M法により得られる本発明化合物 （ 1 ) は、 通常の分離手段、 例えば力 ラムクロマ トグラフィー、 再結晶、 減圧蒸留等により単離及び精製して用いるこ とができる。
このようにして得られた本発明のウランル誘導体 （ 1 ) 又はその塩は、 優れた ヒトチミジンホスホリラーゼ阻害作用を有し、 癌転移抑制剤の有効成分としてす J' 用である。
なお、 上記一股式 （ 1 ) において、 R' が臭素原子であり、 R2 がアミノ¾で ある 5—プロモー 4—ァミノメチルゥラシルについては、 その塩酸塩の合成法が 〔ァク夕 ポロニァェ ファルマス一ティカ （Acta Poloniae Pharmaceutica —2ー丄 （4) 、 32 9 ( 1 9 7 0 ) 〕 に報告されている力 \ ヒト由来のチミジンホ スホリラーゼに対する阻害作用についての記載はない。
本発明の癌転移抑制剤を人を含む哺乳動物に投与する際には、 治療 的に じ て各種の薬学的投与形態とすることができ、 具体的には錠剤、 被覆錠剤、 丸剤、 散剤、 顆粒剤、 カプセル剤、 液剤、 懸濁剤、 乳剤等の経口剤；注射剤、 坐剤、 軟 膏剤、 貼付剤等の非経口剤とすることができる。 これら投与剤は、 医学的、 薬学 的に許容される担体等を用い、 この分野で通常知られた慣用的な製剤方法により 製剤化することができる。
錠剤の形態に成形するに際しては、 担体として、 例えば乳糖、 白糖、 塩化ナ卜 リウ厶、 ブドウ糖、 尿素、 デンプン、 炭酸カルシウム、 カオリン、 結晶セルロ-- ス、 ゲイ酸等の陚形剤；水、 エタノール、 プロパノール、 コーンスターチ、 -ン 口ップ、 ブドゥ糖液、 デンプン液、 ゼラチン溶液、 カルボキシメチルセルロース、 セラック、 メチルセルロース、 ヒドロキジプロピルセルロース、 ヒ ド口キシプロ ピルメチルセルロース、 リ ン酸カリゥム、 ボリ ビニルピロリ ドン等の結合斉 u ；乾 燥デンプン、 アルギン酸ナトリウム、 カンテン末、 ラミナラン末、 ^酸水 ¾ナト リウム、 炭酸カルシウム、 ポリオキシエチレンソルビクン脂肪酸エステル類、 ラ ゥリル硫酸ナトリウ厶、 ステアリ ン酸モノグリセリ ド、 デンプン、 乳糖等の ¾i壊 剤；白糖、 ステ了リン酸、 カカオバタ一、 水素添加油等の崩壊抑制剤；第 4铋ァ ンモニゥム塩基、 ラゥリル硫酸ナトリゥム等の吸収促進剤； グ'リセリ ン、 デ プ ン等の保湿剤；デンプン、 乳糖、 カオリン、 ベントナイ ト、 コロイ ド状ケィ酸等 の吸着剤；精製タルク、 ステアリン酸塩、 ホウ酸末、 ポリエチレングリコール等 の滑沢剤などを使用できる。 更に、 錠剤は必要に じ通常の剤皮を施した錠剂、 例えば糖衣錠、 ゼラチン被包錠、 腸溶被錠、 フィルムコーティ ング錠、 二重錠、 多層錠等とすることかできる。
丸剤の形態に成形するに際しては、 担体として、 例えばブドウ挞、 乳糖、 デン プン、 カカオ脂、 硬化植物油、 カオリ ン、 タルク等の陚形剤；アラビアゴム末、 トラガン ト末、 ゼラチン、 エタノール等の結合剤； ラ ミナラノ、 カンテン等の崩 壊剤などを使用できる。
カプセル剤は常法に従い、 ゥラシル誘導体 （ 1 ) 乂はその塩を、 上己で例示し た各種の担体と混合して硬質ゼラチン力プセル、 軟質力プ七ル等に充埴して調製 される。 経口用液体製剤とする場合は、 矯味剤、 緩衝剤、 安定化剤、 矯臭剤等を用い、 常法により、 内服液剤、 シロップ剤、 エリキシル剤等を製造することかできる。 この場合、 矯味剤としては、 白糖、 橙皮、 クェン酸、 酒石酸等か、 緩衝剂として は、 クェン酸ナトリウム等が、 安定化剤としてはトラガント、 アラビアゴム、 ゼ ラチン等が举げられる。
坐剤の形態に成形するに際しては、 担体として、 例えばポリエチレングリコー ノレ、 カカオ脂、 高級アルコール、 高級アルコールのエステル類、 ゼラチン、 半合 成グリセライ ド等を使用できる。
注射剤とする場合、 液剤、 乳剤及び懸濁剤は殺菌され、 且つ血液と等張である のが好ましく、 これらの形態に成形するに際しては、 希釈剤として、 例えは水、 乳酸水溶液、 エチルアルコール、 プロピレングリコール、 マクロゴー几、 ェトキ シ化イソステアリルアルコール、 ポリオキシ化イソステアリルアルコール、 ポリ ォキシエチレンソルビ夕ン脂肪酸エステル類等を使用できる。 尚、 この場合、 等 張性の溶液を調製するに充分な量の食塩、 ブドウ糖又はグリセリンを医薬製剤中 に含有せしめてもよく、 また通常の溶解補助剤、 緩衝剤、 無痛化剤等を添加して もよい。
軟膏剤、 例えばペースト、 クリーム、 ゲルの形態とする際には、 希釈剤として、 例えば白色ヮセリン、 パラフィ ン、 グリセリン、 セルロース誘導体、 ボリェチレ ングリコール、 シリコン、 ベン トナイ ト等を使用できる。
貼付剤とする場合には、 通常の支持体に前記軟膏、 クリーム、 ゲル、 ペースト 等を常法により塗布すればよい。 支持体としては綿、 スフ、 化学繊維からなる織 布、 不織布や、 軟質塩化ビニル、 ポリエチレン、 ポリウレタン等のフィルムある いは発泡体シ一卜が好適である。
更に上記各製剤には必要に応じて着色剂、 保存剤、 香料、 風味剤、 甘味剂等や、 他の医薬品を配合してもよい。
本発明の製剂中に含まれるゥラシル誘導体 （ 1 ) 又はその塩の量は特に限定さ
3 】 れず、 適宜選択することができる力く、 いずれも通常製剤中 1〜7 0重量 ¾)程度と するのが好ましい。
本発明の製剤の投与方法は特に限定されず、 各種製剂形態、 患者の年齢、 性別 その他の条件、 患者の症状の程度等に応じて適宜決定される。 例えば錠剤、 丸剤、 散剤、 顆粒剤、 カプセル剤、 液剤、 懸濁剤及び乳剤は経口投与される。 注射剤は 単独で乂はブドウ糖、 アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され、 更に 必要に応じて単独で動脈内、 筋肉内、 皮内、 皮下もしくは腹腔内投与される。 坐 剤は直腸内投与される。 軟膏剤は、 皮膚、 口腔内粘膜等に塗布され、 貼付剤は皮 膚に貼付される。
本発明の製剤の各有効成分の投与量は、 用法、 患者の年齢、 性別その他の条件、 疾患の程度等により適宜選択できる。 通常、 ゥラシル誘導体 （ 1 ) 又はその塩の 量は 0 . 1〜 1 0 O mgZkgZ日程度、 好ましくは 0 . 5〜5 O mg/kgZ日程度の 範囲となる量を目安とするのがよい。 また、 これら本発明の製剤は 1 日 1回又は 2〜 4回程度に分けて投与することができる。
本発明の製剂を投与することにより抑制できる癌転移としては、 特に制限はな く、 例えば食道癌、 胃癌、 胆のう ，胆管癌、 脾臓癌、 結腸癌、 直腸癌、 頭^部癌、 乳癌、 子宮頸癌、 卵巣癌、 膀胱癌、 前立腺癌、 :丸腫瘍、 骨 ·軟部肉腿、 皮膚癌 等の肝 移、 肺転移、 リンパ節転移等が挙げられる。
実施例
以下、 参考例、 実施例及び試験例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが本発 明はこれらに限定されるものではない。
〔N法による化合物 （2— b ) の合成〕
参考例 1
( 5—クロ口一 6—クロロメチルゥラシルの合成）
6 —クロロメチルゥラシル （ 1 6 3 g ) の酢酸 （ 5 0 0 懸濁液に塩化スル フリル （ 1 2 Ο τηβ) を室温下 2 0分間で滴下し、 同温で 3時間攪拌した。 反応液 を氷水 （ 5 0 0;^) に注ぎ、 晶出物を濾取し、 標記化合物を 1 8 2. 3 g (収率 9 2%) 得た。
融点 : 225 以上 (分解)
NMRスぺク トル （DMSO— d6) δ
4. 4 6 (2H， s) ， 1 1. 5 7 ( 1 H, s) ,
1 1. 7 1 ( 1 H, s)
表 1
兀素分析 （C5H4N2〇2C^2として）
C H N
計算値 3 0. 8 0 2. 0 7 1 4. 3 7
測定値 3 0. 8 5 1. 9 9 】 4. 4 1 参考例 2
( 5—ブロモー 6—クロロメチルゥラシルの合成）
参考例 1 と同様な方法で、 塩化スルフリルの代わりに N—プロモコハク酸ィ ドを用いて反応を行い、 標記化合物を収率 70%で得た。
融点： 24 5で以上 （分解）
NMRスペク トル (DMSO- d6) δ
4. 4 7 (2Η, s) ， 1 1. 6 1 ( 1 H， s) ,
1 1. 6 6 ( 1 H, s )
表 2
元素分析 （C5H4N202 B r として）
C H N
計算値 25. 0 8 1. 6 8 1 1. 70
測定値 24. 8 1 1. 6 7 1 1. 5 7 参考例 3 ( 5—ョー ド— 6—クロロメチルゥラシルの合成）
参考例 1 と同様な方法で、 塩化スルフリルの代わりに N-ョ 'コハク酸ィミ を用いて反応を行い、 標記化合物を収率 7 7%で得た。
融点： 22 5で以上 （分解）
NMRスぺク トル （DMSO— d6) δ
4. 4 9 (2Η, s ) , 1 1. 52 ( 1 Η, s ) ,
1 1. 5 8 ( 1 Η, s)
表 3
元素分析 （C5H4N2〇2C^ I として）
C H N
計算値 20. 9 6 1. 4 1 9. 7 8
测定値 2 1. 1 0 1. 3 6 9. 8 7 参考例 4
(5—クロ口一 6— （2—クロロェチル） ゥラシルの合成）
参考例 1 と同様な方法で、 6—クロロメチルゥラシルの代わりに 6— （ 2—ク ロロェチル） ゥラシルを用いて反応を行い、 標記化合物を収率 7 7 όで得た。 融点： 2 2 5で以上 （分解）
NMRスペク トル （DMSO— ds) δ
3. 0 1 (2H， t, J= 6. 9Hz) ，
3. 8 8 (2H， t, J= 6. 9Hz) ,
1 1. 2 8 ( 1 H, s) ， 1 1. 6 0 ( 1 H, s ) 表 4
元素分析 （CfiHsN202 C 2 · 2/5 H20として）
C H N
計算値 3 3. 8 9 3. 0 3 1 3. 1 8
測定値 34. 27 3. 02 1 2. 75
〔0法による化合物 （2— c ) の合成〕
参考例 5
(4一クロ口 _ 2—シァノー 3—ウレイ ドクロ 卜ン酸ェチル （22) の合成） ェチル 2—クロロー N—シァノアセ卜イ ミデート （ 20 ) 20 gと、 シァノ 酢酸ェチル （2 1 ) 1 6. 6 g及びナト リウムエトキシド 9. 2 8 gのエタノー- ル （3 5 0^) 溶液を室温下 3時間攪拌した。 反応溶液を留去した後、 2N—塩 酸 1 4 0 ra を加え、 氷冷下 1時間攪拌した。 反応溶液を 2 N -水酸化ナ卜リゥム 水溶液で中和後、 酢酸ェチルで抽出し、 水洗、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 滅 圧下濃縮し、 得られた残渣をへキサン一酢酸ェチル勾配溶出を用いたシリ力ゲル カラムクロマ トグラフィーによって精製し、 標記化合物 5. 6 6 g (収率 1 8 %) を得た。
融点： 1 7 5— 1 77 °C
NMRスペク トル （DMS〇一 d6) δ
1. 27 (3Η, t， J= 6. 9 Hz) ,
4. 2 6 (2H， q, J= 6. 9 Hz) ,
5. 3 8 (2H, s) ， 1 0. 0 5 ( 1 H， s) 表 5
元素分析 （C8H10N3O2C^として）
C H N
計算値 4 1. 4 8 4. 35 1 8. 1 4
測定値 4 1. 8 7 4. 4 1 7. 7 8 参考例 6
(5—シァノ一 6—クロ口メチルゥラシル （2— b) の合成）
参考例 5で得た 4一クロロ ー 2—シァノ _ 3—ゥレイ ドク口 卜ン酸ェチル ( 2 2 ) 3. 8 8 gを 2 N—水酸化ナ ト リウム水溶液 1 7 に溶解し、 室 温下 1時間攪拌後、 氷冷下、 2 N -塩酸で中和、 品出物を濾取し、 標記化合物を 1. 1 6 g (収率 3 7%) 得た。
融点： 22 9で以上 （分解）
NMRスペク トル （DMSO— d6) δ
4. 4 5 (2Η, s) ， 1 0. 0 5 ( 1 H, s)
表 6
元素分析 （CsH4N3〇2C - 1 X1 0 H2Oとして）
C H N
計算値 3 8. 4 6 2. 2 6 22. 4 3
測定値 38. 72 2. 2 0 22. 0 7
〔P法による化合物 （ 1 2) の合成〕
参考例 7
(6— （ 1 一ピロリジニルメチル） ゥラシルの合成）
ピロ リ ジン 1. 7 8 gの水 （ 2 0 τηβ) 溶液に、 6—クロロ メチルウラ ンル 1. 3 3 gを加え、 室温下 2 4時間攪拌、 酢酸で中和後、 反応液を減圧下濃 縮し、 得られた残渣をメタノールで洗浄、 濾取し、 標記化合物を 4 6 6 mg (収率 2 9%) 得た。
融点： 1 7 6 - 1 7 8 °C
NMRスぺク トル （DMSO— ch) δ
1. 6 8 - 1. 7 6 ( 4 H, m) , 2. 4 2 - 2. 5 5 ( 4 H, m) ， 3. 4 9 (2H, s) ， 5. 4 4 ( 1 H, s) ,
1 0. 9 0 (2 H, b r - s)
表 7
元素分析 （C9H13N302 · 4/5H20として）
C H N
計算値 5 1. 5 7 7. 0 2 2 0. 04
測定値 5 1. 5 9 6. 9 4 1 9. 73 以下の実施例により得られた化合物の物性を表 9〜表 28に示す。
〔A法による化合物 （ I 一 a) の合成〕
実施例 1
( 5—クロ口一 6— （ 1 _ピロ リ ジニルメチル） ゥラシル （化合物 1 ) の 合成）
ピロリジン 3 2. 8 gの水 （ 3 0 0 ) 溶液に、 参考例 1で得た 5 - クロ口— 6 -クロロメチルゥラシル 3 0. 0 gを加え、 室温下 2 4時間攪拌後、 ィ、溶物を 濾取した。 濾液を減圧下濃縮し、 得られた残渣をメタノールで洗浄、 濾取し、 標 記化合物を 1 4. 2 g (収率 4 0%) 得た。
実施例 2
(化合物 2〜 2 1の合成）
適当な出発原料を用い実施例 1 と同様な方法で、 表 9〜表 1 1及び表 1 9〜表 2 1に示す化合物 2〜 2 1を合成した。
実施例 3
(5—クロ口一 6— ( 1 — （ 3—メタンスルホニルォキン） ピロリジニルメチ ル） ゥラシル （化合物 22) の合成）
実施例 2で得た 5—クロロー 6— ( 1 — （ 3—ヒ ド σキシ） ピロリ ジニル チ ル） ゥラシル （化合物 8 ) 7 0 2mgのピリ ジン ( 5 ιβ) 溶液に塩化メタンスルホ ニル 3 5 Omgを加え、 室温下 24時間攪拌後、 反応液をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （クロ口ホル厶ーメタノール溶出） によって精製し、 標記化合物を 2 2 Omg (収率 24 %) 得た。
実施例 4
(5—クロロー 6— (3—ニトロ一 し 2, 4— トリァゾ一ルー 1 ーィ儿 メチ ノレ） ゥラシル （化合物 2 3) の合成）
3 -二トロー 1， 2, 4 — 卜 リアゾ一ル 0. 8 8 gの 1 N - _ K 0 H水溶液 ( 1 07/! に、 5—クロ口一 6—クロロメチルゥ シル 0. 5 0 gを加え、 8 0 で 2. 5時間加熱攪袢した。 反応液を 6 N-塩酸で中和し、 析出物を濾取し、 水、 メタノールで洗浄し、 標記化合物を 5 1 Omg (収率 7 3 ¾ 得た。
実施例 5
(化合物 2 4〜2 8の合成）
適当な出発原料を用い実施例 4と同様な方法で、 表 1 1〜表 1 2及び表 2 1〜 表 2 2に示す化合物 2 4〜 2 8を合成した。
実施例 6
( 5—クロ□— 6— （ 1 一 （ 2—ィミノピロリジニ儿） メチ儿） ゥラシル 塩 酸塩 （化合物 2 9) の合成）
5 —クロ□— 6 —クロロ メチルゥラシル 5. 0 g、 2—ィ ミ ノ ピロ リ ジン 6. 1 4 g及びナトリウムエトキシド 5. 2 4 8の^ N— ジメチルホルムア ミ ド （5 Οτηβ 溶液を、 室温下 1 4時間攪袢した。 品出物を濾取し、 水 3 に懸 濁、 酢酸で中和、 洗浄後、 不溶物を濾取し 1 N--塩酸 6 に溶解後、 活性炭を 加え濾過した。 濾液を減圧下濃縮し、 得られた残渣をエタノールで洗净、 濾取し、 標記化合物を 2. 6 8 g (収率 3 8 %) 得た。 実施例 7
( 5 —クロロー 6— （ 1— ( 2 —ィ ミ ノ ピロリジニル） メチル） ゥラシル p 一 トルエンスルホン酸塩 （化合物 3 0 ) の合成）
実施例 6と同様な方法で 1 N—塩酸の代わりに P—トルエンスルホン酸を用い て反応を行い、 標記化合物を収率 2 6 %で得た。
実施例 8
(化合物 3 1〜3 6の合成）
適当な出発原料を用い実施例 6と同様な方法で、 表 1 2及び表 2 2に示す化合 物 3 1〜3 6を合成した。
実施例 9
( 6 - N - ( 2 —アミ ノエチル） ァミ ノ メチル一 5 —クロロウラシル （化合物 3 7 ) の合成）
無水ェチレンジ了ミ ン 6 0 gの水 （ 2 0 0 溶液に、 参考例 1で得た 5 —ク ロロ一 6 —クロロメチルゥラシル 3 9 を加え、 室温下 2 時間攪拌、 晶出物を 濾取し、 標記化合物を 2 8 . 3 5 g (収率 6 5 % ) 得た。
実施例 1 0
( 6—N— ( 2—アミ ノエチル） アミノ メチル— 5 —プロモウラシル （化合物
3 8 ) の合成）
実施例 9と同様な方法で、 5—クロロー 6—クロロメチルゥラシルの代わりに 5—プロモー 6 -クロ□メチルゥラシルを用いて反応を行い、 標記化合物を収率
4 6 %で得た。
実施例 1 1
( 6— N— （ 2 —アミ ノエチル） アミ ノメチルー 5—ョ一 ドウラシノし （化合物 3 9 ) の合成）
実施例 9 と同様な方法で、 5—クロ 6—クロロメチルゥラシルの代わりに
5—ョー ドー 6—クロロメチルゥラシルを用いて反応を行 、、 標記化合物を収率 6 9？ で得た。
実施例 1 2
(化合物 4 0〜 4 3の合成）
適当な出発原料を用い実施例 9と同様な方法で、 表 1 3及び表 2 3に示す化合 物 4 0〜 4 3を合成した。
実施例 1 3
( 5 —クロロ ー 6— ( 3 —ヒ ドロキシプロピルァミ ノ） ゥラシ儿 （化合物 4 4 ) の合成）
3—ヒ ドロキシプロピルアミ ン 5 8 O mgの水 （ 2 0 m£) 溶液に、 参考例 1で : た 5 —クロロー 6 —クロ口 メチルゥラシル 5 0 0 mgを加え、 室温下 1 9時間攪袢 後、 反応液を減圧下濃縮し、 得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマ トグラ フィー （クロ口ホルム一メタノール— トリェチルァミン溶出） によって精製し、 標記化合物を 7 O mg (収率 1 2 %) 得た。
実施例 1 4
(化合物 4 5及び 4 6の合成）
適当な出発原料を用い実施例 1 3と同様な方法で、 表 1 3〜¾ 1 4及び表 2 3 〜表 2 に示す化合物 4 5及び 4 6を合成した。
〔B法による化合物 （ 1 一 a ' ) の合成〕
実施例 1 5
( 5 —クロロー 6 — ( 1 — （ 2 —ィ ミ ノイ ミダゾリジニル.〉 メチル） ゥラシル (化合物 4 7 ) の合成）
臭化シアン 3 . 6 gの水 （ 5 0 mi) 溶液に実施例 9で得た 6 - N— ( 2 —アミ ノエチ儿） アミノ メチルー 5—クロロウラシル 7 . 0 gを加え、 室温下 3 . 5時 間攪拌した。 ^¾出物を濾取し、 N， N—ジメチルホルムアミ ドで洗浄後、 水 5 0 に懸濁し、 1 N—水酸化ナトリウム水溶液で中和後、 不溶物を濾取し、 標記化 合物を 2 . 6 5 g (収率 3 4 %) 得た。 実施例 1 6
(化合物 4 8及び 4 9の合成）
適当な出発原料を用い実施例 1 5と同様な方法で、 表 1 4及び表 24に示す化 合物 4 8及び 4 9を合成した。
〔C法による化合物 （ 1— b) の合成〕
実施例 1 7
(5—クロ口— 6— （2—イミダブリン—】 —ィルメチル） ゥラシル 塩酸塩 (化合物 5 0) の合成）
実施例 9で得た 6— N— ( 2—ァミノェチル） ァミノメチルー 5—クロロウラ シル 1. 0 gの酢酸 （
Figure imgf000043_0001
を加え、 】 時間加熱還流した。 濃塩酸 0. \ m 酢酸 2 を加え放冷後、 晶出物を濾取し、 N, N—ジメチルホルムアミ ドで洗浄し、 標記化合物を 2 2 Omg (収率 1 8 %) 得た。
〔D法による化合物 （ 1一 b' ) の合成〕
実施例 1 8
( 5—クロ口— 6— （ 1 —イミダブリルメチル） ゥラシル 塩酸塩 （化合 物 5 1 ) の合成）
N—ァセチルイミダゾ一ル 4. 3 gのメタノール （ 1 0 Οτηの 溶液に 5—クロ ロー 6—クロロメチルゥラシル 5. 0 gを加え、 2日間加熱還流した。 放冷後、 晶出物を濾取し、 1 0%塩酸メタノール溶液で洗浄し、 標記化合物を 4. 32 g (収率 64 %) 得た。
実施例 1 9
(5—クロロー 6— （】， 2， 3— 卜リアブール一 1 —ィルメチル） ゥ-—フ シル (化合物 5 2) の合成）
実施例 1 8と同様な方法で N—ァセチルイミダブールの代わりに N—ァセチル - 1, 2, 3 -トリァゾ—ルを用いて反応を行い、 標記化合物を収率 5 8 %で得 た。
〔E法による化合物 （ 1一 c) の合成〕
実施例 20
(2 - (5—クロロウラシルー 6—ィルメチル） イソチォウレ了 塩酸塩 （化 合物 53 ) の合成）
チォウレ了 1 4 Omgのエタノール （3^) 溶液に 5—クロロー 6—クロロ チ ルゥラシル 30 Omgを加え、 6時間加熱還流した。 放冷後、 晶出物を濾取し、 標 §d化合物を 337mg (収率 8 1 %) 得た。
実施例 2 1
(化合物 54〜5 8の合成）
適当な出発原料を用い実施例 20と同様な方法で、 表 1 4〜表 1 5及び表 24 〜表 25に示す化合物 54〜 58を合成した。
〔F法による化合物 （9) の合成〕
実施例 22
( 6—ァミ ノメチルー 5— ロロウラシル （化合物 5 9) の合成）
25 %ァンモニァ水溶液 400 τηβに、 参考例 1で得た 5—クロ口— 6—クロ口 メチルウランル 1 O gを加え、 室温下 4口間攪拌、 品出物を濾取し、 標記化合物 を 7. 3 g (収率 8 1 %) 得た。
実施例 23
( 5—クロ口 _ 6— N—メチルァミノメチルゥラシル （化合物 60 ) の合成） 4 0 %メチルアミン水溶液 1 50 m ヽ 参考例 1で得た 5—クロ口— 6—クロ ロメチルゥラシル 6 gを加え、 室温下 4. 5時問攪拌後、 減 ΙΞ下濃縮し、 得られ た残渣をメ夕ノールで洗浄、 濾取し、 標記化合物を 5. 38 g (収率 92 %) 得 た。
実施例 24
(化合物 6 1〜67の合成） 適当な出発原料を用い実施例 23と同様な方法で、 表 1 5〜表 1 6及び表 25 〜表 26に示す化合物 6 1〜 67を合成した。
〔F法による化合物 （ 1一 d) の合成〕
実施例 5
( 5—クロロー 6— （ 1 一グァニジノ） メチルゥラシル 塩酸塩 （化合物 6 8) の合成）
氷冷下、 0. I N—水酸化力リゥム水溶液 33 τηに 2—メチルイツチォウレ丁 硫酸塩 4 5 5 mgを加えた後、 実施例 22で得た 6—アミノ メチル— 5—クロロウ ラシル 6 0 Omgを加え、 2時間 8 0°Cに加熱攪拌した。 放冷後、 晶出物を濾取、 2 N 塩酸水で洗浄し標記化合物を 287mg (収率 33%) 得た。
実施例 26
(化合物 6 9〜72の合成）
適当な出発原料を用い実施例 25と同様な方法で、 表 1 6及び表 26に示す化 合物 6 9〜72を合成した。
〔G法による化合物 （ 1一 e) の合成〕
実施例 27
(N— （5—クロロウラシル— 6—ィルメチル） ァセタ ミジン 塩酸塩 （化合 物 73 ) の合成）
ェチル ァセトイ ミデート 塩酸塩 705mgの N， N -ジメチルホ儿厶ア ミ ド ( 1 2 mi) 溶液に 6—アミノメチルー 5—クロロウラシル 50 Omgを加え、 室温 下' 1 3時間攪拌した。 放冷後、 晶出物を濾取、 1 0%塩酸メタノール溶液で洗浄 し、 標記化合物を 1 9 Omg (収率 26 %) 得た。
〔H法による化合物 （ 1一 a" ) の合成〕
実施例 28
( 5—ブロモー 6— （ 1 一ピロ リ ジニルメチル） ゥラシル （化合物 2 ) の 合成） 参考例 7で得た 6— ( 1 —ピロリ ジニルメチル） ゥラシルに 0 gの酢酸 ( 1 Om ) 溶液に臭素 1. 0 gを滴下し、 室温下 2 0時間攪拌した。 晶出物を濾. 取、 メタノールで洗浄し、 標記化合物を 5 6 Omg (収率 4 0 %') 得た。 得られた 化合物の融点及び NMRスペク トルは実施例 2の A法によつて合成した化合物 2 のものと完全に一致した。
表 8
元素分析 （C9H12N302 B rとして）
C H N
計算値 3 9. 4 4 4. 4 1 1 5. 3 3
測定値 3 9. 4 8 4. 4 7 1 5. 4 3
〔 I法による化合物 （ 1 一 b' ' ' ) の合成〕
実施例 29
(5—クロ口— （ 1 —ピロリルメチル） ゥラシ儿 （化合物 74) の合成） 実施例 22で得た 6—アミノ メチルー 5—クロロウラシル 5 0 Omgの酢酸 （8 mi) 溶液に 2， 5—ジメ トキシテトラヒドロフラン 5 77 を加え、 1 1 0てで 2時間加熱攪拌した。 室温に戻し、 不溶物を濾過後、 濾.液を減 tH 農縮し、 得ら れた残渣をシリ力ゲルカラ厶クロマ卜グラフィー （ク口口ホルム一メ夕ノ --ル ' 出） によって精製し、 標記化合物を 1 5 5mg (収率 24 %) 得た。
〔 J法による化合物 （ 1 一 f ) の合成〕
実施例 3 0
( 5—クロロー 6— （ 2—イミダゾリルチオメチル） ゥラシル （化合物 7 5 ) の合成）
実施例 20と同様な方法で、 チォゥレアの代わりに 2—メルカプトイミダブー ルを用いて反応を行い、 標記化合物を収率 7 7%で得た。
実施例 3 1
(化合物 76〜8 0の合成） 適当な出発原料を用い実施例 3 0と同様な方法で、 表 1 7〜表 1 8及び表 2 7 〜表 2 8に示す化合物 76〜 8 0を合成した。
〔K法による化合物 （ 1 一 g) の合成〕
実施例 3 2
(N—メチルー N' - (5—クロロウラシルー 6—ィルメチル） チォゥレア （ 化合物 8 1 ) の合成）
5—クロロー 6—クロロメチルゥラシル 0. 5 0 gとメチルイツチオシァネー ト 0. 22 gの N， N—ジメチルホルムァミ ド （ 377!の 懸濁液を 7 0 で 4時間 加熱攪拌した。 反応液に水 （5 Οηβ) を加え、 析出物を濾取し、 水、 メタノール で洗浄し、 標記化合物を 4 3 5mg (収率 6 1 %) 得た。
〔L法による化合物 （ 1 一 d' ) の合成〕
実施例 3 3
(N—シァノ一 N' —メチルー N" — （ 5—クロロウラシルー 6—ィルメ チル） グァニジン （化合物 8 2) の合成）
実施例 22で得た 6—アミノメチル— 5—クロロウラシル 1. 0 と3, S' ージメチル一 N—シァノジチオイミ ノカーボネート 0. 92 6 gの N， N—ジメ チルホルムアミ ド （20τ^) 懸濁液を 1 20°Cで 3. 5時間加熱攪拌した。 反応 液を減圧下濃縮し、 残渣にメタノールを加えて濾過し、 濾液を減圧下濃縮し、 残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム一メタノール溶出） で 精製し、 N—シァノー N' — （5—クロロウラシル一 6—ィルメチル） 一 S—メ チルイソチォゥレアを 1 9 Omg得た。
次に、 この N—シァノー N' - (5—クロロウラシルー 6—ィルメチル） 一 S —メチルイソチォゥレア 1 5 Omgをエタノール ( 3r ) に懸濁させ、 3 0 %メチ ルァミ ンエタノール溶液 2 を加え、 5 ϋ °Cで 3. 5時間加熱攪拌した。 ィ、溶物 を濾過後、 室温に戻し、 濾液からの析出物を濾取し、 標記化合物を 1 2mg (収率 9 %) 得た。 〔M法による化合物 （ 1 — g' ) の合成〕
実施例 3 4
( 5—クロ口一 6— (ゥレイ ドメチル） ゥラシル （化合物 8 3：) の合成） 実施例 2 2で得た 6—アミノメチル— 5—クロロウラシル 3 0 0 mgを 2 N塩酸 ( 1
Figure imgf000048_0001
え、 2 4時問加熱還流し、 不溶物を濾過後、 濾液を室温に戻し、 析出物を濾取し、 水 から再結晶して標記化合物を 3 3mg (収率 9 %) 得た。
4 R 9
Figure imgf000049_0001
1 0
Figure imgf000050_0001
Figure imgf000050_0002
1 i
4
9
Figure imgf000051_0001
1 2
Figure imgf000052_0001
1 3
Figure imgf000053_0001
化合物 融 点 収率 元素分析値 (V)
Ri (°C) (%) 計算値 (分析値:) 分子式 C H ι\
37 140以上 (分解) 70 37.435.2324.94
Q NH(CH2)2NH2 C7HuN402C (37.44 5.4724.94)
1/3H20
38 i68以上 (分解) 46 31.96 '12〗 21.30
Br -NH(CH )2NH2 C7H]iN402Br (31.734. 1 21.3^ )
39 145以上 (分解) 69 27.11 3.58 18.07
I NH(CH2)2NH2 C7HiiN402I (27.01 3.70 17.91)
40 160以上 (分解) 94 32.964.74 21.9G
-NH-N(CH3) C7H12N402C 2 (32.834.92 21.93) • HC6
41 160以上 (分解) 23 32.925.98 17.0ϋ
-層（CH2)2N(CH3)2 CgH N402C (32.906.05 17. J4)
3/2HC £ 3/2H20
42 135以上 (分解) 6 40.985.6723.89
-NH(CH2)3NH2 C8H13N4(J2Ci? (40.995.8923.56)
1/10H20
43 205以上 (分解) 89 42.033.9724.50
Ci - NH(CH2)2CN C8H9N402C^ (42.053.8924.35)
44 167-169 12 41.125.18 17.98
C£ -NH(CH2)30H C8H12N303C£ (41.125.43 18.05)
45 CH3 159-160 38 41.125.19 17.98
I C8H12N303C£ (41.17 5.35 17.9:3)
- N(CH2)2。H 1 4
rj
2
Figure imgf000054_0001
1
5
3
Figure imgf000055_0001
表 i G
5
4
Figure imgf000056_0001
1 7
Figure imgf000057_0001
1 8
Figure imgf000058_0001
化合物 融点 cc、、 収率 元素分析値 （ .） 杳 R1 R2 分子式 (%) 計算値 （分折値）
C H N
80 243以上 (分解) 96 39.93 2.61 20.70
C9H7N402SC£ (40.01 3.11 20.47)
5
81 C£ -NH γΝ1 3 195以上 ( 6分解) 6】 32.86 3.86 21.89
C7H9N402SC (32.81 . Γ)8 21.83) S 2/5H20
82 C£ 145以上 (分解) 9 37.44 3.53 32.74
C8H9N602C (37.27 3.50 33.03)
Figure imgf000058_0002
83 C£ - ΗγΗΝ2 225以上 (分解) 9 30.46 3.83 23.68
C6H7N403C£ (30.31 3.7] 23.04) 0 H20
Figure imgf000059_0001
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000061_0001
Figure imgf000062_0001
Figure imgf000063_0001
Figure imgf000064_0001
aさ 2¾6irリ ss卜 6i；
Figure imgf000065_0001
Figure imgf000066_0001
x ifcvリ
Figure imgf000067_0001
O 286AV Sさ/ ¾£o/6Jic.f/£
LO
Ί Z'= ' '
Figure imgf000068_0001
処方例 1 (錠剤）
表 29
化合物 29 25. 0 mg 乳糖 8. 0 結晶セルロース 4. 0 ステアリ ン酸マグネシウム 1. 0 タルク 1. 0 コーンスターチ 3. 5 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース 5 錠剤 4 5. Omg 常法により、 上記配合割合で錠剤を調製した。
処方例 2 (顆粒剂）
表 30
化合物 29 50. 0 mg 乳糖 85. 0 コーンスターチ 1 00. 0 ヒ ドロキンプロピルセルロース 3. 0 顆粒剤 238. Omg 常法により、 上記配合割合で顆粒剤を調製した。
処方例 3 (カプセル剤）
表 3 1
化合物 29 50. 0 mg 乳糖 24. 0 結晶セルロース 1 3. 0 ステアリ ン酸マグネシウム 1. 0 力ブセル剤 88. Omg 常法により、 上記配合割合でカプセル剤を調製した。
試験例 1 (チミジンホスホリラ一ゼ阻害作用）
ゥラシル誘導体 （ 1 ) 又はその塩のチミ ジンホスホリラ一ゼに対する附害活性 を下記方法により 〔6 -3 H〕 チミジンからの 〔6 -3 H〕 チミ ンの生成を则定す ることにより求めた。
すなわち、 3 mMチミ ジン水溶液 ( 7 4 B q /mi!の 〔 6— 3 H〕 チミジンを 含む） 0. 0 5 、 0. 5Mリン酸カリウム緩衝液 （pH7. 4) 0. 0 5^、 稀 々濃度の被検化合物溶液又は対照として純水 0. 0 「) 及びヒ ト胎盤より高度に 精製したチミジンホスホリラ一ゼ溶液 0. i ^の計 0. 2 577! を 37てて 5分^ 反応させた。 反応後直ちに 1 0 0ての沸騰水浴中て 2分問加熱して反 L ;を停 止させ、 30 0 Orpmで 1 0分間遠心分離した。 遠心分離後、 得られた上清の一 部 （ 1 0〃 ) を 2. 0 x 1 0 cmのシリ力ゲル 6 0 F 254プレー 卜にスポッ 卜し、 風乾後クロ口ホルム一メタノール一酢酸 （vZv/v、 1 7 : 3 : 1 ) を入れた 展開槽に入れ、 約 8 cmの位置まで展開させた。 シリカゲルプレートを取り出し、 風乾後、 UVランプにて 〔6—3 H〕 チミ ンの位置 （R, (). 4 6) をマークし、 その部分をステンレスのへらにてかき取り、 液体シンチレーン y ン用ノくィャ/しに 人れ、 2N C £ 1 0 0〃 を加えてシリカゲルを湿潤させ、 〔6 SH〕 チミンをゲ Λより遊離させた。 その後 1 0 のシンチレ一夕 （了マシャム社製， AQUASOL-1I) を加えてスターラ一にて充分攪拌し、 シンチレーシ ン力 ゥン夕一 （フアルマシア社製， WALLAC SYSTEM 1 4 1 0) にて放射 活性を測定した。
被検化合物の阻害活性は次式により求めた。
阻害率 （％) =
Figure imgf000070_0001
そして、 チミジンホスホリラ一ゼによって生成する 〔6— 2H〕 千ミ ンの量を 5 0 %阻害する被検液の濃度を I C 。 (u ) として表 3 2に示した。
また、 阻害活性を比較するために、 6—アミノー 5—クロロウラシル、 6—ァ ミ ノー 5—プロモウラシル、 6—アミ ノチミ ン、 ァシクロチミ ジン及び 3—シァ ノー 2， 6—ジヒ ドロキシピリ ミジンの I C5。も測定、 算出した。
表 32
Figure imgf000071_0001
試験例 2 (肝転移モデルにおける延命効果）
B AL B/c— n uZn u雄性マウス （7週令） の脾臓内に TMK— 1 (ヒ ト 胃癌） 細胞を 1 X 1 06個 Z匹移植した肝転移モデル系を用いて転移効果を評価 した。
具体的実験方法はモリカヮ （Mo r i k a w a ) らの方法 （キャ ンサー リサーチ （C a n c e r R e s e a r c h) , 4 8, 1 9 4 3 - 1 9 4 8 ( 1 9 8 8 ) ) を改変して行った。 即ち、 i n v i t r oで培養した細胞 を 0, 25% (w/v) トリプシン一 0. 2?' (w/v) EDTAにて回収し、 生理リン酸緩衝液で洗浄した。 次に細胞数を計算し、 1 X 1 06個/ "5 Q i £に なるように希釈した。 更に 30 mg/kgのネンブ夕一ル麻酔下にマゥス左腹部を開 股、 脾臓を引出し、 28ゲージ注射針装着注射筒にて脾臓に上記で調製した 1 X 1 06個/ 5 0 ^の細胞浮遊液を 5 0 注入した。 2分間放置後、 脾臓への 血管を 2箇所をリガクリップにて結紮、 脾臓を切除し、 開腹部位をキーファ氏縫 合器にて縫合した。 本発明の化合物 2 9を移植翌日より、 蒸留水に溶解して 4 2 日間連日で経口投与した。 評価は無処理群に対する延命率を指標にし、 細胞移植 後 1 20日間生存を観察した。 延命率は次式により計算した。 その結果を表 3 3 に示した。
薬剤投与群の平均生存日数 ヽ
延命率 （％) = ( 一 1 ) X 1 0 0
未処理群の平均生存日数 ノ
化合物 2 9は有意に生存期間を延長させており、 対照群と比較して化合 物 2 9の 5 0 mgZkgZday投与群では 3 9. 6 %、 1 0 0 mg/kg/day投与群では 4 3. 2%生存期間を延長させた。
表 3 3
群 N —日あたりの投与量 平均生存日数 延命率
(mg/kg/日） （R) {%)
未処理 9 一 63.4
薬剤投与 8 50 88.5 39.6
薬剤投与 9 100 90.8 43.2 試験例 3 (肝転移モデルにおける転移抑制効果）
SPF KSN - n uZn u雄性マウス （7週令） の盲腸に約 1 0 0議3のヒ ト大腸癌株 C o - 3を移植した。 移植から 2週間後、 &腸を外科的に切除するこ とで癌原発巣を除去した。 その 4日後より本発明の化合物 2 9を 0. 5 % (wZ v) ヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液 （0. 5 %HPMC液） に懸濁し、 この懸濁液を経口投与した。 投与は 5日間連続投与、 2口間休薬を 1 クールとし て 6クール行った。 対照群のマウスには 0. 5% (w/v) ヒ ドロキシプロピル メチルセルロース溶液のみ経口投与した。 投与終了後翌日、 マウスを屠殺し、 肝 臓への転移を肉眼所見で判定した。 その結果を表 34に示した。
対照群と比較して化合物 2 9は 1 8. 4 mg/kg/day 投与群では 5 0 %、 3 6. 9 mgZkgZday投与群では 15 %の割合で肝転移を抑制した。
表 34 群 N —日あたりの投与量 転移数 転移抑制率
(mg/kgZ日） （％)
対 照 6
薬剤投与 6 18.4 50 薬剤投与 6 36.9
Figure imgf000073_0001
75
産業上の利用可能性
ゥラシル誘導体 （ 1 ) 及びその塩は、 既知のチミジンホスホリラーゼ阻害剤よ りも極めて大き 、チミジンホスホリラ一ゼ阻害活性を有し、 癌の転移を極めて良 好に抑制するという利点を有しており、 本発明の癌転移抑制剤は極めて有用性の 高いものである。

Claims

請 求 の 範 囲
1 · 次の一般式 ( 1 )
Figure imgf000074_0001
〔式中、 R 1 は塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 シァノ基乂は低級アルキル基 を示し； R 2 は低級アルキル基、 イミノ基、 水酸基、 ヒ ドロキシメチル基、 夕 ンスルホニルォキシ基、 アミノ基若しくはニトロ基で置換されていてもよく、 窒 素原子を 1〜 3個含有する 4〜 8員の複素環基：窒素原子上の水素原子が低級ァ ルキル基で置換されていてもよいァミジノチォ基；窒素原子上の水素原子が低級 アルキル基若しくはシァノ基で置換されていてもよいグァニジノ基；低級アルキ ルアミジノ基；窒素原子上の水素原子が低級アルキル基で置換されていてもよい 了ミノ基；基 -CH2N(Ra)Rb (ここで R a 及び R 11 は同一-又は異なって水素原子若 しくは低級アルキル基を示す力、、 若しくは R a 及び R b がこれらか結合している 窒素原子とー緖になってピロリジン環を形成してもよい） ；基- NH- (CH2) m- Z (こ こで Zは窒素原子上の水素原子が低級アルキル Sで置換されていてもよいァミ ノ 基若しくはシァノ基を示し、 mは 0〜3の整数を示す） ；基- NR C^ ) -- 0H (こ こで R。 は水素原子若しくは低級アルキル基を示し、 nは 1〜4の自然数を 示す） ；基- X- Y (ここで Xは、 S若しくは N Hを示し、 Yは低級アルキル基で置 換されていてもよい 2—イミダゾリン— 2—ィル、 2—イミダゾリル、 1 —メチ ルイミダゾ一ルー 2—ィル、 1 , 2 , 4— トリァゾ一ル— 3 ィル、 2 —ピリ ミ ジル若しくは 2—べンズィミダブリル基を示す） ；又は窒素原子上の水素原子か 低級アルキル基で置換されていてもよいウレィ ド若しくはチォゥレイ ド基を 示す。 〕
で表わされるウランル誘導体又はその塩を有効成分とする癌転移抑制剤。
2 . 一般式 （ 1 ) 中、 R 2 で示される基が、 低級アルキル基、 イミノ基、 水酸基、 ヒドロキシメチル基、 メタンスルホニルォキシ基、 アミノ基若しくはニトロ基で 置換されていてもよく、 窒素原子を 1〜3個含有する 4〜8員の複素環基；窒素 原子上の水素原子が低級アルキル基で置換されていてもよいァミジノチォ基；窒 素原子上の水素原子が低級アルキル基若しくはシァノ基で置換されていてもよい グァニジノ基又は低級アルキルァミジノ基である請求項 1記載の癌転移抑制剤。
3 . 一般式 （ 1 ) 中、 R 2 の窒素原子を 1〜 3個含有する 4〜 8員の複素環基が 1 ーァゼチジニル、 1 一ピロリジニル、 2 —ピロリン一 1 一ィル、 3 —ピロリン 一 1 —ィル、 1 一ピロリル、 1 —ビラゾリジニル、 2 —ビラゾリン一 1 一ィル、
3 —ピラゾリン一 1 —ィル、 4 —ピラブリン一 1 —ィル、 1—ピラゾリル、 1— ィミダブリジニル、 2 —イミダブリン一 1 —ィル、 3 —イミダブリン一 1 ーィル、
4 —イミダブリン— 1 一ィル、 1 一イミダゾリル、 1 , 2 , 3 — トリァゾ一ル― 1—ィル、 1， 2 , 4 —トリァゾールー 1 —ィル、 ピペリジノ、 1 ーピペラジル、 モルホリノ、 1 —ペルヒドロアゼピニル又は 1 —ペルヒドロアゾシニル基である 請求項 1又は 2記載の癌転移抑制剤。
4 . 一般式 （ 1 ) 中、 R 2 の低級アルキル基、 イミノ基、 水酸基、 ヒドロキシ チル基、 メタンスルホニルォキシ基、 アミノ基又はニトロ基で置換されていても よく、 窒素原子を 1〜3個含有する 4〜 8員の複素環基が、 1—ァゼチジニル、 1—ピロリジニル、 2， 5 —ジメチルピロリジン一 1 一ィル、 2—ィミノピロリ ジン一 1 一ィル、 3 —ヒ ドロキンピロリジン一 1 —ィル、 2 —ヒドロキシメチル' ピロリジン一 1 一ィル、 3—メタンスルホニルォキシピロリジン一 1 一ィル、 3 —ァミノピロリジン一 1 一ィル、 1 一ピロリル、 2 —ピラゾリ ン一 1 —ィル、 1 —ビラゾリル、 2—ィミノイミダゾリジン一 1 —ィル、 2 —イミノー 3 —メチ儿 ィミダゾリジン一 1 一ィル、 2 —イミノー 3 —ェチルイミダゾリジン一 1 ーィル、 2—ィ ミ ノ一 3—イソプロピルイ ミ ダゾリジン— 1 一ィ儿、 2—イ ミダゾ'リ ン―
1 —ィル、 2—ィミノ一 3— メチルー 4—イミダブリ ン一 1 --ィル、 2—ィ ミ ノ ― 3—ェチルー 4一イ ミダゾリ ン— 1—ィル、 1 —イ ミダゾリ儿、 2— メチルィ ミ ダゾ一ル— 1 一ィル、 2—二卜口イ ミダゾ一ルー 1 一ィル、 4一二卜ロイ ミ ダ ゾ一ル— 1 一ィル、 1， 2, 3— トリァゾ一ルー 1 一ィル、 1 , 2, 4ー トリア ゾー儿一 1 —ィル、 3—二卜ロー 1 , 2 , 4— トリアゾ一ル一 1 —ィル、 ピぺリ ジノ、 4—メチルビペラジン一 i —ィル、 モルホリノ、 1一ペルヒ ド πァゼピ二 ル又は 1 一ペルヒ ドロアゾシニル基である請求項 1又は 2記載の癌転移抑制剤。
5. 一般式 （ 1 ) 中、 R2 で示される基が 1ーァゼチジニル、 1 - ピロリジニル、
2—ィ ミ ノ ピロリジン一 1 一ィ儿、 2—イ ミ ノィ ミ グ'/リジン一 1 一ィル、 2 - イ ミ ノー 3—メチルイ ミ グゾリジン— 1 一ィル、 2—イ ミ ノ · 3—ェチルイ ミ ケ ゾリジン一 1 ーィル、 2—イ ミ ノー 3—イソプロピルィ ミダブリジン— 1 —ィ几、 2—イ ミ ダブリ ン一 1 一ィル、 2—イ ミ ノー 3—メチルー 4一イ ミ ダゾリ ン一 1 一ィ儿、 2—イ ミノー 3—ェチルー 4一イ ミダゾリ ン一 1 一ィル、 1 一イ ミ ダゾ リル、 アミ ジノチォ、 N1—メチルアミ ジノチォ、 N1, N2—ジメチルアミ ジノ チォ、 1 一ケア二ジノ、 1 —メチルダァニジノ、 3—メチ儿グ'ァニジノ、 2, 3 一ジメチルグァニジノ乂はァセトアミ ジノ基である請求 ¾ 1又は 2記載の癌転移 抑制剤。
6. 一般式 （ 1 ) 中、 R1 で示される基が、 塩素原子、 臭素原子乂はシァノ «て あり、 R2 で示される基が、 1 一ピロリジニル基、 1 一ァゼチジニル基、 2 - ィ ミ ノ ピロリ ジン一 1 ーィル基、 2—ィ ミノイ ミダゾリ ジン— 1 ーィル¾、 1 一ィ ミダブリル基、 アミジノチォ基乂は 1 ―グァニジノ基である請求頃 1記載の癌転 移抑制剤。
7. 一般式 （ i ) で表わされる化合物が、 5—クロロー 6— ( 1 —ピロリ ジニル メチ儿） ゥラシル、 5—ブロモ一 6— ( 1 —ピロリ ジニル チル） ウラン儿、 5 一クロ口一 6— （ 1 ーァゼチジニルメチル） ゥラシル、 5—クロロー 6— ( 1 -
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