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WO1998007687A1 - PROCESS FOR PREPARING β-AMINO-α-HYDROXY ACID DERIVATIVES - Google Patents

PROCESS FOR PREPARING β-AMINO-α-HYDROXY ACID DERIVATIVES Download PDF

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WO1998007687A1
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amino
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carbon atoms
general formula
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Shingo Matsumoto
Kazuhiko Matsuo
Tadashi Sugawa
Tadashi Moroshima
Kenji Inoue
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Kaneka Corporation
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    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention relates to a method for hydrolyzing an ⁇ -amino ⁇ ′, h′-dihaloketone derivative derived from ⁇ -amino acid in the presence of a base to obtain a -3-aminophenol.
  • the present invention relates to a method for producing a droquinic acid derivative. More specifically, the present invention relates to the production of optically active ⁇ -amino acids such as L-phenylalanine into ⁇ -ami J-a ′, a′-dihaloketone derivatives, followed by the presence of a base.
  • the present invention relates to a method for producing an optically active ⁇ -aminoquinoline-hydroxycarboxylic acid derivative by hydrolysis under the following conditions, and particularly to a 3-amino ⁇ -hydroxycarboxylic acid having a so-called erythro-form configuration.
  • the present invention relates to a method for producing an acid derivative.
  • the erythromeric configuration means that the ⁇ -hydroquine group and the /?-Amino group have a relative configuration represented by the following formula.
  • the method of hydrolyzing the N-protected phenylalaninal derivative after the N-protection is carried out is based on the stereoselectivity during the cyanation reaction, which is so-called threoselectivity, or almost no stereoselectivity. It is not suitable for producing mouth-shaped ⁇ 3-amino ct-hydroxy acid derivatives. Another problem is that it is necessary to use a highly toxic cyanating agent.
  • the threo configuration represents a relative standing configuration, which is the reverse of the erythro configuration described above.
  • an object of the present invention is to provide a method for producing a hydroxy acid derivative in a process that enables efficient and industrial use. .
  • the gist of the present invention is the following general formula (1):
  • R 1 is a substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, a substituted or unsubstituted aralkyl group having 7 to 30 carbon atoms, or a substituted or unsubstituted aralkyl group having 6 to 30 carbon atoms.
  • X 1 and X 2 each independently represent a halogen atom;
  • P ′ and P 2 each independently represent a hydrogen atom or an amino group-protecting group. Or P 1 and P 2 are taken together to represent a phthalyl group.
  • R ′ is the same as described above.
  • Q ′ and Q 2 independently represent a hydrogen atom or an amino-protecting group, or Q 1 and Q 2 are Represents a phthaloyl group.
  • the gist of the present invention is the following general formula (3)
  • R 1 represents a substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, a substituted or unsubstituted aralkyl group having 1 to 30 carbon atoms, or a substituted or unsubstituted aralkyl group having 6 to 30 carbon atoms.
  • X 1 represents a halogen atom
  • P 1 and P 2 each independently represent a hydrogen atom or a protecting group for an amino group
  • P ′ and P ′ together represent a phthaloyl group.
  • the gist of the present invention further includes the following general formula (4):
  • R ′ is a substituted or unsubstituted alkyl group having 20 to 20 carbon atoms, a substituted or unsubstituted aralkyl group having 7 to 30 carbon atoms, or a substituted or unsubstituted alkyl group having 6 to 30 carbon atoms.
  • R 2 represents a substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, a substituted or unsubstituted aralkyl group having 6 to 15 carbon atoms, carbon number? or ⁇ 2 1 substituent young properly unsubstituted ⁇ rie group, or,.
  • P ', P 2 represents a hydrogen atom, independently, a hydrogen atom young properly represents a protecting group of ⁇ Mi amino group Or P 1 and P 2 together represent a phthaloyl group.
  • ⁇ -amino ⁇ ′-monohaloketone derivative represented by (3) and further treated with a halogenating agent to obtain a- ⁇ no a ′, a represented by the above general formula (1).
  • 'A dihaloketone derivative is obtained, and after hydrolyzing it in the presence of a base, the amino group is protected or not protected, whereby the amino group represented by the above general formula (2) is represented by the formula (2).
  • the amino group represented by the above general formula (2) is represented by the formula (2).
  • the ⁇ -amino ⁇ ′, a′-dihaloketone derivative used in the present invention is a compound represented by the above general formula (1).
  • R ′ is a substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, a substituted or unsubstituted aralkyl group having 7 to 30 carbon atoms, or a substituted or unsubstituted aralkyl group having 6 to 30 carbon atoms. Represents an unsubstituted aryl group.
  • the above-mentioned substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 20 carbon atoms is not particularly restricted but includes, for example, methyl, ethyl, isopropyl, isobutyl, t-butyl, hydroquinone, — Hydroquinethyl group, mercaptomethyl group, methylthiomethyl group and the like.
  • the substituted or unsubstituted aralkyl group having 7 to 30 carbon atoms is not particularly limited.
  • Examples thereof include a benzyl group, a p-hydroxyquindenyl group, a p-methoxybenzyl group, a phenylthiomethyl group, and an ⁇ - Phenethyl group and the like can be mentioned.
  • the substituted or unsubstituted aryl group having 6 to 30 carbon atoms is not particularly limited, and examples thereof include a fuunyl group, a ⁇ -hydroxykinyl group, and a ⁇ -methoxyphenyl group.
  • R 1 is a side chain of a general ⁇ - ⁇ J acid or a side chain of an ⁇ -amino acid derivative obtained by processing a general ⁇ -amino acid, and has 1 carbon atom.
  • the P ', [rho 2 are independently represent a protecting group of a hydrogen atom or a ⁇ Mi amino group, or represents a phthaloyl group [rho 1 and [rho 2 together. The case where both ⁇ 1 and ⁇ 2 are hydrogen atoms is included.
  • the protective group for the amino group is not particularly limited.
  • the protective group 'in' organic 'synthesis 2nd edition (Protective Group Inorganic Synthesis, 2nd Ed.) 309- by Theodora W. Green, published by JOHN WILEY & S ONS (1991).
  • examples thereof include a benzoyl group and a phthaloyl group.
  • the most preferred protecting group is ethoxyquin.
  • examples thereof include carbamates such as a carbonyl group, a methoxycarbonyl group, a t-butoxycarbonyl group and a benzyloquinecarbonyl group, and particularly preferred are ethoxycarbonyl.
  • olebamates such as an ethoxyquin carbonyl group are generally used as erythro-type stereoisomers useful as HIV protease inhibitor intermediates in the step of forming the above general formula (2) from the above general formula (1). They tend to give the body priority.
  • X ′ and X 2 represent a halogen atom, and include, for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine and the like. Preferably, X ′ and X 2 are both chlorine.
  • amino- ⁇ ', a'-dihaloketone derivatives represented by the above general formula (1) include, for example, optically active (S) — (1 benzene-3,3—dichloro-2—oxopro Pill) carbamic acid ethyl ester,
  • R ′ is a substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, a substituted or unsubstituted aralkyl group having 7 to 30 carbon atoms, or S having 6 to 30 carbon atoms.
  • R 3 represents a substituted or unsubstituted aryl group; A substituted or unsubstituted alkyl group having 10 to 20 or substituted or unsubstituted aralkyl groups having 7 to 20 carbon atoms, or a substituted or unsubstituted aryl group having 6 to 20 carbon atoms.
  • Represent. ), ⁇ '-dichloroketone derivative, and in particular, the following general formula (6):
  • R 3 is a substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, a substituted or unsubstituted aralkyl group having 1 to 20 carbon atoms, or 6 to 20 carbon atoms.
  • the ⁇ -amino ⁇ ′, ⁇ ′-dichloroketone derivative represented by the formula (1) is a novel compound whose production method and compound are not described in any literature.
  • examples of the substituted or unsubstituted aralkyl group having 7 to 20 carbon atoms include a benzyl group, a p-methoxybenzyl group, and a p-nitrobenzyl group.
  • Examples of the substituted or unsubstituted aryl group having 6 to 20 carbon atoms include a phenyl group and an m-difluoro group.
  • Examples of the compound represented by the general formula (5) include, for example, (S) — (1-benzyl-3,3-dichloro-2-oxopropyl) ethyl oxalate, (R) — (1-benzyl-1-3.3-dichloro-2-oxo) Sopropyl) ethyl ester of potassium sulfamate, (S) — (1 Benzyl 3,3-dichloro-2-oxopropyl) methyl ester of potassium amino acid,
  • Examples of the compound represented by the general formula (6) include (S) — (1—benzyl-3,3-dichloro-2-2-oxopropyl) carbamic acid ethyl ester, and (R) — (1—benzylone). 3, 3-Dichloro-2-oxopropyl) ethyl ethyl ester, (S)-(1-benzyl)
  • the hydrolysis reaction of the ⁇ -amino- ⁇ ',' dihaloketone derivative in the presence of a base is preferably carried out in water or in a mixed solvent system of water and an organic solvent in the presence of a base. .
  • the organic solvent is not particularly restricted but includes, for example, toluene, chlorobenzene, benzene, methylene chloride, methanol, ethanol, n-butanol, tetrahydrofuran, N, N-dimethylforma. And the like. Preferred are toluene, clogged benzene, and benzene, and more preferred is toluene.
  • the base is not particularly restricted but includes, for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, barium hydroxide, magnesium hydroxide, calcium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate.
  • sodium hydroxide sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, barium hydroxide, magnesium hydroxide, calcium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate.
  • sodium hydroxide preferably sodium hydroxide.
  • the reaction temperature in the above reaction is preferably from 130 to 100 ° C, more preferably from 110 to 60 ° C, depending on the combination of the substrate, solvent, base and the like.
  • the reaction temperature affects the stereoselectivity and reaction rate of the hydrolysis reaction. For example, in the case of (S)-(1-benzyl-13,3-dichloro-12-oxopropyl) ethyl ethyl ester
  • the reaction at low temperature 1 z
  • Erythro selectivity tends to increase, although it decreases twice.
  • the reaction time varies depending on the combination of the substrate and the base, the reaction temperature, and the like.
  • the reaction time is preferably from 1 to 80 hours, more preferably from 3 to 20 hours.
  • Q ', Q 2 may represent a protection grave hydrogen atom or ⁇ Mi amino group independently, or, Q', so the Q 2 gar cord Represents a phthaloyl group.
  • the compound represented by the general formula (1) is hydrolyzed in the presence of a base, if the amino group is protected, it may be deprotected by a combination of the reaction conditions and the protecting group. This may not be the case, for example, when (E)-(1-benzyl-3.3-dichloro-21-oxopropyl) capillate ethyl ester is hydrolyzed in aqueous sodium hydroxide solution, The amino group tends to be easily deprotected.
  • the following intermediate (7) is used as a reaction intermediate:
  • An oxazolidone derivative represented by the following formula may be formed, which is further hydrolyzed under the reaction conditions, and represented by the above general formula (2), wherein R is a benzyl group, Q ′ and Q 2 are Both can be converted to a hydrogen atom / 3 / 3-amino- ⁇ -hydroquinine derivative.
  • R is a benzyl group
  • Q ′ and Q 2 are Both can be converted to a hydrogen atom / 3 / 3-amino- ⁇ -hydroquinine derivative.
  • crystallization and ion exchange usually used for isolating ⁇ -amino acid It can be isolated using a method such as purification with a resin and subjected to an amino group protection reaction, or the ⁇ -aminohydroxy acid in the aqueous layer can be subjected to an amino group protection reaction without isolation. .
  • the compound represented by the above general formula (1) can be produced by various methods, for example, the following general formula (3);
  • the compound can be produced by halogenating an ⁇ -amino ⁇ ′-monohaloketone derivative represented by the following formula:
  • the halogenating agent is not particularly restricted but includes, for example, sulfuryl chloride, chlorine / carbon tetrachloride, etc. (Synthetic Communications, vol. 21, No. 1, page 11, 1991), from the viewpoint of economy, operability, etc., sulfuryl chloride is preferred.
  • the compound represented by the general formula (3) can be produced by various methods.
  • R 2 , P 1 , and P 2 are the same as described above
  • R 2 , P 1 , and P 2 are the same as described above
  • Examples of the conversion method include, for example, magnesium enolate of ⁇ -chloroacetic acid, etc. (Japanese Patent Application No. 7-273547).
  • solution B was added to Solution A at an internal temperature of about 10 ° C over about 30 minutes, and after the addition was completed, the temperature was raised to an internal temperature of 40 ° C and further stirred for 2 hours.
  • the reaction solution was ice-cooled, and a mixed solution of 900 ml of a 10% wZV sulfuric acid aqueous solution and 550 ml of ethyl acetate was sufficiently stirred and separated.
  • the organic layer was washed successively with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (300 ml) and a saturated aqueous sodium chloride solution (300 ml), and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, 30 ml of isopropanol was added to the residue,
  • the mixture was dissolved by heating at 60 ° C., 600 ml of hexane was added, and the mixture was gradually cooled to 5 ° C. for crystallization.
  • the precipitated crystals were separated by filtration, washed with hexane, and dried under reduced pressure to obtain 28.5 g of white needle crystals.
  • Example 2 To the compound (II) (15 g, 49.3 mm ⁇ 1) obtained in Example 2 was added toluene (120 ml) and a 2 M sodium hydroxide aqueous solution (120 ml). Was added and stirred at 40 ° C. for 48 hours. After allowing the reaction solution to cool to room temperature, the aqueous layer was separated. The adjusted aqueous layer to p H 7, synthetic adsorbent (Diaion SP 2 0 7, manufactured by three ⁇ Science Co., Ltd.) was passed through a 6 0 0 cm 3 power ram, washed with water,
  • the obtained compound (III) was analyzed by HPLC, and as a result, the ratio of the (2S, 3S) isomer to the (2R, 3S) isomer was 84:16.
  • the compound (II) was added to a 2 M aqueous solution of sodium hydroxide (50 mi) under ice-cooling.
  • the (2S, 3S) form of the obtained title compound can be confirmed by performing HPLC analysis on a chiral resolution column as the corresponding methyl ester form.
  • HPLC analysis was performed under the following conditions.
  • the obtained compound (V) was analyzed by HPLC, and as a result, the ratio of the (2S, 3S) isomer to the (2R, 3S) isomer was 70:30.
  • the (2S, 3S) -3-amino-2-hydroxy-4-butyric acid derivative obtained by the production method of the present invention is an important compound as an intermediate of pharmaceuticals such as antiviral agents.
  • the present invention is extremely useful as a method for producing a pharmaceutical intermediate.

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Description

明細害
β —了 ー a — ヒ ドロキン酸誘導体の製造方法 技術分野
本発明は、 α —ア ミ ノ酸から誘導される α —アミ ノー α ' , ひ ' 一ジ ハロロケ ト ン誘導体を塩基の存在下に加水分解することにより、 /3—ァ ミ ノ— ーヒ ドロキン酸誘導体を製造する方法に関する。 更に詳しく は. 本発明は、 L —フ エ二ルァラ二ン等の光学活性 α —アミ ノ酸を α—ア ミ J 一 a ' 、 a ' 一ジハロロケ ト ン誘導体に誘導した後、 塩基の存在下に 加水分解することによる光学活性^—ァ ミ ノーひ —ヒ ドロキンカルボン 酸誘導体の製造方法に関し、 特には、 いわゆるエリ ス口型の立体配置を 有する 3—アミ ノー α —ヒ ドロキシカルボン酸誘導体の製造方法に関す る。 なお、 こ こでエリ ス口型の立体配置とは、 α —ヒ ドロキン基と /?— ァ ミ ノ基が以下の式で表される相対配置になっていることを示す。
ΟΗ
Figure imgf000003_0001
背景技術
従来、 光学活性な ^ーァミ ノー α —ヒ ドロキシカルボン酸誘導体の製 造方法としては、 例えば、 Ν—保護フヱニルァラニナール誘導体をシァ ノィ匕した後、 加水分解する方法等を挙げることができる （ （ 1 ) シ ンセ シス （S y n t h e s i s ) 、 1 9 8 9年、 7 0 9頁 ； （ 2 ) ジャーナ ル ' ォブ - メ デイ シナルケ ミ ス ト リ 一 （J . M e d. C h e m. ) , 3 7巻、 2 9 1 8頁、 1 9 9 4年 ； （ 3 ) ジャーナル . ォブ . メディ ン ナルケ ミ ス ト リ ー （J . M e d. C h e m. ) 、 2 0巻、 5 1 0頁、
1 9 7 7年） ） 。
し力、し、 N—保護フヱニルァラニナ一ル誘導体をンァノ化した後、 加 水分解する方法は、 シァノ化反応時の立体選択性がいわゆるスレオ選択 的か、 又は、 殆ど立体選択性が無く、 エリス口型の^ 3—ア ミ ノー ct— ヒ ドロキシ酸誘導体を製造するには適さない。 また、 毒性の強いシァノ化 剤を使用する必要があるという問題を有している。 なお、 ここでスレオ 型立体配置は、 前述のエリスロ型立体配置と逆の相対的な立休配置を表 す。
また、 α, 3—不飽和エステルに Ν—ベンジル— α—フ エネチルア ミ ンを立体選択的にマイケル付加させた後、 ヒ ドロキシル化する方法 （シ ンレッ ト （ S y η 1 e t t ) 、 1 0巻、 7 3 1頁、 1 9 9 3年） 等が知 られているが、 光学活性なァミ ン及び酸化剤を当量以上使用しなければ ならないという問題を有していた。 発明の要約
本発明は、 上記に鑑み、 効率的且つ工業的な利用が可能になるような 工程で、 0—了 i ノーなーヒ ドロキシ酸誘導体を製造する方法を提供す ることを目的とするものである。
本発明の要旨は、 下記一般式 （ 1 ) ：
Figure imgf000005_0001
(式中、 R 1 は、 炭素数 1 〜 2 0の置換若しく は無置換のアルキル基、 炭素数 7〜 3 0の置換若しくは無置換のァラルキル基、 又は、 炭素数 6 〜 3 0の置換若しくは無置換のァリール基を表す。 X 1 、 X 2 は、 独立 して、 ハロゲン原子を表す。 P ' 、 P 2 は、 独立して、 水素原子若しく はァミ ノ基の保護基を表すか、 又は、 P 1 及び P 2 が一緒になつてフタ 口ィル基を表す。 ） で表されるひーァミ ノ— a ' . a ' —ジハロケ トン 誘導体を塩基の存在下に加水分解した後、 ァミ ノ基を保護するか又は保 護しないことにより下記一般式 （ 2 ) ；
Figure imgf000005_0002
(式中、 R ' は、 前記と同じ。 Q ' 、 Q 2 は、 独立して、 水素原子若し く はァミ ノ基の保護基を表すか、 又は、 Q 1 及び Q 2 が一緖になってフ タロイル基を表す。 ） で表される /?一アミ ノー α—ヒ ドロキン酸誘導体 を製造するところにある。 本発明の要旨は、 また、 下記一般式 （ 3 )
Figure imgf000006_0001
(式中、 R 1 は、 炭素数 1〜 2 0の置換若しく は無置換のアルキル基、 炭素数？〜 3 0の置換若しくは無置換のァラルキル基、 又は、 炭素数 6 〜 3 0の置換若しく は無匿換のァリ一ル基を表す。 X 1 は、 ハロゲン原 子を表す。 P 1 、 P 2 は、 独立して、 水素原子若しくはァミ ノ基の保護 基を表すか、 又は、 P ' 及び P ' が一緒になってフタロイル基を表す。 ） で表される α—ァミ ノ— α ' —モノハロケ 卜ン誘導体をハロゲン化剤で 処理することにより、 上記一般式 （ 1 ) で表される α—ア ミ ノー α ' , a ' ージハロケ トン誘導体を得、 更にこれを塩基の存在下に加水分解し た後、 ァ ミ ノ基を保護するか又は保護しないこ とによ り上記一般式
( 2 ) で表される —アミ ノーなーヒ ドロキシ酸誘導体を製造するとこ ろにある。
本発明の要旨は、 更に、 下記一般式 （ 4 ) ；
Figure imgf000006_0002
(式中、 R ' は、 炭素数】 〜 2 0の置換若しくは無置換のアルキル基、 炭素数 7〜 3 0の置換若しくは無置換のァラルキル基、 又は、 炭素数 6 〜3 0の置換若しく は無置換のァリール基を表す。 R 2 は、 炭素数 1〜 1 0の置換若しく は無置換のアルキル基、 炭素数 6〜 1 5の置換若しく は無置換のァラルキル基、 炭素数？〜 2 1 の置換若しく は無置換のァリ ール基、 又は、 水素原子を表す。 P ' 、 P 2 は、 独立して、 水素原子若 しく はァミ ノ基の保護基を表すか、 又は、 P 1 及び P 2 が一緒になって フタロイル基を表す。 ） で表される α—ァミ ノ酸誘導体を、 上記一般式
( 3 ) で表される α —アミ ノー α ' —モノハロケ ト ン誘導体に変換し、 更にハロゲン化剤で処理することにより、 上記一般式 （ 1 ) で表される a — Ύ ノー a ' , a ' ージハロケト ン誘導体を得、 更にこれを塩基の 存在下に加水分解した後、 ァミ ノ基を保護するか又は保護しないことに より上記一般式 （ 2 ) で表される ^一アミ ノ ーなーヒ ドロキシ酸誘導体 を製造するところにある。 発明の詳細な開示
以下に本発明を詳述する。
本発明において使用される α—アミ ノー α ' , a ' ー ジハロケ ト ン誘 導体は、 上記一般式 （ 1 ) で表される化合物である。 上記 R ' としては, 炭素数 1〜 2 0の置換若しくは無置換のアルキル基、 炭素数 7〜 3 0の 置換若しくは無置換のァラルキル基、 又は、 炭素数 6〜3 0の置換若し くは無置換のァリ一ル基を表す。
上記炭素数 1〜 2 0の置換若しくは無置換のアルキル基と しては特に 限定されず、 例えば、 メチル甚、 ェチル基、 イソプロビル甚、 イソプチ ル基、 t —ブチル基、 ヒ ドロキンメチル基、 1 —ヒ ドロキンェチル基、 メルカプトメチル基、 メチルチオメチル基等を挙げることができる。 上記炭素数 7 ~ 3 0の置換若しくは無置換のァラルキル基としては特 に限定されず、 例えば、 ベンジル基、 p— ヒ ドロキンべンジル基、 p— メ トキシベンジル基、 フ ヱニルチオメ チル基、 α—フ ヱネチル基等を挙 げることができる。
上記炭素数 6〜 3 0の置換若しくは無置換のァリール基としては特に 限定されず、 例えば、 フユニル基、 ρ— ヒ ドロキンフ ニル基、 ρ—メ 卜キシフェニル基等を挙げることができる。
上記 R 1 は一般的な α— Ύ J酸の側鎖、 又は、 一般的な α—ァ ミ ノ 酸を加工して得られた α—ァ ミ ノ酸誘導体の側鎖であり、 炭素数 1 ~ 2 0の置換若しく は無置換のアルキル基、 炭素数 7〜 3 0の置換若しく は無置換のァラルキル基、 炭素数 6〜 3 0の置換若しく は無置換のァリ ール基であれば特に限定されない。
上記 P ' 、 Ρ2 は、 独立して、 水素原子若しくはァミ ノ基の保護基を 表すか、 又は、 Ρ 1 及び Ρ2 が一緒になってフタロイル基を表す。 Ρ 1 、 Ρ2 がともに水素原子である場合も含む。
上記ァミ ノ基の保護基としては特に限定されず、 例えば、 プロテクテ イ ブ ' グループ ' イ ン ' オーガニック ' シンセシス第 2版 （P r o t e c t i v e G r o u p I n O r g n i c S y n t h e s i s , 2 n d E d. ) . テオ ドラ · ダブリュ · グリーン （T h e o d o r a W. G r e e n) 著、 ジ ョ ン ' ウィ リ ー · ア ン ドサンズ （J OHN W I L E Y & S ON S) 出版 （ 1 9 9 0年） の 3 0 9〜 3 8 4頁 に記載されているようなエ トキンカルボニル基、 メ トキシカルボニル基, t 一ブトキシカルボニル基、 ベンジルォキンカルボニル基、 ァセチル基, ト リ フルォロアセチル基、 ベンジル基、 ジベンジル甚、 トシル基、 ベン ゾィル基、 フタロイル基等を挙げることができる。
上記保護基の選択は、 各工程の反応性、 立体選択性等を考慮して行わ れるが、 上記一般式 （ 4 ) 、 上記一般式 （ 3 ) 、 上記一般式 （ 1 ) 、 上 記一般式 （ 2 ) で表される各化合物の合成において、 最も好ま しい保護 基として、 エ トキンカルボニル基、 メ トキシカルボニル基、 t —ブトキ シカルボニル基、 ベンジルォキンカルボニル基等のカルバメ一 ト類を挙 げることができ、 特に好ま しく はェトキシカルボ二ル甚を挙げることが できる。 また、 エトキンカルボニル基等の力ルバメー ト類は、 一般に、 上記一般式 （ 1 ) から上記一般式 （ 2 ) を生成する段階で、 H I Vプロ テアーゼ阻害剤中間体として有用なェリスロ型の立体異性体を優先的に 与える傾向がある。
上記 X ' 、 X2 は、 ハロゲン原子を表し、 例えば、 ふつ素、 塩素、 臭 素、 よう素等を举げることができる。 好ましく は、 X ' と X2 とがいず れも塩素である。
上記一般式 （ 1 ) で表されるひ —アミ ノー α ' , a ' —ジハロケ ト ン 誘導体としては、 例えば、 光学活性な （S) — （ 1 一べンジルー 3 , 3 — ジク ロロー 2 —ォキソプロ ピル） カルバミ ン酸ェチルエステル、
( R) ― ( 1 一ベンジル一 3 , 3—ジクロロ一 2—ォキソプロピル） 力 ルバミ ン酸ェチルエステル、 （S) ― ( 1 一べンジルー 3 , 3 —ジクロ ロ ー 2 —ォキソプロ ピル） 力ルバミ ン酸メ チルエステル、 （R) —
( 1 —ベンジルー 3， 3—ジクロロー 2—才キソプロピル） 力ルバミ ン 酸メチルエステル、 （S) ― ( 1 —ベンジル一 3， 3—ジクロ口一 2 — ォキソプロピル） 力ルバミ ン酸べンジルエステル、 （R) — （ 1 一ベン ジルー 3 , 3 —ジクロロー 2 —ォキソプロピル） 力ルバミ ン酸べンジル エステル、 （S) — （ 1 —ベンジルー 3 , 3 —ジクロ口一 2—ォキソプ 口ピル） 力ルバミ ン酸 t 一ブチルエステル、 （R) — （ 1 —ベンジルー 3， 3 —ジクロロー 2 —ォキソプロピル） 力ルバミ ン酸 t 一ブチルエス テル、 （S) — （ 1 一フエニル一 3 , 3—ジクロロ一 2 —ォキソプロピ ル） 力ルバミ ン酸ェチルエステル、 （R) - ( 1 —フ ヱニル - 3， 3 — ジク ロロー 2—ォキソプロ ピル） 力ルバミ ン酸ェチルエステル、 （ S) 一 （ 1 —ベンジル一 3， 3— ジブ口モー 2—ォキソプロ ピル） カルバミ ン酸ェチルエステル、 （R) — （ 1 一べンジル一 3 , 3 —ジブ口モー 2 一ォキソプロ ピル） 力ルバミ ン酸ェチルエステル、 （S) - ( 1 一ベン ジルー 3 , 3 — ジブロ乇 _ 2 —ォキソプロ ピル） 力ルバミ ン酸ェチルェ ステル、 （S) — （ 1 —フエニル一 3， 3 —ジク ロロ一 2 —ォキソプロ ビル） 力ルバミ ン酸ェチルエステル、 N— ( 3 , 3 —ジク ロロー 1 ーメ チルァセ トニル） 一フタルイ ミ ド、 3 — (N, N— ジベンジルァ ミ ノ） - 1 . 1 —ジク ロ口 一 2 —才キソ - 4一フ エニルブタ ン等を挙げること ができる。 これらのうち、 N— （ 3 , 3 —ジクロロ一 1 一メチルァセ ト ニル） ーフタルイ ミ ド等の一部の化合物は、 既に知られているが （スピ 一シィ . プリ ロ ド一ブド . フ ァグ . ュニバーシティ一 ' ジエイ ' ィ一 ' プルキネ ブルネ （ S p i s y P r i r o d o v e d . F a k . U n i v. J . E. P u r k y n e B r n e ) ( 1 9 6 8 ) 、 N o. 4 8 9、 1 一 7 ) 、 下記一般式 （ 5 ) ；
Figure imgf000010_0001
(式中、 R ' は、 炭素数 1〜 2 0の置換若しく は無置換のアルキル基、 炭素数 7〜 3 0の置換若しくは無置換のァラルキル基、 又は、 炭素数 6 〜3 0の S換若しくは無置換のァリール基を表す。 R3 は、 炭素数 1〜 1 0の置換若しくは無置換のアルキル基、 炭素数 7 ~ 2 0の置換若しく は無置換のァラルキル基、 又は、 炭素数 6〜 2 0の置換若しく は無置換 のァリ一ル基を表す。 ） で表されるひ一ア ミ ノーな ' ， α ' —ジクロロ ケ トン誘導体、 及び、 特には下記一般式 （ 6 ) ；
Figure imgf000011_0001
(式中、 R3 は、 炭素数 1〜1 0の置換若しく は無置換のアルキル基、 炭素数？〜 2 0の置換若しく は無置換のァラルキル基、 又は、 炭素数 6 〜 2 0の置換若しく は無置換のァリ一ル基を表す。 ） で表される α—ァ ミ ノー α ' , α ' —ジクロロケトン誘導体は、 製法、 化合物ともに文献 未記載の新規化合物である。
上記一般式 （ 5 ) OR3 において、 炭素数 1〜 1 0の置換若しく は無 置換のアルキル基としては、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 イソプロピ ル基、 イソブチル基、 t一ブチル基、 ァリル基等を挙げることができ、 炭素数 7〜 2 0の置換若しく は無置換のァラルキル基としては、 ベンジ ル基、 p—メ トキシベンジル基、 p—二 トロベンジル基等を挙げること ができ、 炭素数 6〜 2 0の置換若しくは無置換のァリール基としては、 フェニル基、 m—二 卜ロフヱ二ル基等を挙げることができる。
上記一般式 （ 5 ) で表される化合物としては、 例えば、 （S) — （ 1 —ベンジルー 3 , 3—ジク ロ口一 2—ォキソプロ ピル） 力ルノくミ ン酸ェ チルエステル、 （R) — （ 1 —ベンジル一 3. 3 —ジクロロー 2 —ォキ ソプロ ピル） 力ルバミ ン酸ェチルエステル、 （S) — （ 1 一べンジルー 3， 3 -- ジク ロロー 2 ォキソプロ ピル） 力ルバミ ン酸メチルエステル、
(R) — （ 1 —ベンジル一 3 , 3 — ジク ロロー 2 —ォキソプロ ピル） 力 ルバミ ン酸メ チルエステル、 （S) — （ 1 —ベンジルー 3 , 3 —ジク ロ ロ ー 2 —ォキソプロ ピル） 力ルバミ ン酸ベンジルエステル、 （R) —
( 1 —ベンジル一 3 , 3—ジク ロロ一 2 ォキソプロ ピル） 力ルバミ ン 酸べンジルエステル、 （S) ― ( I —ベンジルー 3 , 3 — ジク ロロー 2 一才キソプロ ピル） 力ルバミ ン酸 t ブチルエステル、 （R) — （ 1 - ベンジルー 3， 3—ジクロロー 2—ォキソプロ ビル） 力ルバミ ン酸 t 一 ブチルエステル、 （S) — （ 1 ーフ 二ルー 3， 3—ジク ロロ一 2 —才 キソプロ ピル） 力ルバミ ン酸ェチルエステル、 （R) ( 1 フエニル — 3 , 3 — ジク ロロー 2—ォキソプロ ピル） 力ルバミ ン酸ェチルエステ ル、 （ S ) — ( 1 —ベンジル一 3. 3 ジブロモ一 2 ォキソプロ ピ ル） 力ルバミ ン酸ェチルエステル、 （R) — ( 1 —ベンジルー 3 , 3 — ジブ口モー 2 —才キソプロ ピル） 力ルバミ ン酸ェチルエステル、 （S) ― ( 1 —メ チルー 3 , 3—ジク ロロー 2 —ォキソプロ ピル） カルノくミ ン 酸ェチルエステル、 （S) — （ 1 一イ ソブチルー 3 , 3 —ジクロロー 2 一ォキソプロ ピル） 力ルバミ ン酸ェチルエステル、 （S) - ( 1 一イ ソ プロ ピル一 3， 3 — ジクロロー 2 ォキソプロ ピル） 力ルバミ ン酸ェチ ルエステル等を挙げることができる。
上記一般式 （ 6 ) で表される化合物としては、 例えば、 （S) — （ 1 —ベンジルー 3， 3 —ジクロロー 2 —才キソプロ ピル） カルバミ ン酸ェ チルエステル、 （R) — ( 1 —ベンジル一 3 , 3 —ジク ロロー 2 —ォキ ソプロ ピル） 力ルバミ ン酸ェチルエステル、 （S) - ( 1 —ベンジル—
3 , 3 —ジク ロロ ー 2 —ォキソプロ ピル） 力ルバミ ン酸メ チルエステル、 (R) - ( 1 —ベンジルー 3 , 3—ジク ロロ一 2—ォキソプロ ピル） 力 ルノくミ ン酸メ チルエステル、 （ S) — （ 1 一 べンジルー 3 , 3 — ジク ロ 口 一 2 —ォキソプロ ピル） 力ルバミ ン酸べンジルエステル、 （R) — ( 1 一べンジルー 3， 3 —ジク ロロー 2 —才キソプロピル） 力ルバミ ン 酸べンジルエステル、 （ S ) — （ 1 —ベンジルー 3 , 3 —ジク ロロー 2 一ォキソプロ ピル） 力ルバミ ン酸 t —ブチルエステル、 （R) — ( 1 - ベンジル一 3 , 3 —ジクロロ一 2 —ォキソプロピル） 力ルバミ ン酸 t 一 ブチルエステル等を挙げることができる。
上記 α—ァ ミ ノ — α ' , ' ージハロケ 卜 ン誘導体の塩基存在下での 加水分解反応は、 水中、 又は、 水 -有機溶媒の混合溶媒系中で塩基の存 在下に行うことが好ま しい。
上記有機溶媒としては特に限定されず、 例えば、 トルエン、 クロ口べ ンゼン、 ベンゼン、 塩化メ チレン、 メ タノール、 エタノール、 n—ブ夕 ノール、 テ 卜ラ ヒ ドロフラ ン、 N, N—ジメチルホルムァ ミ ド等を挙げ ることができ、 好ましくは、 トルエン、 ク ロ口ベンゼン、 ベンゼンであ り、 更に好ま しく は、 トルエンである。
上記塩基としては特に限定されず、 例えば、 水酸化ナ ト リウム、 水酸 ィ匕カ リ ウム、 水酸化リチウム、 水酸化バリ ウム、 水酸化マグネシウム、 水酸化カルシウム、 炭酸ナ ト リ ウム、 炭酸カ リ ウム、 水酸化テ トラー n 一プチルァンモニゥム、 水酸化テ トラメチルアンモニゥム、 水酸化ト リ メチルべンジルアンモニゥム、 水酸化テ トラ一 n—ブチルア ンモニゥ厶 等を挙げることができ、 好ましくは、 水酸化ナ ト リウムである。
上記反応における反応温度は、 基質、 溶媒、 塩基の組み合わせ等によ つて異なる力 一 3 0〜 1 0 0 °Cが好ましく、 より好ましく は一 1 0〜 6 0 °Cである。 反応温度は、 加水分解反応の立体選択性と反応速度に影 響し、 例えば、 （ S) — （ 1 一ベンジル一 3 , 3 —ジク ロロ一 2 —ォキ ソプロピル） 力ルバミ ン酸ェチルエステルの場合、 温度が低いと、 反応 1 z
2度が低下するものの、 エリスロ選択性が上がる傾向がある。
また、 反応時間は、 基質、 塩基の組み合わせ、 及び、 反応温度等によ つて異なる力く、 概ね 1 〜 8 0時間が好ま しく、 より好ま しく は 3〜 2 0 時間である。
上記一般式 （ 2 ) で表される化合物において、 Q ' 、 Q2 は、 独立し て水素原子若しくはァミ ノ基の保護墓を表すか、 又は、 Q ' 、 Q2 がー 緒になってフタロイル基を表す。 一般式 （ 1 ) で表される化合物を塩基 の存在下に加水分解するときに、 ァミ ノ基が保護されている場合は、 反 応条件と保護基の組み合わせにより、 脱保護される場合とそうでない場 合があるが、 例えば、 （ S ) — ( 1 —ベンジルー 3. 3—ジクロロー 2 一ォキソプロ ピル） 力ルバミ ン酸ェチルエステルを水酸化ナ ト リ ゥム水 溶液中で加水分解した場合、 容易にァミ ノ基の脱保護が起こる傾向があ る。 また、 この場合反応中間体として下記式 （ 7 ) ；
Figure imgf000014_0001
で表されるォキサゾリ ドン誘導体が生成することがあるが、 これは反応 条件下で更に加水分解することにより、 上記一般式 （ 2 ) で表され、 R が、 ベンジル基、 Q' 、 Q2 が共に水素原子である /3—アミ ノー α—ヒ ドロキン誘導体に変換することができる。 反応系中で脱保護される場合. 保護基のないまま単離しても良いし、 新たに保護基を導入してもよい。 従って、 0 ' 、 Q2 は場合により、 それぞれ共に水素原子を表すか、 P 1 、 P 2 と同じ保護基を表すか、 若しく は新たに導人された保護基を 表す。 新たに導入される保護基は、 P ' 、 P 2 と同様、 通常、 アミ ノ基 の保護基として用いられる保護基であれば特に限定されず、 好ま しく は t 一ブトキン力ルボニル基である。
保護基を新たに導入する場合、 例えば、 上記一般式 （ 1 ) で表される 化合物を加水分解反応に供した後、 通常、 α—アミ ノ酸の単離に用いら れる晶析、 イオン交換樹脂による精製等の手法を用いて単離し、 ァミ ノ 基保護反応に供するか、 単離せずに水層中の α—アミ ノ ヒ ドロキシ酸を アミ ノ基保護反応に供することも可能である。
上記一般式 （ 1 ) を該加水分解反応に供した場合、 生成物の立体配置 として、 4種類が生成可能であるが、 例えば、 （S) — （ 1 一べンジル - 3 , 3 —ジクロロー 2—ォキソプロ ピル） 力ルバミ ン酸ェチルエステ ル等の光学活性な α—ァミ ノー α ' , a ' —ジハロケ トン誘導体を用い た場合、 驚くべきことに、 ラセミ化が殆ど進行せず、 なおかつ生成しう る 2種類のジァステレオマーのうち、 エリ スロ体が優先的に生成してく る傾向がある。 従来、 なージハロケ ト ンのアルカリ加水分解による α— ヒ ドロキン酸の製造方法としては、 α—ジク ロロアセ トフエノ ンを用い てマンデル酸を製造する方法等が公知であるが （オーガニック · シンセ シス · コ レクティ ブホリ ューム （O r g a n i c S y n t h e s i s C o l l e c t i v e v o l u m e ) 3、 5 3 8頁） 、 力ルボニル基 の α位に光学活性点を有する α ' , a ' ージハロケ トンから光学活性を 維持したまま、 且つ、 立体選択的に α—ヒ ドロキシ酸誘導体を製造する 技術は知られていない。
上記一般式 （ 1 ) で表される化合物は、 種々の方法で製造できるが、 例えば、 下記一般式 （ 3 ) ；
Figure imgf000016_0001
(式中、 R ' 、 X 1 、 P 1 、 P 2 は前記に同じ。 ） で表される α—ァ ミ ノー α ' —モノハロケトン誘導体をハロゲン化することにより製造す ることができる。 上記ハロゲン化剤としては特に限定されず、 例えば、 塩化スルフ リル、 塩素/四塩化炭素等を用いることができ （シンセティ ック · コ ミ ュニケイ シ ヨ ン (S y n t h e t i c C ommu n i c a t i o n) 2 1巻、 1号、 1 1 1頁、 1 9 9 1年） 、 経済性、 操作性 等の点から塩化スルフ リルが好ましい。
上記一般式 （ 3 ) で表される化合物は、 種々の方法で製造できるが、 例えば、 一般式 （ 4 ) ；
Figure imgf000016_0002
(式中、 R2 、 P 1 、 P 2 は前記に同じ。 ） で表されるひ一アミ ノ酸 誘導体を変換することにより製造することができる。 変換方法としては、 例えば、 エステル誘導体に α—クロロ酢酸のマグネシゥムエノラー ト等 を反応させることにより製造することができる （特願平 7 - 2 7 3 5 4 7号公報） 。
本発明の方法により製造される （ 2 S , 3 S ) — 3 - - [ ( t —ブトキ シカルボニル） ーァ ミ ノ ] — 2 — ヒ ドロキン一 4 —フ エ二ル酪酸は、 H I Vプロテアーゼ阻害剤の中間体として有用な化合物である （特開平 5 - 1 7 0 7 2 2号公報） 。 発明を実施するための最良の形態
以下に実施例を掲げて本発明を更に詳しく説明するが、 本発明はこれ ら実施例のみに限定されるものではない。 実施例 1 (S) — （ 1 一ベンジル一 3 —ク ロ口一 2 —ォキソプロ ピル) 力ルバミ ン酸ェチルエステル （ I ) の製造
Figure imgf000017_0001
窒素ガス雰囲気下、 （ S) — N— (エ トキンカルボニル） フ ヱニルァ ラニンメチルエステル （ 3 5. 0 g、 1 3 9 mm o 1 ) 、 モノ ク ロ口酢 酸ナ ト リ ウム （ 2 4. 2 g、 2 0 8 mm o l ) 、 塩化マグネ シウム ( 1 9. 9 g、 2 0 8 mm o l ) 、 テ トラ ヒ ドロフラ ン （ 1 2 5 m l ) からなる溶液を、 4 0 °Cで 3時間搜拌した （ A液とする） 。 一方、 窒素 ガス雰囲気下、 n—ブチルマグネシウムク ロ り ド （ 2 M T H F溶液 2 7 8 m l、 5 5 6 mm o l ) にジイ ソプロ ピルア ミ ン （ 6 5. 0 g、 6 4 2 mm o 1 ) を 4 0でで 3 0分かけて添加した後、 4 0 °Cで更に 2 時間攪拌した （B液とする） 。 A液に、 B液を、 内温 1 0 °C前後で、 約 3 0分かけて添加し、 添加終了後、 内温 4 0 °Cに昇温して更に 2時間攪 拌した。 次に、 反応液を氷冷した 1 0 %wZ V硫酸水溶液 9 0 0 m 1 と 酢酸ェチル 5 5 0 m l とからなる混合溶液を充分攪拌した後、 分液した。 有機層を飽和炭酸水素ナ 卜 リゥム水溶液 （ 3 0 0 m l ) 、 飽和塩化ナ ト リゥム水溶液 （ 3 0 0 m l ) で順次洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥 した。 溶媒を減圧留去後、 残渣にィ ソプロパノ ール 3 0 m 1 を加え、
6 0 °Cで加熱溶解し、 へキサン 6 0 0 m l を加え、 5 °Cまで徐々に冷却 し晶析を行った。 析出した結晶を濾別し、 へキサンで洗浄後、 減圧乾燥 して白色針状桔晶 2 8. 5 gを得た。
' H NMR ( 4 0 0 MH z , C DC 1 3 ) δ 7. 3 5 - 7. 1 6 (m、 5 H) 、 5. 1 7 (d、 1 H) , 4. 7 5 、 1 H) 、 4. 1
7— 4. 0 8 (m、 2 H) 、 4. 0 0— 3. 9 6 (d s、 2 H) 、 3. 0 9 - 3. 0 7 (m、 2 H) , 1. 2 3 ( t、 3 H) 実施例 2 (S) — （ 1 —ベンジル一 3. 3—ジク ロロ— 2—ォキソプ 口ピル） 力ルバ ΐ ン酸ェチルエステル （ I I ) の製造
(Π)
Figure imgf000018_0001
実施例 1 により得られた化合物 （ I ) ( 2 5. 0 g、 9 2. 7 mm o 1 ) を酢酸ェチル （ 2 5 0 m l ) に溶解し、 塩化スルフ リル （ 3 8. 8 g、 2 8 7 mm 0 1 ) p—塩化卜ルェンスルホニル 1水和物 （ 1. 8 g、 9. 5 mm o l ) を加え、 4 5 °Cで 4 0時間攪拌した。 反応液を室 温まで冷却した後、 2 M水酸化ナ トリゥム水溶液で！） H 3程度に調整し ながら、 水 （ 1 5 0 m l ) と トルエン （ 2 0 0 m l ) とからなる溶液へ 添加した。 充分攪拌後、 有機眉を分離し、 ボリユ ームが 5 0 m 1程度に なるまで濃縮した。 その トルエン溶液を 6 0 °Cまで加温し、 へキサン ( 3 0 0 m l ) を加え、 5てまで徐々に冷却し、 晶析した。 結晶を攄別 後、 へキサンで洗浄し、 減圧乾燥して、 化合物 （ I I ) ( 2 2. 8 g、 7 5. 0 mm 0 1 ) を得た。
' H NMR ( 4 0 0 MH z、 C D C 1 3 ) ： δ 7. 3 6— 7. 1 8 (m、 5 H) . 6. 0 5 ( s、 1 H) 、 5. 0 9 (d、 1 H) 、 4. 9 5 (q、 1 H) , 4. 1 2 - 4. 0 7 (q、 2 H) 、 3. 2 4— 3. 1 9 (d d、 1 H) 、 3. 0 7 - 3. 0 2 (d d、 1 H) 、 1. 2 2 ( t . 3 H)
I R (KB r ) : 3 4 5 0、 1 7 4 6、 1 6 9 0、 1 5 5 1、 1 2 6 6. 1 0 4 8 cm"' 実施例 3 ( 2 R S , 3 S) — 3—ァミ ノ 一 2—ヒ ドロキシー 4—フ エ 二ル骼酸 （ I I I ) の製造
Figure imgf000020_0001
実施例 2により得られた化合物 （ I I ) ( 1 5 g、 4 9. 3 mm ο 1 ) に トルエン （ 1 2 0 m 1 ) 、 2 M水酸化ナ ト リ ゥ厶水溶液 （ 1 2 0 m l ) を加え、 4 0 °Cで 4 8時間撹拌した。 反応液を室温下まで放冷後、 水層 を分離した。 この水層を p H 7に調整後、 合成吸着剤 （ダイヤイオン S P 2 0 7、 三茭化学社製） の 6 0 0 c m3 力ラムに通過させ、 水洗し、
5 0 %メタノールで溶出させる。 溶出液を濃縮して化合物 （ I I I ) ( 8. 3 g、 8 6 %) を得た。
得られた化合物 （ I I I ) を H P L Cにより分析した結果、 （ 2 S, 3 S ) 異性体と （ 2 R, 3 S ) 異性体の割合は 8 4 ： 1 6であった。
( 2 S , 3 S ) 異性体 ： 'H NMR ( 4 0 0 MH z > D, O) ： δ 7. 2 5 - 7. 1 3 (m、 5 H) . 4. 1 0 ( d、 1 H) . 3. 6 6
(m、 1 H) . 2. 7 9 - 2. 7 6 (d d d、 1 H) . 2. 7 0 - 2.
6 4 ( d d d、 1 H)
( 2 R, 3 S ) 異性体 ； 'H NMR ( 4 0 0 MH z、 D2 0) ： δ 7. 2 5 - 7. 1 3 (m、 5 H) 、 3. 8 7 (d、 1 H) 、 3. 6 1 (m、 1 H) 、 3. 0 0 - 2. 9 5 ( d d 1 H) 、 2. 7 9 - 2. 7 6 ( d d d、 1 H) 実施例 4 _( 2 R S , 3 S ) 一 3—アミ ノ ー 2— ヒ ドロキン一 4—フ エ ニル酪酸 （ I I I ) の製造
氷冷下、 2 M水酸化ナ 卜 リ ゥム水溶液 （ 5 0 m i ) に化合物 （ I I )
( 5. 0 g、 1 6. 4 mm o 1 ) を加え、 0てで 3時間攢拌した。 その 後、 4 0 °Cに昇温し、 更に 6時間攪拌した。 反応液を室温まで放冷後、 2 M塩酸水溶液で P H 7に調整した。 反応処理液を合成吸着剤 （ダイヤ イオン S P 2 0 7、 三菱化学社製） の 2 0 0 c m2 力ラムに通過させ、 水洗し、 5 0 %メタノール水溶液で溶出した。 溶出液を濃縮し、 化合物
( I I I ) ( 2. 6 g、 8 2 %) を得た。 得られた化合物 （ I I I ) を H P L Cにより分析した結果、 （ 2 S, 3 S) 異性体と （ 2 R, 3 S) 異性体の割合は 9 0 ： 1 0であった。 実施例 5 ( 2 S, 3 S) — 3— [ ( t —ブ 卜キシカルボニル） 一ァ ミ ノ ] 一 2— ヒ ドロキシ一 4—フ ヱニル酪酸 （ I V) の製造
Figure imgf000021_0001
実施例 3 と同様の反応を行い、 合成吸着剤処理をすることなく得た ( 2 R S, 3 S ) 一 3 —ア ミ ノ ー 2 — ヒ ドロキシー 4 一フ エ二ル酪酸 ( I I I ) ( 4. 6 9 g、 2 4. O mmo l、 エリ ス口 /スレオニ 8 4 / 1 6 ) の水溶液に、 1 N— N a 0 H水溶液を加えて P H 9に調整し、 T H F 1 7. 6 m 1を加えた後、 混合液の内温が 1 0 °C以下になるよう に冷却した。
混合液に炭酸ナ ト リ ウム （ 3. 3 5 g、 3 1. 6 mm o 】 ） を添加後、 ジ tーブチルジカーボネー ト （ 6. 9 4 g、 3 1. 8 mm 0 1 ) を滴下 した。 滴下終了後、 反応液を室温下で 8時間攪拌した。 反応液を酢酸ェ チル 1 2 O m l にて希釈し、 6 N塩酸にて p H 2に調整して分液した。 有機層を 1 0 %クェン酸 5 0 m 1で洗浄し減圧澳縮すると、 淡黄色の 固体を得た。 ァセ トニ ト リル 5 O m lを加えて加熱溶解し、 冷却すると 表記化合物 3. 1 5 g ( 1 0. 7 mmo 1、 収率 4 4 %) を白色結晶と して得た。
'H NMR ( 4 0 0 MH z、 DMS O - d 6 ) : (5 7. 2 4 - 7. 1 6 (m、 5 H) 、 6. 7 1 (d、 1 H) , . 9 9 (d、 1 H) . 3. 9 1 (m、 1 H) s 2. 6 7 (d、 2 H) , 1. 2 6 ( s、 7 H) . 1. 1 4 ( s、 2 H)
得られた表記化合物が （ 2 S， 3 S) 体であることは、 対応するメチ ルエステル体として、 光学分割カラムにて H P L C分析することにより ί¾ i¾、し - o
分析 H P L C保持時問 ： （ 2 S, 3 S) 体 2 0. 1分、 （ 2 R, 3 R) 体 2 1. 9分
なお、 H P L C分析は、 以下の条件で測定した。
カラム ： DA I C E L C h i r a l c e l ODH 4. 6 mm I D 2 5 0 mm (ダイセル化学工業社製）
溶離液 ： へキサン —プロパノール = 9 8 / 2
流速 ： 1. 0 m 1 / m i n
温度 ： 4 0 eC
検出波長 ： 2 1 0 n m 実施例 6 ( 2 R S, 3 S) - 3 ( p - トルェンスルフ ォニル） ― ァ ミ ノ ] — 2 ヒ ドロキン一 4 —フ ェニル酷酸 （V) の製造
Figure imgf000023_0001
3 — [ ( p— トルェンスルフ ォニル） 一ァ ミ ノ] — I ， I ージク ロ口 — 2 —ォキソ一 4 ーフ ヱニルブタ ン （ 5 5. 6 mg、 0. 1 4 4 4 mm o 1 ) を トルェン 3 m 1 に溶解し、 水酸化ナ ト リ ウム （ 8 9 m g ) を水 3 m 】 に溶解させた水溶液を内温が 1 0 °C以下になるように冷却しなが ら添加した。 添加終了後、 反応液をゆつく りと室温まで昇温し 1 9時間 攪拌した。
反応液に水 5 m 1 及びトルェン 5 m 1 を加えて分液した。 水層に酢酸 ェチル 1 0 m l を加えて希釈し、 6 N塩酸にて p H 2に調整して分液し た。 有機眉を 1 0 %クェン酸 3 m 1で洗浄し、 減圧濃縮して標記化合物 (V) を淡黄色油状の粗精製物 （ 6 9 m g) と して得た。
得られた化合物 （V) を H P L Cにより分析した結果、 （ 2 S, 3 S) 異性体と （ 2 R, 3 S ) 異性体の割合は 7 0 ： 3 0であった。
( 2 S , 3 S) 異性体 ； 'Η NMR ( 4 0 0 MH z、 C D C 1 3 ) ： δ 7. 4 0 - 6. 8 6 (m、 9 H) 、 5. 9 0 ( d、 1 H) 、 4. 5
8 ( d、 1 H) 、 3 . 7 9 (m、 1 H) 、 2 . 8 6 - 2 . 5 2 (m、 2 H) 、 2. 3 4 ( s、 3 H)
( 2 R, 3 S ) 異性体 ； ' H NMR ( 4 0 0 MH z、 C D C 1 3 ) ： δ 7 . 4 0 - 6. 8 6 (m、 9 H) 、 5. 9 5 ( d、 1 H) 、 4. 1
2 ( d、 1 H) 、 3. 9 0 (m、 1 H) 、 2. 8 6 - 2. 5 2 (m、 2 H) 、 2. 3 8 ( s、 3 H) 産業上の利用可能性
本発明の製造方法により得られる （ 2 S， 3 S ) — 3 —ア ミ ノ ー 2 — ヒ ドロキシ - 4 ーフ ニル酪酸誘導体は、 抗ウィルス剤等の医薬品の中 間体として重要な化合物であり、 本発明は医薬品製造中間体の製造方法 として極めて有用である。

Claims

請 求 の 範 囲 下記一般式 （ 1 ) ：
Figure imgf000025_0001
(式中、 R 1 は、 炭素数 1 ~ 2 0の置換若しく は無置換のアルキル基、 炭素数 7〜 3 0の置換若しく は無置換のァラルキル基、 又は、 炭素数 6 〜 3 0の置換若しく は無置換のァリール基を表す。 X 1 、 X" は、 独立 して、 ハロゲン原子を表す。 P 1 、 P 2 は、 独立して、 水素原子若しく はァミ ノ基の保護基を表すか、 又は、 P ' 及び P 2 が一緒になってフタ 口ィル基を表す。 ） で表される a—アミ ノー α ' , a ' ージハロケ トン 誘導体を塩基の存在下に加水分解した後、 ァミ ノ基を保護するか又は保 護しないことを特徴とする下記一般式 （ 2 ) ；
Figure imgf000025_0002
(式中、 R 1 は、 前記と同じ。 Q 1 、 Q2 は、 独立して、 水素原子若し く はァミ ノ基の保護基を表すか、 又は、 Q 1 及び Q2 が一緒になつてフ 夕ロイル基を表す。 ） で表される —アミ ノー α —ヒ ドロキシ酸誘導体 の製造方法。
2. 下記一般式 （ 3 ) ：
Figure imgf000026_0001
(式中、 R ' は、 炭素数 1〜 2 0の置換若しくは無置換のアルキル基、 炭素数 7〜 3 0の置換若しくは無置換のァラルキル基、 又は、 炭素数 6 〜 3 0の置換若しくは無置換のァリール基を表す。 X ' は、 ハロゲン原 子を表す。 Ρ 1 、 Ρ 2 は、 独立して、 水素原子若しくはアミ ノ基の保護 基を表すか、 又は、 Ρ 1 及び Ρ 2 が一緒になってフタロイル基を表す。 ） で表される β —ア ミ ノ ー α ' —モノハロケ 卜 ン誘導体をハロゲン化剤で 処理することにより、 下記一般式 （ 1 ) ：
Figure imgf000026_0002
(式中、 R ' 、 X 1 、 Ρ ' 、 Ρ 2 は、 前記と同じ。 X2 は、 ハロゲン原 子を表す。 ） で表される α—アミ ノー α ' , ' ージハロケ トン誘導体 を得、 更にこれを塩基の存在下に加水分解した後、 ア ミ ノ基を保護する か又は保護しないことを特徴とする下記一般式 （ 2 ) ；
Figure imgf000027_0001
(式中、 R ' は、 前記と同じ。 Q ' 、 Q 2 は、 独立して、 水素原子若し く はァミ ノ基の保護基を表すか、 又は、 Q ' 及び Q 2 が一緒になってフ 夕ロイル基を表す。 ） で表される —アミ ノ ー α—ヒ ドロキシ酸誘導体 の製造方法。
3. 下記一般式 （ 4 ) ；
Figure imgf000027_0002
(式中、 R ' は、 炭素数 1 〜 2 0の置換若しくは無置換のアルキル基、 炭素数？〜 3 0の置換若しく は無置換のァラルキル基、 又は、 炭素数 6 〜 3 0の置換若しくは無置換のァリール基を表す。 R 2 は、 炭素数 1 ~ 1 0の置換若しくは無置換のアルキル基、 炭素数 6〜 5の置換若しく は無置換のァラルキル基、 炭素数？〜 2 1の置換若しく は無置換のァリ ール基、 又は、 水素原子を表す。 P 1 、 P2 は、 独立して、 水素原子若 しく はア ミ ノ甚の保護基を表すか、 又は、 P 1 及び P 2 が一緒になつて フタロイル基を表す。 ） で表されるな一アミ ノ酸誘導体を、 下記一般式
( 3 ) ；
Figure imgf000028_0001
(式中、 R 1 、 P 1 、 P 2 は、 前記と同じ。 X ' は、 ハロゲン原子を表 す。 ） で表される α—アミ ノ ー α ' —モノハロケ ト ン誘導体に変換し、 更にハロゲン化剤で処理することにより、 下記一般式 （ 1 ) ；
Figure imgf000028_0002
(式中、 R ' 、 X 1 、 Ρ ' 、 Ρ 2 は、 前記と同じ。 X2 は、 ハロゲン原 子を表す。 ） で表される α—アミ ノー α ' , ' —ジハロケ ト ン誘導体 を得、 更にこれを塩基の存在下に加水分解した後、 アミ ノ基を保護する か又は保護しないことを特徴とする下記一般式 （ 2 ) ：
Figure imgf000029_0001
(式中、 R ' は、 前記と同じ。 Q 1 、 Q2 は、 独立して、 水素原子若し く はァミ ノ基の保護基を表すか、 又は、 Q 1 及び Q2 が一緒になつてフ タロイル基を表す。 ） で表される ?—ァミ ノ ー α—ヒ ドロキン酸誘導体 の製造方法。
4. 一般式 （ 1 ) で表される α—アミ ノ ー α ' , ' —ジハロケ ト ン 誘導体が、 X ' 、 X2 がともに塩素原子であり、 、 Ρ 2 の一方が C 00R3 (式中、 R3 は、 炭素数 1〜 1 0の置換若しく は無置換のアル キル基、 炭素数 7〜 2 0の置換若しくは無置換のァラルキル基、 又は、 炭素数 6〜 2 0の置換若しく は無置換のァリール基を表す。 ） であるも のである請求項 1、 2又は 3記載の/ S—ァミ ノー α—ヒ ドロキン酸誘導 体の製造方法。
5. 一般式 （ 1 ) で表されるひ一アミ ノー α ' , ' —ジハロケ ト ン 誘導体が、 光学活性な （S) — （ 1 —ベンジルー 3. 3 —ジクロ口— 2 一ォキソプロ ピル） 力ルバミ ン酸ェチルエステル、 （R) - ( 1 —ベン ジルー 3， 3 —ジクロロー 2—才キソプロ ピル） 力ルバミ ン酸ェチルェ ステル、 （S) — （ 1 —ベンジル一 3 , 3 —ジク ロロ一 2 —ォキソプロ ピル） 力ルバミ ン酸メチルエステル、 （R) — ( 1 —べンジルー 3 , 3 —ジク ロロー 2 —ォキソプロ ピル） 力ルバミ ン酸メチルエステル、 （S) - ( 1 一ベンジル一 3 , 3 — ジクロロー 2 —ォキソプロ ピル） カルバミ ン酸べンジルエステル、 （R) ― ( 1 —ベンジル- 3 , 3 — ジク ロロ一 2 —才キソプロ ピル） 力ルバミ ン酸べンジルエステル、 （ S ) — （ 1 一 ベンジルー 3 , 3 — ジク ロロー 2 —ォキソプロ ピル） 力ルバ ミ ン酸 t 一 ブチルエステル、 （R) — （ 1 —ベンジルー 3 , 3 — ジク ロ口一 2 —ォ キソプロ ピル） 力ルバミ ン酸 t 一ブチルエステル、 （ S ) — （ 1 —フ エ ニル一 3 , 3 —ジク ロロー 2 —ォキソプロ ピル） 力ルバ ミ ン酸ェチルェ ステル、 又は、 （R) — （ 1 一フエ二ルー 3 , 3 — ジク ロロー 2 —ォキ ソプロ ピル） 力ルバミ ン酸ェチルエステルである請求項 1 、 2 、 3 又は 4記載の /?一ア ミ ノーひーヒ ドロキシ酸誘導体の製造方法。
6. —般式 （ 1 ) で表される化合物の加水分解が、 塩基として水酸化 ナ ト リ ウムを用い、 水溶液中、 又は、 トルェン 水の 2層系中で行う も のである請求項し 2 、 3 、 4又は 5記載の /3—アミ ノ ー α — ヒ ドロキ シ酸誘導体の製造方法。
7. 下記一般式 （ 5 ) ；
Figure imgf000030_0001
(式中、 R ' は、 炭素数 1 〜 2 0の置換若しくは無置換のアルキル基、 炭素数？〜 3 0の置換若しく は無置換のァラルキル基、 又は、 炭素数 6 〜 3 0の置換若しく は無置換のァリール基を表す。 R 3 は、 炭素数 1 〜 1 0の置換若しく は無置換のアルキル基、 炭素数 7〜 2 0の置換若しく は無置換のァラルキル基、 炭素数 6 ~ 2 0の置換若しく は無置換のァリ 一ル基を表す。 ） で表されることを特徴とするひーァ ミ ノ一 α ' ， a ' ー ジクロロケ 卜ン誘導体。
8. 下記一般式 （ 6 ) ；
Figure imgf000031_0001
(式中、 R3 は、 炭素数 1〜 1 0の置換若しくは無置換のアルキル基、 炭素数 7〜 2 0の置換若しく は無置換のァラルキル基、 炭素数 6 ~ 2 0 の置換若しく は無置換のァリール基を表す。 ） で表されることを特徴と する α—アミ ノ ー α ' ， α ' —ジクロロケ 卜ン誘導体。
9. —般式 （ 6 ) で表されるな一アミ ノー α ' ， ' ー ジクロロケ 卜 ン誘導体が、 光学活性な （5) — ひーァミ ノー ひ ' . α ' —ジクロロケ 卜ン誘導体若しくは （R) — な 一アミ ノー α ' , a ' — ジクロロケ ト ン 誘導体、 又は、 D L— α—アミ ノー α ' ジクロロケ ト ン誘導体であって R3 がェチル基である請求項 8記載の α—ァミ ノ— α ' , ' — ジクロ ロケ トン誘導体。
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