WO1998010751A1

WO1998010751A1 - Groupe de particules spheriques, son procede de production et produits pharmaceutiques particulaires spheriques constitues desdits groupes de particules

Info

Publication number: WO1998010751A1
Application number: PCT/JP1997/003134
Authority: WO
Inventors: Yasutoyo Fusejima; Yasuhiro Takemura; Nagayoshi Myo; Hisayoshi Kato
Original assignee: Freund Industrial Co., Ltd.
Priority date: 1996-09-10
Filing date: 1997-09-05
Publication date: 1998-03-19
Also published as: US6171619B1; JPH10139659A; DE69736396D1; EP0958812A4; EP0958812B1; DE69736396T2; EP0958812A1

Description

明細書球形粒子群、その製造方法及びそれを用いた球形粒子製剤技術分野

この発明は溶出制御製剤に適した、均一な粒度及び均一な密度を有する球形粒子群に関する。背景技術

近年、ドラッグ ·デリバリーシステム（D D S ) が盛んに研究され、或るものはすでに実用化されており、経口薬剤の溶出制御技術もその主な一つである。この溶出制御技術を用いた薬剤を製剤の構造上から分類すると、シングルュニット型とマルチブルユニット型があり、それぞれに特徴があるが、製剤設計の容易さや自由度の点ではマルチプルュニット型がすぐれている。マルチブルュニット型の製剤にも多くの種類があって、その多くのものは、所定の溶出性能を付与した何種類かの顆粒を構成要素として用いている。

このような顆粒を製するには、一般に 2 0 0〜 1 , 0 0 0 / m程度の粒径を有する蔗糖、デン粉、微結晶セルロース等の不活性な物質の球形粒子上に、薬効成分と溶出制御物質とを被覆するのが普通である。この、不活性な物質の球形粒子は「ノンバレル」（フロイント産業（株）製）、「セルフィァ」（旭化成工業 (株）製）等の商品名で市販されていて、製剤原料として有用な商品であるが、性能的にはさらに改善の余地がある。

即ち、上記球形粒子は、その表面に薬効成分に対して所望の溶出挙動を付与できるコーティング層が形成できることが必要なだけでなく、その正確性、ロット間のバラツキのないこと、計量 '充填の容易性、取扱い中における偏析のないこと、など多くの要求を満たさなければならない。そのため、球形粒子そのものについては、粒度、硬度、摩損度、真球度、溶解性、吸水性などが、また球形粒子の集合物としては粒度分布、カザ密度、安息角などが上記要求性能に影響を及ぼす因子とされ、それらを改良する提案がレ、くつかなされてきた。球形粒子を構成する物質の種類は、上記物性のうち、硬度、摩損度、溶解性、吸水性等に対して支配的な要因となるから、その研究は多い。例えば特開平 6— 205959号公報は乳糖 95重量％以上の組成を、特開平 4— 283520号公報は平均重合度 60〜 375の結晶セルロース 10〜 70 %、水溶性添加剤 1 0〜90%の組成を、また特開平 7— 173050号公報は平均重合度 60〜 3 75の結晶セルロースを 50%以上含む組成をそれぞれ提案している。また、特開平 5— 22996 1号公報は、主として乳糖とセルロースから成る組成を、特公平 7— 276 1号公報は微結晶セルロースを 20%以上含むものを開示しておリ、球形粒子の製造装置や製造方法との関連性が強い。

他方、構成成分に依存しな V、普通的な特性としては粒度と粒度分布がある。粒度については、前記特公平 7— 276 1号公報に、 24メッシュ（7 1 0μ m) を通過する留分が 90%以上となるもの力特開平 5— 929 1 8号公報に薬剤を被覆後 500 m以下になる球形顆粒等が、それぞれ日本薬局方の規定を満たすためや配合のバラツキを抑えるために良好であることが記されている。粒度分布については、例えば水永ら、第 7回製剤と粒子設計シンポジウム講演要旨集 p. 89-93 (平成 2年 1 0月）に、球形粒子そのものではないが、球形粒子に薬剤等を被覆した粒子の粒度分布がシヤープで球形のものが、これにさらにコーティングを施すときのコ一ティング効率ゃコ一ティングの再現性の点で好ましいことが記載されている。

しかし、この報文には粒度分布とコーティング効率との関係を示すデータや、粒度分布がどのようになれば製剤用として好ましいのか等については何の記載もない。

造粒して球形粒子を製したときの粒度分布については、いくつかの報告がある。例えば、船越、「薬剤の圧縮成形と造粒」、昭和 5 1年 8月 4日、国立国会図害館受入の学位論文、 p. 1 14、坂元、第 7回製剤と粒子設計シンポジウム講演要旨集、 p. 1 1 8〜 12 1 (平成 2年 10月）、 B. Gajdos, Pharm. Ind. , 45,

No, 7， 722〜 728 (1 983) 、特開昭 62— 269739号公報等があるが、、ずれも本発明において必要とされるシャ一ブな粒度分布は得られていないし、粒子の密度差については記載がない。また、これらの球形粒子を製剤に用いてどのような結果が得られるのかについても触れるところがない。

粒度分布がシャープな球形粒子を得る方法としては、特開昭 6 3 - 2 3 7 3 1 号公報に、ローター造粒機を用い原料を連続的に投入して製品を連続的に排出する方法が開示されている。この方法は、連続的な製造法という利点はあるものの、実際にどのような粒度分布の粒子が得られたのかは不明である。僅かに、連続排出によって得られた「既にきわめて良好な粒度分布幅を、たとえば 1 . 0〜1 . 2 mmに、さらに一層向上させなければならない場合は ' · '連続的に分別装置中に供給する」と記されているのみで、実際の製品の粒度分布に関する記載はない。その上、この方法は篩別で所望の粒度に分級しているに過ぎないが、球状粒子の篩別は、原料の粒度分布によっては分級効率が不良で、製品中に多くの篩下品を含み、かつ収率も低く、実際的ではない。

また、球形粒子に薬効成分を含有させることは、前記特開平 6— 2 0 5 9 5 9 号公報に開示されているが、この場合も粒径分布はシャープではなかった„ 以上述べてきたように、マルチブルュニット型の溶出制御製剤を製するために球形粒子上に薬効成分と溶出制御成分とを被覆し、あるいは薬効成分を含有する球形粒子を製造することは工業的に実施され、研究も行われているが、所望の溶出挙動を付与するのに必要な条件の解明が十分なされているとは言い難い。特に、構成物質の種類に依存しない普遍的な物性については有効な提案はほとんどなされていない。

球形粒子を用いた溶出制御製剤におレ、ては溶出パタ一ンが各粒子について同一で、バラツキがないことと、計量や充填のバラツキが生じないことが最も基本的な特性とされ、これらの特性は上記普遍的な物性によって決ってくる。従来の方法で製した球形顆粒や市販の球形顆粒を用いたのでは、どうしてもこのバラツキを一定の限界よリ小さくすることはできず、これを前提として製剤設計せざるを得ないのが現状である。

また、薬効成分を含有する球形粒子にあっても同様に計量や充填のパラツキのないことが要請される。薬効成分を含有する球形粒子は薬効成分を含有しない球形粒子上に薬効成分を被覆したものに比して同一重量当り多量の薬効成分を含有させることができるから、カブセルに充填する際、ょリ小さなカプセルを使用し得るので、嚥下し易く、今後増加の一途をたどる老人医療に有用であるが、これに対応するためにも粒径分布がシャ一ブで、充填のバラツキのな、球形粒子を得ることが必要である。

本発明は、このバラツキを低減させ、溶出制御製剤の性能を向上せしめることを目的とする。発明の開示

本発明は、 1種又は 2種以上の製剤用物質から成るものであって、その粒子群として平均粒子径が 1 0 0〜 1 0 0 0 μ mであり、全粒子の 9 0重量％以上が、粒度範囲の上限がその下限の 1 . 2倍以下の粒子径であって、各粒子の密度差が 0 . 0 5 g / c m ³ 未満である粒子群からなることを特徴とする球形粒子群に関するものであり、また上記製剤用物質が、非薬効成分のみから成るもの、及び薬効成分を含むものであることを特徴とする球形粒子群に関するものである。また本発明は、平均粒子径が 1〜 1 0 0 i mである 1種または 2種以上の製剤用物質から成る粉体を湿潤させて遠心流動造粒装置に仕込み、該遠心流動造粒装置の回転円盤を回転させつつ前記粉体に液体を、前記粉体の可塑限界の 7 5 - 1 2 0 %になるまで、前記可塑限界の 3 %Z分未満の速度で噴霧した後乾燥することを特徴とする球形粒子群の製迨法に関するものである。

また本発明は、前記球形粒子群を構成する球形粒子上に薬効成分及び Z又は被膜形成成分を被覆した球形粒子製剤に関するものであリ、さらにこの被膜形成成分が溶出制御成分である球形粒子製剤に関するものであ.る。図面の簡単な説明

第 1図は、被覆球形粒子中のァセトァミノフェン含有量の経時の変化を分析する為に用いるホッパーを示す図である。発明を実施するための最良の形態

本発明球形粒子群の平均粒子径は 1 0 0〜 1 0 0 0 μ mである。 1 0 0 μ m未満では溶出制御が困難であリ、 1 0 0 0 ja m以上では充填のバラツキが大きくなリ、また重量当りの表面積が小さくなるので、被覆層に薬効成分がある場合は、薬効成分当リの重量が大きくなって好ましくない。

溶出制御製剤の、溶出のバラツキを低減させるためには、全粒子の 9 0重量％以上が、粒度範囲の上限がその下限の 1 . 2倍未満の粒子径であり、かつ各粒子の密度差が 0 . 0 5 g / c m ³ 未満である粒子群からなることを要する。このような特性の球形粒子集合物を用いると、その上に被覆を行う工程、移送やホッパ一からの排出等の工程における偏析が防止され、均一な膜厚の被覆が行われ、また計量や充填時におけるバラツキが防止できる。

このような球形粒子群を製するには、従来から行われている、核を用いてこの上に粉末を付着させて造粒する方法や、押出し造粒によって得た柱状顆粒を遠心転動させて整粒する方法は不適当である。前者は、核と付着粉末層の密度が異なるため、核と付着粉末との重量比が異なる粒子では密度が異なってくるし、後者はシャ一ブな粒度分布が得られな、。

本発明に適した造粒方法は、前記特開平 5— 2 2 9 9 6 1号公報に開示された方法において、さらに限定された条件を適用したものである。

即ち、本発明方法に使用される粉末の平均粒子径は 1 ~ 1 0 0 mであることを要する。 1 m未満では粉末の粉立ちや付着など力起り、取り扱いに不便であるし、またこのように微細にする利点もない。 1 0 0 以上になると、生成粒子表面の粗度が大きくなリ、好ましくない。

次に、加える液の量（沸点の異なる 2種以上の液体の混合液体の場合は、造粒終了時に残存する液の量）は、粉末の可塑限界の 7 5 ~ 1 2 0 %とする。この量は、造粒物の目標粒子径が大きいほど可塑限界に対して多くの液を用いるようにすることが必要であり、これによつて粒径管理を行う。この際、加える液の添加速度が粒度分布に大きく影響することから、良好な粒度分布を得るには、前記した造粒終了時に残存する液の添加速度で計算して、粉体の可塑限界の 3 % 分未満、好ましくは 2 %Z分未満とする。従来は、この添加速度が大きく、例えば前記特開平 5— 2 2 9 9 6 1号公報の実施例 1では 5 . 3 %^ /分、実施例 2では 3 . 2 % 分、実施例 3では 4 . 0 % 分と計算され、得られた球形粒子はいずれも粒度分布が広いことがその結果からわかる。本発明の球形粒子製剤は、非薬効成分のみから成る本発明球形粒子上に、薬効成分と被膜形成成分とを被覆する形態、薬効成分を含む球形粒子上に被膜形成成分を被覆する形態、及び薬効成分を含む球形粒子上に、該薬効成分と同一の又は異なる薬効成分と被膜形成成分の双方を被覆する形態等から目的に応じて任意に選択される。薬効成分と被膜形成成分の両者を被覆する場合は、これらを混合して被覆層を形成する方法と、薬効成分を内層とし、被膜形成成分を外層とする重層構造とする方法のいずれでもよい。

本発明の球形粒子群を構成する球形粒子の非薬効成分としては、乳糖、殿粉、結晶セルロース、粉末セルロース、硬化油、ワックス等が例示されるが、これらに限定されない。球形粒子中に薬効成分を含有させる場合も、この薬効成分については限定はなく、水溶性、油溶性、あるいはいずれにも難溶なものなど、任意の薬物が利用可能である。この場合、マトリックス形成剤などの溶出制御成分、包接剤、固溶体形成剤などの非晶化剤、浸透剤、溶解促進剤、 P H調節剤、安定剤等の補助剤を配合しても差支えない。

本発明の球形粒子群の製造方法において、原料となる粉体を湿潤させるには、通常水又は水を主成分とする液体を用いる。湿潤のための液体の量は、粉体の可塑限界の 3 5〜7 5 %、好ましくは 4 0〜 7 0 %とするのがよい。

この液体は、目標とする球形粒子の粒径が大きいときは、粉体の可塑限界に対して多く、小さいときは少く加えるようにするのがよい力、粒度は最終的には、後述の添加液総量によって制御し、この工程における液体量は補助的な制御因子とされる。

この液の添加速度には、造粒した球形粒子の物性上からは特に下限はない。しかし、添加速度が小さすぎると、製造に時間が掛リすぎて生産コストが上昇し、実用的でないし、また極端に遅くしても物性の向上は顕著ではないので、通常は粉体の可塑限界の 0 . 0 5 %ノ分以上、好ましくは 0 . 1 %Z分以上とするのがよい。

湿潤操作にはリボンプレンダー、ニーダー、高速攪拌機等任意の装置が用いられる。

本発明方法に用いられる遠心流動造粒装置としては、フロイント産業（株）製の C F造粒装置などの、円筒形の缶体の底部に平滑な表面を有する回転円盤を備え、この回転円盤の縁と缶体との隙間から空気を送って粉粒体の落下を防止すると共に、粉粒体の流動化、混合及び乾燥を行い、回転円盤の上方に噴霧器を設けた装置が挙げられるが、回転円盤の形状や表面の凹凸、攪拌部材（バッフル）等の設置等、これと異つていても、同様の機能を有する装置であれば利用可能である。

回転円盤の回転数は装置の大きさによって異るが通常 2 0〜4 0 0 R PM、好ましくは 4 0〜3 0 0 R P Mである。

粉体に噴霧する液体は、特に限定されず、水、あるいはエタノール、メタノール、酢酸ェチル、酢酸メチル、アセトン等の揮発性の液体でも、エチレングリコ —ル、プロピレングリコール、グリセリン等の非揮発性の液体でもよいが、水または非揮発性の液体を含有しているものがよい。またヒドロキシプロビルセル口 —ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、プルラン、アラビアガム、へミセルロース等の結着剤を含有していてもよい。通常は水単独、または水を一成分とする混合液体を用いるのがよい。

この液体の添加量は、原料粉体の可塑限界の 7 5〜 1 2 0 %となる量とする。この可塑限界に関しては、前記船越「薬剤の圧縮成形と造粒」に詳述されているが、この論文においては、最適な水分量は可塑限界の 5 5〜 6 5 %とされていた。また、特開平 5— 2 2 9 9 6 1号公報においては可塑限界の 9 5〜 1 1 0 %が好適とされている。

本発明方法においては、液体の添加速度を可塑限界の 3 %ノ分未満することによって、粒度分布をシャープにすることを可能にしただけでなく、最終の液体量を可塑限界の 7 5〜 1 2 0 %の範囲まで可能とし、粒度調節を容易にすることができる。

なお、前記液体の添加量と可塑限界との比をとる場合、液体の添加量は造粒終了時に残存する液体の量であって、揮発性の液体を混合したものを用いた場合は、この揮発性液体は残存しないものとして計算する。

本発明方法において、造粒終了後の球形粒子は乾燥して製品とする。乾燥方法は、流動層装置、棚段乾燥器等任意のものが用いられる。本発明球形粒子群は、基本的には上記造粒のみによって取得可能であるが、場合によっては、乾燥後篩分して製品としてもよい。本発明方法によれば、粒度分布がシャープとなるため、篩分の効率がよく、篩下品の含有量が少くなるので、容易に目標の粒度範囲の粒子を 9 0 %以上含有するものを得ることができる。本発明球形粒子群を構成する球形粒子上に被覆する薬効成分には特に制限はなく、また被膜形成成分としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシブ口ピルメチルセルロース、ブルラン、アラビアガム、へミセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールなどの水溶性高分子や、溶出制御を行うためのヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルェチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、メタクリル酸コポリマ一などの腸溶性高分子やシェラック、ェチルセルロースなどの難溶性高分子、あるいはこれらの混合物など力 «J示される。

本発明の薬効成分を含有する球形粒子、あるいは本発明球形粒子上に薬効成分を被覆したものは、そのま、製剤として用いてもよいが、カブセルに充填し、あるいは賦形剤などと共に打錠成形して製剤としてもよい。これらの製剤において薬効成分を含有する球形粒子を用いた場合は、重量当りの薬効成分量を、従来の被覆層に薬効成分を含有させたものに比して多くできる利点があリ、より小さなカプセルや錠剤にすることができるので、服用が容易となる。

実施例 1

平均粒子径約 2 O i mの日本薬局方粉末乳糖（D MV社製） 1 4 0 0 gと平均粒子径約 4 0 mの日本薬局方結晶セルロース（アビセル P H— 1 0 1、旭化成工業（株）製） 6 0 0 gの混合物を練合機に仕込み、水 6 5 O m 1 を加えて 2 0 分間練合した（水は粉末の可塑限界の 6 5 . 7 %となっている）。これを速心流動造粒装置 C F— 3 6 0型（フロイント産業（株）製）に仕込んで、回転円盤を 2 0 0 R P Mで回転し、エタノール含有量 2 5重量％の含水エタノール 5 0 0 m 1を 2 5分間で噴霧した。この粉末は可塑限界の 1 0 3 . 5 %の水分を含有してぉリ、水の噴霧速度は可塑限界の 1 . 5 1 % 分となる。得られた球形粒子群を流動乾燥した。この球形粒子群は 4 2 5 m篩通過分 0 . 7 %、 4 2 5〜 5 0 0 tm留分 92. 2%、 50 篩上分 7. 1 %で、粒子 20個の密度を測定したところ、最大 1. 454 gZcm³ 、最小 1. 427 gZ cm³ で、その差は 0. 027 g/cm³ であった。なお、密度の測定は、四塩化炭素と塩化メチレンの混合溶媒を用、た浮沈法によった。

実施例 2

平均粒子径約 10 mの日本薬局方乳糖（DMV社製） l O O O gと、平均粒子径約 40 μπιの前記アビセル PH— 10 1 1 000 gの混合物をリボンブレンダ一に仕込み、水 600m 1を加えて 30分間撹拌した（水は粉末の可塑限界の 42. 6%となっている。）。これを速心流動造粒装置 CF— 360型に仕込んで、回転円盤を 200 RPMで回耘し、エタノール含有量 30重量％の含水ェタノール 750m 1を 35分間で噴霧した。この粉末は可塑限界の 79. 8 %の水分を含有しており、水の噴霧速度は可塑限界の 1. 06%Z分となる。得られた球形粒子群は棚段乾燥した。この球形粒子群は、 250 zm篩通過分 2. 3%、 250〜300 μπι留分 90. 7 °ん 300 μπι篩上分 7. 0%で、粒子 20個の密度を測定したところ、最大 459 gZcm³ 、最小 428 g/cm ³ で、その差は 0. 03 1 g/cm³ であった。

比較例 1

含水エタノール 60 Om Iを 8分間で噴霧した以外は実施例 1と同様にして球形粒子を製造した。このときの水の噴霧速度は可塑限界の 5. 7% 分であった。得られた球形粒子群の乾燥物は 425 zm通過分 1. 3 %、 425〜 500 μ m 留分 7 1. 0%、 500 μπι篩上分 27. 7 %で、粒子 20個の密度を測定したところ、最大 1. 473 gZcm³ 、最小 1. 425 cm³ で、その差は 0. 048 g/c m³ であった。

比較例 2

平均粒子径 1 20 μιηの乳糖粉末を用いた以外は、実施例 1と同様にして球形粒子を製造した。得られた球形粒子は表面の凹凸が大きく、製剤用に不適当なものであった。

比較例 3

市販のノンバレル 1 03 (フロイント産業（株）製、蔗糖結晶を核として、これに蔗糖粉末を蔗糖シロッブで結着した球形粒子）を再篩分して 500〜 600 Atmの留分を得た。この粒子 20個の密度を測定したところ、最大 559 g /cm³ , 最小 1. 506 gZ cm³ で、その差は 0. 053 gZcm³ であつた。

実施例 3

ァスコルビン酸（可塑限界測定値 0. 17 gZcm³ ) 1， 200 gと前記ァビセル PH— 101 800 gの混合粉末に水 750m lを加えてリボンプレンダ一で 1 5分間混合した（水は可塑限界の 63. 1%) 。この湿潤粉末 2, 00 0 gを遠心流動造粒装置 CF— 360に仕込み、回転円盤を 180 RPMで回転しつつ、水 240m 1を 20分間で噴霧した。この粉末は可塑限界の 91 %の水分を含有してぉリ、水の喷霧速度は可塑限界の 1. 39% 分であった。得られた粒子を流動乾燥した。この球形粒子群は 7 10 m篩通過分 0. 5%、 7 10 〜850 μιη留分 91. 2%、 850 μπι篩上分 8. 3%で、粒子 20個の密度を測定したところ、最大 421 g/cm³ 、最小し 383 g/cm³ で、その差は 0. 038 gZcm³ であった。

実施例 4

実施例 1で得た球形粒子 1 k gを速心流動造粒装置 C F— 360に仕込んで回転円盤を 200 RPMで回転し、ァセトァミノフェン 300 g、コーンスターチ 300 g、及び前記乳糖 400 gの混合粉末を散布しつつヒドロキシプロピルセルロース H PC— L (日本曹達株式会社製） 5%水溶液 520 gを 50分間にわたって噴霧し、ァセトァミノフェン被覆球形粒子を得た。これを 600 mで篩分し篩上留分と篩下留分のァセトァミノフェン含有量を測定したところ、 600 m篩上留分は 14. 2%、 600 μπι篩下留分は 12. 4%のァセトアミノフェンを含有していた。

比較例 4

比較例 1と同一の組成を有し、同一の噴霧速度によって製した市販のノンパレル 105 (フロイント産業（株）製）の 355〜500 μπιの粒度品を用いたほか、実施例 4と同様に操作した。これを 500 mで篩分して篩上留分と篩下留分のァセトァミノフェン含有量を測定したところ、 500 m篩上留分は 1 5. 2%、 500 μπι篩下留分は I 2. 2 %のァセ卜ァミノフェンを含有していた。また、 500 /xm篩上留分をさらに 600 μπιで篩分して 600 mで篩上留分のァセトァミノフェン含有量を測定したところ、 1 6. 3%であった。

本比較例と、本発明の球形粒子群を用いた実施例 4を比較すると、実施例 4の方がァセトアミノフェンの含有量が均一であることがわかる，

比較例 5

比較例 3の再篩分留分を用いた他は実施例 4と同様に被覆操作を行い、ァセトァミノフェン被覆球形粒子を得た。これを 7 1 O tmで篩分し、篩上留分と篩下留分のァセトァミノフェン含有量を測定したところ、 7 1 0 μπι篩上留分は 14. 9%、 7 10 m篩下留分は 1 2. 1 %のァセトァミノフェンを含有していた。即ち、粒度分布をシャープにしても、密度差がある場合はァセトァミノフェンの含有量が不均一となることがわかる。

実施例 5

アビセルに替えて平均粒子径約 30 /mの粉末セルロース（W— 300G、日本製紙（株）製）を用い、含水エタノールを 1， 1 00 m 1 とし、喷霧時間を 5 0分としたほか実施例 1と同様に操作した。 CF— 360仕込時の水分含有量は粉末の可塑限界の 51. 1 %、造粒終了時は同じく可塑限界の 1 1 6. 0%、水の噴霧速度は可塑限界の 0. 97% 分であった。なお、粉末セルロースの可塑限界の測定は困難であつたが 5回測定の平均値を用い 1. 70とした。この球形粒子群は 7 10 /im通過分 0. 8%、 7 10〜850 μπι留分 93. 6。ん 85 0 im篩上分 5. 6%で、粒子 20個の密度を測定したところ、最大 432 g/cm³ 、最小 1. 40 1 gZcm³ で、その差は 0. 03 1 gZ cm³ であつた。

実施例 6

含水エタノール 68 Om 1を 30分間で噴霧したほか実施例 2と同様に操作した。造粒後の粉末は可塑限界の 76. 3%の水を含有しており、水の噴霧速度は可塑限界の 1. 1 3%ノ分となる。

得られた球形粒子群は、 1 80μπι篩通過分 3. 6%、 1 80~2 1 2μπι留分 78. 4%、 2 1 2 zm篩上分 1 8. 0°/₀で、粒子 20個の密度を測定したところ最大 1. 479 gZcm³ 、最小 1. 452 gZcm³ で、その差は 0. 0 27 g/cm³ であった。この粒子群を 21 2 μπι篩で篩分して 21 2 μπι篩上分を除去したが、篩上分の含有量が少いため能率よく篩分可能であった，篩分後の粒子の密度は最大 1. 480 gZcm³ 、最小 1. 459 gZcm³ で、その差は 0. 021 gZcm³ であった。

実施例 7

インドメタシン（可塑限界測定値 0. 63 gZcm³ ) 334 g、前記アビセル PH— 1 0 1 800 g、及び乳糖 866 gの混合粉末に水 1 00 Om 1を力 Π えて練合機で 20分間混合した（水は可塑限界の 74. 1 %) 。この湿潤粉末 2, 000 gを遠心流動造粒装置 CF— 360に仕込み、回転円盤を 200 RPMで回転しつつエタノール含有量 30重量％の含水エタノール 40 Om 1を 20分間で噴霧した。この粉末は可塑限界の 1 04. 1 %の水分を含有しており、水の噴 S速度は可塑限界の 1. 50%ノ分である。得られた球状粒子群は棚段乾燥した。この球形粒子群は、 7 1 0 μιη篩通過分 1. 9 %、 7 1 0 ~ 850 m留分 93. 0%、 850/ m篩上分 5. 1 %で、粒子 20個の密度を測定したところ、最大 1. 4 1 5 gZc m³ 、最小 1. 38 1 gZc m³ で、その差は 0. 034 g/ cm³ であった。

この球形粒子群はインドメタシンを 16. 5%含有していた。

インドメタシンの 25m g入カブセルを製するには、この球形粒子 0. 1 52 gが必要であるが、これは 5号カプセル（4. 5mm0 X 1 1. Omm) に充填することができた。

比較例 6

市販ノンバレル 103の 7 10〜850μπι品（篩分により粒度を揃えてぁリ、 7 1 0 111通過分1. 5%、 7 1 0〜850 m¾分 98. 1 %、 850 m篩上分 0. 4%、 20個測定による密度最大 1. 547 gノ cm³ 、最小 1. 49 2 gZcm³ 、密度差 0. 055 gZcm³ ) 1 k gにインドメタシン 250 g、コーンスターチ 500 g及び乳糖 200 gの混合粉末を散布したほか、実施例 4 と同様に操作して、インドメタシン被覆球形粒子を得た。この球形粒子群はインドメタシンを 1 2. 1 %含有していた。インドメタシンの 25m g入カプセルを製するには、この球形粒子 0. 207 gが必要であるが、これは前記 5号カブセルには充填することができず、 4号力ブセル（5mm0 X 14mm) が必要であった。

実施例 8

実施例 1で得た球形粒子 1 k gを遠心流動造粒装置 C F- 360に仕込んで回転円盤を 200RPMで回転し、ァセトァミノフェン 1 00₈及び前記乳糖58 0 gの混合粉末を散布しつつヒドロキシプロピルセルロース HPC— L (日本曹達株式会社製） 5%水溶液 340 gを 60分間にわたって噴霧し、ァセトァミノフェン被覆球形粒子を得た。

この被覆球形粒子群は、 600 μ m篩上分 1 0. 1 %、 500〜 600 μ m留分 89. 5%、 500 m篩通過分 0. 4 %でシャープな粒度分布を示しており、 500〜600 留分のァセトァミノフェン含有量は 5. 68%であった。つぎに、この被覆球形粒子群 1 k gを図 1に示すホッパーに入れ、下部の排出口から流れ出した被覆球形粒子中のァセトァミノフエン含有量の変化を経時的に分祈した。結果を表 1に示す。

比較例 7

市販のノンバレル 1 03の 355〜500 m品を実施例 8と同様に操作してァセトァミノフェン被覆球形粒群を得た。この被覆球形粒群は、 600 zm篩上留分は 25. 6%、 500〜600 Atm留分 5 1. 6 %、 500 μ m篩通過留分は 22. 8%であり、 500〜600 im留分のァセトァミノフェン含有量は 5. 70%、 500 篩通過分のァセトァミノフェン含有量は 5. 0 1 %であった。この被覆球形粒群 1 k g実施例 8と同様にしてホッパー流出粒子のァセトアミノフェン含有量を分析した。結果を表 1に示す。

表 1から、本発明の被覆球形粒子群はホッパー通過による偏祈が極めて小さいことが分かる。表 1

産業上の利用可能性

以上、詳述したとおり、本発明の球形粒子群は、ホッパー通過による偏祈が極めて小さい均一な粒度のものであり、かつ均一な密度を有しているこ.とから、溶出速度にバラツキがないし、また、一定の粒度の球形粒子に大量の薬効成分を含有せしめることが可能であることから、該粒子を充填して形成されるカブセルの容量を小さく設計することを可能ならしめるものである。

すなわち、本発明により、例えば経口薬剤の溶出を適切に制御し、薬剤の有効性をよリ向上せしめることができる。

Claims

請求の範囲

1 . 平均粒子径が 1 0 0〜 1 0 0 0 mであり、全粒子の 9 0重量％以上が、粒度範囲の上限がその下限の 1 . 2倍以下の粒子径であつて、各粒子の密度差が 0. 0 5 g X c m ³ 未満である粒子群からなることを特徴とする、 1種または 2種以上の製剤用物質から成る球形粒子群。

2 . 製剤用物質が、非薬効成分のみから成ることを特徴とする請求項 1記載の球形粒子群。

3 . 製剤用物質が薬効成分を含むことを特徴とする請求項 1記載の球形粒子群。

4 . 平均粒子径が 1〜 1 0 0 mである 1種または 2種以上の製剤用物質から成る粉体を湿潤させて遠心流動造粒装置に仕込み、該遠心流動造粒装置の回転円盤を回転させつつ前記粉体に液体を、前記粉体の可塑限界の 7 5〜 1 2 0 %になるまで、前記可塑限界の 3 %Z分未満の速度で噴霧した後乾燥することを特徴とする球形粒子群の製造方法。

5 . 球形粒子群の平均粒子径が 1 0 0〜 1 0 0 0 / mであり、全粒子の 9 0重量 %以上が、粒度範囲の上限がその下限の 1 . 2倍以下の粒子径であって、各粒子の密度差が 0 . 0 5 g / c m ³ 未満である粒子群からなることを特徴とする請求項 4記載の球形粒子群の製造方法。

6 . 請求項 1〜 3記載の球形粒子群を構成する各球形粒子上に薬効成分及び Z又は被膜形成成分を被覆したことを特徴とする球形粒子製剤。

. 被膜形成成分が溶出制御成分である請求項 6記載の球形粒子製剤。