WO1998011124A1

WO1998011124A1 - Derives d'oestrariene a trisubstitution-d-homo-1,3,5,(10)

Info

Publication number: WO1998011124A1
Application number: PCT/JP1997/003188
Authority: WO
Inventors: Naoyuki Koizumi; Shigehiro Takegawa; Shigeki Iwashita; Tomoko Kawachi; Mamoru Mieda; Tomohito Fujii
Original assignee: Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd.
Priority date: 1996-09-12
Filing date: 1997-09-10
Publication date: 1998-03-19
Also published as: AU4219197A; KR20000035979A; EP0934949A1; US6087347A; AU713341B2; CN1131238C; CN1230194A; CA2266051A1

Description

明細書

3—置換— D—ホモ 3, 5 ( 1 0) 一エス卜ラトリエン誘導体技術分野

本発明は新規な 3—置換一 D—ホモ一 1, 3, 5 ( 1 0) 一エストラトリェン誘導体に関し、さらに詳しくは式

式中、 A及び Bの一方は C = 0又は C H₂を表わし、且つ他方は 0 又は NHを表わし； Rは一 S0₂NR'R²又は一 PO(OM)₂を表わし、ここで、 R¹及び R ²はそれぞれ独立に水素原子又は低級アルキル基を表わし、 Mは水素原子又はアル力リ金属を表わす：ただし、 A及び Bの一方が NHを表わす場合には、他方は C = 0を表わすものとする、

で示されるエストラトリエン誘導体に関する。

背景技術

エス卜ロンスルフヱ一トは、ヒ卜体内のステロイド代謝における中間生成物であるが、生体内に存在するエストロンスルファターゼにより加水分解されて遊離型のエスト口ンに変化する。エストロンは、生体内で更に、 1 7 /3—ヒドロキシステロィドデヒドロゲナーゼにより可逆的にエストラジオールに変化することが知られている。かかるステロイド代謝により生成されるエスト口ンゃエストラジオール等のエストロゲン類 1 P は、乳癌、子宮癌、卵巣癌、子宮内膜症、子宮腺筋症、乳腺症等の疾病と深い関係があると考えられている。

従って、エス卜口ンスルファターゼの作 fflを効果的に阻害することができれば、エス卜ロゲン類が関与する疾病の治療に有効であろうと考えられ、この考えに沿って、エストロンスルファターゼ阻害作用を示すいくつかの化合物、例えば代表的化合物としてエストロン一 3—スルファメー卜が提案されている（P C T国際公開 W 0 9 3 / 0 5 0 β 4パンフレット参照）。

しかし、エストロン一 3—スルファメートは、エストロゲンを投与した際に見られるような肝重量増加作用が認められるという欠点を有している。

今回、ステロイドの D環部に酸素原子又は窒素原子が導入された前記式（ I ) で示される新規な 3 —置換— D—ホモ一 1 , 3 , 5 ( 1 0 ) — エストラトリエン誘導体は、優れたエスト口ンスルファタ一ゼ阻害作用を発現し、しかも肝重量増加作 fflを示さないことが見いだされた。

しかして、本発明は、前記式（ I ) で示されるエストラトリェン誘導体を提供するものである。

発明の開示

本明細書において「低級」なる語は、この語が付された基又は化合物の炭素原子数が 6以下、好ましくは 4以下であることを意味する。

前記式（ I ) において、「低級アルキル基」としては、例えば、メチル、ェチル、 n —プロピル、イソプロピル、 n—プチル、イソブチル、 s e c—ブチル、 t e r t —ブチル、 n—へキシル基等が挙げられ、「ァルカリ金属」としては、例えば、ナトリウム、カリゥム等を挙げることができる。

しかして、 Rで表わされる置換基としては、例えば、一 S 0₂NH₂、一 S 0₂NHCH₃、一 S0₂NHC₂H₅、 — S 0₂NHC₃H₇、 — S O₂N(CH₃)₂、一 S 0₂N(C ₂H₅)₂、 — PO(OH)₂、

— P 0(OH)(ON a )、一 P〇（〇N a)₂、一 P 0 (〇 K ) ₂等を挙げることができる。

前記式（ I ) において特に好ましい化合物群は、 Rがー S 0₂NH₂を表わす場台の式（ I ) の化台物である。

また、前記式（ I ) において特に好ましい化合物群は、 Λが C = 0又は CH₂を表わし、且つ Bが 0を表わす場合の式（ I ) の化合物である。本発明によれば、前記式（ I ) の化合物は、式

式中、 Λ及び Βは前記の意味を有する、

で示される化合物を、

( a ) 式

R¹

N S 0₂C 1 (III)

R^z

式中、 R¹及び R²は前記の意味を有する、

で示されるアミドスルホン酸クロリドと反応させるか、或いは

( b ) ピロリン酸クロリドと反応させ、そして必要に応じて、水酸化ァルカリ（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化力リゥム等）で処理する、ことにより製造することができる。

上記（ a ) 又は（b) の反応は、例えば、ジメチルホルムアミド、 N -メチルピロリドン等のァミド類；ジクロロメタン、ジクロ口エタン等のハロゲン化アルキル類；ピリジン等の有機塩基類等の不活性溶媒中で、必要に応じて、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムブトキシド、水酸化力リゥ厶等のアル力リ類、又はトリェチルァミン、 2, 6—ジー t e r t—プチルー 4ーメチルピリジン等の有機塩基類の存在下に、約一 20°C乃至反応混合物の還流温度、好ましくは約 0°C乃至室温の反応温度で行うことができる。

式（ I I ) の化合物に対するアミドスルホン酸クロリド又はピロリン酸クロリドの使用割合は、一般に、式（ I 1 ) の化合物 1モル当たり少なくとも 1モル、好ましくは 1. 1〜 20モル、さらに好ましくは 2 ~ 10モル程度とすることができる。また、上記アル力リは式（ I I ) の化合物 1モル当たり 2〜 1 0モル程度用いるのが適当である。

なお、上記（ b) の反応における水酸化アルカリによる処理は、常法に従い、反応生成物を水酸化アル力リ水溶液に溶解することにより容易に行うことができる。

かくして、本発明が目的とする前記式（ I ) の化合物が生成する。前記（ a ) 又は（ b) の反応において、出発原料として使用される前記式（〖 I ) の化合物のうち Aが CH₂を表わす場合の化合物は、従来の文献に未載の新規な化台物であるが、 Aが C = 0を表わす場合の前記式（ I I ) の化合物を還元するか、或いは 3 , 1 6 α—ジヒドロキシェストラー 1 , 3, 5 ( 1 0) 一トリェンー 1 7—オンの D環部に酸素原子を導入する反応に付すことにより製造することができる。なお、反応条件等の詳細は後記製造例を参照されたい。

本発明の方法に従い製造される前記式（ I ) の化合物は、それ自体既知の手段、例えば再結晶、蒸留、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィ一等の方法により、反応混合物から単離、精製することができる。

以上に説明した本発明の式（ I ) で示されるエス卜ラトリエン誘導体は、優れたエスト口ンスルファターゼ阻害作用を有しており、エス卜口ゲン類が関与する疾病、例えば、乳癌、子宮癌、卵巣癌、子宮内膜症、子宮腺筋症、乳腺症、男性の女性化乳房症、前立腺肥大症、乏精液症に関する男性の不妊症などの治療に有効である。

式（ I ) の化合物のエストロンスルファターゼ阻害作用は以下の方法で測定することができる。

( 1 ) エストロンスルファターゼ阻害作用（in vitro) の測定

無傷の MC F— 7ヒ卜乳ガン細胞を、 6ゥエルプレート（9. 4cm² /ゥエル）に約 1 X 10⁵ 細胞/ゥエル接種し、 5%ゥシ胎仔血清、 2 mMグルタミンおよび 0. 22%炭酸水素ナトリゥ厶を含有する最小必須培地（MEM) を用いて、細胞を 80%集密まで成長させた。

フレー卜をアーノレ平读 ί塩溶液 (Life Technologies Inc. , Grand Islan d, N. Y. , USAからの EBSS) で洗浄し、無血清 MEM (2m l ) 中の 4 p mo 1 ( 4. 4 X 10⁵ d pm) の [6, 7— ³H] エストロン一 3— スノレフエー卜（New England Nuclear, Boston, Mass. , USA 力ヽらの比活性 49 C i Xmmo 1 ) を試験化合物と共に 37°Cで 20時間ィンキュベー卜した。インキュベートした後、各プレートを冷却し、 [4— ¹⁴C] エストロン（6 X 10³ d pm) (New England Nuclear, Boston, Mas s. , USA からの比活性 52. 5 mC i /mm o 1 ) を入れた分離管に、培地（ 1 m l ) をピぺッ卜で移した。混合物を、トルエン（5m l ) とともに 30秒間十分に振とうした。 90%より多い [4一 ¹⁴ C] エス卜ロンカ^ この処理によって水性層から除去されたこと力^ 実験によって示された。有機層の一部（ 2m l ) を採取し、蒸発させ、シンチレ一ション分光測定によって残渣の ³Hおよび¹⁴ C含有量を測定した。加水分解されたエストロン一 3—スルフヱ一卜の質量を、得られた ³H総数（用いた培地および有機相の容積、ならびに添加した [^MC] エス卜ロンの回収について補正した）および基質の比活性から計算した。

その結果、 D—ホモ一 1 7—ォキサエストラー 1， 3, 5 ( 1 0) 一トリェンー 1 7 a—オン 3—スルファメート（実施例 1の化物）及び D—ホモ一 1 7—ォキサエストラー 1, 3, 5 ( 1 0) 一トリェン 3—スルファメート（実施例 2の化合物）は、 10—⁹ Mの濃度でエストロンスルファターゼを、それぞれ 92. ] %¾び93. 7%抑制した。 ( 2 ) エストロンスルファタ一ゼ阻害作用 (in vivo) の測定

1群 5匹の雌 S D系ラッ卜（体重 1 68— 1 94 g ) に、プロピレングリコールに溶解した試験化合物を 1□ 1回づっ 5日間投与した。

6曰目にすべてのラットを犠牲にし、解剖して肝臓を取り出した。その肝臓をハサミで細かく切り刻み、冷したリン酸緩衝化生理食塩水（P B S、 p H 7. 4 ) で 1回洗浄し、そして冷した P B S中に再懸濁させた（5 m l Zgの組織）。氷冷下、 U l t r a— T u r r a xホモジナィザ一によつて均質化を行った。 2000 gで 3 ()分間遠心分離（ 4°C) することにより、核および細胞デブリを除去し、上清の一部（2m l ) を一 20°Cで保存した。この上清のタンパク質濃度を、 B r a d f o r dの方法（Anal. Biochera. , 72, 243-254(1976)) によって測定した。タンパク質濃度 100 / gZm 1及び基質濃度 20〃Mの [6. 7 - 3Η] エス卜ロン _ 3—スノレフエ一卜（New England Nuclear, Boston, Mass.， USA からの比活性 49 C i /mm o 1 ) を P B Sで全量 1 m 1 にし、 37 °Cで 30分間インキュベートした。インキュベート（ 1 m l ) を行った後、上記 ( 1 ) のインビト口の測定と同様にしてエストロンスルファターゼ活性を求めた。

その結果、 D—ホモ— 1 7—ォキサエストラ一 1 , 3, 5 ( 10) 一卜リエン 3—スルファメート（実施例 2の化合物）は、 0. 5mgZ k g, p oの投与量でエストロンスルファタ一ゼを 99， 3%抑制した。かくして、本発明の式（ I ) で示される化合物はエストロンスルファクーゼ阻害剤として、人間その他の哺乳動物に対する治療、処置のため経口投与又は非経口投与（例えば筋注、静注、直腸投与、経皮投与など）することができる。

本発明に係る化合物は、薬剤として用いる場合、その用途に応じて、固体形態（例えば、錠剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、顆粒剤、散剤、細粒剤、丸剤、卜ローチ錠など）、半固体形態（例えば、坐剤、 $欠青など）又は液体形態（例えば、注射剤、乳剤、懸濁液、ローション、スプレーなど）のいずれかの製剤形態に調製して用いることができる。しかして、上記製剤に使用し得る無毒性の添加物としては、例えば、でん粉、ゼラチン、ブドウ糖、乳糖、果糖、マルトース、炭酸マグネシウム、夕ノレク、ステアリン酸マグネシウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はその塩、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、 p ーヒドロキシ安息香酸アルキルエステル、シロップ、エタノール、プロピレングリコール、ワセリン、カーボワックス、グリセリン、塩化ナトリウ厶、亜硫酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、クェン酸等が挙げられる。該薬剤はまた、治療学的に有用な他の薬剤を含有することもできる。該薬剤中における本発明の化合物の含有量はその剤形等に応じて異なるが、一般に、固体及び半固体形態の場合には 0. 1〜50重量％の濃度で、そして液体形態の場台には 0. 05〜 1 0重量％の濃度で含有していることが望ましい。

本発明の化合物の投与量は、対象とするヒ卜をはじめとする温血動物の種類、投与経路、症状の軽重、医者の診断等により広範に変えることができるが、一般には、 ] 日当たり、 0. ：!〜 20 m gZ k g、好適には 0. 2〜 1 0 m g/k gとすることができる。しかし、上記の如く患者の症状の軽重、医者の診断に応じて上記範囲の下限よりも少ない量又は上限よりも多い量を投与することはもちろん可能である。上記投与量は 1曰 1回又は数回に分けて投与することができる。

実施例

以下、実施例及び製造例により本発明をさらに具体的に説明する。実施例 1

窒素雰囲気下、クロロスルホニルイソシァネート 0. 2m l を氷冷し、攪拌しているところへギ酸 0. 086 m lを滴下し、その後室温下で 1 時間攪拌した。ベンゼン 0. 2m 1を加え、桐山ロートで濾過し、濾液を濃縮して、ァミドスルホン酸クロリド 2 1 Omgを得た。

3—ヒドロキシー D—ホモ一 17—ォキサエストラ一 1 , 3, 5 ( 1 0) — トリェン一 1 7 a—オン 120mgをジメチルホルムアミド 0. 5 m 1 に溶解し氷冷した中へ、水素化ナトリウム 1 0 Omgのジメチルホルムアミド 1 m l懸濁液を加え、 3 0分間室温下で攪拌した。そこへ、先に合成したアミドスルホン酸クロリド 2 0 0 m gを加え、室温下で一晚攪拌した。反応混合物に水を加えて生成物を酢酸ェチルで抽出し、有機層を水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー（展開溶媒、クロ口ホルム：ァセトン = 9 ： 1 ) で精製した。得られたァモルファス 7 O m gに、氷冷下ジェチルエーテル 0. 3 m 1 とアセトン 3滴を加えて結晶化して、 D—ホモー 1 7—ォキサエストラ一 1 , 3 , 5 ( 1 0 ) — トリェンー 1 7 a— オン 3—スルファメート 1 3 m gを得た。

I-NMR(CDCl3, (5 ):1.25(3H. s), 4.1-4.6(211, m), 7.05-7.16(2H. m), 7.33 (111, d, J=9Hz)₀

S(m/z):365(M⁺), 286。

実施例 2

実施例 1において、 3—ヒドロキン一 D—ホモ一 1 7—才キサェストラー 1 , 3， 5 ( 1 0 ) — トリェン一： 1 7 a—オンの代わりに、 D—ホモー 1 7—ォキサエストラ一 1 , 3， δ ( 1 0 ) 一トリェンー 3—ォ一ル 1 6 0 m gを用いて同様に操作し、得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィ一（展開溶媒、クロロホルム：アセトン = 9 ： 1 ) で精製して、 D—ホモ一 1 7—ォキサエストラー 1 , 3, δ ( 1 0 ) 一卜リエン 3 ースルファメート 8 9 m gを得た。

'H-NMR(CD₃0D, δ ): 1.0Κ3Η, s), 7.02-7.1K2H, m), 7.32(1H, d， J=9Hz)。

実施例 3

ピロホスホリックテトラクロライド 1 m 1 とピリジン 1 2 m 1 の混合物に、 D—ホモ一 1 7—ォキサエストラー 1. 3, 5 ( 1 0) — 卜リエンー 3—オール 0. 6 gを加え、窒素雰囲気下 0°Cにて 3時問攪拌した c 反応混合物を氷水 500 m lにあけ、 10%水酸化ナトリゥム水溶液でアルカリ性（ p H 8. δ ) にし、ついで 1 0 %塩酸で酸性にして不溶物を濾取した。不溶物を水 5 m 1に懸濁し、 10 %水酸化ナトリウム水溶液で p H 9とし、不溶物を濾去した。濾液にエタノール 20 m 1を加え冷蔵庫で一晩放置した。析出した結晶を濾取し、冷エタノールで洗浄し、乾燥して、 D—ホモ一 17—ォキサエストラー 1, 3， 5 ( 1 0) ートリエン 3—ホスフェート 2ナトリウム塩 360 m gを得た。

'II-N R(D₂0, S ):0.98(3H, s), 3.17, 3.46(211, ABq, J = llliz), 3.3-3.7(111. m).3.9-4.2(1H. m).6.96(1H, br s), 7.00(111, br d, J = 9Hz).7.27(111, br d, J=9Hz)₀

実施例 4

実施例 1において、 3—ヒドロキシ一 D—ホモ一 1 7—ォキサェストラ一 1 , 3, 5 ( 1 0) 一トリェンー 1 7 a—オンの代わりに、 3—ヒドロキシー D—ホモ一 1 7 a—ォキサエス卜ラ一 1 , 3， 5 ( 1 0) 一トリェンー 1 7—オン 10mgを用いて同様に操作し、得られた粗生成物を薄層ク口マトグラフィー（展開溶媒、ク口口ホルム：アセトン = 1 9 ： 1 ) で精製して、 D—ホモ一 17 a—ォキサエストラー 1 , 3, δ ( 10 ) — トリェンー 1 7—オン 3—スルファメート 9 m gを得た。

1 H-NMR(DMS0-d₆, δ ) : \.29(3H, s)， 6.98-7.09(211. m), 7.35(111, d. J=9Hz), 7.85(2H. br s)„

MS(m/z):365(M⁺), 286。

実施例 5 実施例 1において、 3—ヒドロキシー D—ホモ一 1 7—ォキサエス卜ラー 1 , 3. 5 ( 1 0) 一トリェン一 1 7 a—オンの代わりに、 D—ホモー 1 7 a—ォキサエストラ一 1 , 3， 5 ( 1 0) — トリェンー 3—才ール 1 0 m gを用いて同様に操作し、得られた粗生成物を薄層ク口マトグラフィ一（展開溶媒、クロロホルム：アセトン = 1 9 ： 1 ) で精製して、 D—ホモ一 1 7 a—ォキサエストラ一 1 , 3， 5 ( 1 0) ートリエン 3—スルファメート 9 m gを得た。

'H-NMR(CDC1₃, 5):1.19(311, s), 7.03-7.37(311, m)₀

S(m/z):351(M ⁺ ), 336.272。

実施例 6

実施例 1において、 3—ヒドロキシー D—ホモ一 1 7—才キサェストラー 1 , 3, 5 ( 1 0) — トリェン一 1 7 a—オンの代わりに、 3—ヒドロキン一 1 7 a—ァザ一 D—ホモエストラ一 1. 3 , δ ( .1 0) — 卜リエンー 1 7—オン 20 m gを用いて同様に操作し、得られた粗生成物をクロ口ホルム一メタノールから再結晶して、 1 7 a _ァザ一 D—ホモエストラー 1 , 3, 5 ( 1 0) — トリェン一 1 7—オン 3—スルファメート 7 m gを得た。

'H-NMR(DMS0-d₆, o ):1.09 (3H, s), 6.9-7.1(211， m), 7.32(111, d. J=9Hz), 7. 51(lH,s), 7.84(211, s)„

MS(m/z):364(Mつ.349, 285.270。

製造例 1

3—ヒドロキシー D—ホモ一 17—ォキサエストラー 1, 3, 5 ( 1 0) — トリェンー 1 7 a—オン 286mgをテトラヒドロフラン 2. 5 m 1に懸濁し、氷冷下リチウムトリ一 t—ブトキシアルミノハイドライド 4 0 0 m gを加え、その後氷冷下で 3 0分間攬拌した。反応混合物に水と 5 %塩酸を加え、生成物を酢酸ェチルで抽出した。有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して、 D—ホモ一 1 7—ォキサエストラ一】， 3 , 5 ( 1 0 ) 一トリェン一 3. I T a f — ジオール 3 2 4 m gを得た。

'H-NMRCCDsOD. 5 ):0.92(3H, s), 6.47-6.60(211. m), 7.06(1H, d, J=8Ilz)₀ MS(m/z):288(M'), 214。

製造例 2

窒素雰囲気下、 D—ホモ一 1 7—ォキサエス卜ラ— 1 , 3， 5 ( 1 0 ) — 卜リエン一 3, 1 7 a —ジオール 2 6 4 m gをジクロロメタン 7 m 1 に懸濁し、氷冷しているところへ、卜リエチルシラン 0. 2 4 m l と三フッ化ホウ素エーテル錯塩 0. 1 4 m l を加え、氷冷下で 2 0分間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、室温に戻した後、生成物を酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液と水で洗 '净した。硫酸マグネシゥムで乾燥後、溶媒を留去して得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー（展開溶媒、クロ口ホル厶：アセトン = 9 ： 1 ) で精製して、 D—ホモ一 1 7 —ォキサエストラ ―〗， 3， 5 ( 1 0 ) 一トリェン一 3 _オール 1 6 4 m gを得た。

'H-NMR(CDCl₃. δ ) : 1.0Κ3Η, s).3.05, 3.48(211, ABq, J=llHz), 3.3-3.6(1 H, m), 4.0-4.2(1H, m), 6.56-6.68(211, in), 7.15(111, d, J = 8Hz)₀

製造例 3

3, 1 6 α—ジヒドロキンエストラー 1 , 3 , 5 ( 1 0 ) 一トリェン — 1 7—オン 1. 6 7 m g及びジォキサン 1 m 1 の混物にオルト過ヨウ素酸 1 5 δ m g及び水 0. 55 mlの混台物を水冷下で加え、 ]時間攪拌した。反応混合物に水を加え、生成物を酢酸ェチルで抽出し、有機層を水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、られた粗生成物を薄層クロマトグラフィ一（展開溶媒、クロロホルム：アセトン = 4 ： j ) で精製して、 3—ヒドロキシー 16—ォキソ一 16, 1 7—セコエストラー 1， 3. 5 ( 1 0) — 卜リエンー 1 7—酸 1 0 7 m gを得た〔 'H-NMRCDMSO-de, δ ):1.04(3H, s)， 6.3-6.7(2H. m), 7.02(111. d, J = 8Hz), 9. 4 (1H, br)。

製造例 4

3— ヒドロキン一 16—ォキソ一 1 6, 1 7—セコエストラー 1 , 3,

5 ( 1 0 ) 一卜リエンー 1 7—酸 36. 4 g , ジォキサン：！ 1 、テ卜ラヒドロフラン 1 1及び水素化リチウムアルミニウム 1 0 gの混台物を水冷下で 5時間攪拌した。反応混合物に 5%塩酸を加え、生成物を酢酸ェチルで抽出し、有機層を水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して、 1 6， 1 7—セコエストラー 1 , 3 , 5 ( 1 0 ) — トリェン — 3, 1 6， 17— トリオール 29. 2 gを得た。

1 6, 1 7—セコエス卜ラー 1, 3. 5 ( 10) — トリェン一 3, 1

6 , 1 7— トリオール 29. 2 g、 p— トルエンスルホン酸 1. 0 gおよびトルエン 500 m 1 の混合物をゆつくりと蒸留した。反応混合物に 5 %炭酸水素ナ卜リゥム水溶液を加え、有機層を水洗後、硫酸マグネシゥムで乾燥した。溶媒を留去し得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒、クロ口ホルム：アセトン = 50 ： 1 ) で精製して、 D—ホモ一 1 7—ォキサエストラ一 1 , 3, 5 ( 1 0 ) — トリェンー 3 一オールを得た。

Claims

請求の範囲

1. 式

式中、 A及び Bの一方は C = 0又は C H₂を表わし、且つ他方は 0 又は N Hを表わし： Rは一 S 0₂NR'R²又は一 PO(OM)₂を表わし、ここで、 R¹及び R ²はそれぞれ独立に水素原子又は低級アルキル基を表わし、 Mは水素原子又はアル力リ金属を表わす；ただし、 A及び Bの一方が NHを表わす場合には、他方は C =()を表わすものとする、

で示されるエストラ卜リエン誘導体。

2. Rがー S 0₂NH₂を表わす請求の範囲第 1項記載のエストラトリェン誘導体。

3. Λ及び Bの一方が C = 0又は CH₂を表わし、且つ他方が◦を表わす請求の範囲第 1項記載のエストラ卜リエン誘導体。

4. 請求の範囲第 1項記載の化台物を含有するエスト口ンサルファタ —ゼ阻害剤。

5. 請求の範囲第 1項記載の化台物及び製薬学的に許容しうる添加剤からなる薬剤組成物。

6. エストロゲン類に起因する疾病の予防又は処置のための請求の範囲第 1項記載のエストラトリエン誘導体の使用。

7. 請求の範囲第 1項記載の化合物をヒト又はその他の哺乳動物に投与することからなるヒト又はその他の哺乳動物におけるエストロゲン類に起因する疾病の予防又は処置方法 (