WO1998007730A1 - Zinndendrimere, ihre verwendung als röntgenkontrastmittel und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
Zinndendrimere, ihre verwendung als röntgenkontrastmittel und verfahren zu ihrer herstellung Download PDFInfo
- Publication number
- WO1998007730A1 WO1998007730A1 PCT/DE1997/001821 DE9701821W WO9807730A1 WO 1998007730 A1 WO1998007730 A1 WO 1998007730A1 DE 9701821 W DE9701821 W DE 9701821W WO 9807730 A1 WO9807730 A1 WO 9807730A1
- Authority
- WO
- WIPO (PCT)
- Prior art keywords
- group
- zero
- substituted
- compounds according
- hydroxy
- Prior art date
Links
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 22
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 title claims abstract description 22
- 239000000412 dendrimer Substances 0.000 title abstract description 16
- 229920000736 dendritic polymer Polymers 0.000 title abstract description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 5
- -1 organometallic tin compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 37
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000001797 benzyl group Chemical class [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 claims description 14
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 6
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001391 thioamide group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000101 thioether group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052732 germanium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims description 4
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical group [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical class [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 3
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid amide group Chemical group P(N)(O)(O)=O PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims description 3
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 claims description 3
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 150000003555 thioacetals Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical class 0.000 claims description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- SIIHCIXCQJPDGU-UHFFFAOYSA-N [CH2]C(O)CO Chemical compound [CH2]C(O)CO SIIHCIXCQJPDGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 claims description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 claims description 2
- 210000001723 extracellular space Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 2
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 claims description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N urea group Chemical group NC(=O)N XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006832 (C1-C10) alkylene group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 claims 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 claims 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 229940039231 contrast media Drugs 0.000 description 7
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 6
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 5
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 4
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 4
- KXCAEQNNTZANTK-UHFFFAOYSA-N stannane Chemical compound [SnH4] KXCAEQNNTZANTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHILTCGAOPTOV-UHFFFAOYSA-N tetrakis(ethenyl)silane Chemical compound C=C[Si](C=C)(C=C)C=C UFHILTCGAOPTOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000083 tin tetrahydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- MZIYQMVHASXABC-UHFFFAOYSA-N tetrakis(ethenyl)stannane Chemical compound C=C[Sn](C=C)(C=C)C=C MZIYQMVHASXABC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052772 Samarium Inorganic materials 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 229910052769 Ytterbium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 2
- QHBRVDFWGOWBCD-UHFFFAOYSA-N tris(4-methoxyphenyl)stannane Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[SnH](C=1C=CC(OC)=CC=1)C1=CC=C(OC)C=C1 QHBRVDFWGOWBCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical class 0.000 description 1
- ZTXSPLGEGCABFL-UHFFFAOYSA-N 1.1.1-propellane Chemical compound C1C23CC31C2 ZTXSPLGEGCABFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150041109 Snph gene Proteins 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000002583 angiography Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Chemical group 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 230000002604 chemotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009606 cholecystography Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002059 diagnostic imaging Methods 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N germanium atom Chemical compound [Ge] GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 238000009608 myelography Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 125000001190 organyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- KZUNJOHGWZRPMI-UHFFFAOYSA-N samarium atom Chemical compound [Sm] KZUNJOHGWZRPMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 150000003606 tin compounds Chemical class 0.000 description 1
- NFHRNKANAAGQOH-UHFFFAOYSA-N triphenylstannane Chemical compound C1=CC=CC=C1[SnH](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHRNKANAAGQOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007487 urography Methods 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- NAWDYIZEMPQZHO-UHFFFAOYSA-N ytterbium Chemical compound [Yb] NAWDYIZEMPQZHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/50—Organo-phosphines
- C07F9/5004—Acyclic saturated phosphines
- C07F9/5009—Acyclic saturated phosphines substituted by B, Si, P or a metal
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/0002—General or multifunctional contrast agents, e.g. chelated agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/04—X-ray contrast preparations
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/22—Tin compounds
- C07F7/2208—Compounds having tin linked only to carbon, hydrogen and/or halogen
Definitions
- Tin dendrimers their use as X-ray contrast media and process for their preparation
- the invention relates to dendrimeric organometallic tin compounds (tin dendrimers) which can advantageously be used as X-ray contrast media and to processes for their preparation.
- the contrast media currently used in X-ray diagnostics contain either barium or iodine as the contrasting element.
- All currently approved parenterally applicable contrast agents contain iodine, either with three or six iodine atoms per molecule (DP Swanson, HM Chilton, JH Thrall, "Pharmaceuticals in Medical Imaging", 1990, McMillan).
- the iodine atoms in these compounds are always covalently coupled to the "carrier molecule" and enable the display of such vessels, organs and tissues that are reached by the iodine-containing contrast agents.
- contrast agent increases the x-ray density of these tissues relative to their environment, So that they are visible in the X-ray image and allow diagnoses regarding their shape or pathological changes.
- These contrast media can be used for a number of different diagnostic methods, such as angiography, urography, myelography and cholecystography for the water-soluble, iodine-containing compounds in the form of the water-insoluble barium sulfate as oral administering formulation used exclusively for the representation of the gastrointestinal tract.
- the object of the present invention is to design contrast media for use in X-ray diagnostics that do not contain iodine and therefore cannot cause the side effects induced by this element. It has now surprisingly been found that novel, previously unknown organic tin compounds, so-called tin dendrimers, can be used as X-ray contrast agents.
- Organotin compounds with more than one metal atom per molecule have been described in the literature.
- the polynuclear organotin complexes of samarium and ytterbium [(CH3Sn) 3] 2Ln (THF) 4 with Ln Sm and Yb from Bochkarev et al. (J. Organomet. Chem. 1993; 443: C26-28) or the Perstanna [1.1.1] propellane from Sita and Kinoshita (J. Am. Chem. Soc. 1992; 114: 7024-9) or the alkyltin compounds from Mitchell et al. (J. Organomet. Chem. (1983), 259: pp. 157-164; J. Organomet. Chem. (1984), 269: pp. 249-254).
- Hydrophilic tin dendrimers within the meaning of the present invention have, however, hitherto not been known.
- the structure of these new compounds corresponds to the general formula I.
- X is the central unit for O, S, N, P, C, Si, Sn, Ge or stands for an aryl, heteroaryl, alkyl or cycloalkyl group, the heteroatoms and / or alkyl, hydroxy, polyhydric oxyalkyl substituents and / or may contain ester, amide, thioester, thioamide, acetal, ketal, thioacetal, thioketal, disulfide, anhydride and / or urea groups, where X has the base multiplicity b,
- R 1 , R 2 , R 3 independently of one another for a branched or unbranched zero to six times hydroxy-substituted C 1 -C 6 -alkyl group, for a zero to six times hydroxy-substituted C 6 -C 10 aryl or
- R 4 independently of one another for a branched or unbranched zero to six times hydroxy-substituted d-C ⁇ -alkyl group, for a zero to six times hydroxy-substituted C 6 -C 10 aryl or
- R 5 independently of one another for a hydrogen atom or a branched or unbranched zero to six times hydroxy-substituted CrC ⁇ -alkyl group, for a zero to six times hydroxy-substituted C 6 -C 10 aryl or
- n stands for the numbers 1 -10
- the molecule contains at least one hydroxyl, carboxy, amido, ether, thioether, ester or thioester group.
- the invention therefore relates to organotin compounds of the general formula I as characterized by the claims.
- dendrimer was defined by Tomalia (D.A. Tomalia, Spectrum of Science, September 1995, pages 42-47). This is a polymeric compound in which a central molecule ("initiator core") concentrically
- Dendrimers are characterized by an increasing number of branches from the inside out.
- the branches are caused by tin atoms.
- the tin-containing monomer shells applied one after the other are also referred to as generations in this document.
- the central unit X in the compounds according to the invention is a central atom such as O, S, N, P, C, Si, Sn, Ge or an aryl, heteroaryl, alkyl or cycloalkyl group, the heteroatoms and / or alkyl, hydroxy or may contain polyhydroxyalkyl substituents.
- the central unit X can also be referred to as the zero generation.
- the central unit X can also be a metabolically cleavable bridge, such as an ester, amide, thioester, thioamide, acetal, ketal, thioacetal, Contain thioketal, disulfide, anhydride or urea bond, so that the tin dendrimer according to the invention can be broken down in the human or animal organism.
- a tin or silicon atom is preferably used as the central unit of the dendrimer.
- the variable b stands for the base multiplicity of the central unit, that is to say for the number of reactive positions of the central unit which can be linked to the first generation of tin-containing monomers.
- the base multiplicity b of oxygen and sulfur is, for example, 2, of nitrogen and phosphorus 3, of silicon, germanium and tin 4. If the central unit is formed by organic groups, the base multiplicity can be between 1 and 12.
- Group L is a link between two generations. Starting from the central unit (zero generation), the first generation of tin-containing organyls is connected by means of a group L.
- a d-C-io-alkylene group can be used as the connecting member L.
- This group can be zero to ten times hydroxy-substituted. It may also contain zero to ten aryl or heteroaryl, ether, ester, thioether, thioester, amide, thioamide, sulfonate, sulfonamide, phosphonate or phosphoric acid amide groups.
- L is preferably an ethylene or a propylene group.
- n stands for the number of links between L and the tin-containing residues of the next generation.
- the size of n depends on the number of functional residues in L.
- n can stand for the numbers 1-10.
- Preferably n stands for!
- the groups R 1 , R 2 and R 3 can either for a further generation of tin-containing monomers of the formula la
- the groups R 1 , R 2 and R 3 in the last generation preferably represent a branched or unbranched zero to six-fold hydroxy-substituted C 6 alkyl group, particularly preferably the 2,3-dihydroxypropyl radical.
- R 4 contained stand for branched or unbranched zero to six hydroxy-d-C ⁇ - Alkylgr uppen or zero to six hydroxy-substituted C 6 -C ⁇ 0 aryl or benzyl groups.
- R 1 and R 2 groups contained are hydrogen atoms or branched or unbranched zero to six hydroxy-C ⁇ -C 6 -alkyl or zero to six hydroxy-substituted C 6 -C ⁇ 0 aryl or Benzyl groups.
- the compounds according to the invention must be hydrophilic for in vivo use. This is achieved through hydrophilic substituents.
- the compounds thus contain at least one hydroxyl, carboxy, amido, ether or thioether, ester or thioester group in the molecule, hydroxyl groups being particularly suitable for the purpose according to the invention.
- the groups R 1 , R 2 , R 3 in the last generation of the dendrimer preferably carry at least one hydroxyl group.
- Dendrimers which carry 2,3-dihydroxypropyl groups in the last generation are very particularly preferred.
- the dendrimers according to the invention generally contain at least as many hydrophilic groups as tin atoms of the last generation.
- the invention preferably relates to those dendrimers in which all groups R 1 , R 2 , R 3 of the last generation contain hydrophilic substituents.
- the compounds according to the invention are suitable for the following uses: as a contrast medium for X-ray, MRI, ultrasound or radio diagnostic technology, as a contrast medium for computer tomography, as a contrast medium for displaying the extracellular space, as a contrast medium for displaying the intravascular space, as a contrast medium for the display of tumors, infarcted tissue or inflammation, as a therapeutic agent.
- R -CH2 (CHOH) CH2 ⁇ H the empirical formula is SnsC 4H ⁇ o ⁇ 24.
- the molecular weight is 1605, the relative tin content of the molecule is 37%.
- the molecule is non-ionic.
- X represents a central unit
- R 1 , R 2 , R 3 independently of one another for a branched or unbranched zero to six times hydroxy-substituted C 1 -C 6 -alkyl group, for a zero to six times hydroxy-substituted C ⁇ -C-io-aryl or
- R 4 independently of one another represents a branched or unbranched zero to six times hydroxy-substituted C 1 -C 6 -alkyl group, represents a zero to six times hydroxy-substituted C 6 -C 10 aryl or benzyl group,
- R 5 independently of one another represents a hydrogen atom or a branched or unbranched zero to six times hydroxy-substituted Cj-C ⁇ -alkyl group, stands for a zero to six times hydroxy-substituted C 6 -C ⁇ o-aryl or benzyl group.
- X represents a central unit
- b corresponds to the base multiplicity of the central unit, Y is a direct bond or a group L; with L has the meaning defined above
- R 1 , R 2 , R 3 independently of one another for a branched or unbranched zero to six times hydroxy-substituted C ⁇ C 6 alkyl group, for a zero to six times hydroxy-substituted C 6 -C *) 0 aryl or benzyl group, an ether group -OR 4 , ester group -COOR 4 , thioether group
- R 4 independently of one another for a branched or unbranched zero to six times hydroxy-substituted d-C ⁇ -alkyl group, for a zero to six times hydroxy-substituted C 6 -C 10 aryl or
- R 5 independently of one another for a hydrogen atom or a branched or unbranched zero to six times hydroxy-substituted C 1 -C 6 -alkyl group, for a zero to six times hydroxy-substituted C 6 -C 10 aryl or
- Z is halogen or another leaving group.
- Triphenyltin hydride (26.3 g, 75.0 mmol, manufactured according to HG Kuivila, OF Beumel, J. Am. Chem. Soc. 83 (1961) 1246; or FD Greene, NN Lowry, J. Org. Chem. 32 (1967) 883) with tetravinylsilane (2.04 g, 15.0 mmol, Aldrich) and a catalytic amount of hexachloroplatinic (IV) acid (5 drops of a 0.1 M solution in i-propanol, Aldrich) were added and the reaction mixture was stirred vigorously for 24 h.
- Example 2 Si (CH 2 -CH 2 -Sn (pC 6 H 4 O-CH 3 ) 3 ) 4
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Die Erfindung betrifft dendrimere metallorganische Zinnverbindungen (Zinndendrimere), die vorteilhaft als Röntgenkontrastmittel eingesetzt werden können sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
Description
Zinndendrimere, ihre Verwendung als Röntgenkontrastmittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die Erfindung betrifft dendrimere metallorganische Zinnverbindungen (Zinn- dendrimere), die vorteilhaft als Röntgenkontrastmittel eingesetzt werden können sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
Stand der Technik
Die in der Röntgendiagnostik derzeit gebräuchlichen Kontrastmittel enthalten als kontrastgebendes Element entweder Barium oder Jod. Alle derzeit zugelassenen parenteral applizi erbaren Kontrastmittel sind jodhaltig, entweder mit drei oder mit sechs Jodatomen pro Molekül (D.P. Swanson, H.M. Chilton, J.H. Thrall, "Pharmaceuticals in Medical Imaging", 1990, McMillan). Die Jodatome sind in diesen Verbindungen immer kovalent an das 'Trägermolekül" gekoppelt und ermöglichen die Darstellung von solchen Gefäßen, Organen und Geweben, die von den jodhaltigen Kontrastmitteln erreicht werden. Durch die Anwesenheit des Kontrastmittels erhöht sich die Röntgendichte dieser Gewebe relativ zu ihrer Umgebung, so daß sie im Röntgenbiid sichtbar werden und Diagnosen bezüglich ihrer Form bzw. krankhafter Veränderungen erlauben. Mit diesen Kontrastmitteln können eine Reihe verschiedener Diagnoseverfahren Anwendung finden, wie z.B. für die wasser- löslichen, jodhaltigen Verbindungen die Angiographie, Urographie, Myelographie und Cholezystographie. Barium wird in Form des nicht wasserlöslichen Bariumsulfates als oral zu
verabreichende Formulierung ausschließlich für die Darstellung des Magen-Darmtraktes eingesetzt.
In der Vergangenheit wurden jedoch auch eine Reihe von neuartigen Typen von Kontrastmitteln vorgeschlagen oder untersucht, die in der Mehrzahl der Fälle Metallkomplexθ darstellen (z.B. R.M. Naibandian, W.T. Rice, W.O. Nickels, Annais of NY Acad. Sc, 1959, 79, 779-792; WO 90/03804; US 4,310,507, US 4,478,816, US 4,647,447, US 4,176,173, US 5,417,958). Das Ziel bei der Suche nach Kontrastmitteln ohne Jod liegt darin, die bekannten Nebenwirkungen der jodhaltigen Verbindungen wie pseudoallergische Reaktionen, chemotoxische Effekte sowie die Nebenwirkungen von freigesetztem Jodid an der Schilddrüse zu vermeiden. Der Nachteil von Metallkomplexen liegt in dem gewöhnlich relativ niedrigen Metallgehalt bzw. der zu niedrigen Löslichkeit der Metallkomplexe, der in der Regel für die Verwendung als Röntgenkontrastmittel zu niedrig ist.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht nun darin, Kontrastmittel für die Anwendung in der Röntgendiagnostik zu konzipieren, die kein Jod enthalten und damit die durch dieses Element induzierten Nebenwirkungen nicht hervorrufen können. Es wurde nun überraschend gefunden, daß neuartige, bisher noch nicht bekannte zinnorganische Verbindungen, sogenannte Zinndendrimere, als Röntgenkontrastmittel verwendet werden können.
Zinnorganische Verbindungen mit mehr als einem Metallatom pro Molekül sind in der Literatur beschrieben worden. Als Beispiel seien genannt die polynuklearen Organozinnkomplexe von Samarium und Ytterbium [(CH3Sn)3]2Ln(THF)4 mit Ln = Sm und Yb von Bochkarev et al. (J. Organomet. Chem. 1993; 443: C26-28) oder die Perstanna[1.1.1]propellane von Sita und Kinoshita (J. Am. Chem. Soc. 1992; 114: 7024-9) oder die Alkylzinnverbindungen von Mitchell et al. (J. Organomet. Chem. (1983), 259: S.157-164; J. Organomet. Chem. (1984), 269: S.249-254).
Hydrophile Zinndendrimere im Sinne der vorliegenden Erfindung sind jedoch bislang nicht bekannt.
Die Struktur dieser neuen Verbindungen entspricht der allgemeinen Formel I
wobei
X als Zentraleinheit für O, S, N, P, C, Si, Sn, Ge steht oder für eine Aryl-, Heter oaryl-, Alkyl- oder Cycloalkylgruppe steht, die Heteroatome und/oder Alkyl-, Hydroxy-, Polyhydr oxyalkylsubstituenten und/oder Ester-, Amid-, Thioester- Thioamid-, Acetal-, Ketal- Thioacetal-, Thioketal-, Disulfid-, Anhydrid- und/oder Harnstoffgruppen enthalten kann, wobei X die Basismultiplizität b aufweist,
für eine C-j.C-io-Alkylengruppe steht, die null bis zehnfach hydroxysubstituiert sein kann und null bis zehn Aryl- oder Heter oaryl-, Ether-, Ester-, Thioether-, Thioester-, Amid-, Thioamid-, Sulfonat-, Sulfonamid-, Phosphonat- oder Phosphorsäureamidgruppen enthalten kann,
R1, R2, R3 unabhängig voneinander für eine weitere Einheit der Formel la
oder
R1, R2, R3 unabhängig voneinander für eine verzweigte oder unverzweigte null bis sechsfach hydroxysubstituierte Cι-C6-Alkylgr uppe, für eine null bis sechsfach hydroxysubstituierte C6-C10-Aryl- oder
Benzylgruppe, eine Ethergruppe -OR4 Estergruppe -COOR4, Thioethergruppe
-S-R4, Thioestergruppe -COSR4, Amidgruppe -CONR4R5 oder Thioamidgruppe -CSNR4R5 steht, worin
R4 unabhängig voneinander für eine verzweigte oder unverzweigte null bis sechsfach hydroxysubstituierte d-Cβ-AIkylgruppe, für eine null bis sechsfach hydroxysubstituierte C6-C10-Aryl- oder
Benzylgruppe steht,
R5 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine verzweigte oder unverzweigte null bis sechsfach hydroxysubstituierte CrCβ-Alkylgruppe, für eine null bis sechsfach hydroxysubstituierte C6-C10-Aryl- oder
Benzylgruppe steht,
b für die Zahlen 1-12 steht,
n für die Zahlen 1 -10 steht,
mit der Maßgabe, daß im Molekül mindestens eine Hydroxy-, Carboxy-, Amido-, Ether-, Thioether-, Ester- oder Thioestergruppe enthalten ist.
Die Erfindung betrifft daher zinnorganische Verbindungen der allgemeinen Formel I, wie sie durch die Patentansprüche gekennzeichnet sind.
Der Begriff Dendrimer wurde von Tomalia definiert (D. A. Tomalia, Spektrum der Wissenschaft, September 1995, Seite 42- 47). Man versteht darunter eine polymere Verbindung, in der ein zentrales Molekül ("Initiator Kern") konzentrisch von
Monomer-Schichten umgeben ist. Kennzeichnend für Dendrimere ist eine von innen nach außen steigende Anzahl von Verzweigungen.
Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen werden die Verzweigungen durch Zinnatome bewirkt. Die nacheinander aufgebrachten zinnhaltigen Monomer-Schalen werden in diesem Dokument auch als Generationen bezeichnet.
Als Zentraleinheit X dient in den erfindungsgemäßen Verbindungen ein Zentralatom wie O, S, N, P, C, Si, Sn, Ge oder eine Aryl-, Heteroaryl-, Alkyl- oder Cycloalkyl- gruppe die Heteroatome und/oder Alkyl-, Hydroxy- oder Polyhydroxyalkyl- substituenten enthalten kann. Die Zentraleinheit X kann auch als nullte Generation bezeichnet werden.
Die Zentraleinheit X kann aber auch eine metaboiisch spaltbare Brücke, wie beispielsweise eine Ester-, Amid-, Thioester- Thioamid-, Acetal-, Ketal- Thioacetal-,
Thioketal-, Disulfid-, Anhydrid- oder Harnstoffbindung enthalten, so daß das erfindungsgemäße Zinndendrimer im menschlichen oder tierischen Organismus abgebaut werden kann. Bevorzugt dient ein Zinn- oder ein Siliciumatom als Zentraleinheit des Dendrimers.
Die Variable b steht für die Basismultipiizität der Zentraleinheit, das heißt für die Anzahl der reaktiven Positionen der Zentraleinheit, die mit der ersten Generation von zinnhaltigen Monomeren verknüpft werden kann. Die Basismultipiizität b von Sauerstoff und Schwefel ist beispielsweise 2, von Stickstoff und Phosphor 3, von Silicium, Germanium und Zinn 4. Wird die Zentraleinheit von organischen Gruppen gebildet kann die Basismultipiizität zwischen 1 und 12 liegen.
Die Gruppe L ist ein Verbindungsglied zwischen zwei Generationen. Ausgehend von der Zentraleinheit (nullte Generation) wird die erste Generation von zinnhaltigen Organylen mittels einer Gruppe L verbunden.
Als Verbindungsglied L kann beispielsweise eine d-C-io-Alkylengruppe stehen. Diese Gruppe kann null bis zehnfach hydroxysubstituiert sein. Sie kann ferner null bis zehn Aryl- oder Heteroaryl-, Ether-, Ester-, Thioether-, Thioester-, Amid-, Thioamid-, Sulfonat-, Sulfonamid-, Phosphonat- oder Phosphorsäureamidgruppen enthalten. Bevorzugt steht L für eine Ethylen- oder eine Propylengruppe.
Die Variable n steht für die Anzahl der Verknüpfungen von L mit den zinnhaltigen Resten der nächsten Generation. Die Größe von n hängt von der Anzahl der funktionellen Reste in L ab. n kann für die Zahlen 1-10 stehen. Bevorzugt steht n für !
Die Gruppen R1, R2 und R3 können entweder für eine weitere Generation von zinnhaltigen Monomeren der Formel la
oder in der letzten Generation für eine organische Gruppe, wie z.B.:
• eine verzweigte oder unverzweigte null bis sechsfach hydroxysubstituierte C^-Alkylgruppe oder
• eine null bis sechsfach hydroxysubstituierte C6-Cι0-Aryl- oder Benzylgruppe,
• eine Ethergruppe -OR4,
• eine Estergruppe -COOR4,
• eine Thioethergruppe -S-R4, • eine Thioestergruppe -COSR4,
• eine Amidgruppe -CONR4R5 oder
• eine Thioamidgruppe -CSNR4R5 stehen.
Bevorzugt stehen die Gruppen R1, R2 und R3 in der letzten Generation für eine verzweigte oder unverzweigte null bis sechsfach hydroxysubstituierte Cι-6-Alkylgruppe, besonders bevorzugt für den 2,3-Dihydroxypropylrest.
Die in den Gruppen R1, R2 und R3 gegebenenfalls enthaltenen Gruppen R4 stehen für verzweigte oder unverzweigte null bis sechsfach hydroxysubstituierte d-Cβ- Alkylgr uppen oder für null bis sechsfach hydroxysubstituierte C6-Cι0-Aryl- oder Benzylgruppen.
Die in den Gruppen R1, R2 und R3 gegebenenfalls enthaltenen Gruppen R5 stehen für Wasserstoffatome oder für verzweigte oder unverzweigte null bis sechsfach hydroxysubstituierte Cι-C6-Alkylgruppen oder für null bis sechsfach hydroxysubstituierte C6-Cι0-Aryl- oder Benzylgruppen.
Für die erfindungsgemäßen Verbindungen gilt, daß die Gruppen L, R1, R2 und R3 in jeder Generation verschieden sein können.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen müssen für die in-vivo Anwendung hydrophil sein. Dieses durch hydrophile Substituenten erreicht. Die Verbindungen enthalten somit im Molekül mindestens eine Hydroxy-, Carboxy-, Amido-, Ether-, oder Thioether-, Ester- oder Thioestergruppe, wobei Hydroxygruppen für den erfindungsgemäßen Zweck besonders geeignet sind.
Bevorzugt tragen die Gruppen R1 , R2, R3 in der letzten Generation des Dendrimers mindestens eine Hydroxygruppe. Ganz besonders bevorzugt sind Dendrimere, die in der letzten Generation 2,3-Dihydroxypropylgruppen tragen.
Bedingt durch die Symmetrie des Moleküls enthalten die erfindungsgemäßen Dendrimere in der Regel mindestens so viele hydrophile Gruppen, wie Zinnatome
der letzten Generation vorhanden sind. Ein Dendrimer der Basismultipiizität 4 (b=4) mit einer Generation (n=1) trägt beispielsweise 4 Zinnatome in der letzten Generation und enthält in der Regel somit mindestens 4 hydrophile Gruppen (siehe Beispiel 4, R1 = -CH2-CH(CH3)-COOCH3, R2=R3= -CH2-CH3). Tragen die Zinnatome der letzten Generation mehrere hydrophile Gruppen, so beträgt die Anzahl der hydrophilen Gruppen des gesamten Moleküls ein vielfaches hiervon. Ein Dendrimer der Basismultipiizität 4 (b=4) mit einer Generation (n=1) kann somit 12 hydrophile Gruppen enthalten (siehe Beispiel 2, R1=R2=R3= -C6H -O-CH3, oder Beispiel 3, R =R2=R3= -C6H4-COO-CH2CH3). Bevorzugt betrifft die Erfindung solche Dendrimere bei denen alle Gruppen R1, R2, R3 der letzten Generation hydrophile Substituenten enthalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind für folgende Verwendungen geeignet: als Kontrastmittel für die Röntgen-, MRI-, Ultraschall- oder Radiodiagnostika- Technik, als Kontrastmittel für die Computertomographie, als Kontrastmittel für die Darstellung des Extrazellularraumes, als Kontrastmittel für die Darstellung des Intravasalraumes, als Kontrastmittel für die Darstellung von Tumoren, infarziertem Gewebe oder von Entzündungen, als Therapeutikum.
Beispiele für Verbindungen mit Zinn als Zentraleinheit der Basismultipiizität vier und ein bzw. zwei Generationen sind nachfolgend dargestellt:
Für R = -CH2(CHOH)CH2θH lautet die Summenformel SnsC 4Hιoθθ24. Das Molekulargewicht beträgt 1605, der relative Zinngehalt des Moleküls liegt bei 37%. Das Molekül ist nichtionisch.
Für R = CH2(CHOH)CH2θH lautet die Summenforme! Sni7C68H3i6θ72- Das Molekulargewicht beträgt 4302, der relative Zinngehalt des Moleküls liegt bei 47%. Das Molekül ist nichtionisch.
Methoden zur Herstellung dieser Verbindungen sind dem Fachmann geläufig. Als beispielhaft, jedoch nicht auf diese Verfahren beschränkt, seien die folgenden Methoden genannt.
Herstellungsmethode 1
Stufenweise (konsekutive) Reaktion von Verbindungen mit Vinylgruppen mit Verbindungen der Substruktur Sn-H dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der allgemeinen Formel III
H-SnRlR2R3 (|||)
mit vinylsubstituierten Verbindungen der allgemeinen Formel IV
X(Y-CH=CH2)b (IV) zur Reaktion gebracht werden, wobei
X eine Zentraleinheit darstellt,
b der Basismultipiizität der Zentraleinheit entspricht,
R1, R2, R3 unabhängig voneinander für eine weitere Einheit der Formel la
.1
1 2
-Sn-R la
oder
R1, R2, R3 unabhängig voneinander für eine verzweigte oder unverzweigte null bis sechsfach hydroxysubstituierte Cι-C6-Alkylgruppe, für eine null bis sechsfach hydroxysubstituierte Cβ-C-io-Aryl- oder
Benzylgruppe, eine Ethergruppe -OR4, Estergruppe -COOR4, Thioethergruppe -S-R4, Thioestergruppe -COSR4, Amidgruppe -CONR4R5 oder Thioamidgruppe -CSNR4R5 steht, worin
R4 unabhängig voneinander für eine verzweigte oder unverzweigte null bis sechsfach hydroxysubstituierte Cι-C6-Alkylgruppe, für eine null bis sechsfach hydroxysubstituierte C6-C10-Aryl- oder Benzylgruppe steht,
R5 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine verzweigte oder unverzweigte null bis sechsfach hydroxysubstituierte C-j-Cβ-Alkylgruppe, für eine null bis sechsfach hydroxysubstituierte C6-Cιo-Aryl- oder Benzylgruppe steht.
Herstellungsmethode 2
Stufenweise (konsekutive) Reaktion von Verbindungen der allgemeinen Formel III
H-SnRlR2R3 (|||)
mit Verbindungen der allgemeinen Formel IV
X eine Zentraleinheit darstellt,
b der Basismultipiizität der Zentraleinheit entspricht,
Y eine direkte Bindung oder eine Gruppe L; mit L in der oben definierten Bedeutung ist
R1, R2, R3 unabhängig voneinander für eine weitere Einheit der Formel la
oder
R1, R2, R3 unabhängig voneinander für eine verzweigte oder unverzweigte null bis sechsfach hydroxysubstituierte CτC6-Alkylgruppe, für eine null bis sechsfach hydroxysubstituierte C6-C*)0-Aryl- oder Benzylgruppe, eine Ethergruppe -OR4, Estergruppe -COOR4, Thioethergruppe
-S-R4, Thioestergruppe -COSR4, Amidgruppe -CONR4R5 oder Thioamidgruppe -CSNR4R5 steht, worin
R4 unabhängig voneinander für eine verzweigte oder unverzweigte null bis sechsfach hydroxysubstituierte d-Cβ-Alkylgruppe, für eine null bis sechsfach hydroxysubstituierte C6-C10-Aryl- oder
Benzylgruppe steht,
R5 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine verzweigte oder unverzweigte null bis sechsfach hydroxysubstituierte Cι-C6-Alkylgruppe, für eine null bis sechsfach hydroxysubstituierte C6-C10-Aryl- oder
Benzylgruppe steht
Z gleich Halogen oder eine andere Abgangsgruppe ist.
Beispiele
Beispiel 1 : Si(CH2-CH2-Sn(C6H5)3) (Vergleichsversuch zur Strukturbestätigung)
H2PtCI6
Si(CH=CH2)4 + 4 HSnPh3 Si(CH2CH2SnPh3)4
RT, 24 h
Triphenylzinnhydrid (26.3 g, 75.0 mmol, hergestellt nach H. G. Kuivila, O. F. Beumel, J. Am. Chem. Soc. 83 (1961) 1246; oder F. D. Greene, N. N. Lowry, J. Org. Chem. 32 (1967) 883) wird mit Tetravinylsilan (2.04 g, 15.0 mmol, Aldrich) sowie einer katalytischen Menge Hexachloroplatin(IV)-säure (5 Tropfen einer 0.1 M Lösung in i-Propanol, Aldrich) versetzt und die Reaktionsmischung während 24 h kräftig gerührt. Das hochviskose Reaktionsprodukt wird in 50 ml Pentan oder Petrolether (Siedebereich 40 - 60 °C) aufgenommen, filtriert und mehrere Male mit dem gleichen Lösemittel gewaschen. Tetrakis(2-triphenylethyl)silan wird als weißer Feststoff (20.8 g = 90 % Ausbeute) erhalten, welcher aus THF, Pentan oder Cyclopentan kristallisiert werden kann.
Schmelzpunkt: 142 °C.
Elementaranalyse (C8oH76Sn Si): gef. (ber.) C 62.27 (62.38); H 4.89 (4.97) %.
1H-NMR (200 MHz, CDCI3): 0.92 - 1.01 (m, 8 H, CH2); 1.27 - 1.36 (m, 8 H, CH2); 7.29 - 7.51 (m, 60 H, C6H5) ppm.
13C-NMR (50.32 MHz, CDCI3): 3.15 (CH2); 6.43 (CH2); 128.47, 128.82, 137.06,
Die Struktur der Substanz konnte durch Kristallstrukturanalyse bestätigt werden (Fig. 1).
Beispiei 2: Si(CH2-CH2-Sn(p-C6H4O-CH3)3)4
Setzt man analog zu Beispiel 1 Tetravinylsilan mit Tris(p-Methoxyphenyl)zinnhydrid in Anwesenheit von Hexachloroplatin(IV)-säure um, so erhält man die Titelverbindung in vergleichbarer Ausbeute.
Beispiel 3: Si(CH2-CH2-Sn(p-C6H4COOEt)3)4
H2PtCI6
Si(CH=CH2)4 + 4 HSn(p-C6H4COOEt)3-
RT, 24 h
O
I
Si(CH2CH2Sn(-(( V-C ( -O-CH3)3)4
Setzt man analog zu Beispiel 1 Tetravinylsilan mit Tris(p-carboxymethyl)zinnhydrid in Anwesenheit von Hexachloroplatin(IV)-säure um, so erhält man die Titelverbindung in vergleichbarer Ausbeute.
Beispiel 4: Si(CH2-CH2-Sn(CH2-CH3)2(CH2-CH(CH3)COOCH3)3)4
Si(CH2CH2Sn-CH2-CH-C-O-CH3 Et
Setzt man analog zu Beispiel 1 Tetravinylsilan mit Diethyl-(2-methyl-3- propionsäuremethylester)zinnhydrid in Anwesenheit von Hexachloroplatin(IV)-säure um, so erhält man die Titelverbindung in vergleichbarer Ausbeute.
Beispiel 5: Sn(CH -CH2-Sn(p-C6H4O-CH3)3)4
),),
Setzt man analog zu Beispiel 1 Tetravinylstannan mit Tris(p- Methoxyphenyl)zinnhydrid in Anwesenheit von Hexachloroplatin(IV)-säure um, so erhält man die Titelverbindung in vergleichbarer Ausbeute.
Beispiel 6: Sn(CH2-CH2-Sn(p-C6H4COOEt)3)4
H2PtCI6
Sn(CH=CH2)4 + 4 HSn(p-C6H4COOEt£-
RT, 24 h
Sn(CH2CH2Snf<{ V-C-O-CH3)3)4
Setzt man analog zu Beispiel 1 Tetravinylstannan mit Tris(p- carboxymethyl)zinnhydrid in Anwesenheit von Hexachloroplatin(IV)-säure um, so erhält man die Titelverbindung in vergleichbarer Ausbeute.
Beispiel 7: Sn(CH2-CH2-Sn(CH2-CH3)2(CH2-CH(CH3)COOCH3)3)4
Setzt man analog zu Beispiel 1 Tetravinylstannan mit Diethyl-(2-methyl-3- propionsäuremethylester)zinnhydrid in Anwesenheit von Hexachloroplatin(IV)-säure um, so erhält man die Titelverbindung in vergleichbarer Ausbeute.
Claims
1. Zinnorganische Verbindungen der allgemeinen Formel I
wobei
als Zentraleinheit für O, S, N, P, C, Si, Sn, Ge steht oder für eine Aryl-, Heteroaryl-, Alkyl- oder Cycloalkylgruppe steht, die Heteroatome und/oder Alkyl-, Hydroxy-, Polyhydroxyalkylsubstituenten und/oder Ester-, Amid-, Thioester- Thioamid-, Acetal-, Ketal- Thioacetal-, Thioketal-, Disulfid-, Anhydrid- und/oder Harnstoffgruppen enthalten kann, wobei X die Basismultipiizität b aufweist,
für eine Cι„Cι0-Alkylengruppe steht, die null bis zehnfach hydroxysubstituiert sein kann und null bis zehn Aryl- oder Heteroaryl-, Ether-, Ester-, Thioether-, Thioester-, Amid-, Thioamid-, Sulfonat-, Sulfonamid-, Phosphonat- oder Phosphorsäureamidgruppen enthalten kann,
R1, R2, R3 unabhängig voneinander für eine weitere Einheit der Formel la
oder
R1, R2, R3 unabhängig voneinander für eine verzweigte oder unverzweigte null bis sechsfach hydroxysubstituierte C-i-Cβ-Alkylgruppe, für eine null bis sechsfach hydroxysubstituierte C6-C10-Aryl- oder
Benzylgruppe, eine Ethergruppe -OR4, Estergruppe -COOR4, Thioethergruppe -S-R4, Thioestergruppe -COSR4, Amidgruppe -CONR4R5 oder Thioamidgruppe -CSNR4R5 steht, worin
R4 unabhängig voneinander für eine verzweigte oder unverzweigte null bis sechsfach hydroxysubstituierte Cι-C6-Alkylgruppe, für eine null bis sechsfach hydroxysubstituierte C6-Cι0-Aryl- oder
Benzylgruppe steht,
R5 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine verzweigte oder unverzweigte null bis sechsfach hydroxysubstituierte Cι-C6-Alkylgruppe, für eine null bis sechsfach hydroxysubstituierte C6-Cιo-Aryl- oder
Benzylgruppe steht,
b für die Zahlen 1-12 steht,
n für die Zahlen 1 -10 steht,
mit der Maßgabe, daß im Molekül mindestens eine Hydroxy-, Carboxy-, Amido-, Ether-, Thioether-, Ester- oder Thioestergruppe enthalten ist.
2. Verbindungen gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß ein Zinn- oder ein Siliciumatom die Zentraleinheit X bildet.
3. Verbindungen gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß L in mindestens einer Generation für eine Ethylen- oder Propylengruppe steht.
4. Verbindungen gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß sie zwei oder drei Generationen aufweist.
5. Verbindungen gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppen R1, R2 und R3 in der letzten Generation für einen 2,3-Dihydroxypropylrest stehen.
6. Verwendung von Verbindungen nach mindestens einem der Ansprüche 1-5 als Diagnostikum.
7. Verwendung von Verbindungen nach mindestens einem der Ansprüche 1-5 als Kontrastmittel für die Röntgen-, MRI-, Ultraschall- oder Radiodiagnostika- Technik.
8. Verwendung von Verbindungen nach mindestens einem der Ansprüche 1-5 als Kontrastmittel für die Computertomographie.
9. Verwendung von Verbindungen nach mindestens einem der Ansprüche 1 -5 als Kontrastmittel für die Darstellung des Extrazellularraumes, des Intravasalraumes, von Tumoren, infarziertem Gewebe oder von Entzündungen.
10. Verwendung von Verbindungen nach mindestens einem der Ansprüche 1-5 als Therapeutikum.
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AU41119/97A AU4111997A (en) | 1996-08-16 | 1997-08-18 | Tin dendrimers, their use as x-ray contrast agents and processes for their preparation |
| CA002263738A CA2263738A1 (en) | 1996-08-16 | 1997-08-18 | Tin dendrimers, their use as x-ray contrast agents and processes for their preparation |
| EP97938794A EP0920433A1 (de) | 1996-08-16 | 1997-08-18 | Zinndendrimere, ihre verwendung als röntgenkontrastmittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| JP10510277A JP2000516623A (ja) | 1996-08-16 | 1997-08-18 | 錫デンドリマー、そのレントゲン造影剤としての使用及びその製法 |
| NO990705A NO990705L (no) | 1996-08-16 | 1999-02-15 | Tinndendrimerer, deres anvendelse som r°ntgenkontrastmidler og fremgangsmÕter for deres fremstilling |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19633869 | 1996-08-16 | ||
| DE19633869.7 | 1996-08-16 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| WO1998007730A1 true WO1998007730A1 (de) | 1998-02-26 |
Family
ID=7803346
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PCT/DE1997/001821 WO1998007730A1 (de) | 1996-08-16 | 1997-08-18 | Zinndendrimere, ihre verwendung als röntgenkontrastmittel und verfahren zu ihrer herstellung |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0920433A1 (de) |
| JP (1) | JP2000516623A (de) |
| AU (1) | AU4111997A (de) |
| CA (1) | CA2263738A1 (de) |
| DE (1) | DE19726340C2 (de) |
| NO (1) | NO990705L (de) |
| WO (1) | WO1998007730A1 (de) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2554790A1 (de) * | 1974-12-26 | 1976-07-01 | Uniroyal Inc | Tetrasubstituierte zinnorganische verbindungen |
| WO1993010824A1 (fr) * | 1991-12-04 | 1993-06-10 | Guerbet S.A. | Nouveau compose macromoleculaire polyamine iode, son procede de preparation et son utilisation comme agent de contraste |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4344460A1 (de) * | 1993-12-22 | 1995-06-29 | Schering Ag | Metallkomplexe von dendrimeren Makromolekülen, diese enthaltende diagnostische Mittel sowie Verfahren zur Herstellung der Komplexe und Mittel |
| ATE277640T1 (de) * | 1994-03-07 | 2004-10-15 | Dow Chemical Co | Bioaktive und/oder gezielte dendrimere-konjugate enthaltend genetisches material |
| NL9401886A (nl) * | 1994-05-27 | 1996-01-02 | Dsm Nv | Samenstelling bestaande uit een dendrimeer en een in het dendrimeer opgesloten actieve stof, een werkwijze voor de bereiding van een dergelijke samenstelling en een werkwijze voor het vrijgeven van de actieve stof. |
| AUPM623994A0 (en) * | 1994-06-15 | 1994-07-07 | Biomolecular Research Institute Limited | Antiviral dendrimers |
-
1997
- 1997-06-20 DE DE19726340A patent/DE19726340C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-18 AU AU41119/97A patent/AU4111997A/en not_active Abandoned
- 1997-08-18 JP JP10510277A patent/JP2000516623A/ja active Pending
- 1997-08-18 WO PCT/DE1997/001821 patent/WO1998007730A1/de not_active Application Discontinuation
- 1997-08-18 CA CA002263738A patent/CA2263738A1/en not_active Abandoned
- 1997-08-18 EP EP97938794A patent/EP0920433A1/de not_active Withdrawn
-
1999
- 1999-02-15 NO NO990705A patent/NO990705L/no unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2554790A1 (de) * | 1974-12-26 | 1976-07-01 | Uniroyal Inc | Tetrasubstituierte zinnorganische verbindungen |
| WO1993010824A1 (fr) * | 1991-12-04 | 1993-06-10 | Guerbet S.A. | Nouveau compose macromoleculaire polyamine iode, son procede de preparation et son utilisation comme agent de contraste |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| MITCHELL T N ET AL: "Long-range tin-tin coupling constants. II. Two-bond coupling via carbon", J. ORGANOMET. CHEM. (JORCAI,0022328X);83; VOL.259 (2); PP.157-64, UNIV. DORTMUND;ABT. CHEM.; DORTMUND; 4600/50; FED. REP. GER. (DE), XP002049170 * |
| VAN DE HEISTEEG B J J ET AL: "A new type of organometallic spiro compounds: 2,2,6,6-tetracyclopentadienyl-4-sila-2,6-dititanaspiro[3.3]heptane", ORGANOMETALLICS (ORGND7,02767333);86; VOL.5 (8); PP.1749-50, VRIJE UNIV. AMSTERDAM;SCHEIKD. LAB.; AMSTERDAM; 1081 HV; NETH. (NL), XP002049171 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE19726340A1 (de) | 1998-02-19 |
| CA2263738A1 (en) | 1998-02-26 |
| EP0920433A1 (de) | 1999-06-09 |
| NO990705D0 (no) | 1999-02-15 |
| JP2000516623A (ja) | 2000-12-12 |
| AU4111997A (en) | 1998-03-06 |
| DE19726340C2 (de) | 1999-05-06 |
| NO990705L (no) | 1999-02-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2851456A1 (de) | Verfahren zum herstellen von organosiliciumverbindungen | |
| WO2005054254A1 (de) | Verfahren zur herstellung von salzen schwach koordinierender aniomen, derartige salze sowie deren verwendung | |
| DE1593216B2 (de) | Nicht lonogene oberflächenaktive Verbindungen und Verfahren zu ihrer Her stellung | |
| DE3039960A1 (de) | Alkylphenylester von 5z, 8z, 11z, 14z, 17z-eicosapentaensaeuren und verfahren zu ihrer herstellung | |
| EP0920433A1 (de) | Zinndendrimere, ihre verwendung als röntgenkontrastmittel und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE19635419C1 (de) | Wismutdendrimere und ihre Verwendung als Röntgenkontrastmittel | |
| DE69009369T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Alkynylverbindungen. | |
| EP3653578B1 (de) | Tetrakis(trichlorsilyl) german, verfahren zu dessen herstellung | |
| DE2642661C2 (de) | Acetoin-dialkyl-phosphorsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung | |
| EP1501859A1 (de) | 17a-FLUORALKYL-11BETA-BENZALDOXIM-STEROIDE, VERFAHREN ZU DEREN HERSTELLUNG, DIESE STEROIDE ENTHALTENDE PHARMAZEUTISCHE PRÄPARATE SOWIE DEREN VERWENDUNG ZUR HERSTELLUNG VON ARZNEIMITTELN | |
| DE2843136C3 (de) | 6-O-Mono- und 1,6-O-Di-acylierte 2-[3-(2-Chloräthyl)-3-nitroscureido]-2-desoxy-D-glukopyranosen sowie Gemische aus 1,3,6-O-Tri und 1,4,6-O-Tri-acylierten 2-[3-(2-Chloräthyl)-3-nitrosoureido]-2-desoxy-D-glukopyranosen | |
| DE1942993A1 (de) | 0,0-Dialkyl-thiono- oder -dithio-phosphorsaeureester von Oxdiazolen | |
| EP3653577A1 (de) | Tris(trichlorsilyl)dichlorogallylgerman, verfahren zu dessen herstellung und dessen verwendung | |
| DE1545826C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 3,5-Dioxo-1,2,4-dithiazolidinen | |
| EP1051421B1 (de) | Bor-haltige verbindungen für elektronenmikroskopie und für bor-neutroneneinfangtherapie | |
| DE2153793C3 (de) | O-Athyl-O-(3-methyl-4-methylmercaptophenyl)-phosphorsaurediesterchlorid und Verfahren zu seiner Herstellung | |
| EP0114625B1 (de) | O,S-Dialkyl-S-(carbamoyloxymethyl)-dithiophosphorsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel | |
| DE60210328T2 (de) | Phosphorsäure isomerisierung von 5(10),9(11)-dien steroiden zu den entsprechenden 4,9-dien steroiden | |
| WO1997000235A1 (de) | Unsymmetrische bisaddukte von fulleren c70, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung | |
| DE1126382B (de) | Verfahren zur Herstellung von Thiophosphorsaeureestern | |
| DE102022129896A1 (de) | Salze und Komplexe mit 3-Acetyl-4-hydroxybicyclo[3.3.1]non-3-en-2,9-dion-Derivaten und Verwendungen dieser Salze und Komplexe | |
| DE2939588A1 (de) | Verfahren zur herstellung eines isomerengemisches sekundaerer phosphine sowie die verwendung dieses gemisches | |
| DE102020114994A1 (de) | Silylierte Oligogermane, Verfahren zur Herstellung derselben sowie die Verwendung derselben zum Herstellen eines Si- und Ge-enthaltenden Festkörpers | |
| EP2943524B1 (de) | Polyaryletherketon-polysiloxan/polysilan-hybridpolymer und verfahren zu dessen herstellung | |
| DE2241301A1 (de) | Verfahren zum herstellen von polymeren vermittels umsetzen hydroxylgruppenendstaendiger isocyanuratsalze mit diisocyanaten |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| AK | Designated states |
Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY CA CH CN CU CZ DK EE ES FI GB GE GH HU IL IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MD MG MK MN MW MX NO NZ PL PT RO RU SD SE SG SI SK SL TJ TM TR TT UA UG US UZ VN YU ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM |
|
| AL | Designated countries for regional patents |
Kind code of ref document: A1 Designated state(s): GH KE LS MW SD SZ UG ZW AT BE CH DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT |
|
| DFPE | Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101) | ||
| 121 | Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application | ||
| WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: 1997938794 Country of ref document: EP |
|
| ENP | Entry into the national phase |
Ref document number: 2263738 Country of ref document: CA Ref country code: CA Ref document number: 2263738 Kind code of ref document: A Format of ref document f/p: F |
|
| WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: 09242135 Country of ref document: US |
|
| ENP | Entry into the national phase |
Ref country code: JP Ref document number: 1998 510277 Kind code of ref document: A Format of ref document f/p: F |
|
| WWP | Wipo information: published in national office |
Ref document number: 1997938794 Country of ref document: EP |
|
| WWW | Wipo information: withdrawn in national office |
Ref document number: 1997938794 Country of ref document: EP |