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WO1998012171A1 - Procede de preparation d'ethers 3-amino-2-hydroxy-1-propyliques - Google Patents

Procede de preparation d'ethers 3-amino-2-hydroxy-1-propyliques Download PDF

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WO1998012171A1
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hydroxy
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epoxy compound
glycidyl
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PCT/JP1997/003220
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Yoshiro Furukawa
Kazuhiro Kitaori
Masafumi Mikami
Hiroshi Yoshimoto
Junzo Otera
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Daiso Co., Ltd.
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    • C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/22—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds

Definitions

  • the present invention is an important intermediate for the synthesis of pharmaceuticals, for example, a circulatory agent, especially an intermediate for synthesizing a receptor blocker which is widely used as an antihypertensive agent / antiarrhythmic agent.
  • the present invention relates to a method for producing —amino-2-hydroxy-11-propyl ether and an optically active substance thereof.
  • 3-amino-2-hydroxy-1-propyl ether is reacted with a corresponding alcohol and an epoxy compound such as epichlorohydrin / glycidyl p-toluenesulfonate to obtain glycidyl aryl ether and amine. It is manufactured by reacting with In the reaction of the corresponding alcohol with epichlorohydrin glycidyl p -toluenesulfonate, it is known to react in the presence of an alkali metal base such as sodium hydride and sodium hydroxide or an organic base such as triethylamine and pyridine. Have been.
  • R 1 represents a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted aromatic group, or a substituted or unsubstituted heterocyclic group.
  • R 2 and R 3 each represent a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted alkyl group, or R 2 and R 3 form a ring together with an adjacent N atom. And the ring may be interrupted by an N, 0 or S atom.
  • An NR 2 R 3 (4)
  • the present invention relates to a method for producing 3-amino-2-hydroxy-11-propyl ether represented by the formula:
  • a halogen atom represented by the substituent X of the epoxy compound represented by the formula (1) And chlorine, bromine and iodine atoms, preferably chlorine and bromine atoms.
  • the sulfonyloxy group represented by X is preferably an unsubstituted or substituted alkylsulfonyloxy group having 1 to 10 carbon atoms such as methanesulfonyloxy and trifluoromethanesulfonyloxy.
  • an unsubstituted or substituted aromatic sulfonyloxy group such as benzenesulfonyloxy, ⁇ -toluenesulfonyloxy, and m- nitrobenzenesulfonyloxy.
  • epoxy compound (1) examples include epichlorohydrin, epibromohydrin, glycidylmethanesulfonate, glycidyltrifluoromethanesulfonate, glycidylethanesulfonate, glycidylpropanesulfonate, and glycidylbutanesulfonate.
  • Examples of the alcohol represented by the formula (2) include methanol, ethanol, and prono.
  • Alkyl alcohol with 1 to 10 carbon atoms benzyl alcohol, 1-phenylethyl alcohol, ⁇ -phenethyl alcohol, etc.
  • alkyl alcohols substituted with a phenyl group having a substituent such as ⁇ -methoxybenzyl alcohol and ⁇ -nitrobenzyl alcohol.
  • Aromatic alcohols are also used. For example, aromatic alcohols having a phenol ⁇ substituent may be mentioned. The substituent is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • substituents include a saturated or unsaturated alkyl group such as methyl, ethyl, and aryl, methoxymethyl, 2-methoxyhexyl, aryloxymethyl, and (2-methoxyoxy).
  • the aromatic alcohol includes a polycyclic aromatic compound having a hydroxyl group.
  • a heterocyclic compound having a hydroxyl group can also be used.
  • polycyclic aromatic alcohols such as c-naphthol and ⁇ -naphthol, and heterocycles substituted with hydroxyl groups such as 3-hydroxypyridine, 3-hydroxytrahydrofuran, 4-hydroxyindole, and 5-hydroxyquinoline The compound is removed.
  • an aromatic alcohol or a heterocyclic compound having a hydroxyl group is preferable.
  • Particularly preferred are 0-arylphenol, 0-aryloxyphenol, 4-hydroxyindole, ⁇ - (2-isopropoxychetoxy) methylphenol, 1-naphthol, and carbamoylmethylphenol.
  • the amount of the alcohol of the formula (2) to be used is 0.5 to 3 equivalents, preferably 0.8 to 1.2 equivalents to the epoxy compound. It is safe to use more than 3 equivalents, but it is not economical. On the other hand, if the amount used is less than 0.5 equivalent, excess unreacted epoxy compound remains in the reaction solution, resulting in poor economy.
  • the fluorine salt used in the present reaction is preferably a quaternary ammonium salt of fluorine, an alkali metal salt of fluorine or an alkaline earth metal salt of fluorine, and an alkali metal salt of fluorine or fluorine. More preferably, the desired compounds can be obtained in the same manner by using them alone, in a mixture of two or more, or by using those supported on a suitable carrier. be able to.
  • Examples of quaternary ammonium salts of fluorine include tetramethylammonium fluoride, tetraethylammonium fluoride, tetrabutylammonium fluoride, tetraoctylammonium fluoride, and benzyl trifluoride.
  • Methylammonium fluoride, etc., and examples of the fluorine metal salts of fluorine include sodium fluoride, potassium fluoride, and cesium fluoride.
  • Examples of the alkaline earth metal salts of fluorine include: Examples include magnesium fluoride and calcium fluoride.
  • Examples of the carrier include seven lights, alumina, silica gel, molecular sieves and modified ones thereof.
  • the amount of the fluorine salt used is preferably 0.5 to 6 equivalents, more preferably 0.9 to 6 equivalents to the epoxy compound (1). If the amount is less than 0.5 equivalent, the reaction is not completed, and if it exceeds 6 equivalents, stirring becomes difficult, which is not preferable.
  • the amount of the fluorine salt used is 0.05 equivalent to the epoxy compound. Can be reduced to If the amount is less than 0.05 equivalent, the reaction proceeds, but the reaction time becomes long and is not practical.
  • Examples of the amine represented by the formula (3) include ammonia, methylamine, dimethylamine, ethylamine, getylamine, propylamine, dipropylamine, isopropylamine, methylethylamine, and butylamine.
  • jib Chiruamin, Isobuchiruami down, sec- Buchiruami down, tert - butyl ⁇ Mi emissions include a force 5 ', such as Benjiruami emissions, also pyrrolidine, morpholine, pin Perijin, 1-methylstyrene bi Pella Min, cyclic amino such as piperidines Rajin Can also be used.
  • an alkylamine having 1 to 4 carbon atoms or a cyclic amine is preferable.
  • the amide (3) is preferably used in an amount of 1 to 50 equivalents, more preferably 5 to 30 equivalents, based on the epoxy compound (1).
  • non-protonic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, sulfolane and hexamethylphosphoramide; ester solvents such as ethyl acetate and butyl acetate; tetrahydrofuran; Ether solvents such as dioxane, 1,2-dimethoxetane, t-butyl methyl ether, and methyl ether; ketone solvents such as acetone, methyl ethyl ketone and methyl isobutyl ketone; nitrile solvents such as acetonitrile; These include mixed solvents.
  • tetrahydrofuran, t-butyl methyl ether, acetonitrile, and more preferably N, N-dimethylformamide is used.
  • the reaction proceeds without a catalyst, but N, N dimethylamino pyridine cesium iodide, potassium bromide, sodium bromide, magnesium bromide, calcium bromide, potassium iodide, sodium iodide, magnesium iodide, Calcium iodide, alkali metal or alkaline earth metal halides such as, tetrabutylammonium fluoride, tetrabutylammonium chloride, trimethylbenzylammonium chloride, etc.
  • Addition of a crown ether such as quaternary ammonium salt, 18—C 1-0 wn-6 accelerates the reaction.
  • the addition amount of the alcohol (2) is 0.1 to 5 0 mol 0/0.
  • reaction proceeds under almost neutral conditions, and it is assumed that the generated acid is trapped by a fluorine salt.
  • a weak base such as an alkali metal or alkaline earth metal bicarbonate or carbonate
  • an acid trapping agent accelerates the reaction and reduces the amount of fluorine salt used. Therefore, in the present invention, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, calcium carbonate, magnesium carbonate It is effective to add a bicarbonate or carbonate of an alkali metal such as barium, barium carbonate or the like or an alkaline earth metal.
  • the amount of these used is not particularly limited, but is usually 0.1 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents to alcohol (2).
  • the reaction temperature is, the force is an 5 0 ° C the solvent boiling point?, And particularly preferably 1 0 0 ° C from a 1 0 ° C. If the temperature is lower than 100 ° C., the progress of the reaction is extremely slow. Further, when an optically active substance is used as a raw material epoxy compound, racemization proceeds at 100 ° C. or higher, which is not preferable.
  • the glycidyl compound thus obtained is subsequently reacted with amine (3), and the glycidyl compound may be isolated once and then reacted with amine (3), or the reaction mixture and amine (3) may be used as they are. 3) may be mixed and reacted.
  • isolating the glycidyl compound after filtering the insoluble matter, add water and extract the target substance with an organic solvent, or filter the insoluble matter and use it without removing the solvent, or use the solvent as it is. You may use it later. Further, after the solvent is distilled off, it may be used after subjecting to distillation, recrystallization or purification by column chromatography. As described above, the operation is very simple, and an excess of a strong base is carefully reacted with water or dilute hydrochloric acid as in the past, and no complicated processing such as a neutralization treatment and an extraction step is required.
  • an alcoholic solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, and t-butanol
  • an aqueous medium can be used.
  • a mixed solvent of these solvents may be used.
  • the reaction temperature is — a force between 50 ° C and the boiling point of the solvent?
  • the temperature is particularly preferably from 110 ° C to 100 ° C. If the temperature is lower than 10 ° C, the progress of the reaction is extremely slow. Further, when an optically active substance is used as the epoxy compound as a raw material, the racemization proceeds at 10 ° C. or higher, which is not preferable.
  • an optically active epoxy compound when used as a raw material epoxy compound, an optically active glycidyl ether compound can be obtained.
  • an epoxy compound having a high optical purity is used as a raw material, no remarkable racemization reaction occurs during the reaction, and the reaction with the subsequent amine results in a high optical purity of 3-amino-2-hydroxy-1-propyl. Ether can be synthesized.
  • 0-aryloxyphenol l.Og was dissolved in THF lOml and cooled to 0 ° C. 1.55 g of potassium fluoride and 0.2 g of tetraptyl ammonium fluoride were added and stirred for 1 hour. Next, 1.73 g of 99.3% ee R-glycidyl m-two-port benzenesulfonate was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 40 hours.
  • 3-amino-2-hydroxy xy-1-propyl ether which is important as a synthetic intermediate for pharmaceuticals, can be produced extremely easily and in high yield.
  • an optically active epoxy compound when used, a remarkable racemization reaction does not occur and the target compound can be obtained with high optical purity.

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Description

明 細 書
3 —アミノー 2—ヒドロキシー 1 一プロピルエーテルの製造法
技術分野
本発明は、 医薬品の合成中間体として重要な、 例えば循環器薬、 特に抗高 血圧薬ゃ抗不整脈薬として多く利用されている/?一受容体遮断薬を合成する 際の中間体である 3 —アミノー 2 —ヒドロキシ一 1—プロピルェ一テルおよ びその光学活性体の製造法に関する。
技術背景
従来、 この 3 —アミノー 2 —ヒドロキシー 1 一プロピルエーテルは、 相当 するアルコールとェピクロロヒドリンゃグリシジル p—トルエンスルホナ一 卜などのェポキシ化合物と反応させ、 得られたグリシジルァリールエーテル とアミンと反応させて製造されている。 相当するアルコールとェピクロロヒ ドリンゃグリシジル p—トルエンスルホナートとの反応では水素化ナトリゥ ムゃ水酸化ナトリウムなどのアル力リ金属塩基、 またはトリエチルアミン、 ピリジンなどの有機塩基の存在下で反応させる方法が知られている。 しかし ながら、 塩基性条件下の反応においてはェピクロロヒドリンなどのエポキシ 化合物は過剰に用いなくてはならず、 経済的でない。 また、 水素化ナトリウ ムのような強塩基を用いた場合は後処理で発火の危険性を伴う。 さらに塩基 性条件下に不安定な置換基を有するァリール基の場合、 高収率は望めない。 ところで、 3—ァミノ一 2 —ヒドロキシー 1—プロピルエーテルは不斉炭 素を有し、 光学異性が存在する。 近年、 光学活性化合物からなる医薬品の開 発に際して、 それぞれの光学活性体について検討が行なわれている。 すなわ ち、 これら一連の化合物の光学活性体を容易にかつ高い光学純度で製造する 方法の確立が極めて重要な課題である。 この課題の解決策として光学活性な ェピクロロヒ ドリン、 グリシジル p— トルエンスルホナー ト、 グリシジル m 一二トロベンゼンスルホナートを用い、 各種塩基との組み合わせが検討され てきた。 これらの例として、 特開平 1— 1 2 1 2 8 2号、 特開平 1 一 2 7 9 8 9 0号、 特開平 1 一 2 7 9 8 8 7号、 E P— 4 5 4 3 8 5号、 特公平 6 - 3 7 4 4 9号、 C h e m. P h a r m. B u l 1 . , 3 5 , 8 6 9 1 ( 1 9 8 7 ) 、 C h e m. P h a r m. B u l 1 ., 3 8， 2 0 9 2 ( 1 9 9 0)、 J .0 r g . C h e m., 5 4 , 1 2 9 5 ( 1 9 8 9 )などに報告されている。 しかしこれら いずれの方法においても、 反応中顕著なラセミ化が起こり、 光学純度が低下 する。 例えば、 塩基として水酸化ナトリウムを用レ、、 p-ヒ ドロキシフヱニル ァセトアミ ドと光学活性ェピクロロヒドリンとを反応させ、 続いて生成する グリシジルエーテルにジィソプロピルァミンを反応させて得られる 3—アミ ノー 2—ヒ ドロキシ一 1 一プロピルエーテルは、 その光学純度は 9 0%e e 程度まで低下し、 満足できるものではない。
本発明者らは、 前記課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、 下記式（ 1) で表されるエポキシ化合物と下記式（2)で表されるアルコールとをフッ素の 塩の存在下に反応させ、 ついで下記式（3)で表されるアミンと反応させると 収率良く容易に下記式（ 4 )で表される目的化合物が得られることを見いだ し、 本発明を完成するに至った。 また、 使用するエポキシ化合物（ 1)が光学 活性体であれば得られる目的化合物も光学活性体であり、 反応中顕著なラセ ミ化はおこらず、 光学純度の高いエポキシ化合物を用いると、 光学純度の高 い 3—アミノー 2—ヒドロキシ一 1 一プロピルエーテルが得られる。 発明の開示 すなわち、 本発明は、 下記式
Figure imgf000005_0001
(式中、 Xはハロゲン原子またはスルホナ一ト基を意味する。 ） で表されるエポキシ化合物に、 フッ素の塩の存在下、 下記式
R 1 O H (2)
(式中、 R 1は置換もしくは未置換のアルキル基、 置換もしくは未置換の芳 香族基または置換もしくは未置換のへテロ環基を意味する。 ） で表されるアルコールを作用させてグリシジル化反応を行い、 ついで下記式
H N R 2 R 3 (3)
(式中、 R 2および R 3は冋ーまたは異なって水素原子または置換もしくは未 置換アルキル基を意味するか、 あるいは R 2と R 3が隣接する N原子と一緒 になって環を形成していてもよく、 該環は N , 0または S原子で中断されて いてもよい。 ） で表されるアミンを作用させることを特徴とする下記式 0 ヽ 、 NR2R3 (4)
OH
(式中、 R i、 R 2および R 3は前掲と同じものを意味する。 ） で表される 3—アミノー 2—ヒドロキシ一 1 一プロピルエーテルの製造法に 関する。 式（ 1 )で表されるエポキシ化合物の置換基 Xで示されるハロゲン原子とし ては塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子が挙げらる力 好ましくは塩素原子お よび臭素原子である。 同様に Xで示されるスルホニルォキシ基としては、 好 ましくはメタンスルホニルォキシ、 トリフルォロメタンスルホニルォキシな どの無置換もしくは置換基を有する炭素数 1 〜 1 0のアルキルスルホニルォ キシ基、 またはベンゼンスルホニルォキシ、 ρ— トルエンスルホニルォキ シ、 m—二トロベンゼンスルホニルォキシなどの無置換も しくは置換基を有 する芳香族スルホニルォキシ基が挙げられる。
上記ェポキシ化合物（ 1 )の具体例と しては、 ェピクロロヒ ドリ ン、 ェピブ ロモヒ ドリ ン、 グリシジルメ タンスルホナ一 ト、 グリシジルトリフロロメタ ンスルホナー ト、 グリシジルエタンスルホナート、 グリシジルプロパンスル ホナー ト、 グリシジルブタンスルホナー ト、 グリシジルフエニルメタンスル ホナ一 ト、 グリシジル p — ト リフルォロメチルベンゼンスルホナー ト、 グリ シジルベンゼンスルホナー ト、 グリシジル p — トルエンスルホナー ト、 グリ シジル 2 , 4 , 6 — トリイソプロパンベンゼンスルホナ一 ト、 グリシジル p― t e r t -ブチルベンゼンスルホナ一ト、 グリシジル p —クロ口ベンゼンス ルホナート、 グリシジル p _プロモベンゼンスルホナ一 ト、 グリシジル p— ョー ドベンゼンスルホナート、 グリシジル 2 , 4 , 5 — トリクロ口ベンゼンス ルホナー ト、 グリシジル 0—二トロベンゼンスルホナ一ト、 グリシジル m— ニトロベンゼンスルホナー ト、 グリシジル p —二トロベンゼンスルホナー ト、 グリシジル 2 , 4—ジニトロベンゼンスルホナート、 グリシジル p—メ トキシベンゼンスルホナー ト、 グリシジル 4 一クロロー 3—二トロベンゼン スルホナート、 グリシジル 1—ナフ夕レンスルホナー ト、 グリシジル 2—ナ フタレンスルホナー トなどが挙げられ、 これらのうち、 特にグリシジル m— ニトロベンゼンスルホナート、 グリシジル p— トルエンスルホナ一 ト、 ェピ クロロヒ ドリ ンが好ましく用いられる。
式（ 2 )で表されるアルコールとしては、 メタノール、 エタノール、 プロノ、。 ノール、 ブタノール、 イソプロピルアルコール、 イソブチルアルコール、 t --プチルアルコール、 s e c 一ブチルアルコールなどの炭素数 1 〜 1 0のァ ルキルアルコール、 ベンジルアルコール、 ひ一フエネチルアルコール、 β— フエネチルアルコールなどのフエ二ル基で置換されたアルキルアルコール、 ρ—メ トキシベンジルアルコールや ρ—二トロべンジルアルコールなどの置 換基を有するフヱニル基で置換されたアルキルアルコールが挙げられる。 また芳香族アルコールも用いられる。 例えばフエノールゃ置換基を有する 芳香族アルコールが挙げられる。 置換基は特に本反応を阻害しない限り限定 されず、 例えば、 メチル、 ェチル、 ァリルなどの飽和もしくは不飽和アルキ ル基、 メ トキシメチル、 2—メ トキシェチル、 ァリルォキシメチル、 （2— メ トキシエトキシ）メチル、 （2—イソプロポキシエトキシ）メチルなどの エーテル結合を有するアルキル基、 ニトロ基、 フルォロ、 クロ口、 プロモ、 ョ一 ドなどのハロゲン原子、 トリフルォロメチル基、 メ トキシ、 ァリルォキ シ、 メ トキシメ トキシなどのアルコキシ基、 シァノ基、 シァノメチル基、 メ トキシカルボニル、 エトキシカルボニルなどのアルコキシカルボニル基、 ァ セトキシなどのァシルォキシ基、 ァセチルアミ ドなどのアミ ド基、 カルバモ ィル基、 力ルバモイルメチル基、 アルデヒ ド基、 ァセチル、 ベンゾィルなど のァシル基が挙げられる。 さらに該置換基は同時に複数結合していてもよい し、 テトラメチレン基ゃメチレンジォキシ基などのように環を形成していて もよい。 上記芳香族アルコールには水酸基を有する多環芳香族化合物が含まれる。 また水酸基を有する複素環化合物も使用できる。 例えば c一ナフトール、 β —ナフトールなどの多環芳香族アルコールや 3—ヒドロキシピリジン、 3— ヒ ドロキシテ トラヒ ドロフラン、 4ーヒ ドロキシイン ド一ル、 5—ヒ ドロキ シキノリンなどの水酸基で置換された複素環化合物が孥げられる。
式（ 2 )のアルコールとしては、 芳香族アルコール又は水酸基を有する複素 環化合物が好ましい。 特に好ましくは 0—ァリルフヱノール、 0 —ァリルォ キシフエノ一ル、 4ーヒ ドロキシイン ドール、 ρ—（2—イソプロポキシェ トキシ）メチルフエノール、 一ナフ トール、 力ルバモイルメチルフエノー ルである。
式（2 )のアルコールの使用量は、 エポキシ化合物に対して 0 . 5〜 3当量 であり、 好ましくは 0 . 8〜 1 . 2当量である。 使用量が 3当量を越えても差 支えないが経済的でない。 また使用量が 0 . 5当量より少ないと過剰の未反 応エポキシ化合物が反応液に残ることとなり経済性に乏しい。
本反応に用いられるフッ素の塩としては、 フッ素の四級アンモニゥム塩、 フッ素のアル力リ金属塩またはフッ素のアル力リ土類金属塩が好ましく、 ま た、 フッ素のアル力リ金属塩またはフッ素のアル力リ土類金属塩がさらに好 ましく、 それらを単独で用いても 2種類以上の混合物で用いても、 さらには 適当な担体に担持したものを用いても同様に目的化合物を得ることができ る。
フッ素の四級アンモニゥム塩と しては、 テトラメチルアンモニゥムフルォ ライ ド、 テトラェチルアンモニゥムフルオラィ ド、 テトラブチルアンモニゥ ムフルオライ ド、 テトラオクチルアンモニゥムフルオラィ ド、 ベンジルトリ メチルアンモニゥムフルオラィ ド等が挙げられ、 フッ素のアル力リ金厲塩と しては、 フッ化ナトリウム、 フッ化カリウム、 フッ化セシウム力挙げられ、 フッ素のアルカリ土類金属塩としては、 フッ化マグネシウム、 フッ化カルシ ゥムが挙げられる。 また、 担体と しては、 七ライ ト、 アルミナ、 シリカゲ ル、 モレキュラーシーブスおよびそれらを修飾したものなどが挙げられる。 フッ素の塩の使用量は、 エポキシ化合物（ 1 )に対して 0 . 5〜 6当量が好 ましく、 より好ましくは 0 . 9〜 6当量である。 0 . 5当量よ り少ないと反応 が完結せず、 6当量を越えると攪拌が困難となるため好ましくない。 また、 後記するアル力リ金属もしくはアル力リ土類金属の炭酸水素塩または炭酸塩 をフッ素の塩と併用する場合は、 フッ素の塩の使用量はエポキシ化合物に対 して 0 . 0 5当量まで減らすことができる。 0 . 0 5当量より少なくても反応 は進行するが、 反応時間が長くなり実用的でない。
式（3 )で表されるァミンと しては、 例えばアンモニア、 メチルァミ ン、 ジ メチルァミ ン、 ェチルァミ ン、 ジェチルァミ ン、 プロピルァミ ン、 ジプロピ ルァミ ン、 イソプロピルァミ ン、 メチルェチルァミン、 ブチルァミ ン、 ジブ チルァミン、 イソブチルァミ ン、 s e c—ブチルァミ ン、 t e r t —ブチル ァミ ン、 ベンジルァミ ンなど力5 '挙げられ、 またピロリジン、 モルホリン、 ピ ペリジン、 1 ーメチルビペラミン、 ピぺラジンなどの環状アミ ンも使用でき る。 これらのァミンのうち、 炭素数 1 〜 4のアルキルアミ ンまたは環状アミ ンが好ましい。
ァミ ン（ 3 )の使用量は、 ェポキシ化合物（ 1 )に対して 1 〜 5 0当量が好ま しく、 特に 5〜 3 0当量が好ましい。
本発明において第一段のグリシジル化反応に際して用いられる溶媒として は、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 スルホラン、 へキサメチルホスホルアミ ドなどの非プロ トン性極性溶媒、 酢酸ェチル、 酢 酸ブチルなどのエステル系溶媒、 テトラヒドロフラン、 1 , 4ージ才キサ ン、 1， 2—ジメ トキシェタン、 t 一ブチルメチルエーテル、 ジェチルェ一 テル等のエーテル系溶媒、 アセトン、 メチルェチルケト ン、 メチルイソブチ ルケトンなどのケトン系溶媒、 ァセトニトリルなどの二トリル系溶媒、 なら びにこれらの混合溶媒などが挙げられる。 好ましくは、 テトラヒドロフラ ン、 t —ブチルメチルエーテル、 ァセトニトリル、 さらに好ましくは N， N ージメチルホルムアミ ドが挙げられる。
反応は無触媒でも進行するが N , N ジメチルアミノビリジンゃョゥ化セ シゥム、 臭化カリウム、 臭化ナトリウム、 臭化マグネシウム、 臭化カルシゥ ム、 ヨウ化カリウム、 ヨウ化ナトリウム、 ヨウ化マグネシウム、 ヨウ化カル シゥム、 のごときアルカリ金厲もしくはアルカリ土類金属のハロゲン化物、 テトラブチルアンモニゥムフルオラィ ド、 テ トラブチルアンモニゥムクロラ ィ ド、 トリメチルベンジルァンモニゥムブ口マイ ド等の 4級ァンモニゥム 塩、 1 8— C 1- 0 w n— 6などのクラウンェ一テルを添加すると反応が加速 される。 アルコール（2 )に対して添加量は 0 . 1〜 5 0モル0 /0である。
反応の反応機構の詳細は詳らかでないが、 反応はほぼ中性条件で進行し、 生成する酸はフッ素の塩がトラップしているものと推測される。 現に、 酸の トラップ剤としてアルカリ金属やアルカリ土類金属の炭酸水素塩や炭酸塩な どの弱塩基を添加すると反応が加速されるし、 フッ素の塩の使用量も減らす ことができる。 従って、 本発明において、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素力 リウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸カルシウム、 炭酸マグネシゥ ム、 炭酸バリウムなどのアルカリ金属またはアル力リ土類金属の炭酸水素塩 もしくは炭酸塩の添加は有効である。 これらの使用量は特に限定されない 、 通常アルコール（2 )に対して 0 . 1から 1 0当量であり、 好ましくは 1 から 3当量程度が良い。
反応温度は、 一 5 0 °Cから溶媒の沸点温度である力 ?、 特に好ましくは一 1 0 °Cから 1 0 0 °Cである。 一 1 0 C以下では反応の進行が極めて遅く、 1 0 0 °C以上では原料あるいは生成物の分解が起こり収率が低下する。 さらに、 原料のエポキシ化合物として光学活性体を用いた場合は、 1 0 0 °C以上では ラセミ化が進行するため好ましくない。
このようにして得られたグリシジル化合物は続いてァミン（ 3 )と反応させ るせ、 その際グリシジル化合物を一度単離してからァミン（3 )と反応させて もよいし、 そのまま反応混合物とアミン（ 3 )を混合して反応させてもよレ 。 グリシジル化合物を単離する際は不溶物を濾過後、 水を加え有機溶媒で目的 物を抽出したり、 不溶物を濾過後、 溶媒を留ませずにそのまま使用してもよ いし、 溶媒を留ま後使用してもよい。 また溶媒留去後、 蒸留、 再結晶または カラムクロマトグラフによる精製に付して使用してもよい。 このように操作 が非常に簡便であり、 従来のように強力な塩基の過剰分を水や希塩酸で注意 深く反応させ、 さらに中和処理、 抽出工程といった煩雑な処理を一切必要と しない。
反応を行なう際の溶媒としては、 上述のグリシジル化反応に用いた溶媒の 他に、 メタノール、 エタノール、 イソプロパノール、 tーブタノールなどの アルコール系溶媒、 水媒体などが使用できる。 あるいは、 これら溶媒の混合 溶媒でもよい。 反応温度は、 — 50°Cから溶媒の沸点温度である力？、 特に好ましくは一 1 0°Cから 1 00°Cである。 ― 1 0°C以下では反応の進行力?極めて遅く、 1 ◦ o°c以上では原料あるいは生成物の分解が起こり収率が低下する。 さらに、 原料のエポキシ化合物として光学活性体を用いた場合は、 1 0 o°c以上では ラセミ化が進行するため好ましくない。
本発明において、 原料のエポキシ化合物として光学活性なエポキシ化合物 を用いると光学活性なグリシジルエーテル力 ί得られる。 光学純度の高いェポ キシ化合物を原料として用いると、 反応中顕著なラセミ化反応は起こらず、 続くァミンとの反) ΐ: 'によつて高光学純度の 3—アミノー 2—ヒドロキシー 1 一プロピルエーテルを合成することができる。
以下、 実施例によつて本発明をさらに詳細に説明する。
製造例 1 フッ化カリウムノアルミナの調製
フッ化カリウム 58. 1 gを約 30 OmLの水に溶かし、 粉末状の中性ァ ルミナ 1 00 gを加え、 減圧下で水を留去した。 さらに減圧下で乾燥した。 製造例 2 フッ化ナトリゥム/フッ化カルシウムの調製
フッ化ナトリウム 4 2.0 gを約 300 mLの水に溶かし、 フッ化カルシ ゥム 78. 1 gを加えてよく攪拌後、 減圧下で水を留去した。 さらに減圧下 で乾燥した。
実施例 1
窒素雰囲気下、 P—ヒドロキシフエニルァセタミ ド 1 gを N，N—ジメチ ルホルムアミ ド（DMF) 5m 1に溶かし、 01に冷却した。 フッ化セシウム 3.02 gを加え、 1時間撹拌した。 次に、 99.3% e eの S—グリシジル m—二トロベンゼンスルホナ一ト 1.7 1 gを加え、 冋温度で 1 2時間撹拌 した。 反応終了後、 水を加えて、 酢酸ェチルで抽出し、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥し、 濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマト（へキサン ：酢酸ヱ チル 1 ： 1 )にて精製することにより、 目的の S— 1一 [p—（力ルバモイ ルメチル）フエノキシ ]ー 2， 3一エポキシプロパン 1.3 1 g (収率 96 %、 光学純度 99.3 % e e )を白色結晶として得た。
融点 167.8— 1 69. 1 °C
[ a ]D (2 1 °C, c = 0.5, CH3OH) = + 1 0.9°
NMR (DMS 0— d6) δ ： 2.65 - 2.73 ( 1 H , m) , 2.83 ( 1 H , d t ), 3.29 ( l H, s), 3.33 ( l H,m), 3.80 (l H, d d d), 4.29 ( l H， d d d), 6.82 (l H, b r s), 6.89 (2H， d), 7. 1 7 (2 H, d)， 7 .39 ( 1 H, b r s )
続いて、 上記で得られた S—グリシジル体 1.3 1 gをメタノール 8m l に溶かし、 ィソプロピルァミ ン 9.0 gの中に 1 0°Cに冷却撹拌下 1時間か けて滴下し、 液温を室温に上げ 1 2時間撹拌した。 反応終了後、 減圧下に過 剰のィソプロピルァミンを留去濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマト（ へキサン ：酢酸ェチル = 1 ： 1)にて精製することにより、 目的の S—ァテ ノロ一ル 1.63 g (収率 9796、 光学純度 99.4 % e e)を白色結晶として 得た。
融点 1 53.5 - 1 54.4 °C
[ α ]Ό (2 1 °C, c - 1.0, 1 N HC 1 ) =— 1 7.3°
NMR (DMS 0- d6) δ ： 0.99 (6H, d), 2.60— 2.75 (2H，m)，
3.28 (2H, s), 3.30-3.40(l H,m), 3.77-3.96 (3 H,m
), 6.80 (】 H， b r s)' 6.86 (2H, d)， 7.1 7(2 H, d), 7.37 (l H， b r s )
実施例 2
窒素雰囲気下、 o—ァリルォキシフヱノール l . O gを DMF 5m l に溶 かし、 0°Cに冷却した。 フッ化セシウム 1. 52 gを加え、 1時間撹拌し た。 次に、 99.3 % e eの S—グリシジル m—二ト口ベンゼンスルホナー ト 1. 73 gを加え、 同温度で 1 2時間撹拌した。 反応終了後、 水を加え て、 酢酸ェチルで抽出し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮し、 残渣を シリカゲルカラムクロマト（へキサン ：酢酸ェチル- 3 ： 2)にて精製するこ とにより、 目的の S— 3—（0—ァリルォキシフエノキシ）一 1 , 2—ェポキ シプロパン 1.3 2 g (収率 96 %、 光学純度 9 9.3 % e e )を無色油状物と して得た。
[ひ ] D (2 1 °C, c = 1.0, CH3OH) = + 1 5. 0°
NMR(CDC 13) δ ： 2.7 5, 2. 87 (2 H> 2 q), 3. 3 5 ( l H(m), 4. 03, 4. 23 (2 H, 2 q), 4. 58 (2 H,m), 5.27 , 5.4 0 (2 H, 2 q), 6.06 ( l H, 2 q), 6.86 -6.96 (4 H,m)
続いて、 上記 S—グリシジル体 1.32 gをメタノール 8m l に溶かし、 イソプロピルアミン 9.0 gの中に 1 0。Cに冷却撹拌下 1時間かけて滴下 し、 液温を室温に上げ 24時間撹拌した。 反応終了後、 減圧下に過剰のイソ プロピルアミンを留去濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマト（へキサ ン ：酢酸ェチル =3 ： 2)にて精製することにより、 目的の S—オクスプレ ノロ一ル 1. 58 g (収率 93 %、 光学純度 99. 5 % e e)を白色結晶として 得た。
融点 56.8— 59.3 °C [ α ]Ό (2 1 °C, c = 1.0， C2H5OH) =— 7. 9°
NMR (CDC 13) δ ： 1.07 (6 H, d), 2.7 1 - 2. 88 (4 H,m), 3. 9 8 (3H,m), 4. 57 (2 H, t d ) , 5.27 ( 1 H , d d ) , 5.4 1 ( 1 H, d d)， 6.00— 6. 1 ( 1 H,m), 6. 88 - 6. 96 (4 H,m)
実施例 3
窒素雰囲気下、 1一ナフト一ル 1.0 gを DMF 8m 1 に溶かし、 0°Cに 冷却した。 フッ化セシウム 2. 1 1 gを力 []え、 1時間撹拌した。 次に、 99. 3 % e eの S—グリシジル m—二ト口ベンゼンスルホナ一ト 1.80 gを力 Π え、 同温度で 24時間撹拌した。 反応終了後、 水を加えて、 酢酸ェチルで抽 出し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥し、 濃縮し、 残 Sをシリカゲルカラムク 口マト（へキサン ：酢酸ェチル二 6 ： 1 )にて精製することにより、 目的の S - 1 - (2 , 3一エポキシプロポキシ）ナフタレン 1.34 g (収率 96. 5 %、 光学純度 9 9. 2 % e c )を無色油状物として得た。
[ ひ ] D (2 1 °C, c = 1.0 , C H C 13) = + 1 6.9 °
NMR (CDC 13) S ： 2.8 5 ( l H，m)' 2.96 (l H，m), 3.43 - 3. 5 l ( l H，m)' 4. 1 l ( l H, d d), 4.4 0 ( l H,m), 6.80 ( l H, d), 7.32- 7. 5 2 (4H(m), 7. 74 - 7.83 (l H,m), 8.24 -8.34 (2 H, m)
続いて、 上記で得られた S—グリシジル体 1.34 gをメタノール 8 m 1 に溶かし、 ィソプロピルァミン 9 · 5 gの中に 1 0 °Cに冷却撹拌下 1時間か けて滴下し、 液温を室温に上げ 3. 5時間撹拌した。 反応終了後、 減圧下に 過剰のィソプロピルァミンを留去濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマト (へキサン ：酢酸ェチル二 6 ： 1)にて精製することにより、 S—プロプラノ ロール 1. 6 7 g (収率 9 6 %、 光学純度 9 9. 5 % e e )を黄色の個体として 得た。 常法に従い、 塩酸塩化を行い、 S—プロブラノロール .塩酸塩 1. 8 2 g (収率 9 5 %)を白色結晶として得た。
融点 1 9 4. 0— 1 9 4. 5 °C
[ a ]D (2 1 °C, c = 1. 0， C2H5OH〉 =一 2 6. 6°
NMR (D20) δ ： 1. 1 4 (3 H, d), 1. 1 5 (3 H, d), 3. 0 8 ( l H, d d ), 3. 1 5 ( 1 H, d d), 3. 2 8 ( 1 H, q u i n t c 4. 0 1 ( 1 H, d d ) , 4. 0 8 ( 1 H , d d ) , 4. 1 8— 4. 2 7 ( 1 II , m) , 6. 6 8 ( 1 H， d ) , 7. 2 6 - 7. 4 5 ( 4 II, m), 7. 6 8 - 7. 7 4 ( 1 H, m), 8. 0 7 ( 1 H, m) 実施例 4
窒素雰囲気下、 4ーヒ ドロキシイ ンドール 3. 0 gを DMF 1 0 m 1 に溶 かし、 0°Cに冷却した。 フッ化セシウム 1 0. 1 2 gを加え、 1時問撹拌し た。 次に、 9 9. 3 % e eの S—グリシジル m—二ト口ベンゼンスルホナー ト 5. 8 4 gを加え、 同温度で 3 0時間撹拌した。 反応終了後、 水を加え て、 酢酸ェチルで抽出し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮し、 残渣を シリ力ゲル力ラムクロマト（へキサン ： ィソプロピルアルコール = 2 0 : 1 ) にて精製することによ り、 目的の S— 4一（ 2， 3—エポキシプロポキシ）ィ ンドール 4. 0 1 g (収率 9 4. 1 %、 光学純度 9 9. 2 % e e )を無色油状物 として得た。
[ ]Ώ (2 4°C, c二 0. 5, CH3OH) = + 2 8. 2°
NMR (C DC 13) δ ： 2. 6 6 ( 1 H, d d), 2. 7 7 ( 1 H, t ), 3. 2 7 - 3 . 3 3 ( l H,m), 3. 9 4 ( l H, d d), 4. 2 2 ( l H, d d), 6. 3 8 ( l H( d )> 6. 5 5 - 6. 5 7 ( l H, m), 6. 8 4 - 7. 0 0 (3 H, m), 8. 2 0 ( l H, b r s )
続いて、 上記で得られた S—グリシジル体 4.0 1 gをメタノール 20 m 1 に溶かし、 ィソプロピルアミン 30 gの中に 1 0 °Cに冷却撹拌下 1時間 かけて滴下し、 液温を室温に上げ 1 2時間扰拌した。 反応終了後、 減圧下に 過剰のィソプロピルァミンを留去濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマト (クロ口ホルム ： メタノール = 9 ： 1 )にて精製することにより、 S—ビン ド ロール 1.6 7 g (収率 92%、 光学純度 99. 5 % e e )を白色結晶として得 た。
融点 9 2. 6 - 93.4 °C
[ ひ ] D ( 24 °C， c二 0 · 5， C H30 H) = -- - 4.5。
NMR (C D C 13) $ ： 1.08 (6 H, d), 2. 57 (2 H, b r s), 2.78 - 2.9 5 ( 3 H, m), 4.08 - 4. 1 5 ( 3 H , m) , 6. 50 ( 1 H , d d ) , 6.6 3 (l H, d), 6.98- 7. 1 0 ( 3 H , m) , 8. 52 ( 1 H , b r s )
実施例 5
窒素雰囲気下、 p—ヒ ドロキシフエニルァセタミ ド 1 gを DMF 1 0m l に溶かし、 0°Cに冷却した。 フッ化セシウム 2.0 1 gを加え、 1時間撹拌 した。 次に、 98.9 % e eの S—グリシジル p— トルエンスルホナ一ト l . 5 0 gを加え、 同温度で 30時間撹拌した。 反応終了後、 無機物を濾過し、 濾液に水を加えて、 酢酸ェチルで抽出し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマト（へキサン ：酢酸ェチル = 1 ： 1) にて精製することにより、 目的の S— 1— [p— (力ルバモイルメチル）フエ ノキシ ]一 2 , 3—エポキシプロパン 1. 1 6 g (収率 84.7 %、 光学純度 9 8.0 % e e )を白色結晶として得た。 続いて、 実施例 1 と同様にィソプロピ ルアミ ンでァミノ化を行い、 S—ァテノロ一ルを 1.29 g (収率 86. 6 %、 光学純度 98.4 % e e )を白色結晶として得た。
実施例 6
窒素雰囲気下、 p—ヒドロキシフエ二ルァセタミ ド 1 gを DMF 5 m 1 に 溶かし、 0CCに冷却した。 フッ化セシウム 3.02 g及びヨウ化ナトリウム 0. 1 gを加え、 1時間撹拌した。 次に 98.4 % e eの R—ェピクロロヒド リン 0.6 2 gを加え、 同温度で 30時問撹拌した。 反応終了後、 あらかじ め 1 0 に冷却したイソプロピルアミン 9 gの中に、 上記反応混合物を同温 度掼袢下 1時間かけて滴下し、 液温を室温に上げ 1 2時間撹袢した。 続いて 実施例 1 と同様に処理し、 S—ァテノロール 1. 5 3 g (収率 8 7 %、 光学純 ¾ 98. 3 % e c )を白色結晶として得た。
実施例 7
窒素雰囲気下、 p—ヒ ドロキシフエニルァセタミ ド 1 gを DMF 1 0m l に溶かし、 0°Cに冷却した。 そこへ、 フッ化セシウム 0. 20 g及び炭酸力 リウム 1. 1 9 gを加え、 1時間撹拌した。 次に、 99.3 % e eの S—グリ シジル m—二トロベンゼンスルホナート 1.7 1 gを加え、 同温度で 12時問 拨拌した。 反応終了後、 無機物を濾過し、 濾液に水を加えて、 酢酸ェチルで 抽出し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥し、 濃縮し、 残渣をシリカゲルカラム クロマト（へキサン ：酢酸ェチル = 1 ： 1)にて精製することにより、 目的の S ~ 1 - [ p一（力ルバモイルメチル）フエノキシ]一 2, 3—エポキシプロノく ン 1.2 9 g (収率 94.2%、 光学純度 99.2 % e e )を白色結晶として得 た。 続いて、 実施例 1と同様にイソプロピルァミンでアミノ化を行い、 S— ァテノロールを 1. 5 l g (収率 9 1 %、 光学純度 99.4 % e e )を白色結晶 として得た。
実施例 8
窒素雰囲気下、 0—ァリルォキシフエノール 1.0 gをテトラヒドロフラ ン（THF) 1 0m l に溶かし、 0°Cに冷却した。 フッ化カリウム 1.5 5 g 及び 1 8— C r own— 6 0. 1 7 gを加え、 1時間撹拌した。 次に、 9 9.3 % e eの R—グリシジル m—二 ト口ベンゼンスルホナート 1.73 gを 加え、 同温度で 40時間撹拌した。 反応終了後、 水を加えて、 酢酸ェチルで 抽出し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥し、 濃縮し、 残渣をシリ力ゲルカラム クロマト（へキサン ：酢酸ェチル = 3 ： 2)にて精製することにより、 目的の R— 3— ( 0—ァリルォキシフエノキシ）一 1 2—エポキシプロパン 1.07 g (収率 7 8 %、 光学純度 96. 2 % e e )を無色油状物として得た。 続い て、 実施例 2と同様にイソプロピルァミ ンでアミノ化を行い、 R—オクスプ レノロールを 1.22 g (収率 88 %、 光学純度 9 9.6 % e e )を白色結晶と して得た。
実施例 9
窒素雰囲気下、 0—ァリルォキシフエノール l . O gを THF l Om l に 溶かし、 0°Cに冷却した。 フッ化カリウム 1.55 g及びテ トラプチルアン モニゥムフロライ ド 0.2 gを加え、 1時間撹拌した。 次に、 99.3%e e の R—グリシジル m—二ト口ベンゼンスルホナート 1.73 gを加え、 同温 度で 4 0時間撹拌した。 反応終了後、 水を加えて、 酢酸ェチルで抽出し、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマト（ へキサン ：酢酸ェチル 3 ： 2)にて精製することにより、 目的の R— 3—（ 0—ァリルォキシフエノキシ） 1 , 2—エポキシプロパン 0. 96 σ (収率 7 0 %、 光学純度 95. 9 % e e )を無色油状物として得た。 続いて、 実施例 2 と同様にイソプロピルアミ ンでアミ ノ化を行い、 R—オクスプレノロールを 1.0 9 g (収率 89%、 光学純度 98.4 % e e )を白色結晶として得た。 実施例 1 0
窒素雰囲気下、 0—ァリルォキシフエノール 1.0 gをァセトニトリル 1 5m l に溶かし、 0°Cに冷却した。 製造例 1で調製したフッ化カリウム/ァ ルミナ 2 gを加え、 1時間撹拌した。 次に、 9 9.3 % e eの R—グリシジ ル m—二ト口ベンゼンスルホナート 1.73 gを加え、 冋温度で 30時間搅 拌した。 反応終了後、 固形分を濾過し、 濾液に水を加えて、 酢酸ェチルで抽 出し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムク 口マト（へキサン ：酢酸ェチル = 3 ： 2)にて精製することにより、 目的の R 一 3— ( 0—ァリルォキシフエノキシ）一 1 , 2—エポキシプロパン 1.2 2 g (収率 89%、 光学純度 98.0 % e e )を無色油状物として得た。 続いて、 実施例 2と同様にィソプロピルァミ ンでァミノ化を行い、 R—オクスプレノ ロールを 1. 4 7 g (収率 94%、 光学純度 98.0 %» e e )を白色結晶として 得た。
実施例 1 1
窒素雰囲気下、 0—ァリル才キシフエノール l . O gを DMF 1 5m l に 溶かし、 0°Cに冷却した。 製造例 2で調製したフッ化ナトリウム/フッ化力 ルシゥム 4 gを加え、 1時間撹拌した。 次に、 99.3%e eの R—グリシ ジル m—二トロベンゼンスルホナート 1.7 3 を加え、 同温度で 38時間 撹拌した。 反応終了後、 固形分を濾過し、 濾液に水を加えて、 酢酸ェチルで 抽出し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥し、 濃縮し、 残渣をシリカゲルカラム クロマト（へキサン ：酢酸ェチル = 3 ： 2)にて精製することにより、 目的の R— 3—（0 —ァリルォキシフエノキシ）一 1 , 2—エポキシプロパン 0. 8 2 g (収率 6 0 %、 光学純度 9 8. 0 % e e )を無色油状物として得た。 続い て、 実施例 2と同様にイソプロピルァミンでアミノ化を行い、 R—オクスプ レノロールを 0. 9 6 g (収率 9 1 %、 光学純度 9 8. 0 % e e )を白色結晶と して得た。
実施例 1 2
窒素雰囲気下、 p—（2—イソプロポキシエトキシ）メチルフヱノール 5 g を DMF 3 0 m 1に溶かし、 0°Cに冷却した。 フッ化セシウム 0. 7 2 gお よび炭酸力リウム 4. 2 7 gを加え、 1時間撹拌した。 次に 9 9. 7 % e . e . の S—グリシジル m—二トロベンゼンスルホナー ト 6. 1 6 gを加え、 同温 度で 2 4時問撹拌した。 反応終了後、 イソプロピルアミン 3 3. 7 gの中に 1 0°Cに冷却撹拌下 1時間かけて反応液を滴下し、 滴下終了後室温に上げ 2 4時間撹拌した。 反応終了後、 減圧下に過剰のイソプロピルアミンを留去濃 縮し、 得られた油状物を水に加えて酢酸ェチルで抽出し、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥し、 濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマト（へキサン ：酢酸 ェチル = 1 ： 1 )にて精製することによ り目的の S—ピソプロロール 7. 3 6 g (収率 9 5 %，光学純度 9 9. 6 % e e)を無色油状物として得た。
[ α ]Ό( 2 1 °C, c二 1. 0. CHC に 3) =- 8. 4°
MNR(CDC 1 3) 5 ： I - 1 (6 H, d) , 1. 2 8 (6 H, d) , 2. 9 1
- 3. 2 0 (3 H,m) , 3. 5 7 - 3. 6 6 ( 5 H,m) , 3. 9 1 - 4. 0 8 ( 2 H , m) , 4. 2 9 - 4. 3 0 ( 1 H,m) , 4. 5 0 (2 H, s) , 6. 8 5 - 7. 2 7 ( 4 H, m) . 実施例 1 3
窒素雰囲気下、 4 _ (2—イソプロポキシエトキシ） メチルフエノール 2. 1 0 gを DMF 7. 5m l に溶かし、 テ トラブチルァンモニゥムフルオラ イ ド 7. 8 4 gを加え、 一時間撹拌した。 次に、 9 9. 3 % e eの S—グリシ ジル m—二ト口ベンゼンスルホナ一 ト 2. 5 9 gを加え、 室温で 4 0時間撹 拌した。 反応終了後、 水を加えて、 酢酸ェチルで抽出し、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥し、 濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマト（へキサン ：酢酸 ェチル = 3 ： 2 ) にて精製することにより、 H的の S— 3—[4—（2—イソ プロポキシエトキシ） メチル]フエノキシ一 1 , 2—エポキシプロパン 1. 7 6 g (収率 6 6 %、 光学純度 9 7. 3 % e e ) を無色油状物と して得た。
実施例 1 4
窒素雰囲気下、 4一（2—イソプロポキシエトキシ） メチルフエノール 2. 1 0 gを DMF 7. 5 m l に溶かし、 炭酸力リウム 1. 8 0 g及びテ トラプチ ルアンモニゥムフルオライ ド 5 2 3 mgを加え、 一時問撹拌した。 次に、 9 9. 3 % e eの S—グリシジル m—二トロベンゼンスルホナート 2. 5 9 gを 加え、 室温で 4 8時間撹拌した。 反応終了後、 水を加えて、 酢酸ェチルで抽 出し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムク 口マト（へキサン ：酢酸ェチル = 3 : 2) にて精製することによ り、 目的の S— 3— [ 4 _( 2—イソプロポキシエトキシ） メチル]フエノキシ一 1 , 2— ェポキシプロパン 2. 4 8 g (収率 9 3 %、 光学純度 9 7. 7 % e e ) を無色 油状物として得た。
続いて、 実施例 1 2 と同様にしてイソプロピルアミ ンでァミノ化して目的 の S—ピソプロロール 2. 8 8 g (収率 9 5 %、 光学純度 9 7. 7 % e e ) を 無色油状物として得た。
比較例 1
p—ヒドロキシフエ二ルァセタミ ド 3 0.2 gを水酸化ナトリウム 9.6 gを含む水溶液 1 06. 5 gに溶かし、 5°Cに冷却し、 同温度で撹拌しなが ら 98.9% e eの R—ェピクロロヒドリン 1 8. 5 gを 1 0分間かけて滴下 し、 24時間同温度で撹拌した。 H P L Cで反応が 98 %進行したのを確認 し、 同温度で 0. 1 N塩酸で中和した後、 この反応懸濁液をィソプロピルァ ミ ン 24 0 gの中に 1 0°Cに冷却撹拌下 1時間かけて滴下し、 液温を室温に 上げ 3. 5時間撹拌した。 反応終了後、 減圧下に結晶が析出するまで濃縮 し、 冷却した後吸引ろ過、 減圧乾燥して粗 S—ァテノロール 5 1. 26 gを 得た。 この光学純度をダイセル化学工業社製の C h i r a 1 c e 1 OD力 ラムを用いて測定すると 9 1.2 % e eであった。
比較例 2
窒素雰囲気下、 0—ァリルォキシフエノール 1 gを DMF 5 m 1 に溶か し、 0°Cに冷却した。 そこへ、 へキサンで油分を洗诤した水素化ナトリウム 0.32 g ( 6 0 % オイル中）を加えて 30分撹拌した。 次に、 98. 5% e eの S—グリシジル p—トルエンスルホナート 1. 52 gを DMF 5m 1 に溶かした溶液を 30分間かけて滴下し、 同温度で 9時間撹拌した。 反応終 了後、 氷水を入れ、 0. 1 N塩酸で中和後酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水 で洗诤後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮し、 粗 R— 3—（0—ァリ ルォキシフエノキシ）一 1， 2—エポキシプロパン 1.3 5 gを得た。 続い て、 粗 R— 3—（0—ァリルォキシフエノキシ）一 1 , 2—エポキシプロパン 1.3 5 gをメタノ—ル 1 0m lに溶かし、 ィソプロピルァミ ン 9.4 びの中 に 1 0°Cに冷却撹拌下 1時間かけて滴下し、 液温を室温に上げ 1 2時間撹拌 した。 反応終了後、 減圧下に結晶が析出するまで濃縮し、 冷却した後吸引ろ 過、 減圧乾燥して粗 S—オクスプレノロール 1. 56 gを得た。 この光学純 度をダイセル化学工業社製の C h i r a 1 c e 1 ODカラムを用いて測定 すると 92.6 % e eであった。
比較例 3
p—ヒ ドロキシフエ二ルァセタミ ド 1 g、 9 9.3 % e eの S—グリシジ ル p— トルエンスルホナ一 ト 1. 5 1 gをアセトン 3 Om 1 に溶かし、 そこ へ、 炭酸力リウム 1. 1 9 gを加え、 3 0時間加熱還流した。 反応終了後、 無機物をろ過し、 アセトンを留去し、 粗 S— 1— [p · (力ルバモイルメチル )フエノキシ ]— 2, 3—エポキシプロパン 1.4 3 gを得た。 続いて、 粗 S— 1一 [p—（力ルバモイルメチル）フエノキシ]一 2， 3—エポキシプロパン 1 · 43 gをメタノール 8m l に溶かし、 ィソプロピルァミ ン 6.8 gの中に 1 0 に冷却撹拌下 1時問かけて滴下し、 液温を室温に上げ 7時間撹拌した。 反応終了後、 減圧下に結晶が析出するまで濃縮し、 冷却した後吸引ろ過、 減 圧乾燥して粗 S-ァテノロール 1. 29 gを得た。 この光学純度をダイセル化 学工業社製の C h i r a 1 c e 1 0 Dカラムを用いて測定すると 62. 8 % e eであった。 本発明によれば、 医薬品の合成中間体として重要な 3—アミノー 2—ヒド 口キシ— 1—プロピルエーテルを極めて簡便に且つ高収率で製造することが できる。 特に光学活性なェポキシ化合物を用いた場合には顕著なラセミ化反 応は起こらず高い光学純度で目的化合物が得られる。

Claims

O 98/12171 23
1 .下記式
Figure imgf000025_0001
(式中、 Xはハロゲン原子またはスルホ二ルォキシ基を意味する。 ）
一一-一青
で表されるエポキシ化合物を、 フッ素の塩の存在下、 下記式
R 1 Ο Η (2)
牵
(式中 R 1は置換もしくは未置換のアルキル基、 置換もしくは未置換の芳香 囲
族基または置換もしくは未置換のへテロ環基を意味する。 ） で表されるアルコールと反応させ、 ついで、 下記式
N H R 2 R 3 (3)
(式中、 R 2および R 3は同一または異なって水素原子または置換もしくは未 置換アルキル基を意味するか、 あるいは R 2と R 3が隣接する Ν原子と一緒 になって環を形成していてもよく、 該環は Ν , 0または S原子で中断されて いてもよレ^ ) で表されるアミンを作用させることを特徴とする下記式
Figure imgf000025_0002
(式中、 R i， R 2および R 3は前掲と同じものを意味する。 ） で表される 3—アミノー 2—ヒドロキシ一 1—プロピルエーテルの製造法。
2 . エポキシ化合物（ 1 )とアルコール（2 )とをフッ素の塩の存在下に反応 させる際、 アル力リ金属もしくはアル力リ土類金属の炭酸水素塩または炭酸 塩の共存在下で反応させることを特徴とする請求項 1記載の 3—アミノー 2 ーヒ ドロキシ一 1—プロピルェ一テルの製造法。
3 . エポキシ化合物（ 1 )とアルコール（ 2 )とをフッ素の塩の存在下に反応 させる際、 アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属のハロゲン化物、 ハロゲ ン化 4級アンモニゥム塩、 クラウンエーテルから選ばれる少なく とも一つを 添加することを特徴とする請求項 1または 2記載の 3 --アミノ一 2 —ヒドロ キシ一 1 一プロピルェ一テルの製造法。
4 . エポキシ化合物（ 1 )がグリシジル m—二トロベンゼンスルホナ一 ト、 グリシジル p — トルエンスルホナ一トまたはェピクロロヒ ドリ ンである請求 項 1〜 3のいずれかに記載の 3 —ァミノ一 2 —ヒ ドロキシー 1 一プロピル エーテルの製造法。
5 . アルコール（ 2 )が 0—ァリルフエノール、 0 —ァリルォキシフエノー ル、 4 —ヒ ドロキシインドール、 p—（2 —イソプロポキシエトキシ）メチル フエノール、 ひ一ナフ トールまたは p—力ルバモイルメチルフエノールであ り、 アミ ン（3 )がイソプロピルアミ ンである請求項 1〜 4のいずれかに記載 の 3 —ァミノ一 2—ヒ ドロキシー 1 一プロピルエーテルの製造法。
6 . フッ素の塩がフッ素のアルカリ金属塩またはアル力リ土類金属塩であ る請求項 1〜 5のいずれかに記載の 3—アミノー 2 —ヒ ドロキシ— 1 一プロ ピルエーテルの製造法。
7 . エポキシ化合物（ 1 )とアルコール（2 )との反応生成物を単離すること なく、 ついでァミン（3 )を反応させることを特徴とする請求項 1に記載の 3 一アミノー 2 —ヒ ドロキシー 1—プロピルェ一テルの製造法。
8 . エポキシ化合物が光学活性体である請求項 1〜 7のいずれかに記載の 光学活性な 3 —アミノー 2 —ヒ ドロキシー 1 一プロピルエーテルの製造法。
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