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WO1998008848A1 - Derives d'imidazoquinazoline - Google Patents

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WO1998008848A1
WO1998008848A1 PCT/JP1997/003023 JP9703023W WO9808848A1 WO 1998008848 A1 WO1998008848 A1 WO 1998008848A1 JP 9703023 W JP9703023 W JP 9703023W WO 9808848 A1 WO9808848 A1 WO 9808848A1
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WO
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compound
reference example
substituted
ppm
nmr
Prior art date
Application number
PCT/JP1997/003023
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Yasuo Onoda
Yuji Nomoto
Tetsuji Ohno
Koji Yamada
Michio Ichimura
Original Assignee
Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. filed Critical Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.
Priority to NZ330292A priority Critical patent/NZ330292A/xx
Priority to US09/065,061 priority patent/US6127541A/en
Priority to KR1019980703207A priority patent/KR19990067248A/ko
Priority to EP97937841A priority patent/EP0863144A4/en
Priority to AU40323/97A priority patent/AU724809B2/en
Publication of WO1998008848A1 publication Critical patent/WO1998008848A1/ja
Priority to NO981946A priority patent/NO981946L/no

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention has a cyclic guanosine 3 ′, 5′-1 phosphate (cGMP) -specific phosphodiesterase (PDE) inhibitory action, and is used for cardiovascular diseases such as thrombosis, angina, hypertension, heart failure and arteriosclerosis.
  • cGMP 5′-1 phosphate
  • PDE phosphodiesterase
  • the present invention relates to an imidazoquinazoline derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof useful for treatment or alleviation of diseases, asthma, impotence and the like.
  • cGMP plays an important role as a secondary mediator of the intracellular signal transduction mechanism in living organisms.
  • Inhibitors of cGMP-specific PDE which is a degrading enzyme, increase intracellular cGMP concentration and induce endothelium-derived relaxing factor (EDRF), nitro vasodilators, or atrial sodium diuretic peptide, potentiating, antiplatelet, antivasorponic, vasodilatory effects, thrombosis, angina, high blood pressure, congestive Heart failure including heart failure, restenosis after PTCA, peripheral vascular disease, cardiovascular disease such as arteriosclerosis, bronchitis, inflammatory allergic diseases such as chronic asthma, allergic asthma, allergic nasal catarrh, digestion of irritable bowel syndrome, etc.
  • EP 635507 also discloses 8-anilino-2,3-dihydro-1H-imidazo [4,5-g] quinazolin-2-one derivatives. However, in the compound described in EP635507, the 8-position substituent is limited to an anilino group. There is no description in the above-mentioned EP635507 about the PDE inhibitory activity of the compound.
  • W095 / 06648 added 2,3-dihydrogen with inhibitory activity against cGMP-specific PDE B-1H-imidazo [4,5-g] quinazoline derivatives are disclosed.
  • the substituent at the 8-position of the compound is aralkyl
  • the substituent in the aralkyl portion of the aralkyl is a dialkyl-substituted amino such as dimethylamino, lower alkyl, lower alkoxy, halogen, trifluoromethyl.
  • PDE inhibitors inhibit not only cGMP-specific PDEs but also similar enzymes, such as cyclic adenosine 3 ', 5'- 1-phosphate (cAMP) -specific PDEs. This raises not only the cGMP concentration but also the cAMP concentration, causing problems such as side effects. In addition, the inhibitory strength and the like are not yet satisfactory, and compounds having higher activity and higher selectivity are required.
  • cAMP cyclic adenosine 3 ', 5'- 1-phosphate
  • An object of the present invention is to have a potent and selective cGMP-specific PDE inhibitory effect, to increase intracellular cGMP concentration, to reduce endothelium-derived relaxing factor (EDRF), nitrovasodilators, or atrial sodium.
  • EDRF endothelium-derived relaxing factor
  • An object of the present invention is to provide an imidazoquinazoline derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is useful for treatment or alleviation.
  • the present invention provides a compound of the formula (I)
  • R ′ is hydrogen, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted bicycloalkyl, substituted or unsubstituted tricycloalkyl, substituted or unsubstituted benzocyclo R 2 represents hydrogen, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted aralkyl, substituted or unsubstituted aryl, or substituted or unsubstituted heteroaryl.
  • R 3 is hydrogen, substituted lower alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted bicycloalkyl, substituted or unsubstituted tricycloalkyl, substituted or Represents an unsubstituted benzocycloalkenyl, a substituted or unsubstituted lower alkenyl, a substituted or unsubstituted aralkyl, a substituted or unsubstituted
  • lower alkyl includes straight-chain or branched-chain C 1 to C 8, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, ter. Includes tributyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, sec-pentyl, tert-pentyl, hexyl, isohexyl, heptyl, octyl, and isooctyl.
  • cycloalkyl examples include those having 3 to 8 carbon atoms, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl. ⁇ 10, for example, bicyclo [2.2.1] heptyl, bicyclo [2.2.2] octyl, bicyclo
  • tricycloalkyl examples include those having 9 to 12 carbon atoms, for example, tricyclo [3. 3.]. I 3 ' 7 ] decyl, tricyclo [3.3.1. 0 : L 7 ] nonyl, tricyclo [5. 4.0.0 2 ' 9 ] decyl, etc., and benzocycloalkenyl has 8 to 12 carbon atoms, for example, benzocyclobutenyl, indanyl Benzocyclooctenyl and the like.
  • the lower alkenyl includes straight-chain or branched-chain C 2-6 carbon atoms, for example, vinyl, aryl, propenyl, methacrylyl, butenyl, crotyl, pentenyl, hexenyl and the like.
  • Aralkyl includes benzyl, phenethyl, and benzylhydryl having 7 to 15 carbon atoms, naphthylmethyl, and the like; aryl includes phenyl, naphthyl, and the like; and heteroaryl includes pyridyl, quinolyl, and the like.
  • the lower alkyl having hydroxy include a group in which the lower alkyl is substituted with 1 to 3 hydroxy groups, for example, hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 4-hydroxybutyl, 3-hydroxybutyl, -Hydroxybutyl, 5-hydroxypentyl and the like.
  • Heterocyclic groups formed containing N include pyrrolidinyl, piperidino, piperazinyl, morpholino, thiomorpholino, homopiperazinyl, imidazolyl, 1-perhydroazepinyl, tophydrohydroazosinyl, tetrahydroisoquinolyl, and the like.
  • Substituents in the substituted lower alkyl, substituted cycloalkyl, substituted bicycloalkyl and substituted tricycloalkyl are the same or different and have 1 to 3 substituents, for example, cycloalkyl, hydroxy, lower alkoxy, hydroxyalkoxy, carboxy, lower Alkoxycarbonyl, amino, monoalkyl-substituted amino, dialkyl-substituted amino, monoaryl-substituted amino, diaryl-substituted amino, nitro, halogen, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic group, etc. Is done.
  • alkyl moiety in lower alkoxy, lower alkoxycarbonyl, monoalkyl-substituted amino and dialkyl-substituted amino is as defined above. Synonymous with lower alkyl.
  • the aryl portion in the monoaryl-substituted amino and diaryl-substituted amino is as defined above.
  • Halogen refers to fluorine, chlorine, bromine, or iodine atoms.
  • Heteroaryl is as defined above.
  • alicyclic heterocyclic group examples include tetrahydrofuryl, piperidino, piperidyl, morpholino, morpholinyl, thiomorpholino, thiomorpholinyl, piperazinyl, homopiperazinyl, pyrrolidinyl, imidazolyl, tetrahydroisoquinolyl and the like.
  • Substituents on the substituted alicyclic heterocycle include lower alkyl, aryl and aralkyl as defined above.
  • substituted alicyclic heterocyclic group for example, N-methylbiperazinyl, N-ethylbiperazinyl, N-methylhomopiperazinyl, N-phenylbiperazinyl, N-benzylpiperazinyl And the like.
  • Substituents in the substituted benzocycloalkenyl, substituted lower alkenyl, substituted aralkyl, substituted aryl, substituted heteroaryl, and the substituted heterocyclic group formed containing N may be the same or different and have 1 to 5 substituents.
  • alkyl moiety in lower alkyl, lower alkoxy, lower alkoxyalkyl, lower alkoxycarbonyl, monoalkyl-substituted amino and dialkyl-substituted amino is as defined above for lower alkyl.
  • Halogen is synonymous with the halogen.
  • Preferred specific examples of the substituted heterocyclic group formed containing N include, for example, N-methylbiperazinyl, N-ethylpiperazinyl, N-methylhomopiperazinyl, N-phenyl Piperazinyl, N-benzylpiperazinyl, benzylpiperidino and the like.
  • Pharmaceutically acceptable salts of compound (I) include pharmaceutically acceptable acid addition salts, for example, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, nitrate, sulfate, phosphorus Inorganic acid salts such as acid salts, formate, acetate, benzoate, tartrate, maleate, fumarate, succinate, oxalate, dalioxylate, aspartate, methanesulfonate, Organic acid salts such as benzenesulfonate are exemplified. Next, the method for producing compound (I) will be described.
  • the starting compound (VII) in the production of compound (I) can be produced according to the following reaction steps.
  • the starting compound (II) can be obtained according to a known method [Journal of Organic Chemistry, Vol. 40, 356 pages (1975), etc.].
  • the compound (III) is prepared by dissolving an amine represented by the formula R'NH 2 (wherein R 1 has the same meaning as described above) or an aqueous solution thereof in a solvent such as ethanol, butanol, dimethyl sulfoxide or the like. In a sealed container (in a sealed tube) at room temperature to 150 ° C. for 1 to 24 hours.
  • a solvent such as ethanol, butanol, dimethyl sulfoxide or the like.
  • Compound (IV) is obtained by combining compound (III) with a chlorinating agent such as phosphorus oxychloride, thionyl chloride, phosphorus pentachloride, etc., if necessary, with triethylamine, N, N-diisopropyle.
  • N, N-dimethylformamide may be further added without solvent or in a solvent such as dichloromethane or 1,2-dichloroethane in the presence of a base such as tilamine or pyridine. From the boiling point of the solvent used, or from room temperature in the case of no solvent to the boiling point of the chlorinating agent used, for 1 to 24 hours.
  • Compound (VI) is obtained by combining an amine represented by 1 equivalent to an excess amount of compound (V) (wherein R 2 and R 3 are as defined above) with compound (IV), if necessary. It can be obtained by reacting in a solvent such as tetrahydrofuran in the presence of 10 equivalents of a base such as triethylamine in a solvent such as tetrahydrofuran at room temperature at a boiling point of the solvent used for 30 minutes to 24 hours.
  • the starting compound (V) can be obtained by using the method described in Reference Example or a method analogous thereto. Further, after protecting the NR 2 R 3 portion in the compound (VI) with an appropriate protecting group, the compound can be subjected to the following reduction reaction.
  • Compound (VII) is prepared by adding compound (VI) to water, tetrahydrofuran, methanol, ethanol, N, N- in the presence of a catalytic reduction catalyst such as palladium carbon in 1/100 to 1/10 amount of the substrate by weight.
  • Catalytic reduction in a solvent such as dimethylformamide under a hydrogen atmosphere or a stream of hydrogen with stirring from the room temperature at the boiling point of the solvent to be used for 3 to 24 hours, or iron Z ferric chloride, etc. Reduced iron: Add 1/100 to 1/10 amount of ferric chloride to the substrate weight with respect to 4 equivalents.
  • a solvent such as aqueous ethanol, water, etc. at room temperature in the presence of a reducing agent such as It can be obtained by reduction with stirring at the boiling point of the solvent for 1 to 10 hours.
  • Compound (Ia) in which X is O (oxygen) in compound (I) can be produced from compound (VII) as a starting material according to the following reaction steps.
  • the compound (la) requires the compound (VII) and 1 to 10 equivalents of a carboxylating reagent such as N, -'- carbonyldiimidazole, phosgene, urea, chloroalkyl carbonate and chloroaryl carbonate.
  • a carboxylating reagent such as N, -'- carbonyldiimidazole, phosgene, urea, chloroalkyl carbonate and chloroaryl carbonate.
  • the reaction can be carried out in an inert solvent in the presence of 1 to 10 equivalents of a base to effect cyclization.
  • the base include triethylamine, pyridine and the like.
  • Inert solvents include water, alcohols (methanol, ethanol, etc.), non-polar solvents (ethyl acetate, ether, etc.), aprotic polar solvents (acetonitrile, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, ⁇ , ⁇ -dimethylacetate) Amide, dimethyl sulfoxide, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), and halogenated hydrocarbons (dichloromethane, chloroform, etc.). The reaction is completed in 10 minutes to 48 hours at 0 to the boiling point of the solvent used.
  • Compound (lb) is compound (VII) and 1 to 10 equivalents of N ,, '-thiocarbonyldiimidazole, thiophosgene, or 10 to 200 equivalents of a thiocarbonylation reagent such as carbon disulfide, if necessary. It can be obtained by cyclizing by reacting in an inert solvent in the presence of 10 equivalents of a base. As the base and the inert solvent, compounds (I a) The same production method as in production method 1-2 can be used. The reaction is completed in 10 minutes to 48 hours from 0 ° C to the boiling point of the solvent used.
  • the intermediates and the target compound in the above-mentioned production methods can be isolated and purified by subjecting them to purification methods commonly used in organic synthetic chemistry, for example, filtration, extraction, washing, drying, concentration, recrystallization, various types of chromatography, etc. . Further, the intermediate can be subjected to the next reaction without purification.
  • Some of the compounds (I) may have positional isomers, geometric isomers, optical isomers or tautomers, and the present invention relates to all possible isomers and And mixtures thereof.
  • compound (I) when it is desired to obtain a salt of compound (I), if compound (I) is obtained in the form of a salt, it can be purified as it is, and when obtained in free form, it can be dissolved or dissolved in an appropriate solvent. It may be turbid, an acid may be added to form a salt, and isolation and purification may be performed.
  • Compound (I) and its pharmacologically acceptable salts may exist in the form of adducts of water or various solvents, and these adducts are also included in the present invention.
  • Table 1 shows specific examples of the compound (I) obtained by the present invention.
  • Test Example 1 Inhibitory effect on PDE derived from canine tracheal smooth muscle
  • PDEV cGMP-specific PDE
  • Buffer composition 50 mM N, N-bis (2-hydroxyethyl) -2-aminoenesulfonic acid (PH7.2), 1 mM MgCl 2> 0.1 mg / ml Soybean trypsin inhibitor.
  • the reaction was started by adding the enzyme, and after the reaction was performed at 30 for 10 to 30 minutes, the reaction was stopped by adding hydrochloric acid. After neutralization with sodium hydroxide, -GMP is converted to guanosine with 5'-nucleotidase, the reaction solution is applied to a DEAE-Sephadex ⁇ -25 column, and [ : i H] guanosine is eluted with distilled water. Radioactivity was measured at the scintillation county. The inhibitor was dissolved in 1.7% dimethyl sulfoxide.
  • Table 2 shows the PDE inhibitory activity.
  • Table 2 PDEV inhibitory activity
  • a force neura was inserted into the trachea, and artificial respiration was performed at 10 ml / kg at 60 strokes / min. Was.
  • force neurons were inserted into the carotid artery and duodenum, and used for blood pressure measurement and drug administration, respectively.
  • the drug was dissolved in distilled water and administered into the duodenum using the above-mentioned force-nucleus.
  • the mean blood pressure (mBP) up to 30 minutes after drug administration was measured, and the maximum decrease from the value before drug administration (1003 ⁇ 4) was obtained. When distilled water was administered, there was no change in mean blood pressure for 30 minutes.
  • Test Example 3 Intracavernous pressure increasing action and internal pressure increasing duration enhancing action in rats Male urine (1.3 g / kg) was administered subcutaneously to the back of male Sprague-Dawley rats to anesthetize them. An incision was made in the perineum, exposing the right leg of the penis. A needle (25G) attached to a polyethylene tube (PE50) filled with heparin solution was inserted into the right leg for intracavernous pressure measurement.
  • PE50 polyethylene tube
  • a polyethylene tube is connected to a pressure transducer (MPC-500, Mira Instrument), and the intracavernous pressure is amplified by a strain pressure amplifier (AP-621G, Nihon Kohden), and then a pen recorder (LR4220, Yokogawa) Electrical).
  • MPC-500 MPC-500, Mira Instrument
  • AP-621G strain pressure amplifier
  • LR4220 pen recorder
  • Nerve the bipolar tungsten electrode Stimulation (frequency: 20 Hz, time: 0.2 ms, intensity: 3-5 V) was applied for 50 seconds with an electric stimulator (SEN-3201, Nihon Kohden) to induce an increase in intracavernous pressure in the penis.
  • SEN-3201 electric stimulator
  • test drug was dissolved in distilled water (DW) or 0.01 N hydrochloric acid at a concentration of lmg / ml and injected into the corpus cavernosum via a needle (27G) inserted into the corpus cavernosum (0.02ml / rat).
  • Nerve stimulation was performed before administration of distilled water (DW) or the test drug (Pre) and 6 minutes after administration (6-min), and the intracavernous pressure increased after the stimulation of the intracavernous pressure (DCP) and the cessation of stimulation.
  • DCP intracavernous pressure
  • the time to decrease to 50% of the maximum increase was measured.
  • Table 4 shows the results. Table 4 Effect of increasing intra-cavernous pressure and duration of increasing internal pressure in rats
  • Compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof can be used, for example, in commonly used dosage forms such as tablets, capsules, injections, drops, syrups, sublingual tablets, various creams, suppositories, etc. It can be prepared and administered orally or parenterally, such as intramuscular injection, intravenous injection, intraarterial injection, infusion, application, rectal administration with suppositories.
  • parenterally for the preparation of such oral or parenterally administered dosage forms, generally known methods are applied, for example, various excipients, lubricants, binders, disintegrants, suspensions Agent, tonicity agent, It may contain an emulsifier and the like. '
  • Pharmaceutical carriers to be used include, for example, water, distilled water for injection, physiological saline, glucose, sucrose, mannitol, lactose, starch, cellulose, methylcellulose, carboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, and alginic acid.
  • Talc sodium citrate, calcium carbonate, calcium hydrogen phosphate, magnesium stearate, urea, silicone resin, sorbitan fatty acid ester, glyceric acid ester and the like.
  • the dose and frequency of administration vary depending on the dosage form, patient age, body weight, symptoms, etc., but usually 0.05 to 5 ⁇ 60 / day is appropriate for oral administration, and 0.01 to 5 mg / kg / day for infusion. It is preferred that the dose not exceed the daily oral dose limit in minutes.
  • the peak position is expressed in parts per million (ppm) from tetramethylsilane to the low magnetic field side.
  • the peak shape is represented as follows. s: singlet, d: doublet, t: triplet, m: multiplet, b
  • 2-Fluorobenzonitritol (10.0 g, 82.8 MIOI) was dissolved in acetate nitrile (100 ml), a 40% aqueous solution of methylamine (200 ml) was added, and the mixture was stirred at ⁇ 60. Further, the above aqueous solution of methylamine (100 ml) was added, and the mixture was stirred at 60 for 9 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, water was added to the obtained residue, and the mixture was extracted with chloroform. After drying the organic layer (anhydrous magnesium sulfate), the desiccant was filtered off and the organic layer was concentrated under reduced pressure.
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 1 from 4-fluorobenzonitrile and an aqueous solution of 40-methylamine.
  • the label was prepared from 4-fluorobenzonitrile and n-propylamine in the same manner as in Reference Example 3.
  • the title compound was synthesized. '
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 1 from 4-fluorobenzonitrile and an aqueous solution of 70-ethylamine.
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 3 from 2-fluorobenzonitrile and 4- (2-aminoethyl) morpholine.
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 3 from 2-fluorobenzonitrile and 4- (3-aminopropyl) morpholine.
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 3 from 2-fluorobenzonitrile and ethanolamine.
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 12 from 2-fluorobenzonitritol and piperidine.
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 12 from 2-fluorobenzonitrile and trimethylbiperazine.
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 12 from 2-fluorobenzonitrile and thiomorpholine.
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 17 from 3-fluorobenzonitrile and piperidine.
  • the title compound was synthesized from 3-fluorobenzonitrile and trimethylpiperazine in the same manner as in Reference Example 17.
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 12 from 4-fluorobenzonitrile and piperidine.
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 12 from 4-fluorobenzonitrile and trimethylbiperazine.
  • the first crystal was washed with methanol and ether and dried to obtain the title compound of interest (8.27 g, 403 ⁇ 4) o
  • the filtrate obtained at the time of obtaining the first crystal was concentrated, and the precipitated crystal was separated by filtration and the same as above.
  • the target compound of the second crystal was obtained (5.84 g, 24 °).
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 3 from 4-fluorobenzonitritol and 3-hydroxymethylpiperidine.
  • the title compound was obtained from 2-fluorobenzonitrile and heptamethyleneimine in the same manner as in Reference Example 12.
  • the title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 39 from the compound obtained after reducing the compound obtained in Reference Example 58 with lithium aluminum hydride and 4-chloro-7-ethylamino-6-nitroquinazoline.
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 3 from 2-fluorobenzonitrile and ⁇ -propylamine.
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 3 from 2-fluorobenzonitrile and isopropylamine.
  • the title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 39 from the compound obtained after reducing the compound obtained in Reference Example 66 with lithium aluminum hydride and 4-chloro-7-ethylamino-6-nitroquinazoline.
  • the title compound was obtained from the compound obtained after reduction of the compound obtained in Reference Example 68 with lithium aluminum hydride and 4-chloro-7-ethylamino-6-diquinoquinoline.
  • the title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 12 from aqueous 2-fluorobenzonitrile and a 70% aqueous solution of ethylamine.
  • the title compound was obtained from the compound obtained after reducing the compound obtained in Reference Example 72 with lithium aluminum hydride and 4-chloro-7-ethylamino-6-nitroquinazoline.
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 12 from 2-fluorobenzonitrile and cyclopentylamine.
  • the title compound was obtained from the compound obtained after reducing the compound obtained in Reference Example 74 with lithium aluminum hydride and 4-chloro-7-ethylamino-6-nitroquinazoline.
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 12 from 2-fluorobenzonitrile and butylamine.
  • the title compound was obtained from the compound obtained after reducing the compound obtained in Reference Example 76 with lithium aluminum hydride and 4-chloro-7-ethylamino-6-nitroquinazoline.
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 12 from 2-fluorobenzonitrile and pyrrolidine.
  • the title compound was obtained from the compound obtained after reducing the compound obtained in Reference Example 82 with lithium aluminum hydride, and 4-kuguchiguchi-7-ethylamino-6-diquinoquinoline.
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 12 from 2-fluorobenzonitrile and isoptylamine.
  • the title compound was obtained from the compound obtained after reducing the compound obtained in Reference Example 84 with lithium aluminum hydride and 4-kuguchiguchi-7-ethylamino-6-ditroquinazoline.
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 12 from 2-fluorobenzonitrile and hexamethyleneimine.
  • the title compound was obtained from the compound obtained after reducing the compound obtained in Reference Example 86 with lithium aluminum hydride and 4-chloro-7-ethylamino-6-nitroquinazoline.
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 12 from 2-fluorenbenzonitrile and triadamanylamine.
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 12 from 2-fluorobenzonitrile and 4-hydroxybutylamine.
  • the title compound was obtained from the compound obtained after reducing the compound obtained in Reference Example 90 with lithium aluminum hydride and 4-kuguchiguchi-7-ethylamino-6-nitroquinazoline.
  • the title compound was obtained from the compound obtained after reducing the compound obtained in Reference Example 13 with lithium aluminum hydride and the orange solid (1.39 g) obtained above.
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 12 from 2-fluorobenzonitrile and 4-methylhomopirazine.
  • the title compound was obtained from the compound obtained after reducing the compound obtained in Reference Example 94 with lithium aluminum hydride and 4-chloro-7-ethylamino-6-nitroquinazoline.
  • the title compound was obtained from a compound obtained after reducing the compound obtained in Reference Example 96 with lithium aluminum hydride and 4-chloro-7-ethylamino-6-nitroquinazoline.
  • REFERENCE EXAMPLE 98 The compound obtained in 8 (7.0 g, 31.8 ⁇ and ⁇ , ⁇ ⁇ -diisopropylethylamine (10 ml, 57.4 mmol) are suspended in phosphorus oxychloride (80 ml, 858 IMO), and the mixture is suspended in an argon gas atmosphere at 110 for 1 hour. After heating, a homogeneous solution was obtained, and after confirming that the raw materials had disappeared, unreacted phosphorus oxychloride was removed under reduced pressure.
  • phosphorus oxychloride 80 ml, 858 IMO
  • the tetrahydrofuran solution obtained above was poured into ice water to which a sufficient amount of sodium hydrogen carbonate had been added, and extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was dried over a desiccant (anhydrous magnesium sulfate), and then the desiccant was filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain an orange solid.
  • the title compound was obtained from the compound obtained after reducing the compound obtained in Reference Example 13 with lithium aluminum hydride and the orange solid obtained above.
  • the title compound was obtained from a compound obtained after reducing the compound obtained in Reference Example 100 with lithium aluminum hydride and 4-chloro-7-ethylamino-6-nitroquinazoline.
  • the title compound was synthesized from 2-fluorobenzonitrile and 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline in the same manner as in Reference Example 12.
  • the title compound was obtained from the compound obtained after reducing the compound obtained in Reference Example 102 with lithium aluminum hydride and 4-chloro-7-ethylamino-6-nitroquinazoline.
  • the title compound was obtained from the compound obtained after reducing the compound obtained in Reference Example 104 with lithium aluminum hydride and 4-chloro-7-ethylamino-6-nitroquinazoline.
  • the title compound was synthesized from 2-fluorobenzotolyl and 2-aminomethylthiophene in the same manner as in Reference Example 12.
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 12 from 2-fluorobenzonitrile and N-phenylethylenediamine.
  • the title compound was obtained from the compound obtained after reducing the compound obtained in Reference Example 108 with lithium aluminum hydride and 4-chloro-7-ethylamino-6-nitroquinazoline.
  • the title compound was obtained from the compound obtained after reducing the compound obtained in Reference Example 11 13 with lithium aluminum hydride and 4_chloro opening-7-ethylamino-6-nitroquinazoline.
  • the title compound was synthesized from 2-fluorobenzonitrile and exo-2-aminominorponane in the same manner as in Reference Example 12.
  • Reference Example 120 The title compound was obtained from the compound obtained after reducing the compound obtained in 20 with lithium aluminum hydride and 4-chloro-7-ethylamino-6-nitroquinazoline.
  • Example 29 Using the compound obtained in Reference Example 29 as a starting material, the title compound was obtained in the same manner as in Example 1.
  • Example 30 Using the compound obtained in Reference Example 30 as a starting material, the title compound was obtained in the same manner as in Example 1.
  • Example 31 Using the compound obtained in Reference Example 31 as a starting material, the title compound was obtained in the same manner as in Example 1.
  • Example 32 Using the compound obtained in Reference Example 32 as a starting material, the title compound was obtained in the same manner as in Example 1.
  • Example 33 Using the compound obtained in Reference Example 33 as a starting material, the title compound was obtained in the same manner as in Example 1.
  • Example 34 Using the compound obtained in Reference Example 34 as a starting material, the title compound was obtained in the same manner as in Example 1.
  • Example 35 Using the compound obtained in Reference Example 35 as a starting material, the title compound was obtained in the same manner as in Example 1.
  • the compound (0.91 g, 2.38 mmol) obtained in Reference Example 36 was suspended in a mixed solvent of methanol (90 ml) and tetrahydrofuran (72 ml), and 10% palladium carbon (50% water content, 0.50 g) was added. The mixture was stirred overnight under a hydrogen gas atmosphere. After completion of the reaction, the catalyst was filtered off using a filter aid, and the obtained filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained concentrated residue was dissolved in N, N-dimethylacetamide (37 ml), urea (1.21 g, 20.lmmol) was added, and the mixture was stirred at 120 ° C for 4 hours and 160 t: for 6 hours.
  • Example 38 Using the compound obtained in Reference Example 38 as a raw material, the title compound was obtained in the same manner as in Example 1.
  • Example 28 7-Ethylamino-4- (2-methylaminobenzylamino) -6-nitroquinazoline (4.00 g, 11.4 mmol) obtained in Example 8 was prepared by adding methanol (100 ml) and tetrahydrofuran (150 ml). It was suspended in a mixed solvent. 10% palladium on carbon catalyst (0.40 g) was added and the mixture was stirred at room temperature under a hydrogen gas atmosphere overnight. After completion of the reaction, the catalyst was separated by filtration using a filter aid, and the obtained filtrate was divided into two equal parts.
  • Triethylamine (1.60 ml, 11.5 ol) and carbon disulfide (5.10 ml, 84.7 fraction 1) were added to one equally divided solution (not concentrated), and the mixture was stirred overnight at room temperature. After completion of the reaction, the solvent was removed under reduced pressure, and a ether was added to the obtained residue. The precipitated crystals were separated and dried to give the free base (2.40 g) of the title compound.
  • the obtained free base was suspended in methanol (80 ml), and an excess amount of 4N hydrochloric acid monoethyl acetate was added under ice cooling. The solution was concentrated in half under reduced pressure, and the precipitated crystals were washed with ether-ethanol to obtain the title compound (2.15 g, 86%).
  • the compound (5.40 g, 15.3 mmol) obtained in Reference Example 29 was suspended in a mixed solvent of methanol (700 ml) and tetrahydrofuran (900 ml). To this suspension was added -palladium carbon catalyst (0.81 g), and the mixture was stirred at room temperature for 3.5 hours under a hydrogen gas atmosphere. After the completion of the reaction, the catalyst was separated by filtration using a filter aid, and triethylamine (13.6 ml, 97.7 ol) and carbon disulfide (51.0 ml, 847 ol) were added to 3/4 of the obtained filtrate. Stirred overnight at room temperature.
  • Example 31 Using the compound obtained in Reference Example 31, the title compound was obtained in the same manner as in Example 22.
  • Reference Example 39 7-Ethylamino-4- (2-morpholinobenzylamino) -6-dinoquinazoline (2.00 g, 4.90 bandol) obtained in 9 was suspended in a mixed solvent of methanol (100 ml) and tetrahydrofuran (150 ml). Clouded. A palladium carbon catalyst (0.20 g) was added to the suspension, and the mixture was stirred overnight at room temperature under a hydrogen gas atmosphere.
  • FAB-MASS m / z calculated for OS 420, observed 421 (M + l).
  • Example 41 Using the compound obtained in Reference Example 41, the title compound was obtained in the same manner as in Example 33.
  • FAB-MASS m / z calculated for 418, observed 419 (M + 1).
  • FAB-MASS m / z calculated for C 22 H ⁇ N fi 0S 420, observed 421 (M + l).
  • FAB-MASS m / z calculated for C 23 H 26 N fi S 418, observed 4I9CM + 1).
  • Example 47 Using the compound obtained in Reference Example 47, the title compound was obtained in the same manner as in Example 33. .
  • Example 49 Using the compound obtained in Reference Example 49, the title compound was obtained in the same manner as in Example 33.
  • Example 50 Using the compound obtained in Reference Example 50, the title compound was obtained in the same manner as in Example 33.
  • Example 51 Using the compound obtained in Reference Example 51, the title compound was obtained in the same manner as in Example 33.
  • Example 57 Using the compound obtained in Reference Example 57 as a starting material, the title compound was obtained in the same manner as in Example 1.
  • the title compound was obtained in the same manner as in Example 22, except that the compound obtained in Reference Example 57 was used as a starting material.
  • Example 59 Using the compound obtained in Reference Example 59 as a starting material, the title compound was obtained in the same manner as in Example 1.
  • Example 59 Using the compound obtained in Reference Example 59 as a starting material, the title compound was obtained in the same manner as in Example 22.
  • Example 67 Using the compound obtained in Reference Example 67 as a starting material, the title compound was obtained in the same manner as in Example 33.
  • Example 69 Using the compound obtained in Reference Example 69 as a starting material, the title compound was obtained in substantially the same manner as in Example 22.
  • Example 73 Using the compound obtained in Reference Example 73 as a starting material, the title compound was obtained in substantially the same manner as in Example 1.
  • Example 73 Using the compound obtained in Reference Example 73 as a starting material, the title compound was obtained in substantially the same manner as in Example 22.
  • Example 65 Using the compound obtained in Reference Example 65 as a starting material, the title compound was obtained in substantially the same manner as in Example 22.
  • Example 75 Using the compound obtained in Reference Example 75 as a starting material, the title compound was obtained in substantially the same manner as in Example 22.
  • Example 77 Using the compound obtained in Reference Example 77 as a starting material, the title compound was obtained in substantially the same manner as in Example 22.
  • Example 79 Using the compound obtained in Reference Example 79 as a starting material, the title compound was obtained in substantially the same manner as in Example 1.
  • Example 77 Using the compound obtained in Reference Example 77 as a starting material, the title compound was obtained in substantially the same manner as in Example 1.
  • Example 81 Using the compound obtained in Reference Example 81 as a raw material, the title compound was obtained in substantially the same manner as in Example 22.
  • Example 81 Using the compound obtained in Reference Example 81 as a raw material, the title compound was obtained in substantially the same manner as in Example 1.
  • the title compound was obtained in substantially the same manner as in Example 1 using the compound obtained in Reference Example 83.
  • the title compound was obtained in substantially the same manner as in Example 1 using the compound obtained in Reference Example 85.
  • the title compound was obtained in substantially the same manner as in Example 1 using the compound obtained in Reference Example 75.

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Description

明 細 書
イミダゾキナゾリン誘導体
技 術 分 野
本発明は、 サイクリックグアノシン 3' , 5' -1燐酸（cGMP)特異的ホスホジエステ ラ一ゼ（PDE)阻害作用を有し、 血栓症、 狭心症、 高血圧、 心不全及び動脈硬化等の 心血管病、 喘息、 インポテンツ等の、 治療または緩和に有用なイミダゾキナゾリ ン誘導体、 またはその薬理的に許容される塩に関する。
背 景 技 術
cGMP は生体の細胞内情報伝達機構の二次伝達物質として重要な役割を果して おり、 その分解酵素である cGMP 特異的 PDE の阻害薬は、細胞内の cGMP 濃度を 上昇し、 内皮由来弛緩因子（EDRF)やニトロ系血管拡張薬、 あるいは心房性ナトリ ゥム利尿ペプチドの効果の増強作用や、 抗血小板、 抗血管攀縮、 血管拡張作用等 を示し、 血栓症、 狭心症、 高血圧、 鬱血性心不全を含む心不全、 PTCA 後再狭窄、 末梢血管病、 動脈硬化等の心血管病、 気管支炎、 慢性喘息、 アレルギー性喘息、 アレルギー性鼻カタル等の炎症アレルギー性疾患、 過敏性腸症候群等の消化管の 疾患、 緑内症、 またはインポテンツ等の治療に有用である。 ジャーナル 'ォブ - メデイシナル · ケミストリ一 （J. Med. Chem. ) 、 29巻、 972 ぺ一ジ（1986 年） 、 ジャーナル 'ォブ ' メデイシナル 'ケミストリー （J. Med. Chem. ) 、 32巻、 2247 ページ（1989 年） 、ジャーナル ·ォブ 'オーガニック ·ケミストリ一（J. Org. Chem. )、 51巻、 616 ページ（1986 年）及びこれらの引用文献に、 イミダゾ [4. 5- g]キナゾリ ン誘導体の PDE 阻害作用及びアデノシン受容体拮抗作用について記載されてい る。 しかしこれらの化合物は、 特に強いホスホジエステラーゼ阻害剤ではなく、 また選択的 cGMP 特異的 PDE 阻害剤でもない。
また EP635507 に 8-ァニリノ- 2, 3-ジヒドロ- 1H-イミダゾ [4, 5-g]キナゾリン - 2 -オン誘導体が開示されている。 しかし EP635507 記載の化合物では、 その 8 位置換基はァニリノ基に限定されている。 また上記の EP635507 には化合物の PDE 阻害作用についての記載はない。
更に W095/06648 に cGMP 特異的 PDE に対して阻害活性を有する 2, 3-ジヒド ロ- 1H-イミダゾ [4, 5- g]キナゾリン誘導体が開示されている。 しかし上記の W0 95/06648 では化合物の 8 位置換基がァラルキルである場合、 そのァラルキルの ァリール部分の置換基はジメチルァミノのようなジアルキル置換ァミノ、 低級ァ ルキル、 低級アルコキシ、 ハロゲン、 トリフルォロメチルに限定されている。 ァ ラルキルのァリ一ル部分の置換基がモノアルキル置換ァミノである化合物、 また モルホリノ、 ピペリジノ、 チオモルホリノのように環状アミノ基を有する化合物 についての記載はない。
従来知られている多くの PDE 阻害剤は、 cGMP 特異的 PDE だけでなく類似の酵 素であるサイクリックアデノシン 3' , 5' - 1燐酸（cAMP)特異的 PDE なども阻害す るため、 細胞内の cGMP 濃度だけでなく cAMP 濃度の上昇も引き起こし、 副作用 等の面で問題がある。 また、 阻害強度等においても未だ満足できるものではなく、 より活性が強くかつ選択性の高い化合物が求められている。
発 明 の 開 示
本発明の目的は、強力かつ選択的な cGMP 特異的 PDE 阻害作用を有し、細胞内 の cGMP 濃度を上昇し、 内皮由来弛緩因子（EDRF)やニトロ系血管拡張薬、 あるい は心房性ナトリウム利尿ペプチドの効果の増強作用や、 抗血小板、 抗血管攣縮、 血管拡張作用等を示し、 血栓症、 狭心症、 高血圧、 狻血性心不全を含む心不全、 PTCA 後再狭窄、 末梢血管病、 動脈硬化等の心血管病、 気管支炎、 慢性喘息、 ァレ ルギ一性喘息、 アレルギー性鼻カタル等の炎症アレルギー性疾患、 過敏性腸症候 群等の消化管の疾患、 緑内症、 またはインポテンツ等の治療、 または緩和に有用 なイミダゾキナゾリン誘導体、 またはその薬理的に許容される塩を提供すること にある。
本発明は式 （ I )
Figure imgf000004_0001
(式中、 R 'は水素、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換 のシクロアルキル、 置換もしくは非置換のビシクロアルキル、 置換もしくは非置 換のトリシクロアルキル、 置換もしくは非置換のベンゾシクロアルケニル、 置換 もしくは非置換の低級アルケニル、 置換もしくは非置換のァラルキル、 置換もし くは非置換のァリール、 または置換もしくは非置換のへテロアリールを表す。 R 2 は、 水素、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換のシクロア ルキル、 置換もしくは非置換のビシクロアルキル、 置換もしくは非置換のトリシ クロアルキル、 置換もしくは非置換のベンゾシクロアルケニル、 置換もしくは非 置換の低級アルケニル、 置換もしくは非置換のァラルキル、 置換もしくは非置換 のァリール、 または置換もしくは非置換のへテロアリールを表し、 R 3は、 水素、 置換低級アルキル、 置換もしくは非置換のシクロアルキル、 置換もしくは非置換 のビシクロアルキル、 置換もしくは非置換のトリシクロアルキル、 置換もしくは 非置換のベンゾシクロアルケニル、 置換もしくは非置換の低級アルケニル、 置換 もしくは非置換のァラルキル、 置換もしくは非置換のァリール、 または置換もし くは非置換のへテロアリールを表し、 さらに と R 3が一緒になつて、 Nを含ん で形成される置換もしくは非置換の複素環基を表してもよい。 Xは Oまたは Sを 表す） で表されるイミダゾキナゾリン誘導体、 またはその薬理的に許容される塩 に関する。 以下、 式 （ I ) で表される化合物を化合物 （ I ) という。 他の式番号の化合物 についても同様である。
式 （ I ) の各基の定義において、 低級アルキルとしては、 直鎖または分枝状の 炭素数 1〜8 の、 例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 ィ ソブチル、 sec-ブチル、 t er卜ブチル、 ペンチル、 イソペンチル、 ネオペンチル、 sec-ペンチル、 ter t-ペンチル、 へキシル、 イソへキシル、 ヘプチル、 ォクチル及 びイソォクチル等が包合される。 シクロアルキルとしては、 炭素数 3〜8 の、 例 えばシクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シクロ ヘプチル、 シクロォクチル等が包含され、 ビシクロアルキルとしては、 炭素数 7 〜10 の、 例えばビシクロ [2. 2. 1 ]ヘプチル、 ビシクロ [2. 2. 2]ォクチル、 ビシクロ
[3. 3. Πノニル等が包含され、 トリシクロアルキルとしては、 炭素数 9〜1 2 の、 例えばトリシクロ [3. 3.】. I 3' 7]デシル、 トリシクロ [3. 3. 1. 0 :L 7]ノニル、 卜リシ クロ [5. 4. 0. 02' 9]ゥンデシル等が包含され、 ベンゾシクロアルケニルとしては、 炭素数 8〜12 の、 例えばべンゾシクロブテニル、 インダニル、 ベンゾシクロォク テニル等が包含される。低級アルケニルとしては直鎖または分枝状の炭素数 2〜6 の、 例えばビニル、 ァリル、 プロぺニル、 メ夕クリル、 ブテニル、 クロチル、 ぺ ンテニル、 へキセニル等が包含される。 ァラルキルとしては、 炭素数 7〜1 5 のべ ンジル、 フエネチル、 及びべンズヒドリル、 ナフチルメチル等が包含され、 ァリ ールとしてはフエニル、 ナフチル等が包含され、 ヘテロァリールとしては、 ピリ ジル、 キノリル、 イソキノリル、 チェニル、 フリル、 ピロリル、 ベンゾチェ二ル、 ベンゾフリル、 インドリル、 テ卜ラヒドロキノリル、 テトラヒドロイソキノリル、 イミダゾリニル等が包含される。 ヒドロキシを有する低級アルキルとしては、 前 記低級アルキルを 1〜3 個のヒドロキシで置換した基、 例えばヒドロキシメチル、 2-ヒドロキシェチル、 3-ヒドロキシプロピル、 4-ヒドロキシブチル、 3-ヒドロキ シブチル、 2-ヒドロキシブチル、 5-ヒドロキシペンチル等が包含される。 Nを含 んで形成される複素環基としては、 ピロリジニル、 ピペリジノ、 ピペラジニル、 モルホリノ、 チオモルホリノ、 ホモピペラジニル、 イミダゾリル、 1 -パーヒドロ ァゼピニル、 卜パ一ヒドロアゾシニル、 テトラヒドロイソキノリル等が包含され る。
置換低級アルキル、 置換シクロアルキル、 置換ビシクロアルキル、 及び置換ト リシクロアルキルにおける置換基としては、 同一または異なって置換数 1〜3 の、 例えばシクロアルキル、 ヒドロキシ、 低級アルコキシ、 ヒドロキシアルコキシ、 カルボキシ、 低級アルコキシカルボニル、 ァミノ、 モノアルキル置換アミノ、 ジ アルキル置換アミノ、 モノアリール置換アミノ、 ジァリール置換アミノ、 ニトロ、 ハロゲン、 置換もしくは非置換のへテロアリール、 置換もしくは非置換の脂環式 複素環基等が包含される。 ここで低級アルコキシ、 低級アルコキシカルボニル、 モノアルキル置換アミノ及びジアルキル置換アミノにおけるアルキル部分は前記 低級アルキルと同義である。 またモノァリール置換アミノ、 ジァリール置換アミ ノにおけるァリール部分は前記と同義である。 ハロゲンは、 フッ素、 塩素、 臭素、 またはヨウ素の各原子を意味する。 ヘテロァリールは前記と同義である。 脂環式 複素環基の具体例としては、 テ卜ラヒドロフリル、 ピペリジノ、 ピペリジル、 モ ルホリノ、 モルホリニル、 チオモルホリノ、 チオモルホリニル、 ピペラジニル、 ホモピペラジニル、 ピロリジニル、 イミダゾリル、 テトラヒドロイソキノリル等 が挙げられる。 置換脂環式複素環の置換基には、 前記と同義の低級アルキル、 ァ リール、 またはァラルキルが包含される。 ここで置換脂環式複素環基としては、 例えば、 N-メチルビペラジニル、 N-ェチルビペラジニル、 N-メチルホモピペラジ ニル、 N-フエ二ルビペラジニル、 N-ベンジルピペラジニル等が挙げられる。
置換ベンゾシクロアルケニル、 置換低級アルケニル、 置換ァラルキル、 置換ァ リール、 置換へテロアリール、 及び Nを含んで形成される置換複素環基における 置換基としては、 同一または異なって置換数 1〜5 の、 低級アルキル、 ヒドロキ シ、 前記と同義のヒドロキシを有する低級アルキル、 低級アルコキシ、 低級アル コキシアルキル、 カルボキシ、 低級アルコキシカルボニル、 ァミノ、 モノアルキ ル置換アミノ、 ジアルキル置換アミノ、 ニトロ、 スルホンアミ ド、 ハロゲン、 ト リフルォロメチル等が包含される。 低級アルキル、 低級アルコキシ、 低級アルコ キシアルキル、 低級アルコキシカルボニル、 モノアルキル置換アミノ及びジアル キル置換ァミノにおけるアルキル部分は、 前記低級アルキルと同義である。 ハロ ゲンは前記ハロゲンと同義である。 Nを含んで形成される置換複素環基の好まし い具体例としては、 例えば、 N-メチルビペラジニル、 N-ェチルピペラジニル、 N - メチルホモピペラジニル、 N-フエニルピペラジニル、 N-ベンジルピペラジニル、 ベンジルピペリジノ等が包含される。
化合物 （ I ) の薬理的に許容される塩としては、 薬理的に許容される酸付加塩 が挙げられ、 例えば塩酸塩、 臭化水素酸塩、 ヨウ化水素酸塩、 硝酸塩、 硫酸塩、 リン酸塩などの無機酸塩、 ギ酸塩、 酢酸塩、 安息香酸塩、 酒石酸塩、 マレイン酸 塩、 フマル酸塩、 コハク酸塩、 シユウ酸塩、 ダリオキシル酸塩、 ァスパラギン酸 塩、 メタンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。 次に、 化合物 （ I ) 製造法について説明する。
製造法 1一 1
化合物 （ I ) 製造における原料化合物 （V I I ) は、 次の反応工程に従い製造 することができる。
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000008_0002
(式中、 R R2及び R3は前記と同義である）
原料化合物 （ I I ) は、 公知の方法 [ジャーナル♦ォブ ·オーガニック · ケミス トリ一 ϋ. Org. Chem. ) 、 40巻、 356 ぺ一ジ （1975 年） 等] に従い得ることが できる。
化合物（ I I I )は、 I 当量から過剰の式 R'NH2 (式中 R 1は前記と同義である） で表されるァミンまたはその水溶液とエタノール、 ブタノール、 ジメチルスルホ キシド等の溶媒中、 必要により密閉容器を用いて （封管中） 、 室温〜 150 °Cで 1 〜24 時間反応させることにより得ることができる。
化合物 （ I V) は、 化合物 （ I I I ) とォキシ塩化リン、 塩化チォニル、 五塩 化リン等の塩素化剤とを、 必要によりトリェチルァミン、 N, N-ジイソプロピルェ チルァミン、 ピリジン等の塩基の存在下で無溶媒もしくはジクロロメタン、 1, 2 - ジクロロェタン等の溶媒中で、さらに N， N-ジメチルホルムアミ ドを添加してもよ いが、 溶媒を用いる場合は室温から使用溶媒の沸点で、 無溶媒の場合は室温から 使用塩素化剤の沸点で、 1〜24 時間反応させることにより得ることができる。 化合物 （V I ) は、 1 当量から過剰量の化合物 （V) (式中、 R2及び R3は前 記と同義である） で表されるァミンと化合物 （ I V) とを、 必要により 3~10 当量の卜リエチルァミン等の塩基の存在下、 テトラヒドロフラン等の溶媒中、 室 温から使用される溶媒の沸点で、 30 分〜 24 時間反応させることにより得ること ができる。 なお原料化合物 （V) は、 参考例に記載の方法またはそれに準じた方 法を用いることで得ることができる。 また化合物 （V I ) において NR2R3の部 分を適当な保護基で保護した後に以下の還元反応に供する事も出来る。
化合物 （V I I ) は、 化合物 （V I ) を、 重量にして基質の 1/100〜1/10 量の パラジウム炭素等の接触還元触媒の存在下、 水、 テトラヒドロフラン、 メタノー ル、 エタノール、 N, N-ジメチルホルムアミ ド等の溶媒中、 水素雰囲気下または水 素気流下、室温から使用される溶媒の沸点で 3〜24 時間攪拌しながら接触還元す るか、 もしくは、鉄 Z塩化第二鉄等（還元鉄 ！〜 4 当量に対し、 基質重量の 1/100 〜1/10 量の塩化第二鉄を加える） 等の還元剤の存在下、 含水エタノール、 水等の 溶媒中、室温から使用される溶媒の沸点で 1〜10 時間攪拌しながら還元すること により得ることができる。
製造法 1一 2
化合物 （ I ) において Xが O (酸素） である化合物 （ I a) は、 化合物 （V I I ) を原料として次の反応工程に従い製造することができる。
Figure imgf000009_0001
(式中、 R'、 R2及び R:iは前記と同義である）
化合物 （ l a) は化合物 （V I I ) と 1〜10 当量の N, Ν'-カルボニルジイミダゾ —ル、 ホスゲン、 尿素、 クロ口炭酸アルキル、 クロ口炭酸ァリール等のカルボ二 ル化試薬とを、 必要により 1〜10 当量の塩基の存在下、 不活性溶媒中反応させて 環化させることにより得ることができる。 塩基としては、 卜リエチルァミン、 ピ リジン等が挙げられる。 不活性溶媒としては水、 アルコール （メタノール、 エタ ノール等） 、 非極性溶媒 （酢酸ェチル、 エーテル等） 、 非プロトン性極性溶媒 （ァ セトニトリル、 Ν, Ν-ジメチルホルムアミド、 Ν, Ν-ジメチルァセトアミド、 ジメチ ルスルホキシド、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等） 、 及びハロゲン化炭化水 素 （ジクロロメタン、 クロ口ホルム等） 等が挙げられる。 反応は、 0 でから使用 される溶媒の沸点で、 10 分〜 48 時間で終了する。
化合物 （V I ) において NR2R3の部分を適当な保護基で保護した化合物の場 合には、 製造法 1一 1の還元反応、 製造法 1一 2のカルボニル化反応後に、 保護 基を除去し、 目的化合物を得ることもできる。
製造法 1—3
化合物 （ I ) において Xが S (硫黄） である化合物 （ I b) は、 化合物 （V I I ) を原料として次の反応工程に従い製造することができる。
Figure imgf000010_0001
(式中、 R'、 R2及び R3は前記と同義である）
化合物 （ l b) は化合物 （V I I ) と 1〜10 当量の N, Ν'-チォカルボニルジイミ ダゾール、 チォホスゲン、 または 10〜200 当量の二硫化炭素等のチォカルボニル 化試薬とを、必要により 1〜10 当量の塩基の存在下、不活性溶媒中反応させて環 化させることにより得ることができる。塩基及び不活性溶媒としては、化合物（ I a) を製造する製造法 1一 2と同様のものが挙げられる。 反応は、 0 °Cから使用さ れる溶媒の沸点で、 10 分〜 48 時間で終了する。
化合物 （V I ) において NR2R3の部分を適当な保護基で保護した化合物の場 合には、 製造法 1一 1の還元反応、 製造法 1一 3のチォカルボニル化反応後に、 保護基を除去し、 目的化合物を得ることもできる。
上記製造法における中間体及び目的化合物は、 有機合成化学で常用される精製 法、 例えば濾過、 抽出、 洗浄、 乾燥、 濃縮、 再結晶、 各種クロマトグラフィー等 に付して単離精製することができる。 また、 中間体においては特に精製すること なく次の反応に供することも可能である。
化合物 （ I ) の中には、 位置異性体、 幾何異性体、 光学異性体、 または互変異 性体が存在し得るものもあるが、 本発明は、 これらを含め、 全ての可能な異性体 及びそれらの混合物を包含する。
化合物 （ I ) の塩を取得したいとき、 化合物 （ I ) が塩の形で得られる場合に はそのまま精製すればよく、 また、 遊離の形で得られる場合には、 適当な溶媒に 溶解または縣濁し、 酸を加え塩を形成させて単離精製すればよい。
また、 化合物 （ I ) 及びその薬理学的に許容される塩は、 水あるいは各種溶媒 の付加物の形で存在することもあるが、 これらの付加物も本発明に包含される。 本発明によって得られる化合物 （ I ) の具体例を第 1表に示す。
第 1表一 1
Figure imgf000012_0001
化合物番号 X R' 置換位置 R
( 2、 3、 4 )
0 CH,CH H CH3
0 CH,CH, H
Figure imgf000012_0002
0 CH2CH3 H CH(CH3)2
O CH,CH H CH2CH2CH3
O CH2CH3 H CH2CH3
O CH2CH3 H CH2CH2-N O
O CH,CH^ f—\
H CH2CH2CH2-N O
\ _ /
O CH2CH3 H CH CH,OH
10 O CH2CH3 H CH2CH2OCH3
第 1表一 2
Figure imgf000013_0001
化合物番号 X R' 置換位 £
( 2、 3、 4 )
11 0 CH,CH -CH2CH2- 0-CH，CH2
12 0 CH,CH -CH2CH2-CH-CH2CH2-
CH2OH
13 O CH2CH, 2 -CH,CH,-CH7-CH,CH,-
14 O CH2CH3 -CH，CH2-N(CH3)-CH2CH2
15 O CH2CH3 -CH2CH2-S-CH2CH2-
16 O CH,CH, -CH2CH2-0-CH2CH2-
17 O CH2CH3 -CH2CH2-CHrCHゥ CH2
18 O CH2CH3 -CH2CH2-N(CH3)-CH2CH2
19 O CH,CH, -CH9CH,-CH?-CH,CH,
20 O CH,CH, -CH2CH2-N(CH3)-CH2CH2
第 1表一
Figure imgf000014_0001
化合物番号 X R' 置換位置
( 2、 3、 4 )
21 0 CH2CH. -CH2CH2-S-CH2CH,
22 CH2CH3 H
23 CH2CH3 H
24 CH2CH3 H CH5
25 CH CH H CH(CH3)2
26 CH2CH3 H CH-,CH,CH,
27 CH,CH, H CH CH,
Figure imgf000014_0002
29 CH,CH,
H CH2CH2CH2-N O
30 CH2CH3 H CH CH,OH
第 1表一
Figure imgf000015_0001
化合物番号 X R1 置換位置
( 2 . 3、 4 )
31 CH2CH, 4 H CH,CH，OH
32 CH2CH3 H CH?CH OCH,
33 CH2CH3 -CH2CH2-0-CH2CH2-
34 CH2CH3 -CH2CH2-CH-CH2CH
CH2OH
35 CH2CH, -CH2CH2-CH2-CH2CH2-
36 CH2CH3 -CH2CH2-N(CH3)-CH2CH2
37 CH^CH, -CH,CH,-S-CH.CH,-
38 CH2CH3 -CH2CH2-0-CH2CH2-
39 CH2CH3 -CH,CH，-CH7-CH，( H，
40 CH2CH3 -CH2CH2-N(CH3 CH2CH2-
第 1表一
Figure imgf000016_0001
化合物番号 X R1 置換位置
( 2、 3、 4 )
41 CH2CH3 -CH CH - O-CH CH
42 CH2CH3 -CH2CH，- CH2-CHつ CH2-
43 CH2CH3 -CH2CH2-N(CH3)-CH2CH2-
44 CH2CH, -C CH2-CH,CH,-
45 CH,CH -CH2CH2-S-CH2CH2-
46 CH2CH3 CH,CH,OH
47 CH,CH -CH2-CH-CH2CH2CH2-
CH2OH
48 O CH2CH3 4 -CH2CH2-0-CH2CH2-
49 O CH2CH3 H CH,CH,OH
50 O CH2CH3 -CH=CH- N=CH-
第 1表一
Figure imgf000017_0001
化合物番号 X R' 邇換位置 R1
( 2 , 3、 4 )
51 CH2CH3 -CH=CH-N=CH-
52 O CH2CH3 - CH2CH,-CH，CH，CH2-CHつ CHつ-
53 CH2CH3 -CH2CH2-CH2CH2CH2-CH2CH2-
54 O CH CH, H CH^CH.CH-,
55 CH2CH3 H CH2CH2CH3
56 CH2CH3 H CII(CH3)2
57 O CH,C¾ -CH，- CH-CH2CH，CIIつ
Ί CH2OH ' '
58 CH,CH, -CH2CH2CHCH2CH2- CH2OH
59 CH CH, -CH2CH2CHCH2CH2- CH，CH7OH
60 O CH7CH H CH(CH3)2 第 1表一 7
Figure imgf000018_0001
化合物番号 X R1 S換位置
(2. 3、 4)
61 O CH2CH, H CH2CH3
62 CH CH H CH2CH3
63 CH2CH3 -CH2CHCH2CH2CH2
CH2OH
Figure imgf000018_0002
65 CH2CH3 H CH2CH2CH2CH3
66 0 CH2CH, -CH2CH7CHCH
67 O CH,C H CH,CH2CH CH
Figure imgf000018_0003
70 CH2CH3 -CH2CH CH CH -
第 1表一 8
Figure imgf000019_0001
化合物番号 X R1 置換位置
( 2、 3、 4 )
71 0 CH2CH^ -CH2CH2-N(CH2CH3)-CH,CH，-
72 0 CHJCHT H CH2CH(CH3)2
73 CHつ CH -CHゥ CH7CH CH,CH，CH，-
Figure imgf000019_0002
76 O CH2CH3 -CH2-CH2-CH-CH2-CH2- CH2CH2OH
77 CH2CH3 -CH2CH2-N(CH2CH3)-CH2CH2
78 CH,CH, H CH2CH(CH3)2
79 CH2CH3 H C CH，(： H,CH，OH
80 CH2CH2CH3 -CH2-CH2-CH-CH2-CH2- CH2OH 第 1表一 9
Figure imgf000020_0001
化合物番号 X R1 置換位置
( 2 . 3 . 4 )
81 0 CH2CH3 -CH2CI I2-CH2-CH2-CH2CH
82 CH2CH3 -CH2CH2-N(CH3)-CH2-CH2-CH2-
83 CH2CH3 H -CH,CH-,OCH,CH,OH
84 O CH2CH3 -CH2CHrN(CH3)-CHrCHrCH2-
85 -CH2-CII2-CH-CH CH2
CH，OH
86 CH2CH3 H CH?
O
Figure imgf000020_0002
88 CH2CH3 H CH?
O
89 CH2CH3 H CH?
、S
Figure imgf000020_0003
第 1表一 1
Figure imgf000021_0001
化合物番号 X R1 置換位置 R
(2、 3、 4)
91 CHつ CH3 -CH2-CH2-CH-CH2-CH2- CH2OCH3
92 CH2CH3 -CH2-CH2-CH-CH2-CH2- CHOCH H,
93 CH2CH3 H H
Figure imgf000021_0002
96 CH2CH3 -CH2-CH2-N(C02CH2CH3)-CH2-CH2-
発 明 を 実 施 す る た め の 最 良 の 形 態
次に、 代表的な化合物 （ I ) の PDE 阻害作用及び薬理作用について試験例によ り具体的に説明する。
試験例 1 ィヌ気管平滑筋由来の PDE に対する阻害作用
(1) 酵素の精製
主に Torphy らの方法 [モレキュラー · ファーマコロジー （Mol. Pharmacol. ) , 37巻、 206 頁（1990 年）]に準じて、ィヌ気管平滑筋より PDEV (cGMP 特異的 PDE) を精製した。
(2) PDE 活性測定法 活性は Kincaid らの方法 [ メソッズ ·イン · ェンザィモロジ一 （Methods Enzymol. ) (J. D. Corbin ら） 、 159 巻、 457 頁 （1988 年） 、 Academic Press, New York] を基礎に測定した。 すなわち、 基質として 1.0 //M[3H]cGMP を用い、 反応 は以下のような組成のバッファ一中で行った。
バッファ一組成： 50mM N, N-ビス（2-ヒドロキシェチル） -2-アミノエ夕ンスルホン 酸（PH7.2)、 1 mM MgCl2> 0.1 mg/ml 大豆トリプシンインヒビ夕一。
反応は酵素添加により開始し、 30 で 10〜30 分間反応した後に反応を塩酸添 加で停止した。その後水酸化ナトリウムで中和後、 -GMP を 5'-ヌクレオチダ一 ゼでグアノシンに変換後、 反応液を DEAE-Sephadex Λ-25 カラムにかけ、 蒸留水 で [:iH]グアノシンを溶出し、 液体シンチレーシヨンカウン夕一で放射活性を測定 した。 阻害剤は、 1.7 % ジメチルスルホキシドに溶解した。
PDE 阻害活性を第 2表に示す。 第 2表 P D E V阻害活性
化合物番号 阻害率 （％)
化合物濃度： 1 πΜ
3 62
6 37
22 91
24 88
27 97
30 97
33 98
34 95
35 95 試験例 2 ラッ卜における降圧作用 '
ウレタン麻酔を行った雄性 Spr ague- Daw l ey ラット （一群二匹） を仰向けに固 定した後、 気管に力ニューレを挿入し、 10 m l /kg 、 60 回/分の条件で人工呼吸を おこなった。 また頸動脈及び十二指腸内に力ニューレを挿入し、 各々血圧測定用 と薬物投与用に用いた。 薬剤は蒸留水に溶解し上記の力ニューレを用いて十二指 腸内に投与した。 薬物投与後 30 分までの平均血圧 （mBP) を測定し薬物投与前値 ( 1 00¾)からの最大低下率 表示） を求めた。なお蒸留水を投与した場合は 30 分間では平均血圧の変化はなかった。
その結果を第 3表に示す。 第 3表 降圧活性 ッ卜、 1 0 mg/kg, i , d. N=2 化合物番号 最大低下率 （％)
2 19. 7
15 19. 8
36 17. 6
40 16. 1
試験例 3 ラットにおける海綿体内圧増加作用及び内圧増加持続時間増強作用 雄性 Sprague- Daw l ey ラットの背部皮下にウレタン（1. 3 g/kg) を投与し、 麻酔 をかけた。 会陰部を切開し、 陰茎の右脚を露出させた。 海綿体内圧測定のために へパリン溶液で満たしたポリエチレンチューブ（PE50)に取り付けた注射針（25G) を右脚に刺入した。 ポリエチレンチューブを圧力トランスデューサー（MPC- 500, ミラ一インスツルメント） に接続し、 海綿体内圧をひずみ圧力アンプ (AP-62 1 G、 日本光電）にて増幅した後にペンレコーダー（LR4220、横河電気）に記録した。腹部 を切開し、 前立腺から海綿体神経を剥離した。 双極タングステン電極に神経をの せ、 電気刺激装置（SEN- 3201、 日本光電）で刺激（ 頻度； 20Hz、 時間； 0.2ms、 強 度； 3-5 V)を 50 秒間加え、 陰茎海綿体内圧の増加を誘発した。 被験薬物は蒸留 水（DW)または 0.01 規定塩酸に l mg/ml の濃度で溶解させ、 海綿体内に刺入した 注射針（27G)を介して海綿体内に注入した（0.02ml/ラット）。 蒸留水（DW)または被 験薬物投与前（Pre)及び投与 6 分後（6- min)に神経刺激をし、 海綿体内圧の増加 (developed cavernous pressure, DCP)及び刺激停止後に海綿体内圧が最大増加の 50 % に低下するまでの時間 （duration of tumescence, DT) を測定した。
その結果を第 4表に示す。 第 4表 ラッ卜における海綿体内圧増加作用及び内圧増加持続時間増強作用
DCP(mmHg) DT(sec)
化合物番号 Pre o-min Pre o-min
34(2(^g/rat) 23.9±2· 0 31.1±4. 3.3±0.9 16.9±2.4 N=f control(DW) 25.9±3.9 26.8±4.4 2.8±0.3 3.0±0. N=f
26(2(^g/rat) 21.5 27. 3.8 22.9 N=2
Figure imgf000024_0001
control(0.01N HC1) 20.2 19.2 3.2 3.3 N=2
化合物 （ I ) またはその薬理的に許容される塩は、 例えば、 錠剤、 カプセル剤、 注射剤、 点滴剤、 シロップ剤、 舌下錠、 各種クリーム剤、 坐剤等の通常適用され る剤形に調製して経口的にあるいは筋肉内注射、 静脈内注射、 動脈内注射、 点滴、 塗布、 坐剤による直腸内投与のような非経口的投与で投与することができる。 そ れらの経口的または非経口的に投与する剤形の製剤化には通常知られた方法が適 用され、 例えば、 各種の賦形剤、 滑沢剤、 結合剤、 崩壊剤、 懸濁化剤、 等張化剤、 乳化剤等を含有していてもよい。 '
使用する製剤用担体としては、 例えば、 水、 注射用蒸留水、 生理食塩水、 グル コース、 白糖、 マンニット、 ラクト一ス、 でん粉、 セルロース、 メチルセル口一 ス、 カルボキシメチルセルロース、 ヒドロキシプロピルセルロース、 アルギン酸、 タルク、 クェン酸ナトリウム、 炭酸カルシウム、 リン酸水素カルシウム、 ステア リン酸マグネシウム、 尿素、 シリコーン樹脂、 ソルビタン脂肪酸エステル、 グリ セリン酸エステル等があげられる。
投与量及び投与回数は、 投与形態、 患者の年齢、 体重、 症状等によって異なる が、通常、経口で 0.05〜5^60 /日が適当でぁり、点滴の場合は、0.01〜5mg/kg/ 分で 1 日当り経口投与量の限度を越えない範囲とするのが好ましい。
以下に、 参考例と実施例によって本発明の態様を説明する。
また実施例及び参考例で用いられるプロトン核磁気共鳴スぺク トル（NMR)は
270MH で測定されたものである。 また、 ピーク位置は、 テトラメチルシランから 低磁場側へ 100 万分の 1 単位（ppm)で表現する。 ピーク形状は次のように表す。 s:シングレット、 d:ダブレット、 t:トリプレット、 m:マルチプレッ ト、 bに ブロ 参考例 1
2-メチルァミノべンゾニ卜リル
2-フルォ口べンゾニ卜リル（10.0g, 82.8MIOI)をァセ卜二トリル（100ml)に溶解 し、 40%-メチルァミン水溶液（200ml)を加え 60 でー晚撹拌した。更に上記メチ ルァミン水溶液（100ml)を加え 60 で 9 時間撹拌した。 反応溶液を減圧下で濃 縮し得られた残渣に水を加えクロ口ホルムで抽出した。 有機層を乾燥後 （無水硫 酸マグネシウム）、 乾燥剤を濾別し、 有機層を減圧下で濃縮した。 得られた油状物 質をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （初めクロ口ホルム/へキサン =1/2 で溶出した。 その後に徐々にクロ口ホルムの含量を増やしてクロ口ホルム/へキ サン = 1/1 で溶出した。 ）で精製し油状物質として標記化合物（5.38g, 49 )を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ (ppm)： 2.87 (3H, d, 5.0Hz)， 4.70(1H, q, J=5.0Hz), 6.61- 6.69 (2H, m), 7.35-7.43 (2H, m). 参考例 2 ·
4-メチルァミノべンゾニトリル
4-フルォ口べンゾニトリルと 40¾ -メチルァミン水溶液から参考例 1と同様に して標記化合物を合成した。
Ή-NMR (CDC13) δ (ppm)： 2.87 (3H, d, J=5. OHz), 4.39 (1H, br), 6.55(2H, d, J=8.8Hz), 7.42 (2H, d, J=8.8Hz).
参考例 3
4 -べンジルアミノベンゾニトリル
4 -フルォ口べンゾニトリル（6.0g, 49.5譲 ol)をァセトニトリル（60ml)に溶解し 、 ベンジルァミン（10.6g, 98.9mmol)を加え 100 で 3 日間撹拌した。 反応を完 結させるために更にベンジルァミン（21.2g, 198mmol)を加え 100 でで 1 日間撹 拌した。 減圧下で溶媒を除去し、 得られた残渣に水を加えクロ口ホルムで抽出し た。 有機層を乾燥後（無水硫酸マグネシウム）、 乾燥剤を濾別し濾液を減圧下で濃 縮した。得られた油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（初めクロロホ ルム Zへキサン^/' 2で溶出した。 その後に徐々にクロ口ホルムの含量を増やして クロ口ホルム/へキサン^ /1で溶出した）で精製し油状物質として標記化合物 (7.42g, 72%)を得た。
Ή-NMR (CDC1 δ (ppm)： 4.32 (2H, d, J =4.7Hz), 4.80(1H, br), 6.55 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.25-7.37 (7H, m).
参考例 4
4-ィソプロピルァミノべンゾニ卜リル
4 -フルォ口べンゾニトリルとィソプロピルァミンから参考例 3と同様にして標 記化合物を合成した。
'H-NMR (CDC ) δ (ppm)： 1. 3 (6H, d, J=6.6Hz), 3.61-3.69(1H, m), 4.22(1H, br), 6.53(211, d, J=8.9Hz), 7.38 (2H, d, J=8.9Hz).
参考例 5
4 -プロピルァミノべンゾニトリル
4 -フルォ口べンゾニトリルと n-プロピルァミンから参考例 3と同様にして標 記化合物を合成した。 '
Ή-NMR (CDCL δ (ppm)： 0.99 (3H, t, J = 7.4Hz), 1.57-1.71 (2H, m), 3.06-3.34 (2H, m), 4.50(1H, br), 6.55 (2H, d, 8.7Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.7Hz).
参考例 6
4-ェチルァミノべンゾニ卜リル
4-フルォ口べンゾニトリルと 70 ェチルァミン水溶液から参考例 1 と同様に して標記化合物を合成した。
'H-NMR (CDCl;i) 6 (ppm)： 1.27 (3H, t, J = 7.3Hz), 3.13-3.23 (2H, m), 4.22(1H, br), 6.54 (2H, d, 8.6Hz), 7.40 (2H, d, J=8.6Hz).
参考例 Ί
2- (2-モルホリノエチルァミノ）ベンゾニ卜リル
2-フルォロベンゾニトリルと 4- (2-アミノエチル）モルホリンから参考例 3と 同様にして標記化合物を合成した。
Ή-NMR (CDCls) 6 (ppm)： 2.48-2.56 (4H, m), 2.68 (2H, t, J=6.2Hz), 3.20-3.27 (2H, m), 3.73-3.80 (4H, m), 5.36(1H, br), 6.62-6.70 (2H, m), 7.35-7.41 (2H. m). 参考例 8
2 -（3-モルホリノプロピルァミノ）ベンゾニトリル
2 -フルォ口べンゾニトリルと 4- (3-アミノプロピル）モルホリンから参考例 3 と同様にして標記化合物を合成した。
Ή-NMR (CDC13) δ (ppm)： 1.79-1.92 (2H, m), 2.46-2.55 (6H, m), 3.22-3.35 (2H, m), 3.75-3.86 (4H, m)， 5.67(1H, br), 6.61-6.70(2H, m), 7.34 - 7.39 (211, m).
参考例 9
2- (2-ヒドロキシェチルァミノ）ベンゾニトリル
2 -フルォロベンゾニトリルとエタノールァミンから参考例 3と同様にして標記 化合物を合成した。
Ή-NMR (CDC13) δ (ppm)： 3.30- 3.36 (2H, m), 3.43(1H, br), 3.80-3.85 (2H, m), 5.0 (1H, t, J = 5.0Hz), 6.60-6.67 (2H, m), 7.31-7.36(2H, m).
参考例 1 0 0i673cd蒙 a：
Figure imgf000028_0001
2 -フルォ口べンゾニ卜リルとピペリジンから参考例 1 2と同様にして標記化合物 を合成した。
Ή-NMR (CDCl;i) 6 (ppm)： 1.54-1.62 (2H, m). 1.70-1.79 (4H, m), 3.11-3.16 (4H, m), 6.90-6.99 (2H, m), 7.40-7.51 (2H, m).
参考例 1 5
2 -（4-メチル -1-ピペラジニル）ベンゾニトリル
2 -フルォ口べンゾニトリルと 卜メチルビペラジンから参考例 1 2と同様にし て標記化合物を合成した。
!H-NMR (CDC1 δ (ppm)： 2.36 (3H, s), 2.60-2.65 (411, m)， 3.21-3.26 (4H, m),
6.97-7.03 (2H, m), 7.45-7.56 (2H, m).
参考例 1 6
2 -チオモルホリノベンゾニトリル
2 -フルォロベンゾニトリルとチオモルホリンから参考例 1 2と同様にして標記化 合物を合成した。
Ή-NMR (CDC13) (5 (ppm)： 2.84-2.88 (4H, m), 3.42-3.47 (4H, m), 7.00-7.06 (2H, m),
7.55 (1H, dd, J = 6.9Hz, 6.9Hz), 7.58(1H, d, J=6.9Hz).
参考例 1 7
3-モルホリノベンゾニトリル
3-フルォ口べンゾニトリル（4.35g, 36. Ommol)をァセトニトリル（40ml)に溶解 しモルホリン（110ml, 1.25mol)を加え 110 :で三昼夜撹拌した。 反応溶液を濃縮 し得られた油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルムで溶 出）で精製し油状物質として標記化合物（1.80& 27%)を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ (ppm)： 3.15-3.19 (4H, m) , 3.83-3.88 (4Η, m) , 7.09-7.18 (3H, m) , 7.34(1H, dd, J-7.6Hz, 7.6Hz).
参考例 1 8
3-モルホリノベンゾニ卜リル
3-シァノフエノール（1.77g, 14.9mmol)とトリエチルァミン（6.30ml. 45.2謹 ol) を塩化メチレン（75ml)に溶解し、 アルゴンガス雰囲気下で -10 で撹拌した。 無 水卜リフルォロ酢酸（3.79ml, VI.5mmol)を塩'化メチレン（15ml)に溶解した溶液を 滴下し、 滴下終了後 1.5 時間撹拌した。 反応終了後減圧下で溶媒を除去し、 得ら れた濃縮残渣に炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え塩化メチレンで抽出した。 有機 層を飽和食塩水で洗浄し硫酸ナトリゥムで乾燥した。 乾燥剤を濾別した後に濾液 を濃縮した。 得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口 ホルム/メタノール =100)で精製し油状物質を得た。得られた油状物質をァセトニ トリル（40ml)に溶解した。 モルホリン（33.0ml, 378mmol)を加え溶媒還流下で 3 日間撹拌した。 溶媒と未反応の試薬を減圧下で留去し得られた濃縮残渣に水を加 えクロ口ホルムで抽出した。 有機層を乾燥後（硫酸ナトリウム）、 乾燥剤を濾別し 濾液を濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ 口ホルム Zへキサン = 1/2で溶出）で精製し、 標記化合物を油状物質（0.74g, 26¾) として得た。
Ή-NMR (CDCI3) δ (ppm)： 3. 15-3. 19(4H, m), 3.83-3.88 (4H, m), 7.09-7. 18(3H, m), 7.34(1H, dd, J = 7.6Hz， 7.6Hz).
参考例 1 9
3 -ピペリジノベンゾニ卜リル
3 -フルォ口べンゾニトリルとピぺリジンから参考例 1 7と同様にして標記化合 物を合成した。
Ή-NMR (CDCl:i) δ (ppm)： 1.55-1.73 (6H, m), 3. 17-3.23 (4H, m), 7.03 (1H, d, J-7.6Hz), 7.08-7.12(2H, m), 7.24-7.29 (1H, m).
参考例 2 0
3 -（4-メチル -1-ピペラジニル）ベンゾニトリル
3 -フルォ口べンゾニトリルと 卜メチルピペラジンから参考例 1 7と同様にし て標記化合物を合成した。
Ή-NMR (CDC13) δ (ppm)： 2.35 (3H, s), 2.55-2.60 (4H, m), 3.21-3.25 (4H, m), 7.06-7. 13(3H, m), 7.28-7.31 (1H, m).
参考例 2 1
4 -モルホリノベンゾニ卜リル 4-フルォ口べンゾニ卜リルとモルホリンから参考例 1 2と同様にして標記化合 物を合成した。
Ή-NMR (CDC1. δ (ppm)： 3.26-3.30 (4H, m), 3.83-3.87 (411, m), 6.86 (2H, d， J=8.9Hz), 7.51 (2H, d, J=8.9Hz).
参考例 22
4 -ピペリジノベンゾニトリル
4 -フルォ口べンゾニトリルとピペリジンから参考例 1 2と同様にして標記化合 物を合成した。
Ή-NMR (CDC1,) <5 (ppm)： 1.60-1.75 (6H, m), 3.30-3.38 (4H. m), 6.83 (2H, d, J=8.9Hz), 7.45 (2H, d, J =8.9Hz).
参考例 23
4 -（4-メチル -1-ピペラジニル）ベンゾニトリル
4 -フルォ口べンゾニトリルと 卜メチルビペラジンから参考例 1 2と同様にし て標記化合物を合成した。
Ή-NMR (CDC13) δ (ppm)： 2.35 (3H, s), 2.52-2.59 (4H, m), 3.31-3.39(4H, m), 6.86 (2H, d, J = 8.9Hz), 7.49 (2H, d, J=8.9Hz).
参考例 24
4 -（1-ピロリジニル）ベンゾニ卜リル
4-フルォ口べンゾニ卜リルとピロリジンから参考例 1 2と同様にして標記化合 物を合成した。
Ή-N R (CDC ) δ (ppm)： 2.01-2.09 (4H, m), 3.29-3.34 (4H, m), 6.49 (2H, d, J=8.9Hz), 7.43 (2H, d， J=8.9Hz).
参考例 25
4 -チオモルホリノベンゾニ卜リル
4-フルォ口べンゾニトリルとチオモルホリンから参考例 1 2と同様にして標記 化合物を合成した。
Ή-NMR (CDC13) 6 (ppm)： 2.62-2.75 (4H, m), 3.74-3.80 (4H, m), 6.81 (2H, d, J = 8.9Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.9Hz). 参考例 26 - 7 -ェチルァミノ- 6-ニトロ- 4(3H)-キナゾリノン （W095/06649に記載されている化 合物）
7 -クロ口- 6-二卜□- 4(3H)-キナゾリノン（20. Og, 88.7mmol)を n-ブタノ一ル (150ml)に懸濁し、 70 -ェチルァミン水溶液（120ml)を加え室温で 15 分間撹拌し 均一な溶液にした後に、封管中でオイルバス （油浴温度 】00 X：設定）上で 9 時間 加熱した。 反応終了後、 放置冷却し析出した黄色固体 （第一晶）を濾別した。 第一 晶をメタノール、 エーテルで洗浄した後に乾燥して目的の標記化合物を得た (8.27g, 40¾)o なお第一晶取得時の濾液を濃縮し再び析出した結晶を濾別し上記 と同様の操作を行い、 第二晶の目的標記化合物を得た（5.84g, 24¾)。
参考例 2 7
4 -クロ口- 7-ェチルァミノ- 6-ニトロキナゾリン
7-ェチルァミノ- 6-ニトロ- 4(3H)-キナゾリノン（30. Og, 128ramol)をォキシ塩化 リン（270ml, 2.90mol)に懸濁させてアルゴンガス雰囲気下 110 °Cで Ί 時間加熱 した （均一溶液になる）。 原料が消失したことを確認後、 減圧下で未反応のォキシ 塩化リンを除去した。 トルエンで共沸した後、 得られた油状物質を必要最小量の テトラヒドロフランに溶解した。 十分量の炭酸水素ナトリウムを加えた氷水に上 で得られたテトラヒドロフラン溶液をあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を乾 燥剤 （無水硫酸マグネシウム）上で乾燥した後に、 乾燥剤を濾別した。 濾液を減圧 下、 濃縮して標記化合物（33.4g)を得た。
Ή-NM.R (CDC ) (5 (ppm)： 1.45 (3H, t, J = 7.3Hz), 3.42-3.47 (2H, m)， 7.18(1H, s), 7.79(1H, br), 8.84 (1H, s), 9.11 (1H, s).
参考例 28
7 -ェチルァミノ- 4-(2_メチルァミノベンジルァミノ）- 6-二トロキナゾリン 水素化リチウムアルミニウム（3.28g, 86.4mmoi)をテトラヒドロフラン（100ml) に懸濁させた溶液を氷冷下アルゴンガス雰囲気下で撹拌した。 参考例 1で得られ た 2-メチルァミノべンゾニトリル（3.80g, 28.8匪 ol)をテトラヒ ドロフラン (30ml)に溶解した溶液を少しづつ滴下した。滴下終了後、 溶媒還流下で 3 時間撹 拌した。 反応終了後、 反応溶液を冷却し、 硫酸ナトリウム十水和物を少しずつ、 発泡が止まるまで添加した。 その後に不溶物を濾別し、 濾液を減圧下で濃縮して 油状の 2-メチルァミノベンジルァミンを得た。
得られた油状物質およびトリェチルァミン（20. Oml, 143mmol)をテ卜ラヒドフ ラン（100ml)に溶解し、 4-クロ口- 7-ェチルァミノ- 6-ニトロキナゾリン（参考例 2 7で得られた化合物， 6.47g， 25, 6mniol)を添加して、 室温で一晩撹拌した。 反応 終了後、 減圧下で溶媒を除去し、 得られた残渣に水を加え析出した固体を濾別し た。 更にエーテル-メタノールで洗浄して標記化合物（6.88g, 76%)を得た。
Ή-NMR (D SO-dJ 6 ( pm)： 1.30 (3H, t, J = 7.2Hz), 2.76 (3H, d, J=4.5Hz), 3.36-3.43 (2H, m), 4.60 (2H. d, 5.4Hz), 5.73(1H, q, J=4.5Hz), 6.50-6.59 (2H, m), 6.85 (IH, s), 7.08-7.16(2H, m), 7.74(111, t, J = 5.4Hz), 8.36(111, s), 9.05 (IH, t, J = 5.7Hz), 9.26(1H, s).
参考例 29
7-ェチルアミノ- 4_(4 -メチルアミノベンジルァミノ）- 6 -二トロキナゾリン
参考例 28と同様にして、 参考例 2で得られる化合物を水素化リチウムアルミ 二ゥムで還元後に得られた化合物と、 4-クロ口- 7-ェチルァミノ- 6 -ニトロキナゾ リンから標記化合物を得た。
Ή-NMR (D S0-dfi) δ (ppm) : 1.31 (3H, t, 7.1Hz), 2.84 (3H, d, J-5.3Hz), 3.35 (2H, q, J = 7. lHz), 4.62 (2H, d, J-5.3Hz), 5.45-5.60 (1H, br), 6.64 (2H, d, J-8.6Hz), 6.83 (IH, s), 7.19(2H, d, J=8.6Hz), 7.71 (IH, t, J = 5.3Hz), 8.32(1H, s), 9.06(1H, t, J-5.3Hz), 9.28(1H, s).
参考例 30
4 -（4-ベンジルアミノベンジルァミノ）- 7-ェチルァミノ- 6-二卜ロキナゾリン 参考例 28と同様にして、 参考例 3で得られる化合物を水素化リチウムアルミ 二ゥムで還元後に得られた化合物と、 4-クロ口- 7-ェチルァミノ- 6-ニトロキナゾ リンから標記化合物を得た。
Ή-NMR (DMS0-dfi) δ (ppm)： 1.27 (3H, t, J = 7.2Hz), 3.33-3.41 (2H, m), 4.24 (2H, d, J-4.5Hz), 4.56 (2H, d, J = 5.4Hz), 6.20 (IH, br), 6.53 (2H. d, J = 8.4Hz), 6.83(1H, s), 7.06 (2H, d, J=8.4Hz), 7.16-T.35(511, m), 7.71 (1H, t, J = 5.2Hz), 8.32(1H, s), 9.03(1H, t, J = 5.4Hz), 9.25 (1H, s).
参考例 3 1
7-ェチルアミノ- 4- (4-イソプロピルアミノベンジルァミノ） - 6-二トロキナゾリン 参考例 28と同様にして、 参考例 4で得られる化合物を水素化リチウムアルミ 二ゥムで還元後に得られた化合物と、 4-クロ口- 7-ェチルァミノ- 6-ニトロキナゾ リンから標記化合物を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ (ppm)： 1.22 (6H, d, ] = 6.3Hz), 1.40 (3H, t, J-7.3Hz), 3.32- 3.42 (2H, m), 3.58-3.66 (1H, m), 4.68(211, d, 5.0Hz), 6.03 (1H, br), 6.58 (2H, d, J = 8.6Hz), 6.98(1H, s), 7.20 (2H, d, J=8.6Hz), 7.68(1H, t, J=4.6Hz), 8.54(1H. s), 8.66 (1H, s), 9.40(1H, br).
参考例 32
7-ェチルァミノ- 6 -二トロ- 4 -（4-プロピルァミノべンジルアミノ）キナゾリン 参考例 28と同様にして、 参考例 5で得られる化合物を水素化リチウムアルミ 二ゥムで還元後に得られた化合物と、 4-クロ口- 7-ェチルァミノ- 6-ニトロキナゾ リンから標記化合物を得た。
Ή-N R (DMS0-dfi) δ (ppm)： 0.91 (3H, t, J=7.4Hz), 1.27 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.50-1.60 (2H, m), 2.90-2.96 (2H, m), 3.32-3.40 (2H, m), 4.57 (2H, d, J=5.9Hz),
5.48(1H, br), 6.51 (2H, d. J-8.4Hz), 6.85(1H, s), 7.09 (2H, d, J=8.4Hz),
7.72 (1H, t, 5.9Hz), 8.33(1H, s), 9.07(1H, br), 9.27 (1H, s).
参考例 33
7 -ェチルァミノ _4-(4-ェチルァミノベンジルァミノ）- 6 -二卜ロキナゾリン
参考例 28と同様にして、 参考例 6で得られる化合物を水素化リチウムアルミ 二ゥムで還元後に得られた化合物と、 4-クロ口- 7-ェチルァミノ- 6-ニトロキナゾ リンから標記化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-dn) <5 (ppm)： 1.14(3H, t, J = 7.3Hz), 1.28(3H, t, J = 7.1Hz), 3.00 (2H, q, J=7.3Hz), 3.38 (2H, q, J=7. IHz), 4.58 (2H, d, J=5.6Hz), 5.40(1H, br),
6.50(211, d, 8.6Hz), 6.83(1H, s), 7.09 (2H, d, 6Hz), 7.74(1H, t, J = 5.6Hz), 8.33(1H, s), 9.09 (IH, t, J = 5.6Hz), 9.28(1H, s).
参考例 34
7 -ェチルァミノ- 4- [2 -（2-モルホリノエチルァミノ）ベンジルァミノ] -6-二トロキ ナゾリン
参考例 28と同様にして、 参考例 7で得られる化合物を水素化リチウムアルミ 二ゥムで還元後に得られた化合物と、 4-クロ口- 7 -ェチルァミノ- 6-二ト口キナゾ リンから標記化合物を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ (ppm)： 1.40 (3H, t, J=7.2Hz), 2.37-2.55 (4H, m)， 2.58 (2H, t, J = 6.2Hz), 3.20-3.25 (2H, m), 3.31-3.41 (2H, m), 3.44-3.53 (4H, m), 4.80 (2H, d, J=5.5Hz), 5.1M1H, br), 6.32 (IH, t, J = 5.2Hz), 6.65 - 6.74 (2H, m), 6.98(1H, s), 7.21-7.29 (2H, m), 7.68(1H, 1, J=4.7Hz), 8.55(1H, s), 8.70(1H, s).
参考例 35
7-ェチルアミノ- 4- [2-(3-モルホリノプロピルァミノ）ベンジルアミノ] - 6 -二ト口 キナゾリン
参考例 28と同様にして、 参考例 8で得られる化合物を水素化リチウムアルミ 二ゥムで還元後に得られた化合物と、 4-クロ口- 7 -ェチルァミノ- 6-二ト口キナゾ リンから標記化合物を得た。
Ή-NMR (CDC13) 6 (ppm)： 1.40 (3H, t, J-7.2Hz), 1.72-1.83 (2H, m), 2.32-2.42 (6H, m), 3.17(2H, t, J = 6.7Hz), 3.34-3.42 (2H, m), 3.64-3.71 (4H, m), 4.82 (2H, d, 5.9Hz), 5.30 (IH, br), 6.32(1H, br), 6.67(1H, dd, J = 7.4Hz, 7.9Hz), 6.71 (IH, d, J = 7.4Hz), 6.98(1H, s), 7.20-7.23 (2H, in), 7.70 (IH, t, J=4.5Hz), 8.54(1H, s), 8.68(1H, s).
参考例 36
7 -ェチルアミノ- 4-[2 -（2-ヒドロキシェチルァミノ）ベンジルァミノ] -6-二トロキ ナゾリン
参考例 28と同様にして、 参考例 9で得られる化合物を水素化リチウムアルミ 二ゥムで還元後に得られた化合物と、 4-クロ口- 7-ェチルァミノ- 6-二トロキナゾ リンから標記化合物を得た。 Ή-NMR (DMS0-d6) δ (ppm)： 1.26(311, t, J=7: 1Hz), 3.09-3.16(2H, m), 3.58 (2H, q, J = 7.1Hz), 3.54-3.62 (2H, m), 4.61 (2H, d, J = 5.3Hz), 4.72 (1H, t, J = 5.3Hz), 5.74(1H, t, J = 5.3Hz), 6.55-6.60 (2H, m), 6.86(111, s), 7.07-7.15(2H, m), 7.77 (1H, t, J = 5.3Hz), 8.38 (1H, s), 9.09(1H, t, J = 5.6Hz), 9.25 (1H, s). 参考例 37
7 -ェチルァミノ- 4-[4- (2-ヒドロキシェチルァミノ）ベンジルァミノ]- 6 -二トロキ ナゾリン
参考例 28と同様にして、 参考例 10で得られる化合物を水素化リチウムアル ミニゥムで還元後に得られた化合物と、 4-クロ口- 7-ェチルァミノ- 6-二トロキナ ゾリンから標記化合物を得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ (ppm)： 1.26 (3H, t, J = 6.9Hz), 3.03-3.09 (2H, m), 3.38 (2H, q, J=6.9Hz), 3.50-3.56 (2H, m), 4.58 (2H, d, J = 5.0Hz), 4.65(111, t, J = 5.6Hz),
5.42(1H, t, J=5.0Hz), 6.54 (2H, d, J=6.6Hz), 6.85 (1H, s), 7.10 (2H, d, J = 6.6Hz), 7.71 (1H, br), 8.34 (1H, s), 9.08(111, br), 9.27 (1H, s).
参考例 38
7-ェチルアミノ- 4- [2- (2-メトキシェチルアミノ）ベンジルアミノ]- 6 二トロキナ ゾリン
参考例 28と同様にして、 参考例 1 1で得られる化合物を水素化リチウムアル ミニゥムで還元後に得られた化合物と、 4-クロ口- 7-ェチルァミノ- 6-ニトロキナ ゾリンから標記化合物を得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ (ppm)： 1.29 (3H, t, J=6.9Hz), 3.18-3.23 (5H, m), 3.39 (2H, q, J = 6.9Hz), 3.49 (2H, t, J 5.4Hz), 4.64 (2H, d, J 5.9Hz), 5.73(1H, br),
6.58(1H, d, J=7.9Hz), 6.60(1H, d, J=6.9Hz), 6.86(1H, s), 7.07-7.18(2H, m),
7.76(1H, t, J = 5.3Hz), 8.37(1H, s), 9.07(111, br), 9.25 (1H. s).
参考例 39
7 -ェチルアミノ- 4- (2-モルホリノベンジルァミノ）- 6-ニトロキナゾリン
水素化リチウムアルミニウム（6.36g, 168mmol)を乾燥テトラヒ ドロフラン (200ml)に懸濁させた溶液を氷冷下アルゴンガス雰囲気下で撹拌した。 参考例 12で得られた 2-モルホリノべンゾニトリル（9.56g, 50.8mmol)をテトラヒドロ フラン（150ml)に溶解させた溶液を 30 分間かけて滴下した。滴下終了後、反応溶 液を溶媒還流下で 2 時間撹拌した。 反応終了後、 反応溶液を冷却し、 硫酸ナトリ ゥム十水和物を少しずつ、 発泡が止まるまで添加した。 その後に不溶物を濾別し、 濾液を減圧下で濃縮して油状の 2-モルホリノベンジルァミンを得た。
得られた油状物質及びトリエチルァミン（35.4ml, 253mmol)をテトラヒドロフ ラン（200ml)に溶解し、 4-クロ口- 7-ェチルアミノ- 6-二トロキナゾリン（7.34g, 30.6mDiol)を添加して、 室温で一晩撹拌した。 反応終了後、 減圧下で溶媒を除去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノー ル =100で溶出）で精製して標記化合物（7.17g, 60 を得た。
Ή-NMR (CDC1;!) δ (ppm)： 1.41 (3H, t, J = 7.3Hz)， 3.04-3.08 (4H, m), 3.38 (2H, q, 7.3Hz), 3.90-3.94 (4H, m), 4.97 (2H, d, J=4.6Hz), 7.03(1H, s)， 7.12-7.18(1H, m), 7.25 (1H, d, J = 7.9Hz), 7.31-7.40 (2H, m), 7.7 (1H, br), 7.87(1H, s),
8.54(1H, s), 8.72 (1H, s).
参考例 40
7-ェチルァミノ- 4- [2- (4-ヒドロキシメチルピペリジノ）ベンジルァミノ] -6-二卜 ロキナゾリン
参考例 39と同様にして、 参考例 1 3で得られる化合物を水素化リチウムアル ミニゥムで還元後に得られた化合物と、 4-クロ口- 7-ェチルァミノ- 6-ニトロキナ ゾリンから標記化合物を得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ (ppm)： 1.30 (3H, t, J=7.3Hz), 1.32-1.50 (2H, m), 1.74- 1.79 (3H, m), 2.62-2.70 (2H, m), 3.07-3.12(2H, m), 3.30-3.50 (4H, m), 4.45(1H, t, J = 5.3Hz), 4.84 (2H, d, J-5.3Hz), 6.87 (1H, s), 6.99(1H, dd, J = 6.6Hz, 6.9Hz), 7.13(1H, d, J = 7.3Hz), 7.19-7.24 (2H, m), 7.74 (1H, t, J = 5.3Hz), 8.31 (1H, s),
9.06(1H, t, J = 5.6Hz), 9.31 (1H, s).
参考例 41
7 -ェチルァミノ- 6-ニトロ- 4- (2 -ピペリジノベンジルアミノ）キナゾリン
参考例 39と同様にして、 参考例 14で得られる化合物を水素化リチウムアル ミニゥムで還元後に得られた化合物と、 4-グロ口- 7 -ェチルァミノ- 6 -ニトロキナ ゾリンから標記化合物を得た。
Ή-NMR (CDC ) δ ( pm)： 1.41 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.61-1.79(2H, m), 1.81-1.88(4H, m), 2.95-3.04 (4H. m), 3.38 (2H, q, J = 7.3Hz), 4.95 (2H, d, 1=5.0Hz), 6.98(1H, s), 7.10(1H. dd, J = 7.3Hz, 8.9Hz), 7.22-7.36 (3H, m), 7.71 (1H, t, 5.0Hz), 8.37 (1H, br), 8.53(1H, s), 8.72 (1H, s).
参考例 42
7 -ェチルアミノ- 4-[2-（4-メチル-卜ピペラジニル）ベンジルアミノ] - 6 -二トロキ ナゾリン
参考例 39と同様にして、 参考例 1 5で得られる化合物を水素化リチウムアル ミニゥムで還元後に得られた化合物と、 4-クロ口- 7-ェチルァミノ- 6-ニトロキナ ゾリンから標記化合物を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ (ppm)： 1.41 (3H, t, J = 7.3Hz), 2.42 (3H, s), 2.70-2.80 (4H, m), 3.05-3.15(411 m), 3.40 (2H, q, J = 7.3Hz), 3.70 (1H, br), 4.95 (2H, s), 6.94(1H, s), 7.1 (1H, dd, J-7.3Hz, 7.3Hz), 7.23-7.36 (311. m), 7.73(1H, br), 8.44 (1H, br), 8.89 (1H, s).
参考例 43
7 -ェチルァミノ- 6-ニトロ - 4- (2-チオモルホリノベンジルァミノ）キナゾリン 参考例 3 9と同様にして、 参考例 1 6で得られる化合物を水素化リチウムアル ミニゥムで還元後に得られた化合物と、 4 -クロ口- 7 ェチルァミノ- 6-二トロキナ ゾリンから標記化合物を得た。
Ή-NMR (DMS0-dfi) 6 (ppm)： 1.31 (3H, t, J =7.1Hz), 2.70-2.80 (4H, m), 3.10- 3.18(4H, m), 3.35-3.44 (2H, m), 4.83 (2H, d, J-5.3Hz), 6.86 (1H, s), 7.04 (1H, dd, J = 7.3Hz, 7.6Hz), 7.15(1H, d, J = 7.9Hz), 7.21-7.27(2H, m), 7.73(1H, t, J = 5.3Hz), 8.32 (1H, s), 9.03(111, t, J = 5.4Hz), 9.32(1H, s).
参考例 44
7-ェチルアミノ- 4 -（3-モルホリノベンジルァミノ） - 6-二トロキナゾリン
参考例 39と同様にして、 参考例 1 7又は参考例 1 8で得られる化合物を水素 化リチウムアルミニウムで還元後に得られだ化合物と、 4-クロ口- 7-ェチルァミノ -6 -二トロキナゾリンから標記化合物を得た。
Ή-NMR (DMS0-dfi) δ ( pm)： 1.30 (3H, t, J = 7.1Hz), 3.06-3.15(4H, m), 3.32- 3.39 (2H, m), 3.71-3.78 (4H, m), 4.70 (2H, d, J-5.3Hz), 6.79-6.85 (3 m), 6.96 (1H, s)， 7.17(1H, dd, J = T.9Hz, 7.9Hz), 7.71 (1H, t, J = 5.3Hz), 8.32 (1H, s), 9.13(1H, t, J=5.6Hz), 9.28(1H, s).
参考例 45
7 -ェチルァミノ- 6 -二トロ- 4-(3-ピペリジノベンジルァミノ）キナゾリン
参考例 39と同様にして、 参考例 1 9で得られる化合物を水素化リチウムアル ミニゥムで還元後に得られた化合物と、 4 -クロ口- 7-ェチルァミノ- 6-ニトロキナ ゾリンから標記化合物を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ (ppm)： 1.40 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.53-1.73 (6H, m), 3.13-3.18(411, m), 3.32-3.40 (2H, m), 4.77 (2H, d, J = 5.0Hz), 6.29 (1H, br), 6.80-6.90 (2H, m), 6.96 (1H. s), 6.98(1H, s), 7.17-7.27 (1H, m), 7.67(1H, t, J=4.6Hz), 8.54 (1H, s), 8.71 (1H, s).
参考例 46
7 -ェチルァミノ- 4 - [3- (4 -メチル -卜ピペラジニル）ベンジルァミノ]- 6-二ト口 キナゾリン
参考例 39と同様にして、 参考例 20で得られる化合物を水素化リチウムアル ミニゥムで還元後に得られた化合物と、 4-クロ口- 7-ェチルァミノ- 6-ニトロキナ ゾリンから標記化合物を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ (ppm)： 1.36 (3H, t, J=7.3Hz), 2.31 (3H, s), 2.49-2.58 (4H, m), 3.14-3.24 (4H, m), 3.29 (2H, q, J = 7.3Hz), 4.77 (2H, d, J=4.3Hz), 6.73-6.93 (4H, m), 7.16-7.22 (2H, m), 7.61 (1H, t, J=4.3Hz), 8.50 (1H, s), 8.82(1H, s). 参考例 47
7 -ェチルアミノ- 4- (4-モルホリノベンジルァミノ） -6-ニトロキナゾリン
参考例 39と同様にして、 参考例 2 1で得られる化合物を水素化リチウムアル ミニゥムで還元後に得られた化合物と、 4 -クロ口- 7 -ェチルァミノ- 6 -ニトロキナ ゾリンから標記化合物を得た。
Ή-NMR (DMS0-dfi) δ (ppm)： 1.26(3H, t, J = 7.1Hz), 3.30-3.07 (4H, m), 3.34 (2H, q, 7.1Hz), 3.70-3.73 (4H, m), 4.64 (2H, d, ] = 5.3Hz), 6.85 (1H, s), 6.90(211, d， J=8.6Hz), 7.23 (2H, d, J =8.6Hz), 7.74(1H, br), 8.33(1H, s), 9.15(1H, br), 9.27(1H, s).
参考例 4 8
7 -ェチルアミノ- 6 -二トロ- 4- (4-ピペリジノベンジルァミノ）キナゾリン
参考例 3 9と同様にして、 参考例 2 2で得られる化合物を水素化リチウムアル ミニゥムで還元後に得られた化合物と、 4 -クロ口- 7-ェチルァミノ- 6 -ニトロキナ ゾリンから標記化合物を得た。
Ή-NMR (CDCl;!) δ (ppm)： 1.41 (3H, t, J = 7.4Hz), 1.50-1.80 (6H, m), 3.02-3.19(411, m), 3.33-3.43 (2H, m), 4.73 (2H, s), 6.20(1H, br), 6.80-7.00 (211 m), 7.21-
7.30 (3H, m), 7.69(1H, br), 8.54 (1H, s), 8.69 (1H, s).
参考例 4 9
7 -ェチルアミノ- 4- [4-(4-メチル-卜ピペラジニル）ベンジルアミノ]- 6-二トロキ ナゾリン
参考例 3 9と同様にして、 参考例 2 3で得られる化合物を水素化リチウムアル ミニゥムで還元後に得られた化合物と、 4 -クロ口- 7-ェチルァミノ- ·6 二トロキナ ゾリンから標記化合物を得た。
Ή-NMR (CDC13) 6 (ppm)： 1.39 (3H, t, } = Ί.3Hz), 2.37(311, s), 2.55-2.62 (4Η, m), 3. 18-3.33 (4H, m), 3.38 (2H, q, ]=7.3Hz), 4.74(2H( d, J-5.0Hz), 6. 15(1H, br), 6.93 (2H, d, J=8.6Hz), 6.99(1H, s), 7.31 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.69(111, br),
8.55(1H, s), 8.69(1H, s).
参考例 5 0
7-ェチルァミノ- 6-ニトロ- 4-[4- (卜ピロりジニル）ベンジルァミノ]キナゾリン 参考例 3 9と同様にして、 参考例 2 4で得られる化合物を水素化リチウムアル ミニゥムで還元後に得られた化合物と、 4 -クロ口- 7-ェチルァミノ- 6-ニトロキナ ゾリンから標記化合物を得た。 Ή-NMR (DMSO-de) <5 (ppm)： 1.30 (3H, t, J=7.1Hz), 1.91-2.00(4H, m), 3.17- 3.22 (4H, m), 3.32-3.41 (3H, m), 4.62 (2H, d, J=5.6Hz), 6.48 (2H, d, J=8.6Hz),
6.84 (IH, s), 7.1 (2H, d， J=8.6Hz), 7.73 (IH, t, 5.6Hz), 8.27(1H, s). 8.32 (IH, s).
参考例 5 1
7-ェチルァミノ- 6 -二トロ- 4 -（4-チオモルホリノベンジルァミノ）キナゾリン 参考例 39と同様にして、 参考例 25で得られる化合物を水素化リチウムアル ミニゥムで還元後に得られた化合物と、 4-クロ口- 7-ェチルァミノ- 6-ニトロキナ ゾリンから標記化合物を得た。
Ή-NMR (CDC1:,) 6 (ppm)： 1.41 (3H, t, J = 7.2Hz), 2.72-2.77 (4H, m), 3.36-3.43 (2H, m), 3.55-3.61 (4H, m), 4.7 (2H, d, J=4.9Hz), 5.96(1H, br), 6.90 (2H, d, J=8.9Hz), 7.00(1H, s), 7.30 (2H, d, J = 8.9Hz), 7.69(1H, br), 8.56 (IH, s), 8.65 (IH, s).
参考例 52
(2-ヒドロキシェチル）メチルァミノ]ベンゾニ卜リル
2-フルォ口べンゾニトリルと Ν -メチルエタノールァミンから参考例 3と同様に して、 標記化合物を合成した。
Ή-NMR (CDCh) δ (ppm)： 2.60 (IH, br), 3.02 (3H, s), 3.49 (2H, t, J = 5.8Hz), 3.87 (2H, t, J = 5.8Hz), 6.89(1H, dd, J-7.3Hz, 7.6Hz), 7.01 (IH, d, J-8.6Hz),
7.39-7.52 (2H, m).
参考例 53
7-ェチルアミノ- 4-{2-[N-(2-ヒドロキシェチル）メチルアミノ]ベンジルアミ ノ卜 6-ニトロキナゾリン
参考例 39と同様にして、 参考例 52で得られる化合物を水素化リチウムアル ミニゥムで還元後に得られた化合物と、 4-クロ口- 7-ェチルァミノ- 6-ニトロキナ ゾリンから標記化合物を得た。
Ή-NMR (CDC13) (5 (ppm)： 1.37 (3H, t, J=7.1Hz), 1.95(1H, br), 2.75 (3H, s), 3.19(2H, t, J=5.0Hz), 3.27-3.38 (2H, m), 3.85 (2H, t, J = 5.0Hz), 4.95 (2H, d, J=5.3Hz), 6.88 (1H, s), 7.14(1H, dd, J = 7:3Hz, 7.3Hz), 7.23-7.32 (2H. m),
7.46(1H, d, 7.3Hz), 7.63(1H, br), 8.20(1H, br), 8.45(1H, s), 8.96 (1H, s). 参考例 54
4 - (3-ヒドロキシメチルピペリジノ）ベンゾニ卜リル
4-フルォ口べンゾニ卜リルと 3-ヒドロキシメチルピペリジンから参考例 3と 同様にして標記化合物を合成した。
Ή-NMR (CDC ） δ (ppm)： 1.20-1.32 (1H, m), 1.56-1.73 (1H, m), 1.74-1.95 (4H, m),
2.72-2.80(1H, m), 2.87-2.98 (1H, m), 3.47-3.76 (3H, m), 3.86-3.92 (1H. m), 6.87 (2H, d, 8.9Hz), 7.44 (2H, d, J = 8.9Hz).
参考例 55
7-ェチルアミノ- 4 - [4 -（3 -ヒドロキシメチルピペリジノ）ベンジルアミノ] -6-二 卜ロキナゾリン
参考例 39と同様にして、 参考例 54で得られる化合物を水素化リチウムアル ミニゥムで還元後に得られた化合物と、 4-クロ口 7-ェチルァミノ- 6-ニトロキナ ゾリンから標記化合物を得た。
Ή-NMR (DMS0-dfi) δ (ppm)： 1.00-1.15(1H, m), 1.30 (3H, t, J=7.2Hz), 1.36- 1.72 (4H, m), 2.34-2.39 (1H, m), 2.57-2.66 (1H, m), 3.18— 3.40 (4H, m), 3.50-
3.56(1H, m), 3.62-3.66(1H, m), 4.45-4.49 (111, m), 4.64 (2H, d, 3 = 5.4Hz), 6.85 (1H, s), 6.86 (2H, d, 8.9Hz), 7.21 (2H, d, J-8.9Hz), 7.71 (1H, br),
8.32 (1H, s), 9.09(1H, t, J-5.4Hz), 9.27 (1H, s).
参考例 56
2 -（卜イミダゾリル）ベンゾニトリル
2-フルォロベンゾニトリル（0.70g, 5.78i iol)をァセトニトリル（lml)に溶解し イミダゾールのナトリウム塩（1.34g, 14.8mmol)を添加し 100 でで 1.5 時間撹 拌した。 反応溶液を減圧下で濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ卜グ ラフィ一 （クロ口ホルム/へキサン = 1/2で溶出後、 徐々にクロ口ホルムの含量を 増やして最後はクロ口ホルムで溶出した。 ） で精製し標記化合物（0.96g, 98 )を 得た。 Ή-NMR (CDC13) δ (ppm)： 7.26 (IH, s), 7.37(1H, s), 7.41-7.57 (2H, m), 7.72- 7.87 (3H, m).
参考例 57
7 -ェチルァミノ- 4 - [2- (卜イミダゾリル）ベンジルァミノ]- 6-二トロキナゾリン 参考例 56で得られる化合物を水素化リチウムアルミニウムで還元後に得られ た化合物と、 4-クロ口- 7-ェチルァミノ- 6-ニトロキナゾリンから参考例 39と同 様にして標記化合物を得た。
Ή-NMR (DMS0-dB) δ (ppm)： 1.28 (3H, t, J=7. IHz), 3.35-3.40 (2H, m), 4.56 (2H, d, J = 5.3Hz), 6.86 (IH, s), 7.09 (IH, s), 7.34-7.55 (5H, m), 7.76 (IH, t, J-5.3Hz), 7.92(1H, s), 8.27(1H, s), 9.13(1H, t， J = 5.2Hz), 9.28(1H, s).
参考例 58
2- (卜パーヒドロアゾシニル）ベンゾニ卜リル
2 -フルォロベンゾニトリルとヘプタメチレンィミンから参考例 12と同様にし て標記化合物を得た。
Ή-NMR (CDC ) δ ( pm)： 1.55-1.65 (6H, m), 1.76-1.82 (4H, m), 3.66-3.71 (4H, m),
6.64 (IH, dd, J=6.9Hz, 7.9Hz), 6.80 (IH, d, J=8.6Hz), 7.25-7.34 (1H, m),
7.43 (IH, d, J-7.9Hz).
参考例 59
4 - [2- (卜パーヒドロアゾシニル）ベンジルァミノ] -7-ェチルアミノ- 6 -二卜ロキ ナゾリン
参考例 58で得られる化合物を水素化リチウムアルミニウムで還元後に得られ た化合物と、 4 -クロ口- 7-ェチルァミノ- 6-ニトロキナゾリンから参考例 39と同 様にして標記化合物を得た。
Ή-NMR (CDC13) 6 (ppm)： 1.36 (3H, t, J=7.1Hz), 1.68-1.72 (10H, m), 3, 14- 3.15(4H, m), 3.27-3.32 (2H, m), 4.96 (2H, d, J=5.3Hz), 6.92 (IH, s), 7.00-
7.06 (IH, m), 7.24-7.33 (3H, m), 7.48(1H, br), 7.64 (IH, br), 8.48(1H, s),
8.77(1H, s).
参考例 60 2 -プロピルァミノべンゾニトリル ·
2-フルォ口べンゾニトリルと η-プロピルァミンから参考例 3と同様にして標 記化合物を合成した。
Ή-NMR (CDC13) δ (ppm)： 1.00 (3H, t, 7.3Hz), 1.58-1.72 (2H, m), 3.10-3.15(211, m), 4.55(1H, br), 6.58 - 6.65 (2H, m), 7.32-7.38 (2H, m).
参考例 6 1
7 ェチルァミノ- 6-二ト口- 4- (2 -プロピルアミノベンジルァミノ）キナゾリン 参考例 60で得られる化合物を水素化リチウムアルミニウムで還元後に得られ る化合物と、 4-クロ口- 7 -ェチルァミノ- 6 -二トロキナゾリンから参考例 28と同 様にして標記化合物を得た。
Ή-NMR (DMS0-dfi) 6 (ppm)： 0.88 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.28 (3H, t, J = 7.1Hz),
1.51-1.59(2H, m), 2.98-3.02 (2H, m), 3.33-3.41 (2H, m), 4.64 (211, d, J = 5.6Hz),
5.61 (1H, br), 6.51-6.58(2H, m), 6.86(111, s), 7.06-7. 5(2H, m), 7.78(1H, t, J = 5.3Hz), 8.35(1H, s), 9.10(111, t, J = 5.6Hz), 9.25 (1H, s).
参考例 62
2-ィソプロピルァミノべンゾニ卜リル
2-フルォ口べンゾニトリルとイソプロピルァミンから参考例 3と同様にして標 記化合物を合成した。
'H- NMR (CDC13) δ (ppm)： 1.23 (6H, d, J=6.3Hz), 3.61-3.75(1H, m), 4.40 (1H, br),
6.57-6.66 (2H, m), 7.30-7, 37 (2H, m).
参考例 63
7-ェチルアミノ- 4 -（2-ィソプロピルアミノベンジルァミノ）- 6-ニトロキナゾリン 参考例 62で得られる化合物を水素化リチウムアルミニウムで還元後に得られ る化合物と、 4 -クロ口- 7-ェチルァミノ- 6-ニトロキナゾリンから参考例 28と同 様にして標記化合物を得た。
Ή-NMR (DMS0-dfi) 6 (ppm)： 1.08 (6H, d, 1=6.3Hz), 1.28 (3H, t, J=7.3Hz), 3.34-3.40 (2H, m), 3.43-3.59 (1H, m), 4.64 (2H, d. J = 5.6Hz), 5.51 (1H, br), 6.51-6.58(2H, m), 6.86 (1H, s), 7.06-7.17(2H, m), 7.77(1H, t, J = 5.3Hz),
Figure imgf000045_0001
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64 CT/JP9703 3
7 -ェチルァミノ- 4- [3- (4-ヒドロキシメチルピペリジノ）ベンジルァミノ]- 6 -二 卜ロキナゾリン
参考例 66で得られる化合物を水素化リチウムアルミニウムで還元後に得られ た化合物と、 4-クロ口- 7-ェチルァミノ- 6-ニトロキナゾリンから参考例 3 9と同 様にして標記化合物を得た。
'H -隱 (DMS0-d6) δ (ppm)： 1.20-1.50 (5H, m), 1.71-1.77(2H, m), 2.58-2.66 (2H, m), 3.26-3.43 (5H, m), 3.64-3.69 (2H, m), 4.45 (1H, t, J-5.3Hz), 4.69 (2H, d, J = 5.6Hz), 6.72-6.86 (3H, m), 6.95 (1H, s), 7.13(1H, dd, J = 7.9Hz, 7.9Hz), 7.75(1H, t, J = 5.6Hz), 8.32 (1H, s), 9.17(1H, t, J = 5.8Hz), 9.30(1H, s). 参考例 68
2- [4- (2-ヒドロキシェチル）ピペリジノ]ベンゾニトリル
2 -フルォ口べンゾニトリルと 4- (2-ヒドロキシェチル）ピペリジンから参考例 1 2と同様にして標記化合物を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ (ppm)： 1.49-1.62 (6H, m), 1.82-1.87 (2H, m), 2.75-2.83 (2H, m), 3.56-3.61 (2H, m), 3.72-3.77 (2H, m), 6.93-7.01 (2H, m), 7.42-7.56 (2H, m). 参考例 6 9
7-ェチルァミノ- 4 - {2- [4 -（2-ヒドロキシェチル）ピペリジノ]ベンジルァミノ }-6 - ニトロキナゾリン
参考例 68で得られる化合物を水素化リチウムアルミニウムで還元後に得られ た化合物と、 4-クロ口- 7-ェチルァミノ- 6-二卜ロキナゾリンから標記化合物を得 た。
Ή-NMR (DMS0-dfi) 6 (ppm)： 1.26-1.60 (7H, m), 1.74-1.79 (2H, m), 2.62-2.70 (2H, m), 3.05-3.13(2H, m), 3.32-3.52 (5H, m), 4.33(1H, t, J=5.2Hz), 4.84 (2H, d, J = 5.4Hz), 6.87(1H, s), 6.93-7.02 (1H, m), 7.12(1H, d, J = 7.4Hz), 7.19-7.28 (2H, m), 7.74 (1H, t, J = 5.2Hz), 8.32 (1H, s), 9.07 (1H, t, 1 = 5.4Hz), 9.31 (1H, s). 参考例 7 0
2- (4-ェトキシカルボニル -1-ピペラジニル）ベンズアルデヒド
2 -フルォロベンズアルデヒド（3.0g, 24.2mmol), 卜（エトキシカルボニル）ピぺ ラジン（4.2ml, 28.7關 ol)、 炭酸カルシウム（2: 46g, 24.6mmol) をジメチルスルホ キシド（12ml)中で 120 で 7.5 時間反応させた。 反応終了後、 不溶物を濾別し、 得られた濾液に水と酢酸ェチルを加え抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウム 上で乾燥し濃縮して油状物質を得た。 得られた油状物質をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル = 4/1 からへキサン/酢酸ェチル =1/1 で溶出）で精製して標記化合物（4.29g, 68 を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ (ppm)： 1.29 (3H, t, J = 7.3Hz), 3.03-3.07 (4H, m), 3.67-3.71 (4H, m), 4.14(2H, q, J-7.3Hz), 7.10-7.19(2H, m), 7.52(1H, dd, J=7.6Hz, 7.9Hz), 7.83 (1H, d, J = 7.6Hz), 10.35(1H, s).
参考例 7 1
4 - [2- (4-エトキシカルボ二ル-卜ピペラジニル）ベンジルァミノ]- 7-ェチルアミノ - 6 -二卜ロキナゾリン
参考例 70で得られる化合物（2.5g, 9.54mmol)をエタノール（25ml)に溶解し、 ヒ ドロキシルァミ ン塩酸塩（0.862g, 12.4膽 ol)、 炭酸ナ ト リ ウム（1.32g, 12.5mmol)を添加し室温で一晩攪拌した。反応終了後、不溶物を濾過し濾液を濃縮 して油状物質を得た。得られた油状物質をメタノール（100ml)中、 10%-パラジウム 炭素触媒（2.30g)を添加し水素雰囲気下、 室温で一晩攪拌した。 反応終了後、 濾過 助剤を用いて触媒を濾別した。 得られた濾液を濃縮して得られた化合物（2. lg)と 4-クロ口- 7-ェチルァミノ- 6-ニトロキナゾリン（2.00g， 7.92關 ol)、 トリェチルァ ミン（5.50ml, 40.3DIDIO1)をテトラヒドロフラン（50ml)中でー晚攪拌した。 反応終 了後、 反応溶液を濃縮し、 得られた油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一（クロ口ホルム/メタノール = 30/1 で溶出）で精製して標記化合物（1.53g, 40%)を得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ (ppm)： 1.21 (3H, t, J-7.1Hz), 1.29 (3H, t, J = 7.1Hz).
2.85-2.89 (4H, m), 3.38 (2H, q, J-7.1Hz), 3.43-3.57 (4H, m), 4.07 (2H. q， J=7.1Hz), 4.87 (2H, d, J-5.3Hz), 6.87 (1H, s), 7.05(1H, dd, 6.9Hz, 7.9Hz), 7.16 (1H, d, J = 7.9Hz), 7.22-7.28 (2H, m), 7.77 (1H, t, J-5.3Hz), 8.33(1H, s), 9.14(1H, t, J = 5.3Hz), 9.32 (1H, s). 参考例 72 '
2 -ェチルアミノベンゾニ卜リル
2 -フルォ口べンゾニトリルと 70%-ェチルァミン水溶液から参考例 1 2と同様 にして標記化合物を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ (ppm)： 1.25 (3H, t, J=7.3Hz), 3.13-3.21 (2H, m), 4.55(1H, br), 6.58-6.64(2H, m), 7.28-7.37 (2H, m).
参考例 73
7 -ェチルァミノ- 4 -（2 -ェチルアミノベンジルァミノ） -6 -二トロキナゾリン
参考例 72で得られる化合物を水素化リチウムアルミニウムで還元後に得られ た化合物と、 4-クロロ- 7-ェチルァミノ- 6-ニトロキナゾリンから標記化合物を得 た。
Ή-NMR (DMS0-d6) <5 (ppm)： 1.17(3H, t, 1 = 7.1Hz), 1.28(3H, t, 1 = 7.3Hz),
3.04-3.17(2H, m), 3.33-3.43 (2H, m), 4.64 (2H, d, J = 5.9Hz), 5.62(1H, br), 6.52-6.59 (2H, m), 6.87 (1H, s), 7.07-7.15(2H, m), 7.78(1H, t, J = 5.3Hz), 8.36(1H, s), 9.11 (1H, t, J-5.9Hz), 9.25(111, s).
参考例 74
2 -シクロペンチルァミノべンゾニトリル
2 -フルォロベンゾニトリルとシクロペンチルァミンから参考例 12と同様にし て標記化合物を合成した。
Ή-NMR (CDCU) δ (ppm)： 1. 5-1.81 (6H, m), 1.98 - 2.15 (2H, m), 3.78-3.87 (1H, m),
4.52(1H, br), 6.59-6.69 (2H, m), 7.27-7.38 (2H, m).
参考例 75
4 -（2-シクロペンチルァミノべンジルアミノ） - 7 -ェチルアミノ- 6 -二トロキナゾリ ン
参考例 74で得られる化合物を水素化リチウムアルミニウムで還元後に得られ た化合物と、 4-クロ口- 7-ェチルァミノ- 6-ニトロキナゾリンから標記化合物を得 た。
Ή-N R (DMS0-d(i) δ (ppm)： 1.28(3H, t, J = 7.1Hz), 1.39-1.65 (6H, m), 1.85- 1.90 (2H, m), 3.33-3.43 (2H, m), 3.72-3.80(1H, m), 4.65 (2H, d, J=5.9Hz), 5.60(1H, d, J=5.9Hz), 6.52-6.58 (2H, m), 6.86(1H, s), 7.07-7.17(2H, m)， 7.76 (1H, t, J = 5.3Hz), 8.35 (1H, s), 9.06 (1H, t, J = 5.9Hz), 9.24(1H, s). 参考例 76
2-ブチルアミノベンゾニトリル
2-フルォ口べンゾニトリルとプチルァミンから参考例 1 2と同様にして標記化 合物を合成した。
Ή-NMR (CDC13) δ (ppm)： 0.95 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.35-1.48 (2H, m), 1.56-1.67 (2H, m), 3.13-3.18(2H, m), 4.52(111, br), 6.59-6.64 (2H, m), 7.31-7.38(2H, m). 参考例 77
4 -（2-ブチルアミノベンジルァミノ）- 7-ェチルァミノ- 6-二トロキナゾリン
参考例 7 6で得られる化合物を水素化リチウムアルミニウムで還元後に得られ た化合物と、 4-クロ口- 7-ェチルァミノ- 6-ニトロキナゾリンから標記化合物を得 た。
Ή-NMR (DMSO-df.) δ (ppm)： 0.85 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.25-1.37 (5H, m), 1.46- 1.57 (2H, m), 2.95-3.05 (2H, m), 3.38 (2H, q, J = 6.9Hz), 4.64 (2H, d, J = 5.9Hz), 5.53(1H, br), 6.51-6.59 (2H, m), 6.87 (1H, s), 7.06-7.15(2H, m), 7.77(1H, t, J-5.3Hz), 8.35 (1H, s), 9.08(1H, t, ] = 5.9Hz), 9.25 (1H, s).
参考例 78
2 -（卜ピロリジニル）ベンゾニ卜リル
2-フルォ口べンゾニトリルとピロリジンから参考例 12と同様にして標記化合 物を合成した。
Ή-NMR (CDC13) δ (ppm)： 1.95-2.02 (4H, m), 3.35-3.61 (4H, m), 6.56-6.66 (2H, m), 7.28-7.34(1H, m), 7.40-7.44(1H, m).
参考例 79
7 -ェチルアミノ- 6 -二トロ- 4- [2- (卜ピロリジニル）ベンジルァミノ]キナゾリン 参考例 78で得られる化合物を水素化リチウムアルミニウムで還元後に得られ た化合物と、 4-クロ口- 7-ェチルァミノ- 6-ニトロキナゾリンから標記化合物を得 '(in ¾)09 ·Η '(m ） SO · 96 '9 '(«ι 'mu 'ί-U 'Ζ ' Ή^)0Α -99 Ί '(ΖΗ2 'ί = ί '13 ΉΖ)09 Ί ' ( =1 Ί 'HS)2l Ί ： (iudd) ρ (11303) 画- Η,
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£Z0£Q/L6dT/lDd 81^80/86 OAV 参考例 83 '
7 -ェチルァミノ- 4- [2 -（4-ェチル -卜ピペラジニル）ベンジルァミノ]- 6-二卜ロキ ナゾリン
参考例 82で得られる化合物を水素化リチウムアルミニウムで還元後に得られ た化合物と、 4-ク口口- 7-ェチルァミノ- 6-二卜ロキナゾリンから標記化合物を得 た。
Ή-NMR (DMS0-d„) δ (ppm)： 1.03 (3H, t, J=7.3Hz), 1.28 (3H, t, J二 7.1Hz),
2.39 (2H, q, J = 7.3Hz), 2.50-2.60 (4H, m), 2.85-2.93 (4H, m), 3.36-3.44 (2H, m)，
4.84 (2H, d, J=5.3Hz), 6.87(1H, s), 7.02 (1H, dd, J=6.6Hz, 6.9Hz), 7.15(111, d, J=6.9Hz), 7.16-7.24 (2H, m), 7.75 (1H, t, J=5.3Hz), 8.32(1H, s), 9.08(1H, br), 9.31 (1H, s).
参考例 84
2- (2-メチルプロピルァミノ）ベンゾニトリル
2 -フルォ口べンゾニトリルとイソプチルァミンから参考例 12と同様にして標 記化合物を合成した。
Ή-NMR (CDC13) δ (ppm)： 0.99 (6H, d, J-7.6Hz), 1.80-1.97 (1H, m), 2.97-3.00 (2H, m), 4.61 (1H, br), 6.58-6.64 (2H, m), 7.31-7.37 (2H, m).
参考例 85
7-ェチルァミノ- 4- [2- (2 -メチルプロピルァミノ）ベンジルァミノ] - 6-二トロキナ ゾリン
参考例 84で得られる化合物を水素化リチウムアルミニウムで還元後に得られ た化合物と、 4-ク口口- 7-ェチルァミノ- 6-二トロキナゾリンから標記化合物を得 た。
Ή-NMR (DMS0-dfi) δ (ppm)： 0.86 (6H, d, J=6.6Hz), 1.28(3H, t, J = 7.1Hz),
1.75-1.86 (1H, m), 2.86-2.88 (2H, m), 3.34-3.43 (2H, m), 4.66 (2H, d, J-5.9Hz),
5.63(1H, t， J=5.1Hz), 6.49-6.55 (2H, m), 6.85 (1H, s), 7.05-7.17(2H, in), 7.76(1H, t, J = 5.3Hz), 8.35 (1H, s)， 9.07 (1H, t, J = 5.9Hz), 9.24 (1H. s). 参考例 86 2 -（卜パーヒドロアゼピニル）ベンゾニ卜リル
2-フルォ口べンゾニ卜リルとへキサメチレンィミンから参考例 1 2と同様にし て標記化合物を合成した。
Ή-NMR (CDC ) δ (ppm)： 1.59 1.64 (4H, m), 1.86-1.87 (4H, m), 3.52-3.65 (4H, m), 6.61-6.72(111, m), 6.84(1H, d, J-8.6Hz), 7.29-7.36 (1H, m), 7.45(1H, d, J:7.9Hz).
参考例 87
4- [2- (卜パーヒドロアゼピニル）ベンジルアミノ]- 7 -ェチルアミノ- 6 -二卜ロキナ ゾリン
参考例 86で得られる化合物を水素化リチウムアルミニウムで還元後に得られ た化合物と、 4-クロ口- 7-ェチルァミノ- 6-ニトロキナゾリンから標記化合物を得 た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ (ppm)： 1.29 (3H, t, J=7.2Hz), 1.61-1.90(8H, m), 3.06- 3.14 (4H, m), 3.33-3.44 (2H, m), 4.85 (2H, d, J = 5.4Hz), 6.87(1H. s), 6.93-
6.99 (1H, m), 7.09-7.22 (3H, m), 7.74 (1H, t, J = 5.4Hz), 8.32 (1H, s), 9.06(1H, t, J = 5.4Hz), 9.32 (1H, s).
参考例 88
2 -（卜トリシクロ [3.3.1. I3· Ίデシル）ァミノべンゾニトリル
2 -フルォ口べンゾニトリルと 卜ァダマン夕ンァミンから参考例 1 2と同様に して標記化合物を合成した。
Ή-NMR (CDC13) δ (ppm)： 1.67-1.76 (7H, m), 1.99-2.01 (6H, tn), 2.15-2.22 (2H, m), 4.38(1H, br), 6.64(111, dd, J=7.6Hz, 7.6Hz), 7.01 (1H, d, J=8.6Hz), 7.26-
7.38 (2H, m).
参考例 8 9
7 -ェチルアミノ- 6 -二トロ- 4- [2- (卜卜リシクロ [3.3.1.1 '· 7]デシル）アミノベン ジルァミノ]キナゾリン
参考例 88で得られる化合物を水素化リチウムアルミ二ゥムで還元後に得られ た化合物と、 4-クロ口- 7-ェチルァミノ- 6-ニトロキナゾリンから標記化合物を得 た。 '
Ή-NMR (DMS0-dG) δ (ppm)： 1.27 (3H, t, J=7.3Hz), 1.56-1.70 (6H, m), 1.80- 1.90 (6H, m), 2.00-2.09 (3H, m), 3.32-3.43 (2H, m), 4.68 (2H, d, J=5.9Hz),
4.95 (IH, br), 6.62(1H, dd, J = 7.3Hz, 7.6Hz), 6.87 (IH, s), 6.92 (IH, d, J = 7.6Hz),
7.07 (IH, dd, J = 7.3Hz, 7.6Hz), 7.19(1H, d, J = 7.6Hz), 7.77(1H, t, J = 5.3Hz),
8.36 (IH, s), 9.04 (IH, t, J = 5.9Hz), 9.26 (IH, s).
参考例 90
2- (4-ヒドロキシブチルァミノ）ベンゾニトリル
2-フルォ口べンゾニ卜リルと 4-ヒドロキシブチルァミンから参考例 1 2と同 様にして標記化合物を合成した。
Ή-NMR (CDCI:t-CD30D) δ (ppm)： 1.62-1.79 (4H, m), 3.20-3.25 (2H, m), 3.67- 3.72 (2H, m), 6.61-6.67(211, m), 7.33-7.40 (211, m).
参考例 9 1
7 -ェチルァミノ- 4- [2- (4-ヒドロキシブチルァミノ）ベンジルァミノ]- 6-二トロキ ナゾリン
参考例 90で得られる化合物を水素化リチウムアルミニウムで還元後に得られ た化合物と、 4-ク口口- 7-ェチルァミノ- 6-二トロキナゾリンから標記化合物を得 た。
Ή-NMR (D S0-d(i) δ (ppm)： 1.27(3H, t, J = 6.9Hz), 1.45-1.64 (4H, m), 3.00- 3.08 (2H, m), 3.33-3.47 (4H, m), 4.40 (IH, t, J = 5.0Hz), 4.63 (2H, d, J = 5.6Hz),
5.62 (IH, br), 6.52-6.55 (2H, m), 6.85 (IH, s), 7.06-7.15(2H, m), 7.76 (IH, t, J=5.3Hz), 8.36 (IH, s)， 9.08(1H, t, J = 5.6Hz), 9.24(1H, s).
参考例 92
6 -二トロ- 7-プロピルアミノ -4 キナゾリノン
7 -クロ口- 6 -ニトロ- 4( )-キナゾリノン（5g, 22.2MIO1)をジメチルスルホキシ ド（15ml)中で 140 でに加熱した。 同温にて n-プロピルアミン（5ml, 60.8mmol) を加え、 30 分間攪拌した。 反応終了後、 冷却し析出した結晶を濾取しメタノ一ル で洗浄した後に乾燥し、 標記化合物を得た。 Ή-NMR (DMSO-dJ δ (ppm)： 0.98 (3H, t, J = 7： 4Hz), 1.63-1.74(2H, m), 3.31- 3.39 (2H, m), 6.91 (1H, s), 8.08(1H， s), 8.15(1H, t, J = 5.3Hz), 8.73 (1H, s), 12.00(1H, br).
参考例 93
4- [2 -（4-ヒドロキシメチルピペリジノ）ベンジルアミノ]- 6-二卜口- 7-プロピルァ ミノキナゾリン
参考例 9 2で得られる化合物（1.2g, 4.84mniol)をォキシ塩化リン（Hml, 118 mmol)に懸濁させてアルゴンガス雰囲気下 110 で 2 時間加熱し、均一溶液とし た。 原料が消失したことを確認後、 減圧下で未反応のォキシ塩化リンを除去した。 トルエンで共沸した後、 得られた油状物質を必要最小量のテトラヒドロフランに 溶解した。 十分量の炭酸水素ナ卜リゥムを加えた氷水に上で得られたテトラヒド 口フラン溶液を注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を乾燥剤（無水硫酸マグネシ ゥム）上で乾燥した後に、 乾燥剤を濾別した。 濾液を減圧下、 濃縮してオレンジ色 固体（1.39g)を得た。
参考例 1 3で得られる化合物を水素化リチウムアルミニウムで還元後に得られ た化合物と、 上記で得られたオレンジ色固体（1.39g)から標記化合物を得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ (ppm)： 1.00(3H, I, J=7.3Hz), 1.26-1.63 (3H, m), 1.66- 1.79 (4H, m), 2.62-2.70 (2H, m), 3.06-3.15(2H, m), 3. Z9-3.36 (4H, m), 4.47(1H, t, J = 5.1Hz), 4.8 (2H, d, J = 5.3Hz), 6.87 (1H, s), 6.96-7.09 (1H, m), 7.11- 7.25 (3H, m), 7.83 (1H, t, J-5.4Hz), 8.33 (1H, s), 9.11(IH, t、 J = 5.3Hz), 9.32 (1H, s).
参考例 94
2 -（4-メチル-卜ホモピペラジニル）ベンゾニトリル
2 -フルォ口べンゾニ卜リリレと 4 -メチルホモピぺラジンから参考例 1 2と同様 にして標記化合物を合成した。
Ή-NMR (CDC ) δ (ppm)： 2.01-2.10 (2H, m), 2.41(311, s), 2.63-2.67 (2H, m), 2.80-2.84 (2H, m), 3.59-3.68 (2H, m), 3.69-3.71 (2H, m), 6.71-6.78(1H, m), 6.85 (1H, d, J =8.6Hz), 7.33-7.45 (1H, m), 7.47(1H, d, J = 7.9Hz). 参考例 95 '
7 -ェチルァミノ- 4-[2- (4-メチル -卜ホモピペラジニル）ベンジルアミノ]- 6-二ト ロキナゾリン
参考例 94で得られる化合物を水素化リチウムアルミニウムで還元後に得られ た化合物と、 4-クロ口- 7-ェチルァミノ- 6 -ニトロキナゾリンから標記化合物を得 た。
Ή-NMR (DMSO-de) δ (ppm)： 1.31 (3H, t, 1=1.1Hz), 2.10-2.27 (2H， m), 2.81 (3H, s). 3.09-3.18(2H, m), 3.20-3.42 (8H, m), 4.87 (2H, d, J=4.3Hz), 6.87 (1H, s). 7.04-7.10(1H, m), 7.21-7.30 (3H, m), 7.76 (1H, t, J = 5.1Hz), 8.33(1H, s)， 9.17(1H, t, J=4.3Hz), 9.36(1H, s).
参考例 96
2 - [2- (2-ヒドロキシエトキシ）ェチルァミノ]ベンゾニトリル
2-フルォ口べンゾニ卜リルと 2 -（2-アミノエトキシ）エタノールから参考例 12と同様にして標記化合物を合成した。
Ή-NMR (CDC1. δ ( pm)： 2.50(1H, br), 3.34-3.47 (3H, m), 3.60-3.69 (2H, m), 3.70-3.80 (4H, m), 6.67-6.70 (2H, m), 7.35-7.42 (2H, m).
参考例 97
7 -ェチルアミノ -4-{2- [2 -（2-ヒドロキシエトキシ）ェチルァミノ]ベンジルアミ ノ}- 6 -ニトロキナゾリン
参考例 96で得られる化合物を水素化リチウムアルミニウムで還元後に得られ た化合物と、 4 -クロ口- 7-ェチルァミノ- 6 -二トロキナゾリンから標記化合物を得 た。
Ή-NMR (DMSO-d δ (ppm)： 1.27 (3H, t, J=7.1Hz), 3.21-3.30(2H, m), 3.36- 3.45 (6H, m), 3.58 (2H, t, 5.8Hz), 4.56(1H, br), 4.63 (2H, d, J = 5.9Hz), 5.67(1H, br), 6.55-6.61 (2H. m), 6.87(1H, s), 7.08-7.16(2H, m), 7.77 (1H, t, J = 5.3Hz), 8.38(1H, s), 9.10(1H, t, J = 5.9Hz), 9.26 (1H, s).
参考例 98
7-メチルァミノ- 6-二ト口- 4( )-キナゾリノン 7 -クロ口- 6 -二トロ- 4( )-キナゾリノン（6.06g, 26.9mmo 1)をジメチルスルホ キシド（20ml)中で 110 でに加熱した。 同温にて 40¾； -メチルァミン水溶液（80ml) を断続的に加え、 30 分間攪拌した。 反応終了後、 冷却し析出した結晶を濾取しメ 夕ノ一ルで洗浄した後に乾燥した（5.38g)。
•H-NMR (DMS0-di;) <5 (ppm)： 3.04 (3H, d, J=4. OHz), 6.90(1H, s), 8.2 (1H, s), 8.28 (1H, br), 8.81 (1H, s), 12.00(1H, br).
参考例 9 9
4 - [2 -（4-ヒドロキシメチルピペリジノ）ベンジルァミノ]- 7 -メチルァミノ- 6 -二卜 ロキナゾリン
参考例 9 8で得られる化合物（7.0g, 31.8πυηοΠと Ν, Ν-ジイソプロピルェチル ァミン（10ml, 57.4mmol)をォキシ塩化リン（80ml, 858IMO に懸濁させてアルゴン ガス雰囲気下 110 で 1 時間加熱し均一溶液とした 。原料が消失したことを確 認後、 減圧下で未反応のォキシ塩化リンを除去した。 トルエンで共沸した後、 得 られた油状物質を必要最小量のテトラヒドロフランに溶解した。 十分量の炭酸水 素ナトリゥムを加えた氷水に上で得られたテトラヒドロフラン溶液を注ぎ、 酢酸 ェチルで抽出した。 有機層を乾燥剤（無水硫酸マグネシウム）上で乾燥した後に、 乾燥剤を濾別した。 濾液を減圧下、 濃縮してオレンジ色固体を得た。
参考例 1 3で得られる化合物を水素化リチウムアルミニウムで還元後に得られ た化合物と、 上記で得られたオレンジ色固体から標記化合物を得た。
Ή-NMR (DMS0-dfi) 6 (ppm)： 1.28-1.56(3H, m), 1.71-1.80(2H, m), 2.52-2.73 (2H, m), 2.99 (3H, d, J=4.6Hz), 3.01-3.12(2H, m), 3.23-3.42 (2H, m), 4.47(111, br), 4.84 (2H. d， 5.3Hz), 6.82 (1H, s), 6.96-7.02 (1H, m), 7. 11-7.25 (3H, m), 7.9 (1H, br), 8.28(1H, s), 9.08(1H, t, J=5.3Hz), 9.31 (1H, s).
参考例 1 0 0
2 -（2-フリルメチルァミノ）ベンゾニトリル
2 -フルォ口べンゾニトリルと 2- (アミノメチル）フランから参考例 1 2と同様 にして標記化合物を合成した。
Ή-NMR (CDCla) δ (ppm)： 4.41 (2H, s), 4.60(1H. br), 6.25-6.27 (111, m), 6.32 - 6.34 (1H, m)， 6.68-6.77 (2H, m), 7.35-7.41 (3H, m).
参考例 1 0 1
7 -ェチルアミノ- 4 [2-(2-フリルメチルァミノ）ベンジルアミノ]- 6 -二トロキナゾ リン
参考例 100で得られる化合物を水素化リチウムアルミニウムで還元後に得ら れた化合物と、 4-クロ口- 7-ェチルァミノ -6-二トロキナゾリンから標記化合物を 得た。
Ή-NMR (CDC1,) δ ( pm)： 1.39 (3H, t, J-7.1Hz), 3.31-3.41 (2H, m), 4.28 (2H, s), 4.84 (2H, s), 6.18-6.20(1H, m)， 6.29-6.32 (1H, m), 6.68-6.74 (2H, m), 7.03 (1H, s), 7.19-7.31 (411, m), 7.73(1H, br), 8.24(111, s), 8.78(1H, s), 9.26(1H, s). 参考例 1 02
2 -（1, 2, 3， 4-テトラヒドロイソキノリン - 2-ィル）ベンゾニトリル
2-フルォ口べンゾニ卜リルと 1, 2， 3, 4-テトラヒドロイソキノリンから参考例 1 2と同様にして標記化合物を合成した。
Ή-NMR (CDC13) δ (ppm)： 3.07-3.11 (2H, m), 3.65-3.69 (2H, m), 4.41 (2H, s), 6.93—6.99 (111, m), 7.05-7.21 (5H, m), 7.43-7.50 (1H, m), 7.58(1H, dd, J = l.7Hz,
7.6Hz).
参考例 1 03
7 -ェチルァミノ- 6-ニトロ- 4- [2 -（1, 2, 3, 4-テトラヒドロイソキノリン- 2 -ィル]ベ ンジルァミノ）キナゾリン
参考例 102で得られる化合物を水素化リチウムアルミニウムで還元後に得ら れた化合物と、 4-クロロ- 7-ェチルァミノ- 6-ニトロキナゾリンから標記化合物を 得た。
Ή-NMR (CDC13) δ (ppm)： 1.38 (3H, t, J = 7.3Hz), 3.10-3.15(2H, m)， 3.31-3.42 (4H, m), 4.21 (2H, s), 5· 01 (2H, d, J=4.0Hz)， 6.98(1H, s), 7.00-7.20 (5H, m)， 7.25-7.39 (3H, m), 7.65(1H， br), 8.11 (1H, t, J = 4.0Hz), 8.41 (III s), 8.47 (1H, s).
参考例 104 2- (2-テトラヒドロフリルメチルァミノ）ベジゾニト
2 -フルォロベンゾニ卜リルと 2- (テトラヒドロフリル）メチルァミンから参考 例 1 2と同様にして標記化合物を合成した。
Ή-NMR (CDCl:i) 6 (ppm)： 1.60-1.73 (1H, m), 1.86-2.11 (3H, m), 3.17-3.24 (1H. m),
3.31-3.47(1H, m), 3.75-3.81 (1H, π , 3.83-3.96 (1H, m), 4.09-4.19(1H, m),
4.39 (1H, br), 6.63-6.72 (2H, m), 7.27-7.40 (2H, m).
参考例 1 0 5
7 -ェチルァミノ- 6-ニトロ- 4- [2 -（2-テトラヒドロフリルメチルアミノ）ベンジル ァミノ]キナゾリン
参考例 1 04で得られる化合物を水素化リチウムアルミニウムで還元後に得ら れた化合物と、 4-クロ口- 7-ェチルアミノ- 6-ニトロキナゾリンから標記化合物を 得た。
Ή-NMR (CDCla) δ (ppm)： 1.40 (3H, t, ] = 7.3Hz), 1.53-1.63 (1H, m), 1.80-2.01 (3H, m), 3.03-3.11 (1H, m), 3.20-3.26 (1H, m), 3.32-3.43 (2H, m), 3.64-3.78(2H, m), 4.02-4.09 (1H, m), 4.83 (2H, br), 5.20 (1H, s), 6.66-6.73 (2H, m), 6.80 (1H, s)， 7.02 (1H, s), 7.19-7.26 (2H, m), 7.72 (1H, br), 8.53 (1H, s), 8.79 (1H, s). 参考例 1 0 6
2 -（2-チェニルメチルァミノ）ベンゾニ卜リル
2-フルォロベンゾトリルと 2-ァミノメチルチオフェンから参考例 1 2と同様 にして標記化合物を合成した。
Ή-NMR (CDC13) 6 (ppm)： 4.61 (2H, s), 5.60(1H, br), 6.69-6.75 (2H, m), 6.95-7.03 (2H, m), 7.24(1H, d, J=7.6Hz), 7.34-7.43 (211, m).
参考例 1 07
7 -ェチルァミノ- 6-ニトロ - 4 - [2-(2-チェニルメチルァミノ）ベンジルァミノ]キナ ゾリン
参考例 1 06で得られる化合物を水素化リチウムアルミニウムで還元後に得ら れた化合物と、 4-ク口口- 7-ェチルァミノ- 6-二トロキナゾリンから標記化合物を 得た。 Ή-NMR (CDC13) δ ( pm)： 1.39(3H, t, J=7.3Hz), 3.29-3.39 (2H, m), 4.47 (2H, d, J=4.3Hz), 4.83 (2H, d, J=5.9Hz), 6.08(1H, br), 6.40(1H, t, J=4.3Hz), 6.69-6.75 (2H; m), 6.91-6.95 (3H, m), 7.17-7.26 (3H, m), 7.68(1H, t, J = 5.9Hz), 8.11 (1H, s), 8.79(1H, s).
参考例 1 08
2 -（2-フエニルアミノエチルァミノ）ベンゾニトリル
2-フルォ口べンゾニトリルと N-フエニルエチレンジアミンから参考例 1 2と 同様にして標記化合物を合成した。
'H -隱 (CDC13) δ (ppm)： 3.41-3.65 (4H, m), 3.80 (1H, br), 4.79(1H, br), 6.67-6.80 (5H, m), 7.16-7.24 (2H, m), 7.34-7.41 (2H, m).
参考例 1 09
7-ェチルアミノ- 6-二卜ロ- 4- [2- (2 -フエニルアミノエチルアミノ）ベンジルアミ ノ]キナゾリン
参考例 1 08で得られる化合物を水素化リチウムアルミニウムで還元後に得ら れた化合物と、 4-クロ口- 7-ェチルァミノ- 6-ニトロキナゾリンから標記化合物を 得た。
Ή-NMR (CDCU) δ (ppm)： 1.36 (3H, t, J = 7.3Hz), 3.23-3.43 (7H, m), 4.80(211, d, J-4.6Hz), 5.60(1H, br), 6.45-6.49 (2H, m), 6.59-6.69 (3H, m), 6.80-6.92 (2H, m), 7.02-7.09 (2H, m), 7.17-7.25 (2H, m), 7.65 (1H, t, J=4.6Hz), 8.35 (1H, s), 8.70 (1H, s).
参考例 1 1 0
2-(4-ヒドロキシメチルピペリジノ）ベンゾニトリル
水素化リチウムアルミニウム（0.90g, 23.7mmol)をテトラヒドロフラン（20ml) に懸濁させた溶液を氷冷下アルゴンガス雰囲気下で撹拌した。 参考例 1 3で得ら れる 2- (4-エトキシカルポニルピペリジノ）ベンゾニトリル（6.00g. 23.3mmol)を テトラヒドロフラン（50ml)に溶解した溶液を少しづつ滴下した。 滴下終了後、 同 温で 1 時間撹拌した。 反応終了後、 反応溶液を冷却し、 硫酸ナトリウム十水和物 を少しずつ、 発泡が止まるまで添加した。 その後に不溶物を濾別し、 濾液を減圧 下で濃縮して標記化合物（5. Og)を得た。 '
Ή-NMR (CDCl:t) 6 (ppm): 1.43-1.74 (4H, m), 1.83-1.92 (2H, m), 2.77-2.93(211, m), 3.53-3.69 (4H, m), 6.94-7.04 (2H, m), 7.43-7.53 (1H, m), 7.55 (1H, d, J=7.9Hz). 参考例 1 1 1
2 -（4-メトキシメチルビペリジノ）ベンゾニ卜リル
参考例 1 1 0で得られた化合物（2.94g, 13.6mmol)を N， N ジメチルホルムアミ ド（14ml)に氷冷下で溶解させ、 水素化ナトリウム（40%- in oil, 0.83g, 21mmol) を添加し 2 時間同温で攪拌した後に、 よう化メチル（1.3ml, 20.9mmol)を添加し た。 その後 60 で 20 分間攪拌した。 反応終了後、 反応溶液を氷水にあけエー テルで抽出し、 有機層を乾燥後（無水硫酸マグネシウム）、 有機層を濃縮し、 カラ ムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/酢酸ェチル =10/1)で精製し標記化合物 (3. Olg, 96%)を得た。
Ή-NMR (CDC ) δ (ppm)： 1.43-1.58 (2H, m), 1.68-1.79 (1H, m), 1.80-1.90(211, m),
2.75-2.84 (2H, m), 3.29 (2H, d, 6.3Hz), 3.36 (3H, s)， 3.53-3.62 (2H, m), 6.93-7.12(2H, m), 7.41-7.50(1H, m), 7.53(1H, d, J -7.6Hz).
参考例 1 1 2
7-ェチルァミノ- 4- [2- (4-メトキシメチルビペリジノ）ベンジルァミノ] -6 -二トロ キナゾリン
参考例 1 1 1で得られる化合物を水素化リチウムアルミニウムで還元後に得ら れた化合物と、 4-クロ口- 7-ェチルァミノ- 6-ニトロキナゾリンから標記化合物を 得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ (ppm)： 1.29 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.31-1.42(2H, m), 1.67- 1.77 (3H, m), 2.62-2.72 (2H, m), 3.05-3.10(2H, m), 3.18(2H, d, J=4.3Hz),
3.25 (3H, s), 3.34-3.44 (2H, m), 4.83 (2H, d, J = 5.3Hz), 6.87 (1H, s), 7.00(1H. dd, J=7.3Hz, 7.3Hz), 7.13(1H, d, ]-7.9Hz), 7.19-7.25 (2H, m), 7.76(1H, t,
J = 5.4Hz), 8.33(1H, s), 9.10(1H, t, J-5.3Hz), 9.31 (1H, s).
参考例 1 1 3
2- (4 -ェトキシメチルビペリジノ）ベンゾニトリル 参考例 1 1 0で得られた化合物、 よう化工チルを用い参考例 1 1 1と同様の方 法を用いて標記化合物を得た。
Ή-NMR (CDC1:<) δ (ppm)： 1.18(3H, t, J = 7.1Hz), 1.43-1.57 (2H, m), 1.70-1.81 (1H, m), 1.86-1.92 (2H, m), 2.74-2.84 (2H, m), 3.33 (2H, d, J = 6.6Hz), 3.49 (2H, q, J = 7.1Hz), 3.57-3.76 (2H, m), 6.92-7.02 (2H, m)， 7.44 (1H, dd, J = 7.3Hz, 8.6Hz),
7.53(1H, d, J-7.6Hz).
参考例 1 14
4- [2-(4-エトキシメチルピペリジノ）ベンジルァミノ] -7-ェチルァミノ- 6-二ト口 キナゾリン
参考例 1 1 3で得られる化合物を水素化リチウムアルミニウムで還元後に得ら れた化合物と、 4_クロ口- 7-ェチルァミノ- 6 -二トロキナゾリンから標記化合物を 得た。
Ή-NMR (DMS0-dfl) δ (ppm)： 1.12(3H, t. J = 6.9Hz), 1.26-1.42 (5H, m), 1.60- 1.79 (3H, m), 2.62-2.72 (2H, m), 3.06 - 3.15 (2H, m), 3.27 (2H, d, J = 5.9Hz), 3.34-3.46 (4H, m), 4.84 (2H, d, J = 5.0Hz), 6.87(1H, s), 7.00 (1H, dd,
J = 7.3Hz, 7.6Hz), 7.13(1H, d, J = 7.9Hz), 7.19-7.25 (2H, m), 7.75(1H, t, J-5.3Hz),
8.33(1H, s), 9.09 (1H, t, J = 5.0Hz), 9.31 (1H, s).
参考例 1 1 5
4 -（2 -ァミノベンジルァミノ）- 7-ェチルァミノ- 6-二トロキナゾリン
4-クロロ- 7 -ェチルァミノ- 6-ニトロキナゾリン（5.00g, 19.8匪 ol)、 トリェチル ァミン（8.3ml, 60.9匪 ol) 、 2-ァミノベンジルァミン（2· 9g, 23.8龍 ol)をテ卜ラヒ ドロフラン中、 室温で一晩攪拌した。 反応終了後、 減圧下濃縮し、 得られた固体 をメタノールで洗浄し標記化合物（5.23g, 78 )を得た。
Ή-N R (DMS0-d«) 6 (ppm)： 1.28 (3H, t, 1 = 7.1Hz), 3.33-3.45 (4H, π , 4.59 (2Η, br), 5.27(1Η, br), 6.52(1Η, dd, J = 7.3Hz, 7.6Hz), 6.64(1H, d, J = 7.9Hz), 6.85(1H, s), 6.96 (1H, dd, J=7.3Hz, 7.9Hz), 7.08(1H, d, J-7.6Hz), 7.77(1H, t, 5.3Hz), 8.34 (1H, s), 9.27(1H, s).
参考例 1 16 P T/JP97/03023
4- [2- (ten-ブトキシカルボニルァミノ）ベンジルアミノ]- 7 -ェチルアミノ- 6 -二 トロキナゾリン
参考例 1 1 5で得られる化合物（2.50g, 7.40mmol)をテ卜ラヒ ドロフラン (150ml)に懸濁させ、 ジ -tcrt-ブチルジカルボナート（7.2ml, 31.3mmol), トリェ チルァミン（3.80ml, 27.3關 ol)を添加し室温で一晩攪拌した。 反応終了後、 反応 溶液を減圧下濃縮し、得られた固体をカラムクロマ卜グラフィ一（クロ口ホルム/ 酢酸ェチル =5/1)で精製して標記化合物（2.80g, 87%)を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ (ppm)： 1.37 (3H, t, J=7.3Hz), 1.56(911 s), 3.31-3.39(2H, m), 4.81 (2H, d, J = 5.6Hz), 5.62(111, br), 6.95-7.10(211, m), 7.15-7.30 (2H, m),
7.38 (1H, d, J = 7.3Hz), 7.73-7.88 (2H, m), 8.57(1H, s). 8.93(1H, s).
参考例 1 1 7
8 - [2- (ter卜ブトキシカルポニルァミノ）ベンジルアミノ] -3 -ェチル- 2, 3-ジヒド ロ- 1H-イミダゾ [4, 5-g]キナゾリン- 2-チオン
参考例 1 1 6で得られる化合物（1.50g, 3.42mmol)をメタノール（50ml)とテト ラヒドロフラン（75ml)の混合溶媒に懸濁させ、 10 -パラジウム炭素触媒（0.2g)を 添加し水素ガス雰囲気下で一晩攪拌した。 反応終了後、 濾過助剤を用いて触媒を 濾別し濾液に二硫化炭素（10ml, 166mmol)、 トリェチルァミン（10.0mi， 71.8mmol) を添加し室温で一晩攪拌した。 反応終了後、 反応溶液を減圧下濃縮し、 得られた 固体を濾別しメタノールで洗浄後、 再結晶（N, N-ジメチルホルムアミ ドー水）で精 製し標記化合物（1.04g, 68%)を得た。
Ή-NM (DMS0-dfi) 6 (ppm)： 1.30 (3H, t, J=6.9Hz), 1.50(9H, s), 4.35 (2H, d, J = 6.9Hz), 4.69 (2H, d, J = 5.9Hz), 7.03 (1H, dd, J = 7.3Hz, 7.6Hz), 7.23(1H, dd, J = 7.3Hz, 8.2Hz), 7.37(1H, d, J-7.6Hz), 7.62 (1H, s), 7.73(1H, d, J=8.2Hz).
8.01 (1H, s), 8.44 (1H, s), 8.98 (1H, t, J = 5.9Hz), 10.28(1H. br), 13.30(1H, s). 参考例 1 18
2-シクロブチルアミノベンゾニトリル
2-フルォ口べンゾニ卜リルとシクロブチルァミンから参考例 1 2と同様にして 標記化合物を合成した。 Ή-NMR (CDCh) 6 (ppm)： 1.75-1.99 (4H, m), 2： 40-2.50 (2H, m), 3.91-4.01 (1H, m), 4.50(1H, br), 6.57 (1H, d, J =8.6Hz), 6.65(1H, dd, J:7.3Hz, 7.9Hz)， 7.32- 7.40 (2H, m).
参考例 1 1 9
4 -（2 -シクロブチルァミノべンジルアミノ） -7 -ェチルァミノ- 6 -二トロキナゾリン 参考例 1 1 8で得られる化合物を水素化リチウムアルミニウムで還元後に得ら れる化合物と、 4 -クロ口- 7-ェチルァミノ- 6-ニトロキナゾリンから標記化合物を 得た。
Ή-NMR (CDC13) δ (ppm)： 1.38 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.71-1.89 (4H, m), 2.30-2.41 (2H, m), 3.33-3.38 (2H, m), 3.81-3.89(1H, m), 4.84 (2H, br), 5.65 (1H, br), 6.51 (1H, d, J=7.9Hz), 6.65 (1H, dd, J=7.3Hz, 7.6Hz), 6.80 (1H, br), 7.01 (1H, s), 7.15-7.24 (2H, m), 7.73(1H, 1, J=4.8Hz), 8.53(1H. s), 8.80(1H, s).
参考例 1 20
2- (cxo- 2 -ビシクロ [2.2.1]ヘプチルァミノ）ベンゾニトリル
2 -フルォ口べンゾニトリルと exo- 2 -ァミノノルポルナンから参考例 1 2と同 様にして標記化合物を合成した。
1 H-NMR (CDC13) δ (ppm)： 1.13-1.32 (4H, m), 1.46-1.61 (3H, m), 1.81-1.90(1H, ) , 2.26-2.38 (2H, m), 3.26-3.30 (1H, m), 4.39 (1H, br), 6.60-6.67 (2H, m), 7.28-7.39 (2H, m).
参考例 1 2 1
4 - [2- (exo - 2-ビシク口 [2.2.1]ヘプチルァミノ）ベンジルァミノ]- 7 -ェチルアミノ -6-ニトロキナゾリン
参考例 1 20で得られる化合物を水素化リチウムアルミニウムで還元後に得ら れる化合物と、 4-クロ口- 7-ェチルァミノ- 6-ニトロキナゾリンから標記化合物を 得た。
Ή-NMR (CDC13) δ (ppm)： 1.04-1.27 (5H, m), 1.34-1.55 (5H, m), 1, 71-1.78(1H, m),
2.17-2.23 (2H, m), 2.40(1H, br), 3.19-3.21 (1H, m), 3.28-3.35 (2H, m).
4.73-4.91 (2H, m), 6.55-6.64 (2H, m), 6.85 (1H, br), 6.96 (1H, s), 7.16-7.21 (2H, m), 7.70 (1H, t, J =4.6Hz), 8.49(1H, s), 8.78(1H, s).
実施例 1
3 -ェチル- 8 （2-メチルアミノベンジルアミノ） -2, 3 ジヒドロ 1H-ィミダゾ [4, 5-g ]キナゾリン- 2-オン 1 塩酸塩 （化合物 1)
参考例 28で得られる 7 -ェチルアミノ- 4- (2 -メチルアミノベンジルアミノ） - 6 -二トロキナゾリン（4.00g, 11.4匪 ol)をメタノール（100ml)とテトラヒドロフラ ン（150ml)の混合溶媒に懸濁させた。 この懸濁液に 10¾-パラジウム炭素触媒 (0.40g)を添加し水素ガス雰囲気下室温で一晩撹拌した。反応終了後、濾過助剤を 用いて触媒を濾別し、 得られた濾液を二等分した。 等分した一方を減圧下濃縮し、 得られた濃縮残渣をァセトニトリル（100m 1 )に溶解し、 N, N' -カルボニルジイミダ ゾール（2.80g， 17.3讓 ol)を加え、 溶媒還流下で 5 時間撹拌した。 反応終了後、 溶 媒を減圧下除去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口 ホルム Zメタノール =100で溶出）で精製し、 標記化合物の遊離塩基（1.31g)を得た。 得られた遊離塩基をメタノール（50ml)に懸濁させ、氷冷下で過剰量の 4 規定塩酸 一酢酸ェチルを加えた。 溶液を減圧下で半分に濃縮し、 析出した結晶をエーテル —エタノールで洗浄し標記化合物（1.48g, 62%)を得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ (ppm)： 1.28(3H, t, J = 7.2Hz), 2.92 (3H, s), 3.95 (2H, q, J=7.2Hz), 4, 60(1H, br), 4.90 (2H, d, J=4.0Hz), 6.94-7.05 (211, m), 7.26-7.35 (2H, m), 7.49(1H, s), 8.22 (1H, s), 8.84 (1H, s), 10.61 (1H, t, J=4.0Hz), 11.98(1H, s).
実施例 2
3 -ェチル -8- (4 -メチルアミノベンジルアミノ）- 2, 3-ジヒド口- 1H-ィミダゾ [4, 5- g]キナゾリン- 2-オン 2 塩酸塩 （化合物 2)
参考例 2 9で得られる化合物を原料として用い、 実施例 1 と同様の方法を用い て標記化合物を得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ (ppm)： 1. 4 (3H, t, J = 7.3Hz), 2.80 (3H, s), 3.60 (1H, br), 3.91 (2H, q, 3=7.3Hz), 4.88 (2H, d, J = 5.6Hz), 7.29 (2H, d, J=8.3Hz), 7.45(211, d, 8.3Hz), 7.50(1H, s), 8.19(1H, s), 8.78(1H, s), 10.62(1H, t, 1 = 5.6Hz). 12.02(1H, s).
実施例 3
8 -（4-ベンジルアミノベンジルアミノ）- 3-ェチル- 2, 3-ジヒ ドロ- 1H-ィミダゾ [4, 5- g]キナゾリン- 2-オン 2 塩酸塩 （化合物 3)
参考例 30で得られる化合物を原料として用い、 実施例 1と同様の方法を用い て標記化合物を得た。
Ή-N R (DMS0-dfi) δ (ppm)： 1.27 (3H, t, J:7.2Hz), 3.9 (2H, q, J=7.2Hz). 4.37 (2H, s), 4.83 (2H, d, 5.4Hz), 6.90-7.00 (2H, m), 7.20-7.45 (8H, m), 7.48(1H, s), 8.15(1H, s), 8.78 (1H, s), 10.46(1H, t, J = 5.4Hz), 11.98(1H, s).
実施例 4
3 -ェチル -8 -（4 -ィソプロピルァミノベンジルァミノ） -2, 3-ジヒドロ- 1 H-イミダゾ [4， 5- g]キナゾリン- 2-オン 2 塩酸塩 （化合物 4)
参考例 3 1で得られる化合物を原料として用い、 実施例 1と同様の方法を用い て標記化合物を得た。
Ή-NMR (DMS0-dR) δ (ppm)： 1.23-1.31 (9H, m), 3.61-3.66(2H, m), 3.95 (2H, q, J = 7.3Hz), 4.94(211, d, J = 5.6Hz)， 7.41-7.53(5H, m), 8.17(1H, s), 8.81 (1H, s), 10.53(1H, t, J = 5.6Hz), 11.99(111, s).
実施例 5
3 -ェチル -8- (4-プロピルアミノベンジルアミノ）- 2, 3-ジヒ ドロ- 1H-ィミダゾ [4> 5-g]キナゾリン- 2-オン 2 塩酸塩 （化合物 5)
参考例 32で得られる化合物を原料として用い、 実施例 1と同様の方法を用い て標記化合物を得た。
Ή-NMR (DMS0-dfi) δ (ppm)： 0.93 (3H, t, J=7.4Hz), 1.27 (3H, t, J=7.1Hz), 1.58-1.71 (2H, m), 3.10-3.16(2H, m), 3.60(1H, br), 3.94 (2H, q, J=7.1Hz), 4.90 (2H, d, J = 5.6Hz), 7.29-7.35 (2H, m), 7.43-7.48(311, m), 8.17(1H, s), 8.81 (1H, s), 10.54 (1H, t, J = 5.6Hz), 12.01 (1H, s).
実施例 6
3-ェチル -8- (4-ェチルァミノベンジルァミノ） - 2, 3-ジヒドロ- 1H-イミダゾ [4, 5 - g]キナゾリン- 2-オン 1 塩酸塩 （化合物 6)'
参考例 33で得られる化合物を原料として用い、 実施例 1と同様の方法を用い て標記化合物を得た。
Ή-NMR (DMS0-d(i) δ (ppm)： 1. 0-1.30 (6H, m), 3.23 (2H, q, J=6.9Hz), 3.61 (1H, br), 3.95 (2H, q, 1 = 1.3Hz), 4.91 (2H, d, J-5.6Hz); 7.29-7.40 (2H, m), 7.44- 7.50 (3H, m), 8.15(1H, s), 8.81 (1H, s), 10.49(1H, t, J=5.6Hz), 11.99(111, s). 実施例 7
3-ェチル -8- [2 -（2 -モルホリノエチルァミノ）ベンジルァミノ]- 2, 3-ジヒドロ- 1H- イミダゾ [4, 5- g]キナゾリン- 2-オン 3 塩酸塩 （化合物 7)
参考例 34で得られる化合物を原料として用い、 実施例 1と同様の方法を用い て標記化合物を得た。
Ή-NMR (DMS0-dfi) δ (ppm)： 1.27 (3H, t, J = 6.9Hz), 3.10-3.30(211, m), 3.35- 3.60 (6H, m), 3.80-4.00 (6H, m), 4.81 (2H, d, J = 5.4Hz), 5.70(1H, br), 6.63(1H, dd, J=7.4Hz, 7.4Hz), 6.74 (1H, d, J = 7.9Hz), 7.14(111, dd, 1 = 7.4Hz, 7.9Hz), 7.22(1H, d, J-7.4Hz), 7.51 (1H, s), 8.31 (1H, s), 8.83 (1H, s), 10.65(1H, t, J = 5.4Hz), 12.00(1H, s).
実施例 8
3 -ェチル -8- [2- (3 -モルホリノプロピルアミノ）ベンジルアミノ] -2, 3-ジヒドロ- 1H -イミダゾ [4, 5- g]キナゾリン- 2-オン 3 塩酸塩 （化合物 8)
参考例 35で得られる化合物を原料として用い、 実施例 1と同様の方法を用い て標記化合物を得た。
Ή-NMR (DMS0-dfi) δ (ppm)： 1.29 (3H, t, J=7.2Hz). 2.20-2.28 (2H, m), 3.05- 3.20 (2H, m), 3.27-3.51 (6H, m), 3.85-4.00 (6H, m), 4.89 (2H, d, J = 5.4Hz), 5.70(1H, br), 6.82 (1H, dd, 1=6.9Hz, 6.9Hz), 6.94(1H, d, J =7.9Hz), 7.21 (1H, dd, 6.9Hz, 7.9Hz), 7.35 (1H, d, J = 6.9Hz), 7.51 (1H, s), 8.30 (1H, s), 8.90 (1H, s), 10.74(1H, t, 4Hz), 11.97(1H, s).
実施例 9
3 -ェチル - 8-[2-（2-ヒドロキシェチルァミノ）ベンジルァミノ] - 2， 3 -ジヒドロ- 1H- イミダゾ [4, 5- g]キナゾリン- 2-オン 2 塩酸塩 （化合物 9)
参考例 36で得られる化合物（0.91g, 2.38mmol)をメタノール（90ml)とテ卜ラ ヒドロフラン（72ml)の混合溶媒に懸濁させ 10%-パラジウム炭素（50%含水， 0.50g) を添加し、 水素ガス雰囲気下で一晩撹拌した。 反応終了後、 濾過助剤を用いて触 媒を濾別し、得られた濾液を減圧下濃縮した。得られた濃縮残渣を N, N-ジメチル ァセトアミ ド（37ml)に溶解し、 尿素（1.21g, 20. lmmol)を加え、 120 °Cで 4 時間、 160 t:で 6 時間撹拌した。 反応終了後、 溶媒を減圧下除去し、 得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム Zメタノール =20 で溶出）で精 製し、 標記化合物の遊離塩基（0.45g)を得た。 得られた遊離塩基をメタノール (10ml)に懸濁させ、氷冷下で過剰量の 4 規定塩酸一酢酸ェチルを加えた。溶液を 減圧下で半分に濃縮し、 析出した結晶をエーテル一メタノールで洗浄し標記化合 物（0.28g, 26%)を得た。
Ή-N R (DMSO-de) <5 (pom)： 1.27(3H, t, J-7.2Hz), 3.37-3.42 (2H, m), 3.74- 3.78 (2H, DI), 3.93 (2H, q, J = 7.2Hz), 4.91 (2H, d, J = 5.0Hz), 4.98 (1H, br),
6.30-6.70(1H, br), 7.05(1H, dd, J=6.9Hz, 7.3Hz), 7.18(1H, d, J = 7.6Hz),
7.31 (1H, dd, 7.3Hz, 7.6Hz), 7.44(1H, d, J-6.9Hz), 7.53(1H, s), 8.25(1H, s), 8.85 (1H, s), 10.83(1H, br), 12.04 (1H, s).
実施例 1 0
3 -ェチル - 8-[2-(2-メトキシェチルァミノ）ベンジルァミノ]- 2, 3-ジヒドロ- 1H -ィ ミダゾ [4, 5- g]キナゾリン- 2-オン 2 塩酸塩 （化合物 10)
参考例 3 8で得られる化合物を原料として用い、 実施例 1と同様の方法を用い て標記化合物を得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) <5 (ppm)： 1.28 (3H, t, J = 7.2Hz), 3.27 (3H, s), 3.42-3.49 (2H, m), 3.63 (2H, t, J-5.4Hz), 3.94 (2H, q, J = 7.2Hz), 4.88 (2H, d, J = 5.4Hz),
6.00-6.40 (1H, m), 6.93(1H, dd, J = 7.4Hz, 7.4Hz), 7.03 (1H. d, J = 7.9Hz),
7.26(1H, dd, J=7.4Hz, 7.9Hz), 7.38(1H, d, J = 7.4Hz), 7.54(1H, s), 8.23 (1H, s), 8.82(1H, s), 10.68(1H, br), 12.00(1H, s).
実施例 1 1 3 -ェチル -8- (2-モルホリノベンジルアミハ -1、 3-ジヒド口- 1H -ィミダゾ [4, 5-g] キナゾリン- 2-オン 1 塩酸塩 （化合物 1 1 )
参考例 3 9で得られる 7-ェチルアミノ- 4-(2-モルホリノベンジルァミノ）- 6- 二トロキナゾリン（3. 10g, 7.60mmol)をメタノール（I 00ml)とテトラヒドロフラン (150ml)の混合溶媒に懸濁させた。この懸濁液に 10 -パラジウム炭素触媒（0.31g) を添加し水素ガス雰囲気下室温で 8 時間撹拌した。反応終了後、濾過助剤を用い て触媒を濾別し、 得られた濾液を二等分した。 等分した一方を減圧下濃縮し、 得 られた濃縮残渣をァセトニ卜リル（100ml)に溶解し、 N, カルボニルジイミダゾ —ル（1.80g, 11. lmmol)を加え、 溶媒還流下で 6 時間撹拌した。 反応終了後、 溶 媒を減圧下除去し得られた固体を分取し水及びメタノールで洗浄した。 さらに乾 燥し標記化合物の遊離塩基（1.27g)を得た。得られた遊離塩基をメ夕ノール（50ml) に懸濁させ、氷冷下で過剰量の 4 規定塩酸一酢酸ェチルを加えた。溶液を減圧下 で半分に濃縮し、 析出した結晶をエーテル一エタノールで洗浄し標記化合物 (1.50g, 89¾ を得た。
Ή-N R (DMSO-dJ δ (ppm)： 1.28 (3H, t, J-7. 1Hz), 2.89-2.92 (411, m), 3.73- 3.77 (4H, m), 3.96 (2H, q, J = 7. 1Hz), 5.05 (2H, d, J = 5.3Hz), 7. 15(1H, dd, J=7.3Hz, 7.9Hz), 7.31-7.43(3H, m), 7.58 (1H, s), 8.26 (1H, s), 8.91 (1H, s), 10.37(1H, br), 12.06(1H, s).
実施例 1 2
3 -ェチル -8- [2 -（4-ヒドロキシメチルピペリジノ）ベンジルァミノ] - 2, 3-ジヒドロ - 1H-イミダゾ [4, 5- g]キナゾリン- 2-オン 2 塩酸塩 （化合物 1 2)
参考例 40で得られる化合物を用い、 実施例 9と同様の方法で標記化合物を得 た。
Ή-N R (DMSO-dJ δ (ppm)： 1.30(3H, t, J=7.2Hz), I.70-2.05 (511, m), 3.20- 3.60 (6H, m), 3.94 (2H, q, J = 7.2Hz), 4.90 (1H, br), 5. 1 (2H, s), 7.27-7.60 (4H, m), 7.56(1H, s), 8.21 (1H, s), 8.81 (1H, s), 11.70(1H, br), 11.98(111, s). 実施例 1 3
3 -ェチル- 8- (2-ピペリジノベンジルアミノ）- 2.3-ジヒド口- 1H-ィミダゾ [4, 5-g] キナゾリン- 2-オン 1 塩酸塩 （化合物 1 3')
参考例 4 1で得られる化合物を用い、 実施例 1 1と同様の方法で標記化合物を 得た。
Ή-NMR (DMS0-dfi) (5 (ppm)： 1.28 (3H, t, J = 7. 1Hz), 1.62-1.75 (211, π , 1.80- 1.98(4H, m), 4.00 (2H, q, J=7. 1Hz), 4.20-4.43 (4H, m), 5.08 (2H, d, J = 5.3Hz),
7.23-7.34 (IH, m), 7.36-7.58 (3H, m), 7.62(1H, s), 8.28(1H, s), 8.92(1H, s), 10.60(1H, br), 12.08(1H, s).
実施例 1 4
3-ェチル -8- [2- (4-メチル -卜ピペラジニル）ベンジルァミノ]- 2, 3-ジヒドロ- 1H - イミダゾ [4, 5- g]キナゾリン- 2-オン 3 塩酸塩 （化合物 1 4)
参考例 4 2で得られる化合物を用い、 実施例 1 1と同様の方法で標記化合物を 得た。
Ή-NMR (DMSO-de) δ (ppm)： 1.28 (3H, t, J = 7. 1Hz), 2.85 (3H, s), 3.23-3.44 (6H, m)， 3.50-3.54 (2H, m), 3.95 (2H, q, J = 7. 1Hz), 5.03 (2H, d, J=5.3Hz), 7. 10 (IH, dd, 6.6Hz, 6.9Hz), 7.22(1H, d, J=7.6Hz), 7.27-7.33 (2H, m), 7.57(1H, s)，
8.27(1H, s), 8.79 (IH, s), 10.51 (IH, t, J = 5.3Hz), 12.04 (IH, s).
実施例 1 5
3-ェチル- 8-(2 -チオモルホリノベンジルアミノ）- 2, 3-ジヒ ドロ- 1H-ィミダゾ
[4, 5- g]キナゾリン- 2-オン 1 塩酸塩 （化合物 1 5)
参考例 4 3で得られる化合物を用い、 実施例 1 1と同様の方法で標記化合物を 得た。
Ή-NMR (DMS0-d«) δ (ppm)： 1.30 (3H, t, J=7.2Hz), 2.80-2.95 (4H, m), 3. 15- 3.28 (4H, m), 3.93 (2H, q, J 7.2Hz), 5.02 (2H, d, J=5.4Hz), 7.07 (IH, dd, J=6.9Hz, 7.4Hz), 7.21-7.32 (3H, in), 7.56 (IH, s)， 8.21 (IH, s), 8.77(1H, s), 10.36(1H, t, J = 5.4Hz), 11.97(1H, s).
実施例 1 6
3 -ェチル -8-(3-モルホリノベンジルァミノ）- 2, 3-ジヒドロ- IH-ィミダゾ [4, 5-g] キナゾリン- 2-オン 1 塩酸塩 （化合物 1 6) 参考例 44で得られる化合物を用い、 実施例 1 1と同様の方法で標記化合物を 得た。
Ή-NMR (DMS0-dfi) 6 (ppm)： 1.29 (3H, t, J = 7.2Hz), 3.23-3.31 (4H, m), 3.85- 4.00 (6H, m), 4.93 (2H, d, 1-5.4Hz), 7.11 (1H, d, 1-7.4Hz), 7.23(1H, d, J = 7.4Hz), 7.32 (1H, dd, J = 7.4Hz, 7.4Hz), 7.4 (1H, s), 7.53(1H, s), 8.21 (1H, s), 8.79(1H, s), 10.57(1H, t, J=5.4Hz), 11.98(1H. s).
実施例 1 Ί
3 -ェチル -8-(3-ピペリジノベンジルァミノ） -2, 3-ジヒドロ- 1H-ィミダゾ [4, 5-g] キナゾリン- 2-オン 1 塩酸塩 （化合物 1 7)
参考例 4 5で得られる化合物を用い、 実施例 1 1と同様の方法で標記化合物を 得た。
'Η -腿 (DMS0-dfi) δ (ppm)： 1.29 (3H, t, J = 7. 1Hz), 1.66-1.70 (2H, m), 1.80- 2. 11 (4H, m), 3.35-3.49 (4H, m), 3.96 (2H, q, J = 7. 1Hz), 4.96 (2H, d, J=5.3Hz), 7.45-7.55 (3H, m), 7.66-7.75 (1H, m), 7.87-7.90 (1H, m), 8. 18(1H, s), 8.82 (1H, s), 10.57(1H, br), 12.00(1H, s).
実施例 1 8
3 -ェチル -8 - [3-(4 メチル -卜ピペラジニル）ベンジルアミノ]- 2， 3 -ジヒド口- 1H - イミダゾ [4, 5- g]キナゾリン- 2-オン 3 塩酸塩 （化合物 1 8)
参考例 4 6で得られる化合物を用い、 実施例 1 1と同様の方法で標記化合物を 得た。
Ή-NMR (DMS0-dR) δ (ppm)： 1.30 (3H, t, J=7. 1Hz), 2.82 (3H, s), 3.15-3.23 (4H. m), 3.43-3.51 (2H, m), 3.74-3.82 (2H, m), 3.93 (2H, q, 1 = 7.1Hz), 4.90 (2H, d, 5.6Hz), 6.88-6.95 (2H, m), 7. 10(1H, s), 7.23(1H, dd, J = 7.9Hz, 7.9Hz), 7.54(111, s), 8.2 (1H, s), 8.82 (1H, s), 10.57(1H, t, J = 5.6Hz), 12.00(1H. s). 実施例 1 9
3 -ェチル -8- (4-ピペリジノベンジルアミノ）- 2, 3 -ジヒドロ- 1H-ィミダゾ [1, 5-g] キナゾリン- 2-オン 2 塩酸塩 （化合物 1 9)
参考例 4 8で得られる化合物を用い、 実施例 1 1と同様の方法で標記化合物を 得た。 '
Ή-NMR (DMS0-dfi) δ (ppm)： 1. 9 (3H, t, J=6.9Hz), 1.60-1.79 (2H. m), 1.81- 2.11 (4H, m), 3.35-3.49 (4H, m), 3.96 (2H, q, J = 6.9Hz), 4.95 (2H, d, J = 5.6Hz), 7.49 (1H, s), 7.50-7.55 (2H, m), 7.72-7.77 (2H, m), 8. 18(1H, s), 8.81 (1H, s), 10.58(1H, br), 12.00 (1H, s).
実施例 2 0
3-ェチル- 8- [4- (4 -メチル -卜ピペラジニル）ベンジルアミノ]- 2, 3-ジヒドロ- 1H- イミダゾ [4, 5- g]キナゾリン- 2-オン 3 塩酸塩 （化合物 2 0)
参考例 4 9で得られる化合物を用い、 実施例 1 1と同様の方法で標記化合物を 得た。
Ή-NMR (DMS0-dfi) δ (ppm)： 1.28 (3H, t, J-7. 1Hz), 2.80 (3H, s), 3.06-3.21 (4H, HI), 3.41-3.50(2H, m), 3.75-3.85 (211, m), 3.94 (2H, q, J = 7. 1Hz), 4.84 (2H, d, 5.6Hz), 6.97(2H， d, J-8.9Hz), 7.31 (2H, d, 8.9Hz), 7.53(1H， s), 8.20 (1H, s), 8.80 (1H, s), 10.57(1H, t, 5.6Hz)， 12.00(1H, s).
実施例 2 1
3 -ェチル -8 -（4-チオモルホリノベンジルアミノ） -2, 3-ジヒ ドロ - 1H-ィミダゾ
[4, 5-g]キナゾリン- 2-オン 1 塩酸塩 （化合物 2 1 )
参考例 5 1で得られる化合物を用い、 実施例 1 1と同様の方法で標記化合物を 得た。
Ή-NMR (DMS0-(16) δ (ppm)： 1.29 (3H, t, J = 7.2Hz), 2.90-3. 10 (4H, m), 3.55- 3.70 (4H, m), 3.95 (2H, q, J = 7.2Hz), 4.90 (2H, d, J = 5.5Hz), 7.35-7.47 (4H, m), 7.50(1H, s)， 8.19(1H, s), 8.79 (1H, s), 10.55(1H, t, J = 5.5Hz), 11.98(1H, s). 実施例 2 2
3 -ェチル- 8- (2-メチルァミノベンジルァミノ）- 2, 3-ジヒドロ- 1H -ィミダゾ [4, 5 - g]キナゾリン- 2-チオン 2 塩酸塩 （化合物 2 2)
参考例 2 8で得られる 7-ェチルァミノ- 4 -（2-メチルアミノベンジルァミノ） - 6-ニトロキナゾリン（4.00g, 11.4mmol)をメ夕ノ一ル（100ml)とテトラヒドロフラ ン（150ml)の混合溶媒に懸濁させた。 この懸濁液に 10%-パラジウム炭素触媒 (0.40g)を添加し水素ガス雰囲気下室温で一晩撹拌した。反応終了後、濾過助剤を 用いて触媒を濾別し、 得られた濾液を二等分した。等分した一方の溶液（濃縮しな い） に卜リエチルァミン（1.60ml, 11.5關 ol)、 二硫化炭素（5.10ml, 84· 7画 1)を 加え室温で一晩撹拌した。 反応終了後、 溶媒を減圧下除去し得られた残渣にェ一 テルを加え析出した結晶を分取し乾燥して標記化合物の遊離塩基（2.40g)を得た。 得られた遊離塩基をメタノール（80ml)に懸濁させ、氷冷下で過剰量の 4 規定塩酸 一酢酸ェチルを加えた。 溶液を減圧下で半分に濃縮し、 析出した結晶をエーテル —エタノールで洗浄し標記化合物（2.15g, 86%)を得た。
Ή-N R (DMS0-dfi) δ (ppm)： 1.32 (3H, t, J-7.2Hz), 2.91 (3H, s), 4.10(1H, br), 4.36 (2H, q, J = 7.2Hz), 4.92 (2H, br), 6.91-7.02 (2H, m), 7.25-7.33 (2H, m), 7.72 (1H, s), 8.43(1H, s), 8.89 (1H, s), 10.77(1H, br), 13.73(1H, s).
実施例 23
3-ェチル -8- (4-メチルアミノベンジルアミハ- 1 3 -ジヒドロ- 1H-ィミダゾ [4, 5 - g]キナゾリン- 2-チオン 2 塩酸塩 （化合物 23)
参考例 2 9で得られる化合物（5.40g, 15.3mmol)をメタノール（700ml)とテ卜ラ ヒドロフラン（900ml)の混合溶媒に懸濁させた。 この懸濁液に -パラジウム炭 素触媒（0.81g)を添加し水素ガス雰囲気下室温で 3.5 時間撹拌した。 反応終了後、 濾過助剤を用いて触媒を濾別し、得られた濾液の 3/4 にトリエチルァミン（13.6ml, 97.7關 ol)、 二硫化炭素（51.0ml, 847隨 ol)を加え室温で一晩撹拌した。 反応完結 の為に二硫化炭素（50.0ml, 830mmol)を加え室温で更に一晩撹拌した。反応終了後、 溶媒を減圧下除去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ 口ホルム Zメタノール =80 で溶出）で精製し、 標記化合物の遊離塩基（1.05g)を得 た。 得られた遊離塩基をメタノール（100ml)に懸濁させ、 氷冷下で過剰量の 4 規 定塩酸一酢酸ェチルを加えた。 溶液を減圧下で半分に濃縮し、 析出した結晶をェ 一テル一エタノールで洗浄し標記化合物（0.780g, 16%)を得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ (ppm)： 1.30 (3H, t, J = 6.9Hz), 2.82 (3H, s), 3.60(1H. br), 4.35 (2H, q, J = 6.9Hz), 4.93 (2H, d, 5.6Hz), 7.32 (2H, d, 1=8.3Hz), 7.49(2H, d. J=8.3Hz), 7.75 (1H, s), 8.41 (1H, s), 8.86 (1H, s), 10.83(1H, t, J = 5.6Hz), 13.79(1H, s). ·
実施例 24
8-(4-ベンジルアミノベンジルアミノ） - 3-ェチル -2, 3-ジヒ ドロ- 1H -ィミダゾ [4, 5- g]キナゾリン- 2-チオン 1 塩酸塩 （化合物 24)
参考例 30で得られる化合物を用い、 実施例 22と同様の方法を用いて標記化 合物を得た。
Ή-NMR (DMS0-dfi) δ (ppm)： 1.32 (3H, t, J=7.2Hz), 4.31-4.37 (4H, m), 4.60(1H, br), 4.86 (2H, d, J=5.4Hz), 6.90-7.02 (2H, m), 7.20-7.43 (7H, m), 7.70(1H, s), 8.36 (1H, s), 8.83(1H, s), 10.83(1H, t, J=5.4Hz), 13.70(1H, s).
実施例 25
3-ェチル -8 -（4-ィソプロピルアミノベンジルァミノ）- 2, 3 -ジヒドロ- 1H-イミダゾ [4, 5-g]キナゾリン- 2-チオン 2 塩酸塩 （化合物 25)
参考例 3 1で得られる化合物を用い、 実施例 22と同様の方法を用いて標記化 合物を得た。
Ή-NMR (DMS0-dR) δ (ppm)： 1.24-1.34 (9H, m), 3.52-3.68 (2H, m), 4.36 (2H, q, J = 7.3Hz), 4.97 (2H, d, J-5.3Hz), 7.43-7.54 (4H, m), 7.73 (1H, s), 8.39 (1H, s), 8.86(1H, s), 10.78(1H, t, J:5.3Hz), 13.75(1H, s).
実施例 26
3-ェチル -8-(4 -プロピルアミノベンジルアミノ） -2, 3 -ジヒ ドロ- 1H-ィミダゾ [4, 5- g]キナゾリン- 2-チオン 2 塩酸塩 （化合物 26)
参考例 32で得られる化合物を用い、 実施例 22と同様の方法を用いて標記化 合物を得た。
Ή-NMR (DMS0-dfi) δ (ppm)： 0.93 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.32 (3H, t, J = 6.9Hz), 1.60-1.70 (2H, m), 3.1 (2H, t, J=7.4Hz), 3.80(1H, br), 4.36 (2H, q, J = 6.9Hz), 4.92 (2H, d, J = 5.3Hz), 7.21-7.24(2H, m), 7.40-7.44 (2H, m), 7.68(1H, s), 8.36(1H, s), 8.87 (1H, s), 10.68(!H, br), 13.76(1H, s).
FAB-MASS: m/z calculated for C2 ,H 4N„S 392 , observed 393CM+1).
実施例 27 3 -ェチル -8 -（4 -ェチルアミノベンジルアミ 'ノ） - 3-ジヒドロ- 1H -イミダゾ [4, 5- g]キナゾリン- 2-チオン I 塩酸塩 （化合物 27)
参考例 33で得られる化合物を用い、 実施例 22と同様の方法を用いて標記化 合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-de) δ (ppm)： 1.22-1.35 (6H, m), 3.25 (2H, q, J-7.3Hz), 3.60(1H, br), 4.36 (2H, q, J=7.3Hz), 4.95 (2H, d, J=5.3Hz), 7.37-7.40 (2H, m), 7.47- 7.51 (2H, in), 7.70(1H, s), 8.38(1H, s), 8.86 (1H, s), 10.74(1H, t, J = 5.3Hz), 13.74(1H, s).
実施例 28
3 -ェチル -8 - [2 -（2 -モルホリノエチルァミノ）ベンジルァミノ] -2, 3-ジヒドロ- 1H - イミダゾ [4， 5- g]キナゾリン- 2-チオン 3 塩酸塩 （化合物 28)
参考例 34で得られる化合物を用い、 実施例 22と同様の方法を用いて標記化 合物を得た。
Ή-NMR (DMS0-dfi) d (ppm)： 1.32 (3H, t, J:7.2Hz), 3.10-3.30(2H, m), 3.35-
3.60 (6H, m), 3.85-4.00(411 m), 4.35 (2H, q, J = 7.2Hz); 4.60(1H, br), 4.86 (2H, d, 4.9Hz), 6.64(1H, dd, J-7.4Hz, 7.9Hz), 6.76 (1H, d, J-7.9Hz), 7.15(1H, dd, J = 7.4Hz, 8.4Hz), 7.24 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.77(1H, s), 8.53(1H, s), 8.89 (1H, s), 10.85(1H, t, 4.9Hz), 13.75(1H, s).
実施例 29
3 -ェチル- 8 - [2- (3-モルホリノプロピルァミノ）ベンジルアミノ] - 2, 3-ジヒドロ- 1H -イミダゾ [4, 5- g]キナゾリン- 2-チオン 3 塩酸塩 （化合物 29)
参考例 35で得られる化合物を用い、 実施例 22と同様の方法を用いて標記化 合物を得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) 6 (ppm)： 1.33 (3H, t, ] = 7.1Hz), 2.20-2.24 (211, m), 3.00- 3.15(2H, m), 3.25-3.48 (6H, m), 3.90-3.97 (411 m), 4.35(211, q, J = 7.1Hz),
4.88(211, d, J=4.6Hz), 5.00 (1H, br), 6.73(1H, dd, J=7.3Hz, 7.6Hz), 6.82(1H, d, J=7.9Hz), 7.18(1H, dd, J-7.6Hz, 7.9Hz), 7.30(111, d, J = 7.3Hz), 7.74 (1H, s), 8.51 (1H, s), 8.96(1H, s), 10.89(1H, t, J=4.6Hz), 13.72(111, s). 実施例 30 '
3 -ェチル -8- -（2 -ヒドロキシェチルァミノ）ベンジルァミノ] - 2, 3-ジヒドロ- 1H - イミダゾ [4, 5- g]キナゾリン- 2-チオン 1 塩酸塩 （化合物 30)
参考例 3 6で得られる化合物を用い、 実施例 22と同様の方法を用いて標記化 合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-dJ δ (ppm)： 1.32 (3H, t, J = 6.9Hz), 3.30-3.42 (2H, m), 3.71- 3.77 (2H, DI), 4.35 (2H, q, J=6.9Hz), 4.91 (2H, br), 6.50 (1H, br), 6.70 (1H, br), 6.85-7.02 (2H, m), 7.23-7.38 (2H, m), 7.71 (1H, s), 8.39(1H, s), 8.90(1H, s), 10.75(1H, br), 13.73(1H, s).
実施例 3 1
3-ェチル -8 - [4 -（2 -ヒドロキシェチルアミノ）ベンジルアミノ] -2, 3-ジヒドロ- 1H - イミダゾ [4.5- g]キナゾリン- 2-チオン 2 塩酸塩 （化合物 3 1 )
参考例 3 7で得られる化合物を用い、 実施例 22と同様の方法を用いて標記化 合物を得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ (ppm)： 1.32 (3H, t, J = 6.9Hz), 3.25-3.28 (2H, m), 3.66 (2H, t, J 5.9Hz), 4.36 (2H, q, J=6.9Hz), 4.94 (2H, d, J = 5.4Hz), 5.10(1H, br), 6.70(1H, br), 7.34 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.47 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.73 (1H. s), 8.40(1H, s)， 8.84 (1H, s), 10.77(1H, t, J = 5.4Hz), 13.72(1H, s).
実施例 32
3 ェチル -8- [2- (2 -メトキシェチルァミノ）ベンジルァミノ]- 2, 3 -ジヒド口- 1H -ィ ミダゾ [4, 5- g]キナゾリン- 2-チオン 2 塩酸塩 （化合物 32)
参考例 38で得られる化合物を用い、 実施例 22と同様の方法を用いて標記化 合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-C!H) 6 (ppm)： 1.32 (3H, t, J = 7.1Hz), 3.25 (3H, s), 3.38-3.47 (2H, m), 3.60 (2H, t, J = 5.3Hz), 4.35 (2H, q, J = 7.1Hz), 4.90 (2H, d, J=4.6Hz), 5.80(1H, br), 6.84-6.97 (2H, m), 7.22-7.24 (2H, in), 7.75 (1H, s), 8.41 (1H, s), 8.88(111 s), 10.82(1H, br), 13.20(1H, s).
実施例 3 3 3 -ェチル- 8 -（2 -モルホリノベンジルアミノ） - 2, 3 -ジヒドロ- 1H -ィミダゾ [4, 5-g] キナゾリン- 2-チオン 1 塩酸塩 （化合物 3 3)
参考例 3 9で得られる 7 -ェチルアミノ- 4-(2 -モルホリノベンジルァミノ） - 6 - 二卜ロキナゾリン（2.00g, 4.90匪 ol)をメタノール（100ml)とテトラヒドロフラン (150ml)の混合溶媒に懸濁させた。この懸濁液に パラジウム炭素触媒（0.20g) を添加し水素ガス雰囲気下室温で一晩撹拌した。 反応終了後、 濾過助剤を用いて 触媒を濾別し、 得られた濾液にトリェチルァミン（1.40ml, 10. lmmol)と二硫化炭 素（3.00ml, 49.9mmol)を加え室温で一晚挽拌した。 更に反応を完結させるために 50 で 1 時間撹拌した。 反応終了後、 溶媒を減圧下除去し析出した固体を分取 した。 この固体を N, N -ジメチルホルムアミ ドー水から再結晶（2回）し、 更にシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール =100で溶出）で精製 し標記化合物の遊離塩基を得た。 得られた遊離塩基をメタノール（50ml)に懸濁さ せ、氷冷下で過剰量の 4 規定塩酸一酢酸ェチルを加えた。溶液を減圧下で半分に 濃縮し、 析出した結晶を分取して標記化合物（1.66g, 74¾ を得た。
Ή-NMR (DMS0-dfi) d (ppm)： 1.32 (3H, t, J=6.9Hz), 1.91-2.94 (4H, m), 3.75- 3.78 (4H, m), 4.36 (2H, q, J = 6.9Hz), 5.08 (2H, d, J = 5.3Hz), 7.08 (1H, dd, J = 7.3Hz, 8.9Hz). 7.22-7.34 (3H, m), 7.77(1H, s), 8.42 (1H, s), 8.85(1H, s), 10.58(1H, t. J =5.3Hz), 13.72(1H, s).
FAB-MASS: m/z calculated for OS 420, observed 421 (M+l).
実施例 34
3 -ェチル -8 - [2- (4-ヒドロキシメチルピペリジノ）ベンジルァミノ]- 2， 3-ジヒドロ - 1H-イミダゾ [4, 5- g]キナゾリン- 2-チオン 2 塩酸塩 （化合物 3 4)
参考例 40で得られる化合物を用い、 実施例 33と同様の方法を用いて標記化 合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-dJ 6 (ppm)： 1.33 (3H, t, J=6.9Hz), 1.50-1.94(5H, m), 3.20- 3.50 (6H, m), 4.33 (2H, q, J-6.9Hz), 4.80(1H, br), 5. 16(2H, d, J-4.6Hz), 7. 15-7.60 (4H, m), 7.80(1H, s), 8.43 (1H, s), 8.87 (1H, s), 10.89(1H, br), 13.71 (1H, s). FAB-MASS: m/z calculated for C24H2sN(i S 448, observed 449 (M+1).
実施例 35
3 -ェチル -8- (2-ピペリジノベンジルァミノ） - 2, 3-ジヒドロ- 1H-ィミダゾ [4, 5-g] キナゾリン- 2-チオン 1 塩酸塩 （化合物 35)
参考例 4 1で得られる化合物を用い、 実施例 33と同様の方法を用いて標記化 合物を得た。
'H -隱 (DMS0-dR) δ (ppm)： 1.32 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.64-1.91 (611, m), 4.32- 4.50 (6H, m), 5.12(2H, d, J 4.3Hz), 7.10-7.35(1H, m), 7.40-7.60 (3H, m),
7.77(1H, s)， 8.41 (1H, s)， 8.88(1H, s), 10.76(1H, br), 13.73(1H, s).
FAB-MASS: m/z calculated for
Figure imgf000077_0001
418, observed 419(M+1).
実施例 36
3-ェチル -8- [2 -（4 -メチル-卜ピペラジニル）ベンジルアミノ] - 2, 3 -ジヒド口- 1H - イミダゾ [4, 5- g]キナゾリン- 2-チオン 3 塩酸塩 （化合物 36)
参考例 42で得られる化合物を用い、 実施例 3 3と同様の方法を用いて標記化 合物を得た。
Ή-N R (DMS0-dB) δ (ppm)： 1.32 (3H, 1, J=7.1Hz), 2.85 (3H, s), 3.23-3.30 (6H, m), 3.46-3.52 (2H, m), 4.36 (2H, q, J = 7.1Hz), 5.06 (2H, d, J = 5.3Hz), 7.11 (1H, dd, J=6.9Hz, 7.9Hz), 7.23(1H, d, J=7.6Hz), 7.29-7.35 (2H, m), 7.80(1H, s),
8.47(1H, s), 8.85 (1H, s), 10.69(1H, t, J = 5.3Hz), 13.75(1H, s).
実施例 37
3-ェチル -8 -（2-チオモルホリ ノベンジルアミハ- 1 3-ジヒドロ- 1H -ィミダゾ [4, 5- g]キナゾリン- 2-チオン 1 塩酸塩 （化合物 3 7)
参考例 43で得られる化合物を用い、 実施例 33と同様の方法を用いて標記化 合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-de) δ (ppm)： 1.33 (3H, t, J-6.9Hz), 2.72-2.91 (4H, m), 3.15- 3.20 (4H, m), 4.36 (2H, q, J=6.9Hz)， 5.04 (2H, d, J=5.4Hz), 7.07(1H, dd, J = 7.4Hz, 7.4Hz). 7.21-7.33(3H, m), 7.76 (1H, s), 8.42 (1H, s), 8.84 (1H, s). 10.55(1H. t, J = 5.4Hz), 13.70(1H, s). 実施例 38 - 3 -ェチル- 8- (3-モルホリノベンジルァミノ） - 2, 3-ジヒドロ 1H -ィミダゾ [4, 5-g] キナゾリン- 2-チオン 1 塩酸塩 （化合物 3 8)
参考例 44で得られる化合物を用い、 実施例 33と同様の方法を用いて標記化 合物を得た。
Ή-NMR (D S0-dfi) δ (ppm)： 1.33 (3H, 1, J-7.2Hz), 3.20-3.25 (411, m), 3.80- 3.90 (4H, m), 4.36 (2H, q. J = 7.2Hz), 4.9 (2H, d, J-5.4Hz), 7.01 (1H, d, J = 7.4Hz), 7.10(1H, d. J=7.9Hz), 7.22-7.31 (2H, m), 7.73(1H, s), 8.40(1H, s), 8.85 (1H, s), 10.70(1H, t, J = 5.4Hz), 13.70(1H, s).
FAB-MASS: m/z calculated for C22H^Nfi0S 420, observed 421 (M+l).
実施例 3 9
3-ェチル- 8- (3-ピペリジノベンジルアミノ）- 2, 3-ジヒドロ- 1H-ィミダゾ [4, 5-g] キナゾリン- 2-チオン 1 塩酸塩 （化合物 3 9)
参考例 45で得られる化合物を用い、 化合物 3 3と同様の方法を用いて標記化 合物を得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ (ppm)： 1.32 (3H, t, J-7.1Hz), 1.66-2.13(6H, m), 3.44- 3.62 (4H, m), 4.36 (2H, q, J = 7.1Hz), 4.98 (2H, d, J = 5.3Hz), 7.36-7.50 (2H, m), 7.55-7.73 (2H, m), 7.78-7.90 (1H, m), 8.40 (1H, s), 8.88(1H, s), 10.80(1H, br), 13.75 (1H, s).
FAB-MASS: m/z calculated for C23H26NfiS 418, observed 4I9CM+1).
実施例 40
3-ェチル -8- [3 -（4 -メチル-卜ピペラジニル）ベンジルアミノ]- 2, 3-ジヒドロ- 1H- イミダゾ [4, 5- g]キナゾリン- 2-チオン 3 塩酸塩 （化合物 40)
参考例 46で得られる化合物を用い、 実施例 33と同様の方法を用いて標記化 合物を得た。
Ή-NMR (DMS0-dfi) δ (ppm)： 1.23 (3H, t, J = 7.1Hz), 2.72 (3H, s), 3.06-3.13(4H, m), 3.39-3.42 (2H, m), 3.68-3.71 (2H, m), 4.27 (2H, q, J-7.1Hz), 4.83 (2H, d, J=5.3Hz), 6.79-6.86 (2H, m), 7.00(111, s), 7.14(1H, dd, J =7.9Hz, 7.9Hz), 7.65(1H, s), 8.33(111, s), 8.77(1H, s), 10'.65 (1H, t, J = 5.3Hz), 13.65(1H, s). 実施例 4 1
3-ェチル -8-(4-モルホリノベンジルアミノ）- 2, 3 -ジヒドロ- 1H-イミダゾ [4. 5-g] キナゾリン- 2-チオン Ί 塩酸塩 （化合物 4 1)
参考例 4 7で得られる化合物を用い、 実施例 3 3と同様の方法で標記化合物を 得た。 .
Ή-NMR (DMS0-dfi) δ (ppm)： 1.30 (3H, t, J-7. 1Hz), 3. 14-3. 16(4H, m), 3.76- 3.80 (4H, m), 4.3 (2H, q, 7. IHz), 4.87 (2H, d， J-5.6Hz), 7.07 (2H, d, 8.4Hz), 7.34 (2H, d, J=8.4Hz), 7.72(1H, s), 8.38(1H, s)， 8.86(1H; s), 10.70(1H, br), 13.76(1H, s).
実施例 4 2
3-ェチル -8 -（4 -ピペリジノベンジルァミノ） - 2, 3 -ジヒドロ- 1H -イミダゾ [4， 5-g] キナゾリン- 2-チオン 2 塩酸塩 （化合物 4 2)
参考例 4 8で得られる化合物を用い、 実施例 3 3と同様の方法で標記化合物を 得た。
Ή-NMR (DMS0-dfi) δ (ppm)： 1.31 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.50-1.79 (2H, m). 1.80- 2. 10 (4H, m), 3.50-3.90 (4H, m), 4.36 (2H, q, J = 7. 1Hz), 4.97 (2H, d, J:5.3Hz). 7.56 (2H, d, J=7.9Hz), 7.70-7.87 (3H, m), 8.41 (1H, s), 8.86 (1H, s), 10.83 (1H, br), 13.76(1H, s).
実施例 4 3
3-ェチル -8 - [4- (4-メチル-卜ピペラジニル）ベンジルアミノ]- 2, 3 -ジヒドロ- 1H - イミダゾ [4, 5- g]キナゾリン- 2-チオン 3 塩酸塩 （化合物 4 3)
参考例 4 9で得られる化合物を用い、 実施例 3 3と同様の方法で標記化合物を 得た。
Ή-NMR (DMSO-da) δ (ppm)： 1.31 (3H, t, J =7. 1Hz). 2.80 (3H, s), 3.06-3.21 (4H. m), 3.41-3.49(2H, m), 3.75-3.80 (2H, m), 4.33 (2H, q, J-7.1Hz), 4.87 (2H, d, J = 5.6Hz), 6.97 (2H, d, J=8.6Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.74 (Hi s), 8.39(111, s), 8.86 (1H, s), 10.72(1H, t, J = 5.6Hz), 13.75(1H, s). 実施例 44 '
3-ェチル- 8- [4 - U-ピロリジニル）ベンジルアミノ]- 2, 3 -ジヒドロ- 1H -ィミダゾ [4, 5- g]キナゾリン- 2-チオン 1 塩酸塩 （化合物 44)
参考例 5 0で得られる化合物を用い、 実施例 3 3と同様の方法で標記化合物を 得た。
Ή-NMR (DMSO-dn) δ (ppm)： 1.31 (3H, t, J=7. 1Hz), 1.99-2.05 ( H, m), 3.20- 3.30 (4H, m), 4.34 (2H, q, 1 = 1.1Hz), 4.85 (2H, d, J = 5.6Hz), 6.70-6.78 (2H, m), 7.29-7.39 (2H, m), 7.73(1H, s), 8.38(111, s), 8.85 (1H, s), 10.68(1H, t, J = 5.6Hz), 13.72 (1H, s).
実施例 4 5
3-ェチル -8 -（4-チオモルホリノベンジルアミハ- 1 3-ジヒ ドロ- 1H-ィミダゾ [4, 5- g]キナゾリン- 2-チオン 2 塩酸塩 （化合物 4 5)
参考例 5 1で得られる化合物を用い、 実施例 3 3と同様の方法で標記化合物を 得た。
Ή-NMR (DMS0-d«) δ (ppm)： 1.31 (3H, t, J=7.2Hz), 2.85-3.05 (4H, m), 3.55- 3.70 (4H, m), 4.35 (2H, q, J-7.2Hz), 4.91 (2H, d, J-5.4Hz), 7.30-7.52 (4H, m), 7.74(1H, s)， 8.39 (1H, s). 8.86 (1H, s), 10. 75(1H, t, J=5.4Hz), 13.74(1H, s). 実施例 4 6
3-ェチル- 8-ί2 - [N-('2 -ヒドロキシェチル）メチルァミノ]ベンジルァミノ卜 3 -ジ ヒドロ- 1H-イミダゾ [4, 5-g]キナゾリン- 2-チオン Ϊ 塩酸塩 （化合物 4 6) 参考例 5 3で得られる化合物を用い、 実施例 3 3と同様の方法で標記化合物を 得た。
Ή-N R (DMS0-dR) ΰ (ppm)： 1.31 (3H, t, J = 7. 1Hz), 3.25 (3H, s). 3.80-3.90 C4H, m), 4.20 (1H, br), 4.35 (2H, q, 1 = 7.1Hz), 5. 13(2H, br), 7.35-7.60 (3H, m), 7.75-7.80 (2H, m), 8.45(1H. s), 8.99 (1H, s), 11.07(1H, s), 13.70(1H, s). 実施例 4 7
3-ェチル -8 - [4- (3-ヒドロキシメチルピペリジノ）ベンジルァミノ]- 2, 3 -ジヒドロ - 1H-イミダゾ [4, 5- g]キナゾリン- 2-チオン 1 塩酸塩 （化合物 4 7) 参考例 5 5で得られる化合物を用い、 実施例 3 3と同様の方法で標記化合物を 得た。
Ή-NMR (DMSO-de) δ (ppm)： 1.31 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.80-2.15 (3H, m), 2.20-
2.60 (3H, m), 3.40-4.00 (6H, m), 4.34 (2H, q, J = 7.1Hz), 4.96 (2H, dt J=5.6Hz), 7.53-7.79 (5H, m), 8.29 (1H, s), 8.87 (1H, s), 10.75(1H, br), 13.70 (1H, s). 実施例 48
3-ェチル- 8 -（4 -モルホリノベンジルアミノ）- 2.3 -ジヒドロ- 1H -ィミダゾ [4, 5-g] キナゾリン- 2-オン 2 塩酸塩 （化合物 48)
参考例 47で得られる化合物を原料として用い、 実施例 1と同様の方法を用い て標記化合物を得た。
Ή-NMR (DMS0-dfi) δ (ppm)： 1.26 (3H, t, J-6.9Hz), 3.17-3.20(411, m), 3.84-
3.97 (6H, m), 4.87 (2H, d, J = 5.3Hz), 7.24-7.27 (211, m), 7.39-7.43(2H, m),
7.53 (1H, s), 8.22 (1H, s), 8.79 (1H, s), 10.02(1H, br), 12.03(1H. s).
実施例 49
3 -ェチル -8- [4 -（2-ヒドロキシェチルァミノ）ベンジルァミノ] -2, 3 -ジヒドロ- 1H- イミダゾ [4, 5-g]キナゾリン- 2-オン 1 塩酸塩 （化合物 49)
参考例 37で得られる化合物を原料として用い、 実施例 9と同様の方法を用い て標記化合物を得た。
Ή-NMR (DMS0-dB) <5 (ppm)： 1.26 (3H, t, J=7.1Hz), 3.26-3.30 (2H, m), 3.64- 3.68 (2H, m), 3.93 (2H, q, J = 7.1Hz), 4.07(1H, br), 4.91 (2H, d, J = 5.6Hz), 6.50(1H, br), 7.38 (2H, d, J=8.2Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.2Hz), 7.52(111, s),
8.23(1H, s), 8.80(1H, s), 10.70(1H, br), 12.04(1H, s).
実施例 50
3 -ェチル- 8- [2 -（卜ィミダゾリル）ベンジルアミノ] - 2, 3 -ジヒドロ- 1H -ィミダゾ [4, 5-g]キナゾリン- 2-オン 3 塩酸塩 （化合物 50)
参考例 57で得られる化合物を原料として用い、 実施例 1と同様の方法を用い て標記化合物を得た。
'Η -隱 (DMS0-dfi) (5 (ppm)： 1. 6 (3H, t, J = 7.3Hz), 3.93 (2H, q, J = 7.3Hz), 4.74 (2H, P T/JP97/ 3 3 d, 5.3Hz), 7.54-7.65 (4H, m), 7.80(111, ti, 1=7.6Hz), 7.90(1H, s), 8.12(1H, s), 8.25(1H, s), 8.71 (1H, s), 9.61 (1H, s), 10.86(1H, t, J = 5.3Hz), 12.05(1H, s).
実施例 51
3 -ェチル - 8-[2 -（卜ィミダゾリル）ベンジルアミノ] -2, 3 -ジヒドロ- 1H -ィミダゾ [4, 5- g]キナゾリン- 2-チオン 3 塩酸塩 （化合物 51)
参考例 57で得られる化合物を原料として用い、 実施例 22と同様の方法を用 いて標記化合物を得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ (ppm)： 1.30 (3H, t, J=7.1Hz), 4.3 (2H, q, J = 7.1Hz), 4.78 (2H, d, 5.0Hz), 7.53-7.67 (3H, m), 7.77-7.82 (2H, m), 7.90(1H, s), 8.10(1H, s), 8.41 (1H, s), 8.77 (1H, s), 9.60 (1H, s), 10.94(1H, br), 13.78(1H, s).
実施例 52
8 - [2- (卜パ一ヒドロアゾシニル）ベンジルァミノ] -3 -ェチル -2, 3-ジヒドロ- 1H -ィ ミダゾ [4, 5-g]キナゾリン- 2-オン 2 塩酸塩 （化合物 52)
参考例 59で得られる化合物を原料として用い、 実施例 1と同様の方法を用い て標記化合物を得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) 6 (ppm)： 1.28 (3H, t, J=7.1Hz), 1.60-1.90 (10H, m), 3.10- 3.30 (4H, m), 3.96 (2H, q, J=7.1Hz), 5.09 (2H, d, ]=5.3Hz), 7.00-7.40 (4H, m), 7.56(1H, s), 8.25 (1H, s), 8.79(1H, s), 10.54(1H, br), 12.03(1H. s).
実施例 53
8- [2 -（卜パ一ヒドロアゾシニル）ベンジルァミノ]- 3-ェチル -2, 3-ジヒドロ- 1H -ィ ミダゾ [4, 5- g]キナゾリン- 2-チオン 2 塩酸塩 （化合物 53)
参考例 59で得られる化合物を原料として用い、 実施例 22と同様の方法を用 いて標記化合物を得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ (ppm)： 1.31 (3H, t, J=7.1Hz), 1.60-1.90(1011, m), 3.15- 3.30 (4H, m), 4.35 (2H, q, J=7.1Hz), 5.13(2H, d, J = 5.3Hz), 7.05-7.42 (4H, m), 7.82 (1H, s)， 8.48 (1H, s), 8.85 (1H, s), 10.81 (1H, br), 13.80(1H, s).
実施例 54 3 -ェチル- 8- (2-プロピルアミノベンジルアミノ） -2, 3-ジヒドロ- 1H-ィミダゾ
[4, 5- g]キナゾリン- 2-オン 2 塩酸塩 （化合物 54)
参考例 6 1で得られる化合物から実施例 1と同様の方法を用いて標記化合物を 得た。
Ή-NMR (DMS0-dR) δ (ppm)： 0.94 (3H, t, J-7.4Hz), 1.25(3H, t, J = 7.1Hz), 1.70-1.78 (2H, m), 3.20-3.26 (2H, m), 3.91 (2H, q, J = 7.1Hz), 4.80 (1H, br), 4.93 (2H, d, 4.3Hz), 6.95-7.05 (1H, m), 7.10-7.20(1H, m), 7.29 (1H, dd, J = 5.9Hz, 7.3Hz), 7.39 (1H, d, J = 7.3Hz), 7.53(1H, s)， 8.23(1H, s), 8.82 (1H, s), 10.74(1H, br), 12.01 (1H, s).
実施例 55
3 -ェチル -8 -（2 -プロピルアミノベンジルアミノ） - 2, 3 -ジヒ ドロ- 1H-ィミダゾ
[4, 5- g]キナゾリン- 2-チオン 2 塩酸塩 （化合物 55)
参考例 61で得られる化合物から実施例 22と同様の方法を用いて標記化合物 を得た。
Ή-NMR (DMSO-dfi) δ (ppm)： 0.96 (3H, t, J = 7.4Hz), 1.30 (3H, t, J=7.1Hz), 1.69-1.78 (2H, m), 3.20-3.26 (2H, m), 4.34 (2H, q, J = 7.1Hz), 4.50(1H, br), 4.96 (2H, br), 6.90- 7.00 OH, m), 7.01-7.15(1H, m), 7.26-7.38 (2H, m), 7.78(1H. s), 8.45 (1H, s)， 8.90(111, s), 10.88(1H, br), 13.78(1H, s).
実施例 56
3 -ェチル -8- (2 -ィソプロピルァミノべンジルアミノ） -2, 3-ジヒドロ- 1H-イミダゾ
[4, 5- g]キナゾリン- 2-チオン 2 塩酸塩 （化合物 56)
参考例 63で得られる化合物から実施例 22と同様の方法を用いて標記化合物 を得た。
Ή-NMR (DMSO-dJ δ (ppm)： 1.27-1.35 (9H, m), 3.60-4.00 (2H, m), 4.35 (2H, q. J = 7.1Hz), 5.01 (2H, br), 7.10-7.22 (1H, m), 7.23-7.48 (3H, m) , 7.77(1H, s). 8.44 (1H, s), 8.91 (1H, s), 10.90(1H, br), 13.81 (1H, s).
実施例 57
3-ェチル- 8 - [2 -（3 -ヒドロキシメチルピペリジノ）ベンジルアミノ] -2, 3 -ジヒドロ -1H-イミダゾ [4, 5- g]キナゾリン- 2-オン 2 塩酸塩 （化合物 5 7) 参考例 6 5で得られる化合物を原料として用い、 実施例 9と同様の方法を用い て標記化合物を得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) <5 (ppm)： 1. 7 (3H, t, J=6.9Hz), 1.75-2.20 (3H, m), 2.80- 3.20 (3H, m), 3.30-3.55 (4H, m), 3.85-4.20 (4H, m), 5.08 (2H, br), 7. 17-7.50 (4H, π , 7.56(1H, s), 8.22 (1H, s), 8.81 (1H, s), 10.60 (1H, br), 12.03(1H, s). 実施例 5 8
3 -ェチル -8- [3 -（4 -ヒドロキシメチルピペリジノ）ベンジルァミノ]- 2， 3-ジヒドロ - 1H-イミダゾ [4, 5-g]キナゾリン- 2-チオン 1 塩酸塩 （化合物 5 8)
参考例 6 7で得られる化合物を原料として用い、 実施例 3 3と同様の方法を用 いて標記化合物を得た。
'H-NMR (DMS0-dfi) d (ppm)： 1.30 (3H, t, J=6.9Hz), 1.70-2.00 (4H, m), 3.40-
3.80 (8H, m), 4.35 (2H, q, J=6.9Hz), 4.98 (2H, d, J=5.6Hz), 7.46-7.49 (2H, m),
7.60-7.95 (3H, m), 8.43 (1H, s), 8.88(1H, s), 10.87(1H, br), 13.79(1H, s). 実施例 5 9
3-ェチル- 8-{2 - [4 -（2-ヒドロキシェチル）ピペリジノ]ベンジルァミノ卜 2, 3 -ジヒ ドロ- 1H-イミダゾ [4, 5- g]キナゾリン- 2-チオン 1 塩酸塩 （化合物 5 9)
参考例 6 9で得られる化合物を原料として用い、 実施例 2 2とほぼ同様の方法 を用いて標記化合物を得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ (ppm)： 1.31 (3H, t, J = 6.9Hz), 1.46-1.56 (2H, m), 1.60- 2.00 (4H, in), 3. 10-3.43 (5H, m), 3.4o-3.52 (2H, m), 4.35 (2H, q, J = 6.9Hz),
4, 50(1H. br), 5. 10 (2H, br), 7.20-7.52 (4H, m). 7.79 (1H, s), 8.4 (1H, s),
8.88(1H, s), 10.70(1H, br), 13.76(1H, s).
実施例 6 0
3 -ェチル -8 -（2 -イソプロピルアミノベンジルァミノ） - 2, 3 -ジヒドロ- 1H-イミダゾ
[4, 5- g]キナゾリン- 2-オン 1 塩酸塩 （化合物 6 0)
参考例 6 3で得られる化合物を原料として用い、 実施例 1とほぼ同様の方法を 用いて標記化合物を得た。 Ή-NMR (DMS0-dfi) (5 (ppm)： 1.25-1.33 (9H, 'm), 3.75-3.90 (1H, m), 3.95 (2H, q, J=7.2Hz), 4.27(1H, br), 4.97 (2H, br), 7.00-7.48 (4H, m), 7.49(1H, s), 8.18(lH，s), 8.86 (1H, s), 10.60 (1H, br), 12.00(1H, s).
実施例 6 1
3-ェチル- 8-(2-ェチルァミノベンジルァミノ）- 2, 3 -ジヒド口- 1H-ィミダゾ [4, 5- g]キナゾリン- 2-オン 2 塩酸塩 （化合物 6 1)
参考例 73で得られる化合物を原料として用い、 実施例 1とほぼ同様の方法を 用いて標記化合物を得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ (ppm)： 1.25-1.37 (6H, m), 3.35-3.46 (2H, m), 3.95 (2H, q, J=7.3Hz), 4.60 (1H, br), 4.98 (2H, br), 7.05-7.15(1H, m), 7.15-7.37(211, m), 7.44(1H, d, J=7.6Hz), 7.52(1H, s), 8.23 (1H, s), 8.85 (1H, s), 10.71 (1H, s), 12.01 (1H, s).
実施例 62
3 -ェチル -8 (2-ェチルァミノベンジルァミノ） - 2, 3-ジヒドロ- 1H -ィミダゾ [4, 5- g]キナゾリン- 2-チオン 2 塩酸塩 （化合物 62)
参考例 73で得られる化合物を原料として用い、 実施例 22とほぼ同様の方法 を用いて標記化合物を得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ (ppm)： 1.28-1.34 (6H, m), 3.18-3.31 (2H, m), 4.20(1H, br), 4.36 (2H, q， J:7.0Hz), 4.95 (2H, br), 6.85-7.20 (2H, m), 7.25-7.40 (2H, m), 7.72(111, s), 8.41 (1H, s), 8.90 (1H, s), 10.70(1H, br), 13.76(1H, s).
実施例 63
3 -ェチル- 8- [2- (3-ヒドロキシメチルピペリジノ）ベンジルァミノ] -2, 3 -ジヒドロ - 1H-イミダゾ [4, 5-g]キナゾリン- 2-チオン 2 塩酸塩 （化合物 63)
参考例 65で得られる化合物を原料として用い、 実施例 22とほぼ同様の方法 を用いて標記化合物を得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ (ppm)： 1.32 (3H, t, J=7.1Hz), 1.72-2.15(3H, m), 2.70- 3.00 (2H, m), 3.15-3.46 (4H, m), 4.10-4.50 (5H, m), 5.11 (2H, d, J=5.0Hz), 7.10-7.50 (4H, m), 7.79 (1H, s), 8.43 (1H, s), 8.87(1H， s), 10.84(1H, br), 13.75(1H, s). '
実施例 64
8 -（2-シクロペンチルァミノベンジルァミノ）- 3-ェチル -2, 3 -ジヒドロ- 1H-ィミダ ゾ [4, 5- g]キナゾリン- 2-チオン 1 塩酸塩 （化合物 6 4)
参考例 7 5で得られる化合物を原料として用い、 実施例 2 2とほぽ同様の方法 を用いて標記化合物を得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ (ppm)： 1.31 (3H, t, J-7. 1Hz), 1.51-1.80(6H, m), 1.90- l.05 (2H, m), 3.90-4.00 (1H, i), 4.36 (2H, q, 7. 1Hz), 4.50 (1H, br), 4.98 (2H, br), 6.95-7. 15(2H, m), 7.28-7.35 (2H, m), 7.74(1H, s), 8.41 (1H, s)， 8.91 (1H, s), 10.77(1H, s), 13.77(1H, s).
実施例 6 5
8- (2 -プチルァミノベンジルァミノ） -3-ェチル -2, 3-ジヒドロ- 1H-イミダゾ [4, 5- g]キナゾリン- 2-チオン 2 塩酸塩 （化合物 6 5)
参考例 7 7で得られる化合物を原料として用い、 実施例 2 2とほぼ同様の方法 を用いて標記化合物を得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ (ppm)： 0.91 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.28-1.42 (5H, m), 1.64- 1.72 (2H, m), 3.21-3.27(2H, m), 4.35 (2H, q, 7.1Hz), 4.50(1H， br), 4.94 (2H, br), 6.90-7.05 (2H, m), 7.25-7.35 (2H, m), 7.74 (1H, s), 8.42 (1H, s), 8.90(1H， s), 10.79(1H, br), 13.78(1H, s).
実施例 6 6
3-ェチル -8-[2-(l-ピロリジニル）ベンジルァミノ] 2, 3 -ジヒド口- 1H-ィミダゾ
[4, 5- g]キナゾリン- 2-オン 2 塩酸塩 （化合物 6 6)
参考例 7 9で得られる化合物を原料として用い、 実施例 1とほぼ同様の方法を 用いて標記化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-dn) δ (ppm)： 1.28 (3H, t, J-7.1Hz), 2.05 - 2. 17 (4H, m), 3.45- 3.60 (2H, m), 3.96 (2H, q, J=7. 1Hz), 3.96-4.00 (2H, m), 5.08 (2H, br), 7.07- 7.45(411, m), 7.50(1H, s), 8. 19(1H, s), 8.8 (1H, s), 10.60(1H, br), 11.99(1H, s). 実施例 67 '
8 -（2 -プチルァミノベンジルァミノ） - 3 -ェチル -2, 3 -ジヒドロ- 1H -イミダゾ [4, 5- g]キナゾリン- 2-オン 2 塩酸塩 （化合物 67)
参考例 77で得られる化合物を原料として用い、 実施例 1とほぼ同様の方法を 用いて標記化合物を得た。
Ή-NMR (DMS0-dfi) δ (ppm)： 0.92 (3H, t, J = 7.4Hz), 1.28(3H, t, .1=7.1Hz),
1.33-1.47 (2H, m), 1.68-1.80 (2H, m), 3.26-3.33 (2H, m), 3.95 (2H, q, J = 7.1Hz),
4.60 (IH, br), 4.97 (2H, d, J=4.3Hz), 7.00-7.10 (IH, m), 7.12-7.20(111, m),
7.25-7.35 (1H, m), 7.42 (IH, d, J = 7.3Hz), 7.5 (IH, s), 8.22 (IH, s), 8.84 (IH, s), 10.68(1H, t, J=4.3Hz), 12.00(1H, s).
実施例 68
8- (2-シクロへキシルァミノベンジルアミノ） -3-ェチル -2, 3-ジヒドロ- 1 H-イミダ ゾ [4, 5-g]キナゾリン -2-チオン 2 塩酸塩 （化合物 68)
参考例 8 1で得られる化合物を原料として用い、 実施例 22とほぼ同様の方法 を用いて標記化合物を得た。
Ή-N R (DMS0-dfi) δ (ppm)： 1.24-1.46 (7H, m), 1.48-1.67 (2H, m), 1.70-1.82 (2H, m), 2.03-2.08 (2H, m), 3.44-3.52 (IH, m), 4.20 (IH, br), 4.36 (2H, q, J-7.3Hz).
5.02 (2H, s), 7.11-7.33(3H, m), 7.44-7.48(1H, m), 7.74(1H, s), 8.41 (IH, s),
8.91 (III, s)， 10.80(1H, s), 13.75(1H, s).
実施例 69
8 -（2-シクロへキシルァミノベンジルァミノ） -3-ェチル -2, 3-ジヒド□ - 1 H-イミダ ゾ [4, 5_g]キナゾリン- 2-オン 2 塩酸塩 （化合物 69)
参考例 8 1で得られる化合物を原料として用い、 実施例 1とほぼ同様の方法を 用いて標記化合物を得た。
Ή-NMR (D S0-d6) δ (ppm)： 1.24-1.31 (6H, m), 1.54-1.63 (3H, m), 1.77-1.82 (2H, m), 2.05-2.09 (2H, m), 3.45-3.60 (1H, m), 3.95 (2H, q, J -6.9Hz), 4.45(1H, br), 5.02 (2H, d, ]=4.6Hz), 7.21-7.45 (3H, m), 7.51-7.54(2H, m), 8.22 (IH, s), 8.85 (IH, s), 10.72(1H, t, J=4.6Hz), 12.01 (IH, s). 実施例 70
3-ェチル -8- [2- (卜ピロリジニル）ベンジルァミノ] - 2, 3 -ジヒド口- 1H-ィミダゾ
[4, 5- g]キナゾリン- 2-チオン 2 塩酸塩 （化合物 70)
参考例 7 9で得られる化合物を用いて実施例 22とほぼ同様の方法で標記化合 物を得た。
'Η-賺 (DMSO-de) δ (ppm)： 1.31 (3H, t, J=7.1Hz), 2.05-2.25 (4H, m), 3.60- 3.85 (4H, m), 4.36 (2H, q, J-7.1Hz), 5.17(2H, br), 7.27-7.45 (1H, m), 7.48- 7.65 (3H. m), 7.76 (1H, s), 8.43 (1H, s)， 8.90 (1H, s), 10.92 (1H, br), 13.86(1H, s).
実施例 7 1
3 -ェチル- 8 - [2 -（4-ェチル-卜ピペラジニル）ベンジルアミノ] - 2, 3-ジヒドロ- 1H - イミダゾ [4， 5- g]キナゾリン- 2-オン 3 塩酸塩 （化合物 7 1)
参考例 83で得られる化合物を用いて実施例 1とほぼ同様の方法で標記化合物 を得た。
Ή-NMR (DMS0-dB) δ (ppm)： 1.25-1.36 (6H, m), 3.18-3.46 (8H, m), 3.54-3.58 (2H, m), 3.95 (2H, q, 1 = 1.2Hz), 5.03 (2H, d. J-5.6Hz), 7.10 (11 dd, 7.6Hz, 8.2Hz), 7.22 (1H, d, J:6.9Hz), 7.28-7.34 (2H, m), 7.57 (1H, s), 8.26(1H, s), 8.80(1H, s), 10.51 (1H, t, J-5.6Hz), 12.05(1H, s).
実施例 72
3 -ェチル- 8- [2- (2 -メチルプロピルァミノ）ベンジルァミノ] - 2, 3 -ジヒドロ- 1H-ィ ミダゾ [4, 5-g]キナゾリン- 2-オン 2 塩酸塩 （化合物 7 2)
参考例 8 5で得られる化合物を用いて実施例 1とほぼ同様の方法で標記化合物 を得た。
Ή-N R (DMS0-dfi) δ (ppm)： 0.99 (6H, d, J=6.9Hz), 1.28 (3H, t, J=7.1Hz), 2.04-2.10(1H, m), 3.06-3.09 (2H, m), 3.94 (2H, q, J=7.1Hz), 4.90 (2H, d， 5.3Hz), 6.40(1H , br), 6.88-6.92 (111, m), 6.95-7.02 (1H, m), 7.24 (1H, dd, J = 7.6Hz, 7.6Hz), 7.35 (1H, d, J=7.3Hz), 7.54(1H, s), 8.24 (1H, s), 8.84 (1H, s), 10.70(1H, t, J=5.3Hz), 12.02(1H, s). 実施例 7 3
8-[2 -（卜パーヒドロアゼピニル）ベンジルァミノ]- 3-ェチル -2, 3-ジヒドロ- 1H-ィ ミダゾ [4， 5- g]キナゾリン- 2-チオン 塩酸塩 （化合物 7 3)
参考例 87で得られる化合物を用いて実施例 22とほぼ同様の方法で標記化合 物を得た。
Ή-NMR (DMS0-d«) δ (ppm)： 1.32 (3H, t, J=7.1Hz), 1.75-1.86 (4H, m), 1.90- 2.15(4H, m), 3.50-3.70 (2H, m), 4.35 (2H, q, 7.1Hz), 4.60-4.85 (2H, m), 5.16(2H, br), 7.27-7.50 (4H, m), 7.80 (1H, s), 8.46(1H, s), 8.87 (1H, s), 11.00(1H, s), 13.76(1H, s).
実施例 74
8- (2-シクロペンチルァミノベンジルァミノ） - 3-ェチル -2, 3-ジヒドロ- 1H -ィミダ ゾ [4, 5- g]キナゾリン- 2-オン 2 塩酸塩 （化合物 74)
参考例 75で得られる化合物を用いて実施例 1とほぼ同様の方法で標記化合物 を得た。
Ή-NMR (DMSO-de) δ (ppm)： 1.27 (3H, t, J=7.1Hz), 1.55-1.72 (2H, m), 1.75- 1.90(4H, m), 1.93-2.00 (2H, m), 3.9 (2H, q, J = 7. lHz), 3.95-4.00(1H, m), 5.00 (2H, d, J=4.6Hz), 5.20(1H, br), 7.09-7.20 (1H, m). 7.27-7.40 (2H, m), 7.42-7.50 (1H, m), 7.54(1H, s), 8.23 (1H, s), 8.85 (1H, s)， 10.72(1H, t, J-4.6Hz), 12.01 (1H, s).
実施例 7 5
3 -ェチル -8- [2- (卜トリシクロ [3.3.1. 7]デシル）ァミノベンジルァミノ]- 2, 3- ジヒドロ- 1H-イミダゾ [4, 5- g]キナゾリン- 2-チオン 2 塩酸塩 （化合物 7 5) 参考例 89で得られる化合物を用いて実施例 22とほぼ同様の方法で標記化合 物を得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) 6 (ppm)： 1.33 (3H, t, J=7.1Hz), 1.66-1.74 (6H, m), 2.1 - 2.52 (9H, m), 3.06 (1H, br). 4.37 (2H, q, J = 7.1Hz), 5.20 (2H, d, 5.0Hz), 7.46-7.54 (3H, m), 7.65-7.68(1H, m), 7.78 (1H, s), 8.41 (1H, s), 8.95(1H, s). 10.94(1H, t, J = 5.0Hz), 13.76(1H, s). 実施例 76
3 -ェチル -8-{2 - [4 -（2-ヒドロキシェチル）ピペリジノ]ベンジルァミノ卜 2, 3-ジヒ ドロ- 1H-イミダゾ [4, 5- g]キナゾリン- 2-オン Ί 塩酸塩 （化合物 76)
参考例 6 9で得られる化合物を用いて実施例 9とほぼ同様の方法で標記化合物 を得た。
Ή-NMR (D S0-d6) 6 (ppm)： 1.30 (3H, t, J=7.1Hz), 1.46-1.72 (4H, m), 1.75-
I.90 (2H, in), 2.70-3.40 (7H, m), 3.97 (2H, q, J=7.1Hz), 5.08 (2H, br), 6.40(1H, br), 7.10-7.40 (4H, m), 7.48(1H, s), 8.24(1H, s), 8.81 (1H, s), 10.30 (1H, br),
II.95(1H, s).
実施例 7 7
3-ェチル- 8 - [2 -（4 -ェチル -卜ピペラジニル）ベンジルアミノ] -2, 3 -ジヒドロ- 1H - イミダゾ [4， 5- g]キナゾリン- 2-チオン 3 塩酸塩 （化合物 7 7)
参考例 83で得られる化合物を用いて実施例 2 2とほぼ同様の方法で標記化合 物を得た。
Ή-NMR (DMS0-dfi) δ (ppm)： 1.31-1.39(6H, m), 3.18-3.32 (8H, m), 3.50-3.61 (2H, m), 4.37 (2H, q, J=7.3Hz), 5.07 (2H, d, J=5.6Hz), 7.12(1H, dd, J=6.9Hz, 7.9Hz),
7.23-7.35 (3H, m), 7.71 (1H, s), 8.42 (1H, s), 8.85 (1H, s), 10.57(1H, t, 5.6Hz), 13.71 (1H, s).
実施例 78
3-ェチル -8- [2- (2-メチルプロピルァミノ）ベンジルァミノ]- 2， 3-ジヒドロ- 1H -ィ ミダゾ [4， 5- g]キナゾリン- 2-チオン 2 塩酸塩 （化合物 78)
参考例 85で得られる化合物を用いて実施例 22とほぼ同様の方法で標記化合 物を得た。
Ή-NMR (DMSO-dn) 6 (ppm)： 0.96 (6H, d, J=6.6Hz), 1.32 (3H, t, J=7.1Hz), 1.97-2.02(1H, m), 2.99 - 3.03 (2H, m), 4.36(211, q, J=7.1Hz), 4.90 (2H, d， 4.6Hz), 5.00 (1H , br), 6.75-6.84 (2H, m), 7.16-7.28(2H, m), 7.72 (1H, s),
8.40(1H, s), 8.89 (1H, s), 10.69(1H, t, J-4.6Hz), 13.73(1H, s).
実施例 7 9 3 -ェチル -8- [2-(4-ヒドロキシブチルァミノ)'ベンジルァミノ]- 2, 3 -ジヒドロ- 1H - イミダゾ [4, 5- g]キナゾリン- 2-チオン 1 塩酸塩 （化合物 7 9)
参考例 9 1で得られる化合物を用いて実施例 22とほぼ同様の方法で標記化合 物を得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ (ppm)： 1.32(311, t, J = 6.9Hz), 1.50-1.60 (2H, m), 1.75- 1.86 (2H, m), 3.29-3.32 (2H, m), 3.41-3.50 (2H, m), 4.36 (2H, q, J = 6.9Hz), 4.99 (2H, br), 5.00(1H, br), 5.30(1H, br), 7.05-7.29 (2H, m), 7.32(1H, dd, J=6.9Hz, 8.6Hz), 7.41 (1H, d, J = 7.3Hz), 7.73(1H, s), 8.41 (III, s), 8.90 (1H, s), 10.82(1H, s), 13.74 (1H, s).
実施例 80
8-[2- (4-ヒドロキシメチルピペリジノ）ベンジルァミノ]- 3-プロピル- 2, 3-ジヒド 口- 1H-イミダゾ [4, 5- g]キナゾリン- 2-チオン 2 塩酸塩 （化合物 80)
参考例 93で得られる化合物を用いて実施例 22とほぼ同様の方法で標記化合 物を得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ (ppm)： 0.95 (3H, t, J=7.4Hz), 1.50-2.00 (7H, m), 3.20- 3.70 (6H, m), 4.28 (2H, t, J = 7.1Hz), 5.15(2H, br), 5.70(1H, br), 7.20-7.55 (4H, m), 7.82 (1H, s), 8.43(1H, s), 8.88 (1H, s), 10.45(1H, br), 13.76(1H, s). 実施例 8 1
8-[2- (卜パ一ヒドロアゼピニル）ベンジルァミノ]- 3-ェチル- 2， 3-ジヒドロ- 1H-ィ ミダゾ [4, 5- g]キナゾリン- 2-オン 1 塩酸塩 （化合物 8 1)
参考例 8 7で得られる化合物を用いて実施例 1とほぼ同様の方法で標記化合物 を得た。
Ή-NMR (DMS0-dfi) δ (ppm)： 1.30 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.70-1.90 (4H, m), 1.95- 2.10 (4H, m), 3.50-3.70 (4H, m), 3, 96 (2H, q, J-7.3Hz), 5.14(2H, br), 7.26- 7.80 (5H, m), 8.22 (1H, s), 8.81 (1H, s), 10.60(1H, s), 11.99(1H, s).
実施例 82
3 -ェチル- 8- [2- (4 -メチル -卜ホモピペラジニル）ベンジルァミノ]- 2, 3-ジヒドロ- 1H -イミダゾ [4, 5- g]キナゾリン- 2-チオン 3 塩酸塩 （化合物 82) 参考例 95で得られる化合物から実施例 22に示した方法とほぼ同様の方法を 用いて標記化合物を得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) 6 (ppm)： 1.34 (3H, t, ] = 7.1Hz), 2.09-2.15(1H, m), 2.27- 2.33(1H, m), 2.88 (3H, s), 3.14-3.20 (2H, m), 3.29-3.46 (2H, m), 3.47-3.59 (4H. m), 4.37 (2H, q, J=7.1Hz), 5.09 (2H, d, J=5.6Hz), 7.02-7.09 (1H, m), 7.28- 7.31 (3H, m), 7.74(1H, s), 8.47 (1H, s), 8.85 (1H, s), 10.65(1H, t, J-5.6Hz), 13.73(1H, s).
実施例 83
3 -ェチル -8- {2 - [2 -（2 -ヒドロキシェトキシ）ェチルァミノ]ベンジルァミノ卜 2, 3- ジヒドロ- 1H-イミダゾ [4, 5- g]キナゾリン- 2-チオン 1 塩酸塩 （化合物 8 3) 参考例 9 7で得られる化合物から実施例 22に示した方法とほぼ同様の方法を 用いて標記化合物を得た。
Ή-NMR (D S0-d6) δ (ppm)： 1.33 (3H, t, J = 7.3Hz), 3.41-3.52 (6H, m), 3.72 (2H, t, 1 = 5.3Hz), 4.36 (2H, q, 7.3Hz), 4.91 (2H, d, 5.3Hz), 5.55 (2H, br),
6.86-7.00 (2H, m), 7.25 (1H, dd, J = 7.3Hz, 7.9Hz), 7.35 (1H, d, J = 7.9Hz)，
7.70 (1H, s), 8.39 (1H, s), 8.92 (1H, s), 10.72(1H, t, J = 5.3Hz), 13.72(1H, s). 実施例 84
3 -ェチル -8- [2 -（4 -メチル -卜ホモピペラジニル）ベンジルァミノ] - 2, 3-ジヒドロ- 1H -イミダゾ [4, 5-g]キナゾリン- 2-オン 3 塩酸塩 （化合物 84)
参考例 9 5で得られる化合物から実施例 1に示した方法とほぼ同様の方法を用 いて標記化合物を得た。
'H-NMR (DMSO-de) δ (ppm)： 1.28 (3H, t, J=7.3Hz), 2.12-2.17(1H, m), 2.25- 2.32(1H, m), 2.84 (3H, s)， 3.12-3.18(2H, m), 3.31-3.61 (611, m). 3.94 (2H, q, 7.3Hz), 5.05 (2H, d, J-5.6Hz), 7.04-7.10 (1H, m), 7.27-7.33(3H, m), 7.56(1H, s), 8.28(1H, s), 8.79 (1H, s), 10.51 (1H, t, J-5.6Hz), VI.02(1H, s).
実施例 8 5
8- [2 -（4-ヒドロキシメチルピペリジノ）ベンジルァミノ]- 3 -メチル- 2, 3-ジヒドロ - 1H-イミダゾ [4, 5- g]キナゾリン- 2-チオン 2 塩酸塩 （化合物 8 5) 参考例 99で得られる化合物を用いて実施例 22とほぼ同様の方法で標記化合 物を得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ (ppm)： 1.56-1.87 (5H, m), 3.00-3.50 (7H, m), 3.74 (3H, s), 5.10 (2H, br), 7.13-7.37 (4H, m), 7.69(1H, s), 8.39 (1H, s)， 8.87 (1H, s), 10.60 (1H, br), 13.72 (1H, s).
実施例 86
3-ェチル -8- [2 -（2 -フリルメチルァミノ）ベンジルァミノ]- 2, 3 -ジヒドロ- 1H-ィミ ダゾ [4, 5- g]キナゾリン- 2-チオン 2 塩酸塩 （化合物 86)
参考例 101で得られる化合物から実施例 22に示した方法とほぼ同様の方法 を用いて標記化合物を得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ (ppm)： 1.30 (3H, t, J=7.1Hz), 4.30-4.46 (4H, m), 4.83 (2H, d, J=5.3Hz), 6.03 (1H, br), 6.30-6.37 (2H, m), 6.66 (1H, dd， J=7.3Hz, 8.6Hz),
6.77(1H, d, J = 8.2Hz), 7.12(1H, d, J=8.2Hz, 8.6Hz), 7.20(1H, d, J=7.3Hz),
7.50(1H, s), 7.78(1H, s), 8.44(1H, s), 8.81 (1H, s), 10.79 (1H, t, J:5.3Hz), 13.81 (1H, s).
実施例 87
3 -ェチル -8- [2- (1, 2, 3, 4-テトラヒドロイソキノリン- 2-ィル）ベンジルァミノ]-
2, 3-ジヒドロ- 1H-イミダゾ [4, 5- g]キナゾリン- 2-チオン 1 塩酸塩（化合物 87) 参考例 103で得られる化合物から実施例 22に示した方法とほぼ同様の方法 を用いて標記化合物を得た。
Ή-NMR (DMS0- d6) δ (ppm)： 1.31 (3H, t, J=7.1Hz), 2.95-3.03 (2H, m), 3.25-
3.37 (2H, m), 4.18(2H, br), 4.3 (2H, q, J=7.1Hz). 5.10 (2H, d, 5.0Hz),
7.10-7.15(5H, m), 7.32-7.40 (3H, m), 7.76 (1H, s), 8.42 (1H, s), 8.76 (1H, s)， 10.68(1H, t, J = 5.0Hz), 13.77(1H, s).
実施例 88
3 -ェチル- 8- [2-(2-テトラヒドロフリルメチルァミノ）ベンジルァミノ]- 2.3-ジヒ ドロ- 1H-イミダゾ [4, 5-g]キナゾリン- 2-チオン 2 塩酸塩 （化合物 88)
参考例 105で得られる化合物から実施例 22に示した方法とほぼ同様の方法
Figure imgf000094_0001
雜 i 1 H-NMR (DMS0-dfi) δ (ppm)： 1.32 (3H, t, ) = 7. 1Hz), 1.50-2.00 (5H, m), 2.60- 3.20 (2H, m), 3.25-3.50 (7H, m), 4.35 (2H, q, J =7. 1Hz), 5. 10 (2H, br), 7.05-
7.50 (4H, m), 7.77(1H, s), 8.41 (1H, s), 8.87 (1H, s), 10.60(1H, br), 13.76(1
H, s).
実施例 9 2
8- [2 -（4 -ェトキシメチルビペリジノ）ベンジルアミノ] -3-ェチル -2, 3-ジヒドロ- 1H -イミダゾ [4, 5- g]キナゾリン- 2-チオン I 塩酸塩 （化合物 9 2)
参考例 1 1 4で得られる化合物を用いて実施例 2 2とほぼ同様の方法で標記化 合物を得た。
Ή-N R (DMS0-d6) δ (ppm)： 1. 15(3H, t, J=6.9Hz), 1.33 (3H, t, 7.1Hz),
I.50-2.00 (5H, m), 3.10-3.50 (8H, m), 4.36 (2H, q, J=7. 1Hz), 5. 13(2H, br), 7. 19-7.39 (4H, m), 7.77(1H, s), 8.42 (1H, s), 8.87 (1H, s). 10.77(1H, br), 13.73(1H, s).
実施例 9 3
8 -（2-ァミノべンジルアミノ）- 3 -ェチル -2, 3 -ジヒドロ- 1H -イミダゾ [4, 5- g]キナ ゾリン- 2-チオン 2 塩酸塩 （化合物 9 3)
参考例 1 1 7で得られる化合物（0.58g, 1.29腿 ol)をメタノール（40ml)に懸濁 させ、 氷冷下で 4 規定塩酸一酢酸ェチル（10ml)を滴下した。 滴下終了後、 徐々に 昇温し室温で 1 時間攪拌した。 反応終了後、 溶液を濃縮し、 析出した固体を濾別 し、 メタノール一エーテルで洗浄し乾燥して標記化合物を得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) <5 (ppm)： 1.32 (3H, t, J=7. 1Hz), 3.93 (2H, br), 4.36 (2H, q, J=7. 1Hz), 5.03 (2H, s)， 7. 14-7.19(1H, m), 7.29-7.41 (3H, m), 7.71 (1H, s)，
8.42 (1H, s), 8.91 (1H, s), 10.75(1H, br), 13.76(1H, s).
実施例 94
8 -（2-シクロブチルアミノベンジルアミノ） - 3-ェチル -2, 3-ジヒドロ- 1H-イミダゾ [4, 5- g]キナゾリン- 2-チオン 2 塩酸塩 （化合物 94)
参考例 1 1 9で得られる化合物を用いて実施例 2 2とほぼ同様の方法で標記化 合物を得た。 Ή-NMR (DMSO-dr,) <5 (ppm)： 1.31 (3H, t, J-7. 1Hz), 1.74-1.85 (2H, m), 2. 16- 2.33 (4H, m), 4.01-4.08(1H, m), 4.35 (2H, q, J = 7.1Hz), 4.95 (2H, d, 4.6H'z)， 5.20 (Hi br), 6.90-7.00 (2H, m), 7.24 (1H, dd, J =7.6Hz, 7.9Hz), 7.32(1H, d, J = 7.6Hz), 7.77 (1H, s), 8.45 (1H, s), 8.91 (1H, s), 10.85(1H, t, J=4.6Hz), 13.76(1H, s).
実施例 9 5
8 - [2- cxo- (2-ビシクロ [2.2. 1]ヘプチルァミノ）ベンジルァミノ] - 3 -ェチル -2, 3- ジヒドロ- 1H-イミダゾ [4, 5- g]キナゾリン- 2-チオン 2 塩酸塩 （化合物 9 5) 参考例 1 2 1で得られる化合物を用いて実施例 2 2とほぼ同様の方法で標記化 合物を得た。
'H-NMR(DMS0-dfi) d ( pm)： 1.08-1.21 (4H, m), 1.32 (3H, t, J = 7. 1Hz), 1.49- 1.60 (4H, m), 1.70-1.78(1H, m), 2.25-2.32 (2H, m), 3.34-3.38 (111 m), 4.36 (2H, q, 7.1Hz), 4.92 (2H, d, J=4.6Hz), 6.79-6.85 (2H, m), 7.21 (IH, dd, ]-7.6Hz, 7.6Hz), 7.28 (IH, d, 7.3Hz), 7.72(1H, s), 8.38(1H, s), 8.90(1H, s), 10.68(1H, t, J二 4.6Hz), 13.73(1H, s).
実施例 9 6
8 - [2-(4-エトキシカルボニル- 1-ピペラジニル）ベンジルアミノ]- 3-ェチル -2, 3- ジヒドロ- 1H-イミダゾ [4, 5- g]キナゾリン- 2-チオン 2 塩酸塩 （化合物 9 6) 参考例 7 1で得られる化合物を用いて実施例 22とほぼ同様の方法で標記化合 物を得た。
'H-NMR (遊離塩基として、 D SO-de) δ (ppm)： 1. 4 (3H, t, 7.1Hz), 1.34 (3H, t, 1 = 1. 1Hz), 2.88-2.93 (4H, m), 3.50-3.60 (4H, m), 4.09 (2H, q, J = 7. 1Hz), 4.36 (2H, q, 7. 1Hz), 4.93 (2H, d, J-5.3Hz), 7.02 (IH, dd, J=7.3Hz, 7.3Hz), 7. 13(1H, d, J = 7.3Hz), 7.20-7.27 (2H, m), 7.56(1H, s), 8.14(111, s), 8.42(111, s), 8.85 (IH, t, 5.3Hz)， 1 .22 (IH, s).
製剤例 1 (錠剤）
常法により、 次の組成からなる錠剤を作成した。
化合物 3 3 100 mg 乳糖 60 mg '
馬鈴薯でんぷん 30 mg
ポリビニルアルコール I mg
ステアリン酸マグネシウム 1 mg
タール色素 微量
製剤例 2 (散剤）
常法により、 次の組成からなる散剤を作成した。
化合物 3 4 1 50 mg
乳糖 280 mg
製剤例 3 (シロップ剤）
常法により、 次の組成からなるシロップ剤を作成した。
化合物 3 3 1 00 mg
精製白糖 40 g
p -ヒドロキシ安息香酸ェチル 40 mg
P-ヒドロキシ安息香酸プロピル 10 mg
ストロベリーフレーバー 0. 1 cc
これに水を加えて全量を l OOcc とする。
産 業 上 の 利 用 可 能 性
本発明により、強力かつ選択的なサイクリックグアノシン 3'， 5 ' - 1燐酸（cGMP) 特異的ホスホジエステラーゼ（PDE)阻害作用を有し、細胞内の cGMP 濃度を上昇し、 内皮由来弛緩因子 (EDRF)や二トロ系血管拡張薬、 あるいは心房性ナトリゥム利尿 ペプチドの効果の増強作用や、 抗血小板、 抗血管攣縮、 血管拡張作用等を示し、 血栓症、 狭心症、 高血圧、 鬱血性心不全を含む心不全、 PTCA後再狭窄、 末梢血管 病、 動脈硬化等の心血管病、 気管支炎、 慢性喘息、 アレルギー性喘息、 アレルギ 一性鼻カタル等の炎症アレルギー性疾患、 過敏性腸症候群等の消化管の疾患、 緑 内症、 またはインポテンツの治療、 または緩和に有用なイミダゾキナゾリン誘導 体、 またはその薬理的に許容される塩が提供される。

Claims

( 1 ) -般式 （ I )
Figure imgf000098_0001
冑
(式中、 R 'は水素、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換 の
のシクロアルキル、 置換もしくは非置換のビシクロアルキル、 置換もしくは非置 換のトリシクロアルキル、 置換もしくは非置換のベンゾシクロアルケニル、 置換 もしくは非置換の低級アルケニル、 置換もしくは非置換のァラルキル、 置換もし くは非置換のァリール、 または置換もしくは非置換のへテロアリールを表す。 R 2 は、 水素、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換のシクロア ルキル、 置換もしくは非置換のビシクロアルキル、 置換もしくは非置換のトリシ クロアルキル、 置換もしくは非置換のベンゾシクロアルケニル、 置換もしくは非 置換の低級アルケニル、 置換もしくは非置換のァラルキル、 置換もしくは非置換 のァリール、 または置換もしくは非置換のへテロアリールを表し、 R 3は、 水素、 置換低級アルキル、 置換もしくは非置換のシクロアルキル、 置換もしくは非置換 のビシクロアルキル、 置換もしくは非置換のトリシクロアルキル、 置換もしくは 非置換のベンゾシクロアルケニル、 置換もしくは非置換の低級アルケニル、 置換 もしくは非置換のァラルキル、 置換もしくは非置換のァリール、 または置換もし くは非置換のへテロァリ一ルを表し、 さらに R 2と R 3がー緖になって、 Nを含ん で形成される置換もしくは非置換の複素環基を表してもよい。 Xは 0または Sを 表す） で表されるイミダゾキナゾリン誘導体、 またはその薬理的に許容される塩。
( 2 ) R 3が水素である請求項 1記載の化合物。
( 3 ) R 2が置換もしくは非置換の低級アルキルであり、 R 3がヒドロキシを有 する低級アルキルである請求項 1記載の化合物。 する低級アルキルである請求項 1記載の化合物。
(4) R2と R3が一緒になつて、 Nを含んで形成される置換もしくは非置換の 複素環基である請求項 1記載の化合物。
(5) R 1が置換もしくは非置換の低級アルキルである請求項 1記載の化合物。
(6) Xが Sである請求項 1記載の化合物。
(7) R 1が置換もしくは非置換の低級アルキルである請求項 6記載の化合物。
(8) R2が、 水素、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置 換のシクロアルキル、 置換もしくは非置換のビシクロアルキル、 置換もしくは非 置換のトリシクロアルキル、 置換もしくは非置換の低級アルケニル、 または置換 もしくは非置換のァラルキルであり、 R3が、 水素、 置換低級アルキル、 置換も しくは非置換のシクロアルキル、 置換もしくは非置換のビシクロアルキル、 置換 もしくは非置換のトリシクロアルキル、 置換もしくは非置換の低級アルケニル、 または置換もしくは非置換のァラルキルである請求項 7記載の化合物。
(9) と R3が一緒になつて、 Nを含んで形成される置換もしくは非置換の 複素環基である請求項 7記載の化合物。
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