WO1998004546A1 - Derives de benzimidazole, leurs preparations et leurs applications en therapeutique - Google Patents
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Classifications
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- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Definitions
- the compounds of general formula (I) can be in the form of a free base, of N-oxide or of addition salts with pharmaceutically acceptable acids, which also form part of the invention.
- the IC 50 values of the compounds of the invention vis-à-vis the M 3 receptors are between 1 and 800 nM.
- the IC 50 values of the compounds of the invention vis-à-vis the M x and M 2 receptors are higher by a factor of 1 to 126.
- the compounds of the invention have also been studied as to their antagonistic effects with respect to contractions of the female rabbit detrusor, mediated by the M 3 receptors.
- Female rabbits New Zealanders, 3-4 kg; ESD supplier) aged about 20 weeks were sacrificed by cervical dislocation and then bloodless.
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Abstract
Composés de formule (I), dans laquelle A représente un atome d'azote ou un groupe CH, B représente un groupe cyclo C4-8 alkyle, un groupe naphthyle ou un groupe de formule (Y), n représente 0 ou 1, X représente un atome d'oxygène ou de soufre, Z représente un atome d'azote ou un groupe CH, R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe C1-4 alkyle, ou un groupe phényle, R3 représente un groupe C3-6 cycloalkyle, un groupe phényle, benzyle, un groupe furyle, thiényle, pyrrolyle, pyrazolyle, isoxazolyle, thiazolyle, pyridyle, imidazolyle ou benzimidazolyle, R7 représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1-4 alkyle, linéaire ou ramifié. Application en thérapeutique.
Description
DERIVES DE BENZIMIDAZOLE, LEURS PREPARATIONS ET LEURS APPLICATIONS EN THERAPEUTIQUE
La présente invention a pour objet des dérivés de benzimidazo_e de formule générale (I)
dans
A représente un atome d'azote ou un groupe CH,
B représente un groupe cyclo C4.B alkyle, un groupe naphtyle ou un groupe de formule (Y) ^
X représente un atome d'oxygène ou de soufre,
Z représente un atome d'azote ou un groupe CH,
Ri représente un atome d'hydrogène, un halogène tel que brome, chlore ou fluor, ou un groupe Cx.4 alkyle, linéaire ou ramifié, C1-4 alcoxy, un groupe trifluorométhyle, un groupe nitro, un groupe amino, un groupe C1-4 alkylsulfonylamino, un groupe C1-4 di (alkylsuifonyl) amino, un groupe C1-4 alkylamino, un groupe C1-4 dialkylamino, un groupe hydroxy ou un groupe C1-4 alkylcarbonylamino,
R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe Cx_4 alkyle, ou un groupe phényle,
R3 représente un groupe C3_6 cycloalkyle, un groupe phényle, benzyle, un groupe furyle, thiényle, pyrrolyle, pyrazolyle, isoxazolyle, thiazolyle, pyridyle, imidazolyle ou benzimidazolyle, éventuellement substitué par un ou deux groupes R6,
R4 et R5 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un halogène tel que fluor, chlore ou brome, un groupe C1-4 alkyle, linéaire ou ramifié, ou un groupe C1-4 alcoxy, un groupe trifluorométhyle, R6 représente un groupe hydroxy, un halogène tel que fluor, chlore ou brome, un groupe C1-4 alkyl, linéaire ou ramifié, un groupe amino, un groupe C1-4 alkylsulfonylamino, un groupe
C_ 4 di (alkylsulfcnyl) amino, un groupe Cx 4 alkylammo, un groupe Ct 4 dialkylammo, un groupe tr fluorométhoxy, un groupe nitro, un groupe CL 4 alcoxy, ou un groupe C4 4 alkylcarbonyla mo, un groupe cyano, un groupe formyle, un groupe amino C, 2 alkyle, un groupe hydroxy C 4 alkyle, un groupe ammocarbonyle, un groupe Cx 4 alkyl -carbonyle, un groupe -oxy-C^ 4 alkylene-oxy- ,
R-, représente un atome d'hydrogène ou un groupe C 4 alkyle, linéaire ou ramifié.
Les composés de formule générale (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d ' énantiomères ou diastéréoisomères Ces énantiomères , diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racemiques, font partie de l'invention.
Les composés de formule générale (I) peuvent se présenter sous forme de base libre, de N-oxyde ou de sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables, qui font également partie de l'invention.
Les produits de départ sont directement disponibles dans le commerce, sont connus dans la littérature o_. peuvent être synthétisés par des méthodes classiques connues de l'homme du métier.
Les composés de l'invention peuvent être préparés par des procédés illustrés par les schémas qui suivent.
Les composés de l'invention pour lesquels X représente un atome d'oxygène peuvent être préparés selon le schéma 1 dans des conditions classiques pour l'homme du métier.
On fait réagir une orthoarylènediamme de formule générale (II) dans laquelle R , A et B sont tels que définis ci- dessus, avec de l'urée sans solvant à des températures supérieures à 160 °C ou avec du phosgène (ou ses polymères) en solution dans un solvant tel que le dichlorométhane ou le toluène à des températures comprises entre -10°C et 110°C
pour donner le composé de formule générale (III) dans laquelle A, B et Rτ sont tels que définis ci-dessus.
Alternativement le composé de formule (III) est obtenu par réaction d'un phenyl isocyanate de formule (XVII) avec une amme de formule (XIII) , dans lesquelles A, B et R_ sont tels que définis ci -dessus pour donner l'urée de formule (XVIII) . La réaction peut être réalisée dans un solvant tel que le toluène. L'urée de formule (XVIII) est ensuite cyclisée en présence d'une base inorganique, telle que l'hydroxyde de sodium, et d' hypochloπte de sodium dans un solvant tel que le méthanol, pour donner le composé de formule (III) dans laquelle A, B et Rx sont tels que définis ci-dessus .
Le composé résultant (III) est mis en réaction en présence d'un agent halogénant tel que 1 'oxychlorure de phosphore ou le pentabromure de phosphore dans des conditions définies par A. M. Simonov, Russ. Chem. Rev. , 122, 1996, pour donner le composé de formule générale (IV) , dans laquelle A, B et Rx sont tels que définis ci -dessus et Hal représente un halogène tel que chlore ou brome. La substitution du groupe Hal du composé de formule générale (IV) par l'alcool de formule (V) dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis ci-dessus, peut être réalisée dans un solvant polaire tel que la diméthyl- formamide, le tétrahydrofurane, ou la N-méthyl-2- pyrrolidinone à une température variant entre -10°C et 80°C sous l'action d'une base non nucléophile telle que 1 ' hydrure de sodium, le tert-butoxyde de potassium pour donner le composé de formule générale (I) dans laquelle X représente un atome d'oxygène et Rl t A, B, et R2 et R3 sont tels que définis ci-dessus .
Schéma 1
Les composés de l'invention pour lesquels X représente un atome de soufre peuvent être préparés selon le schéma 2 dans les conditions classiques pour l'homme du métier.
On fait réagir une orthoarylène diamine de formule générale (II) dans laquelle R1# A et B sont tels que définis ci-dessus avec de la thiourée . La réaction peut être conduite en absence de solvant au-delà d'une température de 180°C, pour donner le composé de formule générale (VI) dans laquelle R:, A et B sont tels que définis ci-dessus.
Schéma 2
(I)
Le composé de formule générale (VI) ainsi obtenu est mis en réaction avec un électrophile de formule générale (VII) dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis ci -dessus et L représente un groupe partant tel qu'un halogène ou un ésylate. La réaction peut être conduite dans un solvant polaire tel que le diméthylformamide ou le tétrahydrofurane en présence d'une base non nucléophile tel que 1 ' hydrure de sodium ou le tert-butoxyde de potassium, à des températures variant entre -10°C et 80°C.
Alternativement, les composés de formule générale (I) dans laquelle X est un atome d'oxygène ou X est un atome de soufre peuvent être préparés suivant le schéma 3 par réaction d'un composé de formule générale (VIII) avec soit un halogénure d'alkyle de formule générale (IX), soit un aldéhyde ou une cétone de formule générale (X) en présence d'un agent réducteur tel que le borohydrure de sodium ou le cyanoborohydrure de sodium et éventuellement en présence d'un acide de Lewis tel que le tétrachlorure de titane, ou soit un chlorure d'acide de formule générale (XI), le carbonyle étant
ensuite réduit par un hydrure mixte de lithium et d'aluminium dans le tétrahydrofurane, R2 et R3 étant tels que définis ci- dessus .
Schéma 3
1
Les composés de formule générale (I), dans laquelle les substituants R6 et/ou Rj représentent une fonction réactive, ceux-ci peuvent être modifiés par des réactions classiques, connues de l'homme du métier, telles que par exemple réduction, oxydation, hydrolyse ou acylation pour donner de nouveaux composés de formule générale (I) , conformes à l'invention, dans laquelle R2 R3,A, B et X sont tels que définis ci-dessus.
Par exemple lorsque Rδ et/ou Rx représentent un groupe nitro, celui-ci peut être réduit pour donner un groupe amino. Ce groupe amino peut être éventuellement acylé ou transformé en groupe alkylsulfonylamino, di (alkylsuifonyl) amino, ou encore en groupe alkylamino, ou dialkylamino, par des méthodes connues de l'homme du métier pour donner un composé de formule générale (I) dans laquelle R2, A, B et X sont tels que définis ci -dessus et R6 et/ou Rx représentent un groupe amino, un groupe Cj.4 alkylsulfonylamino, un groupe C,.4
di (alkylsulfonyl) a.nino, un groupe C^ 4 alkylammo, un groupe C, 4 dialkylamino, ou un groupe C, 4 alkylcarbonylamino .
Ou bien, par exemple, lorsque R6 et/ou R, représentent un groupe cyano, ce dernier peut être hydrolyse ou réduit selon des méthodes classiques connues de l'homme du métier, pour donner par exemple un groupe formyle, ammométhyle , hydroxyméthyle ou amino carbonyie.
Les composés de départ de formule générale (II) dans laquelle A, B et R, sont tels que définis ci -dessus, sont obtenus, suivant le schéma 4, par substitution nucléophile aromatique d'un ortho (fluoro ou chloro) nitroaryle par une cyclo C4 8 alkylamine de formule générale (XIII) , à des températures comprises entre -30 et 80°c, ou par une aniline de formule générale (XIII), à des températures comprises entre 20 et 180°C, donnant un intermédiaire de formule générale (XIV) , suivie de la réduction du groupe nitro par un hydrate de sulfure de sodium dans le méthanol en présence d'une base selon la méthode décrite par 0. Ozegowski dans J. Prakt . Chem. 20, 166, 1963, par hydrogénation catalytique, ou au moyen d'un hydrate de chlorure d'étam dans de l'acétate d'éthyle au reflux selon des procédés connus de l'homme du métier .
Schéma 4
Les composés de formule générale (V) , dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis ci-dessus, sont commerciaux ou sont obtenus suivant le schéma 5 par réaction classique de N- alkylation avec un halogénure d' alkyle de formule générale (IX) . Cette halogénation est suivie de la réduction de la fonction carbonylée, soit pour donner directement le composé de formule (V) , soit pour donner mtermédiairement le composé de formule (XIX) qui est mis en réaction avec un organométallique, selon des méthodes classiques connues de
l'homme du métier. Alternativement, le composé de formule (V) est obtenu par réduction de la fonction carbonylée sur des produits commercialement accessibles, comme décrit par exemple par Lyons dans J. Chem. Soc. Chem. Commun., 412,1975.
Les composés de formule générale (VII) sont obtenus, par exemple, par mésylation ou deshydrohalogenation du composé de formule générale (V) selon des méthodes classiques connues de l'homme du métier.
Schéma 5
ogène
Les composés de formule générale (VIII), ans laquelle A, B, X, et Rx sont tels que définis ci-dessus, sont obtenus, selon des méthodes connues de l'homme du métier, par débenzylation au moyen de formiate d'ammonium en catalyse palladique des composés de formule (I) pour lesquels R2 représente un hydrogène et R3 représente un phényle.
Alternativement, les composés de formule (VIII) , dans laquelle A, B, X, et Rj sont tels que définis ci-dessus, peuvent être préparés par réaction d'un composé de formule (IV) avec du pipéridineméthanol , N-protégé par un groupe protecteur, tel que par exemple un ter-butoxycarbonyle, suivie d'une déprotection selon des méthodes connues de l'homme du métier.
Les exemples suivants illustrent les procédés et techniques appropriés pour la préparation de cette invention, sans toutefois limiter l'étendue de la revendication. Les microanalyses élémentaires et les spectres R N et IR confirment les structures des composés obtenus.
Exemple 1 : Préparation de composés de formule (XIV)
Exemple la : N- (2-méthoxyphényl j -2-nιtrobenzenamme
On introduit dans un ballon, 17,2 ml de 2 -methoxy- aniline et 8 ml de 2- fluoro-nitrobenzène, 0 , 1 ml d' hexaméthylphosphotriamide et quelques mg de chlorure de cuivre (II) . On porte à 160° C durant 20 h, puis, après retour à température ambiante, on reprend par 200 ml un mélange 1/1 eau/éther éthylique. On extrait 2 fois la phase aqueuse avec 50 ml d'éther et on lave les phases organiques réunies avec 100 ml d'un mélange 9/1 d'une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium et d'une solution d'ammoniaque à 25 %. On sèche sur sulfate de magnésium, on filtre sur celite et on concentre. On purifie par flash chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 9/1 de cyclohexane et d'acétate d'éthyle. On obtient 16 g de produit.
En reproduisant le procédé de l'exemple la, avec les produits de départ adéquats, on a préparé d'autres composés intermédiaires de formule (XIV) . Ces composés ont été notamment utilisés pour la synthèse des composés de formule générale (I) conforme à l'invention et ayant les numéros de 1 à 16 dans le tableau ci-après.
Exemple lb : N-cyclohexyl-2-nitrobenzenamme On refroidit 15,8 ml de 2-fluoronitrobenzène dans 20 ml de dichlorométhane à 5° C et on additionne lentement 46 ml de cyclohexylamine. On remonte à température ambiante et on reprend par 200 ml d'un mélange 1/1 eau/dichlorométhane . On extrait 2 fois la phase aqueuse par 50 ml de dichlorométhane, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre. On purifie par flash chromatographie sur gel de silice en éluant au dichlorométhane .
On obtient ainsi 31,5 g de produit.
En reproduisant le procédé de l'exemple 1b, avec les produits de départ adéquats, on a préparé d'autres composés de formule (XIV) . Ces composés ont été notamment utilisés pour la synthèse des composés de formule générale (I) , conformes à l'invention et ayant les numéros de 19 à 21 dans le tableau ci-après .
Exemple 2 : Préparation de composés de formule (II)
Exemple 2a : N- (2-méthoxyphényl) benzène- 1, 2-diamine
On mélange 16 g de N- (2-méthoxyphényl) -2-nιtrobenzenamine et
74 g de dihydrate de chlorure d'étain dans 120 ml d'acétate d'éthyle et on porte au reflux 3 h. Après retour à température ambiante, on jette sur de la glace et on alcalinise avec du carbonate de sodium. On extrait à l'acétate d'éthyle, et on sèche sur sulfate de sodium. Après concentration, on obtient 13 g de produit utilisé tel quel et immédiatement pour la réaction de formation des composés de formule (III) ou (VI) .
En reproduisant le procédé de l'exemple 2a, avec les produits de départ adéquats (XIV), on a préparé d'autres composés de formule (II) . Ces composés ont été notamment utilisés pour la synthèse des composés de formule générale (I) , conformes à l'invention et ayant les numéros de 1 à 16 dans le tableau ci-après .
Exemple 2b : N-cyclohexylbenzène-1 , 2-diamine
Dans un flacon de Parr de 500 ml, on solubilise 8,8 g de N- cyclohexyl-2-nitrobenzenamine dans 300 ml d'éthanol et on ajoute 0,5 g de palladium sur charbon à 10 %. On laisse sous 345 kPa d'hydrogène 1 h à température ambiante puis on filtre et on concentre. On récupère 7,6 g de produit.
En reproduisant le procédé de l'exemple 2b, avec les produits de départ adéquats, on a préparé d'autres composés de
formule (II) . Ces composés ont été notamment utilisés pour la synthèse des composés de formule générale (I) conforme à l'invention et ayant les numéros de 19 à 21 dans le tableau ci-après .
Exemple 3 : Préparation de composés de formule (III)
Exemple 3a : 1- (2-méthoxyphényl) -1 , 3 -dihydro-2H-benzimidazol - 2-one On mélange 13 g de N- (2-méthoxyphényl) benzène-1 , 2-diamine et 11 g d'urée fraîchement recristallisée et on chauffe à 150° C durant 5 h. Une fois revenue à une température inférieure à 100° C, on triture dans l'eau, on décante la gomme obtenue puis on la triture dans l'éther éthylique pour conduire après séchage sous vide sur pentoxyde de phosphore à 11,5 g de produit .
En reproduisant le procédé de l'exemple 3a, avec les produits de départ adéquats (II), on a préparé d'autres composés de formule (III) . Ces composés ont été notamment utilisés pour la synthèse des composés de formule générale (I), conformes à l'invention et ayant les numéros de 1 à 17 et de 19 à 21 dans le tableau ci-après.
Exemple 3b : 1- (4-chlorophényl) -1 , 3 -dihydro-2H-benzimidazole- 2-one
On solubilise 1,8 g de N- (4-chlorophényl ) benzène- 1 , 2 -diamine dans 50 ml de chlorure de méthylène et on additionne 1 ml de diphosgène . Il y a précipitation immédiate. On filtre et on récupère 1,9 g de produit.
Ce composé a été notamment utilisé pour la synthèse du composé de formule générale (I) conforme a l'invention et ayant le numéro 18 dans le tableau ci -après.
Exemple 3c : 1- (2-méthoxyphényl) -1 , 3-dihydro-2H-
,
benzιmιdazole-2-or_ et 1-phényl -4 -méthoxy- 1 , 3-dιhydro-2H- benzιmιdazole-2-one
1-phényl -3 - (2 -méthoxyphényl) urée
On mélange 13,7 ml de phenyl isocyanate et 15,7 ml de O- anisidme dans 380 ml de toluène sous azote et on chauffe à 90°C - 100°C pendant 7 heures. On refroidit à 0°C. Le précipité est filtré, lavé au toluène et séché à 40°C sous pression réduite pour conduire à 27,1 g de produit.
1- (2 -méthoxyphényl) -1.3-dιhydro-2H-benzιmιdazole-2-one et 1- phenyl -4 -méthoxy-1.3-dιhydro-2H-benzιmιdazole-2-one
A une solution de 26,8 g de 1-phényl-3- (2 -méthoxyphényl) urée dans 630 ml de méthanol, on ajoute 8,85 g de soude en pastille solubilisée dans 20 ml d'eau. On refroidit à 10°C et on additionne 194 ml d' hypochlorite de sodium pendant 45 mm. Après une heure à 15°C, la réaction est neutralisée par 100 ml d'acide chlorhydrique 3N. Le méthanol est évaporé puis le résidu est repris dans 1 litre d'eau. Le précipité formé est filtré et dissout à chaud dans 200 ml de solution de soude à 10%. La solution est acidifiée, le précipité formé est filtré pour donner 15 g de produit brut. Le produit brut est purifié sur colonne de silice, en éluant par un mélange dichlorométhane/ méthanol / ammoniaque (99/1/0,1) pour donner 4,6 g de 1- (2-méthoxyphényl) -1 , 3-dιhydro-2H-benzιmιdazole-2- one et 6,9 g de 1-phenyl -4 -méthoxy-1, 3-dιhydro-2H- benzimidazole -2-one.
Exemple 4 : Préparation de composés de formule (VI) 1 -phenyl -1 , 3 -dιhydro-2H-benzιmιdazol-2-thιone On chauffe à 190° C, 18 g d' orthophénylènediamme et.15 g de thiourée durant 3 h. Après retour à température ambiante, on lave le précipité plusieurs fois à l'eau et on sèche sur pentoxyde de phosphore.
On obtient 20 g de produit.
Cette méthode de synthèse avec les produits de départ adéquats (II) a été utilisée pour la synthèse de composés de formule (VI) pouvant servir à la préparation des composés de formule générale (I) conformes à l'invention et ayant les numéros 22 et 23 dans le tableau ci -après.
Exemple 5 : l-benzyl-4-pιpérιdmeméthanol
On agite sous reflux pendant 2 heures, un mélange de 31,4 g (0,2 mol) d1 isonipécotate d'éthyle, 55,28 g (0,4 mol) de bicarbonate de potassium et 23,79 ml (0,2 mol) de bromure de benzyle dans 400 ml d'éthanol. On refroidit ensuite le milieu réactionnel dans un bain d'eau glacée, on le filtre sur Cëlite et on concentre le filtrat sous pression réduite. On obtient 51,23 g de résidu huileux qui est mis en suspension dans 250 ml de tétrahydrofurane anhydre, puis ajouté à une suspension de 20 g (0,527 mol) d ' hydrure de lithium et d'aluminium dans 100 ml d'éther diéthylique anhydre. On agite le milieu réactionnel pendant une nuit à température ambiante puis on le refroidit dans un bain d'eau glacée. On ajoute goutte à goutte, 20 ml d'eau puis 20 ml d ' hydroxyde de sodium à 20 % et 60 ml d'eau. On agite le mélange pendant 30 mn à température ambiante, puis on filtre sur Célite, on lave avec du tétrahydrofurane et un peu d'eau et on évapore le filtrat. On obtient 37,2 g de produit sous forme d'huile.
Exemple 6 : éthanesulfonate de [1- (phénylméthyl) pιpérιdm-4- yllméthyle d'après brevet US 5354747
On refroidit à 5° C 0,8 ml de chlorure de mésyle dans 2 ml de dichlorométhane et on additionne une solution composée de 2,05 g de l-benzyl-4 -pipéndine-méthanol et 1,45 ml de tπéthylamme dans 10 ml de dichlorométhane. Après 2 h, on jette sur la glace, on extrait au chlorure de méthylène, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre. On récupère 2,8 g de produit qui est utilisé tel quel et rapidement dans la synthèse des composés de formule (I) dans laquelle X représente un atome de soufre.
Exemple 7 : Préparation de composés de formule (IV) 2-chloro-l- (2 -méthoxyphényl) -lH-benzimidazole On porte 11,5 g de 1- (2 -méthoxyphényl )- 1 , 3 -dihydro-2H- benzimidazol-2-one et 160 ml de chlorure de phosphoryle au reflux durant 3 h puis on distille ce dernier et on jette le résidu sur de la glace. On alcalinise avec de la soude et on extrait à l'éther éthylique. Après concentration, on purifie sur gel de silice en éluant au chlorure de méthylène. On obtient ainsi 6,6 g de produit.
En reproduisant le procédé de l'exemple 7, avec les produits de départ adéquats (III), on a préparé d'autres composés de formule (IV) . Ces composés ont été notamment utilisés pour la synthèse des composés de formule générale (I), conformes à l'invention et ayant les numéros de 1 à 21 dans le tableau ci -après .
Exemple 8 : Préparation de composés de formule (I) (X représente un atome d'oxygène) 1- (2 -méthoxyphényl) -2- [ [1- (phénylméthyl ) pipéridin-4 - yl] méthoxy] -lH-benzimidazole
360 mg d' hydrure de sodium et 2,84 g de l-benzyl-4- pipéridineméthanol sont chauffés progressivement à 70° C dans 20 ml de diméthylformamide jusqu'à complétion du dégagement d'hydrogène. On refroidit alors à 0° C et on additionne 3 g de 2 -chloro-1- (2 -méthoxyphényl ) -lH-benzimidazole en solution dans 30 ml de diméthylformamide . On laisse remonter lentement la température à l'ambiante et on rajoute 50 ml d'eau. On extrait à l'acétate d'éthyle et on prépurifie par traitement acido-basique. Après concentration, on chromatographie sur gel de silice en éluant avec un gradient de méthanol dans le dichlorométhane de 1/99 à 5/95. On récupère 2,5 g de produit.
En reproduisant le procédé de l'exemple 8, avec les produits de départ adéquats, on a préparé d'autres composés de formule générale (I), conformes à l'invention et notamment
certains indiqués, dans le tableau ci-après.
Exemple 9 : Préparation de composés de formule (I) (X représente un atome de soufre) 1 -phenyl -2- [ [1- (phenylmethyl) pιpérιdιn-4 -yl] methylsulfanyl] - lH-benzimidazole
Dans 5 ml de diméthylformamide, on ajoute successivement 440 mg d' hydrure de sodium en dispersion à 60 % dans l'huile puis 2,25 g de 1-phényl-l, 3 -d hydro-2H-benzιmιdazol-2 -thione . On porte à 45° C pour achever la deprotonation puis on refroidit à 0° C et on ajoute 2,8 g de méthanesulfonate de [1- (phénylméthyl) pιpéridm-4-yl] méthyle fraîchement préparé et on laisse la température remonter lentement à l'ambiante. On jette sur la glace et on extrait au chlorure de méthylène. On sèche sur sulfate de magnésium et on concentre. On purifie par chromatographie sur gel de silice, en éluant par un mélange 95/5 de dichlorométhane et de méthanol . On récupère 0,6 g de produit.
Le procédé de l'exemple 9, avec les produits de départ adéquats, a permis de préparer les composés de formule générale (I) dans laquelle X représente un atome de soufre et ayant les numéros de 22 et 23 dans le tableau ci-après.
Exemple 10 : Préparation de composés de formule (VIII) 1 -phenyl -2- (pipéridin-4-ylméthoxy) -lH-benzimidazole 450 mg de l-phényl-2- [ [1- (phenylmethyl) pιpéridm-4- yl] méthoxy] -lH-benzimidazole sont mis en suspension dans 10 ml de méthanol et additionné successivement de 700 mg de formiate d'ammonium et 350 mg de palladium à 10 % sur charbon. On porte à ébulition 45 minutes puis on filtre le catalyseur et on concentre sous vide. On reprend par de la soude normale, extrait avec du dichlorométhane et sèche sur sulfate de sodium. Après concentration, on récupère 260 mg de produit.
Exemple 11 : Préparation de composés de formule (I) 2- [ [1- [ (3-chlorophényl) méthyl] pιpérιdm-4 -yl] méthoxy] - 1 - phenyl - IH-benzimidazole
On agite durant 2 h, 500 mg de 1-phényl -2 - (pιpérιdm-4 - ylméthoxy) -IH-benzimidazole, 240 mg de carbonate de potassium et 0,21 ml de bromure de 3-chlorobenzyle dans 5 ml de diméthylformamide, puis on rajoute 30 ml d'eau et on extrait trois fois avec 20 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées à l'eau (2 x 20 ml) , et à la saumure. On sèche sur sulfate de sodium et on concentre. On purifie par chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane, méthanol et ammoniaque à 25 % 97/3/0,3.
En reproduisant le procédé de l'exemple 11, avec les produits de départ adéquats (VIII), on a préparé d'autres composés de formule générale (I) conformes à l'invention.
Exemple 12 : Préparation de composés de formule générale (I) 2- [ [1- [ (3-amιnophényl)méthyl]pιpéndιn-4-yl] méthoxy] -1- phényl - IH-benzimidazole
On solubilise 3,49 g de 2-[[l-((3- nitrophényl) méthyl] pιpérιdm-4-yl] méthoxy] - 1 -phenyl -1H- benzimidazole dans 300 ml d'ethanol et on ajoute 3 pointes de spatules de nickel de Raney. On laisse une heure sous 345 kPa d'hydrogène à température ambiante puis on filtre et on concentre à sec. On récupère 2,26 g de produit. On purifie par flash chromatographie sur gel de silice en éluant avec du dichlorométhane. On obtient 1,54 g de produit.
Ont été obtenus par cette méthode de préparation les dérivés de formule générale (I), conformes à l'invention et ayant les numéros de 35 à 37 dans le tableau ci-après.
Exemple 13 : Préparation de composés de formule générale (I 2- [ [1- [ (3 -acétylammophényl) méthyl] pιpéπdιn-4-yl] méthoxy] -1- phényl-lH-benzimidazole
On introduit dans un ballon 0 , 5 g de 2-[[l-[(3- aminophényl) méthyl] pιpéπdιn-4-yl] méthoxy] - 1 -phenyl -1H- benzimidazole et 1,2 g de pyr dme. On met sous azote. On ajoute 0,13 ml d'anhydride acétique. On laisse agiter à température ambiante pendant 12 heures. On traite la réaction par addition d'eau et de bicarbonate de soude 1M jusqu'à obtenir un pH basique. On extrait à l'éther, puis après lavage à l'eau on sèche sur du sulfate de sodium. On filtre et on évapore à sec. On purifie par flash chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque (97/3/0,3). On obtient 0,34 g de produit de formule générale (I) et ayant le numéro 40 dans le tableau ci -après.
Exemple 14 Préparation de composés de formule (I)
2- [ [1- [ (3 -méthylsuifonylaminophényl) méthyl] pιpérιdm-4- yl] méthoxy] - 1-phenyl -IH-benzimidazole et 2-[[l~[(3- di éthylsulfonylaminophényl) méthyl] pιpérιdm-4 -yl] méthoxy] -1 - phenyl - IH-benzimidazole
On introduit dans un ballon 0,8 g de 2-[[l-[(3- acétylammophényl) méthyl] pιpérιdιn-4 -yl] méthoxy] - 1 -phenyl -1H- benzimidazole dans 6 ml éther et 0,44 ml de tπéthylamme . On refroidit à -30°C et on ajoute à la seringue goutte à goutte 0,23 ml de chlorure de mésyle. Après 20 minutes, on traite la solution. On ajoute du dichlorométhane, de l'eau et de la soude. On extrait avec du dichlorométhane. On lave à l'eau et on sèche sur sulfate de sodium. On filtre et on évapore à sec. On purifie par flash chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane/méthanol/ ammoniaque (96/4/0,4). On obtient 0,33 g du methylsulfonyle et 0,15 g du diméthylsulfonyle correspondant respectivement aux composés de formule générale (I), conformes à l'invention et ayant les numéros 41 et 42 dans le tableau ci-après.
Exemple 15 : 1 -phenyl -2- [ [1- (3 -aminocarbonyl - phenylmethyl) pιpérιdιn-4 -yl] méthoxy] - 1H-benzimidazole Dans un ballon de 50 ml, place 600 mg de l-phényl-2 - [ [1- (3 - cyano-phenylmethyl) pιpérιdm-4 -yl] méthoxy] -1H-benzimidazole avec 0,28 g d' hydroxyde de potassium à 85 % dans 5 ml de ter- butanol . On chauffe de 80°C à 92 °C pendant 2 heures. On ajoute de l'eau. On extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont lavées à la saumure et à l'eau. On sèche sur sulfate de sodium et on évapore à sec. On purifie par chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque (97/3/0,3). On récupère 0,58 g de produit.
Exemple 16 : Préparation de composés de formule (I) l-phényl-2- [ [1- (3-furylméthyl) pιpérιdm-4-yl] méthoxy] -1H- benzimidazole
Dans un ballon de 50 ml, on place 0,6 g de 1 -phenyl -2- (pιpéndm-4 -ylméthoxy) -IH-benzimidazole avec 6 , 5 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 0,1 N dans 1 ' isopropanol . On évapore à sec. Le résidu est repris dans 6 ml de méthanol. On ajoute à la seringue 0,34 ml de 3-furaldéhyde et 0,244 g de cyanoborohydrure de sodium. On agite pendant 12 heures. On hydrolyse par addition d'eau. On extrait avec du dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées et séchées sur sulfate de sodium. On filtre et on évapore à sec. Après concentration, on récupère 0,54 g de produit.
Le procédé de l'exemple 16, avec les produits de départ adéquats, a permis notamment de préparer les composés de formule générale (I) ayant les numéros 53 et 62 à 68 dans le tableau ci -après.
Le tableau qui sui _ illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention.
Dans le tableau, "B" , sauf spécification contraire, représente "Y", "Phe" représente un groupe phényle, "-" indique que le groupe phényle (R3) n'est pas substitué et iC3H7 représente un iso-propyle. La dernière colonne du tableau indique si le composé se trouve sous forme de sel, "Ox" représente un oxalate, "Fu" représente un fu arate.
Les composés de l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques qui ont montré leur intérêt comme substances actives en thérapeutique.
Ils ont en particulier été testés quant à leurs effets inhibiteurs de la liaison de la [3H] -N-méthyl-scopolamine avec les récepteurs muscanniques de type 1( M2 et M3 humains transfectés dans des cellules CHO (chmese hamster ovarian cells) (Buckley et al., Mol. Pharmacol . 35 : 469-476, 1989). Des membranes de cellules CHO, en solution dans un tampon
TRIS-HCl lOmM , EDTA 2 mM pH 7,2, exprimant les 3 sous-types de récepteurs muscanniques humains M1; M2, M3 ont été fournis par la société Receptor Biology (Baltimore, USA) . 10 à 30 μg de membranes ont été incubées dans un tampon phosphate, pH 7,4 (Sigma, St Louis, MO) en présence de [3H]N- méthyl-scopolamme (NEN-Dupont, Les Ulis, France), 0,49 nM pour M: et 0,5nM pour M2 et M3, et d'un composé de l'invention, dans un volume total de 1 ml. La non- spécificité de la liaison a été déterminée par 1 μM d' atropine (Sigma, St Louis, Mo) pour les récepteurs M1( M2 et 0,5 μM pour M3. L'incubation (60 min à 25°C) a été stoppée par une filtration rapide sur filtres Whatmann GF/B par un dispositif de filtration Brandel . Les filtres ont été lavés trois fois par 4 ml de tampon phosphate froid, séchés et la radioactivité a été mesurée par scintillation liquide
(scintillant Ultima Gold) . La concentration de composé déplaçant de 50% la liaison spécifique (IC50) a été utilisée pour calculer les valeurs de Ki selon l'équation de Cheng- Prusoff. L'efficacité de chaque produit étudié est exprimée par le logarithme négatif de leur Ki (pKi) .
Les CI50 des composés de l'invention vis-à-vis des récepteurs M3 se situent entre 1 et 800 nM.
Les CI50 des composés de l'invention vis-à-vis des récepteurs M x et M 2 sont plus élevés d'un facteur 1 à 126.
Les composés de l'invention ont également été étudiés quant à leurs effets antagonistes vis à vis des contractions du détrusor de lapin femelle, médiées par les récepteurs M3. Des lapins femelles (Néo-Zélandais, 3-4Kg; fournisseur ESD) âgés de 20 semaines environ ont été sacrifiés par dislocation cervicale puis exsangumés. Après ouverture de l'abdomen, les vessies ont été prélevées puis mises rapidement dans une solution de Krebs bicarbonatée de composition (mM) : NaCl : 114 ; KC1 : 4,7 ; CaCl2 : 2,5 ; MgS04 : 1,2 ; KH2P04 : 1,2 ; NaHC03 : 25, ; acide ascorbique : 1,1 ; glucose : 11,7. Du propranolol (lμM), du méthysergide (lμM) , de 1 ' ondansetron (lμM) , du GR113808 (lμM) ont été ajoutés au Krebs afin d' inhiber respectivement les récepteurs β-adrénergiques et les différents sous-types de récepteurs sérotomnergiques 5- HT /5-HT2, 5-HT3 et 5-HT4 Les vessies ont été nettoyées, dégraissées puis chaque face a été découpée en deux lambeaux longitudinaux d'environ 4mm de large et 15 mm de long. Les tissus ont été ensuite placés dans des cuves de 20 ml ther ostatées à 37°C sous aération carbogène (95% 02, 5% C02) et ont été soumis à une tension basale de lg.
La tension a été mesurée par l'intermédiaire de jauges isométriques (Hugo Sacks, type 351) reliées à des coupleurs (Gould) qui transforment et amplifient les réponses qui seront tracées sur des enregistreurs potentiométriques 4 pistes (Gould) et reliées à un système d'acquisition de données (Jad, Notocord) . Un temps d'équilibration d'environ 45 minutes a été observé pendant lequel le Krebs est renouvelé et la tension basale rectifiée. Après une période d'équilibration de 30 minutes, une contraction initiale au carbachol (lμM) , puissant agoniste muscarinique, a été réalisée. Les tissus ont été ensuite rincés abondamment puis après une nouvelle période d'équilibration de 30 minutes, les tissus ont été incubés 30 minutes en présence ou non d'un composé de l'invention à étudier (concentration 0,1 ou 1 μM) avant la réalisation d' une gamme concentration -réponse au carbachol par intervalle
d'une demie unité de logarithme.
Les concentrations produisant la moitié de l'effet maximal (EC50 (μM) ) ont été calculées pour chaque gamme (absence ou présence du composé à étudier) , puis la puissance du composé à déplacer la courbe de réponse au carbachol à été déterminée par un calcul de l'affinité de l'antagoniste (pKB ou pA^ apparent) selon la méthode de Furchgott (Handbook of Expérimental Pharmacology, 1972, 283-335) .
Les pKb des composés de l'invention se situent entre 6 et 9.
Les composés de 1 ' invention ont également été étudiés quant à leur affinité vis-à-vis des récepteurs 5-HT4 dans le striatum de cobaye, selon la méthode décrite par Grossman et coll., dans Br. J. Phar acol . , 109, 618-624 (1993).
On euthanasie des cobayes (Hartley, Charles River) de 300 à 400 g et on prélève leur cerveau. On excise les stπata et on les congèle à - 80°C. Le jour de l'expérience, on décongèle le tissu à + 4°C dans 33 volumes de tampon Hépès-NaOH 50 mM (pH = 7,4 à 20°C) et on l'homogénéise à l'aide d'un broyeur Polytron®. On centrifuge l'homogénat pendant 10 mn à 48000xg, on récupère le culot, on le remet en suspension et on le centrifuge de nouveau dans les mêmes conditions. On suspend le culot final dans du tampon Hépès-NaOH (30 mg de tissu frais/ml) . Cette suspension membranaire est utilisée telle quelle.
On incube 100 μl de la suspension membranaire à 0°C pendant 120 minutes, en présence de 0,1 nM de [3H]GR113808 (activité spécifique : 80-85 Ci/mmole) , dans un volume final de 1 ml de tampon Hépès-NaOH (50 mM, pH = 7,4), en l'absence ou en présence du composé à tester. On arrête l'incubation par filtration sur filtres Whatman GF/B®, préalablement traités avec de la polyéthylèneimme 0,1 %, on rince chaque tuoe par 4 ml de tampon à 0°C et on filtre de nouveau. On mesure la radioactivité retenue sur les filtres, par scmtigraphie liquide. On détermine la liaison non spécifique en présence
de sérotonine 30 μM.
La liaison spécifique représente 90 % de la radioactivité totale récupérée sur le filtre.
Pour chaque concentration de composé étudié, on détermine le pourcentage d1 inhibition de la liaison spécifique du [3H]GR118808 puis la concentration du composé testé qui inhibe 50 % de la liaison spécifique (CI50) .
Les CI50 des composés de l'invention se situent entre 1 et 800 nM.
Enfin, les composés de l'invention ont été étudiés quant à leurs effets antagonistes vis-à-vis des récepteurs 5-HT4 dans l'oesophage de rat. On utilise des rats mâles Sprague-Dawley pesant de 300 à
450 g. On prélève rapidement un fragment d'environ 1,5 cm de la partie terminale de l'oesophage, on élimine la couche musculaire, on ouvre longitudmalement la tunique muqueuse musculaire interne, on la monte dans une cuve à organe isolé contenant une solution de Krebs-Henseleit à 32°C oxygénée par un courant carbogène (95% 02 et 5% C02) , et on la connecte à un transducteur isométrique sous une tension basale de 0,5 g. Les composés sont étudiés à une concentration de 1 μM. On mesure leur capacité à déplacer la relaxation introduite par la 5-HT (à des concentrations de 0,1 nM à 10 μM) du tissu œsophagien précontracté à la substance P lμM. Les composés de l'invention sont actifs dans ce test.
Les résultats des tests biologiques montrent que les composés de l'invention sont des antagonistes des récepteurs muscanniques M3 et sérotonmergiques 5-HT4.
Ils peuvent donc être utilisés dans le traitement du syndrome du colon irritable, des troubles de la mémoire, de l'obstruction des voies aériennes et des instabilités vessicales, en particulier l'incontinence urmaire d'urgence.
Les composés de 1 ' invention, en association avec des excipients appropriés, pharmaceutiquement acceptables, peuvent être présentés sous toutes formes convenant à une administration orale ou parentérale, telles que comprimés, dragées, gélules, capsules, suspensions ou solutions buvables ou injectables, et dosées pour permettre une administration de 0,1 à 50 mg/kg par jour.
Claims
1. Composé de formule générale (I)
dans laquelle:
A représente un atome d'azote ou un groupe CH,
B représente un groupe cyclo C4.8 alkyle, un groupe naphtyle ou un groupe de formule (Y)
n représente 0 ou 1 , 
X représente un atome d'oxygène ou de soufre,
Z représente un atome d'azote ou un groupe CH,
Rj représente un atome d'hydrogène, un halogène tel que brome, chlore ou fluor, ou un groupe C1-4 alkyle, linéaire ou ramifié, C1-4 alcoxy, un groupe trifluorométhyle, un groupe nitro, un groupe amino, un groupe C1-4 alkylsulfonylamino, un groupe C1-4 di (alkylsuifonyl) amino, un groupe C1-4 alkylamino, un groupe Cx_4 dialkylamino, un groupe hydroxy ou un groupe C-_4 alkylcarbonylamino,
R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe C1-4 alkyle, ou un groupe phényle,
R3 représente un groupe C3.6 cycloalkyle, un groupe phényle, benzyle, un groupe furyle, thiényle, pyrrolyle, pyrazolyle, isoxazolyle, thiazolyle, pyridyle, imidazolyle ou benzimidazolyle, éventuellement substitué par un ou deux groupes R6,
R4 et R5 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un halogène tel que fluor, chlore ou brome, un groupe C1-4 alkyle, linéaire ou ramifié, ou un groupe C1-4 alcoxy, un groupe trifluorométhyle, R6 représente un groupe hydroxy, un halogène tel que fluor, chlore ou brome, un groupe C,..,, alkyl, linéaire ou ramifié, un groupe amino, un groupe C_.4 alkylsulfonylamino, un groupe C1-4 di (alkylsulfonyl) amino, un groupe C,.4 alkylamino, un groupe C1-4 dialkylamino, un groupe trifluorométhoxy, un groupe nitro, un groupe C1-4 alcoxy, ou un groupe C,_4 alkylcarbonylamino, un groupe cyano, un groupe formyle, un groupe amino C1-2 alkyle, un groupe hydroxy C1-4 alkyle, un groupe aminocarbonyle, un groupe C^,, alkyl -carbonyle, un groupe -oxy-Cl-4 alkylene-oxy- ,
R7 représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1-4 alkyle, linéaire ou ramifié, sous forme d'énantiomère, de diastéréoisomère, ou de mélange de ces différentes formes, y compris de mélange racémique ainsi que leurs sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables ou dérivés N- oxyde .
2. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (IV)
dans laquelle Rα A et B sont tels que définis dans la revendication 1 et Hal représente un halogène tel que chlore ou brome, avec un composé de formule (V)
dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis dans la revendication 1, ou bien on fait réagir un composé de formule (VI) 
dans laquelle R,, A et B sont tels que définis dans la revendication 1, avec un composé de formule (VII)
dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis dans la revendication 1 et L représente un groupe partant ou bien on fait réagir un composé de formule générale (VIII)
dans laquelle R1; A, B, et X sont tels que définis dans la revendication 1, avec soit un halogenure d1 alkyle de formule générale (IX) , soit un aldéhyde ou une cétone de formule générale (X) en présence d'un agent réducteur tel que le borohydrure de sodium ou le cyanoborohydrure de sodium et éventuellement en présence d'un acide de Lewis tel que le tétrachlorure de titane, ou soit un chlorure d'acide de formule générale (XI) , le carbonyle étant ensuite réduit par un hydrure mixte de lithium et d'aluminium dans le tétrahydrofurane, dans lesquelles R2 et R3 sont tels que définis ci-dessus,
(IX) (X) (XI) dans lesquelles R2 et R3 sont tels que définis dans la revendication 1.
3. Médicament caractérisé en ce qu'il est constitué par un composé selon la revendication 1.
4. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend un composé selon la revendication 1 et un ou plusieurs excipients appropriés.
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