WO1998009966A1

WO1998009966A1 - Derives dc-89

Info

Publication number: WO1998009966A1
Application number: PCT/JP1997/003089
Authority: WO
Inventors: Nobuyoshi Amishiro; Hiromitsu Saito; Akihiko Okamoto; Masami Okabe
Original assignee: Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.
Priority date: 1996-09-03
Filing date: 1997-09-03
Publication date: 1998-03-12
Also published as: AU4134597A

Description

明細書

DC-89誘導体

技術分野

本発明は優れた抗腫瘍活性を示し、抗腫瘍剤として有用な D C— 89誘導体またはその薬理学上許容される塩に関する。

背景技術

本発明の D C-89誘導体に関連する化合物としては、下記構造式で表される DC— 89A 1 DC— 89A2 D C— 89 B 1および D C— 89 B 2が知られており、各種細菌に抗菌活性を示すほか、メラノ一マ B_ 16等に抗腫瘍活性を示す。

DC-89A1は WO 87/06265に、 DC-89A2 DC-89B1および DC-89B2は特開平 2- 119787 にそれそれ開示されている。また DC-89A2および DC-89A1 と同一化合物である SF 2582 Aおよび SF 2582 Bが特開平 1-139590 に開示されている。

本発明の化合物に関連して、下記構造式を有する D C— 88 Aが WO 87/06265 に、 DC 1 1 3が特開平 2-177890 にそれそれ開示されており、各種細菌に抗菌活性を示すほか、メラノ一マ B— 16等に抗腫瘍活性を示す。

また、 DC— 88 A誘導体および DC— 89誘導体が特開平 2-288879、特開平 3-7287、特開平 3-128379、特開平 4-226988、特開平 4-356485、特開平 5- 51384 、特開平 5-178858、 WO 95/26964 および WO 95/29179 に開示されている。 S F 2 5 8 2 Cの誘導体が特開平 278881 に、また D C— 8 8 Aおよび D C 一 8 9類に類似の構造を有する抗腫瘍化合物の誘導体が特開平 5-255245、特開平 6-1 16269、特開平 8-34786、特開平 8-34787、特開平 8-34788、特開平 8-34789、特開平 8-151379、特開平 8-151380、特開平 8-20865に、また C C— 1 0 6 5およびその誘導体が特閧昭 54-64695、特開昭 60-193989 、 WO 88/04659、 EP-359454 および特開平 3-14581 にそれそれ開示されている。

特閧平 3-128379には下記に示す化合物 (A)、（B)が、特開平 5-178858には、化合物 (C)、（D)、（E)および (F)が開示されている。

発明の開示

本発明は式 (I)

{式中、

は

·^χ

または

V w ^v W を表し、 Y は水素原子、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルキル、 COR¹

[式中、 R'は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のァラルキル、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換の複素環基、 OR² (式中、 R²は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換の複素環基または糖残基を表す。 ) 、 SR³ (式中、 R³は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す。）、 NR⁴R⁵

(式中、および R⁵は同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のァリ一ルまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す。）または一 N R⁶ [式中、 R⁶は酸素原子、 N-R' (式中、

R⁷は水素原子または低級アルキルを表す。）または \ 厂~\ を表す。 ] を表す。 ] 、 CH=NR⁸ (式中、 R⁸は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換の複素環基、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシまたは置換もしくは非置換のァリールォキシを表す。）または

(式中、 mは 2〜4の整数を表す。）を表し、 Zは水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換のァリ一ル、置換もしくは非置換の複素環基または COR⁹ [式中、は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のァリールまたは OR^1G (式中、 R¹⁽⁾は置換もしくは非置換の低級アルキルを表す。）を表す。 ]を表す。ここで、 Rは水素原子、 COR¹² [式中、 R'²は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしく^非置換のァリール、置換もしくは非置換の複素璟基、 NR^BR" (式中、 R¹³および R"はそれそれ前記 R⁴および R⁵ と同義である。）または一 N R¹⁵ (式中、 R¹⁵は前記 R⁶ と同義である。）を表す。 ] または R^1<sR¹⁷R^l!!Si (式中、 R¹⁶、 R¹⁷および R¹⁸は同一または異なって低級アルキルまたはァリールを表す。）を表し、 Vは水素原子、ハロゲン、ニトロソまたは COR¹¹ (式中、 R¹¹は水素、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換のァリールを表す。）を表し、 Wは水素原子、

[式中、 Y Υ²および Υ³は同一または異なって、 C H

または Νを表し、 Q'、 Q²および Q³は同一または異なって水素原子、 OR¹⁹ (式中、 R¹⁹は水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表す。）、 NR²⁰R²¹ (式中、 R^2Qおよび R²リま前記 R⁴および R⁵と同義である。）、 NHC0₂R²² (式屮、 R²²は置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換のァリ一ルを表す。）、 0(CH₂)_nR²³ [式中、 nは 1から 4の整数を表し、 R"は C0₂R²⁴ (式中、 R²⁴は前記 R²²と同義である。 ) 、 N₃または NR²⁵R²⁰ (式中、 R²⁵および R²⁶ は前記 R⁴および R⁵と同義である。）を表す。 ] を表す。 ] 、

(式中、 Y⁴は酸素原子、硫黄原子または N Hを表し、 R²⁷は前記 R¹⁹と同義である。）、

[式中、 Y⁵は酸素原子、硫黄原子または N-R²⁸ (式中、 R²⁸は前記 R⁷と同義であ

29 る。）を表し、 Q⁴および Q⁵は同一または異なって水素原子、 OR²⁹ (式中、 R^: は前記 R¹⁹と同義である。）、 N0₂、 NR³⁰R³¹ (式中、 R^3Qおよび R³¹はそれそれ前記 R⁴および R⁵と同義である。）または NHC0₂R³² (式中、 R³²は前記 R²²と同義である。）を表す。 mは 0または 1を表し、 nは 0〜 2の整数を表す。 ] または [式中、 Υ^δは酸素原子、硫黄原子または N-R³³ (式中、

R³³は前記 R⁷と同義である。 ) を表し、 Q⁰、 Q⁷および Q⁸は前記 Q'、 Q²または Q³と同義であり、 mは 0または 1を表す。 ] を表し、 Xは C1または Brを表す。但し、 Y が水素原子、 C0₂R² (式中、 R²が水素原子、炭素数 1〜 4の直鎖または分岐状アルキル、ァリルまたはベンジルの場合)の場合、 Zおよび Vは同時に水素でない。 } で表される D C— 8 9誘導体またはその薬理学上許容される塩に関する。

式 (I)において、 Wが (式中、 Zおよび Vは

ともに水素である。）である D C— 8 9誘導体またはその薬理学上許容される塩が好ましい。

以下、式 (I)で表される化合物を化合物 (I)と称する。他の式番号の化合物についても同様に称する。

式 (I)の定義中、低級アルキルは、炭素数 1 ~ 8の直鎖または分岐状アルキルを意味し、例えばメチル、ェチル、プロピル、イソプロビル、プチル、イソプチル、 sec—ブチル、 tert—ブチル、ペンチル、イソペンチル、へキシル、イソへキシル、ヘプチル、ォクチル、イソォクチル等を包含する。低級アルケニルは、炭素 2〜 8の直鎖または分岐状アルケニルを意味じ、例えばビニル、ァリル、 2— ブテニル、 3—ペンテニル、 3—メチル _ 2—ブテニル、 2 —へキセニル、 2— ォクテニル、 3—メチル一 2—ペンテ二ル等を包含する。低級アルコキシの低級アルキル部分は前記低級アルキルと同義である。ァラルキルは、炭素数？〜 2 0 の、例えば、ベンジル、フエネチル、スチリル、ベンズヒドリル、トリチル、ナフチルメチル等を包含する。ァリールは、炭素数 6〜16 のァリールを意味し、例えばフエニル、ナフチル、アントラニル、ビレニル等を包含する。ァリ一ルォキシのァリール部分は前記ァリールと同義である。複素環基としては、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ビラゾリル、フラニル、チオフラニル、インドリル、ブリニル、キノリル、ジチアニル等が包含される。糖残基としては、リボース、グルコース、ガラクト一ス、マンノ —ス、ァロース、ガラクトピラノース等の各糖類中の一個の水酸基より水素原子を除いた基を表し、他水酸基は水酸基の保護基で保護されていてもよい。ハロゲンとしてはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素の各原子が包含される。

置換低級アルキル、置換低級アルケニルおよび置換低級アルコキシの置換基としては、同一または異なって置換数 1〜3のヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換の低級アルキルチオ、置換もしくは非置換の低級アルキルジチォ、複素環基およびァリールジチォ、置換もしくは非置換の低級アルキルスルフォニル、カルボキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、 NR³⁴R³⁵ (式中、 R³⁴および R³⁵は同一または異なって水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表す。）、ハロゲン、ァリール等が包含される。ここで、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルジチォ、低級アルキルスルフォニルおよび低級アルコキシカルボニルの低級アルキル部分は前記低級アルキルと同義であり、ァリールおよびァリールジチォのァリール部分、およびハロゲンはそれそれ前記を同義である。置換低級アルキル、置換低級アルコキシ、置換低級アルキルチオ、置換低級アルキルジチォ、置換低級アルキルスルフォニル、置換低級アルコキシカルボニルの低級アルキル部分の置換基としては同一または異なって置換数 1〜3のヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルジチォ、複素環墓およびァリールジチォ、低級アルキルスルフォニル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、ァミノ、モノあるいはジ低級アルキルァミノ、ハロゲン、ァリール等が包含される。低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルジチォ、低級アルキルスルフォニル、低級アルコキシカルボニル、モノあるいはジ低級アルキルァミノの低級アルキル部分は前記アルキルと同義であり、複素環基およびァリールジチォの複素環基およびァリール部分は、それそれ前記と同義であり、ハロゲンおよびァリールはそれそれ前記と同義である。

置換ァリール、置換ァラルキル、置換複素環基および置換ァリールォキシの置換基としては、同一または異なって置換数 1〜 3の置換もしくは非置換の低級ァルキル、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、低級アルキルチオ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、 NR³⁰R³⁷ (式中、 R³⁰および R³⁷は前記 R³⁴および R³⁵ と同義である。）、ハロゲン等が包含される。ここで、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルジチォ、低級アルキルスルフォニル、低級アルコキシカルボニルの低級アルキル部分は、前記低級アルキルと同義であり、ハロゲン、複素環基およびァリールジチォ、ァリールはそれそれ前記と同義であり、置換低級アルキルおよび置換低級アルコキシの置換基は低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルジチォ、複素環基およびァリ —ルジチォ、低級アルキルスルフォニル、カルボキシ、低級アルコキシカルボ二ル、ァミノ、モノあるいはジ低級アルキルァミノ、ハロゲン、ァリール等を包含する。低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルジチォ、複素環基およびァリールジチォ、低級アルキルスルフォニル、低級アルコキシカルボニル、モノあるいはジ低級アルキルァミノ、ハロゲン、ァリールはそれそれ前記と同義でめる。

化合物 (I)の薬理学上許容される塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等の無機酸付加塩、および酢酸塩、安息香酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クェン酸塩、シユウ酸塩、グリオキシル酸塩、ァスパラギン酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸付加塩等およびナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩、アンモニゥム塩等が包含される。

次に化合物 (I)の製造法について説明する。

なお、以下に示した製造法において、定義した基が実施方法の反応条件下、変化するか、または方法を実施するのに不適切な場合、有機合成化学で常用される官能基の保護、脱保護を適宜行うことにより、目的とする反応を実施することができる。

化合物（Π-1 ) は次の工程に従い、得ることができる。工程 1

X=Brのとき DC-89B2 (II-1)

(式中、 R¹⁶、 R¹⁷、 R¹⁸および Xは前記と同義である )

『工程 1』

化合物（II-1) は、 DC— 89 A2または DC— 89 B 2 (特開平 2-119787) を塩基の存在下、不活性溶媒中、 R¹⁶R¹⁷R¹⁸SiCl と反応させることにより製造することができる。塩基としてはイミダゾ一ル、トリェチルァミン、ピリジン、 DM

AP等が包含され、通常 D C— 89 A2または D C— 89 B 2に対して 1 〜5 当量用いられるが、溶媒を兼ねて大過剰用いてもよい。不活性溶媒としてはピリジン、ジクロロメタン、 N， N—ジメチルホルムアミド（DMF) 、テトラヒド口フラン（T H F) 、トルエン等が単独または混合して用いられる。

R^l6R¹⁷R¹⁸SiClは通常 DC— 89 A2または DC— 89 B 2に対して 1〜20当量用いられる。反応は- 10〜50°Cで行われ、 30分〜 24時間で終了する。

[式中、 R³⁸'は置換もしくは非置換の炭素数 5〜 8のアルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル（但し、ァリル基を除く）を表し、 R³⁸は置換もしくは非置換の炭素数 5〜 8アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル（但し、ァリル基を除く）を表し、 TMI は (5,6,7-トリメトキシ -2-インドリル）カルボニルを表し、 R^l6、 R¹⁷、 R¹⁸および Xは前記と同義である。 R^38aおよび R³⁸の定義における置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニルは前記と同義である。 ]

『工程 2』

化合物（II-2) は化合物（II-1 ) を塩基の存在下、不活性溶媒中、 R^38aOH と反応させることにより製造することができる。また、 R^38aOH を溶媒として大過剰用いることによつても製造することができる。塩基としては炭酸力リゥム等が包含され、通常、化合物（II-1 ) に対して 1 ~5 当量用いられる。溶媒としてはクロロホルム、 R³⁸'OH等が単独または混合して用いられる。 R³⁸OH は通常、化合物（Π-1 ) に対して 1 当量〜大過剰用いられる。反応は -10〜50°Cで行われ、 30 分〜 120 時問で終了する。

『工程 3』

化合物 (II-3 ) は化合物 (II-1 ) または (11-2) を不活性溶媒屮、還元することによって製造することができる。還元剤としては NaB¾、 NaBH₃CN、 NaAl(OCH₂CH₂OCH₃)₂、 A1H[CH₂CH(CH₃)₂]₂ 等が包含され、通常、化合物（II- 1 ) または（Π-2) に対して 1 〜5 当量用いられる。不活性溶媒としては水、メ夕ノール、エタノール、 tーブタノール、ァリルアルコール、 T H F、ジェチルエーテル、トルエン等が単独または混合して用いられる。反応は- 50 〜80 Cで行われ、 30分〜 24時間で終了する。

化合物 (I)_a_iは次の工程に従い、得ることができる。

(式中、 R¹⁶、 R¹⁷、 R¹⁸、 R³⁸、 Xおよび TMIは前記と同義である。 ) 『工程 4』

化合物 (I)_a_i は化合物（Π-3 ) を不活性溶媒中、酸で処理することにより製造することができる。酸としてはメタンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸、力ンファースルホン酸、硫酸、三フヅ化ホウ素エーテル錯体 [BF₃ · 0(CH₂CH₃)₂]、 A1C1₃、 ZnCl₂等が包含され、通常化合物（II-3 ) に対して 0.5〜5 当量用いられる。不活性溶媒としてはジクロロメタン、クロ口ホルム、 THF、ジォキサン、ジェチルエーテル、トルエン、ベンゼン等が単独または混合して用いられる。反応は 0 〜80°Cで行われ、 1〜24時間で終了する。

化合物 (I)_a_₂は次の工程に従い、得ることができる。

(式中、 Y'はメチルまたはヒドロキシメチルを表し、 R³⁹は水素原子、炭素数 1 〜 4の直鎖または分岐状アルキル、ァリル基またはベンジル基を表し、 R¹⁶、 R¹⁷、 R¹⁸、 R³⁸、 Xおよび TMIは前記と同義である。）

『工程 5、方法 1』

化合物 (I)_a_₂は化合物 (I)_a_i または、特開平 3-128379に開示されている化合物 (III-1 ) を不活性溶媒中、還元することにより製造することができる。還元剤としては A1H[CH₂CH(CH₃) 等が包含され、通常化合物（I)_a_i または化合物 (III-

1 ) に対して 1 ~20当量用いられる。不活性溶媒としてはジクロロメタン、クロ口ホルム、 THF、ジォキサン、ジェチルエーテル等が単独または混合して用いられる。反応は 0 〜80°Cで行われ、 30分〜 24時間で終了する。

化合物 ( III-2) 、化合物 (I)_a_₃ および化合物 (I)_a_₃ 'は次の工程に従い、得ることができる。 _R1

[式中、 R¹ 'は前記 R'の定義中の 0R^2a (式中、 R²'は前記 R²の定義中、水素原子、炭素数 1〜4の直鎖または分岐状アルキル、ァリル基、ベンジル基を除く）、 SR³ (式中、 R³は前記と同義である。）、 NR⁴R⁵ (式中、 R⁴および R⁵は前記と同義である。）または一 Ν^Λ R⁶ (式中、は前記と同義である。）を表し、 R^3a は前記 R^laの定義中の SR⁴' (式中、 R⁴ 'は前記 R³の定義中、置換もしくは非置換の低級アルキルを表す。）を表し、 R¹⁶、 R 、 R¹⁸、 Xおよび TMI は前記と同義である。 ]

『工程 5、方法 2— 1』

化合物 (III-2) は、化合物 (II1-1 ) 中、 R³⁹がァリルである化合物 (Ill-l a) を、不活性溶媒中、脱ァリル化することにより製造することができる。脱ァリル化の条件としてはテトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム [Pd(PPh₃)₄] / ジメドン等が用いられる。不活性溶媒としては T H F、ジェチルェ一テル等が単独または混合して用いられる。反応は 0〜80°Cで行われ

、 1〜24時間で終了する。

『工程 5、方法 2— 2』

化合物 (I)_a_₃ は化合物（III-2) を不活性溶媒中、縮合剤を用い R^laH と縮合させることにより製造することができる。縮合剤としてはジシクロへキシルカルボジィミド（D C C；) 、 1 - ( 3—ジメチルアミノブ口ビル）一 3—ェチルカルボジイミド（E D C I ) 塩酸塩、ビス（2—ォキソ一 3—ォキサゾリジニル）ホスフィン酸クロライド（B 0 p— C 1 ) 、シァノリン酸ジェチル（D E C P ) 等が包含され、 D MA P、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル（H O B t ) 等を添加物として用いる場合もある。また、イミダゾ一ル、トリェチルァミン、ピリジン、 D MA P等を塩基として用いる場合もある。縮合剤は通常化合物（ΠΙ-2) に対して 1 〜10 当量用いられる。不活性溶媒としては、ジクロロメタン、クロ口ホルム、 T H F、ジォキサン、ジェチルエーテル等が単独または混合して用いられる。反応は 0 ~80°Cで行われ、 30分〜 24時間で終了する。

『工程 5、方法 2— 3』

化合物 (I)_a_₃，は化合物 (I)_a_₃ 中、 R¹'が NH(CH₂)_m'SS(2-Py) (式中、 m'は 1 ~ 8 の整数を表し、 Pyはピリジンを表す。）の場合、化合物 (I)_a_₃ を不活性溶媒中、 R^3aHと置換反応させることにより製造することができる。不活性溶媒としては、ジクロロメタン、クロ口ホルム、 T H F、ジォキサン、ジェチルエーテル、メ夕ノール、エタノール等が単独または混合して用いられる。反応は 0 〜40°Cで行われ、 30分〜 24時間で終了する。

化合物 (I)_a_₄ は次の工程に従い、得ることができる。なお、化合物 (IV)は特開平 3-128379に開示されている。

(IV)

(式中、 Y^bはハロゲンまたは CH₂N(CH₃)₂を表す。 Y^bの定義において、ハロゲンは前記と同義であり、 R¹⁶、 R¹⁷、 R¹⁸、 Xおよび TMIも前記と同義である。）

『工程 6、方法 1— 1』

化合物 (I)_a_4 において Y^bがハロゲンである化合物は、化合物（IV) を不活性溶媒中、シリカゲル存在下、ハロゲン化剤と反応させることにより製造することができる。ハロゲン化剤としては N—クロロスクシンィミド（N C S ) 、 N—ブ口モスクシンイミド（N B S ) 、 N—ョードスクシンイミド（N I S ) 等が包含され、通常、化合物（IV) に対して〗〜1.2 当量用いられる。不活性溶媒としてはジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素等が単独または混合して用いられる。反応は 0 〜80°Cで行われ、 30分〜 24時間で終了する。『工程 6、方法 1一 2』

化合物 (I)_a_₄において Y^bが CH₂N(CH₃)₂である化合物は、化合物（IV) をトリフルォロ酢酸中、 Ν,Ν,Ν'Ν，- テトラメチルジァミノメタンと反応させることにより製造することができる。 Ν,Ν,Ν'Ν'- テトラメチルジァミノメタンは通常、化合物（IV) に対して 2 5 当量用いられる。反応は- 30 30°Cで行われ、 10 分〜

1時間で終了する。

化合物 (I)_a_5は次の工程に従い、得ることができる。

(式中、 R^lbは前記 R¹の定義中、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換の複素環基を表し、 R^I6 R¹⁷ R^l Xおよび TMIは前記と同義である。 )

『工程 6、方法 2』

化合物 (I)_a_₅は不活性溶媒中、ルイス酸存在下で、化合物（IV) を R^lbCOClまたは (R^lbCO)₂0 と反応させることにより製造することができる。 R^lbCOCl または (R^lbCO)₂0は通常化合物（IV) に対して 1 当量〜大過剰用いられる。ルイス酸としては塩化アルミニウム（A1C1₃ ) 、四塩化チタン（TiC ）、 BF₃ · 0(CH₂CH₃)₂ 等が包含され、通常化合物（IV) に対して 1 10 当量用いられる。不活性溶媒としてはジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素等が単独または混合して用いられる。反応は 0 80°Cで行われ、 30分〜 48時間で終了する。

化合物 (I)_a_₆、化合物 (I)_a_₇ および化合物 (I)_a_₈ は次の工程に従い、得ることができる。

(式中、 nは 2〜4の整数を表し、 R⁸、 R^I6、 R¹⁷、 R¹⁸、 Xおよび TMIは前記と同義である。）

『工程 6、方法 3』

化合物 (I)_a_6 は化合物（IV) を不活性溶媒中、ォキシ塩化リンおよび D M Fと反応させることにより製造することができる。 D M Fは溶媒として用いることもできる。ォキシ塩化リンおよび D M Fは通常化合物（IV) に対して I 〜3 当量用いられる。溶媒としては D M F、ジクロロメタン、クロ口ホルム等が単独または混合して用いられる。反応は 0〜80°Cで行われ、 30分〜 24時間で終了する。『工程 7』

化合物 (I)_a_₇は化合物 (I)_a_₆を不活性溶媒中、 R⁸ H₂と反応させることにより製造することができる。 R⁸NH₂は通常化合物 (I)_a_₇に対して 1〜5当量用いられる。不活性溶媒としてはメタノール、エタノール等が単独または混合して用いられる。反応は 0〜80^eCで行われ、 30分〜 24時間で終了する。

『工程 8』化合物 (I)_a_₈ は化合物 (I)_a_₆ を不活性溶媒中、適当な酸、好ましくはアンバーリスト— 1 5 (Amberlyst-15) 存在下、 HS(CH₂)_nSHと反応させることにより製造することができる。 HS(CH₂)_nSHは通常化合物 (I)_a_₈に対して 1〜5当量用いられる。不活性溶媒としては THF、ジォキサン、ジェチルェ一テル、クロ口ホルム、ジクロロメタン、 D M F等が単独または混合して用いられる。反応は 0〜80°Cで行われ、 30分〜 24時間で終了する。

化合物 (I)_b_lおよび化合物 (I)b_₂は次の工程に従い、得ることができる。

[式中、 ΥΊま前記 Yの定義中、水素原子、 C0₂R² (式中、 R²は水素原子、炭素数 1〜4の直鎖または分岐状アルキル、ァリル基またはべンジル基)を除いた残基を表し、 R¹⁶、 R¹⁷、 R¹⁸、 X、および TMJは前記と同義である。 ]

『工程 9』

化合物 (1)^! は化合物 (I)_a_₉ を不活性溶媒中、テトラプチルアンモニゥムフルオライド [(CH₃CH₂CH₂CH₂)₄NF] 、 CsF 等のフッ素化合物で処理することによつて製造することができる。フッ素化合物は通常、化合物 (I)_a_₉ に対して 1〜5 当量用いられる。不活性溶媒としてはジクロロメタン、クロ口ホルム、 T H F、ァセトニトリル、ジォキサン、トルエン、メタノール、エタノール、水等が単独または混合して用いられる。反応は- 30〜80°Cで行われ、 30分〜 24時間で終了す

『工程 1 0』

化合物 (I)_b_₂ は化合物 (I)_b_i を不活性溶媒中、ナトリウムメチラート ( aOCH₃) 等で処理することによって製造することができる。不活性溶媒としてはジクロ口メタン、クロ口ホルム、 T H F、ァセトニトリル、ジォキサン、トルエン、メタノール、エタノール、水等が単独または混合して用いられる。反応は- 30〜80°C で行われ、 30分〜 24時間で終了する。

化合物 (I)_b_3は次の工程に従い、得ることができる。

[式中、 Ydは前記 Yの定義中、水素原子、 C0₂R² (式中、 R²は水素原子、炭素数 1〜4の直鎖または分岐状アルキル、ァリル基またはベンジル基を表し、 V'は前記 Vの定義中、水素原子を除いた残基を表し、 YCは前記と同義である。）

『工程 1 1、方法 1』

化合物 (I)_b_3 において V^aがハロゲンである化合物は、化合物 (I)_b_2 または特開平 5-178858に記載の化合物 (V)を不活性溶媒中、ハロゲン化剤と反応させることにより製造することができる。ハロゲン化剤としては N C S、 N B S、 N I S等が包含され、通常、化合物 (I)_b_₂または化合物 (V)に対して 1〜5当量用いられる。不活性溶媒としてはジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素等が単独または混合して用いられる。反応は 0〜80°Cで行われ、 30分〜 24時間で終了する。

『工程 1 1、方法 2』

化合物 (I)_b_₃において V^aが COR¹¹ (式中、 R"は前記と同義である。）である化合物は、化合物 (I)_b_₂ または化合物 (V)を不活性溶媒中、ルイス酸存在下で、 R¹】COCl、 (R"CO)₂0または Cl₂CHOCH₃を反応させることにより製造することができる。 R"COCU (R^uCO)₂0 または Cl₂CHOCH₃は通常化合物 (I)b_₂ または化合物 (V)に対して 1 当量〜大過剰用いられる。ルイス酸としては A1C1₃、 TiCl₄、 BF₃ · 0(CH₂CH₃)₂等が包含され、通常化合物 (I)_b_2 または化合物 (V)に対して 1 〜10 当量用いられる。不活性溶媒としてはジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素等が単独または混合して用いられる。反応は 0 〜80°Cで行われ、 30分〜24時間で終了する。

『工程 1 1、方法 3』化合物 (I)_b_₃ において V^aがニトロソである化合物は、化合物 (I)_b_₂または化合物

(V)を不活性溶媒中、 NaN0₂を反応させることにより製造することができる。 NaN0₂は通常化合物 (I)_b_₂または化合物 (V)に対して I 当量〜大過剰用いられる。不活性溶媒としてはジォキサン、 THF、ジェチルエーテル、酢酸、ジクロロメ夕ン、クロ口ホルムが単独または混合して用いられる。反応は- 78~80°Cで行われ、 30分〜 24時間で終了する。

化合物 (I)_a-₁₀、化合物 (I)_a_₁₀，および化合物 (I)_b_₅ は次の工程に従い、得ることができる。

(式中、 W^aは前記 Wの定義中、水素原子および 5,6，7-トリメトキシインドールカルボニル（T M I ) を除いた残基を表し、 Y^eは前記 Yの定義中、 CH₂N(CH₃)₂ を除いた残基を表し、 V、 Xおよび Yは前記と同義である。）

『工程 1 2、方法 1』

化合物 (I)_b_₅ は、化合物 (I)b_₄ に塩基の存在下、不活性溶媒中、相当するカルボン酸（W'-OH) の反応性誘導体を反応させることにより製造することができる。塩基としては水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド、 t—ブトキシカリウム、トリェチルァミン、 D M A P等が包含され、通常化合物 (I)b_₄ に対して 1 ~ 3当量用いられる。不活性溶媒としては D M F、 T H F、トルエン、ジメチルスルホキシド等が単独または混合して用いられる。カルボン酸の反応性誘導体としては、酸クロライド、酸プロマイド等の酸ハライド類、 p—二トロフエ二ルエステル、 2，4,5 —トリクロ口フエニルエステル、ペン夕フルオロフェニルェステル、 N—ォキシコハク酸ィミドエステル等の活性エステルが包含される。反応性誘導体は通常化合物 (I)_b_4 に対して 1〜3当量用いられ、反応は -80〜30°C で行われ、 30分〜 24時間で終了する。

『工程 12、方法 2— 1』

化合物 (I)_a_₁₀は、化合物 (I)_b_₄ に、不活性溶媒中、塩酸または臭化水素酸を反応させた後、縮合剤存在下、相当するカルボン酸（W^a— OH) を反応させることにより製造することができる。塩酸または臭化水素酸は通常化合物 (l)b_₄ に対して、 1〜大過剰用いられる。縮合剤としては DC (：、 EDCI塩酸塩、 Bop— Cl、 DECP等が包含され、 DMAP、 H 0 B t等を添加物として用いる場合もある。縮合剤は通常化合物 (I)_b_4 に対して 1 〜10 量用いられる。不活性溶媒としては、ァセトニトリル、ジクロロメタン、クロ口ホルム、 THF、ジォキサン、ジェチルェ一テル等が単独または混合して用いられる。反応は- 78 〜80°C で行われ、 30分〜 72時間で終了する。

『工程 12、方法 2— 2』

化合物 (I)_b_5 は、化合物 (I)_a_₁₍₎ に、不活性溶媒中、塩基を反応させることにより製造することができる。塩基としては EtN[CH₂(CH₃)₂]2、 1,8-ジァザビシクロ

[5.4.0]-7-ゥンデセン（DBU) 、 t—ブトキシカリウム、ジァザビシクロ [2.2.2] オクタン（DABCO) 等が包合され、通常化合物 (I)_a_io に対して 1〜5当量用いられる。不活性溶媒としては DMF、 THF、トルエン、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、ァセトニトリル、酢酸ェチル等が単独または混合して用いられる。反応は- 78 〜80°Cで行われ、 30分〜 24時間で終了する。

化合物 (I)b_₆は次の工程に従い、得ることができる。

(式中、 R^4Qは置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換の複素環基を表し、 X¹はハロゲンを表し、 ΖΊま前記 Zの定義中、水素原子を除いた残基を表し、 V、 W^aおよび Yはそれそれ前記と同義である。）

『工程 1 2、方法 3』

化合物 _a_io，は、化合物 _a-】0中、が水素原子である化合物を卜リフルォロ酢酸中、 Ν,Ν,Ν'Ν'-テトラメチルジァミノメタンと反応させることにより製造することができる。 Ν,Ν,Ν'Ν，-テトラメチルジァミノメタンは通常、化合物 (I)_a_₁₀中、

Y^eが水素原子である化合物に対して 2〜5 当量用いられる。反応は- 30 〜30°Cで行われ、 10分〜 1時間で終了する。

『工程 1 3、方法 1』

40 化合物 (I)_b_6は、化合物 (I)b-5に不活性溶媒中、塩基存在下、 R^X¹ (式中、 R および X'はそれそれ前記と同義である。）を反応させることにより製造することができる。塩基としては炭酸カリウム、トリェチルァミン等が包合され、通常化合物 (I)_b.5 に対して 1〜2 0当量用いられる。不活性溶媒としては D M F、 T

H F、トルエン、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、ァセトニトリル、酢酸ェチル等が単独または混合して用いられ、 D MA P、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル（H O B t ) 等を添加物として用いる場合もある。反応は 0〜80°Cで行われ、 10分〜 72時間で終了する。

『工程 1 3、方法 2』

化合物 (I)_b_₆ は、化合物 (I)_b-5 に不活性溶媒中、塩基存在下、（R^lc>'OCO)₂0 (式中、 R^1()aは前記 R^1Qと同義である。）を反応させることにより製造することができる。塩基としてはトリエチルァミン、 D M A P、 EtN[CH₂(CH₃)₂]₂等が包合され、通常化合物 (I)b_₅ に対して 1 ~ 2 0当量用いられる。不活性溶媒としては D

M F、 T H F、トルエン、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、ァセトニトリル、酢酸ェチル等が単独または混合して用いられる。反応は 0〜80°Cで行われ、

10分〜 72時間で終了する。

化合物 (I)_a__Uは次の工程に従い、得ることができる。

(式中、 W^bは前記 Wの定義中、水素原子を除いた残基を表し、 V、 X、 Y および zは前記と同義である。 )

『工程 14』

化合物 (i)_a_u は化合物 (I)_b に不活性溶媒中、塩酸または臭化水素酸を反応させることにより製造することができる。塩酸または臭化水素酸は通常化合物 (I)_b に対して、 1〜20 当量用いられる。不活性溶媒としては水、 DMF、 THF、トルェン、ジォキサン、ァセトニトリル、ジクロロメタン等が単独または混合して用いられる。反応は通常- 30 〜50Cで行われ、 10分〜 1時問で終了する。

また、化合物 (i)_a_nに対して工程 5〜8を用いて γを変換することもできる。化合物 (I)_a_₁₂は、次の工程に従い、得ることができる。

(式中、 R^l2aは R¹²のうち置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換の複素環基を表し、 X、 Y、 V、 Ζ および W^bは前記と同義である。）

『工程 15、方法 1』

化合物 (I)_a_₁₂ は化合物 (I)_a_u に不活性溶媒中、 DCC；、 EDC I、またはその塩酸塩等の縮合剤および 4-ジメチルァミノピリジン（DMAP) の存在下、 R^I2aC0₂H (R¹² 'は前記と同義である。）を反応させることにより製造することができる。 R^12aC0₂H、縮合剤および DMAPは通常化合物！に対して、 1〜

10 当量用いられる。不活性溶媒としてはジクロロメタン、クロ口ホルム、 DM F、 THF、トルエン、ジォキサン、ァセトニトリル等が単独または混合して用いられる。反応は通常 -50〜50°Cで行われ、 10分〜 48時間で終了する。

化合物 (I)_a_₁₂は、次の工程に従い、得ることもできる。

(式中、 R^12a、 V、 W^b、 Yおよび Zは前記と同義である。）

『工程 1 5、方法 2』

化合物 (I)_a_₁₂ は、化合物 (I)_a_u に不活性溶媒中、塩基の存在下、酸無水物または酸クロライドを反応させることによって製造することができる。（R^l2aCO)₂0 または R^12aCOClは通常化合物 (I)_a_u に対して、 1〜10当量用いられる。塩基としては t —ブトキシカリウム、トリェチルァミン、ピリジン、 D MA P等が、通常化合物 (i)_a_n に対して ι〜ιο 当量用いられるが、溶媒を兼ねる場合は大過剰用いられる。不活性溶媒としてはジクロロメタン、クロ口ホルム、 D M F、 T H F、トルエン、ジォキサン、ァセトニトリル、ピリジン等が、単独または混合して用いられる。反応は通常- 20〜50°Cで行われ、 10分〜 10時間で終了する。

化合物 (I)_a_₁₃、化合物 (I)_a_₁₄は、次の工程に従い、得ることができる。

[式中、 R^12bは R¹²のうち NR^BR¹⁴ (式中、 R¹³および R"は前記と同義であ

15

る。）または R-³ (式中、 R"は前記と同義である。）を表し、 V、 W^b、 Yおよび Zは前記と同義である。 ]

『工程 1 5、方法 3— 1』

化合物 (I)_a_₁₃ は化合物 (I)_a__u に不活性溶媒中、塩基の存在下、 p—二トロフェニルクロ口ホルメートを反応させることによって製造することができる。 p— ニトロフエニルクロ口ホルメ一卜は通常化合物 (i)_a__n に対して、 1〜5当量用いられる。塩基としては t—ブトキシカリウム、トリェチルァミン、ピリジン、 D M A P等が、通常化合物 (I)_a__n に対して 1〜10 当量用いられるが、溶媒を兼ねる場合は大過剰用いられる。不活性溶媒としてはジクロロメタン、クロ口ホルム、 D M F、 T H F、トルエン、ジォキサン、ァセトニトリル、ピリジン等が、単独または混合して用いられる。反応は通常- 80 〜50°Cで行われ、 10 分〜 20 時間で終了する。

『工程 1 5、方法 3— 2』

化合物 (I)_a_₁₄は化合物 (I)_a_₁₃に不活性溶媒中、塩基存在下

R¹³R ⁴NH ^{(VI ) a}

(式中、 R¹³および R"は前記と同義である。または、

(式中、 R⁶は前記と同義である。）で表される化合物 (VI)を反応させることにより化合物 (I)_a__M を製造することができる。塩基としてはトリエチルァミン、ビリジン、 D M A P等が、通常化合物 (I)_a_₁₃ に対して 1〜10 当量用いられるが、溶媒を兼ねる場合は大過剰用いられる。不活性溶媒としてはジクロロメタン、クロロホルム、 D M F、 T H F、トルエン、ジォキサン、ァセトニトリル、ピリジン等が、単独または混合して用いられる。反応は通常- 80 〜50°Cで行われ、 10 分〜 24時間で終了する。

また、（I)_a-i iは工程 1の方法に従い、 R^lc>R¹⁷R^l8Si基を導入することもできる。各工程で得られた生成物を単離するには、下記に例示するような有機化学で常用される方法が用いられる。各工程の反応終了後、必要に応じて反応液に水、酸水溶液、緩衝液、炭酸水素ナトリウム水溶液等を加えて、酢酸ェチル、クロロホルム、ジェチルエーテル等の非水溶性溶媒で抽出する。抽出液は水、炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水等で洗净後、無水硫酸ナトリウム等で乾燥し、溶媒留去後得られた残渣は、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィ一、高速液体分取クロマトグラフィー、再結晶等により精製を行う。化合物 (I)の塩を取得したいとき、化合物 (I)が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、また遊離の形で得られる場合には、化合物 (I)を適当な溶媒に溶解または懸濁させて、適当な酸を加えることにより塩を形成させればよい。

また、中間体にあっては、反応終了後、単離および精製を行わずに次の工程に用いることもできる。

また、化合物 (I)またはその薬理学上許容される塩は、水あるいは各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これら付加物も本発明に含まれる。さらに、化合物 (I)の光学活性体も含めて全ての可能な異性体およびそれらの混合物も本発明に包含される。

化合物 (I)に属する代表的化合物の構造および化合物番号を第 1表に示す。表中および以下、 t-Bu、 Me、 ⁿPr、 Boc、 Bzlおよび Phはそれそれ tert-ブチル、メチル、 n-プロビル、 tert-ブチルォキシカルボニル、ベンジルおよびフエニルを表す。

化合物番号 Y R タイプ X W

1 CH₃ t-BuMe₂Si B Br TMI 2 CH₃ A TMI 3 CH₂OH t-Bu e₂Si B Br TMI

4 CH₂OH A TMI

5 CH₂NMe₂ t-BuMe₂Si B Br TMI 6 CH₂NMe₂ A TMI CH₂NMe₂.HCI H B CI TMI

8 CHO t-BuMe₂Si B Br TMI 9 CHO A TMI 10 CO H-^ t-BuMe₂Si B Br TMI 11 CO H-^ A TMI

12 CO H-^> t-Bu e₂Si B Br TMI

14 COMe t-BuMe₂Si B Br TMI 15 COMe A - TMI 16 CO H t-BuMe₂Si B Br TMI

化^番号 Y R タイプ X w

17 A TMI 18 CON NMe t-Bu e₂Si B Br TMI 19 CON NMe - A TMI

20 CON^NMe. HCI H B CI 丁 Ml

21

t-BuMe₂Si B Br TMI 22 CONH〜 2 - A TMI

23 CONH〜^NMe2 ^HCI H B CI TMI

24 CI t-BuMe₂Si B Br TMI 25 CI A TMI

26 Br t-BuMe₂Si B Br TMI

27 Br A T I

28 t-BuMe₂Si B Br TMI 29 A TMI

30 CH=NOH -BuMe₂Si Br TMI 31 CH=NOH A TMI

化^ %番号 Y タイプ X W

32 CH=NOMe t-BuMe₂Si B Br TMI 33 CH=NO e - A TMI

34 CH₃ - A MEC 35 CHO MEC 36 CI A MEC 37 Br A MEC 38 I A MEC 39 COⁿPr t-Bu e₂Si Br TMI

40 COⁿPr A TMI 41 t-BuMe₂Si B Br TMI s」

42 " A TMI 43 COSPh t-BuMe₂Si B Br TMI 44 COSPh A TMI 45 CO Ph t-Bu e₂Si B Br TMI

46 C0₂Ph A TMI

47 C0₂CH₂CH₂Br t-BuMe₂Si B Br TMI

48 C0₂CH₂CH₂Br A TMI

化合物番号 Y タイプ X w

49 COPh t-BuMe₂Si B Br TMI 50 COPh A TMI 51 cos~<、 ^ t-Bu e₂Si B Br TMI

Nzrv

52 cos~<、 λ A TMI

53 COS t-BuMe₂Si B Br TMI 54 cos A TMI

55 cos P t-Bu e₂Si B Br TMI

56 A TMI

57 COSCH₂Ph B Br TMI 58 COSCH₂Ph A TMI

化合物番号 R タイプ X W

65 - TMI

CONhT S JO N

66

t-BuMe₂Si Br TMI

67 cONH^^S'^(CH2>^4CH3 - TMI

69 CONH"^^S¾S^^COzEl

H₂ - TMI

71 CONH'^^S*S '^CO?H

H₂ . HCl CI TMI

HO,

72

XJ t-Bu e₂Si TMI

C0₂'

HO.

73

TMI

co₂* 0

74 C0₂GH₂CH₂S02Me t-BuMe₂Si Br TMI

75 C0₂CH₂CH₂S0₂ e TMI

化合物番号 Y R タイプ X w

76 CONH' ■a Me

t-BuMe₂Si B Br TMI SMe

Me

77 CONH- A TMI

SMe

⁷⁸ COMe A MEC

79 CH₂NMe₂ H B CI MEC 8Q CH₂NMe₂ A MEC

81 CH₂N e₂ . HCI H B CI MEC

82 CHO H B CI TMIA

83 CHO A TMIA

84 Br A TMIA

化合物番号 Y R タイプ χ w

85 ^C02^Me CI H A H

86 C0₂ e CI H B CI MEC

88 C0₂ e Br H A - H 89 C0₂Me Br H B CI MEC C0₂Me Br H A

90 - EC

C0₂ e COMe H A - H 91

C0₂ e COMe H B CI MEC 92

C0₂Me COMe H A MEC 93

94 C0₂Me CHO A H 95 C0₂Me CHO H B CI MEC

96 C0₂Me COCH₂O e H A - H g₇ C0₂Me COCHoOMe H B CI MEC

98 C0₂Me NO H A H

99 CO_zMe NO H A MEC

100 C0₂Me H Me MEC

化合物番号 Y R タイプ W

101 CQ₂Me H MEC

102 C0₂Me Bzl MEC

103 C0₂ e Boc MEC

105 CO_z e H MEC

106 C0₂Me NMe₂ A MEC

107 C0₂Me NMe₂. HCI H B CI MEC

108 H Me - A MEC

109 H H Boc - MEC

110 C0₂ e H Me T I 111 C0₂Me CHO CI TMIA 112 CHO CHO - H

113 CHO CHO H B CI MEC 114 Br CHO - A - H 115 Br CHO H B CI MEC 次に代表的な化合物 (I)の薬理活性、血液毒性および水に対する溶解性を試験例で説明する。

試験例 1 ： HeLaS₃細胞生育阻害試験

24穴カルチャープレートの各ゥエルに 10%牛胎児血清および 2mM グルタミンを含む MEM培地で 2.67 X 10⁴個/ mlに調整した HeLaS₃細胞を 0.75mlずつ分注した。炭酸ガスインキュベーター内で一晚 37°Cで培養後、培地により適宜希釈した化合物 (I)を 0.25mlずつ各ゥヱルに加えた。

炭酸ガスインキュベーター内で細胞を 72 時間培養後、培養上清を除去し、トリブシン ·エチレンジァミン四酢酸（E D T A) 溶液で細胞を分散、回収した。セルカウンターで細胞数を測定し、無処理での細胞数と既知濃度の化合物 (I)で処理した場合の細胞数を比較することにより、細胞の増殖を 50%阻害する化合物 (I)の濃度（IC₅₀) を算出した。

その結果を表 3に示す。

試験例 2 ：サルコ一マ 180腫癟に対する治療効果

体重 18〜20gの ddY雄マウス 1群 5匹にサルコ一マ 180腫瘍 5 X 10⁵個を腋窩部皮下に移植した。移植後 1日 Rに表 2に示す濃度の化合物 (I)を含む生理食塩水 0.2ml を静脈内に投与した。移植 7曰後の T/ C [ T ：試験群の平均腫瘍体積 (mm³)、 C ：対照群（生理食塩水 0.2ml を静脈内に投与したもの）の平均腫瘍体積 (mm³)] を測定した。

その結果を表 3に示す。

試験例 3 ：血液毒性試験（血小板数、白血球数への影響）

血小板数への影響； ddY雄マウス（体重 20± lg) の尾静脈内に試験例 2と同量の各薬剤を含む生理食塩水を単回投与し、 7 日後にマウスの眼窩静脈叢から血液を採取した。ミクロセルカウン夕一 CC-180A( 東亜医用電子）で血小板数を測定し、コントロールに対する相対値（％ of control ) で示した。

白血球数への影響；サルコ一マ 180 固形腫癟を用いた抗腫瘍試験において、薬剤投与 3 日後にマウスの眼窩静脈叢から血液を採取し、ミクロセルカウンタ一 CC-180A で白血球数を測定し、コントロールに対する相対値（％ of control ノでした。その結果を表 3に示す <

表 3 (1 ) r¾5番号に so /し皿リ "BX 白血'

(n ) rnn/レ、 to/

(%) (ん) ά u.uyo Q OQO

c

D 013 0 ?4 81 53

7 0.5 0.30 82 47

Q J.UO 0.063 0.13 54 55 c o. nu 4.0 0.18 32 o . 1.0 0.39 87 43

I o 0.5 0.06 33 32

17 OA \ 4.0 0.14 22 i Q 2.0 0.38 83 37 on u D .U 80 O.45 84 33

013 0.58 84 62 no

ά Q 1 025 059 93 93 ; 3 U.U O 0 022 wリ 31

Oフ U.U > 0 70 07

Ό

31 U.i QQ O QOQ ク n f)

34 5 リ. t D pi

35 0.096 リ. o onu

36 1.4 Πク 5 .A 1Q / y 1

.^ n 25 016リ 70 23 Π J.U 40 0.24 26 17 ^ 1 10 42 27

44 A

I y 4 Π 0 8 85 35 4 cb b.

U. Ί n 1 ^ コ 28

50 2.5 1 Γ) 32

52 6.4 2.0 0.30 88

54 4.0 0.5 0.43 94 83

56 130 2.0 0.60 91 130

58 0.72 0.25 0.23 53 56

60 7.8 4.0 0.42 75 25

61 22

62 78 1.0 0.31 90 32

63 63 0.25 0.40 106 85

65 420 8.0 0.30 94 27

67 250 8.0 0.62 103 29

69 1100

70 770 8.0 0.69 93 103

71 1000 8.0 0.57 91 88

73 2,7 0.5 0.30 105 76 表 3 (2) 化合物番号に 50 投与量 T/C 血小板白血球

(nM) (mg/kg) (%) (%)

75 30 8.0 0.49 81 36

77 1.08 0.063 0.52 99 100

78 3.3 1.0 0.37 86 52

80 3.6 0.25 0.35 83 65

81 7.8 1.0 0.37 88 48

83 0.029 0.13 0.20 74 32

84 0.058 0.13 0.20 82 26

87 800 16.0 0.25 14

89 74 16.0 0.35 ― 30

90 1600 16.0 0.49 26

93 88 4.0 0.38 77 23

95 190 8.0 0.29 101 63

97 35 8.0 0.56 104 42

99 3200 4.0 0.72 111 100

100 38

101 43 4.0 0.41 66 25

102 85 4.0 0.50 72 29

103 7.5 2.0 0.37 85 32

104 110 8.0 0.39 72 22

105 78 4.0 0.47 90 19

106 3.4 0.25 0.66 47

107 1.7 1.0 0.52 100 76

108 93 2.0 0.39 84 29

109 7.0

110 1.4 1.0 0.22 23

111 71 8.0 0.42 91 50

113 180 4.0 0.63 81 86

115 920 8.0 0.24 76 28 表 3より、化合物 (I)は血液毒性が低く、優れた抗腫瘍効果を示すことが明らかである。

試験例 4 ：水に対する溶解性試験

化合物 (I)の 0.7mg をサンプル管にとり、水 30 ^ 1 を加え室温で攪拌し、溶解性を調べた。溶解しない場合は、順次水 30 fJL 1 を加え攪拌し、溶解した時点の溶解度を調べた。その結果を表 4に示す。表 4

化合物番号水溶性 (ing/ml)

7 > 10

20 > 20

23 > 20

70 > 20

81 > 10

107 > 20 表 4より化合物 (I)は高い水溶性を示し、優れた物性を有していることが明らかである。

化合物 (I)またはその薬理学上許容される塩は、単独でまたは少なくとも 1種の製剤上許容される補助剤と共に抗腫瘍組成物として用いることができる。例えば、化合物 (I)またはその塩を、生理食塩水やグルコース、ラクトース、マンニトール等の水溶液に溶解して注射剤として適当な医薬組成物とする。または化合物 (I)もしくはその塩を常法に従って凍結乾燥し、これに塩化ナトリゥムを加えることによって粉末注射剤を作成する。本医薬組成物は必要に応じ、製剤分野で周知の添加剤、例えば製剤上許容される塩等を含有することができる。

本組成物の投与量は患者の年齢、症状等によって異なるが、人を含む哺乳動物に対し化合物 (I)として 0.01〜30mg/kg/日投与する。投与は例えば 1日 1回 (単回投与または連日投与）または間欠的に 1週間に 1 ~ 3回、 2〜3週間に 1 回静脈注射により投与する。また、望まれる場合は同様の投与量、投与形態で動脈内投与、腹腔内投与、胸腔内投与等も可能である。望まれる場合は同様の投与量、投与形態で経口投与も可能である。経口投与形態は錠剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、アンブル剤等を包含し、これらは製剤分野で周知の医薬補助剤を含む。以下に本発明の実施例を示す。以下の実施例で示される理化学的性質は次の機器類によって測定した。

NMR 口本電子 JNM-GX270 (270MHz)

JNM-EX270 (270MHz)

日立 R-90H (90MHz)

MS 島津 QP-1000

日本電子 JMS-D300

JMS-SX102

IR 日本分光 IR-810

HORTOA FT200

分取用薄層クロマトグラフィ一にはメルク社製のシリカゲルプレート（Silica gel 60F_254s 0.5mm 20 X 20cm) を、またカラムクロマトグラフィー用シリカゲルとしては、和光純薬工業社製のヮコ一ゲル C-200 を用いた。

実施例で用いられる原料化合物（G) 、 (H) および（N ) あるいは化合物 (N) の合成中間体（J) 〜 (M) の構造を以下に示す。また、原料化合物 (I)_b-2a 〜 (I)b_₂f を表 5に示す。但し、 t-BuMe₂Si は tert- プチルジメチルシリル基を表す。なお、化合物（G) および（H) は特開平 3-128379に閲示されており、化合物（J) 〜（M) は特開平 3-7287または特開平 3-128379に開示されている方法に準じて合成できる。

化^!番号

(Db.2b CIIO

CI

d)b-2f CO e

実施例中に記載の化合物（N) および化合物 (I)_b__2a 〜(り _b__2f に関しては後述の参考例に示した。

発明を実施するための最良の形態

実施例 1 ：化合物 1の合成

化合物（G) 50mg(0.0728mmol)に T H F 2ml および 0.98 M水素化ジイソプチルアルミニウム（DIBAL— H) 0.89ml(0.874mmol) を加え、アルゴン雰囲気下、室温で 23時間 10分攪拌した。この反応混合物に 0.5 規定塩酸を加え、クロ口ホルムで抽出した。クロ口ホルム層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を除去した。得られた粗生成物を簿層クロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =3： 2) で精製し、化合物 1を 2⁶.lmg (収率 56%) 得た。 1H-NMR (270 MHz, CDC1₃) δ (ppm); 9.45 (1H， brs), 7.79 (IH, brs), 7.76 (IH, s)， 6.96 (IH, d, J = 2.3 Hz), 6.88 (IH, s), 4.74 (IH, d， J = 10.9 Hz), 4.54 (IH, dd, J = 10.2, 8.3 Hz), 4.08-4.15 (lH,m), 4.07 (3H, s)， 3.94 (3H, s), 3.92 (3H, s), 3.71 (IH, dd, J = 10.4, 1.8 Hz), 3.25 (IH, dd, J - 10.9, 10.6 Hz), 2.38 (3H， s), 2.32 (3H, s), 1.06 (9H, s)， 0.36 (3H, s)， 0.34(3H,s)

MS(FAB) m/z 644, 642 (Nf+l)

実施例 2 ：化合物 2の合成

化合物 1の 32.8mg(0.051mmol) に T H F 1.4ml および 1.0 Mテトラプチルアンモニゥムフルオラィドー T H F溶液 0.17ml(0.153mmol) を加え、室温で 45 分間攪拌した。この反応混合物に p H 7の 0.01 Mリン酸緩衝液を加え、クロ口ホルムで抽出した。クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を除去した。得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー (クロ口ホルム：メタノール = 15： 1 ) で精製し、化合物 2を 22.1mg (収率 97% ) 得た。

1H-NMR (270 MHz, CDC1₃) 6 (ppm); 10.64 (IH, brs), 9.51 (IH, brs), 6.95 (IH, s), 6.92 (1H， d， J = 2.3 Hz), 6.78 (IH, s)， 4.39 (2H， br), 4.05 (3H, s), 3.92 (3H， s)， 3.88 (3H, s), 2.90-2.99 (1H， m), 2.26 (3H, s), 1.98 (IH, dd, J = 7.4, 2.5 Hz), 1.92 (3H, s), 1.34 (IH, dd, J = 4.6, 4.6 Hz)

MS(FAB) m/z 448 (M⁺+l)

IR(KBr, cm ¹) V 1637, 1606, 1578, 1560, 1468, 1385, 1306, 1265, 1230, 1 109 実施例 3 ：化合物 3の合成

化合物（G ) 50mg(0.0728mmol)に T H F 2ml および 0.98 Mの D I B A L— H 143ml(0.146mmol) を加え、アルゴン雰囲気下室温で 1時間攪拌した。次に 0.98 Mの D I B A L— H 0.143ml(0.146mmol) を追加し、さらに 20分間攪拌した。この反応混合物に 0.5規定塩酸を加え、クロ口ホルムで抽出した。クロ口ホルム層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、減圧下で溶媒を除去した。得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 2 ) で精製し、化合物 3を mg (収率 35% ) 得た。 1H-NMR (270 MHz, CDC1₃) δ (ppm); 9.44 (IH, brs), 7.94 (1H， s)， 7.85 (1H， brs), 6.96 (1H， d, J = 2.0 Hz), 6.88 (IH, s), 4.89 (IH, d, J = 12.2 Hz), 4.74 (1H， d, J = 12.5 Hz), 4.73 (IH, d, J = 10.9 Hz), 4.54 (IH, dd, J = 10.2, 8.3 Hz), 4.13-4.20 (IH, m), 4.06 (3H, s)， 4.00 (IH, dd, J = 10.2, 2.0 Hz), 3.94 (3H, s)， 3.91 (3H, s), 3.29 (IH, dd, J = 10.6, 10.6 Hz), 2.48 (3H, s), 1.06 (9H, s)， 0.36 (3H, s), 0.35 (3H, s)

MS(FAB) m/z 660, 658 (M++1)

実施例 4 ：化合物 4の合成

実施例 2と同様の方法を用いて、化合物 3の 45.3mgから化合物 4を 15mg (収率 47% ) 得た。

1H-NMR (270 MHz, CDCI3 + CD₃OD) ό (ppm); 6.86 (IH, s), 6.82 (IH, s)， 6.71 (IH, s), 4.36 (1H， d, J = 12.5 Hz), 4.42 (IH, dd, J = 10.2, 4.6 Hz), 4.32 (IH, d, J = 9.6 Hz), 4.28 (IH, d, J = 12.5 Hz), 3.96 (3H, s)， 3.86 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.08-3.15 (1H， m), 2.27 (3H, s), 2.09 (IH, dd, J = 7.4, 4.1 Hz), 1.30 (IH, dd, J = 4.6， 4.6 Hz)

MS(FAB) m/z 464

IR(KBr, cm"¹) V 3234, 1637, 1618, 1603, 1578, 1560, 1527, 1466, 1389, 1306, 1267, 1107

実施例 5 ：化合物 5の合成

トリフルォロ酢酸 lml に N,N，N，N，- テトラメチルジァミノメタン 43.4 μ. 1 (O.318mmol)を加え、アルゴン雰囲気下、 -10 で 20分間攪拌した。次に化合物 ( H) 40mg(0.0636mtnol)を加え 50分間攪拌した。この反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロ口ホルムで抽出した。クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を除去した。得られた粗生成物を簿層クロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 8 ： 1 ) で精製し、化合物 5を 31.1mg (収率 71 %) 得た。

1H-NMR (270 MHz, CDC1₃) 6 (ppm); 9.47 (IH, s), 7.89 (1H， brs), 7.82 (IH, brs), 6.95 (1H， d， J = 2.0 Hz), 6.87 (1H， s)， 4.71 (1H， d, J - 10.9 Hz), 4.53 (1H， dd, J = 9.9, 8.3 Hz), 4.16-4.27 (2H, m), 4.05 (3H, s), 3.93 (3H, s), 3.91 (3H, s), 3.58 (IH, d, J = 13.2 Hz), 3.36 (IH, d, J = 13.2 Hz), 3.20 (IH, dd, J = 10.6, 10.2 Hz), 2.42 (3H, s), 2.29 (6H, s), 1.06 (9H, s), 0.36 (3H, s), 0.34 (3H, s) MS(FAB) m/z 687,685(M⁺+1)

実施例 6 ：化合物 6の合成

化合物 5の 12mg(0.0175mmol)に T H F lml および 1.0 Mテトラプチルアンモニゥムフルオラィドー T H F溶液 21.3 μ. l(0.0193mmol) を加え、 -10 °Cで 20分間攪拌した。この反応混合物に p H 7の 0.01 Mリン酸緩衝液を加え、クロロホルムで抽出した。クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を除去した。得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー

(クロ口ホルム：メタノール = 6 ： 1 ) で精製し、化合物 6を 4.7mg (収率 55%) 得た。

Ή-NMR (270 MHz, CDC1₃) (5 (ppm); 9.88 (1H， brs), 9.30 (IH, brs), 6.95 (IH, s), 6.93 (IH, d, J = 2.3 Hz), 6.78 (IH, s), 4.41 (IH, dd, J = 10.4， 4.5 Hz), 4.35 (IH, d, J = 10.2 Hz), 4.07 (3H, s), 3.93 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.18-3.22 (IH, m), 3.13 (1H， d, J = 13.5 Hz), 3.07 (1H， d, J = 13.5 Hz), 2.48 (IH, dd, J = 7.4， 3.8Hz), 2.31 (3H， s)， 2.17 (6H， s)， 1.31 (1H， dd, J = 4.6, 4.3 Hz)

MS(FAB) m/z 491 (IVT+I)

IR(KBr, cm"¹) v 1641, 1610, 1579, 1527 ,1468, 1427, 1396, 1385, 1304, 1263, 1 155, 1109

実施例 7 ：化合物 7の合成

化合物 6の 7.4mg(0.0151mmol) にジクロロメタン lml および 4規定塩酸一酢酸ェチル溶液 18.9 U 1 を加え、室温で 40分攪拌した。この反応液より減圧下で溶媒を除去し、化合物 7を 9.2mg得た。

1H-NMR (270 MHz, d₆-DMSO) 6 (ppm); 1 1.50 (IH, brs), 1 1.38 (1H， brs), 10.01 (IH, s)， 9.61 (IH, br)， 7.62 (IH, br), 6.98 (IH, s), 6.96 (IH, s), 4.57 (IH, dd, J = 10.6, 7.3 Hz), 4.45 (IH, d, J = 11.2 Hz), 4.38-4.46 (IH, m), 4.1 1-4.16 (IH, m), 3.95-4.04 (IH, m), 3.92 (3H， s), 3.83-3.88 (IH, br), 3.82 (3H, s), 3.79 (3H, s)， 3.51 (IH, dd, J = 9.6, 9.5 Hz), 2.81 (3H, d, J = 4.3 Hz), 2.71 (3H, d， J = 3.6 Hz), 2.46 (3H， s)

IR(KBr, cm"¹) V 1637, 1608, 1527, 1495, 1466, 1427, 1390, 1315, 1223, 1 107, 1047 実施例 8 ：化合物 8の合成

化合物 ( H ) 905.2mg(1.44mmol) に D M F 36mlおよびォキシ塩化リン 161 ju 1 (1.728mmol)を加え、室温で 1時間 15分間攪拌した。この反応混合物に p H 7の 0.01 Mリン酸緩衝液を加え、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を除去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1 〜1 ： 1 ) で精製し、化合物 8を 808.4mg (収率 85% ) 得た。

1H-NMR (270 MHz, CDC1₃) δ (ppm); 10.06 (IH, s), 9.43 (IH, brs), 8.56 (1H， s)， 8.02 (IH, s), 7.00 (IH, d, J = 2.3 Hz), 6.89 (IH, s)， 4.69-4.75 (1H， m), 4.54-4.58 (2H, m), 4.06 (3H, s)， 3.94 (3H, s), 3.92 (3H, s), 3.80 (IH, brd, J = 9.2 Hz), 3.27 (IH, dd, J = 9.2, 9.2 Hz), 2.77 (3H, s), 1.06 (9H， s), 0.39 (3H, s), 0.37 (3H, s)

S(FAB) m/z 658, 656 (M⁺+l)

実施例 9 ：化合物 9の合成

実施例 2と同様の方法を用いて、化合物 8の】00mg から化合物 9を 50.4mg (収率 72%) 得た。

Ή-NMR (270 MHz, CDC1₃) 6 (ppm); 12.27 (IH, brs), 9.83 (IH, s)， 9.47 (IH, brs), 7.17 (1H， s), 6.96 (IH, d, J = 2.4 Hz), 6.82 (IH, s), 4.48 (2H, br), 4.07 (3H, s), 3.94 (3H, s), 3.90 (3H， s), 3.65 (IH, m), 2.70 (3H, s), 2.36 (IH, dd, J = 9.0, 3.3 Hz), 1.38 (IH, dd, J = 4.3, 4.1 Hz)

MS(FAB) m/z 462 (M⁺+l)

IR(KBr, cm ) V 1647, 1610, 1585， 1527, 1487, 1468, 1387， 1265, 1228,】109 実施例 1 0 ：化合物 1 0の合成

参考例 1で得られる化合物（N ) の 60mg(0.0892mmol)に T H F 3ml、ァニリン 16.3 pi l(0.179mmol), D E C P 20.3 j l(0.134mmol)およびトリェチルァミン 24.9 U l(0.179mmol)を順次加え、 0 °Cで 1時間、次いで室温で 12 時間攪拌した。この反応混合物に p H 7の 0.01 Mリン酸緩衝液を加え、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を除去した。得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1 ) で精製し、化合物 1 0を 41mg (収率 61 % ) 得た。

Ή-NMR (270 MHz, CDC1₃) 6 (ppm); 9.40 (IH, brs), 8.17 (IH, s), 8.00 (IH, s), 7.65 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.50 (IH, s), 7.40 (2H, dd, J = 7.9, 7.6 Hz), 7.11-7.20 (IH, m), 6.92 (IH, d, J = 2.3 Hz), 6.87 (IH, s), 4.51-4.58 (2H, m)， 4.39 (IH, m)， 4.06 (3H, s), 3.94 (3H, s), 3.90 (3H, s), 3.73 (IH, dd, J = 9.9, 3.0 Hz), 3.26 (IH, dd, J = 9.6, 9.6 Hz), 2.67 (3H, s), 1.07 (9H, s)， 0.38 (3H, s)， 0.37 (3H, s)

MS(FAB) m/z 749, 747 (lVT+1)

実施例 1 1 ：化合物 1 1の合成

実施例 2と同様の方法を用いて、化合物 1 0の 41mgから化合物 1 1を 22.9mg (収率 76% ) 得た。

Ή- MR (270 MHz, CDC1₃ + CD₃OD) δ (ppm); 7.50 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.30 (2H, dd, J = 8.3, 7.6 Hz), 7.08 (IH, dd, J = 7.6, 7.3 Hz), 6.94 (IH, s), 6.86 (IH, s), 6.74 (IH, s), 4.41 (1H， dd, J = 10.2, 4.6 Hz), 4.33 (IH, d, J = 10.2 Hz), 3.99 (3H, s)， 3.86 (3H, s)， 3.81 (3H, s)， 3.40-3.46 (IH, m), 2.51 (3H, s), 2.16 (IH, dd, J = 7.3, 3.6 Hz), 1.30-1.36 (IH, m)

MS(FAB) m/z 553 (NT+1)

IR(KBr, cm"¹) V 1653, 1647, 1635, 1601, 1578, 1525, 1489, 1389, 1263, 1107 実施例 1 2 ：化合物 1 2の合成

ィ匕合物（ N ) の 23.2mg(0.0345mmol)に T H F 1ml、 3 —アミノビリジン 6.5mg(0.069mmol)、 D E C P 7.9 μ. 1(0.0518mmol) およびトリェチルァミン 9.6 j l(0.069mmol)を順次加え、 0 °Cで 1時間、次いで室温で 22時間 30分間攪拌した。この反応混合物に p H 7の 0.01 Mリン酸緩衝液を加え、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を除去した。得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 15： 1 ) で精製し、化合物 1 2を 8.8mg (収率 34% ) 得た。 1H-NMR (270 MHz, CDC1₃) δ (ppm); 9.36 (1H， brs), 8.68 (IH, d, J = 0.7 Hz), 8.39 (IH, d, J = 4.6 Hz), 8.37 (1H， dd, J = 8.2, 0.7 Hz), 7.99 (IH, s), 7.82 (IH, s), 7.36 (1H， dd, J = 8.2， 4.6 Hz), 6.87 (IH, d, J = 2.0 Hz), 6.86 (1H， s)， 4.45-4.52 (2H, m), 4.27-4.40 (IH, m), 4.05 (3H, s), 3.93 (3H, s), 3.89 (3H, s)， 3.69 (IH, dd, J = 10.1, 2.8 Hz), 3.22 (1H， dd, J = 9.9, 9.6 Hz), 2.64 (3H, s), 1.06 (9H, s), 0.36 (6H, s)

MS(FAB) m/z 750, 748 (M⁺+l)

実施例 1 3 ：化合物 1 3の合成実施例 2と同様の方法を用いて、化合物 1 2の 24.2mg から化合物 1 3を 9.2mg (収率 51 % ) 得た。

Ή-NMR (270 MHz, CDC1₃ + CD₃OD) δ (ppm); 8.56 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.21 (1H, d, J = 4.6 Hz), 8.18 (1H, d, J = 10.2 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 10.2, 5.0 Hz), 6.92 (1H, s)， 6.84 (1H, s), 6.71 (1H, s), 4.41 (1H, dd, J = 10.1 , 4.5 Hz), 4.32 (1H， d, J = 10.2 Hz), 3.97 (3H, s), 3.84 (3H, s)， 3.79 (3H, s), 3.33-3.42 (1H, m), 2.50 (3H, s), 2. 1 1 ( 1 H, dd, J = 6.9, 3.3 Hz), 1.33 ( 1H, dd, J = 4.3, 4.0 Hz)

MS(FAB) m/z 554 ( 1)

IR(KBr, cm"¹) 1655, 1639, 1618, 1585, 1527, 1481, 1389, 1304, 1265, 1 107

実施例 1 4 ：化合物 1 4の合成

ィ匕合物（H ) 15mg(0.0239mmol)にジクロロメタン 0.8ml、無水酢酸 6.8 1(0.0717mmol) および BF₃ · 0(CH₂CH₃)₂の 8.8 id. 1(0.0717mmol) を順次加え、室温で 14時間 40分間攪拌した。この反応混合物に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え、クロ口ホルムで抽出した。クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を除去した。得られた粗生成物を薄層ク口マトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1 ) で精製し、化合物 1 4を 7.6mg (収率 47% ) 得た。

1H-NMR (270 MHz, CDC1₃) δ (ppm); 9.46 (1 H, brs), 8.50 ( 1H， brs), 8.02 ( 1 H, s)， 6.99 (1H, d, J = 1.3 Hz), 6.88 (1H, s), 4.70 (1H, d, J = 9.9 Hz), 4.65-4.75 ( 1H, br)， 4.51 (1H, dd, J = 9.9, 9.6 Hz), 4.05 (3H, s)， 3.93 (3H, s), 3.91 (3H, s), 3.74 (1H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz), 3.18 (1H, dd, J = 9.6, 9.6 Hz), 2.77 (3H, s), 2.56 (3H, s), 1.05 (9H, s), 0.37 (3H, s), 0.36 (3H, s)

MS(FAB) ra/z 672, 670 (M⁺+l)

実施例 1 5 ：化合物 1 5の合成

実施例 2と同様の方法を用いて、化合物 1 4の 22.1mg から化合物 1 5を 10.9mg (収率 70% ) 得た。

Ή-NMR (270 MHz, CDC】₃ + CD₃OD) δ (ppm); 6.97 (1 H, s), 6.88 ( 1H, s)， 6.75 ( 1H, s), 4.37 (2H, m), 3.99 (3H, s), 3.86 (3H, s)， 3.82 (3H, s), 3.65-3.75 ( 1H， m), 2.59 (3H， s), 2.38 (3H, s)， 2.29 ( 1H, dd, J = 7.4, 3.1 Hz), 1.23 ( 1H, dd, J = 4.6, 3.6 Hz) MS(FAB) m/z 476 (M⁺+l)

IR(KBr, cm ) 1649, 1603, 1483, 1460, 1387, 1302, 1265, 1228, 1 109

実施例 1 6 ：化合物 1 6の合成

化合物（N ) の 30mg(0.0446mniol)にジクロロメタン 1.2ml、 n—プロビルアミン 11 / l(0.134mmol)および E D C Iの 25.6mg(0.134mmol) を順次加え、室温で 9時間攪拌した。この反応混合物に p H 7の 0.01 Mリン酸緩衝液を加え、クロ口ホルムで抽出した。クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を除去した。得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1 ) で精製し、化合物 1 6を 28.3mg (収率 89% ) 得た。

1H-NMR (270 MHz, CDC1₃) δ (ppm); 9.41 (IH, brs), 8.19 (] H, s), 7.95 (IH, brs), 6.90 (IH, d, J = 2.0 Hz), 6.87 (IH, s), 5.83 (IH, t, J = 5.8 Hz), 4.56 (IH, dd, J = 10.6, 2.6 Hz), 4.48 (1H， dd, J = 10.6, 8.6 Hz), 4.28-4.42 (IH, m), 4.05 (3H, s), 3.93 (3H, s), 3.89 (3H, s)， 3.65 (IH, dd, J = 9.9, 3.0 Hz), 3.38-3.58 (2H, m), 3.19 (IH, dd, J = 9.6， 9.6 Hz), 2.56 (3H, s)， 1.71 (2H, dt, J = 7.6, 7.3 Hz), 1.05 (9H, s), 1.02 (3H, t, J = 7.3 Hz), 0.35 (3H, s), 0.34 (3H， s)

MS(FAB) m/z 715, 713 (M++1)

実施例 1 7 ：化合物 1 7の合成

実施例 2と同様の方法を用いて、化合物 1 6の 32mgから化合物 1 7を 18.7mg (収率 80% ) 得た。

'H-NMR (270 MHz, CDCI₃ + CD₃OD) δ (ppm); 6.92 (IH, s), 6.86 (IH, s), 6.74 (IH, s), 6.33 (IH, br), 4.39 (IH, br), 4.32 (1H， d, J = 10.2 Hz), 3.96 (3H, s), 3.85 (3H, s)， 3.81 (3H, s)， 3.42 (IH, br), 3.23-3.28 (2H, m), 2.40 (3H， s), 2.09 (】H, br), 1 .52-1.55 (2H, m), 1.29 (IH, br), 0.90 (3H, t， J = 7.6 Hz)

MS(FAB) m/z 519 (M⁺+l)

IR(KBr, cm"¹) レ 1639, 1618, 1579, 1527, 1466, 1389, 1304, 1263, 1 109

実施例 1 8 ：化合物 1 8の合成

化合物（N ) の 30mg(0.0446mmol)にジクロロメタン 1.2ml、 1—メチルビペラジン 14.9 1 (0.134mmol)および E D C Iの 25.6mg(0.134mmol) を順次加え、室温で 4時間 50分間攪拌した。この反応混合物に p H 7の 0.01 Mリン酸緩衝液を加え、クロ口ホルムで抽出した。クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を除去した。得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 2 5 : 1 ) で精製し、化合物 1 8 を 24mg (収率 71 % ) 得た。

Ή-NMR (270 MHz, CDC1₃) δ (ppm); 9.47 (1H, brs), 8.17 (1H, s), 7.93 (1H， brs), 6.96 (1H, d, J - 2.0 Hz), 6.88 (1H, s), 4.59 (2H, brd, 5.6 Hz), 4.20-4.70 (1H， br), 4.05 (3H， s), 3.93 (3H, s)， 3.90 (3H, s), 3.41-3.56 (7H， br), 3.19 (1H, dd, J = 10.2, 9.9 Hz), 2.45 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.29-2.52 (2H, br), 1.05 (9H, s), 0.36 (3H, s), 0.35 (3H, s)

MS(FAB) m/z 756, 754 (M⁺+l )

実施例 1 9 ：化合物 1 9の合成

実施例 2と同様の方法を用いて、化合物 1 8の 24mgから化合物 1 9を 12.4mg (収率 70% ) 得た。

Ή-NMR (270 MHz, CDC1₃) (5 (ppm); 1 1.45 (1H, s), 9.41 (1H， s)， 7.04 ( 1H, s), 6.93 (1H, d, J = 2.3Hz), 6.80 (1H, s)， 4.45 (1H, dd, J = 10.1 , 4.5 Hz), 4.38 (1H, d, J = 10.2 Hz), 4.06 (3H, s), 3.93 (3H， s)， 3.89 (3H, s), 3.40-3.70 (3H, br), 2.30-2.60 (6H, br), 2.36 (3H, s)， 2.32 (3H, s), 2.27 (1H, br), 1.44 (1H, br)

MS(FAB) m/z 560 (M⁺+l)

IR(KBr, cm"¹) V 1633, 1614, 1585, 1470, 1392, 1298, 1261, 1228, 1 138, 1 109, 999 実施例 2 0 ：化合物 2 0の合成

化合物 1 9の 31.6mg(0.0565mmol)にジクロロメタン 2.9ml および 4規定塩酸一酢酸ェチル溶液 42.4 1 を加え、室温で 30分攪拌した。この反応液より減圧下で溶媒を除去し、化合物 2 0を 33.6mg得た。

Ή-NMR (270 MHz, d₆-DMSO) δ (ppm); 1 1.51 (1H, s), 1 1.33 (1H, brs), 10.88 (1H, br), 10.01 (1H, brs), 7.67 (1H, brs), 6.96 (2H, brs), 4.62 (1H, dd, J = 10.2, 9.2 Hz), 4.33 (1H, d, J = 11.2 Hz), 4.17-4.30 (1H, m), 3.93 (3H, s), 3.81 (3H, s)， 3.79 (3H, s), 3.00- 3.75 (10H, br), 2.81 (3H, brs), 2.42 (3H, s)

IR(KBr, cm"¹) レ 1612, 1495, 1466, 1427, 1390, 1315, 1223, 1 1 17, 1047, 974

実施例 2 1 ：化合物 2 1の合成化合物（N ) の 30mg(0.0446mmol)にジクロロメタン 1 .2ml、 N， N—ジメチルェチレンジァミン 14.7 μ. 1(0.134mmol)および E D C I 25.6mg(0. I 34mmol)を順次加え、室温で 3時間 30分間攪拌した。この反応混合物に p H 7の 0.01 Mリン酸緩衝液を加え、クロ口ホルムで抽出した。クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を除去した。得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 15： 1 ) で精製し、化合物 2 1 ¾ 23.9mg (収率 72% ) 得た。

1H-NMR (270 MHz, CDC1₃) 6 (ppm); 9.49 ( 1H, brs), 8.21 (1H, s), 7.95 ( 1H, brs), 6.93 (1H, d, J = 1.7 Hz), 6.88 ( 1H, s), 6.60 ( 1H， br), 4.51 -4.65 (2H, m), 4.35-4.48 (1H， m), 4.05 (3H, s), 3.93 (3H, s)， 3.90 (3H, s), 3.60-3.71 (3H， m)， 3. 18 (1 H, dd， J = 10.2, 9.9 Hz), 2.60-2.68 (2H, m), 2.60 (3H, s), 2.33 (6H， s)， 1 .05 (9H, s), 0.35 (3H, s), 0.34 (3H, s) MS(FAB) m/z 744, 742 (N^+ l )

実施例 2 2 ：化合物 2 2の合成

実施例 2と同様の方法を用いて、化合物 2 1の 23.9mg から化合物 2 2を 8.9mg (収率 50% ) 得た。

Ή-NMR (270 MHz, CDC1₃ + CD₃OD) δ (ppm); 6.88 (1H， s)， 6.85 ( 1H, s), 6.72 (1H, s), 4.39 (1H， dd, J = 10.2, 4.6 Hz), 4.30 ( 1H, d, J = 10.2 Hz), 3.96 (3H, s), 3.83 (3H, s)，

3.80 (3H, s)， 3.31 -3.44 (1H, m), 3.39 (2H, t, J = 6. 1 Hz), 2.45 (2H, t, J = 6. 1 Hz), 2.41 (3H, s), 2.21 (6H, s), 2.09 (1H, dd, J = 7.6, 3.6 Hz), 1.29 ( 1H, dd, J = 4.3, 4.3 Hz)

MS(FAB) m/z 548 (M*+l)

IR(KBr, cm-¹) v 1633, 1616, 1581, 1525， 1464, 1385, 1304, 1265, 1230, 1 107

実施例 2 3 ：化合物 2 3の合成

化合物 2 2の 18.8mg(0.0343mmol)にジクロロメタン 1.74mlおよび 4規定塩酸一酢酸ェチル溶液 25.7 1 を加え、室温で 30分攪拌した。この反応液より減圧下で溶媒を除去し、化合物 2 3を 23mg得た。

Ή-NMR (270 MHz, d₆-DMSO) <5 (ppm); 1 1.45 (1H, s)， 1 1.32 (1H， s)， 10.16 ( 1H, br), 9.98 (1H, brs), 8.00 (1H, t, J = 5.3 Hz), 7.66 (1H， brs), 6.97 (1H, s), 6.96 (1 H, s), 4.57 (1H， dd, J = 10.9, 8.6 Hz), 4.35 (1H, d, J = 1 1.2 Hz), 4.10-4.23 (1H, m), 3.93 (3H, s),

3.81 (3H, s), 3.79 (3H, s)， 3.60-3.72 (3H; m), 3.38 (1H, dd, J = 9.9, 9.6 Hz), 3.13-3.33 (2H, m), 2.84 (6H, t, J - 5.3 Hz), 2.55 (3H， s)

IR(KBr, cm"¹) V 1525, 1495, 1466, 1429, 1390, 1315, 1224,】128， 1 107, 1045

実施例 2 4 ：化合物 2 4の合成

化合物（H ) 150mg(0.239mmol)にジクロロメタン 6ml、シリカゲル 49.5mg および N C Sの 38.3mg(0.287mmol) を順次加え、遮光下、室温で 3時間攪拌した。この反応混合物に p H 7の 0.01 Mリン酸緩衝液を加え、クロ口ホルムで抽出した。クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を除去した。得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1 ) で精製し、化合物 2 4を 1 13mg (収率 71 %) 得た。

Ή-NMR (270 MHz, CDC1₃) δ (ppm); 9.53 (1H， brs), 8.12 (IH, s), 7.89 (IH, brs), 6.95 (IH, d, J = 1.7 Hz), 6.88 (IH, s)， 4.72 (IH, d, J = 10.6 Hz), 4.54 (1H， dd, J = 10.6, 8.6 Hz), 4.16-4.25 (1H， m), 4.04 (3H, s), 3.97 (IH, dd, J = 10.2, 3.0 Hz), 3.93 (3H, s), 3.90 (3H, s)， 3.30 (1H， dd, J = 10.2, 10.2 Hz), 2.42 (3H， s)， 1.05 (9H, s), 0.35 (6H, s)

MS(FAB) m/z 664, 662 (M++1)

実施例 2 5 ：化合物 2 5合成

実施例 2と同様の方法を用いて、化合物 2 4の 50mgから化合物 2 5を 27.5mg (収率 78%) 得た。

Ή-NMR (270 MHz, CDC!₃) δ (ppm); 1 1.59 (1H， brs), 9.55 (IH, brs), 7.00 (IH, s)， 6.93 (IH, s)， 6.78 (IH, s), 4.43 (2H, m), 4.05 (3H, s)， 3.93 (3H, s)， 3.88 (3H, s)， 3.14 (1H， br), 2.33 (3H, s), 2.28 (IH, dd, J = 7.6, 4.3 Hz), 1.35 (IH, dd, J = 4.6, 4.0 Hz)

MS(FAB) m/z 468 (NT+1)

IR(KBr, cm'¹) レ 1637, 1608, 1581, 1527, 1473, 1385, 1304, 1265, 1 105

実施例 2 6 ：化合物 2 6の合成

化合物 ( H ) 60mg(0.0954mmol)にジクロロメタン 2.4ml、シリ力ゲル 19.8mgおよび N B Sの 17.0mg(0.0954mmol)を順次加え、遮光下、室温で 2時間攪拌した。この反応混合物に p H 7の 0.01 Mリン酸緩衝液を加え、クロ口ホルムで抽出した。クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を除去した。得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1 ) で精製し、化合物 2 6を 41.8mg (収率 62% ) 得た。 1H-NMR (270 MHz, CDC1₃) δ (ppm); 9.46 (IH, brs), 8.10 (IH, s), 7.87 (1H， brs), 6.97 (IH, d, J = 2.3 Hz), 6.89 (IH, s), 4.75 (IH, d, J = 10.9 Hz), 4.56 (1H， dd, J = 10.2, 8.9 Hz), 4.27-4.33 (IH, m), 4.06 (3H， s), 4.01 (IH, dd, J = 10.2, 2.6 Hz), 3.94 (3H, s), 3.92 (3H, s), 3.27 (IH, dd, J = 10.6, 10.2 Hz), 2.45 (3H, s), 1.06 (9H， s), 0.36 (3H, s)， 0.35 (3H, s)

MS(FAB) m/z 710, 708, 706 (M⁺+l)

実施例 2 7 ：化合物 2 7の合成

実施例 2と同様の方法を用いて、化合物 2 6の 41.8mg から化合物 2 7を 23.7mg (収率 78% ) 得た。

Ή-NMR (270 MHz, CDCI3 + CD₃OD) 6 (ppm); 6.87 (1H， s)， 6.85 (1H， s), 6.74 (IH, s), 4.33-4.42 (2H, m), 4.00 (3H, s), 3.87 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.19 (IH, m), 2.30 (IH, dd, J = 7.4, 4.1 Hz), 2.25 (3H, s), 1.31 (IH, dd, J = 4.6, 4.6Hz)

MS(FAB) m/z 514, 512 (M⁺+1)

IR(KBr, cm ¹) V 1633, 1608, 1581, 1470, 1387, 1304, 1263, 1 1 1 1, 1051

実施例 2 8 ：化合物 2 8の合成

化合物（H ) 150mg(0.239mmol)にジクロロメ夕ン 6ml、シリカゲル 75mg および N I Sの 59.1mg(0.263mmol) を順次加え、遮光下、室温で 1時間 30分間攪拌した。この反応混合物に p H 7の 0.01 Mリン酸緩衝液を加え、クロ口ホルムで抽出した。クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を除去した。得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1 ) およびシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（へキサン：酢酸ェチル = 5 ： 1〜4 ： 1 ) で精製し、化合物 2 8を 84Jmg (収率 47%) 得た。

Ή-NMR (270 MHz, CDC1₃) δ (ppm); 9.48 (IH, brs), 8.33 (IH, brs), 7.88 (1H， brs), 6.96 (IH, d, J = 2.3 Hz), 6.89 (】H， s)， 4.76 (IH, d， J = 10.9 Hz), 4.55 (IH, dd, J = 10.6, 8.3 Hz), 4.37-4.43 (IH, m), 4.05 (3H, s), 4.02 (IH, dd, J =〗0.9, 1.8 Hz), 3.94 (3H， s), 3.91 (3H, s)， 3.22 (1H， dd, J = 10.9, 10.2 Hz), 2.48 (3H, s), 1.05 (9H， s), 0.36 (3H, s), 0.35 (3H, s)

MS(FAB) m/z 755, 753 (W +l) 実施例 2 9 ：化合物 2 9の合成

実施例 2と同様の方法を用いて、化合物 2 8の 40mgから化合物 2 9を 24.7mg (収率 83% ) 得た。 .

1H-NMR (270 MHz, CDCI₃) δ (ppm); 11.66 (IH, s)， 9.50 (1H， s), 7.02 (IH, s), 6.94 (IH, d， J = 1.7 Hz), 6.79 (IH, s), 4.39-4.51 (2H, m), 4.06 (3H， s)， 3.93 (3H， s)， 3.89 (3H, s)， 3.36 (IH, m), 2.37 (3H, s), 2.30-2.45 (IH, br), 1.32 (IH, dd, J = 4.6, 4.6 Hz)

MS(FAB) m/z 560 (Nf+l)

IR(KBr, cm"¹) V 1633, 1605, 1581, 1466, 1385， 1304, 1261, 1109, 1039

実施例 3 0 ：化合物 3 0の合成

化合物 8の 25mg(0.0381mmol)にエタノール 1ml およびヒドロキシルァミン塩酸塩 5.3mg(0.0762mmol) を加え、室温で 1時間 40分間攪拌した。さらにヒドロキシルァミン塩酸塩 5.3mg(0.0762mmol) を追加し、 15 時間攪拌した。この反応混合物に p H 7の 0.0】 Mリン酸緩衝液を加え、クロ口ホルムで抽出した。クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を除去した。得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 ) で精製し、化合物 3 0を 14.5mg (収率 57% ) 得た。

1H-NMR (270 MHz, CDC1₃) δ (ppm); 9.46 (1H， brs), 8.34 (IH, s)， 8.16 (IH, brs), 7.95 (IH, brs), 7.20 (1H， br), 6.97 (IH, d, J = 2.0 Hz), 6.88 (IH, s), 4.72 (1H， d， J = 9.9 Hz), 4.45 (IH, dd, J = 10.9, 9,9 Hz), 4.41-4.52 (1H， m), 4.05 (3H， s), 3.95 (IH, br), 3.94 (3H, s)， 3.91 (3H， s), 3.29 (IH, dd, J = 10.2, 9.9 Hz), 2.53 (3H, s), 1.06 (9H, s), 0.37 (3H, s), 0.36 (3H, s)

MS(FAB) m/z 673, 671 (Nf+1)

実施例 3 1 ：化合物 3 1の合成

実施例 2と同様の方法を用いて、化合物 3 0の 14.5mg から化合物 3 1を 9.7mg (収率 94% ) 得た。

Ή-NMR (270 MHz, CDC1₃ + CD₃OD) δ (ppm); 7.96 (1H， s)， 6.87 (IH, s), 6.85 (IH, s), 6.72 (IH, s)， 4.34 (IH, dd, J = 10.2, 4.3 Hz), 4.28 (1H， d， J = 10.2 Hz), 3.97 (3H, s)， 3.84 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.43-3.49 (IH, m), 2.34 (IH, dd, J = 7.6, 3.3 Hz), 2.31 (3H, s), 1.19 (IH, dd, J = 4.6, 4.0 Hz) MS(FAB) m/z 477 ( f+l)

IR(KBr, cm"¹) V 3463, 1579, 1527, 1491, 1468, 1425, 1385, 1306, 1263, 1 198, 1 109 実施例 3 2 ：化合物 3 2の合成

化合物 8の 50mg(0.0761mmol)にエタノール 1.8ml および o—メチルヒドロキシルァミン塩酸塩 19.1mg(0.228mmol) を加え、室温で 50分間攪拌した。この反応混合物に p H 7の 0.01 Mリン酸緩衝液を加え、クロ口ホルムで抽出した。クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を除去した。得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 ) で精製し、化合物 3 2を 45.3mg (収率 87% ) 得た。

Ή- MR (270 MHz, CDC1₃) 6 (ppm); 9.46 (IH, brs), 8.29 (IH, d, J = 1.0 Hz), 8.20 (IH, brs), 7.97 (IH, brs), 6.99 (1H， d, J = 1.6 Hz), 6.88 (IH, s)， 4.78 (IH, d， J = 9.9 Hz), 4.57-4.62 (IH, m), 4.53 (1H， dd, J = 9.9, 8.6 Hz), 4.07 (3H, s), 4.06 (3H, d, J = 1.0 Hz), 3.94 (3H, s), 3.92 (3H, s), 3.90 (IH, dd, J = 10.2, 2.3 Hz), 3.17 (IH, dd, J = 10.2, 9.9 Hz), 2.51 (3H, s)， 1.06 (9H, s), 0.38 (3H， s), 0.36 (3H， s)

MS(FAB) m/z 687, 685 (M⁺+l)

実施例 3 3 ：化合物 3 3の合成

実施例 2と同様の方法を用い'て、化合物 3 2の 45.3mg から化合物 3 3を 29.3mg (収率 90%) 得た。

Ή-NMR (270 MHz, CDCI3) δ (ppm); 11.74 (IH, s), 9.55 (IH, s), 8.01 (IH, s), 7.09 (IH, s)， 6.94 (IH, d， J = 2.0 Hz), 6.78 (IH, s)， 4.40-4.44 (2H, m), 4.06 (3H, s)， 3.93 (3H, s)， 3.92 (3H, s)， 3.89 (3H, s), 3.60-3.67 (IH, m), 2.48 (IH, dd, J = 7.4， 3.5 Hz), 2.42 (3H, s)， 1.27 (IH, dd, J = 4.0, 3.7 Hz)

MS(FAB) m/z 491 (M++1)

IR(KBr, cm"¹) 1603, 1583, 1527, 1489, 1466, 1385, 1306, 1263, 1109, 1051 実施例 3 4 化合物 3 4の合成

60%水素化ナトリウム 5.6mg(0.140mmol)に D M F 0.2ml を加え、参考例 2で得られる化合物 (I)_b__2a 25mg(0.117mmol) の D M F溶液 0.4ml を加え、アルゴン雰囲気下- 20 °Cで 2時間 30分攪拌した。この反応溶液に 4—メトキシケィ皮酸の p 一二トロフエニルエステル 38.5mg(0.129mmol) の D M F溶液 0.4ml を加え、 2時間 40分攪拌した。この反応混合物に p H 7の 0.01 Mリン酸緩衝液を加え、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を除去した。得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー

(クロ口ホルム：アセトン: = 6 ： 1 ) で精製し、化合物 3 4を 22.4mg (収率 51 % ) 得た。

Ή-NMR (270 MHz, CDC1₃) δ (ppm); 10.30 (1H, brs), 7.75 (1H， d， J = 15.2 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.90 (2H, d， J = 8.9 Hz), 6.79 (1H, d, J = 15.5 Hz), 6.43 (1H， br), 4.24 (1H, d, J = 11.2 Hz), 4.10 (1H, dd, J = 11.2， 4.6 Hz), 3.84 (3H, s)， 2.26 (3H， s)， 2.01 (1H, dd, J = 6.9， 4.6 Hz), 1.92 (3H, s), 1.29 (IH, dd, J = 4.6, 4.6 Hz)

MS(FAB) m/z 375 (M++1)

IR(KBr, cm"¹) V 1664, 1618, 1603, 1572, 1560， 1512, 1468, 1390, 1281, 1240, 1 173 突施例 3 5 ：化合物 3 5の合成

60%水素化ナトリウム 5.3mg(0.132mmol)に D M F 0.2ml を加え、参考例 3で得られる化合物(1)_{1 2}1₎ 25₀¾(0.1 10₀10101) の0 1^ ?溶液0.4₀11 を加え、アルゴン雰囲気下- 20 °Cで 2時間 20分攪拌した。この反応溶液に 4—メトキシケィ皮酸の p 一二トロフエニルエステル 36.2mg(0.121mmol) の D M F溶液 0.4ml を加え、 3時間 35分攪拌した。この反応混合物に p H 7の 0.01 Mリン酸緩衝液を加え、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を除去した。得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー (クロ口ホルム：アセトン = 6 ： 1 一クロ口ホルム：メタノール = 15： 1 ) で精製し、化合物 3 5を 16.2mg (収率 3S%) 得た。

Ή-NMR (270 MHz, CDCI3 + CD₃OD) δ (ppm); 9.66 (1H, s), 7.62 (1H, d, J = 15.2 Hz), 7.41 (2H， d, J = 8.6 Hz), 6.79 (2H, d, J = 8.9 Hz), 6.60 (1H, d, J = 15.5 Hz), 4.13 (1H, d, J = 10.9 Hz), 4.04 (1H， dd, J = 10.9, 4.6 Hz), 3.72 (3H, s)， 3.37-3.43 (1H， m), 2.49 (3H, s), 2.24 (1H, dd, J = 7.6, 3.6 Hz), 1.22 (1H， dd, J = 5.0, 3.6 Hz)

MS(FAB) m/z 389

IR(KBr, cm"¹) V 1664, 1601, 1578, 1512, 1479, 1394, 1390, 1242, 1173

実施例 3 6 ：化合物 3 6の合成

60%水素化ナトリウム 5.4mg(0.136mmol)に D M F 0.2ml を加え、参考例 4で得られる化合物 (I)_b__2c 26.5mg(0.113mmol) の D M F溶液 0.4ml を加え、アルゴン雰囲気下- 20 °Cで 2時間 30 分攪拌した。この反応溶液に 4ーメトキシケィ皮酸の p—二トロフエニルエステル 37.2mg(0.136mmol)の D M F溶液 0.5ml を加え、 1 時間 20分攪拌した。この反応混合物に p H 7の 0.01 Mリン酸緩衝液を加え、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を除去した。得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィ一（クロ口ホルム：メタノール = 15： 1 ) で精製し、化合物 3 6を 18.5mg (収率 41 %) 得た。

Ή-NMR (270 MHz, CDC1₃ + CD₃OD) (5 (ppm); 7.66 (IH, d, J = 15.5 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8.3 Hz), 6.83 (2H， d, J = 8.3 Hz), 6.65 (1H， d, J = 15.2 Hz), 6.45 (IH, br), 4.17 (IH, d, J = 11.2 Hz), 4.06 (IH, dd, J = 1 1.1, 4.8 Hz), 3.76 (3H, s), 2.96-3.09 (1H， m), 2.25 (IH, dd, J = 7.6, 4.3 Hz), 2.21 (3H, s), 1.24 (IH, dd, J = 4.6, 4.3 Hz)

MS(FAB) m/z 395 (Nf+l)

IR(KBr, cm"¹) V 1601, 1574, 1512, 1475, 1392, 1286, 1240, 1225, 1171, 1061 実施例 3 7 ：化合物 3 7の合成

60%水素化ナトリウム 3.1mg(0.0787mmol) に D M F 0.15ml を加え、参考例 5 で得られる化合物 (I)b_2d 18.3mg(0.0656mmol)の D M F溶液 0.35mlを加え、ァルゴン雰囲気下- 20 °Cで 2時間 30分攪拌した。この反応溶液に 4ーメトキシケィ皮酸の p—二トロフエニルエステル 21.6mg(0.0722mmol)の D M F溶液 0.35ml をカロえ、 2時間 50分攪拌した。この反応混合物に p H 7の 0.01 Mリン酸緩衝液を加え、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を除去した。得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィ一（クロ口ホルム：メタノール = 15： 1 ) で精製し、化合物 3 7を 18mg (収率 62% ) 得た。

Ή-N R (270 MHz, CDCI3 + CD₃OD) δ (ppm); 7.70 (IH, d, J = 15.5 Hz), 7.47 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.9 Hz), 6.68 (1H， d, J = 15.2 Hz), 6.47 (IH, br), 4.20 (IH, d, J = 10.9 Hz), 4.09 (1H， dd, J = 11.2, 5.0 Hz), 3.79 (3H, s), 3.10-3.16 (1H， m), 2.34 (IH, dd, J = 7.4, 4.1 Hz), 2.25 (3H， s), 1.26 (IH, dd, J = 5.0, 4.3 Hz)

MS(FAB) m/z 441, 439 (M⁺+l) lR(KBr, cm^-1) v 1666, 1597, 1574， 1512, 1470, 1390, 1284, 1240, 1 171, 1051 実施例 3 8 ：化合物 3 8の合成

60%水素化ナトリウム 3.5mg(0.0876mmol) に D M F 0.15ml を加え、参考例 6 で得られる化合物 (I)_b__2e 23.8mg(0.073mmol) の D M F溶液 0.4ml を加え、ァルゴン雰囲気下- 20 °Cで 2時間 30分攪拌した。この反応溶液に 4ーメトキシケィ皮酸の p—二トロフエニルエステル 24mg(0.0803mmol)の D M F溶液 0.4ml を加え、 2時間 10分攪拌した。この反応混合物に p H 7の 0.01 Mリン酸緩衝液を加え、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を除去した。得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィ一（クロ口ホルム：メタノール = 15： 1 ) で精製し、化合物 3 8を 22.4mg (収率 63 % ) 得た。

Ή-NMR (270 MHz, CDC1₃ + CD₃OD) δ (ppm); 7.62 (1H, d, J = 15.5 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.9 Hz), 6.80 (2H， d， J = 8.9 Hz), 6.62 (1H, d, J = 15.5 Hz), 6.45 (1H, br), 4.14 (1H, d, J = 1 1.2 Hz), 4.04 (1H, dd, J = 11.2, 4.6 Hz), 3.73 (3H, s)， 3.18-3.23 (1H, m), 2.33 (1H， dd, J = 7.6, 4.3 Hz), 2.21 (3H, s)， 1.17 (1H, dd, J = 5.0, 4.3 Hz)

MS(FAB) m/z 487 (λΤ+1)

IR(KBr, cm^-1) V 1666, 1601, 1574， 1464, 1392, 1240, 1 171， 1038， 822

実施例 3 9 ：化合物 3 9の合成

化合物（H ) 30 mg(0.0477mmol)にジクロロメタン 1.5 ml、無水酪酸 15.6 〃 1 (0.0954 mmol), TiCl 10.5 1(0.0954 mmol)を順次加え、室温で 2 4時間 4 0分間攪拌した。この反応混合物に p H 7の 0.01 Mリン酸緩衝液を加え、クロ口ホルムで抽出した。クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を除去した。得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー

(へキサン：酢酸ェチル = 2： 1 ) で精製し、化合物 3 9を 15.6 mg (収率 47%) 得た。

Ή-NMR (270 MHz, CDC1₃) δ (ppm); 9.43 (1H, brs), 8.28 (1H, brs), 8.02 (1H, s)， 7.00 (1H, s), 6.89 (1H， s)， 4.71-4.77 (1H, m), 4.69 (1H， d, J = 10.2 Hz), 4.54 (1H, dd, J = 10.2, 8.9 Hz), 4.06 (3H, s)， 3.94 (3H, s), 3.92 (3H, s), 3.64 (1H, dd, J := 9.6, 3.0 Hz), 3.17 (1H， dd, J = 9.9, 9.6 Hz), 2.83 (2H, t， J = 7.4), 2.77 (3H, s), 1.83 (2H, tq, J = 7.3， 7.3 Hz), 1.06 (9H, s), 1.04 (3H, t, J = 7.6), 0.38 (3H, s)， 0.36 (3H， s)

MS(FAB) m/z 700, 698 (M+ + 1)

実施例 4 0 ：化合物 4 0の合成

実施例 2と同様の方法を用いて化合物 3 9の 34.1 mg から化合物 4 0を 15.5 mg (収率 63%) 得た。

1H-NMR (270 MHz, CDC1₃) δ (ppm); 12.10 (1H, brs), 9.44 (1H, brs), 7.18 (1H, s)， 6.95 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.82 (1H， s)， 4.45 (2H, br), 4.07 (3H, s), 3.94 (3H， s)， 3.89 (3H,s), 3.83 (1H, m), 2.74 (3H, s), 2.67 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.33 (IH, dd， J = 7.3, 3.3 Hz), 1.68 (2H, tq， J = 7.6, 7.3 Hz), 1.28 (IH, dd， J = 4.6, 3.6 Hz), 0.96 (3H, t, J = 7.4 Hz) MS(FAB) m/z 504 (M⁺ + 1)

IR(KBr, cm"¹) V 1647, 1618, 1605, 1439, 1396, 1385, 1303, 1265, 1230, 1 109 実施例 4 1 ：化合物 4 1の合成

化合物 8の 70 mg(0.107 mmol)に T H F 2.8 ml、 1， 3—プロパンジチオール 21.5 JUL 1(0.214 mmol)、 Amberlyst-15の 12 mgを順次加え、室温で 1 7時間攪拌した。さらに 1 , 3—プロパンジチオール 21.5 μ. 1(0.214 mmol)、 Amberlyst-15 の 12 mgを追加し、 5時間 1 5分間攪拌した。この反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロ口ホルムで抽出した。クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を除去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（へキサン：酢酸ェチル = 4 ： 1 ) で精製し、化合物 4 1を 51.8 mg (収率 65% ) 得た。

Ή-NMR (270 MHz, CDC1₃) 6 (ppm); 9.44 (IH, brs), 7.94 (1H， s)， 7.82 (IH, brs), 6.96 (IH, d， J = 2.0 Hz), 6.89 (IH, s)， 5.58 (IH, s)， 4.71 (IH, d, J - 10.9 Hz), 4.59 (IH, dd， J = 10.6, 7.9 Hz), 4.28 (IH, br), 4.60-4.12 (IH, m)， 4.06 (3H, s), 3.94 (3H， s), 3.92 (3H, s), 3.25 (IH, dd, J = 10.9, 10.9 Hz), 3.10-3.19 (2H, td, J = 12.5, 1.0 Hz), 2.94 (2h,dd, J = 13.9, 1.0 Hz), 2.70 (3H, s), 2.21 (IH, brd, J = 13.9 Hz), 1.92-2.02 (IH, m), 1.05 (9H, s), 0.36 (3H, s), 0.34 (3H, s)

MS(FAB) m/z 748, 746 (M⁺ + 1)

実施例 4 2 ：化合物 4 2の合成

実施例 2と同様の方法を用いて、化合物 4 1の 51.8 mg から化合物 4 2を 30 mg (収率 78% ) 得た。

'H-NMR (270 MHz, CDC1₃) δ (ppm); 10.81 (IH, brs), 9.42 (IH, brs), 6.99 (1H， s), 6.93 (IH, d, J = 2.3 Hz), 6.80 (IH, s), 5.04 (IH, s), 4.47 (IH, dd, J = 10.2, 4.3 Hz), 4.40 (IH, d, J = 10.2 Hz), 4.06 (3H, s), 3.93 (3H, s)， 3.90 (3H， s), 3.36 (IH, br), 3.01 (2H, td, J = 12.2, 0.8 Hz), 2.87 (2H, dd, J = 12.0, 0.8 Hz), 2.55 (3H, s), 2.31 (IH, br), 2.16 (IH, brd, J = 14.2 Hz), 1.85-1.94 (1H， m), 1.43 (IH, dd, J = 4.6, 4.6 Hz)

MS(FAB) m/z 552 (M⁺ + 1)

IR(KBr, cm"¹) V 1637, 1618, 1579, 1527, 1466, 1396, 1383, 1304, 1261, 1 109 実施例 4 3 ：化合物 4 3の合成

化合物（N ) 80 mg (0.119 mmol)に T H F 4 ml、チォフエノール 36.7 μ. 1 (0.357 mmol)、 D E C P 36.1 1 (0.238 mmol), トリェチルァミン 49.8 μ. 1 (0.357 mmol)を順次加え、室温で 1時間 4 5分攪拌した。この反応混合物に p H

7の 0.01 Mリン酸緩衝液を加え、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を除去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル二

5 : 1 - 4 : 1 ) で精製し、化合物 4 3を 55.1 mg (収率 61 % ) 得た。

Ή-NMR (270 MHz, CDClj) δ (ppm); 9.43 (IH, brs), 8.42 (IH, s), 8.04 (IH, s), 7.47- 7.61 (5H， m)， 6.97 (lH,d, J = 2.0 Hz), 6.89 (IH, s), 4.64 (IH, d, J = 8.6 Hz), 5.4 (IH, dd, J = 8.6, 8.3 Hz), 4.45-4.51 (IH, m), 4.06 (3H, s)， 3.94 (3H, s)， 3.91 (3H, s)， 3.60 (I H, dd, J = 8.6, 3.0 Hz), 3.19 (IH, dd, J = 9.6, 9.2 Hz), 2.94 (3H, s), 1.07 (9H, s), 0.39 (3H, s), 0.38 (3H, s)

MS(FAB) m/z 766, 764 (M⁺ + 1)

実施例 4 4 ：化合物 4 4の合成

実施例 2と同様の方法を用いて化合物 4 3の】8.0 mg から化合物 4 4を 10.5 mg (収率 78%) 得た。

Ή-NMR (270 MHz, CDC1₃) ό (ppm); 12.00 (IH, brs), 9.40 (IH, s), 7.43-7.52 (5H, m), 7.18 (】H， s), 6.92 (IH, d, J = 2.0 Hz), 6.81 (1H， s), 4.42 (IH, dd, J = 10.6, 4.6 Hz), 4.37 (IH, d， J = 9.9 Hz), 4.07 (3H, s)， 3.94 (3H, s), 3.89 (3H, s)， 3.57-3.63 (IH, m)， 2.94 (3H, s), 2.28 (1H， dd, J = 7.4, 3.5 Hz), 1.31 (IH, dd, J = 4.6, 4.0 Hz) MS(FAB) m/z 570 (M+ + 1)

IR(KBr, cm'¹) V 1647， 1630, 1479, 1427, 1396, 1385, 1304, 1263, 1228, 1 109, 858, 実施例 4 5 ：化合物 4 5の合成

化合物（N ) 50 mg (0.0743 mmol)に T H F 2.5 ml、フエノール 21 mg (0.223 mmol)、 D E C P 22.6 JLL 1 (0.148 mmol), トリェチルァミン 31.1 1 (0.223 mmol) を順次加え、室温で 2 3時間 4 0分攪拌した。さらにフエノール 14 mg (0.148 mmol), D E C P 11.3 UL I (0.0744 mmol)、トリエチルアミン 20.7 μ. 1 (0.148 mmol)を追加し、 2 4時間攪拌した。この反応混合物に p H 7の 0.01 Mリン酸緩衝液を加え、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を除去した。得られた粗生成物を薄層ク口マトグラフィ一（へキサン：酢酸ェチル二 3 : 2 ) で精製し、化合物 4 5を 10.2 mg (収率 18% ) 得た。

Ή-NMR (270 MHz, CDC1₃) δ (ppm); 9.40 (1H， brs), 8.44 (1H, brs), 8.03 (1H， s)， 7.43-7.49 (2H, m), 7.25-7.31 (3H, m), 6.96 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.87 (】H, s)， 4.71 (1H, d, J = 9.9 Hz), 4.56-4.62 (1H, m), 4.50 ( 1H, dd， J = 9.2, 8.6 Hz), 4.07 (3H, s), 3.94 (3H, s), 3.91 (3H, s)， 3.83 (1H, dd， J = 9.7, 3.1 Hz), 3.30 (1H, dd， J = 9.6, 9.6 Hz), 2.84 (3H, s)， 1.08 (9H, s), 0.41 (3H, s), 0.39 (3H, s)

MS(FAB) m/z 750, 748 (M⁺ + 1)

実施例 4 6 ：化合物 4 6の合成

実施例 2と同様の方法を用いて化合物 4 5の 13.8 mgから化合物 4 6を 6.1 mg (収率 60% ) 得た。

Ή-NMR (270 MHz, CDCU) δ (ppm); 1 1.83 (1H, brs), 9.39 (1H， brs), 7.41-7.47 (2H, m), 7.16-7.30 (4H, m), 6.94 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.80 (1H, s), 4.49 (1H, br)， 4.42 (1H, d, J = 8.9 Hz), 4.07 (3H, s)， 3.93 (3H， s)， 3.88 (3H， s)， 3.70 (1H, m), 2.78 (3H, s)， 2.44 (1H, dd, J 7.6, 3.3 Hz), 1.39 (1H, dd， J = 4.6, 4.0 Hz)

MS(FAB) m/z 554 (M+ + 1)

IR(KBr, cm"¹) V 1637, 1610， 1487, 1443, 1385, 1294, 1265， 1230, 1 196, 1066 実施例 4 7 ：化合物 4 7の合成

化合物（N ) 30mg(0.0446mmol)にジクロロメタン 1.2 ml、 2—ブロモェタノ —ル 9.5 μ. 1 (0.134mmol)、 E D C I塩酸塩 25.6 mg (0.134 mmol)を順次加え、室温で 1時間攪拌した。この反応混合物に p H 7の 0.01 Mリン酸緩衝液を加え、クロ口ホルムで抽出した。クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を除去した。 ^られた粗生成物を薄層クロマトグラフィ一（クロ口ホルム：メタノール = 8 0 : 1 ) で精製し、化合物 4 7を 22 mg (収率 63% ) 得た。

Ή-NMR (270 MHz, CDC1₃) 6 (ppm); 9.45 (IH, brs), 8.44(1H， brs), 7.99 (IH, s), 7.00 (IH, d, J = 2.0 Hz), 6.86 (1H， s)， 4.53-4.75 (5H, m), 4.06 (3H, s), 3.94 (3H， s), 3.92 (3H, s), 3.80 (IH, dd, J = 10.2, 2.6 Hz), 3.72 (IH, td, J = 5.6, 1.7 Hz), 3.21 (IH, dd, J = 9.9, 9.9 Hz), 2.78 (3H, s)， 1.06 (9H, s), 0.38 (3H， s), 0.36 (3H, s)

MS(FAB) m/z 782， 780, 778 (M⁺ + 1)

実施例 4 8 ：化合物 4 8の合成

化合物 4 7の 11.4 mg (0.0146 mmol)に T H F 1 mlおよび 1.0M-テトラブチルァンモニゥムフルオラィド一T H F溶液 0.0178 ml (0.0161 mmol)を加え、 -10 。Cで 2 0分間攪拌した。この反応混合物に p H 7の 0.01 Mリン酸緩衝液を加え、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、减圧下で溶媒を除去した。得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィ一（クロ口ホルム：メタノール = 2 0 : 1 ) で精製し、化合物 4 8を 7 mg (収率 82% ) 得た。

Ή- MR (270 MHz, CDC1₃) δ (ppm); 11.55 (1H， brs), 9.39 (IH, brs), 7.13 (IH, s), 6.96 (IH, d， J = 2.0 Hz), 6.81 (IH, s)， 4.56 (2H, t， J = 5.6 Hz), 4.46 (2H， br)， 4.08 (3H， s), 3.94 (3H, s), 3.90 (3H, s)， 3.67-3.69 (IH, m)， 3.63 (2H， t， J = 5.6 Hz), 2.69 (3H, s)， 2.39 (IH, dd, J = 7.3, 3.3 Hz), 1.38 (1H， dd, J = 4.3, 4.0 Hz)

MS(FAB) m/z 586, 584 (M+ + 1)

IR(KBr, cm"¹) V 1643, 1605, 1487, 1387， 1294, 1265, 1230, 1209, 1105

実施例 4 9 ：化合物 4 9の合成

化合物（ H ) 30 mg(0.0477mmol)にジクロロメタン】.5 ml、安息香酸無水物 21.6 mg (0.0954 mmol)、 TiC 10.5 JUL 1(0.0954 mmol)を順次加え、 50°Cで 5時間 5 0分間攪拌した。この反応混合物に p H 7の 0.01 Mリン酸緩衝液を加え、ク口口ホルムで抽出した。クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を除去した。得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィ一（クロ口ホルム：アセトン = 4 0 ： 1 ) で精製し、化合物 4 9を 18 mg (収率 51 %) 得た。

1H-NMR (270 MHz, CDC1₃) δ (ppm); 9.54 (1H, brs), 8.43 (1H, brs), 8.04 (1H, brs), 7.78 (2H, d, J = 6.9 Hz), 7.56-7.58 (1H, m), 7.48 (2H, dd， J = 7.6， 6.9 Hz), 6.96 (1H, d' J = 2.0 Hz), 6.86 (1H, s), 4.58 (1H, dd, J = 10.6, 2.3 Hz), 4.50 (1H, dd， J = 10.6, 8.6 Hz), 4.06 (3H, s), 3.94 (3H, s)， 3.90 (3H, s), 3.87-3.93 (1H， m), 3.51 (1H, dd, J = 10.1, 3.1 Hz), 3.1 1 (IH'dd, J = 9.9, 9.9 Hz), 2.27 (3H， s), 1.07 (9H, s)， 0.41 (3H, s)， 0.39 (3H， s) MS(FAB) m/z 734, 732 (M⁺ + 1)

実施例 5 0 ：化合物 5 0の合成

化合物 4 9の 47.5 mg (0.0648 mmol)に T H F 2 mlおよび 1.0M-テトラブチルァンモニゥムフルオラィドー T H F溶液 0.0861 ml (0.0778 mmol)を加え、 0 °Cで 3 0分間攪拌した。この反応混合物に p H 7の 0.01 Mリン酸緩衝液を加え、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を除去した。得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー (クロ口ホルム：アセトン = 3 ： 1 ) で精製し、化合物 5 0を 13.8 mg (収率 40% ) 得た。

Ή-NMR (270 MHz, CDC1₃) ό (ppm); 1 1.96 (1H, brs), 9.45 (1H, brs), 7.68 (2H, d， J = 7.6 Hz), 7.54-7.59 (1H， m)， 7.46 (2H, dd, J = 7.9, 6 9 Hz), 7.14 (1H, s), 6.95 (1H, s), 6.80 (1H, s), 4.50 (1H, dd, J = 10.4, 4.5 Hz), 4.43 (1H, d, J = 10.2 Hz), 4.06(3H, s)， 3.93 (3H, s)， 3.88 (3H, s), 3.50-3.52 (1H, m), 2.19 (1H, dd, J = 7.4， 3.5 Hz), 2.09 (3H, s), 1.41 (1H, dd, J = 4.0, 4.0 Hz)

MS(FAB) m/z 538 (M⁺ + 1)

IR(KBr, cm'¹) 1641， 1614, 1601, 1470, 1385, 1302, 1263, 1230,〗107)

実施例 5 1 ：化合物 5 1の合成

化合物（ N ) 50 mg (0.0743 mmol)に T H F 2.5 ml、 2—メルカプトビリミジン 25 mg (0.223 mmol)、 D E C P 22.6 u I (0.149 mmol), トリェチルァミン 3 U 1 (0.223 mmol)を順次加え、室温で 1時間 3 0分攪拌した。この反応混合物に p H 7の 0.01 Mリン酸緩衝液を加え、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を除去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：齚酸ェチル = 2 : 1 - 1 : 1 ) で精製し、化合物 5 1を 23.9 mg (収率 42% ) 得た。

Ή-NMR (270 MHz, CDC1₃) δ (ppm); 9.43 (IH, brs), 8.84 (2H， d， J = 5.0 Hz), 8.69 (IH, brs), 8.03 (IH, brs), 7.31 (IH, t, J = 5.0 Hz), 6.95 (1H， d, J = 2.3 Hz), 6.87 (IH, s), 4.64 (1H， d, J = 9.2 Hz), 4.50 (IH, dd, J = 9.9, 8.6 Hz), 4.34-4.44 (IH, m), 4.08 (3H, s), 3.92 (3H, s), 3.90 (3H, s), 3.67(1H, dd, J = 10.9, 3.0 Hz), 3.19 (1H， dd, J = 9.6， 9.2 Hz), 2.94 (3H， s), 1.05 (9H, s), 0.38 (3H， s), 0.36 (3H, s)

MS(FAB) m/z 768， 766 (M⁺ + 1)

実施例 5 2 ：化合物 5 2の合成

実施例 2と同様の方法を用いて化合物 5 1の 18.0 mg から化合物 5 2を 10.0 mg (収率 74% ) 得た。

Ή-NMR (270 MHz, CDC1₃) (5 (ppm); 12.13 (IH, brs), 9.40 (IH, brs), 8.85 (2H， d, J = 5.0 Hz), 7.32 (IH, t, J = 5.0 Hz), 7.15 (1H， s), 6.93 (IH, d， J = 2.0 Hz), 6.80 (IH, s), 4.42 (IH, dd, J = 10.2, 4.6 Hz), 4.36 (IH, d, J = 10.6 Hz), 4.06 (3H, s)， 3.93 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.53-3.59 (IH, m)， 2.91 (3H， s), 2.32 (IH, dd, J = 7.6, 3.3 Hz), 1.32 (IH, dd, J = 4.3, 4.0 Hz)

MS(FAB) m/z 572 (Μ' + 1)

IR(KBr, cm"¹) V 1645, 1616, 1556, 1481, 1381, 1304, 1265, 1228, 1169, 1 107 実施例 5 3 ：化合物 5 3の合成

化合物（N ) 50 mg (0.0743 mmol)に T H F 2.5 ml、 4—メルカプトピリジン 24.8 mg (0.223 mmol D E C P 22.6 ju 1 (0.149 mmol), トリェチルァミン 31.1〃 1 (0.223 mmol)を順次加え、室温で 1時間 2 0分攪拌した。この反応混合物に p H

2 : 1 - 1 : 1 ) で精製し、化合物 5 3を 43.9 mg (収率 77% ) 得た。

Ή-NMR (270 MHz, CDC1₃) δ (ppm); 9.50 (IH, brs), 9.00 (IH, brs), 8.70 (2H, d， J - 4.6 Hz), 8.05 (1H， brs), 7.55 (2H, d, J = 5.0 Hz), 6.97 (IH, d, J = 1.7 Hz), 6.88 (1H， s), 4.65 (IH, d, J = 9.9 Hz), 4.54 (1H， dd, J = 10.6, 8.6 Hz), 4.42-4.50 (IH, m), 4.04 (3H， s)， 3.93 (3H, s)， 3.91 (3H, s)， 3.59 (IH, dd, J = 9.9, 2.6 Hz), 3.17 (IH, dd, J = 9.6， 9.2 Hz),

2.93 (3H, s), 1.04 (9H, s), 0.37 (3H, s), 0.36 (3H, s)

MS(FAB) m/z 767, 765 (M⁺ + 1)

実施例 54 ：化合物 54の合成

実施例 2と同様の方法を用いて化合物 53の 35 mgから化合物 54を 16.6 mg (収率 64%) 得た。

'H-NMR (270 MHz, CDC1₃) δ (ppm); 12.38 (IH, brs), 9.48 (IH, brs), 8.65 (2H, d， J = 5.0 Hz), 7.42 (2H, d, J = 5.0 Hz), 7.21 (IH, s)， 6.91 (IH, brs), 6.80 (IH, s)， 4.42 (2H, br), 4.06 (3H, s), 3.94 (3H, s)， 3.89 (3H, s), 3.57 (IH, m), 2.93 (3H, s), 2.24 (IH, dd, J = 7.4, 3.4 Hz), 1.32 (IH, br)

MS(FAB) m/z 571 (M⁺ + 1)

IR(KBr, cm"¹) V 1626, 1606, 1579, 1481, 1427, 1385, 1306, 1265, 1228, 1107 実施例 55 ：化合物 55の合成

ィ匕合物（N) 50 mg (0.0743 mmol)に T H F 2.5 ml、 2—ナフタレンチオール 35.7 mg (0.223 mmol)、 D E CP 22.6 μ.1 (0.149 mmol)、トリェチルァミン 31.1 1 (0.223 mmol)を順次加え、室温で 1時間 3 0分攪拌した。この反応混合物に pH 7の 0.01 Mリン酸緩衝液を加え、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を除去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 4 : 1-3： 1) で精製し、化合物 55を 33.4mg (収率 55%) 得た。

Ή-NMR (270 MHz, CDC1₃) 6 (ppm); 9.44 (IH, brs), 8.46 (IH, brs), 8.12 (IH, s), 8.04 (IH, brs), 7.88-7.96 (3H, s)， 7.51-7.64 (3H, m), 6.96 (1H， d, J = 2.0 Hz), 6.88 (IH, s), 4.63 (IH, d, J = 8.6 Hz), 4.54 (IH, dd, J = 8.6, 7.3 Hz), 4.45-4.54 (IH, m), 4.06 (3H, s),

3.94 (3H, s)， 3.91 (3H, s)， 3.63 (IH, dd, J = 8.6， 2.6 Hz), 3.21 (IH, dd, J = 9.6， 9.2 Hz), 2.98 (3H, s)， 1.07 (9H, s), 0.40 (3H, s), 0.38 (3H， s)

MS(FAB) m/z 816, 8】4 (M⁴ + 1)

実施例 56 ：化合物 56の合成実施例 2と同様の方法を用いて化合物 5 5の 17 mgから化合物 5 6を 10.1 mg (収率 78%) 得た。

Ή-NMR (270 MHz, CDC1₃) 6 (ppm); 12.14 (IH, brs), 9.45 (IH, brs), 8.00 (IH, brs), 7.79-7.88 (3H, m)， 7.47-7.56 (3H, m), 7.20 (IH, s), 6.90 (IH, d， J = 2.0 Hz), 6.79 (IH, s), 4.41 (IH, dd, J = 10.2, 4.6 Hz), 4.35 (IH, d， J = 9.9 Hz), 4.07 (3H， s)， 3.93 (3H, s)， 3.88 (3H, s)， 3.53-3.59 (1H， m), 3.00 (3H, s)， 2.28 (1H， dd, J = 7.6， 3.3 Hz), 1.30 (IH, dd, J = 4.6, 3.6 Hz)

MS(FAB) m/z 620 (M⁺ + 1)

IR(KBr, cm"¹) V 1647, 1616, 1481, 1427, 1385, 1304, 1265, 1 176, 1 109, 858 実施例 5 7 ：化合物 5 7の合成

化合物（N ) 50 mg(0.0743mmol)にジクロロメタン 2 ml、ベンジルメルカプ夕ン 26.2 μ. 1 (0.223mmol)、 E D C I塩酸塩 71 mg(0.372mmol)、 D M A P 45.4 mg (0.372 mmol)を順次加え、室温で 6 9時間 4 0分間攪拌した。この反応混合物に p H 7の 0.01 Mリン酸緩衝液を加え、クロ口ホルムで抽出した。クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を除去した。得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 7 0 : 1 ) で精製し、化合物 5 7を 43.6 mg (収率 75% ) 得た。

Ή-NMR (270 MHz, CDC ) 6 (ppm); 9.44 (IH, brs), 8.31 (IH, s), 8.01 (IH, s)， 7.42- 7.46 (2H, m), 7.28-7.37 (3H, m), 7.00 (1H， d， J = 2.0 Hz), 6.90 (IH, s)， 4.67-4.75 (IH, m), 4.51-4.58 (2H， m), 4.44 (IH, d， J = 13.9 Hz), 4.32 (1H， d, J：: 13.5 Hz), 4.06 (3H， s), 3.94 (3H, s)， 3.92 (3H， s)， 3.61 (IH, brd, J = 9.9 Hz), 3.13 (IH, dd, J = 9.9, 9.2 Hz), 2.83 (3H, s), 1.05 (9H， s)， 0.37 (3H， s)， 0.36 (3H, s)

MS(FAB) m/z 780, 778 (M⁺ + 1)

実施例 5 8 : 化合物 5 8の合成

実施例 2と同様の方法を用いて化合物 5 7の 16.8 mgから化合物 5 8を 7.2 mg

(収率 57% ) 得た。

1H-NMR (270 MHz, CDC1₃) 6 (ppm), 11.78 (IH, brs), 9.39 (IH, brs), 7.23-7.37 (5H， m), 7.14 (IH, s), 6.95 (IH, d， J = 2.0 Hz), 6.81 (IH, s), 4.42-4.51 (2H, m), 4.26 (2H, s), 4.07 (3H s), 3.94 (3H, s)， 3.89 (3H, s)， 3.67-3.70 (IH, br), 2.77 (3H, s)， 2.31 (IH, dd, J = 7.6， 3.3 Hz), 1.35 (IH, dd, J = 4.3, 4.0 Hz)

MS(FAB) m/z 584 (M⁺ + 1)

IR(KBr, cm"') V 1633, 1605, 1576, 1481, 1429, 1385, 1304, 1263, 1228, 1109 実施例 5 9 ：化合物 5 9の合成

化合物（N ) 100 mg(0.149 mmol)にジクロロメタン 3.3 mk 1 , 2 : 3 , 4— ジー 0—イソプロピリデン一 D —ガラクトビラノース（ l，2:3,4-Di-o- isoproovlidene-d-calacto-Dvranose) 116.3 mg (0.447mmol)のシクロロメタン ί容液 1 ml、 E D C I塩酸塩 85.5 _mg(0.447m_md)を順次加え、室温で 2時間 4 5分間攪拌した。さらに E D C I塩酸塩 57 mg(0.298mmol)を追加し、 2時間攪拌した。この反応混合物に p H 7の 0.01 Mリン酸緩衝液を加え、クロ口ホルムで抽出した。クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を除去した。得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 2 ) で精製し、化合物 5 9を 74.1 mg (収率 54% ) 得た。

1H-NMR (270 MHz, CDC1₃) 6 (ppm); 9.45 (IH, brs), 8.34 (IH, brs), 7.97 (IH, brs), 6.99 (IH, d, J = 2.0 Hz), 6.88 (IH, s), 5.59 (IH, d， J = 5.0 Hz), 4.64-4.74 (2H, br), 4.66 (IH, dd, J = 7.9， 2.3 Hz), 4.58 (IH, dd, J = 1 1.9, 3.0 Hz), 4.54 (1H， d, J = 10.2 Hz), 4.44 (IH, dd, J= 11.9, 8.6 Hz), 4.36 (IH, dd, J = 5.0, 2.6 Hz), 4.33 (IH, dd, J = 7.9, 1.7 Hz), 4.19-4.23 (1H， m), 4.06 (3H, s)， 3.94 (3H, s)， 3.91(3H, s), 3.81 (IH, dd, J = 9.6， 2.6 Hz), 3.24 (IH, dd, 9.6, 9.6 Hz), 2.75 (3H, s), 1.50 (6H, d， J = 4.0 Hz), 1.35 (6H, d, J = 4.0 Hz), 1.05 (9H, s), 0.38 (3H, s)， 0.36 (3H, s)

MS(FAB) m/z 914 (M⁺ + 1)

実施例 6 0 : 化合物 6 0の合成

実施例 2と同様の方法を用いて化合物 5 9の 74.1 mg から化合物 6 0を 46.5 mg (収率 80%) 得た。

1H-NMR (270 MHz, CDC1₃) δ (ppm); 11.59 (IH, brs), 9.38 (IH, brs), 7.11 (1H， s)， 6.95 (IH, d, J = 2.3 Hz), 6.81(1H, s), 5.57(1H, d, J = 5.0 Hz), 4.64 (IH, dd, J = 7.9, 2.3 Hz), 4.38-4.49 (3H, m), 4.35 (1H， dd, J = 5.5, 2.6 Hz), 4.31-4.35 (IH, m), 4.28 (IH, dd, J = 7.9, 1.7 Hz), 4.13-4.16 (IH, m), 4.07 (3H, s)， 3.94 (3H, s)， 3.90(3 H, s), 3.73(1H, br), 2.66 (3H, s), 2.38 (IH, dd, J = 7.4, 3.5 Hz), 1.49 (6H, d, J = 9.6 Hz), 1.37 (IH, br), 1.34 (6H, d, J - 3.6 Hz)

MS(FAB) m/z 720 (M⁺ + 1)

IR(KBr, cm"¹) V 1645, 1614, 1487, 1385, 1294, 1263, 1213, 1103, 1072

実施例 6 1、 6 2 ：化合物 6 1および 6 2の合成

化合物 6 0の 7.7 mg(0.0107 mmol)にエタノール 0.5 ml、 6.86規定塩化水素ーェ夕ノ一ル溶液 0.2 mlを加え、室温〜 60°Cで 2時間 1 0分攪拌した。この反応液を減圧下で溶媒を除去した。得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 8 ： 1 ) で精製し、化合物 6 1を 3.2 mg (収率 42% ) 、ィ匕合物 6 2を 2.4 mg (収率 32% ) 得た。

(化合物 6 1 )

1H-NMR (270 MHz, CDC1₃ + CD₃OD) δ (ppm); 7.57 (1H, s), 6.93 (1H, s)， 6.82 (1H, s), 4.85 (1H, d， J = 3.0 Hz), 4.62 (1H, d, J = 8.9 Hz), 4.62 (1H, d, J = 8.9 Hz), 4.59 (1H， dd， J = 11.6, 5.0 Hz), 4.41-4.34 (2H, m), 4.34 (1H, dd, J = 1 1.6, 7.9 Hz), 4.07-4.1 1 (1H, m), 4.02 (3H, s)， 3.92 (1H, br), 3.86 (3H, s)， 3.84 (3H, s), 3.83 (1H, br), 3.74-3.78 (2H, m), 3.68 (1H, dd, J = 7.3, 2.6 Hz), 3.43 (1H， dd, J - 9.7, 7.1 Hz), 3.24 (1H, dd, J = 10.2, 10.2 Hz), 2.62 (3H, s), 1.11 (3H, t， J = 7.1 Hz)

MS(FAB) m/z 704 (M⁺ + 1)

IR(KBr, cm"¹) V 3340, 1614, 1603, 1495, 1464， 1429,】394, 1317, 1219, 1107, 1088 (化合物 6 2 )

Ή-NMR (270 MHz, CDC1₃ + CD_?OD) δ (ppm); 7.58 (1H， brs), 6.93 (1H, s), 6.83 (1H， s), 4.63 (1H， d， J = 9.6 Hz), 4.60 (1H, dd, J = 11.9, 5.0 Hz), 4.38-4.45 (3H, m), 4.21 (1H, d, J = 7.3 Hz), 4.03 (3H, s)， 3.90 (1H， dd, J = 6.9, 2.3 Hz), 3.89 (3H， s), 3.85-3.88 (3H， m), 3.85 (3H, s)， 3.76-3.80 (1H， m), 3.55 (1H, dd, J = 7.1, 2.5 Hz), 3.37-3.45 (1H， m), 3.29 (1H, dd, J = 9.9, 9.9 Hz), 2.62 (3H, s), 1.18 (3H, t, J = 7.1 Hz)

MS(FAB) m/z 704 (M⁺ + 1)

IR(KBr, cm"¹) V 3340, 2935, 1603, 1458， 1429, 1315， 1219, 1 167, 1 107, 1092, 1072 実施例 6 3 ：化合物 6 3の合成

化合物 6 0の 25.3 mg(0.0352 mmol)に T H F 0.6 ml、 4規定塩化水素一酢酸ェチル溶液 0.6 mlを加え、 60 °Cで 3時間 1 0分攪拌した。この反応液を減圧下で溶媒を除去し、メタノ一ルージェチルェ一テルで再結晶させ、化合物 6 3を 14.1 mg (収率 59% ) を得た。

Ή-NMR ( 270 MHz, CDC1₃ + CD₃OD) δ (ppm); 7.55 (IH, s)， 6.90 (IH, s), 6.80 (IH, s), 5.15-5.16 (0.4H, m), 4.57 (1H， d， J = 8.3 Hz), 4.53 (IH, dd, J = 11.9, 5.0 Hz), 4.29- 4.40 (3.6H, m), 3.99 (3H, s), 3.95-3.98 (IH, m), 3.89 (IH, br), 3.84 (3H, s)， 3.81 (3H， s), 3.72 (IH, br), 3.36-3.44 (2H, m)， 3.22 (IH, dd, J = 9.2, 8.9 Hz), 2.57 (3H, s)

MS(FAB) m/z 676 (M+ + 1)

IR(KBr, cm"') V 3420, 2937, 1684, 1603, 1527, 1493, 1466, 1429, 1317, 1221, 1 107 実施例 6 4 ：化合物 6 4の合成

化合物（ N ) 100 mg(0.149 mmol)にジクロロメタン 3 ml、 2 - ( 2—ピリジルジチォ）ェチルァミン 2塩酸塩（P T C A) 77 mg (0.298mmol)、 E D C I塩酸塩 85.5 mg(0.447mmol)、 D MA P 91 mg (0.745 mmoりを順次加え、室温で 2時間 4 0分間攪拌した。この反応混合物に p H 7の 0.01 Mリン酸緩衝液を加え、クロロホルムで抽出した。クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、減圧下で溶媒を除去した。得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィ一（クロ口ホルム：メタノール = 3 0 ： 1 ) で精製し、化合物 6 4を 74.1 mg (収率 59% ) 得た。

Ή-NMR (270 MHz, CDCI3) δ (ppm); 9.45 (IH, brs), 8.20 (1H， brs), 8.03 (IH, brd, J = 4.0 Hz), 7.98 (1H， brs), 7.64-7.73 (IH, br), 7.53 (IH, ddd， J = 7.3, 6.3, 2.0 Hz), 7.45 (IH, d, J = 7.9 Hz), 6.94-7.00 (IH, m), 6.94 (IH, d, J = 2.3 Hz), 6.87 (1H， s)， 4.62 (IH, d, J = 9.2 Hz), 4.50 (1H， dd, J = 10.2, 8.6 Hz), 4.42-4.50 (IH, m), 4.05 (3H, s)， 3.93 (3H, s), 3.90 (3H, s), 3.86 (IH, brd, J= 5.6 Hz), 3.74-3.78 (2H， m), 3.28 (1H， dd, J = 10.2, 9.9 Hz), 3.10-3.18 (2H, m), 2.69 (3H, s)， 1.06 (9H， s)， 0.37 (3H, s)， 0.36 (3H, s)

MS(FAB) m/z 842, 840 (M⁴ + 1)

実施例 6 5 ：化合物 6 5の合成

実施例 2と同様の方法を用いて化合物 6 4の 121.3 mgから化合物 6 5を 60.8 mg (収率 65% ) 得た。

Ή-NMR (270 MHz, CDCI3) δ (ppm); 11.57 (IH, s), 9.46 (1H， s)， 8.28 (IH, d， J = 4.3 Hz), 7.56 (IH, ddd, J = 7.9， 7.8, 1.7 Hz), 7.46 (IH, d， J = 7.9 Hz), 7.39-7.43 (1H， m), 7.1 1 (1H， s)， 7.04-7.09 (1H, m), 6.93 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.80 (1H, s), 4.47 (1H, dd， J = 】0.2， 4.6 Hz), 4.40 (1H, d, J = 10.2 Hz), 4.05 (3H, s)， 3.93 (3H, s)， 3.88 (3H, s), 3.64- 3.78 (2H, m), 3.55-3.59 (1H， m), 3.02 (1H, t， J = 5.6 Hz), 2.68 (3H, s), 2.24 (1H, dd, J = 7.4, 3.5 Hz), 1.36 (1H, dd, J = 4.3， 4.0 Hz)

MS(FAB) m/z 646(Nf + 1)

IR(KBr, cm"¹) V 1645, 1616， 1581, 1527, 1464, 1385, 1304, 1265, 1232, 1109 実施例 6 6 ：化合物 6 6の合成

化合物 6 4の 14.3 mg(0.017 mmol)にジクロロメタン 0.8 ml、メ夕ノ一ル 0.2 ml、 1一ペンタンチオール 4 1 (0.0326 mmol)を順次加え、室温で 1 4時間 5 0分間攪拌した。この反応混合物に p H 7の 0.01 Mリン酸緩衝液を加え、クロ口ホルムで抽出した。クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、減圧下で溶媒を除去した。得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー (クロ口ホルム：メタノール = 4 0 ： 1 ) で精製し、化合物 6 6を 10.2 mg (収率 72%) 得た。

Ή-NMR (270 MHz, CDC1₃) δ (ppm); 9.43 (1H, brs), 8.12 (1H, s), 7.96 (1H, brs), 6.95 (1H， d， J = 2.3 Hz), 6.88 (1H, s)， 6.14 (1H, t， J = 5.8 Hz), 4.60 (1H, dd, J = 9.6, 7.3 Hz), 4.55 (1H, d, J = 10.9 Hz), 4.38-4.45 (1H, m)， 4.06 (3H, s), 3.94 (3H, s)， 3.91 (3H, s)， 3.79-3.89 (2H, m), 3.63 (1H, dd， J = 10.1, 3.1 Hz), 3.18 (1H, dd, J = 10.2， 9.6 Hz), 3.00 (2H, t, J = 5.4 Hz), 2.72 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.64 (3H, s), 1.70 (2H, tt， J = 7.3, 6.9 Hz), 1.25-1.42 (4H, m), 1.06 (9H, s), 0.90 (3H, t, J = 7.1Hz), 0.37 (3H, s)， 0.35 (3H, s) MS(FAB) m/z 833(M⁺ + 1)

実施例 6 7 ：化合物 6 7の合成

実施例 2と同様の方法を用いて化合物 6 6の 20.5 mg から化合物 6 7を 11.7 mg (収率 74% ) 得た。

Ή-NMR (270 MHz, CDC1₃ + CD₃OD) 6 (ppm); 6.92 (1H, s)， 6.87 (1H， s), 6.75 (1H, s)， 6.50 (1H, t, J = 5.6 Hz), 4.40 (1H, dd, J = 10.4, 4.5 Hz), 4.33 (1H， d, J = 10.2 Hz), 3.99 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.60-3.70 (2H, m), 3.24 (1H， br), 2.83 (2H, t, J = 6.1 Hz), 2.64 (2H, t, J = 7.3, Hz), 2.48 (3H, s)， 2.15 (1H, dd, J = 7.6， 3.6 Hz), 1.62 (2H, tt, J = 7.3, 7.3 Hz), 1.26-1.34 (5H, m), 0.83 (3H， t, J = 7.3 Hz) MS(FAB)m/z639 (M⁺+ 1)

IR(KBr, cm"¹) V 1647， 1618, 1578, 1527, 1458, 1396, 1304, 1265, 1232, 1111 実施例 68 ：化合物 68の合成

化合物 64の 46.5 mg(0.0553 mmol)にジクロロメタン 1.6 ml、メタノ一ル 0.4 ml、 L一システィンェチルエステル塩酸塩 51.3 mg (0.277 mmol)を順次加え、室温で 1時間攪拌した。この反応混合物を減圧下で溶媒を除去した。得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 12 ： 1) で精製し、化合物 68を 29.5 mg (収率 61%) 得た。

1H-NMR (270 MHz, CDC1₃) δ (ppm); 9.43 (IH, brs), 8.12 (IH, brs), 7.96 (IH, brs), 6.96 (IH, d， J = 2.3 Hz), 6.89 (IH, s)， 6.24 (IH, t, J = 5.9 Hz), 4.53-4.63 (2H, m), 4.38- 4.44 (IH, m), 4.19(1H, q, J= 7.1 Hz), 4.06 (3H, s), 3.94 (3H, s)， 3.91 (3H, s)， 3.84-3.94 (2H, m), 3.81 (IH, dd, J = 7.4, 4.8 Hz), 3.62 (IH, dd, J = 9.7, 2.8 Hz), 3.17 (1H， dd, J = 10.2, 9.9 Hz), 3.15 (IH, dd, J = 13.7, 4.5 Hz), 3.04-3.09 (2H, m), 2.94 (IH, dd, J = 13.7, 7.4 Hz), 2.65 (3H, s)， 1.28 (1H， t, J = 7.1 Hz), 1.06 (9H, s)， 0.37 (3H, s), 0.35 (3H, s) MS(FAB) m/z 880, 878 (M⁺ + 1)

実施例 69 ：化合物 69の合成

実施例 2と同様の方法を用いて化合物 68の 6.9 mgから化合物 69を 2.6 mg (収率 48%) 得た。

1H-NMR (270 MHz, CDC1₃ + CD₃OD) δ (ppm); 6.88 (IH, s)， 6.85 (IH, s)， 6.83 (IH, t, J = 5.9 Hz), 6.72 (IH, s), 4.38 (IH, dd, J= 10.2, 4.6 Hz), 4.31 (IH, d, J = 10.6 Hz), 4.11 (2H， q， J = 7.3 Hz), 3.96 (3H, s), 3.83 (3H,s), 3.79 (3H, s)， 3.60-3.69 (3H, m), 3.41 (1H， m), 3.04 (1H， dd, J = 13.7, 4.8 Hz), 2.81-2.89 (3H, m), 2.44 (3H, s), 2.10 (1H， dd, J = 7.6, 3.3 Hz), 1.30 (IH, dd, J = 4.6, 4.0 Hz), 1.19 (3H, t， J = 7.3 Hz)

MS(FAB) m/z684(M⁺+ 1)

IR(KBr, cm"¹) V 1645, 1608, 1525, 1495, 1464, 1387, 1304, 1265, 1196, 1109 実施例 70 : 化合物 70の合成

化合物 65の 20.6 mg(0.0319 mmol)にジクロロメタン 1.6 ml、 4規定塩化水素一酢酸ェチル溶液 24 1 (0.0957 mmol)を加え、 -10°Cで 25分間攪拌した。次に、メタノール 0.4 ml、 L—システィンェチルエステル塩酸塩 7.1 mg (0.0383 mmol)を順次加え、室温で 2時間攪拌した。この反応混合物を減圧下で溶媒を除去した。得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール =7 ： 1 ) で精製し、目的化合物を 19.5 mg (収率 85%) 得た。

次に、得られた化合物の 19.5 mg (0.0271 mmol)にジクロロメタン 1.2ml、 4規定塩化水素一酢酸ェチル溶液 34 H 1 を加え、室温で 4 0分攪拌した。この反応液を減圧下で溶媒を除去し、化合物 70を 21.2mg得た。

1H-NMR (270 MHz, CDC1₃ + CD₃OD) δ (ppm); 6.87 (IH, s), 6.79 (1H， s), 4.46 (2H, br), 4.21 (2H, q， J = 7.3 Hz), 4.10-4.27 (2H, m), 4.00 (3H, s)， 3.85 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.70-3.80 (2H, br), 3.57 (IH, brd, J = 10.9 Hz), 3.28-3.55 (2H， m), 3.13 (IH, dd, J = 10.6, 9.9 Hz), 2.99 (3H, br), 2.49 (3H, s), 1.23 (3H, t, J = 7.3 Hz)

IR(KBr, cm"¹) v 3220, 2644, 1743, 1605, 1525, 1497, 1429, 1315, 1227, 1107 実施例 71 ：化合物 71の合成

化合物 65の 41.6 mg(0.0644 mmol)にジクロロメタン 2 ml、 4規定塩化水素一酢酸ェチル溶液 48.3〃 1(0.193 mmol)を加え、 -10 °Cで 30分間攪拌した。次に、メタノール 0.5 ml、 L—システィン塩酸塩 20.3 mg (0.129 mmol)を順次加え、室温で 3時間 40分間攪拌した。この反応混合物を减圧下で溶媒を除去し、メタノールージェチルエーテルで再結晶させ、目的化合物を 36.8mg (収率 83%) 得た。次に、得られた化合物の 36.8 mg(0.0532mmol)にジクロロメタン 2.4 ml、 4規定塩化水素一酢酸ェチル溶液 67 1 を加え、室温で 1時間攪拌した。得られた固体をろ取し、ジクロロメタン、ジェチルェ一テルで洗浄後、減圧下乾燥させ、ィ匕合物 71を 29.3 mg得た。

Ή-NMR (270 MHz, d₆-DMSO) δ (ppm); 11.39 (IH, s), 11.34 (IH, s)， 9.95 (1H， br), 8.45-8.62 (4H, br), 8.04 (IH, t， J = 5.1 Hz), 7.66 (IH, br), 6.97 (IH, d, J = 1.7 Hz), 6.95 (IH, s), 4.58 (IH, dd, J = 9.6, 8.9 Hz), 4.33 (IH, d， J = 10.9 Hz), 4.11-4.25 (2H, m), 3.93 (3H, s), 3.84 (3H, s), 3.81 (3H, s)， 3.75 (IH, m), 3.18-3.70 (5H, m)， 2.96-3.01 (2H, m), 2.51 (3H, s)

MS(FAB) m/z 692 (M⁺ + 1)

IR(KBr, cm¹) v 2659, 1605, 1524, 1495, 1429, 1313, 1223, 1197, 1105

実施例 72 ：化合物 72の合成化合物（N ) 40 mg(0.595 mmol)にジクロ□メタン 1.8 mk trans-1,2-ジチアン- 4,5-ジオール 54.3 mg (0.357mmol)、 E D C I塩酸塩 34.1 mg(0.179mmol)を順次加え、室温で 1時間 3 0分間攪拌した。この反応混合物に p H 7の 0.01 Mリン酸緩衝液を加え、クロ口ホルムで抽出した。クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を除去した。得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 4 0 : 1 ) で精製し、化合物 7 2を 24.4 mg (収率 51 % ) 得た。

Ή-NMR (270 MHz, CDC1₃) 6 (ppm); 9.44 (1H, brs), 8.46 (1H， brs), 8.00 (0.5H, brs), 7.98 (0.5H, brs), 6.98 (1H, d， J = 2.0 Hz), 6.88 (1H, s)， 5.16-5.26 (1H, m), 4.73 (0.5H, d, J = 8.9 Hz), 4.71 (0.5H, d, J = 9.2 Hz), 4.51-4.57 (2H, m), 4.06 (1.5H, s), 4.05 (1.5H, s)， 4.03 (1H， br), 3.94 (3H, s), 3.91 (3H, s), 3.80 (0.5H, brd, J = 10.6 Hz), 3.72 (0.5H, dd, J = 9.5, 2.5 Hz), 3.04-3.42 (5H， m)， 2.77 (3H, s), 1.06 (9H， s), 0.37 (3H, s), 0.36 (3H, s) MS(FAB) m/z 808, 806 (NT + 1)

実施例 7 3 ：化合物 7 3の合成

実施例 2と同様の方法を用いて化合物 7 2の 24.4 mg から化合物 7 3を 13.2 mg (収率 71 % ) 得た。

1H-N (270 MHz, CDCI3 + CD,OD) ό" (ppm); 6.91 (1H, s), 6.87 (1H, d， J = 0.7 Hz), 6.73 (1H, s)， 4.92-5.01 (1H, m), 4.40 (1H, dd, J = 10.2, 4.3 Hz), 4.34 (1H, d, J = 10.2 Hz), 3.98 (1.5H, s)， 3.97 (1.5H, s)， 3.85 (1.5H, s)， 3.82 (1.5H, s), 3.78-3.89 (1H， m)， 3.55-3.64 (1H, m), 3.47 (3H, s), 3.12-3.23 (2H, m), 2.92-3.05 (2H, m), 2.53 (3H, s)， 2.34 (0.5H, dd, J = 7.8, 3.5 Hz), 2.25 (0.5H, dd, J = 7.4, 3.5 Hz), 1.28-1.30 (1H, m)

MS(FAB) m/z 612 (M⁺ + 1)

IR(KBr, cm"¹) V 3205, 2941, 1643, 1612, 1527, 1446, 1387, 1304, 1265, 1105 実施例 7 4 ：化合物 7 4の合成

化合物（N ) 40 mg(0.595 mmol)にジクロロメタン 1.6 ml、 2 —ヒドロキシェチルメチルスルホン 44.3 mg (0.357mmol), E D C I塩酸塩 34.1 mg(0.179mmol)を順次加え、室温で 2時間 3 0分間攪拌した。この反応混合物に p H 7の 0.01 Mリン酸緩衝液を加え、クロ口ホルムで抽出した。クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を除去した。得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール =40 ： 1 ) で精製し、化合物 74を 26.1 mg (収率 56%) 得た。

Ή-NMR (270MHz, CDC1₃) δ (ppm); 9.45 (IH, brs), 8.47 (IH, s), 7.99 (IH, s)， 6.99 (IH, d, J - 2.0 Hz), 6.89 (1H， s), 4.88 (IH, td, J = 12.5, 6.3 Hz), 4.81 (IH, td, J = 12.5, 6.3 Hz), 4.72 (IH, d, J = 9.2 Hz), 4.49-4.56 (2H, m), 4.06 (3H, s)， 3.94 (3H, s)， 3.92 (3H, s)， 3.76 (IH, brd, J = 8.9 Hz), 3.54-3.58 (2H, m), 3.19(1H, dd， J = 9.9, 9.9 Hz), 3.02 (3H, s), 2.75 (3H, s), 1.05 (9H, s), 0.38 (3H, s)， 0.36 (3H, s)

MS(FAB) m/z 780, 778(M⁺ + 1 )

実施例 75 ：化合物 75の合成

実施例 2と同様の方法を用いて化合物 74の 26.1 mg から化合物 75を Π.9 mg (収率 61%) 得た。

Ή-NMR (270 MHz, CDCI3) δ (ppm); 11.46 (1H， brs), 9.40 (1H， brs), 7.11 (1H， s), 6.87 (lH,d, J = 2.3 Hz), 6.76 (IH, s), 4.66-4.77 (2H, m), 4.46 (IH, dd, J = 10.6, 4.6 Hz), 4.42 (IH, d, J = 10.6, Hz), 4.03 (3H, s), 3.92 (3H, s)， 3.88 (3H, s), 366-3.67 (IH, m)， 3.60 (IH, brt, J = 6.1 Hz), 3.50 (IH, brt, J = 5.8 Hz), 3.03 (3H， s)， 2.60 (3H,s), 2.31 (IH, dd, J = 7.4， 3.1 Hz), 1.32 (1H， dd, J = 4.3, 4.0 Hz)

MS(FAB) m/z 584 (NT + 1)

IR(KBr, cm"¹) V 1645, 1537, 1616, 1489, 1398, 1302, 1265, 1103

実施例 76 ：化合物 76の合成

化合物（N) 50 mg(0.0743mmol)にジクロロメタン 2 ml、 L一メチォニンメチルエステル塩酸塩 89 mg (0.446mmol)、 ED C I塩酸塩 42.6 mg(0.223mmol)、 MAP 72.6 mg (0.594mmol)を順次加え、室温で 2時間 40分間攪拌した。この反応混合物に pH 7の 0.01 Mリン酸緩衝液を加え、クロ口ホルムで抽出した。クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を除去した。得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム：ァセトン =20 ： 1) で精製し、化合物 76を 20.4mg (収率 34%) 得た。

Ή-NMR (270 MHz, CDC1₃) 6 (ppm); 9.44 (IH, brs), 8.16 (IH, s)， 7.97 (IH, brs), 6.98 (IH, d, J = 2.0 Hz), 6.89 (IH, s)， 6.46 (IH, d， J - 8.2 Hz), 5.03 (1H， m), 4.62 (IH, dd, J = 7.9， 7.6 Hz), 4.57 (IH, d， J = 10.9 Hz), 4.46-4.52 (IH, m), 4.06 (3H, s)， 3.94 (3H, s), 3.91 (3H, s), 3.84 (3H, s)， 3.59 (IH, dd, J = 10.1, 2.5 Hz), 3.18 (1H， dd, J = 9.9， 9.6 Hz), 2.73 (3H, s), 2.56-2.69 (2H, m)， 2.30-2.39 (IH, m), 2.13-2.24 (IH, m), 2.12 (3H, s), 1.06 (9H, s), 0.37 (3H, s), 0.36 (3H, s)

MS(FAB) m/z 819, 817 (Nf + 1)

実施例 7 7 ：化合物 7 7の合成

実施例 2と同様の方法を用いて化合物 7 6の 27.4mgから化合物 7 7を 12.8 mg (収率 61 %) 得た。

Ή-NMR (270 MHz, CDC1₃) δ (ppm); 11.43 (IH, brs), 9.53 (IH, brs), 6.97 (IH, s), 6.93 (1H， d, J = 2.3 Hz), 6.81 (IH, s)， 6.67 (】H, d, J = 7.6 Hz), 4.81 (IH, dt， J = 7.6, 5.0 Hz), 4.40 (1H， dd, J = 10.6, 4.3 Hz), 4.35 (IH, d, J = 10.2 Hz), 4.06 (3H, s), 3.93 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.79 (3H, s)， 3.43-3.48 (IH, m)， 2.63 (3H, s), 2.59 (2H， t, J = 7.3 Hz), 2.22- 2.32 (2H, m), 2.1】 (3H, s), 2.04-2.19 (IH, m), 1.36 (IH, dd, J = 4.6, 4.0 Hz)

MS(FAB) m/z 623 (M⁺ + 1)

IR(KBr, cm"¹) V 1734, 1553, 1616, 1527, 1464, 1387, 1265, 1 109, 1049

実施例 7 8 ：化合物 7 8の合成

60%水素化ナトリウム 3.2 mg(0.0803 mmol)に D M F 0.2 mlを加え、化合物 (I)_b_ ₂f 16.2 mg(0.0669 mmol)を含む、 D M F溶液 0.45mlを加え、アルゴン雰囲気下- 20°Cで 2時間 1 5分攪拌した。この反応溶液に 4—メトキシケィ皮酸の p—二ト口フェニルエステル 22 mg(0.0736 mmol)を含む D M F溶液 0.45 mlを加え、 1時間 3 0分攪拌した。この反応混合物に p H 7の 0.01 Mリン酸緩衝液を加え、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を除去した。得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー (クロ口ホルム：メタノール = 1 5 ： 1 ) で精製し、化合物 7 8を ⁸.9 mg (収率 33% ) 得た。

'H-NMR (270 MHz, CDC1₃ + CD₃OD) (ppm); 7.68 (1H， d, J = 15.2 Hz), 7.46 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.85 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.67 (IH, br)， 6.65 (1H， d, J = 15.2 Hz), 4.16 (IH, d, J = 10.9 Hz), 4.07 (IH, dd, J - 10.9, 4.6 Hz), 3.59-3.66 (】H， m)， 2.58 (3H, s)， 2.37 (3H, s), 2.31 (IH, dd, J = 7.4, 3.1 Hz), 1.17 (1H， dd, J = 4.3, 4.0 Hz)

MS(FAB) m/z 403 (M⁺ + 1) IR(KBr, cm"¹) V 1662, 1601, 1576, 1512, 1390,】240， 1225, 1173, 1006, 825 実施例 7 9 ：化合物 7 9の合成

化合物（F ) 47 mg(0.13mmol)にァセトニトリル 1.8 ml、 4規定塩化水素—酢酸ェチル溶液 97.5〃 1 (0.39 mmol)を加え、室温で 4 5分間攪拌した。この反応混合物を減圧下濃縮し、得られた固体にトリフルォロ酢酸 0.8 mlを加え -10°Cに冷却した。この反応液にトリフルォロ酢酸 0.5 ml、 Ν,Ν,Ν',Ν'-テトラメチルジアミノメタン 88.7 j 1 (0.65 mmol)を- 10°Cで 2 5分間攪袢し調整した溶液を加え、 1 時間 4 5分間攪拌した。この反応混合物に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え、クロ口ホルムで抽出した。クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を除去した。得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィ一（クロ口ホルム：アセトン = 1 0 ： 1 ) で精製し、化合物 7 9を 21.5 mg (収率 36% ) 得た。

Ή-NMR (270 MHz, CDC1₃) (5 (ppm); 8.79 (1H， brs), 8.32 (1H, s), 7.79 (1H, d， J = 15.2 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.2 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.3 Hz), 6.74 (1H, d, J = 15.5 Hz), 4.42 (1H， d， J = 10.6 Hz), 4.27-4.35 (1H, m), 4.27 (1H, dd, J = 9.6. 8.9 Hz), 4.05 (1H, br), 3.78 (3H, s)， 3.56 (1H, d, J = 13.5 Hz), 3.34 (1H, dd, J = 10.6 Hz), 3.28 (1H, d, J = 13.6 Hz), 2.36 (3H, s)， 2.26 (6H, s)

MS(FAB) m/z 454 (M⁺ + 1)

実施例 8 0 ：化合物 8 0の合成

化合物 7 9の 21.5 mg(0.0474 mmol)にァセトニトリル 1.5 ml、 D B U 35.4 ju 1 (0.0237 mmol)を加え、室温で 4 0分間攪拌した。この反応混合物に p H 7の 0.01 Mリン酸緩衝液を加え、クロ口ホルムで抽出した。クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を除去した。得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム：アセトン = 1 0 ： 1 ) で精製し、化合物 8 0を 17.2 mg (収率 87%) 得た。

1H-NMR (270 MHz, CDC1₃) δ (ppm); 10.45 (1H, brs), 7.76 (1H, d, J = 15.5 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.91(2H, d， J = 8.6 Hz), 6.80 (1H， J = 15.5 Hz), 6.46 (1H, br), 4.21(1H, d， J = 11.2 Hz), 4.09 (1H, dd, J = 1 1.4, 4.8 Hz), 3.84(3 H, s), 3.08-3.14 (1H, m), 2.54 (1H, dd, J = 7.3, 3.6 Hz), 2.31(3H, s)， 2.15 (6H, s), 1.24 (1H, dd, J = 4.6, 4.0 Hz) MS(FAB) m/z 418 (M⁺ + 1)

IR(KBr, cm^-1) V 1616, 1601, 1576, 1512, 1473, 1394, 1284, 1240, 1 171, 1018 実施例 8 1 ：化合物 8 1の合成

化合物 8 0の 10.9 mg(0.0261 mmol)にジクロ口メタン 1.0 mlおよび 4規定塩化水素一酢酸ェチル溶液 32.6 PL 1を加え、室温で 3 0分間攪拌した。この反応液を減圧下で溶媒を除去し、化合物 8 1を U.6 mg得た。

Ή-NMR (270 MHz, d₆-DMSO) δ (ppm); 1 1.46 (IH, s), 9.97 (1H， brs), 9.50-9.53 (IH, br), 7.81 (IH, s)， 7.75 (2H， d, J = 8.6 Hz), 7.59 (IH, d, J = 14.9 Hz), 7.08 (IH, d, J = 15.5 Hz), 7.00 (2H, d， J = 8.3 Hz), 4.29-4.49 (3H, m), 3.96-4.13 (2H, m), 3.81 (3H, s)， 3.78 (3H， br), 3.52-3.56 (IH, br), 2.81 (3H， d, J = 4.0 Hz), 2.69 (3H, d, J = 4.0 Hz), 2.45 (3H， s);

MS(FAB) m/z 454 (M⁺ + 1)

IR(KBr, cm^-1) v 1633, 1601, 1512, 1495. 1441, 1427, 1252, 1 174

実施例 8 2 ：化合物 8 2の合成

化合物 (I)_b__2b 15 mg(0.0657 mmol)に酢酸ェチル 1 mlおよび 4規定塩酸-酔酸ェチル溶液 82.1 1 (0.329mmol)を加え、室温で 40分間攪拌した。この反応混合物を減圧下濃縮した。次に、この反応混合物に D M F 1 ml、 5,6,7-トリメトキシインドールァクリル酸 54.3 mg(0.197 tnmol)、 E D C I 37.7 mg (0.197 mmol)を順次カロえ、室温で 22時間攪拌した。この反応液に p H 7の 0.01 Mリン酸緩衝液を加え、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を除去した。得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィ一（クロ口ホルム：メタノール = 1 0 : 1 ) で精製し、化合物 8 2を 7.5 mg

(収率 22% ) 得た。

'H-NMR ( 270 MHz , CDC1₃ + CD₃OD) δ (ppm); 9.79 (IH, s)， 7.73 (1H， s)， 7.59 (IH, d, J = 15.2 Hz), 6.88 (IH, d, J = 15.5 Hz), 6.69 (IH, s), 6.62 (1H， s), 4.41 (1H， d, J - 10.2 Hz), 4.31-4.33 (IH, m), 4.23 (】H, dd， J = 9.6, 8.9 Hz), 4.00 (3H， s), 3.84 (3H, s)， 3.80 (3H， s)， 3.47 (IH, br), 3.28 (IH, dd， J = 8.6, 7.6 Hz), 2.59 (3H, s)

MS(FAB) m/z 524 (M⁺ + 1)

実施例 8 3 ：化合物 8 3の合成化合物 8 2の 7.5 mg(0.0143 mmol)にァセトニトリル 0.8 mlおよび D B U 6.4 j 1 (0.0429 mmol)を加え、室温で 40分間攪拌した。この反応液に p H 7の 0.01 M リン酸緩衝液を加え、クロ口ホルムで抽出した。クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を除去した。得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 1 0 : 1 ) で精製し、化合物 8 3を 3.3 mg (収率 47%) 得た。

1H-NMR( 270 MHz， CDC1₃ + CD₃OD) ό (ppm); 9.74 (1Η, s)， 7.69 (1H， d, J = 15.5 Hz), 6.76 (1H， d, J = 15.5 Hz), 6.73 (1H, s), 6.70 (1H, s)， 4.23 (1H， d, J = 10.9 Hz), 4.13 (1H, dd, J = 1 1.2, 5.0 Hz), 4.00 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.83 (3H， s)， 3.46-3.50 (1H, m), 2.57 (3H, s), 2.31 (1H， dd, J = 7.3, 3.3 Hz), 1.29 (1H, dd, J = 5.0, 3.6 Hz)

MS(FAB) m/z 488 (Μ' 十 1)

IR(KBr, cm'¹) ソ 1666, 1606, 1466, 1390, 1340, 1279, 1240, 1221, 1 169, 1 124 実施例 8 4 ：化合物 8 4の合成

60%水素化ナトリウム 4.3 mg(0.108mmol)に D M F 0.2 mlを加え、化合物 (I)_b_₂d 25 mg(0.0896 mmol)を含む、 D M F溶液 0.5 mlを加え、アルゴン雰囲気下- 20°Cで 2時間 25 分攪拌した。この反応溶液に 5,6,7-トリメトキシインドールァクリル酸の p—二トロフエニルエステル 39.3 mg(0.0986mmol)を含む D M F溶液 0.5 ml を加え 2時間攪拌した。この反応混合物に p H 7の 0.01 Mリン酸緩衝液を加え、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を除去した。得られた粗生成物を簿層クロマトグラフィ一（クロ口ホルム：メタノール = 1 2 : 1 ) で精製し、化合物 8 4を 35.8 mg

(収率 74%) 得た。

Ή-NMR ( 270 MHz , CDC1₃ + CD₃OD) ό (ppm); 7.56 (1H, d, J = 15.2 Hz), 6.74 (1H, d, J = 15.2 Hz), 6.64 (1H, s), 6.59 (1H, s)， 6.55 (1H, br), 4.14 (1 H, d， J = 10.9 Hz), 4.03 (1H, dd, J = 11.1, 4.8 Hz), 3.89 (3H, s), 3.76 (3H， s), 3.73 (3H, s), 3.05-3.1 1 (1H, m), 2.23 (1H, dd, J = 7.6, 4.0 Hz), 2.15 (3H, s)， 1.16 (1H, dd, J = 4.6, 4.6 Hz)

MS(FAB) m/z 540,538 (M⁺ + 1)

IR(KBr, cm"¹) V 1666, 1606, 1464, 1392, 1356, 1277, 1221, 1174, 1051

実施例 8 5 ：化合物 8 5の合成化合物（C ) 200 mg(0.775 mmol)に四塩化炭素 12 ml および N C S 124 mg (0.93mmol)を加え、室温で 5 時間 30分間攪拌した。この反応混合物に p H 7の 0.01 Mリン酸緩衝液を加え、クロ口ホルムで抽出した。クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を除去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（クロ口ホルム：メタノール = 1 0 0 : 1 ) で精製し、化合物 8 5を 143.1 mg (収率 63% ) 得た。

1H-NMR (270 MHz, CDC1₃ + CD.^OD) δ (ppm); 3.78 (1H, dd, J = 10.9, 5.3 Hz), 3.72 (3H， s), 3.66 (1H, d, J = 10.9 Hz), 3.55-3.61 (1H, m), 2.46 (3H, s), 2.15 (1H, dd, J = 7.8, 3.1 Hz), 1.14 (1H, dd, J = 5.0, 3.3 Hz)

MS(FAB) m/z 293 (M+ + 1)

実施例 8 6 ：化合物 8 6の合成

化合物 8 5の 52.2 mg(0.178 mmol)に酢酸ェチル 2.5 mlおよび 6.86規定塩酸-ェ夕ノール溶液 52 μ. 1 (0.356mmol)を加え、室温で 40分間攪拌した。この反応混合物を減圧下で溶媒を除去した。次に、この反応混合物に D M F 2.5 mK p-メトキシケィ皮酸 95 mg(0.534 mmol), E D C I 102 mg (0.534 mmol)を順次加え、室温で 1 1 時間 30分間攪拌した。この反応液に p H 7の 0.01 Mリン酸緩衝液を加え、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を除去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 1 0 0 ： 1 - 8 0 ： 1 ) で精製し、化合物 8 6を 68 mg (収率 78% ) 得た。

実施例 8 7 ：化合物 8 7の合成

化合物 8 6の 44.8 mg(0.0915 mmol)にァセトニトリル 3.75 mlおよび D B U 68 μ. 1 (0.458 mmol)を加え、室温で 50分間攪拌した。この反応液に p H 7の 0.01 M リン酸緩衝液を加え、クロ口ホルムで抽出した。クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を除去した。得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム：アセトン = 1 2 ： 1 ) で精製し、化合物 8 7を 24.8 mg (収率 60% ) 得た。

1H-NMR (270 MHz, CDCI3) δ (ppm); 11.96 (1H, brs), 7.78 (1H, d, J = 15.2 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.88 (2H, d, J = 8.9 Hz), 6.48 (1H, d， J = 15.2 Hz), 4.46 (1H， d, J = 11.6 Hz), 4.15 (IH, dd, J = 1 1.6, 4.3 Hz), 3.83 (3H,s)， 3.82 (3H, s)， 2.71 (3H, s)， 2.62 (1H, dd, J = 7.3, 4.0 Hz), 1.33 (1H， dd, J = 5.0， 4.3 Hz)

MS(FAB) m/z 453 (M⁺ + 1)

IR(KBr, cm"¹) V 1664, 1616, 1603, 1512, 1454, 1369, 1281, 1232, 1205, 1173, 1 120 実施例 8 8 ：化合物 8 8の合成

化合物 8 7と同様の方法を用いて、化合物（C ) 20 mg(0.0775 mmol)に N B S 15.2 mg (0.093 mmol)を反応させ化合物 8 8を 18.4 mg (収率 70%)得た。

Ή-NMR (270 MHz, CDC1₃ + CD₃OD) (5 (ppm); 3.69 (IH, dd, J = 11.2, 5.3 Hz), 3.64 (3H, s), 3.57 (IH, d, J = 10.9 Hz), 3.49-3.55 (1H， m), 2.38 (3H, s)， 2.04 (IH, dd, J = 7.8, 3.1 Hz), 1.04 (IH, dd, J = 4.6, 3.6 Hz)

MS(FAB) m/z 339, 337 (M⁺ + 1)

実施例 8 9 ：化合物 8 9の合成

化合物 8 8と同様の方法を用いて、化合物 8 8の 65.6 mg(0.195 mmol)に p-メトキシケィ皮酸 104.2 mg (0.585 mmol)を E D C I 1 12 mg (0.585 mmol)を用い反応させ化合物 8 9を 46.8 mg (収率 45%)得た。

Ή-NMR (270 MHz, CDCI₃ + CD₃OD) δ (ppm); 7.59 (IH, d, J = 15.5 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.79 (2H, d， J = 8.6 Hz), 6.58 (IH, d, J = 15.8 Hz), 4.47 (1H， d, J = 10.6 Hz), 4.1 1 (IH, dd, J = 10.6, 6.6 Hz), 4.01 (IH, m), 3.97 (3H, s), 3.80 (IH, dd, J = 9.2, 2.6 Hz), 3.78 (3H， s), 3.15 (IH, dd, J = 10.6, 10.2 Hz), 2.56 (3H, s)

MS(FAB) m/z 535, 533 (M⁺ +1)

IR(KBr, cm"¹) v 1645, 1603, 1574, 1512, 1446, 1421, 1360, 1254, 1207, 1173, 1095 実施例 9 0 ：化合物 9 0の合成

化合物 8 7と同様の方法を用いて、化合物 8 9の 10.7 mg(0.02 mmol)に D B U 15 i l (0.10 mmol)を反応させ化合物 9 0を 7.0 mg (収率 70%)得た。

Ή-NMR (270 MHz, CDC1₃) 6 (ppm); 11.56 (IH, brs), 7.77 (IH, d, J = 15.5 Hz), 7.51 (2H， d, J = 8.9 Hz), 6.89 (2H, d, J = 8.9 Hz), 6.51 (IH, d, J = 15.5 Hz), 4.48 (IH, d, J = 11.5 Hz), 4.16 (IH, dd, J = 1 1.4, 4.5 Hz), 3.83 (3H， s), 3.83 (3H, s), 3.40-3.46 (IH, m), 2.72 (3H, s)， 2.62 (IH, dd, J = 7.4, 3.8 Hz), 1.34 (IH, dd, J = 5.3, 4.0 Hz)

MS(FAB) m/z 499， 497 (M⁺ +1) IR(KBr, cm ¹) V 1705, 1601, 1512, 1454, 1362, 1284, 1230, 1215, 1 173, 1 1 17, 1026 実施例 9 1 ：化合物 9 1の合成

無水酢酸 1.2 mlに BF₃♦ 0(CH₂CH₃)₂ 57 μ. 1 (0.465 mmol)を加えた後、化合物 ( C ) 40 mg(0.155 mmol)を加え、室温で 2時間攪拌した。この反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロ口ホルムで抽出した。クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を除去した得られた粗生成物を薄層ク Πマトグラフィ一（クロ口ホルム：メタノール = 1

5 : 1 ) で精製し、化合物 9 1を 18.2 mg (収率 39% ) 得た。

Ή-NMR (270 MHz, CDC1₃ + CD₃OD) 6 (ppm); 3.91 (IH, dd, J - 12.4, 5.8 Hz), 3.81

(IH, d, J = 12.2 Hz), 3.76 (3H, s)， 3.58-3.65 (1H， m), 2.64 (3H, d, J = 1.0 Hz), 2.52 (3H, d, J - 1.0 Hz), 2.06 (IH, dd, J = 7.8, 3.5 Hz), 1.02 (IH, dd, J = 4.3, 4.0 Hz)

MS(FAB) m/z 301 (M⁴ + 1)

実施例 9 2 ：化合物 9 2の合成

化合物 8 6と同様の方法を用いて、化合物 9 1の 17.8 mg(0.0593 mmol)に p-メトキシケィ皮酸 31.7 mg (0.178 mmol)を E D C I 34 mg (0.178 mmol)を用い反応させ化合物 9 2を 20 mg (収率 68%)得た。

実施例 9 3 ：化合物 9 3の合成

化合物 8 7と同様の方法を用いて、化合物 9 2の 20 mg(0.0402 mmol)に D B U 30 μ. 1 (0.201 mmol)を反応させ化合物 9 3を 6.8 mg (収率 37%)得た。

Ή-NMR (270 MHz, CDC ) δ (ppm); 1 1.54 (IH, brs), 7.73 (IH, d, J = 15.2 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.9 Hz), 6.90 (2H, d， J = 8.9 Hz), 6.48 (IH, d, J = 15.2 Hz), 4.33 (IH, dd, J = 10.1, 4.8 Hz), 4.21 (IH, d, J = 10.2 Hz), 3.85 (3H, s)， 3.81 (3H, s)， 3.55-3.61 (IH, m), 2.69 (3H, s), 2.62 (3H, s), 2.48 (IH, dd, J = 7.4， 3.5 Hz), 1.27 (IH, dd, J = 4.9, 4.3 Hz) MS(FAB) m/z 461(M⁺ + 1)

IR(KBr, cm"¹) V 1697， 1603, 1512, 1379, 1286, 1255, 1232, 1 173, 1124, 1074 実施例 9 4 ：化合物 9 4の合成

ジクロロメタン 1.2 mlに TiCl₄ 25.4 j 1 (0.348 mmol)および 1,卜ジクロロメチルメチルエーテル 31.5 μ. 1(0.348 mmol)を加えた後、化合物（C ) 30 mg(0.1 16 mmol)を力 Πえ、室温で 4 時間 20分間攪拌した。この反応混合物に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を除去した。得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィ一（クロ口ホルム：メタノール二 1 5 : 1 ) で精製し、ィ匕合物 9 4を 9.5 mg (収率 29% ) 得た。

Ή-NMR (270 MHz, CDC1₃ + CD₃OD) δ (ppm); 9.92 (1H, s), 3.89 (1H, dd, J = 12.5， 5.6 Hz), 3.80 (1H, d， J = 12.5 Hz), 3.71 (3H, s)， 3.58-3.62 (1H， m), 2.46 (3H, s), 2.10 (1H, dd, J = 7.9, 3.3 Hz), 1.03 ( 1H， dd, J = 4.6， 3.6 Hz)

MS(FAB) ΓΤΙ/Ζ 287 (Μ' + 1)

実施例 9 5 ：化合物 9 5の合成

化合物 8 6と同様の方法を用いて、化合物 9 4の 22.6 mg(0.0789 mmol)に p-メトキシケィ皮酸 42.2 mg (0.237 匪 ol)と E D C I 45.3 mg (0.237 mmol)を用い反応させ化合物 9 5を 19. 1 mg (収率 50。/。)得た。

1H-NMR (270 MHz, CDCI₃) δ (ppm); 12.29 (1H， s)， 9.89 (1H， s), 9.80 (1H, brs), 7.81 (1H, d， J = 15.2 Hz), 7.54 (2H， d， J = 8.6 Hz), 6.93 (2H, d， J = 8.6 Hz), 6.77 (1H, d, J = 15.5 Hz), 4.58 (1H， d, J = 10.6 Hz), 4.33 (1H, dd, J = 10.6, 7.6 Hz), 4.20-4.26 ( 1H， m), 3.92 (3H, s), 3.86 (1H, dd, J = 10.2, 3.0 Hz), 3.85 (3H, s), 3.27 (1H, dd, J = 10.2, 10.2 Hz), 2.72 (3H， s)

MS(FAB) m/z 483(M⁺ + 1)

IR(KBr, cm"¹) 1701 , 1662, 1655, 1601 , 1512, 1421 , 1352, 1281, 1254, 1 173 実施例 9 6 ：化合物 9 6の合成

A1C1₃ 62. 1 mg(0.466 mmol)にジクロロメタン 2.4 ml、化合物 ( C ) 27.6 mg(0.233 mmol)を加えた後、 MeOCH₂COCl 42.6 u 1(0.466 mmol)を加え、室温で 1時間攪拌した。この反応混合物に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え、クロ口ホルムで抽出した。クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を除去した。得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 1 5 ： 1 ) で精製し、化合物 9 6を 27.6 mg (収率 36% ) 得た。

Ή-NMR (270 MHz, CDC1₃ + CD₃OD) δ (ppm); 4.70 (2H， s)， 3.89 ( 1H, dd, J = 12.5, 5.6 Hz), 3.80 (1H, d, J = 12.5 Hz), 3.70 (3H, s)， 3.55-3.62 (1H, m), 3.39 (3H, s)， 2.47 (3H， s)， 2.02 (1H, dd, J = 7.9, 3.3 Hz), 0.99 (1H, dd, J = 4.3， 4.0 Hz)

MS(FAB) m/z 331 (M⁺ + 1)

実施例 9 7 ：化合物 9 7の合成

化合物 8 6と同様の方法を用いて、化合物 9 6の 27.6 mg(0.0836 mmol)に p-メトキシケィ皮酸 48.1 mg (0.27 mmol)を E D C I 51.6 mg (0.27 mmol)を用い反応させ化合物 9 7を 1 1.3 mg (収率 26%)得た。

Ή- MR (270 MHz, CDC1₃ + CD₃OD， 270 MHz) δ (ppm); 7.68 (1Η, d, J = 15.5 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.88 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.74 (1H, d, J = 15.5 Hz), 4.49 (1H, d, J = 9.9 Hz), 4.28 (2H, s), 4.20-4.33 (2H, m), 3.84 (3H, s), 3.78 (3H, s)， 3.75 (1H, brd, J = 7.8 Hz), 3.29 (3H, s), 3.13 (1H, dd, J = 10.6, 9.2 Hz), 2.62 (3H, s)

MS(FAB) m/z 527 (M' + 1)

IR(KBr, cm"¹) 1655, 1599, 1512, 1423, 1306, 1257, 1198, 1 173, 1092, 825 実施例 9 8 ：化合物 9 8の合成

化合物（C ) 20 mg(00.775 mmol)に酢酸 0.4 ml、 1,4-ジォキサン 0.4 mlおよび NaN0₂ 10.7 mg (0.155 mmol)を加え、 -20°Cで 1時間 20分間攪拌した。この反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウムを加え、クロ口ホルムで抽出した。クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を除去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（クロ口ホルム：メタノール = 2 0 ： 1 ) で精製し、化合物 9 8を 15.5 mg (収率 70% ) 得た。 Ή-NMR (270 MHz, CDC1₃ + CD₃OD) δ (ppm); 4.02 (1H, dd, J = 14.8, 5.6 Hz), 3.93 (1H, dd, J = 14.8, 1.3 Hz), 3.74 (3H， s)， 3.64-3.71 (1H, m)， 2.52 (3H, s), 2.14 (1H， dd, J = 7.9, 3.6 Hz), 1.00 (1H, dd, J = 5.0, 4.0 Hz)

MS(FAB) m/z 288 (M* + 1)

実施例 9 9 ：化合物 9 9の合成

60%水素化ナトリウム 6.4 mg(0.158mmol)に D M F 0.3 mlを加え、化合物 9 8 の 40 mg(0.139 mmol)を含む、 D M F溶液 0.5mlを加え、アルゴン雰囲気下- 20。C で 2時間 2 0分攪拌した。この反応溶液に 4—メトキシケィ皮酸の p—二トロフェニルエステル 43.5 mg(0.145mmol)を含む D M F溶液 0.5 mlを加え、 2時間 2 0 分攪拌した。この反応混合物に p H 7の 0.01 Mリン酸緩衝液を加え、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を除去した。得られた粗生成物を簿層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール = 1 5 : 1 ) で精製し、化合物 9 9を 27.1 mg (収率 44% ) 得た。

1H-NMR (270 MHz, CDC1₃) δ (ppm); 1 1.35 (1H, brs)， 7.88 (1H， d, J = 15.8 Hz), 7.52 (2H, J = 8.9 Hz), 6.91 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.46 (1H, d， J = 16.2 Hz), 4.36 (2H, d, J = 4.0 Hz), 3.85 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.32-3.36 (1H, m), 2.66 (3H, s)， 2.18 (1H， dd， J = 8.3, 3.6 Hz), 0.92 (1H， dd, J = 5.0， 4.0 Hz)

MS(FAB) m/z 448 1)

IR(KBr, cm'¹) V 1709, 1641, 1601, 1512, 1448, 1288, 1255, 1 171, 1080, 962 実施例 1 0 0 : 化合物 1 0 0の合成

化合物 ( D ) 100 mg(0.239mmol)に D M F 1.6 ml、 Mel 44.6 μ. I (0.7I 7mmoI)、炭酸力リウム 99.1 mg(0.717 mmol)を加え、室温で 4時間攪拌した。この反応混合物に p H 7の 0.01 Mリン酸緩衝液を加え、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を除去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 1 5 0 ： 1 - 8 0 ： 1 ) で精製し、化合物 1 0 0を 89.5 mg (収率 87% ) 得た。

Ή-NMR (270 MHz, CDC1₃) δ (ppm); 7.73 ( 1H, d, J = 15.5 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.89 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.73 (1H， d, J = 15.5 Hz), 6.51 (1H， br), 4.18 (1H, d, J = 10.9 Hz), 4.06 (1H， dd, J = 11.2, 4.6 Hz), 4.04 (3H, s), 3.83 (3H, s), 3.80 (3H, s)， 3.50- 3.56 (1H, m), 2.52 (3H, s)， 2.24 (1H, dd, J = 7.6, 3.3 Hz), 1.24 (1H, dd, J = 5.0, 3.3 Hz) MS(FAB) m/z 433 (M⁺ + 1)

IR(KBr, cm"¹) V 1668， 1603, 1512, 1448, 1394, 1354, 1290, 1234, 1 174, 1 149, 1080 実施例 1 0 1 : 化合物 1 0 1の合成

化合物 1 0 0と同様の方法を用いて、化合物（D ) 30 mg(0.07n mmol)にァリルブロマイド 18.6 UL 1 (0.215 mmol)を炭酸力リウム 29.7 mg(0.215 mmol)を用い反応させ化合物 1 0 1を 24.4mg (収率 74%)得た。

Ή-NMR (270 MHz, CDC1₃) 6 (ppm); 7.74 (1H， d， J = 15.5 Hz), 7.50 (2H， d, J = 8.9 Hz), 6.89 (2H, dd, J = 8.9 Hz), 6.75 (1H， d, J = 15.5 Hz), 6.48 (1H， br), 5.97 (1H， ddt, J = 18.5, 10.6, 4.6 Hz), 5.25-5.27 (2H, m), 5.13 (IH, dd, J = 10.2, 1.0 Hz), 4.82 (IH, dd, J = 17.2, 1.0 Hz), 4.19 (IH, d， J = 1 1.2 Hz), 4.08 (IH, dd, J = 10.9, 4.6 Hz), 3.83 (3H， s), 3.81 (3H, s), 3.51-3.57 (1H， m), 2.51 (3H, s), 2.28 (IH, dd, J = 7.6, 3.3 Hz), 1.26 (IH, dd, J = 4.6, 4.0 Hz)

MS(FAB) m/z 459 (M⁺ + 1)

IR(KBr, cm"¹) ソ 1614， 1603, 1512, 1392， 1290, 1282, 1242, 1227, 1 174, 1 105 実施例 1 0 2 : 化合物 1 0 2の合成

化合物 1 0 0と同様の方法を用いて、化合物（D ) 25 mg(0.0597 mmol)にベンジルブ口マイド 21.3 H 1 (0.179 mmol)を炭酸力リゥム 24.8 mg(0. 179 mmol)を用い反応させ化合物 1 0 2を 19.8 mg (収率 65%)得た。

'H-NMR(270 MHZ, CDC1₃) δ (ppm); 7.75 (IH, d, J - 15.5 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.19-7.32 (3H, m), 7.02-7.05 (2H, m), 6.89 (2H， d， J = 8.9 Hz), 6.76 (IH, d， J = 15.5 Hz), 6.49 (1H， br), 5.93 (2H， s), 4.21 (IH, d, J = 11.2 Hz), 4.10 (1H， dd, J = 1 1.1, 4.8 Hz), 3.83 (3H， s), 3.81 (3H, s)， 3.06-3.54 (1H， m), 2.47 (3H, s), 2.32 (1H， dd, J = 7.4, 3.5 Hz), 1.30 (IH, dd, J = 4.6, 4.0 Hz)

MS(FAB) m/z 509 (M⁺ + 1)

IR(KBr, cm"¹) レ 1705, 1616, 1603, 1512, 1454, 1392, 1287, 1240, 1 173, 1028 実施例 1 0 3 : 化合物 1 0 3の合成

化合物（D ) 15 mg(0.0358 mmol)にジクロロメ夕ン 1 ml、二炭酸ジ- tert-ブチル〔(Boc)₂0] 24.7 μ. 1 (0.107mmol)、トリェチルァミン 15 1(0.107 mmol)をカロえ、室温で 25 分間攪拌した。次に、この反応混合物に D M A P 13.1 mg (0.107 mmol)を加えさらに 45分間攪拌した。この反応混合物に p H 7の 0.01 Mリン酸緩衝液を加え、クロ口ホルムで抽出した。クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を除去した。得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 4 0 ： 1 ) で精製し、化合物 1 0 3を 16.9 mg (収率 91 % ) 得た。

1H-NMR(270 MHz, CDC1₃) δ (ppm); 7.75 (IH, d, J = 15.2 Hz), 7.50 (2H, d， J = 8.9 Hz), 6.90 (2H, d， J = 8.6 Hz), 6.74 ( IH, d， J = 15.5 Hz), 6.52 (IH, br), 4.21 ( IH, d, J = 1 1.2 Hz), 4.09 (IH, dd, J = 1 1.1, 4.8 Hz), 3.84 (3H,s), 3.83 (3H, s), 3.46-3.51 (IH, m)， 2.58 (3H， s), 2.30 (IH, dd, J = 7.4, 3.5 Hz), 1.66 (9H, s), 1.28 (IH, dd, J = 4.6, 4.3 Hz) MS(FAB) m/z 519 (M⁺ + 1)

IR(KBr, cm"¹) V 1623, 1603, 1512, 1392, 1281 , 1252, 1225, 1 173, 1 151, 11 15

実施例 1 0 4 : 化合物 1 0 4の合成

化合物 1 0 0と同様の方法を用いて、化合物（D ) 100 mg(0.239 mmol)に 1,3- ジブロモプロパン 121.3 μ. 1 (1.195 mmol)を炭酸力リウム 165.2 mg(1.195 mmol)を用い反応させ化合物 1 0 4を 100.9 mg (収率 78%)得た。

1H-NMR (270 MHz, CDC1₃ + CD₃OD) 6 (ppm); 7.67 (IH, d, J = 15.5 Hz), 7.45 (2H, d， J = 8.6 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8.3 Hz), 6.66 (IH, d, J = 15.5 Hz), 6.50 (IH, br), 4.56 (2H, dd, J = 8.3, 5.6 Hz), 4.13(1H, d， J = 10.9 Hz), 4.03 (IH, dd, J = 10.9, 4.6 Hz), 3.77 (3H,s), 3.75 (3H， s), 3.48-3.54 (IH, m), 3.36-3.41 (2H， m), 2.52 (3H， s)， 2.19-2.23 (3H, m), 1.22 (IH, dd, J = 4.3, 4.0 Hz)

MS(FAB) m/z 541 (M++3), 539 (M⁺+l)

IR(KBr, cm ¹) V ; 1701， 1618, 1603, 1512, 1452, 1392, 1288, 1234, 1172, 1 105

実施例 1 0 5 : 化合物 1 0 5の合成

化合物 1 0 0と同様の方法を用いて、化合物（D ) 30 mg(0.0717 mmol) n-7 チルブ口ミド 38.5 UL 1 (0.359 mmol)と炭酸力リゥム 49.5 mg(0.359 mmol)を用い反応させ化合物 1 0 5を 23.8 mg (収率 70%)得た。

Ή-NMR (270 MHz, CDCb) (5 (ppm); 7.74 (IH, d, J = 15.5 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.9 Hz), 6.89 (2H， d， J = 8 9 Hz), 6.76 (IH, d， J = 15.5 Hz), 6.48 (IH, br), 4.47-4.54 (2H， m), 4.19 (IH, d， J = 11.2 Hz), 4.07 (IH, dd, J = 1 1.2, 4.6 Hz), 3.83 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.50-3.56 (IH, m), 2.54 (3H, s), 2.27 (1H， dd, J = 7.6， 3.3 Hz), 1.63-1.73 (2H， m), 1.40 (2H， dt， J = 7.6， 7.3 Hz), 1.25 (1H， dd, J = 4.6, 3.6 Hz), 0.95 (3H, t, J = 7.3 Hz)

MS(FAB) m/z 475 (M⁴ + 1)

IR(KBr, cm ¹) V 1701， 1618, 1603, 1512, 1452, 1392, 1288, 1236, 1 174, 1030

実施例 1 0 6 ：化合物 1 0 6の合成

化合物 1 0 4の 50 mg(0.0927mmol)に D M F 2.5 ml、 50% ジメチルアミン水溶液 23.3 JU 1 (0.464mmol)、炭酸力リウム 38.4 mg(0.278 mmol)を加え、室温で 5時間攪拌した。この反応混合物に p H 7の 0.01 Mリン酸緩衝液を加え、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を除去した。得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール = 1 5 : 1 ) で精製し、化合物 1 0 6を 28 mg (収率 60% ) 得た。

'H-NMR(270 MHz, CDC1₃) δ (ppm); 7.75 (1Η, d， J = 15.2 Hz), 7.51 (2H， d, J = 8.9 Hz), 6.90 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.76 (1H， d， J = 15.5 Hz), 6.48 (1H, br), 4.54 (2H, t, J = 7.6 Hz), 4.19 (1H， d, J = 1 1.2 Hz), 4.07 (1H， dd, J = 11.2, 4.6 Hz), 3.84 (3H, s)， 3.81 (3H, s ), 3.51-3.57 (1H, m), 2.57 (3H,s), 2.35 (3H, t， J = 6.9 Hz), 2.27 (1H, dd, J = 11.1, 4.1 Hz), 2.24 (6H, s)， 1.86-1.94 (2H, m), 1.26 (1H, dd, J = 4.6, 3 6 Hz)

MS(FAB) m/z 504 (M⁺ + 1)

IR(KBr, cm"¹) V 1616, 1603, 1512, 1458, 1423, 1394, 1288, 1238, 1 174, 1132

実施例 1 0 7 ：化合物 1 0 7の合成

化合物 1 0 6の 13.4 mg(0.0266mmol)にジクロロメタン 1.2ml、 4規定塩化水素一酢酸ェチル溶液 20 j 1を加え、室温で 50分攪拌した。この反応液を減圧下で溶媒を除去し、化合物 1 0 7を〗 4.8 mg得た。

Ή- MR (270 MHz, DMSO-d₆) 6 (ppm); 10.30 (1H, s), 10.06 (1H, br), 7.98 (1H, brs),

7.75 (2H, d, J = 8 6 Hz), 7.59 (1H, d, J = 15.2 Hz), 7.06 (1H, d, J =】5.5 Hz), 7.00 (1H, d，

J = 8.62 Hz), 4.50 (1H, m), 4.24-4.43 (4H， br), 3.83 (3H, s)， 3.81 (3H, s)， 3.77 (1H， dd, J

= 1 1.2, 4.6 Hz), 3.39 (1H, dd, J = 9.9， 8.2 Hz), 3.11-3.18 (1H, dd, J = 1 1.1, 4.1 Hz), 2.74

(6H, s)， 2.68 (3H, s), 2.09-2.12 (2H, br)

MS(FAB) m/z 540 (ΝΓ + 1)

実施例 1 0 8 : 化合物 1 0 8の合成

化合物 1 0 0と同様の方法を用いて、化合物 ( F ) 25 mg(0.0694 mmol)に Mel 13 JU. 1 (0.208 mmol)を炭酸力リウム 28.8 mg(0.208 mmol)を用い反応させ化合物 1 0 8を 15.4 mg (収率 59%)得た。

Ή-NMR (270 MHz, CDC1₃) 6 (ppm); 7.74 (1H, d, J = 15.5 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.90 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.79 (1H, d, J = 15.5 Hz), 6.30 (1H, br), 5.62 (lH,s)， 4.18 (1H, d, J = 11.2 Hz), 4.06 (1H, dd, J = 1 1.4, 4.8 Hz), 3.97 (3H,s), 3.84 (3H, s), 2.52-2.58 (1H, m), 2.26 (3H, s), 1.62 (1H, dd， J = 7.4, 4.1 Hz), 1.43 (1H, dd， J = 4.6, 4.6 Hz) MS(FAB) m/z 375 (M⁺ + 1)

IR(KBr, cm"¹) v 1614, 1601, 1512, 1452, 1392, 1350, 1238, 1 174, 1074

実施例 1 0 9 : 化合物 1 0 9の合成

化合物（ F ) 35 mg(0.0971 mmol)にジクロロメタン 2.7 ml、 (Boc)₂0の 67〃 1 (0.291mmol)、 D M A P 35.6 mg (0.291 mmol)を加え、室温で 50分間攪拌した。この反応混合物に p H 7の 0.01 Mリン酸緩衝液を加え、クロ口ホルムで抽出した。クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を除去した。得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 4 0 ： 1 ) で精製し、化合物 1 0 9を 34.3 mg (収率 77%) 得た。 1H-NMR (270 MHz, CDC1₃) δ (ppm), 7.72 (1H， d, J = 15.2 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.9 Hz), 6.88 (2H, d, J = 8.9 Hz), 6.75 (1H, d, J = 15.5 Hz), 6.35 (1H, br)， 5.64 (1H， d, J = 1.0 Hz), 4.18 (1H, d, J = 1 1.2 Hz), 4.06 (1H， dd, J = 11.6, 5.0 Hz), 3.83 (3H, s)， 2.55- 2.61 (1H, m)， 2.36 (3H, d, J = 0.7 Hz), 1.65 (1H, dd, J = 9.6， 4.3 Hz), 1.63 (9H, s), 1.44 (1H, dd, J = 5.0, 4,6 Hz)

MS(FAB) m/z 461 (M⁺ + 1)

IR(KBr, cm'¹) V 1624, 1603, 1512, 1470, 1392, 1371, 1338, 】294， 1248, 1 173,】109, 1082

実施例 1 1 0 : 化合物 1 1 0の合成

化合物 ( A ) 105 mg(0.21mmol)に D M F 2 ml、 Mel 19 μ. 1 (0.31mmol)、炭酸力リウム 35 mg(0.254 mmol)を加え、室温で 2時間攪拌した。この反応混合物に p H 7の 0.01 Mリン酸緩衝液を加え、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を除去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メ夕ノール = 1 0 0 : 1 ) で精製し、化合物 1 1 0を 52 mg (収率 49% ) 得た。

Ή-NM (270 MHz, CDC1₃) δ (ppm); 9.25 (1H， br， s), 6.98 (1H, s)， 6.93 (1H, d， J == 2.3 Hz), 6.80 (1H, s)， 4.38 (2H, brd, J = 2.3 Hz), 4.07 (3H, s)， 4.07 (3H, s)， 3.93 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.83 (3H， s), 3.64 (1H, m), 2.55 (3H, s)， 2.18 (1H, dd, J = 7.6, 3.7 Hz), 1.25 (1H， d, J = 4.7, 3.8 Hz) MS(FAB) m/z 506 (M+ + 1)

IR(KBr, cm^-1) V 1699, 1639, 1610， 1458, 1400, 1304, 1292, 1265, 1105

実施例 1 1 1 : 化合物 1 1 1の合成

化合物 8 6と同様の方法を用いて、化合物 9 4の 23.3 mg(0.0814 mmol)に 5,6,7-トリメトキシインドールァクリル酸 67.2 mg (0.244 mmol)を E D C I 46.7 mg (0.244 mmol)を用い反応させ化合物 1 1 1を 5.4 mg (収率 1 1%)得た。

Ή-NMR (270 MHz, CDC1₃) δ (ppm); 12.32 (IH, brs), 9.90 (1H， s), 9.55 (IH, brs), 8.71 (1H， brs), 7.81 (IH, d, J = 15.2 Hz), 6.79 (IH, s)， 6.75 (IH, s)， 6.69 (1H， d， J = 15.8 Hz), 4.59 (IH, d, J = 9.9 Hz), 4.30 (IH, dd, J = 9.6, 9.6 Hz), 4.20-4.30 (lH,m), 4.10 (3H, s)， 3.93 (6H, s), 3.90 (3H, s), 3.85 (IH, br)， 3.29 (IH, dd, J = 10.2, 9.9 Hz), 2.71 (3H, s) MS(FAB) m/z 582 (M⁺ + 1)

IR(KBr, cm"¹) レ 1606， 1576, 1464, 1392, 1277, 1221, 1097, 1051

実施例 1 1 2 : 化合物 1 1 2の合成

化合物 9 4と同様の方法を用いて、化合物 (I)_b__2b 50 mg(0.219 mmol)に 1, 1，-ジクロロメチルメチルェ一テル 59 μ. 1 (0.657 mmol)を TiCl₄ 48 j 1 (0.438 mmol)を用い反応させ化合物 1 1 2を 8.6 mg (収率 15%)得た。

Ή-NMR (270 MHz, CDC1₃ + CD₃OD) δ (ppm); 9.93 (IH, s), 9.67 (IH, s), 3.91 (IH, dd, J = 12.9, 5.6 Hz), 3.82 (IH, d， J = 12.2 Hz), 3.56-3.60 (1H， m), 2.52 (3H, s)， 2.06

(IH, dd, J = 7.8, 3.5 Hz), 1.07 (IH, dd, J = 4.6, 4.0 Hz)

MS(FAB) m/z 257 (M⁺ + 1)

実施例 1 1 3 : 化合物 1 1 3の合成

化合物 8 6と同様の方法を用いて、化合物 1 1 2の 17.3 mg(0.0675 mmol)に p- メトキシケィ皮酸 36 mg (0.203 mmol)を E D C I 38.7 mg (0.203 mmol)を用い反応させ化合物 1 1 3を 8.5 mg (収率 28%)得た。

1H-NMR (270 MHz, CDC1₃) δ (ppm); 12.26 (IH, brs), 10.05 (1H， s)， 9.39 (IH, s), 9.55 (1H， brs), 7.81 (IH, d, J = 15.5 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.94 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.78 (IH, d, J = 15.2 Hz), 4.59 (IH, d， J = 10.6 Hz), 4.39 (IH, dd, J = 10.2, 8.2 Hz), 4.25-4.32 (IH, m), 3.86 (3H, s), 3.85 (1H， brd, J： 9.4 Hz), 3.39 (IH, dd, J = 10.2, 8.6 Hz), 2.78 (3H， s) MS(FAB) m/z 453 (M⁺ + 1)

IR(KBr, cm ¹) V 1653, 1601, 1512, 1473, 1421, 1360, 1304, 1254, 1 173

実施例 1 1 4 : 化合物 1 1 4の合成

化合物 9 4と同様の方法を用いて、化合物（I )_b__2d 50 mg(0.179 mmol)に 1，1,-ジクロロメチルメチルェ一テル 49 1 (0.537 mmol)を TiCl₄ 39 μ. 1 (0.358 mmol)を用い反応させ化合物 1 1 4を 9.1 mg (収率 16%)得た。

Ή-NMR (270 MHz, CDC1₃ + CD₃OD) δ (ppm); 9.92 (1H， s)， 3.93 (1H， dd， J = 12.5, 5.6 Hz), 3.84 (1H, d， J = 12.2 Hz), 3.26-3.33 (1H, m), 2.21 (3H, s), 2.08 (1H, dd， J = 7.8， 4.1 Hz), 1.06 (1H, dd, J = 4.6, 4.6 Hz)

MS(FAB) m/z 309, 307 (Nf + 1)

実施例 1 1 5 : 化合物 1 1 5の合成

化合物 8 6と同様の方法を用いて、化合物 1 1 4の 25.2 mg(0 082 mmol)に p- メトキシケィ皮酸 43.8 mg (0.246 mmol)を E D C I 47 mg (0.246 mmol)を用い反応させ化合物 1 1 5を 15.9 mg (収率 38%)得た。

Ή-NMR (270 MHz, CDC1₃) δ (ppm); 12.55 (1H, s), 9.92 (1H, s), 9.06 (1H, brs), 7.81 (1H， d, J = 15.5 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.3 Hz), 6.93 (2H， d, J = 8.6 Hz), 6.76 (1H, d, J = 15.5 Hz), 4.62 (1H, d, J = 10.9 Hz), 4.37 (1H, dd, J = 10.6, 7.6 Hz), 3.95-4.02 (2H, m), 3.85 (3H, s), 3.36 (1H, dd, J - 11.2 Hz), 2.45 (3H， s)

MS(FAB) m/z 505, 503 (M⁺ + 1)

IR(KBr, cm"¹) 1655, 1601, 1541， 1510, 1421, 1348, 1252, 1171

参考例 1 ：化合物（N ) の合成

D C—8 9 B 2の 3g(5.099mmol) に D M F 50ml. ィミダゾ一ル 1.041g(15.3 mmol) および tert—プチルジメチルシリルクロライド 2.308g(15.3mmol) を順次加え、 0。Cで 30分間攪拌し、さらに室温で 1時間 10分間攪拌した。この反応混合物に 0.5 規定塩酸を加え、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を除去し、化合物 ( J ) を 4.39g得た。

ィ匕合物（ J ) 4.39g にァリルアルコール 100ml および炭酸カリウム 2.103g(15.24mmol) を加え、 0 °Cで 41 時間 40分間攪拌した。この反応混合物に 0.5 規定塩酸を加え、クロ口ホルムで抽出した。クロ口ホルム層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、減圧下で溶媒を除去し、化合物（K ) を 5.7g得た。

化合物（K ) 5.7g にァリルアルコール 39ml および水素化ホウ素ナトリウム

(NaB¾) 577mg(15.24mmol)を加え、 0 で 1時間 45 分間攪拌した。この反応混合物に 0.5 規定塩酸を加え、クロ口ホルムで抽出した。クロ口ホルム層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、减圧下で溶媒を除去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（へキサン：酢酸ェチル = 4 ： 1〜2 ： 1 ) で精製し、化合物

( L ) を I .29g (収率 35%) 得た。

化合物（L ) 200mg にクロ口ホルム 6ml および BF₃ · 0(CH₂C¾)₂ 101.1 J L l(0.822mmol)を加え、室温で 17時間 30分間攪拌した。この反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロ口ホルムで抽出した。クロ口ホルム層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を除去した。得られた粗生成物を簿層クロマトグラフィ ― (へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1 ) で精製し、化合物（M ) を 138.6mg (収率 71 %) 得た。

1H-NMR (270 MHz, CDC1₃) 6 (ppm); 9.44 (1H， brs), 8.36 (1H, brs), 7.98 (1H， brs), 6.99 (1H， d, J = 2.3 Hz), 6.89 (1H, s), 6.12 (1H, ddt, J = 19.6, 10.4, 5.9 Hz), 5.44 (1H, ddd, J = 17.2, 1.6, 1.3 Hz), 5.31 (1H， ddd, J = 10.2, 1.3, 1.3 Hz), 4.82-4.98 (2H, m), 4.73 (1H, d， J = 9.2 Hz), 4.55-4.62 (1H, m), 4.52 (1H, d， J = 8.3， 8.3 Hz), 4.06 (3H, s), 3.94 (3H, s), 3.92 (3H， s), 3.80 (1H, dd， J = 7.6, 3.0 Hz), 3.21 (1H, dd， J = 9.9, 9.9 Hz), 2.76 (3H, s), 1.06 (9H, s)， 0.38 (3H, s)， 0.36 (3H, s)

MS(FAB) mlz 714, 712 (NT+1)

化合物 (M ) 60.4 mg(0.0847mmol)に THF3ml 、ジメドン 59.4mg(0.424mmol)¾ よび Pd(PPh₃)₄ の 19.6mg(0.0I7mmol)を順次加え、アルゴン雰囲気下室温で 1時間攪拌した。この反応混合物に p H 7の 0.01 Mリン酸緩衝液を加え、クロロホルムで抽出した。クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を除去した。得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 2 ) で精製し、化合物（N ) を 56.1mg (収率 99%) 得た。

Ή-NMR (270 MHz, CDC1₃) δ (ppm); 9.59 (IH, brs), 8.52 (IH, s), 8.00 (IH, brs), 7.01 (IH, d, J = 2.3 Hz), 6.89 (IH, s)， 4.74 (1H， d， J = 10.2 Hz), 4.70-4.75 (IH, m), 4.54 (IH, dd, J = 9.9， 8.9 Hz), 4.06 (3H, s)， 3.95 (3H, s), 3.91 (3H, s), 3.90 (IH, br), 3.29 (IH, dd, J = 9.9, 9.6 Hz), 2.82 (3H， s)， 1.07 (9H, s), 0.39 (3H, s)， 0.38 (3H, s)

MS(FAB) m/z; 674, 672 (NT+1)

IR(KBr, cm"¹) V 1630, 1495, 1466, 1443, 1419, 1389, 1308, 1228， 1203, 1 11 1, 845 参考例 2 ：化合物 (I)_b__2aの合成

化合物 1の 288.2mg(0.448mmol)に T H F 9.2ml および 1.0 Mテトラプチルアンモニゥムフルオラィド— T H F溶液 0.673ml(0.609 mmol) を加え、室温で 30分間攪拌した。この反応混合物より減圧下で溶媒を除去した。得られた粗生成物にメタノ一ル 9.2 mlおよび 28重量％ナトリウムメチラ一ト 0.448mlを加え、室温で 30分間攪拌した。この反応混合物に p H 7の 0.01 Mリン酸緩衝液を加え、クロ口ホルムで抽出した。クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を除去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムク口マトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール =30： 1〜20： 1 ) で精製し、化合物 (I)b-2aを 73.8 mg (収率 77%) 得た。

Ή-NMR (270 MHz, CDC1₃ + CD₃OD) <5 (ppm); 5.38(1 H, s), 3.69 (1 H, dd, J = 10.6, 5.3 Hz), 3.54 (1 H, d, J = 10.6 Hz), 3.39 (3 H, s), 2.88-2.94 (1 H, m), 2.16 (3 H, s)， 1.82(3 H, s), 1.78 (1 H, dd, J = 7.6， 3.6 Hz), 1.06 (1 H, dd, J = 4.6， 4.0 Hz)

MS(FAB) m/z 215 (M⁺ + 1)

参考例 3 ：化合物 (I)_b__2bの合成

参考例 2と同様の方法を用いて、化合物 8の 320.⁵ mg から化合物 (I)_b__2b を 53.5mg (収率 48%) 得た。

Ή-NMR (270 MHz, CDC1₃) 6 (ppm); 12.43 (1 H， brs), 9.71 ( 1 H, s), 5.94 (1 H, brs) 5.60 (1 H， s) 3.75 (1 H， dd, J = 10.1, 5.4 Hz), 3.57 (1 H, d, J = 10.6 Hz), 3.45-3.47 (I H, m), 2.55 (3 H， s), 2.09 (1 H， dd, J = 7.6, 2.6 Hz), 1.07 (1 H, dd, J = 4.7, 4.3 Hz)

MS(FAB) m/z 229 (1^ + 1) 参考例 4 ：化合物 (I)_b__2eの合成

参考例 2と同様の方法を用いて、化合物 2 4の 79mg から化合物 (I)_b__2c を 26.5mg (収率 95% ) 得た。

1H-NMR (270 MHz, CDC1₃ + CD₃OD) δ (ppm); 5.35 (1 H, s), 3.69 (1 H， dd, J =】0.9，

5.3 Hz), 3.54 (1 H, d, J = 10.9 Hz), 3.03-3.10 (1 H， m), 2.18 (3 H， s), 2.02 (1 H, dd, J =

7.8, 3.5 Hz), 1.04 (1 H, dd, J = 4.3, 4.3 Hz)

MS(FAB) m/z 235 (M⁺ + 1)

参考例 5 ：化合物 (I)_b._2dの合成

参考例 2と同様の方法を用いて、化合物 2 6の 56.2mg から化合物 (I)_b__2d を

18.3mg (収率 92% ) 得た。

Ή-NMR (270 MHz, CDC1₃ + CD,OD) δ (ppm); 5.37 (1 H, s), 3.71 ( 1 H, dd, J = 10.7,

5.4 Hz), 3.56 (1 H, d, J = 10.9 Hz), 3.12-3.19 (1 H, m), 2.21 (3 H, s), 2.09 (1 H， dd, J =

7.9, 3.6 Hz), 1.05 (1 H, dd, J = 4.6, 4.0 Hz)

MS(FAB) m/z 281, 279 (M⁺ + 1)

参考例 6 ：化合物 (I)_b__2eの合成

参考例 2と同様の方法を用いて、化合物 2 8の 92mg から化合物 (I)_b__2e を 123.8mg (収率 70%) 得た。

Ή-NMR (270 MHz, CDC1₃ + CD₃OD) 6 (ppm); 5.36 (1 H, s)， 3.71 (1 H, dd, J = 10.9,

5.3 Hz), 3.56 (1 H, d, J = 10.6 Hz), 3.25-3.31 (1 H, m), 2.22 (3 H, s), 2.12 (1 H, dd, J =

7.6, 3.6 Hz), 1.02 (1 H, dd, J = 4.3, 4.3 Hz)

MS(FAB) m/z 327 (M⁺ + 1)

参考例 7 ：化合物 (I)b_₂fの合成

参考例 2と同様の方法を用いて、化合物 1 4の 65 mgから化合物 (I)_b__2fを I⁶.² mg (収率 69% ) 得た。

Ή-NMR (270MHz, CDC1₃ + CD₃OD) δ (ppm); 5.38 (IH, s)， 3.66 (IH, dd, J = 10.6, 5.3 Hz), 3.57-3.62 (IH, m), 3.52 (IH, d, J = 10.6 Hz), 2.52 (3H， s), 2.33 (3H, s), 2.08 (IH, dd, J = 7.6， 2.6 Hz), 0.94 (IH, dd, J = 4.5, 2.8 Hz); MS(FAB) m/z 243 (M⁺ + 1) 産業上の利用可能性

本発明により、優れた抗腫瘍活性を示し、抗腫瘍剤として有用な D C— 8 9誘導体またはその薬理学上許容される塩が提供される。

Claims

請求の範囲

• 式）

{式中、

を表し、 Y は水素原子、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルキル、 COR¹ [式中、 R¹は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のァラルキル、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換の複素環基、 OR² (式中、 R²は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換の複素環基または糖残基を表す。）、 SR³ (式中、 R³は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す。）、 NR⁴R⁵ (式中、 R⁴および R⁵は同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す。）または一 N R⁰ [式中、は酸素原子、 N-R⁷ (式中、

R⁷は水素原子または低級アルキルを表す。）または \

/ ^CHNv_) を表す。 ] を表す。 ] 、 CH=NR⁸ (式中、は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換の複素環基、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシまたは置換もしくは非置換のァリールォキシを表す。）または -<^S» _m

X^{J m} (式中、 mは 2〜4の整数を表す。）を表し、 Zは水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換の複素環基または COR⁹ [式中、 R⁹は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のァリールまたは OR"° (式中、 R^IGは置換もしくは非置換の低級アルキルを表す。）を表す。 ]を表す。ここで、 Rは水素原子、 COR¹² [式中、 R¹²は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のァリ一ル、置換もしくは非置換の複素璟基、 NR¹³R¹⁴ (式中、 R¹³および R"はそれぞれ前記 R⁴および R⁵ と同義である。）または一 ¹⁵ (式中、 R¹⁵は前記 R⁶ と同義である。 ) を表す。 ] または R^,6R^,7R¹⁸Si (式中、 R¹⁶、 R¹⁷および R¹⁸は同一または異なって低級アルキルまたはァリールを表す。）を表し、 Vは水素原子、ハロゲン、ニトロソまたは COR¹¹ (式中、 R¹¹は水素、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換のァリールを表す。）を表し、 Wは水素原子、

Υ²および Υ³は同一または異なって、 C H または Νを表し、 Q Q²および Q³は同一または異なって水素原子、 OR¹⁹ (式中、 R¹⁹は水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表す。）、 NR²⁰R²¹ (式中、 R および R²リま前記および R⁵と同義である。）、 NHC0₂R²² (式中、 R²²は置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換のァリ一ルを表す。）、 0(CH₂)_nR²³ [式中、 _nは 1から 4の整数を表し、 R²³は C0₂R²⁴ (式中、 R²⁴は前記 R²²と同義である。）、 N₃または NR"R²⁶ (式中、 R²⁵および R²⁶ は前記 R⁴および R⁵と同義である。）を表す。 ] を表す。 ] 、

OR²⁷

丫

0 (式中、 Y⁴は酸素原子、硫黄原子または N H を表し、 R²⁷は前記 R¹⁹と同義である。）、 [式中、 Y⁵は酸素原子、硫黄原子または

る。 ) を表し、 Q⁴および Q⁵は同一または異なって水素原子、 OR²⁹ (式中、 R²⁹は前記 R¹⁹ と同義である。）、 N0₂、 NR³⁰R³¹ (式中、 R³°および R³¹はそれそれ前記 R⁴および R⁵と同義である。）または NHC0₂R³² (式中、 R³²は前記 R²²と同義である。）を表す。 mは 0または 1 を表し、 nは 0〜2の整数を表す。 ] または

[式中、 Υ^δは酸素原子、硫黄原子または N-R" (式中、 R³³は前記 R⁷と同義である。）を表し、 Q⁶、 Q⁷および Q⁸は前記 Q'、 Q²または Q³と同義であり、 mは 0 または 1を表す。 ] を表し、 Xは C1 または Br を表す。但し、 Y が水素原子、 C0₂R² (式中、 R²が水素原子、炭素数 1 ~ 4の直鎖または分岐状アルキル、ァリルまたはベンジルの場合)の場合、 Zおよび V は同時に水素でない。 } で表される D C— 8 9誘導体またはその薬理学上許容される塩。

2 . Wが

(式中、 Zおよび Vはともに水素である。）である請求項 1記載の化合物 c

式 (I) は

を表し、 Yは水素原子、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルキル、 COR^

^m を表し、 Zは水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、 S換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換の複素環基または COR⁹を表す。ここで、 R は水素原子、 COR¹²または R¹⁶R R¹⁸Siを表し、 Vは水素原子、ハロゲン、ニトロソまたは COR¹¹を表し、 Wは水素原子、

を表し、 Xは C1または Brを表す。但し、 Yが水素原子、 C0₂R² (式中、 R²が水素原子、炭素数 1〜4の直鎖または分岐状アルキル、ァリルまたはベンジルの場合)の場合、 Z および V は同時に水素でない。 } で表される D C— 8 9誘導体またはその薬理学上許容される塩。

本化合物は優れた抗腫瘍活性を示し、扩 L腫瘍剤として有用である。