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WO1998005634A1 - Derives de l'ester sulfonique, leur procede de fabrication et leur utilisation - Google Patents

Derives de l'ester sulfonique, leur procede de fabrication et leur utilisation Download PDF

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WO1998005634A1
WO1998005634A1 PCT/JP1997/002699 JP9702699W WO9805634A1 WO 1998005634 A1 WO1998005634 A1 WO 1998005634A1 JP 9702699 W JP9702699 W JP 9702699W WO 9805634 A1 WO9805634 A1 WO 9805634A1
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WO
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group
optionally substituted
aralkyl
phenyl
acid
Prior art date
Application number
PCT/JP1997/002699
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French (fr)
Inventor
Yoshihiko Yasohara
Kenji Miyamoto
Shigeru Kawano
Junzo Hasegawa
Original Assignee
Kaneka Corporation
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Filing date
Publication date
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Priority to AU37083/97A priority patent/AU3708397A/en
Priority to US09/230,686 priority patent/US6121477A/en
Priority to EP97933892A priority patent/EP0916654B1/en
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    • C07D317/24—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms esterified
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    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Definitions

  • the present invention relates to a sulfonic acid ester derivative, a method for producing the same, and a method for using the same.
  • analgesics include enkephalinase inhibitors.
  • This structure has a moiety derived from 2-aralkyl-13-thiopropionic acid, and it is known that the pharmacological action differs depending on the stereo configuration at the 2-position.
  • S- and R-forms of N- [2- (acetylthiomethyl) -111-oxo-13-phenyl loop pill] glycidylben diester have similar enkephalinase inhibitory activities to each other.
  • S-isomer has inhibitory activity on angiotensin-converting enzyme that converts angiotensin I to n-giotensin 11 and hypotensive effect, and R-isomer is used for treatment of intestinal dysfunction or intestinal irritability syndrome It is reported that it is possible (European Patent Application Publication EP-A-0, 318, 377).
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 8-59606 describes an optical resolution method using effeine.
  • the optical resolving agent is very expensive, the yield in the resolution is low, and it is not economical.
  • One of the precursors of optically active 2-aralkyl-3-thiopropionic acid is optically active 2-aralkyl-13-clopropionic acid.
  • the present invention provides the following general formula (3)
  • Ar represents an optionally substituted aryl group, R 2, an optionally substituted alkyl group or an optionally substituted aryl group
  • 2-aralkyl-3-sulfonylooxypropionic acid which is industrially advantageous, and a method for producing 2-aralkyl-3-thiopropionic acid using the same. Things. Disclosure of the invention
  • optically active 2-aralkyl-13- is obtained from optically active 2-aralkyl-13-acryloxy-1-propanol as a starting material.
  • sulfonyloxy-1-propanol as an intermediate, we have found that new compounds, optically active 2-aralkyl-3-sulfonyloxypropionic acid and optically active 2-aralkyl-13-thiopropionic acid, can be produced in high yield.
  • the present invention has been completed.
  • Ar is an aryl group which may be S-substituted, R, is a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, a benzyl group, a p-chlorophenyl group, a ⁇ -bromophenyl group, and p — Methoxyphenyl, 0-diphenyl, m-ditrophenyl, p-ditrophenyl or
  • a second aspect of the present invention is the following general formula (2)
  • Ar is an optionally substituted aryl group
  • R is a methyl group, an ethyl group, ⁇ -propyl group, isopropyl group, benzyl group, ⁇ -chlorophenyl group, ⁇ -bromophenyl group, ⁇ — Represents quinquinenyl, ⁇ -diphenyl, ⁇ ⁇ ⁇ -nitrophenyl, ⁇ —nitrophenyl or 1-naphthyl
  • R 2 is linear or branched and optionally substituted alkyl Represents a linear or branched alkenyl group which may be substituted or an aryl group which may be substituted).
  • L-hydroxypropyl propane is subjected to hydrolysis of an ester in the presence of a base.
  • Ar is an optionally substituted aryl group
  • R is a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, a benzyl group, a p-chlorophenyl group, a p-bromophenyl group, a p- Methoxyphenyl, 0-nitrophenyl, m-nitrophenyl, p-nitrophenyl or
  • a third aspect of the present invention is a compound represented by the following general formula (3):
  • Ar represents an optionally substituted aryl group
  • R represents an optionally substituted alkyl group or an optionally substituted aryl group.
  • Aralkyl 1-sulfonyloxypropionic acid
  • a fourth aspect of the present invention is the following general formula (1)
  • Ar represents an optionally substituted aryl group
  • R represents an optionally substituted alkyl group or an optionally substituted aryl group.
  • a fifth aspect of the present invention is the following general formula (4)
  • Ar represents an optionally substituted aryl group
  • R represents an optionally substituted alkyl group or an optionally substituted aryl group.
  • a sixth aspect of the present invention provides the following general formula (3)
  • 3-Sulfonyloxypropionic acid has the following general formula (7)
  • R 3 is an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted acyl group or an optionally substituted aryl group
  • Y is a hydrogen atom or an alkyl metal atom.
  • Ar represents an optionally substituted aryl group
  • R 3 represents an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted acyl group or an optionally substituted aryl group
  • the method includes the method for producing an optically active 2-aralkyl-3-thiopropionic acid represented by the formula: BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
  • Ar is preferably an optionally substituted phenyl group or an optionally substituted naphthyl group: and further, an alkyl group, a substituted alkyl group, an alkoxy group, and a substituted alkoxy group.
  • a phenyl group which may be substituted with a halogen atom is more preferable, and a phenyl group is particularly preferable.
  • R is more preferably a methyl group.
  • r is a phenyl group and R, is a methyl group.
  • Ar is preferably a phenyl group which may be substituted or a natyl group which may be substituted, and further, an alkyl group, a substituted alkyl group, an alkoxy group, a substituted alkoxy group A group or a fuunyl group which may be substituted with a halogen atom is more preferable, and a phenyl group is particularly preferable.
  • R is methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl. Benzyl, phenyl, p-methylphenyl, p-chlorophenyl, p-bromophenyl, p-methoxyphenyl Group, 0—Nitrofe
  • a nyl group, m-ditrophenyl group, p-ditrophenyl group or 1-naphthyl group is preferred, and a methyl group is more preferred.
  • Ar is a phenyl group and R, is a methyl group.
  • Ar is an optionally substituted aryl group
  • R 2 is a linear or branched alkyl group which may be substituted, or a linear or branched substituted group.
  • Optically active 2-aralkyl-3-unroxy-11-propanol represented by the formula (1) is obtained by, for example, the method described in rTetrahedron Letters J 31. 1601 (1990). be able to. That is, it can be obtained by reacting 2-aralkyl and 3-propanediol with an enzyme which stereoselectively esterifies only one of the 1-position and 3-position hydroxyl groups in the presence of an acylating agent. Or 2-aralkyl 1, 3-diasiloxypropane
  • optically active 2-aralkyl-1-3-acyloxy-11-propanol represented by the general formula (6) obtained as described above is added to the following general formula (5) in the presence of a base.
  • R is a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group
  • Ar is an optionally substituted aryl group
  • R is a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, a benzyl group, a p-chlorophenyl group, a p-bromophenyl group, a p- A methoxyphenyl group, a 0-ditrophenyl group, an m-ditrophenyl group, a p-ditrophenyl group or a 1-naphthyl group, wherein R 2 is a linear or branched optionally substituted alkyl group; Represents an alkenyl group which may be substituted, which may be linear or branched, or an aryl group which may be substituted.
  • Optically active 2-aralkyl-l-l-l-asiloxy-l- 3-sulfonyloxypropane Can be manufactured.
  • This reaction can be carried out without solvent, but alcohols such as methanol, ethanol, and isopropyl alcohol; halogenated carbons such as methylene chloride, chloroform, and carbon tetrachloride; and aromatic carbons such as benzene, toluene, and xylene. Hydrogens, ethers such as acetyl ether, tetrahydrofuran, and diisopropyl ether, hydrocarbons such as pentane and hexane, or organic solvents such as acetonitrile, dimethyl sulfoxide, acetone, and ethyl acetate are preferred. . These can be used alone or
  • the base examples include amines such as triethylamine, trimethylamine, diisopropylethylamine, N, N-dimethylarinine, N, N-getylaniline, pyridine, 41- (N, N-dimethylamino) pyridin, imidabur, 2, Aromatic nitrogen compounds such as 6-lutidine or sodium ethoxide, sodium methoxide, potassium tertiary butoxide, sodium hydride, potassium hydride, calcium carbonate, lithium carbonate, sodium carbonate, lithium carbonate, hydrogen bicarbonate Lithium, sodium hydrogen carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like. These may be used alone or in combination of two or more.
  • amines such as triethylamine, trimethylamine, diisopropylethylamine, N, N-dimethylarinine, N, N-getylaniline, pyridine, 41- (N, N-dimethylamino) pyridin, imi
  • the amount of the sulfonic acid halide to be used is preferably at least 1.0 equivalent to the substrate represented by the general formula (6). If the amount is less than 1.0 equivalent, the raw materials do not react at all, and the efficiency tends to decrease.
  • the amount of the base may be about equimolar to that of the sulfonate halide.
  • the reaction can be carried out in a wide range, it is usually preferable to carry out the reaction at a temperature of 110 to 100 ° C. Outside this range, the reaction efficiency tends to be poor.
  • the desired product can be easily obtained by adding water, extracting with an organic solvent such as toluene or ethyl acetate, and removing the solvent. If necessary, high purity can be obtained by purifying by gel chromatography or the like.
  • optically active 2-aralkyl-1-1-anoxy-3-sulfonyloxypropane represented by the general formula (2) obtained as described above is mixed with an organic solvent and methanol or a strong base having a strong base.
  • the ester is hydrolyzed to obtain the following general formula (1)
  • Ar is an optionally substituted aryl group, R, is a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, a benzyl group, a p-chlorophenyl group, a ⁇ -bromophenyl group, a p- Methoxyphenyl, 0-dimethoxyphenyl, m-ditrophenyl, p-ditrophenyl or 1-naphthyl) to produce optically active 2-aralkyl-13-sulfonyloxy 1 -propanol can do.
  • organic solvent examples include alcohols such as methanol, ethanol, and isopropyl alcohol; halogenated carbons such as methylene chloride, chloromethane, and carbon tetrachloride; and aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and kylene.
  • ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran, and diisopropyl ether; hydrocarbons such as pentane and hexane; and acetonitrile, dimethylsulfoxide, acetate, and ethyl acetate. These are used alone or in combination of two or more.
  • the strong base sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like are preferable. C These may be used alone or in combination of two or more.
  • the desired product can be easily obtained by extracting with an organic solvent such as toluene or ethyl acetate and removing the solvent. Purification by silica gel column chromatography, etc., if necessary, can achieve high purity.
  • a phenyl group, R and R are a phenyl group or a p-methylphenyl group, or Ar is a 3-methoxyphenyl group,
  • 2,2,6,6-tetramethylpiperidine-11-oxy or 4-, 2-substituted 2,2,6,6-tetramethylpiperidine-11-hydroxy derivative for example, 4-methoxy-2 , 2,6,6-tetramethylpiperidine-1, 4-hydroxy-2,2,6,6-tetramethylpiperidine-1-oxy, 4-benzoyloxy-2,2,6,6- Tetramethylbiperidine-1 1-oxy, 4-amino 2,2,6,6-tetramethylbiperidine-1 mono- or 4-oxo-2,2,6,6-tetramethylpiperidine-1
  • the compound represented by the general formula (1) is converted to a compound represented by the general formula (1) under the two-layer reaction conditions of water and an organic solvent containing lithium bromide and a phase transfer catalyst, using one or more kinds of catalysts such as monooxygen as a catalyst. Obtained by reacting sodium chlorate. After the reaction, extraction with an organic solvent such as toluene or ethyl acetate under acidic conditions and removal of the solvent
  • Ar represents an aryl group which may be substituted.
  • the optically active 2-aralkyl-3-hydroxypropionic acid represented by, for example, “T etrahedron Let tersj 31, 1601 (1990) Can be obtained by the method described in (1).
  • an enzyme that stereoselectively esterifies only one of the 1-position and 3-position hydroxyl groups in the presence of an acylating agent is allowed to act on 2-aralkyl-1,3-propanediol, or By reacting 1,3-diacyloxypropane with an enzyme that hydrolyzes only one ester at the 1- or 3-position, the following general formula (6)
  • Ar is an optionally substituted aryl group
  • R 2 is a linear or branched alkyl group which may be substituted, and may be a linear or branched substituted group.
  • a alkenyl group or an aryl group which may be substituted to produce optically active 2-aralkyl-13-acyloxy-11-propanol, and then oxidize the hydroxyl group by a conventional method.
  • Ar is an optionally substituted aryl group
  • R 2 is a linear or branched alkyl group which may be substituted, linear or branched A good alkenyl group or an optionally substituted aryl group
  • Ar is an optionally substituted aryl group
  • R 2 is a linear or branched alkyl group which may be substituted, linear or branched A good alkenyl group or an optionally substituted aryl group
  • Ar is an optionally substituted alkyl group; R and R are an optionally substituted alkyl group or a substituted aryl group.
  • Aralkyl-3 can be used to produce sulfonyloxypropionic acid.
  • Alcohols such as methanol, ethanol, and isopropyl alcohol; carbon halides such as methylene chloride, chloroform, and carbon tetrachloride; benzene, toluene, and xylene Aromatic hydrocarbons, such as ethers such as dimethyl ether, tetrahydrofuran, and diisopropyl ether; hydrocarbons such as pentane and hexane; and organic solvents such as acetonitrile, dimethyl sulfoxide, acetone, and ethyl acetate. It is preferably carried out in These are used alone or in combination of two or more.
  • bases include amines such as triethylamine, trimethylamine, diisopropylethylamine, N, N-dimethylaniline, N, N-getylaniline, pyridine, 4- (N, N-dimethylamino) pyridinine, imidazole, and the like.
  • Aromatic nitrogen compounds such as 2,6-lutidine or sodium ethoxide, sodium methoxide, potassium tertiary butoxide, sodium hydride, potassium hydride, calcium carbonate, lithium carbonate, sodium carbonate, lithium carbonate, hydrogen carbonate Potassium and sodium hydrogen carbonate. These may be used alone or in combination of two or more.
  • the amount of the sulfonic acid halide to be used is preferably at least 1.0 equivalent based on the substrate represented by the general formula (4). If the amount is less than 1.0 equivalent, the raw materials do not react at all and the efficiency tends to deteriorate.
  • the amount of the base may be about equimolar to that of the sulfonate halide.
  • the reaction is preferably carried out at a force which can be carried out in a wide range, usually at a temperature of 110 to 100 ° C. Outside this range, the reaction efficiency tends to be poor.
  • the desired product can be easily obtained by extracting with an organic solvent such as toluene or ethyl acetate under acidic conditions and removing the solvent. Purification by silica gel column chromatography or the like, if necessary, can achieve high purity.
  • optically active 2-aralkyl-13-sulfonyloquinopropionic acid obtained as described above is added to the following general formula (7)
  • R 3 represents an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted acyl group or an optionally substituted aryl group
  • Y represents a hydrogen atom or an aryl metal atom
  • R 3 is an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted acyl group or an optionally substituted aryl group
  • This reaction can be carried out without a solvent, but alcohols such as methanol, ethanol, and isopropyl alcohol; carbon halides such as methylene chloride, chloroform, and carbon tetrachloride; and aromatic carbons such as benzene, toluene, and quinylene. Hydrogens, ethers such as acetyl ether, tetrahydrofuran, and diisopropyl ether, hydrocarbons such as pentane and hexane, or organic solvents such as acetonitrile, dimethyl sulfoxide, acetone, and ethyl acetate. Is preferred. These are used alone or in combination of two or more. A base may be added as required.
  • Bases include amines such as triethyl, amitrimethylamine, diisopropylethylamine, ⁇ , ⁇ -dimethylaniline, ⁇ , and ⁇ ⁇ -ethylethylamine. , Pyridine, aromatic nitrogen compounds such as 4- ( ⁇ , ⁇ -dimethylamino) pyridin, imidazole, 2,6-lutidine or sodium ethoxide, sodium methoxide, potassium tertiary butoxide, hydrogen Examples include sodium hydride, potassium hydride, calcium carbonate, lithium carbonate, sodium carbonate, lithium carbonate, potassium bicarbonate, sodium bicarbonate. These may be used alone or in combination of two or more.
  • reaction can be carried out in a wide range, it is usually preferred to carry out the reaction at a temperature between 110 and 100. Outside this range, the reaction efficiency tends to be poor.
  • the desired product can be easily obtained by extracting with an organic solvent such as toluene or ethyl acetate under acidic conditions and removing the solvent. Purification by silica gel column chromatography etc., if necessary, can achieve high purity
  • optical purity of 2- ⁇ [(3,4-methylenedioxy) phenyl] methyl ⁇ -13-acetyloxy-1-propanol was determined by analysis under the following HPLC conditions.
  • IR cnf 1 3400, 2900, 1600, 1490.1465, 1355.1175.1095, 1055, 1005.
  • IR cnr 1 2950.2750.1715.1610, 1490, 1445, 1355.1250, 1175.1100, 1035.965,815.730
  • the aqueous layer was separated, t-butyl methyl ether was added thereto, and 6N sulfuric acid was added dropwise under ice cooling to make the aqueous layer acidic.
  • the t-butyl methyl ether layer was separated, washed with saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was crystallized from t-butyl methyl ether-cyclohexane. I got it.
  • Example 5 (S) — 2-benzyl-3-methanesulfonyloxypropionic acid obtained in Example 8 was used in the same manner as in Example 5 except that 51.7 mg was used as a raw material. The reaction was carried out in the same manner as in 15 to obtain 408 mg of (R) -2-benzyl-3-acetylthiopropionic acid. The optical purity of the obtained (R) -2-benzyl-3-acetylthiopropionic acid was measured in the same manner as in the measurement method described in Example 15.
  • 2-Aralkyl-1-3-sulfonyloxy-1-brovanol and optically active 2-aralkyl-13-sulfonyloxypropionic acid are new compounds and are optically active 2-aralkyl-1-3-acyloxy-11 which are easy to produce. —Can be produced industrially in high yields using Blobanol as a raw material.
  • optically active 2-aralkyl-3-sulfonyloxypropionic acid can be easily converted to optically active 2-aralkyl-13-thiopropionic acid, an important intermediate of an enkephalinase inhibitor, by the action of a thio compound. I can guide you.

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Description

明 細 書 スルホン酸エステル誘導体とその製造方法及びその利用法 技術分野
本発明は、 スルホン酸エステル誘導体とその製造方法及びその利用法 に関するものである。 背景技術
近年開発されている鎮痛剤としてエンケファ リナ一ゼ阻害剤がある。 この構造には、 2—ァラルキル一 3—チォプロピオン酸より誘導される 部分があり、 この 2位の立体によって薬理作用の発現が異なることが知 られている。 例えば、 N— 〔 2— （ァセチルチオメチル） 一 1 一ォキソ 一 3—フエ二ループ口ピル〕 グリシジルベン ジ几エステルの S体及び R 体は互いに似たようなエンケファリナ一ゼ阻害活性を示し、 更に S体は アンジォテンシン Iを了ンジォテンシン 1 1に変換するアンジォテンシン 変換酵素に対する阻害活性及び降血圧効果を有すること、 R体は腸機能 性疾患または腸過敏性症候群の治療に使用できることが報告されている (ヨーロッパ特許出願公開 E P— A— 0， 3 1 8 , 3 7 7号） 。
光学活性な 2 —ァラルキル一 3 —ァセチルチオプロピオン酸の製造法 として、 特開平 8— 5 9 6 0 6号公報にはェフ ドリ ンによる光学分割 法が記載されているが、 光学分割法で直接光学活性な 2 -ァラルキル - 3—ァセチルチオプロピオン酸を得る方法は、 光学分割剤が非常に高価 であり、 分割での収率が低く経済的ではない。 また、 光学活性な 2 -ァ ラルキル— 3—チォプロピオン酸の前駆体の一つとして考えられるもの に、 光学活性な 2 —ァラルキル一 3 —クロ口プロピオン酸がある。 特開
1
差替え用紙 （規則 26) 平 7— 3 1 6 0 9 4号公報において、 （S ) — 2ーァラルキル一 3 —ク ロロプロピオン酸を、 ルテニウムと光学活性な二座ホスフィ ンとの錯体 を触媒として、 第三級アミンの存在下に （Z ) — 2—ァラルキリデン一 3—クロ口プロピオン酸を不斉水素化することにより得る方法が記載さ れている。 しかし、 触媒が高価であると共に、 反応系内の水素圧を高く 保つ必要があり経済的とは言えない。 また、 得られる （S ) — 2—ァラ ルキル— 3 -クロ口プロピオン酸の光学純度も満足のいく ものではない。 また、 rChemi sche. Beri chte J , 123, 635-638 ( 1990)において、 ( R ) 一 2 —ァラルキル— 3 —クロ口プロピオン酸を、 L—フエ二ルァラ ニンより高熱転移反応及び豚肝臓リパーゼによる酵素反応を含めた 7ェ 程により製造する方法が記載されているが、 工程数が長く、 また工業的 に実施困難な高熱転移反応を行う必要がある。
一方、 2 —ァラルキル一 3 -チォプロピオン酸の前駆体の一"" ^として 考えられるものに、 スルホン酸エステル誘導体である 2—ァラルキル一 3—スルホニルォキシプロピオン酸がある。 し力、し、 2—ァラルキル一 3—スルホニルォキシプロピオン酸のラセミ体及び光学活性体が合成ま たは単離されたという報告はなく、 新規化合物であり、 その工業的製造 法も現在のところ確立されていない。
エンケファリナーゼ阻害剤中間体の光学活性な 2—ァラルキル一 3 - チォプロピオン酸の製造方法としては、 前記のようなものが知られてい るが、 高価な試薬を用いること、 工業的には実施困難な反応条件が含ま れること、 生成物の光学純度が低いことなどの観点から工業的に製造す るには満足できるものではない。
本発明は下記一般式 （ 3 )
2
差替え用紙 （規則 26)
Figure imgf000005_0001
(式中、 A rは置換されていてもよいァリール基、 R , 置換されていて もよいアルキル基もしくは置換されていてもよいァリ一ル基を示す） で 示される新規なスルホン酸エステル誘導体である 2—ァラルキル一 3— スルホニルォキシプロピオン酸とその工業的に有利な製造方法、 及びそ れを用いた 2—ァラルキル— 3 -チォプロピオン酸の製造方法を提供す ることを目的とするものである。 発明の開示
このような実状において、 本発明者らは鋭意研究を行った結果、 光学 活性な 2—ァラルキル一 3—ァシルォキシー 1 —プロパノールを出発原 料として、 新規化合物である光学活性な 2—ァラルキル一 3—スルホ二 ルォキシー 1 一プロパノールを中間体とし、 新規化合物である光学活性 2ーァラルキル— 3—スルホニルォキシプロピオン酸及び光学活性 2— ァラルキル一 3—チォプロピオン酸を高収率で製造できることを見いだ し、 本発明を完成した。
即ち、 本発明の第 1は、 下記一般式 （ 1 )
Figure imgf000005_0002
差替え用紙 （規則 26) (式中、 A rは S換されていてもよいァリール基、 R , はメチル基、 ェ チル基、 n —プロピル基、 イソプロピル基、 ベンジル基、 p —クロロフ ェニル基、 ρ—ブロモフエニル基、 p —メ トキシフヱニル基、 0—二ト 口フエニル基、 m—二トロフエニル基、 p—二トロフエニル基もしくは
1一ナフチル基を示す） で示される光学活性な 2—ァラルキル一 3—ス ルホニルォキシー 1 —プロパノールを内容とする。
本発明の第 2は、 下記一般式 （ 2 )
Figure imgf000006_0001
(式中、 A rは置換されていてもよいァリール基、 R , はメチル基、 ェ チル基、 η —プロピル基、 イソプロピル基、 ベン ジル基、 ρ —クロロフ ェニル基、 ρ —ブロモフエニル基、 ρ — メ 卜 キンフエニル基、 ο—二卜 ロフヱニル基、 ΙΏ—ニトロフヱニル基、 ρ —ニ トロフヱニル基もしくは 1—ナフチル基を示し、 R 2 は直鎖状も し ： 分岐伏の置換していても よいアルキル基、 直鎖状もしくは分岐状の S換していてもよいアルケニ ル基または置換していてもよいァリ一ル基を示す） で示される光学活性 2ーァラルキル— 1 一ァシルォキシ一 3 -ス / Lホニルォキシプロパンを 塩基の存在下でエステルの加水分解を行なうことを特徴とする、 下記一 股式 （ 1 )
Figure imgf000006_0002
差替え用紙 （規則 26) (式中、 A rは置換されていてもよいァリール基、 R , はメチル基、 ェ チル基、 n—プロピル基、 イソプロピル基、 ベンジル基、 p—クロロフ ェニル基、 p—ブロモフエニル基、 p—メ トキシフエ二ル基、 0—二ト 口フエニル基、 m—ニトロフエニル基、 p—二トロフエニル基もしくは
1 一ナフチル基を示す） で示される光学活性な 2—ァラルキル一 3—ス ルホニルォキシ— 1 一プロパノールの製造方法を内容とする。
本発明の第 3は、 下記一般式 （ 3 ) ノ'
ヽ ( 3 )
Figure imgf000007_0001
(式中、 A rは置換されていてもよいァリール基、 R , は置換されてい てもよいアルキル基もしくは置換されていてもよいァリ一ル基を示す） で示される光学活性な 2—ァラルキル一 3 —スルホニルォキシプロピオ ン酸を内容とする。
本発明の第 4は、 下記一般式 （ 1 )
Figure imgf000007_0002
(式中、 A rは置換されていてもよいァリール基、 R , は置換されてい てもよいアルキル基もしくは置換されていてもよいァリール基を示す） で示される光学活性な 2—ァラルキル一 3—スルホニルォキシ— 1 ープ
差替え用紙 （規則 26) ロバノールを酸化することを特徴とする、 下記一般式 （ 3)
( 3)
Figure imgf000008_0001
(式中、 A rは置換されていてもよいァリール基、 R, は置換されてい てもよいアルキル基もしくは置換されていてもよいァリール基を示す） で示される光学活性な 2—ァラルキル一 3—スルホニルォキシプロピオ ン酸の製造方法を内容とする。
本発明の第 5は、 下記一般式 （ 4)
Figure imgf000008_0002
(式中、 A rは置換されていてもよいァリール基を示す） で示される光 学活性な 2 -ァラルキル— 3—ヒ ドロキンプロピオン酸に下記一般式 (5)
0
II
R -S— X ( 5)
II
0
(式中、 R, は置換されていてもよいアルキル基もしくは置換されてい てもよぃァリール基を示し、 Xはハロゲン原子を示す） で示されるスル ホン酸ハライ ドを作用させることを特徴とする、 下記一般式 （ 3)
6
差替え用紙 （規則 26) 、, (3)
Figure imgf000009_0001
(式中、 A rは置換されていてもよいァリール基、 R, は置換されてい てもよいアルキル基もしくは置換されていてもよいァリール基を示す） で示される光学活性な 2—ァラルキル一 3 -スルホニルォキシプロピオ ン酸の製造方法を内容とする。
本発明の第 6は、 下記一般式 （ 3)
Figure imgf000009_0002
(式中、 A rは置換されていてもよい了リール基、 R, は置換されてい てもよいアルキル基もしくは置換されていてもよいァリール基を示す） で示される光学活性な 2—ァラルキル— 3—スルホニルォキシプロピオ ン酸に下記一般式 （7)
R3 -S-Y ( 7)
(式中、 R3 は置換されていてもよいアルキル基、 置換されていてもよ いァシル基もしくは置換されていてもよいァリ—ル基、 Yは水素原子も しくはアル力リ金属原子を示す） で示されるチォ化合物を反応させるこ とを特徴とする、 下記一般式 （ 8)
差替え用紙 （規則 26)
Figure imgf000010_0001
(式中、 A rは置換されていてもよいァリール基、 R 3 は置換されてい てもよいアルキル基、 置換されていてもよいァシル基もしくは置換され ていてもよいァリ一ル基を示す） で示される光学活性な 2 -ァラルキル 一 3—チォプロピオン酸の製造方法を内容とする。 発明を実施するための最良の形態
上記第 1の発明において、 A rは置換されていてもよいフヱニル基も しくは置換されていてもよいナフチル基か好ま し ： 、 更にアルキル基、 置換アルキル基、 アルコキシ基、 置換アルコ千ノ基もしくはハロゲン原 子で置換されていてもよいフエニル基かより好ま しく、 特にフヱニル基 であることが好ましい。
また、 R , はメチル基がより好ましい。 特に、 八 rがフエニル基、 R , がメチル基であることが好ましい。
また、 上記第 2〜第 6の発明において、 A r は置換されていてもよい フエニル基もしくは置換されていてもよいナっチル基が好ましく、 更に アルキル基、 置換アルキル基、 アルコキシ基、 置換アルコキシ基もしく はハロゲン原子で置換されていてもよいフユニル基がより好ましく、 特 にフエニル基であることが好ましい。
また、 R , はメチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 イソプロピル基. ベンジル基、 フエニル基、 p—メチルフエ二ル基、 p—クロ口フエニル 基、 p -ブロモフエニル基、 p—メ トキシフ エ二ル基、 0—二トロフェ
8
差替え用紙 （規則 26) ニル基、 m—二トロフエニル基、 p—二トロフエ二ル基もしくは 1 —ナ フチル基が好ましく、 更にメチル基がより好ましい。 特に、 A rがフエ ニル基、 R, がメチル基であることが好ましい。
本発明の新規化合物の製造原料となる下記一股式 （ 6)
Figure imgf000011_0001
(式中、 A rは置換されていてもよいァリール基、 R2 は直鎖状もしく は分歧状の置換していてもよいアルキル基、 直鎖状もしくは分岐状の置 換していてもよいアルケニル基または置換していてもよいァリール基を 示す） で示される光学活性な 2—ァラルキル— 3—アンルォキシ— 1 一 プロパノールは、 例えば rTetrahedron Letters J 31. 1601 (1990) に 記載の方法により得ることができる。 即ち、 2—ァラルキル一 し 3— プロパンジオールにァシル化剤の共存下で 1位または 3位の一方の水酸 基のみを立体選択的にエステル化する酵素を作用させることにより得ら れる。 もしくは、 2—ァラルキル一 1 , 3—ジァシルォキシプロパンに
1位もしくは 3位の一方のエステルのみを加水分解する酵素を作用させ ることにより得られる。
次いで上記のようにして得られた一般式 （ 6) で表される光学活性 2 —ァラルキル一 3 -ァシルォキシ一 1 一プロパノールに、 塩基の存在下、 下記一般式 （ 5 )
0
II
R,-S— X (5 )
II
0
(式中、 R, はメチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 イソプロピル基、
9
差替え用紙 （規則 26) ベンジル基、 p—クロ口フエ二ル基、 p—ブロモフエニル基、 p—メ ト キンフエニル基、 0—二トロフエニル基、 m -ニトロフエニル基、 p— ニトロフヱニル基もしくは 1 一ナフチル基を示し、 Xはハロゲン原子を 示す） で示されるスルホン酸ハライ ドを作用させることにより、 下記一 般式 （2 )
( 2 )
Figure imgf000012_0001
(式中、 A rは置換されていてもよいァリール基、 R , はメチル基、 ェ チル基、 n—プロピル基、 イソプロピル基、 ベンジル基、 p—クロロフ ェニル基、 p—ブロモフヱニル基、 p—メ トキシフエ二ル基、 0—二ト ロフヱニル基、 m—二トロフエニル基、 p—二トロフエニル基もしくは 1 一ナフチル基を示し、 R 2 は直鎖状もしくは分岐状の置換していても よいアルキル基、 直鎖状もしくは分岐伏の置換していてもよいアルケニ ル基または置換していてもよいァリール基を示す） で表される光学活性 な 2—ァラルキル一 1 一ァシルォキシ一 3—スルホニルォキシプロパン を製造することができる。
本反応は、 無溶媒でも実施できるがメタノール、 エタノール、 イソプ 口ピルアルコールなどのアルコール類、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素などのハロゲン化炭素類、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンな どの芳香族炭化水素類、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジィ ソプロピルエーテルなどのエーテル類、 ペンタン、 へキサンなどの炭化 水素類もしくはァセトニトリル、 ジメチルスルホキシド、 アセトン、 酢 酸ェチルなどの有機溶媒中で実施するのが好ましい。 これらは単独又は
1 0
差替え用紙 （規則 26) 2種以上組み合わせて用いられる。
塩基としては、 トリェチルァミ ン、 トリメチルァミ ン、 ジイソブロピ ルェチルァミ ン、 N, N—ジメチルァリニン、 N, N—ジェチルァニリ ンなどのアミ ン類、 ピリジン、 4一 （N, N—ジメチルァミノ） ピリジ ン、 イミダブール、 2 , 6—ルチジンなどの芳香族窒素化合物もしくは ナトリウムエトキンド、 ナトリウムメ トキシド、 カリウム 3級ブトキシ ド、 水素化ナトリウム、 水素化カリウム、 炭酸カルシウム、 炭酸力リウ ム、 炭酸ナト リウム、 炭酸リチウム、 炭酸水素カ リ ウム、 炭酸水素ナト リウ厶、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウムなどが挙げられる。 これら は単独又は 2種以上組み合わせて用いられる。
使用するスルホン酸ハライ ドの量は基質てある一般式 （ 6 ) で示され る化合物に対して、 1 . 0当量以上が好ましい。 1 . 0当量未満では原 料が全て反応しないので効率が悪くなる傾向かある。 また塩基量は、 ス ルホン酸ハライ ドと当モル程度用いればよい。 反応は広い範囲で実施で きるが、 通常一 1 0〜 1 0 0 °Cの間で行うのが好ましい。 この範囲外で は反応効率が悪くなる傾向がある。 反応後、 水を添加し、 トルエン、 酢 酸ェチルなどの有機溶媒で抽出し、 脱溶剤すれば、 容易に目的生成物を 得ることができる。 必要に応じてシリ力ゲルカラムクロマ トグラフィ一 などで精製すれば、 高純度化することができる。
次いで、 上記のようにして得られた一般式 （ 2 ) で示される光学活性 な 2—ァラルキル— 1 一アンルォキシ— 3—スルホニルォキシプロパン を、 有機溶媒と、 強塩基の存在するメタノールあるいは強塩基性水溶液 に加え、 エステルの加水分解を行うことにより、 下記一般式 （ 1 )
1 1
差替え用紙 （規則 26)
Figure imgf000014_0001
(式中、 A rは置換されていてもよいァリール基、 R , はメチル基、 ェ チル基、 n —プロピル基、 イソプロピル基、 ベンジル基、 p —クロロフ ェニル基、 ρ—ブロモフエニル基、 p — メ トキシフエニル基、 0—二ト 口フエニル基、 m—二トロフエニル基、 p —二トロフヱニル基もしくは 1 —ナフチル基を示す） で示される光学活性な 2—ァラルキル一 3—ス ルホニルォキシー 1 —プロパノールを製造することができる。
有機溶媒としては、 メタノール、 エタ ノール、 イソプロピルアルコー ルなどのアルコール類、 塩化メチレン、 ク G口ホル厶、 四塩化炭素など のハロゲン化炭素類、 ベンゼン、 トルエン、 キンレンなどの芳香族炭化 水素類、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロつラ ン、 ジイソプロピルェ一 テルなどのエーテル類、 ペンタン、 へキサンなどの炭化水素類もしくは ァセトニトリル、 ジメチルスルホキシ 卜、 アセ ト ン、 酢酸ェチルなどが 好ましい。 これらは単独又は 2種以上組み合わせて用いられる。
強塩基としては、 水酸化ナトリウム、 水 ¾化カリウムなどが好ましい c これらは単独又は 2種以上組み合わせて用いられる。 反応後、 トルエン、 酢酸ェチルなどの有機溶媒で抽出し、 脱溶剤すれば、 容易に目的生成物 を得ることができる。 必要に応じてシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィ 一などで精製すれば、 高純度化することかできる。
次いで、 上記のようにして得られた一股式 （ 1 ) で示される光学活性 な 2—ァラルキル— 3—スルホニルォキシー 1 —プロパノ一ル又は公知 物質である一般式 （ 1 ) で A rがフ ニル基、 R , がフヱ二ル基もしく は p —メチルフェニル基の場合、 または A rが 3—メ トキシフエ二ル基、
1 2
差替え用紙 （規則 26) R , が p—メチルフエニル基の場合である 2—ァラルキル一 3—スルホ ニルォキン— 1一プロパノールの水酸基を、 例えば 「J. Org. Chem. J 52, 25559 (1987) で記載されているような方法によって酸化することによ り、 下記一般式 （3)
Figure imgf000015_0001
(式中、 A rは置換されていてもよいァリール基、 R, は置換されてい てもよいアルキル基もしくは置換されていてもよいァリール基を示す） で示される光学活性な 2—ァラルキル— 3 -スルホニルォキンプロピオ ン酸を製造することができる。
即ち、 2, 2， 6, 6—テトラメチルピペリジン一 1一ォキシもしく は 4位が置換された 2, 2, 6, 6—テトラメチルピペリジン一 1 一才 キシ誘導体、 例えば 4—メ トキシー 2， 2, 6, 6—テ卜ラメチルピぺ リジンー 1一才キシ、 4ーヒ ドロキシー 2, 2, 6 , 6—テトラメチル ピぺリジン一 1ーォキシ、 4一ベンゾィルォキシ一 2, 2, 6 , 6—テ トラメチルビペリジン一 1 ーォキシ、 4一アミ ノー 2, 2, 6, 6—テ トラメチルビペリジン- 1一ォキシまたは 4一ォキソ一 2, 2, 6, 6 ーテトラメチルピペリジン— 1一ォキシなどの 1種又は 2種以上を触媒 として、 臭化力リウム及び相間移動触媒を含む有機溶媒と水の二層系反 応条件下で、 一般式 （ 1 ) で示される化合物に次亜塩素酸ナトリウムを 反応させることにより得られる。 反応後、 酸性条件下でトルエン、 酢酸 ェチルなどの有機溶媒で抽出し、 脱溶剤すれば、 容易に目的生成物を得 ることができる。 必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィ一な
1 3
差替え用紙 （規則 26) どで精製すれば、 高純度化することができる。
また、 下記一般式 （ 3 )
Figure imgf000016_0001
(式中、 A rは置換されていてもよいァリール基、 R】 は置換されてい てもよいアルキル基もしくは置換されていてもよいァリール基を示す） で示される光学活性な 2—ァラルキル一 3—スルホニルォキシプロピオ ン酸は、 以下の方法によっても製造できる。
本合成法の製造原料である下記一般式 （ 4 )
Figure imgf000016_0002
(式中、 A rは置換されていてもよいァリール基を示す） で示される光 学活性な 2 —ァラルキル— 3 —ヒ ドロキシプロピオン酸は、 例えば 「 T etrahedron Let tersj 31 , 1601 ( 1990) に記載の方法により得ることが できる。
即ち、 2—ァラルキル一 1， 3 —プロパンジオールにァシル化剤の共 存下で 1位または 3位の一方の水酸基のみを立体選択的にエステル化す る酵素を作用させる、 もしくは、 2—ァラルキル— 1 , 3 —ジァシルォ キシプロパンに 1位もしくは 3位の一方のエステルのみを加水分解する 酵素を作用させることにより、 下記一般式 （ 6 )
1 4
差替え用紙 （規則 26)
Figure imgf000017_0001
(式中、 A rは置換されていてもよいァリール基、 R 2 は直鎖状もしく は分岐状の置換していてもよいアルキル基、 直鏆状もしくは分岐状の置 換していてもよいアルケニル基または置換していてもよいァリ一ル基を 示す） で示される光学活性な 2—ァラルキル一 3—ァシルォキシ— 1 一 プロパノ一ルを製造し、 次いで水酸基を常法により酸化することにより 下記一般式 （ 9 )
Figure imgf000017_0002
(式中、 A rは置換されていてもよいァリール基、 R 2 は直鎖状もしく は分岐状の置換していてもよいアルキル基、 直鎖状もしくは分岐状の置 換していてもよいアルケニル基または置換していてもよいァリ一ル基を 示す） で示される光学活性な 2—ァラルキル一 3 -ァシルォキシプロピ オン酸を製造し、 次いで常法によりエステルを加水分解することによつ て、 下記一般式 （ 4 )
Figure imgf000017_0003
(式中、 A rは置換されていてもよいァリール基を示す） で示される光 学活性な 2—ァラルキル一 3—ヒ ドロキシプロピオン酸を製造する。 次いで上記のようにして得られた一般式 （ 4 ) で表される光学活性 2
1 5
差替え用紙 （規則 26) —ァラルキル一 3—ヒ ドロキンプロピオン酸に、 塩基の存在下、 下記- 般式 （ 5 )
0
II
S- ( 5 ) II
0 S
X
(式中、 R , は置換されていてもよいアルキル基もしくは置換されてい てもよぃァリール基を示し、 Xはハロゲン原子を示す） で示されるスル ホン酸ハライ ドを作用させることにより、 下^—股式 （ 3 )
Figure imgf000018_0001
(式中、 A rは置換されていてもよい了 り —ル基、 R , は置換されてい てもよいアルキル基もしくは置換されていて：しょいァリール基を示す） で示される光学活性な 2—ァラルキル— 3 ス/しホニルォキシプロピオ ン酸を製造することができる。
本反応は、 無溶媒でも実施できるかメ タ ノ ール、 エタノール、 イソプ 口ピルアルコールなどのアルコール類、 塩化メチレ ン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素などのハロゲン化炭素類、 ベンセン、 トルエン、 キシレンな どの芳香族炭化水素類、 ジェチルェ一テ儿、 テトラヒ ドロフラン、 ジィ ソプロピルェ一テルなどのエーテル類、 ペンタン、 へキサンなどの炭化 水素類もしくはァセトニトリル、 ジメチルスルホキシド、 アセ トン、 酢 酸ェチルなどの有機溶媒中で実施するのが好ましい。 これらは単独又は 2種以上組み合わせて用いられる。
1 6
差替え用紙 （規則 26) 塩基としては、 トリェチルァミン、 トリメチルァミ ン、 ジイソプロピ ルェチルァミン、 N, N—ジメチルァニリン、 N, N—ジェチルァニリ ンなどのアミン類、 ピリジン、 4— (N, N—ジメチルァミ ノ） ピリジ ン、 イミダゾ一ル、 2, 6—ルチジンなどの芳香族窒素化合物もしくは ナトリウムエトキシド、 ナトリウムメ トキシド、 カリウム 3級ブトキシ ド、 水素化ナトリウム、 水素化カリウム、 炭酸カルシウム、 炭酸力リウ ム、 炭酸ナトリウム、 炭酸リチウム、 炭酸水素カリウム、 炭酸水素ナト リウムなどが挙げられる。 これらは単独又は 2種以上組み合わせて用い られる。
使用するスルホン酸ハライ ドの量は基質である一般式 （4 ) で表され る化合物に対して、 1. 0当量以上が好ましい。 1. 0当量未満では原 料が全て反応しないので効率が悪くなる傾向がある。 また塩基量は、 ス ルホン酸ハライ ドと当モル程度用いればよい。 反応は広い範囲で実施で きる力、'、 通常一 1 0〜 1 0 0°Cの間で行うのが好ましい。 この範囲外で は反応効率が悪くなる傾向がある。 反応後、 酸性条件下でトルエン、 酢 酸ェチルなどの有機溶媒で抽出し、 脱溶剤すれば、 容易に目的生成物を 得ることができる。 必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィー などで精製すれば、 高純度化することができる。
次いで上記のようにして得られた光学活性な 2—ァラルキル一 3—ス ルホニルォキンプロピオン酸に、 下記一般式 （ 7)
R3 -S-Y ( 7)
式中、 R3 は置換されていてもよいアルキル基、 置換されていてもよ いァシル基もしくは置換されていてもよいァリール基、 Yは水素原子も しくはアル力リ金属原子を示す） で示されるチォ化合物を反応させるこ とにより、 下記一般式 （8)
1 7
差替え用紙 （規則 26)
Figure imgf000020_0001
(式中、 A rは置換されていてもよいァリール基、 R 3 は置換されてい もよいアルキル基、 置換されていてもよいァシル基もしくは置換されて いてもよいァリール基） で示される光学活性な 2 -ァラルキル一 3 -チ ォプロピオン酸を製造することができる。
本反応は、 無溶媒でも実施できるがメタノール、 エタノール、 イソプ 口ピルアルコールなどのアルコール類、 塩化メチレン、 クロ αホルム、 四塩化炭素などのハロゲン化炭素類、 ベンゼン、 トルエン、 キンレンな どの芳香族炭化水素類、 ジェチルエーテル、 テ 卜ラヒ ドロフラン、 ジィ ソプロピルエーテルなどのエーテル類、 ペンタン、 へキサンなどの炭化 水素類もしくはァセトニトリル、 ジメチルスルホキシド、 アセトン、 酢 酸ェチルなどの有機溶媒中で実施するのが好ましい。 これらは単独又は 2種以上組み合わせて用いられる。 必要に応じて塩基を添加してもよい c 塩基としては、 ト リェチル、 ァミ ン ト リ メチルァミ ン、 ジイソプロピ ルェチルァミ ン、 Ν, Ν—ジメチルァニリ ン、 Ν , Ν—ジェチル了ニリ ンなどのアミ ン類、 ピリジン、 4一 （Ν, Ν—ジメチルァミノ） ピリジ ン、 イ ミダゾ一ル、 2 , 6—ルチジンなどの芳香族窒素化合物もしくは ナト リウムエトキシド、 ナトリウムメ トキシド、 カ リウム 3級ブトキシ ド、 水素化ナトリウム、 水素化カリウム、 炭酸カルシウム、 炭酸力リウ 厶、 炭酸ナト リウム、 炭酸リチウム、 炭酸水素カリウム、 炭酸水素ナ 卜 リウムなどが举げられる。 これらは単独又は 2種以上組み合わせて用い られる。
1 8
差替え用紙 （規則 26) 反応は広い範囲で実施できるが、 通常一 1 0〜 1 0 0 の間で行うの が好ましい。 この範囲外では反応効率が悪くなる傾向がある。 反応後、 酸性条件下でトルエン、 酢酸ェチルなどの有機溶媒で抽出し、 脱溶剤す れば、 容易に目的生成物を得ることができる。 必要に応じてシリカゲル カラムクロマトグラフィーなどで精製すれば、 高純度化することができ る
1 9
差替え用紙 （規則 26) 次に、 実施例により本発明を説明するが、 本発明はこれらの実施例に 限定されるものではない。
参考例 1
2一べンジルマロン酸ジェチルの製造方法
ナトリウムメ トキシド 1 6. 2 gをエタノール 2 0 Omlに溶解し、 ジ ェチルマロン酸 4 9. 5 gを滴下後、 穏やかに還流した。 塩化べンジル 37. 9 8 gを 1時間かけて滴下後、 2時間暹流した。 反応終了後、 減 圧下溶媒を留去し、 残渣に水を加えた。 酢酸ェチルで抽出後、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 蒸留にて精製し、 2—ベ ンジルマロン酸ジェチル 5 0 gを取得した。
参考例 2
2 - { 〔 （ 3, 4—メチレンジォキシ） フ 丄ニル〕 メチル } マロン酸 ジェチルの製造方法
ナトリウムエトキシド 60. 1 7 gをエタ ノ ール 1 1 2 7 mlに溶解し、 ジェチルマロン酸 3 3 6. 4 g、 〔 （ 3, 4— メチレ ンジォキシ） フエ ニル〕 メチルクロライ ド 1 1 9. 4 2 g加え、 3時間還流した。 反応終 了後、 減圧下溶媒を留去し、 残渣に水を加え ^酸ェチルで抽出後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 蒸留にて精製し、 2 - { C ( 3, 4—メチレンジォキシ） フ エニル〕 メチル } マロン酸ジ ェチル 1 8 1. 1 gを取得した。
参考例 3
2 - 〔 （4—クロロフヱニル） メチル〕 マロ ン酸ジェチルの製造方法 ナトリウムエトキンド 6 0. 1 7 gをエタノール 1 1 2 7 mlに溶解し. ジェチルマ πン酸 3 3 6. 4 , ( 4—クロ口フ エニル） メチルク□ラ イ ド 1 1 5. 0 g加え、 2時間還流した。 反応終了後、 減圧下溶媒を留 去し、 残渣に水を加えた。 酢酸ェチルで抽出後、 無水硫酸ナトリウムで
2 0
差替え用紙 (規則 26) 乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 蒸留にて精製し、 2— 〔 （4一クロ口 フエニル） メチル〕 マロン酸ジェチル 1 72. 6 gを取得した。
参考例 4
2—ベンジル - 1, 3—プロパンジオールの製造方法
水素化リチウムアルミニウム 7, 59 gをテトラヒドロフラン 1 00 mlに懸濁させ、 氷冷下参考例 1で得られる 2—べンジルマロン酸ジェチ ル 25. 0 gのテトラヒドロフラン溶液 7 Omlを滴下し、 氷冷下で 1時 間、 室温で 3時間攪拌した。 この反応液を 2規定塩酸 20 Omlに加えた 後、 テトラヒ ドロフラン層と水層に分液した。 水層に酢酸ェチルを加え、 酢酸ェチル層を分取した。 テトラヒ ドロフラン層と酢酸ェチル層を合わ せ、 飽和炭酸水素ナ ト リウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸 ナ ト リウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 酢酸ェチルーへキサンよ り再結晶を行い、 2—べンジルー し 3—プロパンジオール 1 3. 7 g を無色固体として取得した。
Ή-N R (400MHz. CDCl3)< ppm ： 2·00〜2.11 (m. 1H), 2.32 (br s, 2H), 2.64 (d, J=7.8 Hz. 2H). 3.67 (dd, Jl=6.8 Hz. J2=10.5 Hz. 2 H), 3.81 (dd, Jl=3.9 Hz, J2=10.5 Hz, 2H). 7.12〜7.34 (m. 5H) 参考例 5
2— { 〔 （3, 4—メチレンジォキシ） フエニル〕 メチル } 一 1 , 3 一プロパンジオールの製造方法
水素化ホウ素ナト リウム 4 9. 6 gをトルエン 50 Omlに懸濁させ、 氷冷下参考例 2で得られる 2— { C (3, 4—メチレンジォキシ） フヱ ニル〕 メチル } マロン酸ジェチル 1 73. 7 gのトルエン溶液 34 Oml を加えた。 これに氷冷下メタノール 1 5 1. 23 gを滴下後、 氷冷下で 1時間、 室温で一晚攪拌した。 この反応液に 2規定硫酸 20 Omlに加え た後、 6規定水酸化ナトリウム水溶液で pH 9に調整した。 析出した塩を
2 1
差替え用紙 （規則 26) 滤過後、 トルエン層と水層に分液した。 水層に酢酸ェチルを加え、 酢酸 ェチル層を分取した。 トルエン層と酢酸ェチル層を合わせ、 飽和食塩水 で洗浄後、 無水硫酸ナト リウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 酢酸 ェチルー n—へキサンより結晶化を行い、 2— { 〔 （3, 4—メチレン ジォキシ） フエニル〕 メチル } 一 1 , 3—プロパンジオール 99. 7 g を無色固体として取得した。
Ή-N R (400MHz, CDCl3)<5 pm ： 1.95〜2.05 (m. 1H). 2.10 (br s， 2H), 2.55 (d, J=7.8 Hz, 2H). 3.66 (dd, Jl=6.8 Hz, J2=10.3 Hz. 2 H), 3.80 (dd, Jl=3.7 Hz, J2=10.5 Hz. 2H). 5.93 (s, 2H). 6.63 (d d. Jl = 1.5 Hz. J2=7.8 Hz, 1H). 6.67 (d, J=1.5 Hz, 1H). 6.73 (d, J =7.8 Hz, 1H)
参考例 6
2— 〔 （4—クロ口フエニル） メチル〕 ー 1， 3—プロノ、。ンジオール の製造方法
水素化ホウ素ナトリウム 4 9. 6 gをトルエン 500 mlに懸濁させ、 氷冷下参考例 3で得られる 2— C ( 4—クロ口フエニル） メチル〕 マロ ン酸ジェチル 1 68. 0 gのトルエン溶液 34 0 mlを加えた。 これに氷 冷下メタノール 1 5 1. 23 gを滴下後、 氷冷下で 1時間、 室温で一晚 捷拌した。 この反応液に 2規定硫酸 200 mlに加えた後、 6規定水酸化 ナトリウム水溶液で pH 9に調整した。 析出した塩を濾過後、 トルエン層 と水層に分液した。 水層に酢酸ェチルを加え、 酢酸ェチル層を分取した c トルエン層と酢酸ェチル層を合わせ、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 ^酸ェチルー n—へキサン より結晶化を行い、 2— 〔 （4—クロロフヱニル） メチル〕 一 1, 3— プロパンジオール 1 0 1. 8 gを無色固体として取得した。
Ή-N R (400MHz, CDCl3)5ppm ： 1.95〜2.07 (m, 1H). 2.43 (br s.
2 2
差替え用紙 （規則 26) 2H). 2.61 (d， J=7.3 Hz, 2H), 3.65 (dd. Jl=6.8 Hz, J2-10.8 Hz. 2 H). 3.79 (dd. Jl=3.9 Hz, J2=10.7 Hz, 2H), 7.12 (d, J=8.3 Hz. 2 H), 7.26 (d, J=8.3 Hz. 2H)
参考例 7
(R) — 2—べンジルー 3 -ァセチルォキシー 1一プロパノールの製 造方法
参考例 4で得られる 2—べンジルー 1 , 3—プロパンジオール 8. 3 1 gをトルエン 8 3mlに溶解し、 齚酸ビニル 8. 6 1 g及びリパーゼ P S (天野製薬製） 4 1 6mgを加えて、 室温で 1 6時間攪拌した。 反応終 了後、 酵素を濾過により除去し、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキサン ： g乍酸ェチル = 1 : 1 ) にて精製し、 （R) — 2—ベンジル— 3—ァセチルォキシー 1 一プロパ ノール 9. 8 2 gを取得した。
Ή-NMR (400MHz, CDCl3)5ppm ： 2.01 (br s. 1H). 2.09 (s, 3H). 2. 10〜2.18 (m. 1H)， 2.63 (dd. Jl=7.8 Hz. J2=13.7 Hz. 1H), 2.69 (dd, J3=7.3 Hz. J2=13.7 Hz, 1H). 3.46〜3.55 (m. 1H). 3.57〜3.66 Cm, 1H), 4.08 (dd, J4=6.4 Hz. J5=ll.1 Hz. 1H), 4.19 (dd. J6=4. Hz, J5=ll.1 Hz, 1H). 7.16〜7.34 Cm. 5H)
光学純度： 9 8. 5 % e.e.
2—べンジルー 3—ァセチルォキシー 1 ―プロパノールの光学純度は、 下記 HPLC条件にて分析を行い、 決定した。
カラム ； CH I RALCEL OD ( 0. 4 5隱 x 2 5 cm)
溶離液； n—へキサン ： 2—ブロパノール = 2 5 ： 1
検出波長； 2 5 4 nm
流速； 0. 5 mlZmin
カラム温度；室温
2 3
差替え用紙 （規則 26) 溶出時間 ： （R) 体 3 6. 8分、 （S) 体 4 0. 0分
参考例 8
(S) 一 2—べンジルー 3—ァセチルォキシー 1 —プロパノ一ルの製 造方法
参考例 4で得られる 2—べンジルー し 3—プロバンジオール 2. 0 0 gをピリジン 1 Omlに溶解し、 4—ジメチルァミ ノピリジン 1 Omgを 加える。 氷冷下無水酢酸 3. 6 8 gを滴下し、 室温で 3時間攪拌した。 反応終了後、 酢酸ェチルを加え、 1規定塩酸、 飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ 卜リゥムで乾燥した。 減圧 下溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （n—へ キサン ：酢酸ェチル = 5 ： 1 ) にて精製し、 2 —ベンジル— し 3—ジ ァセチルォキシプロパン 2. 9 8 gを取得した。
Ή-N R (400MHz. CDCh) (5ppm ： 2.06 (s. 6H ). 2.28〜2.40 (m. 1H), 2.70 (d, Jl=7.3 Hz, 2H), 4.02 (dd, Jl=5.9 Hz. J2-11.2 Hz. 2H)， 4. 08 (dd, J3=1.9 Hz, J2=11.2 Hz. 2H). 7.12 〜7.32 (m. 5H)
上記で得られる 2—べンジルー 1， 3 - ジァセチルォキシプロパン 3 0. 0 gを 1 0 mM酢酸緩衝液 （pH5. 0 ) 1 . 5 Lに懸濁し、 2 0 °C で攪拌しながら、 6規定水酸化ナトリウム水 ¾i夜で pH5. 0に調整した c リパーゼ P (天野製薬製） 3. 0 gを加えて、 pH自動滴定装置により pH 5. 0に保ちながら 2 0°Cで 1 7時間攪拌し 。 反応終了後、 食塩を飽 和になるまで加え、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液及び飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナト リゥムで乾燥した。 減圧下溶 媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマ 卜グラフィー （n—へキサ ン ：酢酸ェチル = 5 : 1 ) に精製し、 （S) _ 2—ベンジル— 3—ァセ チルォキシー 1 —プロパノール 1 0. 4 gを取得した。 得られた （S) - 2—ベンジル— 3—ァセチルォキシー 1 一プロパノールの光学純度測
2 4
差替え用紙 （規則 26) 定は、 参考例 7記載の測定方法の場合と同様に行った。
光学純度： 9 8. 3 % e.e.
参考例 9
(R) — 2— { 〔 （ 3, 4—メチレンジォキシ） フエニル〕 メチル } - 3 -ァセチルォキシー 1一ブロパノールの製造方法
参考例 5で得られる 2— { 〔 （ 3, 4—メチレンジォキシ） フエ二 ル〕 メチル } 一 1 , 3—プロパンジオール 6 3. 0 7 gをトルエン 1 2 6mlに溶解し、 酢酸ビニル 3 1. 3 1 g及びリパーゼ P S (天野製薬 製） 1. 2 7 gを加えて、 室温で 1 7時間攪拌した。 反応終了後、 酵素 を濾過により除去し、 減圧下溶媒を留去した。 （R) — 2— { 〔 （ 3, 4ーメチレンジォキシ） フエニル〕 メチル } 一 3—ァセチルォキン一 1 一プロパノール 7 1. 9 O gを取得した。
Ή-NMR (400MHz, CDCl3)dppm ： 1.95 (br s. 1H), 1.98 -2.05 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.58 (dd, Jl=7.3 Hz. J2=13.7 Hz. 2H)， 3.50 (dd. Jl=6.4 Hz. J2=11.2 Hz, 1H), 3.59 (dd, Jl=4.4 Hz, J2=11.2 H z, 1H), 4.06 (dd. Jl=6.4 Hz. J2=11.2 Hz. 1H). 4.18 (dd. Jl=4.9 H z. J2=11.2 Hz. 1H), 5.90 (s. 2H). 6.63 (dd. Jl = 1.5 Hz. J2=7.8 Hz, 1H). 6.68 (s. 1H), 6.73 (d, J=7.8 Hz, 1H)
光学純度： 9 6. 3 % e. e.
2— { 〔 （ 3, 4—メチレンジォキシ） フエニル〕 メチル } 一 3—ァ セチルォキシ— 1一プロパノールの光学純度は、 下記の H PL C条件に て分析を行い、 決定した。
カラム ； CHIRALCEL 0D ( 0. 4 5隱 x 2 5 cm)
溶雜液； n—へキサン ： 2—プロパノール = 9 ： 1
検出波長； 2 5 4围
流速； 0. 5 ml/rain
2 5
差替え用紙 （規則 26) カラム温度；室温
溶出時間； （R) 体 2 1. 7分、 （S) 体 2 5. 7分
参考例 1 0
(R) 一 2— 〔 （ 4一クロ口フエニル） メチル〕 一 3—ァセチルォキ シー 1ーブロバノールの製造方法 参考例 6で得られる 2— C (4 -クロロフヱニル） メチル〕 一 1 , 3 —プロパンジオール 6 0. 1 9 gをトルエン 1 2 0. 3mlに溶解し、 酢 酸ビニル 3 1. 3 1 g及びリバ一ゼ PS (天野製薬製） 1. 2 0 gを加 えて、 室温で 1 8時間攪拌した。 反応終了後、 酵素を濾過により除去し、 減圧下溶媒を留去した。 （R) — 2— 〔 （ 4一クロ口フ ニル） メチ ル〕 一 3—ァセチルォキシー 1一プロパノール 6 9. 2 0 gを取得した c Ή-NMR (400MHz, CDCl3)( ppm ： 1.90 (br s. 1H). 2.00 〜2.15 (m.
1H), 2.08 (s, 3H), 2.59 (dd, Jl=7.3 Hz. J2-13.7 Hz, 1H), 2.68
(dd, Jl=7.8 Hz, J2=13.7 Hz. 1H), 3.49 (dd. Jl=6.4 Hz. J2=11.2 H z, 1H), 3.59 (dd. Jl=4.4 Hz, J2=11.2 Hz, 1H), 4.07 (dd, Jl=6.4 H z, J2=11.2 Hz, 1H). 4.17 (dd, Jl=4.9 Hz. J2=11.2 Hz. 1H), 7.12
(d. J-8.3 Hz, 2H). 7.26 (d. J=8.3 Hz. 2H)
光学純度： 9 8. A % e.e.
2 - 〔 （ 4一クロ口フエニル） メチル〕 一 3—ァセチルォキシー 1 — プロパノールの光学純度は、 下記の HPL C条件にて分析を行い、 決定 した。
カラム ； CHIRALCEL 0D ( 0. 4 5國 x 2 5 cm)
溶離液； n—へキサン ： 2—プロパノール- 9 ： 1
検出波長； 2 5 4 nm
流速； 0. 5 ml/rain
カラム温度；室温
2 6
差替え用紙 （規則 26) 溶出時間； （R) 体 1 5. 2分、 （S) 体 1 7. 3分
参考例 1 1
(S) — 2—べンジルー 1—ァセチルォキシー 3—メタンスルホニルォ キシプロパンの製造方法
参考例 7で得られる （R) — 2—べンジルー 3—ァセチルォキシ— 1 一プロパノール 1 0. 4 1 gをトルエン 1 0 0m 1に溶解し、 氷冷下ト リエチルァミ ン 6. 0 7 gを加え、 次いで塩化メタンスルホニル 6. 3 O gを滴下後、 1時間攪拌した。 反応終了後、 酢酸ェチルを加え、 1規 定塩酸、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （.n—へキサン ：酢酸ェチル- 2 : 3) にて精 製し、 （S) — 2—べンジルー 1—ァセチルォキシー 3—メタンスルホ ニルォキシプロパン 1 3. 6 0 gを取得した。
'Η-賺 (400MHz. CDCl3)<5ppm ： 2.13 (s. 3H). 2· 40〜2.50 (m, 1H). 2.79(d，2H), 3.05(s, 3H), 4.10(dd. Jl=6.8 Hz. J2=ll.7 Hz, 1H), 4.1 6 -4.23 (m, 2H), 4.28(dd, J3=4.9 Hz. J4-9.8 Hz. 1H), 7.18 〜7.39 (m, 5H)
光学純度： 9 8. 5 % e.e.
2—べンジルー 1ーァセチルォキシー 3—メタンスルホニルォキシプ 口パンの光学純度は、 下記 HPLC条件にて分折を行い、 決定した。 カラム ： CH I RALCEL OD ( 0. 4 5隱 2 5(：111)
溶雜液； n—へキサン ： 2—ブロパノール = 9 ： 1
検出波長； 25 4 nm
流速； 0. 5 ml/min
カラム温度；室温
溶出時間； （尺） 体4 6. 0分、 （≤) 体4 2. 5分
2 7
差替え用紙 （規則 26) 参考例 1 2
(S) — 2— { C (3, 4—メチレンジォキシ） フヱニル〕 メチル } - 1—ァセチルォキシー 3—メタンスルホニルォキシプロパンの製造方 法
参考例 9で得られる （R) — 2 - { 〔 （ 3, 4ーメチレンジォキシ） フエニル〕 メチル } 一 3—ァセチルォキシ— 1 一プロパノール 6 3. 0 7 gをトルエン 6 30. 7 mlに溶解し、 氷冷下トリェチルァミ ン 3 0. 3 6 gを加え、 次いで塩化メタンスルホニル 3 し 5 0 gを滴下後、 1 時間攪拌した。 反応終了後、 酢酸ェチルを加え、 2規定硫酸、 飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 （S) - 2— （ 〔 （ 3, 4—メチレン ジォキシ） フエニル〕 メチル } 一 1 ーァセチルォキシ一 3—メタンスル ホニルォキシプロパン 7 8. 4 7 gを取得した。
Ή-NMR (400MHz, CDC13) 5 ppm ： 2.08 (s. 3H). 2.27〜2.38 (m, 1H), 2.65(d.2H), 3.01(s, 3H), 4.03(dd. Jl=6.6 Hz. J2=11.5 Hz. 1H). 4.1 1 〜4.18 (m. 2H), 4.21(dd, Jl=4.9 Hz. J2=9.8 Hz. 1H), 5.94 (s, 2
H), 6.62 (dd, Jl = 1.7 Hz, J2=8.6 Hz. 1Η '· 6.66 (s. 1H), 6.74 (d.
J=7.9 Hz, 1H)
〔ひ〕 d 20 ; + 3. 7° (c = 1. 0 2. CHCI3 )
参考例 1 3
(S) 一 2— 〔 （4一クロ口フエニル） メチ几〕 一 1 一ァセチルォキ シー 3—メタンスルホニルォキシプロパンの製造方法
参考例 1 0で得られる （R) — 2— 〔 （ 4一クロロフヱニル） メチ ル〕 一 3—ァセチルォキン— 1ープ αパノール 6 0. 6 8 gをトルエン 6 3 0. 7 mlに溶解し、 氷冷下トリエチルァミ ン 3 0. 3 6 gを加え、 次いで塩化メタンスルホニル 3 1. 5 0 gを滴下後、 1時間攪拌した。
2 8
差替え用紙 （規則 26) 反応終了後、 酢酸ェチルを加え、 2規定硫酸、 飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧 下溶媒を留去し、 （S) — 2— 〔 （4—クロロフヱニル） メチル〕 ― 1 -ァセチルォキジ一 3 -メタンスルホニルォキシプロパン 7 6. 1 9 g を取得した。 .
'Η-隱 (400MHz, CDCl3)(5ppni ： 2.08 (s, 3H). 2.30〜2.42 On, 1H)， 2.71(dd, Jl=5.2 Hz, J2=7.6 Hz, 2H). 3.01 (s. 3H), 4.02(dd. Jl=6.8 Hz, J2=11.2 Hz, 1H), 4.11 〜4.19 (m, 2H). 4.21 (dd, Jl=4.9 Hz, J 2=9.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J=8.3 Hz. 2H), 7.29 (d. J=8.3 Hz, 2H) 〔 〕 d 2(1 : + 5. 1 ° (c = 1. 0 2, CHC )
参考例 1 4
(S) — 2—ベンジルー 1 ーァセチルォキシ— 3—パラ トルエンスル ホニルォキシプロパンの製造方法
参考例 7で得られる （R) — 2—ベンジル— 3—ァセチルォキシー 1 —プロパノール （光学純度 9 7. 6 %e.e.) 5 9. 3 5 gを塩化メチレ ン 5 9 4 mlに溶解し、 氷冷下トリェチルァミ ン 3 0. 4 gを加え、 次い で塩化パラトルエンスルホニル 52. 4 gを添加後、 一晩攪拌した。 反 応終了後、 酢酸ェチルを加え、 2規定硫酸、 飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液及び飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下 溶媒を留去し、 n—へキサン一酢酸ェチルより結晶化を行い、 （S) — 2—べンジルー 1—ァセチルォキシ一 3—パラ トルエンスルホニルォキ シプロパン 75. 20 gを白色結晶として取得した。
融点； 67. 0〜 6 9. 0。C
'Η-麵 (400MHz, CDCl3)c5ppm ： 1.96 (s， 3H), 2.21〜2·32 (m. 1Η), 2.46(s. 3H). 2.64 (dd. Jl=4.9 Hz, J2=7.3 Hz, 2H). 3.88〜3.99 (m, 2H). 3.99〜4.06 (m, 2H), 7.05 (d, Jl-16.4 Hz, 2H). 7.15〜7.26
2 9
差替え用紙 （規則 26) (m, 3H), 7.34 (d， Jl=8.3 Hz. 2H), 7.77 (d. Jl=8.3 Hz. 2H)
〔ひ〕 „ 20 ; + 5. 2° (c = 1. 0 1 , CHCh )
参考例 1 5
(R) — 2—べンジルー 1 ーァセチルォキン— 3—メタンスルホニルォ キシプロパンの製造方法
参考例 8で得られる （S) — 2—べンジルー 1—ァセチルォキシー 3 —プロパノール 1 0. 4 1 gを原料として用いた他は、 参考例 1 1 と同 様に反応を行い、 （R) — 2—べンジルー 1 ーァセチルォキシー 3—メ タンスルホニルォキシプロパン 1 3. 5 9 gを取得した。 得られた （
R) 一 2—べンジルー 1 ーァセチルォキシー 3 —メタンスルホ二ルォキ シプロパンの光学純度は、 参考例 1 1記載の測定方法の場合と同様に行 なつた。
光学純度： 9 8. 5 % e.e.
実施例 1
(S) 一 2—べンジルー 3—メタンスルホニルォキシ一 1 —プロパノー ルの製造方法
参考例 1 1で得られる （S) — 2—ベンジル— 1 ーァセチルォキン— 3—メタンスルホニルォキシプロパン 1 4. 3 1 gをトルエン 1 2 0ml に溶解し、 氷冷下水酸化カリウム 5. 3 9 gのエタノール溶液 2 0mlを 滴下し、 2時間攙拌した。 反応終了後、 酢酸ェチルを加え、 水及び飽和 食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ— （n—へキサン ： アセトン = 1 : 1 ) にて精製し、 （S) — 2—べンジルー 3—メタンスルホニル ォキシ一 1 —プロパノール 1 1. 2 6 gを取得した。
IR cm"1 ;3550.2900,2350, 1495.1455, 1350, 1175.1040.955, 840, 740, 7
00
3 0 差替え用紙 （規則 26) Ή-NMR (400MHz. CDC ) 5 ppm ： 1.84(br s, 1H). 2.20〜2.30(m.1H)， 2.67-2.80 (m. 2H), 3.05(s, 3H). 3.66(dd. Jl=6.8 Hz, J2=11.2 Hz, 1H). 3.76(dd. J2=11.2 Hz, J3=4.6 Hz.1H) 4.25(dd. J4=5.6 Hz. J5=l 0.3 Hz, 1H). 4.36(dd. J5=10.3 Hz, J6=4.4 Hz. 1H). 7.19〜7.38(m, 5 H) -
[a] „ 20 ;-22.3° (c=1.02, CHCU)
光学純度： 9 8. A % e. e.
(S) 一 2—ベンジル一 3—メタンスルホニルォキン一 1 一プロパノ ールの光学純度は、 下記 HP L C条件にて分析を行い、 決定した。
カラム ： CH I RAL PAK AD ( 0. 4 5 mm x 2 5 cm)
溶離液； n—へキサン ： 2—プロパノール = 9 ： 1
検出波長； 2 5 4 nm
流速； 1. 0 mレ min
カラム温度；室温
溶出時間 ； （R) 体 2 0. 2分、 （S) 体 1 7. 0分
実施例 2
(R) 一 2—ベンジル一 3 -メタンスルホニルォキシー 1 一プロパノー ルの製造方法
参考例 1 5で得られる （R) — 2—べンジルー 1 ーァセチルォキシー 3—メタンスルホニルォキシプロパン 1 4. 3 1 gを原料として用いた 他は、 実施例 1 と同様に反応を行い、 （R) - 一ベンジル— 3—メタ ンスルホニルォキシ一 1 —プロパノール 1 に 1 5 gを取得した。 得ら れた （R) — 2—ベンジルー 3—メタンスルホニルォキシ一 1 一プロパ ノ一ルの光学純度は、 実施例 1記載の測定方法と同樣に行った。
[ ] „ 20 :+22.2° (c=1.02. CHCh)
光学純度： 9 8. 4 % e.e.
3 1
差替え用紙 （規則 26) 実施例 3
(S) — 2—ベンジル一 3—メタンスルホニルォキシ一 1 —プロパノー ルの製造方法
参考例 1 1で得られる （S) — 2—ベンジル— 1 —ァセチルォキシー 3一メタンスルホ二ルォキシブロパン 1 2. 8 9 gをメタノール 1 3 0 mlに溶解し、 氷冷下 2規定水酸化カリウム水溶液 6 9mlを滴下し、 1時 間擾拌した。 反応終了後、 減圧下溶媒を留去し、 酢酸ェチルを加え、 1 規定塩酸、 飽和炭酸水素ナト リウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、 無 水硫酸ナ ト リウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣をシリ カゲル カラムクロマ トグラフィ ー （n—へキサン ： アセ ト ン = 1 ： 1 ) にて精 製し、 （S) — 2—ベンジル一 3— メ タ ンス几ホニルォキシ一 1 一プロ パノール 1 1. 0 gを取得した。
実施例 4
(S) 一 2—べンジル一 3—メタンスルホニルォキン一 1 -プロパノ一 ルの製造方法
参考例 7で得られる （R) - 2—べンジル 一 3—ァセチルォキシ— 1 一ブロパノール 1 0. 4 1 gをトルエン 1 0 0 に ¾解し、 氷冷下ト リ ェチル了 ミ ン 6. 0 7 gを加え、 次いで塩化 タ ンスルホニル 6. 3 0 gを滴下後、 2時間攪拌した。 続いて、 氷冷下水酸化カリウム 5. 6 7 gのエタノール溶液 2 0mlを滴下し、 1時問^拌した。 反応終了後、 飽 和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥し 。 减圧下溶媒を留去 し、 （S) — 2—ベンジルー 3—メタンスルホニルォキシ一 1 —プロパ ノール 1 1. 3 0 gを取得した。
実施例 5
(S) — 2— { 〔 （3, 4—メチレンジォキン） フエニル〕 メチル } 一 3—メタンスルホニルォキシ— 1 ープ oパノ一ルの製造方法
3 2
差替え用紙 （規則 26) 参考例 1 2で得られる （S) — 2— { 〔 (3, 4ーメチレンジォキ シ） フエニル〕 メチル } 一 1ーァセチルォキシー 3—メタンスルホニル ォキシプロパン 6 6. 0 7 gをメタノール 33 Omlに溶解し、 氷冷下 2 規定水酸化ナトリウム水溶液 20 Omlを滴下し、 1時間攪拌した。 反応 終了後、 メタノールを留去し、 t r>ブチルメチルエーテルを加え、 飽和 食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 (S) — 2— { C (3, 4—メチレンジォキシ） フヱニル〕 メチル } - 3—メタンスルホニルォキシ一 1—ブロパノ一ル 5 6. 5 1 gを取得し た。
IRン cnr '3550' 2900.1610.1490.1445.1350.1250.1175, 1100, 1035. 935.810,775.735
JH-NMR (400MHz, CDC ) ά ppm ： 1.82(br s, 1H). 2.10〜2.20(m, 1H).
2.62(dd, Jl=5.4 Hz. J2=7.8 Hz. 2H), 3.02(s, 3H), 3.61 (dd, Jl=6. 8 Hz. J2=11.2 Hz, 1H). 3.71(dd. Jl=4.4 Hz. J2 0.7 Hz. 1H), 4.21 (dd, Jl=5.9 Hz, J2=9.8 Hz. 1H), 4.31(dd. Jl=4.6 Hz. J2=9.8 Hz, 1 H), 5.94(s. 2H), 6.63(d, J=8.3 Hz. 1H). 6.68(s. 1H), 6.74 (d, J= 9.9Hz. 1H)
[a] d 20;-21.6° (c=1.02, CHCh)
実施例 6
(S) - 2 - 〔 （4一クロ口フエニル） メチル〕 一 3—メタンスルホ二 ルォキシ— 1—プロパノールの製造方法
参考例 1 3で得られる （S) - 2 - 〔 ( 4—クロロフヱニル） メチ ル〕 一 1—ァセチルォキシ一 3—メタンスルホニルォキシプロパン 6 4.
1 6 gをメタノール 3 3 0 mlに溶解し、 氷冷下 2規定水酸化ナ ト リ ウム 水溶液 200mlを滴下し、 1時間攪拌した。 反応終了後、 メタノールを 留去し、 t一ブチルメチルエーテルを加え、 飽和食塩水で洗浄し、 無水
3 3
差替え用紙 （規則 26) 硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 t—プチルメチルェ 一テルーシクロへキサンより結晶化を行い、 （S) — 2 - 〔 （4一クロ ロフヱニル） メチル〕 一 3—メタンスルホニルォキシ一 1—プロパノ一 ル 54. 64 gを白色結晶として取得した。
融点； 69. 0〜 71. 0 'C
IR V cm'1 ;3550, 2850.1490.1330.1160, 1105.1060, 960, 895, 845, 790, 755
IH-N R(400MHz. CDC ) 5ppm ： 1.95(br s. 1H), 2.12〜2.22(m. 1H), 2.67(dd, Jl=5.4 Hz, J2=7.3 Hz. 2H), 3.02(s. 3H), 3.59(dd. Jl=6.
6 Hz. J2=11.0 Hz. 1H). 3.70(dd, Jl=4.2 Hz, J2=ll.0 Hz. 1H). 4.20
(dd. Jl=5.6 Hz. J2=10.0 -Hz. 1H). 4.29(dd. Jl=4.4 Hz. J2=9.8 Hz.
1H), 7.13(d. J=8.3 Hz, 2H), 7.28(d. 8.3Hz. 2H)
[a] Λ 20 ;-26.9° (c=1.01， CHCU)
参考例 1 6
(S) — 2—べンジルー 3—パラ トルエンスルホニルォキシ一 1一プロ パノールの製造方法
参考例 1 4で得られる （S) — 2—べンジルー 1ーァセチルォキシー 3—パラ トルエンスルホニルォキシプロパン 72. 4 9 gをメ夕ノール 362 mlに溶解し、 氷冷下 2規定水酸化ナ 卜 リゥ厶水溶液 20 0 mlを滴 下し、 1時間攬拌した。 反応終了後、 メタノールを留去し、 t一ブチル メチルエーテルを加え、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。 減圧下溶媒を留去し、 t一ブチルメチルエーテルーシクロへキ サンより結晶化を行い、 （S) — 2—べンジルー 3—パラ トルエンスル ホニルォキシ一 1—プロパノール 58. 5 gを白色結晶として取得した c 融点； 57. 0〜 59. 0°C
IR cnf1 :3400， 2900, 1600, 1490.1465, 1355.1175.1095, 1055, 1005.
3 4
差替え用紙 （規則 26) 920,815,750.700,
'H-NMR(400MHz, CDCU) 5ppm ： 1.73(br s, 1H). 2.05〜2.15(m, 1H).
2.45(s. 3H), 2.54〜2.680n. 2H). 3.57(dd. Jl=6.6 Hz, J2=10.5 Hz.
1H), 3.65(dd. Jl=4.6 Hz. J2= . O Hz, 1H). 4.00(dd. Jl=5.4 Hz, J 2=9.8 Hz. 1H), 4.10(dd. Jl=4.4-Hz. J2=9.8 Hz. 1H). 7.08(d, J=7.3
Hz. 2H), 7.14〜7.28(m. 2H), 7.34(d, J=8.3 Hz. 1H), 7.78(d. J=7. 8 Hz. 1H)
[a] d 20 ;-18.8° (c=1.02, MeOH)
実施例 7
(R) 一 2 -ベンジルー 3—メタンスルホニルォキシプロピオン酸の製 造方法
実施例 1で得られる （S) — 2—べンジルー 3—メタンスルホニルォ キシ一 1 ープ αパノール 6. 4 1 gを トルエン 5 0mlに溶解し、 4ーヒ ドロキシー 2, 2, 6, 6—テトラメチルビべリ ジン一 1 一ォキシ 4 5.
2mg、 0. 5 M臭素化カリウム水溶液 5. 3 0ml及び 0. 5 M塩化トリ ォクチルメチルアンモニゥム— トルエン溶液 2. 6 2 mlを加え、 氷冷下 攪拌した。 炭酸水素ナトリウムで飽和した次亜塩素酸ナトリウム溶液 4
8. 8 mlを加え、 氷冷下 0. 5時間激しく攪拌した。 反応終了後、 水層 を分取し、 トルエン及び 2規定硫酸を加えてトルエン層を分取した。 1 規定塩酸および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （n —へキサン ：アセトン ： S 酸 = 6 0 : 4 0 : 1 ) にて精製し、 （R) —
2—べンジルー 3—メタンスルホニルォキンプロピオン酸 4. 9 8 gを 白色結晶として取得した。
融点； 7 0. 0〜 7 2. 0て
IR V cm'' ;3025.2350.1700.1455.1345.1175, 975.800.740, 700
3 5
差替え用紙 （規則 26) Ή-NMR (400MHz. CDC ) d ppm ： 2.15〜2.95(m, 1H). 2.99(s, 3H), 3. 08〜3.18(m, 2H) 4.31(d. J=5.4Hz, 2H), 7.12 〜7.36(ni. 5H) 9.50(br s， 1H)
[ ] a 20;-12.6° (c=1.01. CHC13)
光学純度： 9 8， 2 % e.e.
(R) — 2—べンジルー 3—メタンスルホニルォキシプロピオン酸の 光学純度は、 下記 HP LC条件にて分析を行い、 決定した。
カラム ： CH I RALPAK AD ( 0. 4 5議 x 2 5 cm)
溶雜液： n—へキサン ： 2—プロパノ 一几 ： ト リ フルォロ酢酸 = 900: 100: 1
検出波長； 2 5 4 nm
流速； 1. 0 ml / mi n
カラム温度；室温
溶出時間 ； （R) 体 2 7. 7分、 （S) 体 1 9. 1 分
実施例 8
(S) — 2—べンジルー 3— メ タンスルホニルォキシプロピオン酸の製 造方法
実施例 2で得られる （R) — 2—ベンジル — 3 — メ タンスルホニルォ キシ— 1 _プロパノール 6. 4 1 gを原料として用いた他は、 実施例 7 と同様に反応を行い、 （S) — 2—ベンジ — 3 — メ タンスルホニルォ キンブロピオン酸 4. 9 1 gを白色結晶として取得した。 得られた （ S) - 2—ベンジル一 3—メタンスルホニ几ォキンプロピオン酸の光学 純度は、 実施例 7記載の測定方法と場合と同様に行なつた。
[a] d 20;+12.7° (c=1.01. CHC )
光学純度： 9 8. 2 % e.e.
実施例 9
3 6
差替え用紙 （規則 26) (R) - 2一べンジルー 3—メ夕ンスルホニルォキシプロピオン酸の製 造方法
実施例 1で得られる （S) — 2—べンジルー 3—メタンスルホニルォ キシ— 1—プロパノール 4. 8 9 gをアセトン 4 8. 9mlに溶解し、 氷 冷下 J on e s試薬を滴下した。 反応終了後、 イソプロピルアルコール を加えて過剰の J 0 n e s試薬を分解し、 減圧下溶媒を留去した。 残渣 を酢酸ェチルに溶解し、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマ卜グラフ ィ一 （n—へキサン ：酢酸ェチル：酢酸 = 0 : 8 0 : 1 ) にて精製し、
(R) — 2—ベンジル一 3—メタンスルホニルォキシプロピオン酸 3.
6 0 gを白色結晶として取得した。
実施例 1 0
(R) 一 2— { 〔 （ 3， 4ーメチレンジォキシ） フヱニル〕 メチル } 一 3一メタンスルホニルォキシプロピオン酸の製造方法
実施例 5で得られる （S) - 2 - { 〔 （ 3, 4—メチレンジォキシ） フエニル〕 メチル } — 3—メタンスルホニルォキン一 1 一プロパノール 5. 00 gをアセ トン 5 0. 0mlに溶解し、 氷冷下 J 0 n e s試薬を滴 下した。 反応終了後、 イソプロピルアルコールを加えて過剰の J 0 n e s試薬を分解し、 減圧下溶媒を留去した。 残渣に t -ブチルメチルエー テル、 蒸留水を加え、 攪拌後 t一ブチルメチルエーテルを分取し、 これ に飽和水酸化ナトリウム水溶液を加えて攪拌した。 水層を分取し、 これ に t -プチルメチルエーテルを加え、 氷冷下 6規定硫酸を滴下して水層 を酸性とした。 t一ブチルメチルエーテル層を分取して、 飽和食塩水で 洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキサン ：酢酸ェチル ：酢 酸 = 1 0 0 ： 1 0 0 ： 1 ) にて精製し、 （R) — 2— { 〔 （ 3, 4—メ
3 7
差替え用紙 （規則 26) チレンジォキシ） フエニル〕 メチル } 一 3—メタンスルホニルォキシプ ロピオン酸 3. 5 0 gを取得した。
IR cnr1 :2950.2750.1715.1610, 1490, 1445, 1355.1250, 1175.1100, 1035.965,815.730
JH-NMR (400MHz, CDC ) ( ppm ： 2.75〜2.90(m, 1H), 3.02(s. 3H), 3. 05〜3.15(m. 2H) 4.32(d. J=4.9Hz. 2H),5.95(s. 2H). 6.65(dd, Jl=2. 0 HZ. J2=7.8 Hz, 1H). 6.68(d. J=2.0 Hz, 1H). 6.75(d. J=7.8 Hz, 1 H)
[ ] , 20;-9.0 ° (c=1.02, CHCla)
実施例 1 1
(R) 一 2— 〔 ( 一クロ口フエニル） メチル〕 — 3—メタンスルホ二 ルォキシブロピオン酸の製造方法
実施例 6で得られる （S) — 2— C ( 4一クロロフヱニル） メチル〕 — 3—メタンスルホニルォキシ一 1 —プロパノール 1 0. 0 0 gをァセ トン 1 0 0. 0mlに溶解し、 氷冷下 J o n e s試薬を滴下した。 反応終 了後、 ィソプロピルアルコールを加えて過剰の J o n e s試薬を分解し、 减 下溶媒を留去した。 残渣に t一ブチルメチルエーテル、 蒸留水を加 え、 攪拌後 t一ブチルメチルエーテルを分取し、 これに飽和水酸化ナト リウ厶水溶液を加えて攪拌した。 水層を分取し、 これに t一プチルメチ ルエーテルを加え、 氷冷下 6規定硫酸を滴下して水層を酸性とした。 t 一ブチルメチルエーテル層を分取して、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 t一ブチルメチルエーテ ル-シクロへキサンより結晶化を行い、 （R) — 2— 〔 （ 4一クロロフ ェニル） メチル〕 一 3—メタンスルホニルォキシプロピオン酸 6. 2 0 gを白色結晶として取得した。
融点： 1 0 7. 0〜 1 0 9. 0 eC
3 8
差替え用紙 （規則 26) IR v CUT1 ;3025, 2650.1700, 1495, 1415.1345.1225.1175.1090.990.
965,910.890,815.725
•H-NMR(400MHz. CDC ) 6 ppm ： 2.80〜2.94(m, 1H). 3.02(s. 3H). 3. 05〜3.15(m， 2H) 4.32(d. J=5.4 Hz. 2H), 7.15(d. J=8.3 Hz, 2H). 7. 30(d. J=8.3 Hz, 2H) .
[a] d 20 ;-4.2 ° (c=1.00, CHCh)
実施例 1 2
(R) — 2—ベンジルー 3—パラ トルエンスルホニルォキシプロピオン 酸の製造方法
参考例 1 6で得られる （S) — 2—ベンジルー 3—パラ トルエンスル ホニルォキシ一 1 一プロパノール 2. 0 0 gをアセトン 2 0. 0mlに溶 解し、 氷冷下 J 0 n e s試薬を滴下した。 反応終了後、 イソプロピルァ ルコールを加えて過剰の J o n e s試薬を分解し、 威圧下溶媒を留去し た。 残渣に t -ブチルメチルエーテル、 蒸留水を加え、 攪拌後 t 一プチ ルメチルエーテルを分取し、 これに飽和水酸化ナトリゥム水溶液を加え て攪拌した。 水層を分取し、 これに t 一ブチルメチルエーテルを加え、 氷冷下 6規定硫酸を滴下して水層を酸性とした。 t —プチルメチルエー テル層を分取して、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。 減圧下溶媒を留去し、 t—ブチルメチルエーテルーシクロへキサン より結晶化を行い、 （R) — 2—べンジルー 3—パラ トルエンスルホニ ルォキシプロピオン酸 1. 2 3 gを白色結晶として取得した。
融点： 1 0 3. 0〜 1 0 5. 0 "C
1Rレ cnr1 :3000, 2600, 1705, 1600, 1495, 1455.1425.1355, 1270, 1180. 1095.980.930.815
'H-NMR(400MHz, CDCh) ά ppm ： 2.45(s, 3H), 2.78 〜2.90(m. 1H), 2. 95 〜3.07(m. 2H) 4.12(d, J=5.4 Hz, 2H)， 7.08(dd, Jl = 1.7 Hz, J2=
3 9
差替え用紙 （規則 26) 7.6 Hz, 2H), 7.20 〜7.30(m, 3H), 7.32(d. J=8.3 Hz. 2H), 7.75(d. J=8.3 Hz, 2H), 8,70 (br s, 1H)
[a] „ 2。：-8.3 。 (c=1.01. CHCh)
参考例 1 7
(R) 一 2—べンジルー 3—ヒドロキシプロピオン酸の製造方法 参考例 8で得られる （S) — 2 ベンジルー 3—ァセチルォキシー 1 一プロパノール 5 9 Omgをァセトン 1 Omlに溶解し、 氷冷下 J o n e s 試薬を滴下した。 室温で 2時間攪拌後、 イソプロピル Tルコールを加え て過剰の J o n e s試薬を分解し、 減圧下溶媒を留去した。 残渣を酢酸 ェチルに溶解し、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ ト リウムで乾燥した。 減 E下溶媒を留去し、 残渣をメタノール 1 0 mlに溶解し、 氷冷下 1規定 炭酸カリウム水溶液 8mlを加え、 室温で一晩攪拌した。 反応終了後、 圧下溶媒を留去し、 残渣に酢酸ェチルを加え、 1規定塩酸及び飽和食塩 水で施錠し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 ¾圧下溶媒を留去し、 残 渣をエーテル一 n—へキサンより再結晶し、 （R) — 2—べンジルー 3 一ヒドロキンプロピオン酸 3 0 5 mgを白色 ¾品として取得した。
融点： 6 7. 5〜 6 8. 5 'C
Ή-NMR (400MHz, CDCU) <5 ppm ： 2.75〜2.93、m. 2H), 2.97 〜3.13(m, 1H) 3.60〜3.85(m, 2H) 5.14(br s, 2H). 7· Ot1；〜 7.34(m. 5H)
[ ] d 20; + 13.9° (c=0.97, CHCh)
光学純度： 9 8. 0 % e. e.
(R) 一 2—べンジル一 3—ヒ ドロキシプロピオン酸の光学純度は、 下記 HP L C条件にて分析を行い、 決定した。
カラム ： CH I RAL PAK AD ( 0. 4 5 mm 2 5 cm)
溶雜液； n—へキサン ： 2—プロパノール ： 卜 リフルォロ酢酸 = 100 0:40: 1
4 0
差替え用紙 （規則 26) 検出波長； 2 5 4 nm
流速； 0. 5 ml/rain
カラム温度；室温
溶出時間； （R) 体 6 1. 6分、 （S) 体 5 8. 8分
参考例 1 8 -
(S) 一 2—べンジルー 3—ヒ ドロキシプロピオン酸の製造方法 参考例 7で得られる （R) — 2—べンジルー 3—ァセチルォキン一 1 一プロパノール 5 9 Omgを原料として用いた他は、 参考例 1 7と同様に 反応を行い、 （S) — 2—ベンジル— 3—ヒ ドロキシプロピオン酸 3 0 1 mgを白色結晶として取得した。 得られた （S) — 2—べンジルー 3— ヒ ドロキンプロピオン酸の光学純度は、 参考例 1 7記載の測定方法の場 合と同様に行った。
[a] d 20;-13.9。 (c=0.97, CHC )
光学純度： 9 8. 5 % e.e.
実施例 1 3
(R) 一 2—ベンジルー 3—メタンスルホニルォキンプロピオン酸の製 造方法
参考例 1 7で得られる （R) — 2—ベンジルー 3—ヒ ドロキンプロピ オン酸 1 8 Omgを酢酸ェチル 1. 8nilに溶解し、 トリェチルァミ ン 2 0
2mgを加え、 氷冷下塩化メタンスルホニル 1 2 6mgを滴下し、 室温で一 晚攪拌した。 反応終了後、 酢酸ェチルを加え、 1規定塩酸、 飽和炭酸水 素ナトリゥム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残澄をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ― (n—へキサン ：酢酸ェチル；酢酸 = 4 0 : 6 0 ： 1 ) にて精製し、
(R) - 2—ベンジル一 3—メ夕ンスルホニルォキシプロピオン酸 2 3
Omgを白色結晶として取得した。
4 1
差替え用紙 （規則 26) 実施例 1 4
(S) 一 2 -ベンジル - 3—メタンスルホニルォキシプロピオン酸の製 造方法
参考例 1 8で得られる （S) — 2—べンジルー 3—ヒ ドロキシプロピ オン酸 1 8 0. 2mgを原料として用いた他は、 実施例 1 3と同様に反応 を行い、 （S) — 2—ベンジルー 3—メタンスルホニルォキシプロピオ ン酸 2 2 8 mgを白色結晶として取得した。
実施例 1 5
(S) — 2—べンジルー 3—ァセチルチオプロピオン酸の製造方法 ナトリウムメ トキシ ド 2 2 8 mgをメタノール 2 mlに懸濁し、 そこにチ ォ齚酸 3 0 5 mgを滴下し、 室温で 3 0分間攬拌した。 実施例 7で得られ る （R) — 2—ベンジル一 3—メタンスルホニルォキシブロピオン酸 5
1 7 mgのメタノール溶液 7. 5 mlを先の溶液に加え、 室温で一晚攪拌し た。 反応終了後、 水を加え、 減圧下メタノールを留去した。 酢酸ェチル を加え、 1規定塩酸及び飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸ナトリウムで 乾燥後、 減圧下溶媒を留去し、 残澄をシリカゲルカラムクロマ トグラフ ィ― (n—へキサン ： アセトン ： ^酸二 7 0 : 3 0 : 1 ) にて精製し、
(S) — 2—ベンジル— 3—ァセチルチオプロピオン酸 4 1 Omgを取得 した。
'H-NMR(400MHz, CDCh) <5ppm ： 2.33(s. 3H)， 2.87〜3.16(m. 5H), 7.14〜7.34(m. 5H) 9.00(br s, 1H)
[a] d 20;+36.1° (c=1.00. MeOH)
光学純度： 9 8. 2 % e.e.
(S) 一 2—ベンジルー 3—ァセチルチオプロピオン酸の光学純度は、 下記 H PL C条件にて分析を行い、 決定した。
カラム ： CH I RAL PAK AD ( 0. 4 5麵 x 2 5 cm)
4 2 差替え用紙 （規則 26) 溶雜液； n—へキサン ： 2 -プロパノール： トリフルォロ酢酸 = 90:1 0: 1
検出波長； 2 5 4 nm
流速； 0. 5 mlZmin
カラム温度；室温 - 溶出時間； （R) 体 1 8 2分、 （S) 体 2 0. 9分
実施例 1 6
(R) 一 2—ベンジルー 3 ァセチルチオプロピオン酸の製造方法 実施例 8で得られる （S) — 2—ベンジルー 3—メタンスルホニルォ キシプロピオン酸 5 1 7mgを原料として用いた他は、 実施例 1 5と同様 に反応を行い、 （R) — 2—ベンジルー 3—ァセチルチオプロピオン酸 4 0 8 mgを取得した。 得られた （R) — 2—ベンジルー 3—ァセチルチ ォプロピオン酸の光学純度は、 実施例 1 5記載の測定方法の場合と同様 に行なった。
[ ] d 20;-36. Γ (c=1.00. MeOH)
光学純度： 9 8. \ % e.e.
実施例 1 7
(S) 一 2—ベンジル— 3—ァセチルチオプロピオン酸の製造方法 トリエチルァミ ン 4 0 5 mgをメタノールし 5 mlに溶解し、 そこにチ ォ酢酸 3 0 5 mlを滴下し、 室温で 3 0分間攪拌した。 実施例 7で得られ る （R) — 2—ベンジルー 3—メタンスルホニルォキシプロピオン酸 5
1 7mlのメタノール溶液 2. 2mlを加え、 室温で一晩攪拌した。 反応終 了後、 水を加え、 減圧下メタノールを留去した。 酢酸ェチルを加え、 1 規定塩酸及び飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減 圧下溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n— へキサン ：アセトン ：酢酸 = 7 0 : 3 0 : 1 ) にて精製し、 （S) ― 2
4 3
差替え用紙 （規則 26) -ベンジルー 3—ァセチルチオプロピオン酸 3 9 6 mgを取得した。
実施例 1 8
(S) - 2—べンジルー 3—ァセチルチオプロピオン酸の製造方法 炭酸カリウム 3. 0 0 gをメタノール 1 Omlに懸濁し、 そこにチォ酢 酸 1. 65 gを滴下し、 氷冷中 3 0分間攪拌した。 実施例 7で得られる
(R) 一 2—ベンジル一 3—メタンスルホニルォキンプロピオン酸 4. 6 5 gのメタノール溶液 2 6. 5mlを加え、 室温で 1 8時間攪拌した。 反応終了後、 水を加え、 減圧下メタノールを留去した。 酢酸ェチルを加 え、 1規定塩酸及び飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥 後、 減圧下溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー
(n—へキサン ： アセ トン ：酢酸- 7 0 : 3 0 : 1 ) にて精製し、 （ S) 一 2 -ベンジルー 3—ァセチルチオプロピオン酸 3. 8 3 gを取得 した。
実施例 1 9
(S) — 2—ベンジルー 3—ァセチルチオプコピオン酸の製造方法 チォ酢酸カリウム 5 0 8 mgをメタノール 3. 0(111に懸¾し、 室温で 3 0分間攪拌した。 実施例 7で得られる （R ) ― 2—ベンジル— 3—メタ ンスルホニルォキシプロピオン酸 5 1 7 mgのメ タ ノール溶液 2. 2 mlを 加え、 室温で一晚攪拌した。 反応終了後、 水を加え、 威圧下メタノール を留去した。 酢酸ェチルを加え、 1規定塩酸 ¾び 和食塩水で洗浄した c 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去し、 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （n—へキサン ： アセ ト ン ：酢酸 = 7 0 : 3 0 : 1 ) にて精製し、 （S) — 2—ベンジル— 3—ァセチルチオプロピ オン酸 4 0 1 mgを取得した。 産業上の利用可能性
4 4
差替え用紙 （規則 26) 本発明により製造されたスルホン酸エステル誘導体である光学活性な
2—ァラルキル一 3—スルホニルォキシ— 1 ーブロバノール及び光学活 性な 2—ァラルキル一 3—スルホニルォキシプロピオン酸は新規化合物 であり、 製造が容易である光学活性 2—ァラルキル一 3—ァシルォキシ 一 1 —ブロバノールを原料として、 高収率で工業的に製造できる。 また 光学活性 2—ァラルキル一 3—スルホニルォキシプロピオン酸は、 チォ 化合物を作用させることにより、 エンケファリナーゼ阻害剤の重要中間 体である光学活性な 2—ァラルキル一 3—チォプロピオン酸に容易に導 くことができる。
4 5 差替え用紙 （規則 26)

Claims

請 求 の 範 囲
1 . 下記一般式 （ 1 )
Figure imgf000048_0001
(式中、 A rは置換されていてもよいァリール基、 R , はメチル基、 ェ チル基、 n—プロピル基、 イッブ口ピル基、 ベンジル基、 p—クロロフ ェニル基、 p—ブロモフエ.ニル基、 p—メ トキシフエ二ル基、 0—二ト 口フニ二ル基、 m—二トロフエニル基、 p—ニトロフエニル基もしくは
1 一ナフチル基を示す） で示される光学活性な 2—ァラルキル一 3—ス ルホニルォキシ— 1 一ブロパノール。
2 . A rが置換されていてもよいフヱニル基もしくは置換されていても よいナフチル基である請求項 1記載の光学活性な 2—ァラルキル一 3 - スルホニルォキジ一 i 一プロパノール。
3 . A rがアルキル基、 置換アルキル基、 アルコキシ基、 置換了ルコキ シ基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいフ ニル基である請 求項 1記載の光学活性な 2—ァラルキル— 3—スルホニルォキシ一 1 一 プロパノール。
4 . A rがフ ニル基である請求項 1記載の光学活性な 2—ァラルキル - 3—スルホニルォキシ一 1 一プロパノール。
5 . R , がメチル基である請求項し 2、 3又は 4記載の光学活性な 2 ーァラルキル一 3—スルホニルォキシ— 1 一プロパノール。
6 . A rがフヱニル基、 R , がメチル基である請求項 1記載の光学活性
4 6
差替え用紙 （規則 26) な 2 -ァラルキル一 3—スルホニルォキシー 1一プロパノ一ル(
7 . 下記一股式 （ 2 )
( 2 )
Figure imgf000049_0001
(式中、 A rは置換されていてもよいァリール基、 R , は置換されてい てもよいアルキル基もしくは置換されていてもよいァリール基を示す、 R 2 は直鎖状もしくは分技上の置換していてもよいアルキル基、 直鎖状 もしくは分技状の置換していてもよいアルケニル基又は置換していても よいァリール基を示す） で示される光学活性 2—了ラルキル— 1 —ァシ ルォキシ— 3—スルホニルォキンプロパンを塩基の存在下でエステルの 加水分解を行なうことを特徴とする、 下記ー敉式 （ 1 )
Figure imgf000049_0002
(式中、 A rは置換されていてもよいァリール基、 R , は置換されてい てもよいアルキル基もしくは置換されていてもよいァリ一ル基を示す） で示される光学活性な 2—ァラルキル一 3—スルホニルォキシ— 1 ーブ ロバノールの製造方法。
8 . A rが置換されていてもよいフヱニル基もしくは置換されていても よいナフチル基である請求項 7記載の製造方法。
9 . A rがアルキル基、 置換アルキル基、 アルコキシ基、 置換アルコキ
4 7
差替え用紙 （規則 26) シ基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいフ ニル基である請 求項 7記載の製造方法。
1 0. Arがフニニル基である請求項 7記載の製造方法。
1 1. R, がメチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 イソプロピル基、 ベンジル基、 p—クロ口フエニル基、 ρ—ブロモフエニル基、 p—メ ト キシフエニル基、 0—ニトロフヱニル基、 m—二トロフエニル基、 p— ニトロフエニル基もしくは 1 一ナフチル基である請求項 7、 8、 9又は
1 0記載の製造方法。
1 2. R, がメチル基である請求項 7、 8、 9、 1 0又は 1 1記載の製 造方法。
1 3. A rがフヱニル基、 R, がメチル基てある請求項 7記載の製造方 法。
1 4. 下記一股式 （ 3 )
Figure imgf000050_0001
(式中、 Arは置換されていてもよいァリール基、 R , は置換されてい てもよいアルキル基もしくは置換されていてもよいァリ一ル基を示す） で示される光学活性な 2—ァラルキル一 3—ス儿ホ二ルォキシブロピオ ン酸。
1 5. Arが置換されていてもよいフエニル基もしくは置換されていて もよいナフチル基である請求項 1 4記載の光学活性な 2—ァラルキル一 3ースルホニルォキシプロピオン酸。
1 6. A rがアルキル基、 置換アルキル基、 アルコキシ基、 置換アルコ
4 8
差替え用紙 （規則 26) キン基もしくはハロゲン原子で置換されてもよいフ ニル基である請求 項 1 4記載の光学活性な 2—ァラルキル— 3—スルホニルォキシプロピ ォン酸。
1 7 . A rがフヱニル基である請求項 1 4記載の光学活性な 2—ァラル キル一 3—スルホ二ルォキシブロピオン酸。
1 8 . R！ がメチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 イソプロピル基、 ベンジル基、 フエニル基、 ρ—メチルフエニル基、 ρ—クロ口フエニル 基、 p—ブロモフエニル基、 p—メ トキシフエ二ル基、 0—二トロフエ ニル基、 m—二トロフヱニル基、 p—二トロフヱ二ル基もしくは 1 ーナ フチル基である請求項 1 4、 1 5、 1 6又は 1 7記載の光学活性な 2 - ァラルキル一 3—スルホニルォキンプロピオン酸。
1 9 . R , がメチル基である請求項 1 4、 1 5、 1 6、 1 7又は 1 8記 載の光学活性な 2—ァラルキル一 3—スルホニルォキンプロピオン酸。
2 0 . A rがフヱニル基、 R , がメチル基である請求項 1 4記載の光学 活性な 2—ァラルキル一 3—スルホニルォキシプロピオン酸。
2 1 . 下記一般式 （ 1 )
Figure imgf000051_0001
(式中、 A rは置換されていてもよいァリール基、 R , は置換されてい てもよいアルキル基もしくは置換されていてもよい了リール基を示す） で示される光学活性な 2—ァラルキル一 3—スルホニルォキシ— 1 ープ ロバノールを酸化することを特徴とする、 下記一股式 （ 3 )
4 9
差替え用紙 （規則 26) ノ'
0 (3)
Figure imgf000052_0001
(式中、 A rは置換されていてもよいァリール基、 R, は置換されてい てもよいアルキル基もしくは置換されていてもよいァリール基を示す） で示される光学活性な 2—ァラルキル一 3—スルホニルォキシプロピオ ン酸の製造方法。
22. A rが置換されていてもよいフヱニル基もしくは置換されていて もよいナフチル基である請求項 2 1記載の製造方法。
2 3. Arがアルキル基、 置換アルキル基、 アルコキシ基、 置換了ルコ キシ基もしくはハロゲン原子で置換されてもよいフヱニル基である請求 項 2 1記載の製造方法。
24. A rがフエニル基である請求項 2 1記載の製造方法。
25. R, がメチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 イソプロピル基、 ベンジル基、 フエニル基、 ρ—メチルフエニル基、 p—クロ口フエニル 基、 p—ブロモフエニル基、 p—メ トキシフエ二ル基、 o—二トロフエ ニル基、 m—二トロフエニル基、 p—二トロフエ二ル基もしくは 1ーナ フチル基である請求項 2 1、 22、 23又は 24記載の製造方法。
26. R, がメチル基である請求項 2 1、 22、 2 3、 24又は 2 5記 載の製造方法。
27. A rがフヱニル基、 R, がメチル基である請求項 2 1記載の製造 方法。
2 8. 下記一般式 （ 4 )
5 0
差替え用紙 （規則 26)
Figure imgf000053_0001
(式中、 A rは置換されていてもよいァリール基を示す） で示される光 学活性な 2—ァラルキル一 3—ヒ ドロキシブ口ビオン酸に下記一股式 (5)
R,-S— X ( 5)
(式中、 R, は置換されていてもよいアルキル基もしくは置換されてい てもよぃァリール基を示し、 Xはハロゲン原子を示す） で示されるスル ホン酸ハライ ドを作用させることを特徴とする、 下記一般式 （3)
Figure imgf000053_0002
(式中、 A rは置換されていてもよいァリール基、 R, は置換されてい てもよいアルキル基もしくは置換されていてもよいァリール基を示す） で示される光学活性な 2—ァラルキル一 3—スルホニルォキシプロピオ ン酸の製造方法。
2 9. A rが置換されていてもよいフヱニル基もしくは置換されていて もよいナフチル基である請求項 2 8記載の製造方法。
30. Arがアルキル基、 置換アルキル基、 アルコキシ基、 置換アルコ キシ基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいフエニル基である
5 1
差替え用紙 （規則 26) 請求項 2 8記載の製造方法。
3 1. A rがフ ニル基である請求項 28記載の製造方法。
32. R 1 がメチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 イッブ口ピル基、 ベンジル基、 フエニル基、 ρ—メチルフエニル基、 p—クロ口フエニル 基、 p—ブロ乇フエニル基、 p—メ トキシフエ二ル基、 0 —ニトロフエ ニル基、 m—二トロフエニル基、 P—ニトロフエニル基もしくは 1 ーナ フチル基である請求項 28、 29、 3 0又は 3 1記載の製造方法。
33. R 1 がメチル基である請求項 2 8、 2 9、 3 0、 3 1又は 3 2記 載の製造方法。
34. A rがフヱニル基、 R, がメチル基てある請求項 2 8記載の製造 力法。
35. 下記一般式 （ 3 )
Figure imgf000054_0001
(式中、 A rは置換されていてもよいァリ ール基、 R, は置換されてい てもよいアルキル基もしくは置換されていて よぃァリ一ル基を示す） で示される光学活性な 2—ァラルキル一 3 -スルホニルォキシプ oピオ ン酸に下記一般式 （7)
R3 -S-Y (7)
(式中、 R3 は置換されていてもよいアルキル基、 置換されていてもよ いァシル基もしくは置換されていてもよい了リ一ル基、 Yは水素原子も しくはアル力リ金属原子を示す） で示されるチォ化合物を反応させるこ とを特徴とする、 下記一般式 （8)
5 2 差替え用紙 （規則 26)
Figure imgf000055_0001
(式中、 A rは置換されていてもよいァリール基、 R3 は置換されてい てもよいアルキル基、 置換されていてもよいァシル基もしくは置換され ていてもよいァリ一ル基を示す） で示される光学活性な 2—ァラルキル - 3 -チォプロピオン酸の製造方法。
3 6. A rが置換されていてもよいフヱニル基もしくは置換されていて もよいナフチル基である請求項 3 5記載の製造方法。
3 7. A rがアルキル基、 置換アルキル基、 アルコキシ基、 置換アルコ キン基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいフエニル基である 請求項 3 5記載の製造方法。
3 8. A rがフ ニル基である請求項 3 5記載の製造方法。
3 9. R3 が置換されていてもよいァシル基である請求項 3 5、 3 6、
3 7又は 3 8記載の製造方法。
4 0. R3 がァセチル基である請求項 3 5、 3 6、 3 7、 3 8又は 3 9 記載の製造方法。
1. A rがフヱニル基、 R3 がァセチル基である請求項 3 5記載の製 造方法。
5 3
差替え用紙 （規則 26)
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