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WO1998003509A1 - Derives de dc-89 - Google Patents

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Publication number
WO1998003509A1
WO1998003509A1 PCT/JP1997/002516 JP9702516W WO9803509A1 WO 1998003509 A1 WO1998003509 A1 WO 1998003509A1 JP 9702516 W JP9702516 W JP 9702516W WO 9803509 A1 WO9803509 A1 WO 9803509A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
compound
added
mixture
mmol
solution
Prior art date
Application number
PCT/JP1997/002516
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Nobuyoshi Amishiro
Hiromitsu Saito
Akihiko Okamoto
Katsushige Gomi
Masami Okabe
Original Assignee
Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. filed Critical Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.
Priority to AU34631/97A priority Critical patent/AU3463197A/en
Publication of WO1998003509A1 publication Critical patent/WO1998003509A1/ja

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a DC-89 derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof, which exhibits excellent antitumor activity and is useful as an antitumor agent.
  • DC-89A As compounds related to the DC-89 derivative of the present invention, DC-89A 1.
  • DC-89A2 DC-89B1 and DC-89B2 represented by the following structural formulas are known. In addition to showing antibacterial activity against bacteria, it also has anti-femoral activity against melanomas B-16.
  • DC-89A1 is disclosed in W087 / 06265, and DC-89A2 DC-89B1 and DC-89B2 are disclosed in JP-A-2-119787. Further, SF 2 582 A and SF 2 582 B which are the same compounds as DC-8 (JA2 and DC-89A1) are disclosed in JP-A-1-139590.
  • DC-88A having the following structural formula is disclosed in W087 / 06265, and DC113 is disclosed in JP-A-2-77890, which shows antibacterial activity against various bacteria. Shows antitumor activity against 6 mag.
  • DC-88A derivative and the DC-89 derivative are disclosed in JP-A-2-288879, JP-A-3-7287, JP-A-3-128379, JP-A-4-226988, JP-A-4-356485, and JP-A-5-51384. And JP-A-5-178858.
  • JP-A-278881 JP-A-278881
  • CC-1065 which is an anti-tumour compound having a structure similar to DC-88 and DC-89, and its derivatives are described.
  • related derivatives are disclosed in JP-A-6-116269 and ⁇ Am. Chem.So, ⁇ 7, 8917-8925 (1995).
  • JP-A-5-178858 discloses the following compounds (A), (B) and (C).
  • the present invention provides a compound of the formula (I)
  • R is a hydrogen atom or COR 1 (where R 1 is a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl, a substituted or unsubstituted aryl, a substituted or unsubstituted complex A ring group, NR 2 R 3 (wherein, R 2 and R 3 are the same or different and represent a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted lower alkyl),
  • N-R 5 (wherein, R 5 is t represents a hydrogen atom or a lower alkyl) or, Represents Wherein, n R 2a and R 3a have the same meanings as R f , R 2 and! 3 , respectively; or 0H 6 (where ii 6 is a substituted or unsubstituted lower alkyl) Represents).
  • ⁇ where W is
  • Y 1 represents an oxygen atom
  • R ib is as defined Xiao ⁇ Symbol H f.
  • a sulfur atom or an N-lT b represents, Q 1 and Q 2 are the same or different and each represents a hydrogen atom , 01 (wherein, H 7 represents a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted lower alkyl), N 0 2 , NR ′ b R 3b (wherein, R 2b and H 3b are the above-mentioned R z and R 3 , respectively) Synonymous with 3. ) or NHC0 2 K 6a
  • Y 2 represents an oxygen atom, a sulfur atom or NR f (wherein IT has the same meaning as described above.), And Q 3 and Q 5 have the same meaning as the above-mentioned Q ′ or Q z . ] Is represented. ⁇ It relates to a DC-89 derivative represented by the formula or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • compound (I) the compound represented by the formula (I) is referred to as compound (I).
  • compound (I) the compound represented by the formula (I).
  • lower alkyl means straight or branched alkyl having 1 to 8 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert- Butyl, pentyl, isopentyl, hexyl, isohexyl, heptyl, octyl, isooctyl and the like.
  • aryl include phenyl, naphthyl, anthranil, bienyl and the like.
  • Heterocyclic groups include pyrrolidinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, piperidino, piperazinyl, homobiperazinyl, morpholino, thiomorpholino, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, quinolyl, isoquinolyl Phthalazinyl, naphthyridinyl, quinoxalinyl, chenyl, furyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, thiazolyl, oxazolyl, indolyl, indazolyl, benzimidazolyl, prinyl, viranyl, pihydridyl, tephridylyl And the like.
  • substituent of the substituted lower alkyl examples include the same or different and substituted 1 to 3 hydroxy lower alkoxy, lower alkylthio, carboxy, lower alkoxycarbonyl, amino, mono- or di-lower alkylamino, halogen, aryl, etc. Is included.
  • substituent of the substituted aryl and the substituted heterocyclic group examples include the same or different and substituted or unsubstituted substituted or unsubstituted lower alkyl, lower alkoxy, lower alkoxycarbonyl, amino, mono- or di-lower alkylamino, halogen and the like. Include.
  • the lower alkyl portion of the lower alkoxy, the lower alkyl thio, the lower alkoxycarbonyl, the mono- or di-lower alkylamino is the same as the lower alkyl.
  • the halogen include fluorine, chlorine, bromine and iodine atoms.
  • Pharmacologically acceptable salts of compound (I) include, for example, hydrochloride, hydrobromic acid Inorganic acid addition salts such as salts, hydroiodide, sulfate, phosphate, nitrate and acetate, benzoate ⁇ , maleate, fumarate, succinate, tartrate, citrate And organic acid addition salts such as salts, oxalates, glyoxylates, aspartic acid ⁇ , and methanesulfonates.
  • hydrochloride hydrobromic acid Inorganic acid addition salts such as salts, hydroiodide, sulfate, phosphate, nitrate and acetate
  • benzoate ⁇ maleate, fumarate, succinate, tartrate, citrate
  • organic acid addition salts such as salts, oxalates, glyoxylates, aspartic acid ⁇ , and methanesulfonates.
  • the base includes sodium hydride, lithium diisopropylamide, t-butoxycar- ium, triethylamine, 4-dimethylaminopyridine, and the like. It is used in an amount of 1 to 3 equivalents based on the normal compound (A).
  • the inert solvent N, N-dimethylformamide (DMF), tetrahydrofuran (THF), toluene, dimethyl sulfoxide or the like is used alone or as a mixture.
  • Examples of the reactive derivative of carboxylic acid include acid halides such as acid chloride and acid bromide, p-difluorophenyl ester, 2,4,5-trichlorophenyl ester, penfluorofluoroester, Active esters such as N-oxysuccinic acid imido ester are included.
  • the reactive derivative is usually used in an amount of 1 to 3 equivalents based on the compound (A), and the reaction is carried out at -80 to 30 ° C and is completed in 30 minutes to 24 hours.
  • Compound (I) a can also be produced by reacting compound (I) b described below with a base in an inert solvent.
  • the base includes 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-indene (DBU) and the like, and is usually used in an amount of 1 to 10 equivalents to compound (I) b.
  • DBU 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-indene
  • As the inert solvent acetonitrile, pyridine and the like are used alone or in combination.
  • the reaction is usually performed at room temperature and is completed in 1 to 24 hours.
  • R is a hydrogen atom
  • compound (I) b is obtained by converting compound (I) a into an inert solvent , Hydrochloric acid or hydrobromic acid.
  • Hydrochloric acid or hydrobromic acid is usually used in an amount of 1 to 20 equivalents based on compound (I) a.
  • the inert solvent water, DMF, THF, toluene, dioxane, acetate nitrile and the like are used alone or in combination.
  • the reaction is usually performed at ⁇ 3 to 50 ° C., and is completed in 10 minutes to 1 hour.
  • Compound (I) b is prepared by reacting compound (A) with hydrochloric acid or hydrobromic acid in an inert solvent, and then reacting the corresponding carboxylic acid in an inert solvent in the presence of a condensing agent. Can also be manufactured.
  • Hydrochloric acid or hydrobromic acid is generally used in an amount of 1 to 20 equivalents based on compound (A).
  • the condensing agent include dicyclohexyl carpoimide (DCC), 1- (3-dimethylaminopropyl) 1-3-ethyl carpoimide or its hydrochloride, and usually 1 to compound (A). ⁇ 3 equivalents are used.
  • the inert solvent water, DMF, THF, toluene, dioxane, acetonitrile and the like are used alone or as a mixture. The reaction is usually performed at room temperature and is completed in 12 to 24 hours.
  • R is C0R la (where R la is a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl, a substituted or unsubstituted aryl or a substituted or unsubstituted heterocyclic group).
  • c is a compound of DC (;, 1- (3-dimethylaminopropyl) —3-ethylcarboimide or a condensing agent such as hydrochloride thereof and compound (4-dimethylaminopyridine) in an inert solvent with compound (I) b.
  • R la CO 2 H wherein R ia has the same meaning as described above
  • R la C0 2 H a condensing agent and 4-dimethylaminopyridine are usually used in an amount of 1 to 10 equivalents to compound (I) b, respectively.
  • the inert solvent methylene chloride, chloroform, DMF, THurethane, toluene, dioxane, acetonitrile and the like are used alone or as a mixture. The reaction is usually carried out at -50 to 50 ° C, and is completed in 0 to 48 hours.
  • Compound (I) c can also be produced by reacting compound (I) b with a corresponding acid anhydride or acid halide in an inert solvent in the presence of a base.
  • R la , W and X are as defined above, and V represents chlorine, bromine or iodine.
  • the acid anhydride or acid halide is usually used in an amount of 1 to 10 equivalents based on compound (1) b.
  • a base potassium t-butoxy, triethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, etc. is usually used in an amount of 1 to 10 equivalents to the compound (I) b, but when it also serves as a solvent, it is used in a large excess.
  • the inert solvent methylene chloride, chloroform, DMF, THF, toluene, dioxane, acetonitrile, pyridine and the like are used alone or as a mixture.
  • the reaction is usually performed at ⁇ 20 to 50 ° C., and is completed in 10 minutes to 10 hours.
  • R is C0R lb (where R lb is NR 2 R 3 (where R 2 and R 3 are as defined above) 0 ),
  • Compound (11) can be produced by reacting compound (I) b with p-nitrophenylchloroformate in an inert solvent in the presence of a base.
  • the p-nitrophenyl chloride form is usually used in an amount of 1 to 5 equivalents to the compound (I) b.
  • the base includes potassium t-butoxy, triethylamine, pyridine, 4-dimethylaminoviridine, and the like.
  • the compound (I) b is usually used for the compound (I) b,
  • the inert solvent methylene chloride, chloroform, pyridine, DMF, THF, toluene, dioxane and the like are used alone or as a mixture.
  • the reaction is usually performed at -80 to 50 t, and is completed in 10 minutes to 20 hours.
  • Compound (I) d can be produced by reacting Compound (HI) a with Compound (1) c.
  • R lc is NR 2 R 3 (wherein R 2 and R 3 are as defined above)
  • R 2 and R 3 are as defined above
  • Nf a NR 2 a R 3 a (wherein, a, R Z a and R 3 a is as defined above.) Represents, W and X Is as defined above. ]
  • the base includes triethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine and the like, and is usually used in an amount of 1 to 5 equivalents to the compound (11), but when used as a solvent, it is used in a large excess.
  • the inert solvent methylene chloride, chloroform, DMF, T111 ′′, toluene, dioxane, pyridine and the like are used alone or as a mixture.
  • the reaction is usually performed at -80 to 50 ° C, and is completed in 10 minutes to 24 hours.
  • R is C0R ld wherein K ′ d is OR 6 (wherein is as defined above).
  • C1 C0 2 R 6 can be used from 1 to 10 equivalents relative to the normal Compound (I) b.
  • Bases include t-butoxycar- ium, triethylamine, pyridine, and 4-dimethylaminopropyl.
  • Gin and the like which are usually used in an amount of about 5 to 5 equivalents to the compound (I) b, but are used in a large excess when they also serve as a solvent.
  • As the inert solvent methylene chloride, chloroform, DMF, THF, toluene, dioxane, pyridine and the like are used alone or as a mixture. The reaction is usually performed at -40 to 50 ° C, and is completed in 10 minutes to 10 hours.
  • the product in each of the above steps can be isolated and purified by a method used in ordinary organic synthesis. For example, after completion of the reaction in each step, if necessary, water, an acid, a buffer, an aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, etc. are added to the reaction solution, and the mixture is extracted with a water-insoluble solvent such as ethyl acetate, chloroform, ether. .
  • a water-insoluble solvent such as ethyl acetate, chloroform, ether.
  • the extract is washed with water, aqueous sodium hydrogen carbonate, saline, etc., dried over anhydrous sodium sulfate, etc., and the residue obtained after evaporation of the solvent is subjected to column chromatography using silica gel, Purify by layer chromatography, high-performance liquid preparative chromatography, recrystallization, etc.
  • compound (I) when it is desired to obtain a salt of compound (I), if compound (I) is obtained in the form of a salt, the compound may be purified as it is, and when compound (I) is obtained in a free form, compound (I) may be purified using an appropriate solvent.
  • the salt may be formed by dissolving or suspending in water and adding an appropriate acid.
  • reaction intermediate can be used in the next step without isolation and purification.
  • Compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof may be present in the form of adducts with water or various solvents, and these adducts are also included in the present invention. Further, all possible isomers including the optically active form of compound (I) and mixtures thereof are also included in the present invention.
  • Table 1 shows the structures and compound numbers of typical compounds belonging to compound (I), and Table 2 shows their starting compounds.
  • Me and Boc represent methyl and t-butoxycarbonyl, respectively.
  • Test example 1 He La S 3 cell growth inhibition test
  • Test Example 2 Therapeutic effect on sarcoma 180 tumor
  • 5x10 sarcoma 180 tumors were implanted subcutaneously in the axillary region in five i-groups of male ddY mice weighing 18 to 20 g. After transplantation, 0.2 ml of physiological saline containing Compound (I) at the concentrations shown in Table 1 was administered intravenously. 7 days after transplantation, C / C [T: mean tumor volume of test group (mm 3 ), C: mean tumor volume (mm 3 ) of control group (intravenous saline 0.2 ml)] It was measured.
  • mice Each drug was administered once into the tail vein of male ddY mice (body weight 20 ⁇ lg) in the same amount as in Test Example 2, and blood was collected from the orbital venous plexus of the mice 7 days later.
  • the platelet count was measured with a microcell counter -CC-180A (Toa Medical Electronics), and the platelet count in mice without drug administration relative to the control (%)
  • Compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof can be used alone or together with at least one pharmaceutically acceptable adjuvant as an antitumor composition.
  • the compound (I) or a salt thereof is dissolved in an aqueous solution of physiological saline, glucose, lactose, mannitol, or the like to prepare a pharmaceutical composition suitable for injection, or the compound (1) or a salt thereof. Is freeze-dried according to a conventional method, and sodium chloride is added thereto to prepare a powder injection.
  • the present pharmaceutical composition can contain additives known in the pharmaceutical field, for example, pharmaceutically acceptable salts and the like, if necessary.
  • the dose of this composition varies depending on the age, symptoms, etc. of the patient, but is administered as 0.001 to lmg / kg / day as compound (I) to mammals including humans. Dosing may be, for example, once a day (single dose or continuous dose) or intermittently i-! Once or twice a week, administer 1 ⁇ intravenous injection.
  • intravenous administration, intraperitoneal administration, intrathoracic administration, and the like can be performed in the same dosage and administration form.
  • oral administration is possible in the same dosage and administration form.
  • Oral dosage forms include tablets, capsules, powders, granules, ampoules and the like, which include pharmaceutical auxiliaries well known in the art of manufacture.
  • silica gel plate Silicagel 60F2i JS 0.5 mm 20 x 20 cm
  • Merck silica gel for column chromatography
  • the port-form layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was removed under reduced pressure.
  • the port-form layer was washed with a saturated saline solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was removed under reduced pressure.
  • the pore-form layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and then with a saturated saline solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was removed under reduced pressure to obtain 24 mg of an amino compound.
  • the chloroform layer was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and then with a saturated saline solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was removed under reduced pressure.
  • the obtained crude product was purified by silica gel chromatography (chloroform) to obtain 842 mg of Compound a (yield 94%).
  • the obtained crude product was purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate-10: 1) to obtain 544 mg (yield 67%) of 1-ethoxymethyl-4-methoxythiophene.
  • 10 ml of methanol and 4 ml of 4N hydrochloric acid were added to 496 mg (2.29 mmol) of 2-methoxyethoxy-4-methoxythiophene, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes.
  • 0.5 N hydrochloric acid was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • CT0 3 of 348 mg (3.48 mmol) in pyridine 1.51ml was added and ⁇ 20 minutes at room temperature.
  • To this reaction solution was added 2 ml of methylene chloride, and a solution of 276 mg (l.16 ol) of 2-hydroxymethyl_5,6,7-trimethoxyindole in methylene chloride was added, followed by stirring at 0 ° C to room temperature for 17 hours. .
  • 0.5 N hydrochloric acid was added to the reaction mixture, followed by filtration.
  • 0.5 N hydrochloric acid was added to the filtrate, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • a DC-89 derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof which exhibits excellent antitumor activity and is useful as an antitumor agent, is provided.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

明細書
DC- 89誘導体
技 術 分 野
本発明は、 優れた抗腫瘍活性を示し、 抗腫瘍剤として有用な DC— 89誘導体 またはその薬理学上許容される塩に関する。
背 景 技 術
本発明の DC— 89誘導体に関連する化合物としては、 下記構造式で表される DC- 89 A 1. DC— 89 A 2 DC— 89 B 1および DC— 89 B 2が知ら れており、 各種細菌に抗菌活性を示すほか、 メラノ一マ B— 1 6等に対する抗腿 瘍活性を示す。
Figure imgf000003_0001
DC-89A1:XC=-CH2-, Y°=CI
DC-89A2:X°=単結合，Y°=CH2C1
DC-89B1:X°=-CH2-, Y°= Br
DC-89B2:X°=単結合， Y。=CH2Br
D C - 89 A 1は W087/06265に、 DC— 89 A 2 DC— 89 B 1および DC - 89 B 2は特開平 2- 119787にそれぞれ開示されている。 また D C— 8 (J A 2お よび D C— 89 A 1と同一化合物である S F 2 582 A並びに S F 2 582 Bが 特開平 1― 139590に開示されている。
また、 下記構造式を有する DC— 88 Aが W087/06265に、 DC 1 1 3が特開平 2 -】 77890にそれぞれ開示されており、 各種細菌に抗菌活性を示すほか、 メラノ一 マ B— 1 6等に対する抗腫瘍活性を示す。
Figure imgf000004_0001
また、 DC— 8 8 A誘導体および DC— 8 9誘導体が特開平 2- 288879、 特開平 3-7287. 特開平 3- 128379、 特開平 4- 226988、 特開平 4-356485、 特開平 5- 51384 お よび特開平 5- 178858に開示されている。
S F 2 5 8 2 Cの誘導体が特開平卜 278881に、 また DC— 8 8 Λおよび DC— 8 9類に類似の構造を有する抗腿癟化合物である C C一 1 06 5およびその誘導 体が特開昭 54-64695、 特開昭 60- 193989、 0 88/04659, EP-35945 および特開平 3-14581 にそれぞれ開示されている。 さらに、.関連する誘導体が特開平 6- 116269 、 および丄 Am. Chem.So ， Π7, 8917- 8925 (1995)に開示されている。
特開平 5-178858には、 下記に示す化合物 （A) 、 (B) および （C) が開示さ れている。
Figure imgf000004_0002
発 明 の 開 示
本発明は、 式 （ I )
Figure imgf000005_0001
(式中、
は
Figure imgf000005_0002
または
Figure imgf000005_0003
を表す。 ここで、 Xは C 1または Brを表し、 Rは水素原子または COR 1 (式中、 R 1は 水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換のァリール 、 置換もしくは非置換の複素環基、 NR2R3 (式中、 R2および R 3は同一もしくは異 なって水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表す。 ） 、
-N R
[ 式中、 は酸素原子、 N- R5 (式中、 R5は水素原子または低級アルキルを表す t ) または、
Figure imgf000005_0004
を表す。 ] 、 (式中、 n R2aおよび R3aはそれぞれ前記 Rf、 R2およ び! 3と同義である。 ） または 0H6 (式中、 ii6は置換もしくは非置換の低級アルキ ルを表す） を表す。 } を表し、 Wは
Figure imgf000006_0001
〔式中、 Y1は酸素原子、 硫黄原子または N-lTb (式中、 Ribは肖 ίΐ記 Hf と同義である 。 ） を表し、 Q1および Q2は同一または異なって水素原子、 01 (式中、 H7は、 水 素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表す。 ） 、 N02、 NR'bR3b (式 中、 R2bおよび H3bはそれぞれ前記 Rzおよび R3と同義である。 ） 、 または NHC02K6a
(式巾、 R6aは前記 と同義である。 ） を衷す。 mは 0または 1 を表し、 nは 0 〜 2の整数を表す。 〕 、 または
Figure imgf000006_0002
〔式中、 Y2は酸素原子、 硫黄原子または N-Rf （式中、 IT ま前記 と同義である 。 ） を表し、 Q3、 および Q5は前記 Q'または Qzと同義である。 〕 を表す。 } で表 される D C— 8 9誘導体またはその薬理学上許容される塩に関する。
式 （ I ) において、 Wが
Figure imgf000006_0003
(式中、 丫1、 Q 1および Q2は前記と同義である。 ） である D C— 8 9誘導体または その薬理学上許容される塩が好ましい。
以下、 式 （ I ) で表される化合物を化合物 （ I ) と称する。 他の式番号の化合 物についても同様に称する。
上記式 （ I ) の定義中、 低級アルキルは、 炭素数 1〜 8の直鎖または分岐状ァ ルキルを意味し、 例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 ィ ソブチル、 sec —ブチル、 tert—ブチル、 ペンチル、 イソペンチル、 へキシル、 イソへキシル、 ヘプチル、 ォクチル、 イソォクチル等を包含する。 ァリールとし ては、 フヱニル、 ナフチル、 アン トラニル、 ビレニル等を包含する。 複素環基と しては、 ピロリ ジニル、 ィ ミ ダゾリジニル、 ピラゾリジニル、 ピぺリジノ、 ピぺ ラジニル、 ホモビペラジニル、 モルホリ ノ、 チオモルホリ ノ、 ピリジル、 ピラジ ニル、 ピリ ミ ジニル、 ピリダジニル、 キノ リル、 イソキノ リル、 フタラジニル、 ナフチリ ジニル、 キノキサリニル、 チェニル、 フリル、 ピロリル、 イ ミ ダゾリル 、 ピラゾリル、 卜 リアゾリル、 テ卜ラゾリル、 チアゾリル、 ォキサゾリル、 イン ドリル、 ィ ンダゾリル、 ベンゾィ ミダゾリル、 プリニル、 ビラニル、 ピぺリジル 、 テ トラヒ ドロフラニル等を包含する。 置換低級アルキルの置換基としては、 同 一または異なって置換数 1〜 3のヒドロキシ低級アルコキシ、 低級アルキルチオ 、 カルボキシ、 低級アルコキシカルボニル、 ァミ ノ、 モノまたはジ低級アルキル ァミ ノ、 ハロゲン、 ァリール等を包含する。 置換ァリールおよび置換複素環基の 置換基としては、 同一または異なって置換数 1〜 3の置換もしくは非置換の低級 アルキル、 低級アルコキシ、 低級アルコキシカルボニル、 ァミノ、 モノまたはジ 低級アルキルァミ ノ、 ハロゲン等を包含する。 ここで、 置換低級アルキル、 置換 ァリールおよび置換複素環基の置換基において、 低級アルコキシ、 低級アルキル チォ、 低級アルコキシカルボニル、 モノまたはジ低級アルキルァミ ノの低級アル キル部分は、 前記低級アルキルと同義であり、 ハロゲンとしては、 フッ素、 塩素 、 臭素およびヨウ素の各原子が挙げられる。 置換ァリールおよび置換複素環基の 置換基における置換もしくは非置換の低級アルキルは前記と同義であり、 置換低 級アルキルの置換基におけるァリールは前記と同義である。
化合物 （ I ) の薬理学上許容される塩としては、 例えば、 塩酸塩、 臭化水素酸 塩、 ヨウ化水素酸塩、 硫酸塩、 リ ン酸塩、 硝酸塩等の無機酸付加塩、 および酢酸 塩、 安息香酸^、 マレイ ン酸塩、 フマル酸塩、 コハク酸塩、 酒石酸塩、 クェン酸 塩、 シユウ酸塩、 グリオキシル酸塩、 ァスバラギン酸^、 メ タンスルホン酸塩等 の有機酸付加塩等が a含される。
次に化合物 （ I ) の製造法について説明する。
なお、 以下に示した製造法において、 定義した基が実施方法の反応条件下、 変 化するか、 または方法を実施するのに不適切な場合、 有機合成化学で常用される 官能基の保護、 脱保護等を行うことにより、 目的とする反応を実施することがで きる。
方法 1 一 ι·
化合物 （ I ) のうち
Figure imgf000008_0001
である化合物 （ I ) a は、 特開平 5- 178858に記載の化合物 （A ) に塩基の存在下 、 不活性溶媒中、 相当するカルボン酸の反応性誘導体を反応させることにより製 造することができる。
Figure imgf000008_0002
(式中、 Wは前記と同義である。 ）
塩基としては水素化ナト リウム、 リチウムジイソプロピルアミ ド、 tーブトキ シカ リ ウム、 ト リェチルァミ ン、 4 —ジメチルァミ ノピリジン等が包含され、 通 常化合物 （A ) に対して 1〜 3当量用いられる。 不活性溶媒としては N , N—ジ メチルホルムアミ ド（DMF) 、 テトラヒ ドロフラン（THF) 、 トルエン、 ジメチルス ルホキシド等が、 単独もしくは混合して用いられる。 カルボン酸の反応性誘導体 としては、 酸クロライ ド、 酸ブロマイ ド等の酸ハライ ド類、 p—二卜ロフヱニル エステル、 2, 4, 5-ト リ クロロフヱニルエステル、 ペン夕フルオロフェニルエステ ル、 N—ォキシコハク酸イミ ドエステル等の活性エステルを包含する。 反応性誘 導体は通常化合物 （A ) に対して 1 ~ 3当量用いられ、 反応は- 80 〜30°Cで行わ れ、 30分〜 24時間で終了する。
方法 1— 2
化合物 （ I ) a は、 後述する化合物 （ I ) b に不活性溶媒中、 塩基を反応させ ることによつても製造することができる。
Figure imgf000009_0001
(式中、 Wおよび Xは前記と同義である。 ）
塩基としては 1, 8—ジァザビシクロ [ 5. 4. 0] — 7—ゥンデセン（DBU) 等が包含 され、 通常化合物 （ I ) b に対して 1 〜10当量用いられる。 不活性溶媒としては ァセトニト リル、 ピリジン等が、 単独もしくは混合して用いられる。 反応は通常 室温で行われ、 1〜24時間で終了する。
方法 2— 1
化合物 （ I ) のうち
Figure imgf000009_0002
であり、 Rが水素原子である化合物 （ I ) b は、 化合物 （ I ) a を不活性溶媒中 、 塩酸または臭化水素酸と反応させることにより製造することができる。
Figure imgf000010_0001
(式中、 Wおよび Xは前記と同義である。 ）
• 塩酸または臭化水素酸は通常化合物 （ I ) a に対して、 1 〜20当量用いられる 。 不活性溶媒としては水、 DMF 、 THF 、 トルエン、 ジォキサン、 ァセ 卜二ト リル 等が、 単独もしくは混合して用いられる。 反応は通常- 3ひ〜 50°Cで行われ、 10分 〜 1時間で終了する。
方法 2— 2
化合物 （ I ) b は、 化合物 （A ) に不活性溶媒中、 塩酸または臭化水素酸を反 応させた後、 縮合剤存在下、 不活性溶媒中、 相当するカルボン酸を反応させるこ とによっても製造することができる。
Figure imgf000010_0002
(式中、 Wおよび Xは前記と同義である。 ）
塩酸または臭化水素酸は通常化合物 （A ) に対して、 1〜20当量用いられる。 縮合剤としてはジシクロへキシルカルポジイミ ド（DCC) 、 1 - ( 3—ジメチルアミ ノプロピル） 一 3 —ェチルカルポジイミ ドまたはその塩酸塩等が包含され、 通常 化合物 （A ) に対して 1 〜3 当量用いられる。 不活性溶媒としては水、 DMF 、 TH F 、 トルエン、 ジォキサン、 ァセ卜ニト リル等が、 単独もしくは混合して用いら れる。 反応は通常室温で行われ、 12〜24時間で終了する。
方法 3― 1 化合物 （ I ) のうち
Figure imgf000011_0001
であり、 Rが C0Rl a (式中、 R l aは水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル 、 置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の複素環基である。 ) である化合物 （ I ) c は、 化合物 （ I ) b に不活性溶媒中、 DC (；、 1 - (3—ジ メチルァミ ノプロピル） —3—ェチルカルポジイ ミ ドあるいはその塩酸塩等の縮 合剤および 4-ジメチルァミノピリジンの存在下、 Rl aC02H (式中、 Ri aは前記と同 義である。 ） を反応させることにより製造することができる。
Figure imgf000011_0002
(式中、 R l a、 Wおよび Xは前記と同義である。 ）
Rl aC02H、 縮合剤および 4 -ジメチルァミ ノピリ ジンは通常化合物 （ I ) b に対 して、 それぞれ 1〜10当量用いられる。 不活性溶媒としては塩化メチレン、 クロ 口ホルム、 DMF、 TH卩、 トルエン、 ジォキサン、 ァセトニト リル等が、 単独もしく は混合して用いられる。 反応は通常- 50〜50°Cで行われ、 】0分〜 48時間で終了す る。
方法 3 — 2
化合物 （ I ) c は、 化合物 （ I ) b に不活性溶媒中、 塩基の存在下、 対応する 酸無水物または酸ハライ ドを反応させることによつても製造することができる。
Figure imgf000011_0003
(式中、 Rl a、 Wおよび Xは前記と同義であり、 Vは塩素、 臭素またはヨウ素を 表す。 ）
酸無水物または酸ハライ ドは通常化合物 （ 1 ) b に対して、 1〜10当量用いら れる。 塩基としては t—ブトキシカリウム、 ト リェチルァミ ン、 ピリジン、 4 — ジメチルァミノピリジン等が、 通常化合物 （ I ) b に対して 1〜10当量用いられ るが、 溶媒を兼ねる場合は大過剰用いられる。 不活性溶媒としては塩化メチレン 、 クロ口ホルム、 DMF、 THF、 トルエン、 ジォキサン、 ァセトニト リル、 ピリジン 等が、 単独もしくは混合して用いられる。 反応は通常- 20~50°Cで行われ、 10分 〜10時間で終了する。
方法 4
化合物 （ I ) のうち
Figure imgf000012_0001
であり、 Rが C0Rl b 〔式中、 R l bは NR2R3 (式中、 R2および R3は前記と同義である 0 ) 、
■N
(式中、 R4は前記と同義である。 ） または NRi aNR2 eR3 a (式中、 a、 R および R 3 aは前記と同義である。 ） である。 〕 である化合物 （ I ) d は、 以下の方法によ り製造することができる。
(工程 1 )
化合物 （ I ) b を不活性溶媒中、 塩基の存在下、 p—ニトロフエニルクロロホ ルメー 卜 と反応させて化合物 （1 1 ) を製造することができる。
Figure imgf000013_0001
(I)b (ID
(式中、 Wおよび Xは前記と同義である。 ）
p—ニトロフヱニルクロ口ホルメ一卜は通常化合物 （ I ) b に対して、 1〜 5 当量用いられる。 塩基としては t—ブトキシカリウム、 ト リェチルァミ ン、 ピリ ジン、 4 ージメチルアミ ノビリジン等が包含され、 通常化合物 （ I ) b に対して
1〜5当量用いられるが、 溶媒を兼ねる場合は大過剰用いられる。 不活性溶媒と しては塩化メチレン、 クロ口ホルム、 ピリジン、 DMF 、 THF、 トルエン、 ジォキ サン等が、 単独もしくは混合して用いられる。 反応は通常- 80〜50tで行われ、 1 0分〜 20時間で終了する。
(工程 2 )
化合物（11)に不活性溶媒中、 塩基の存在下、 R2R3NH [式（HI) a] (式中、 R2 および R3は前記と同義である。 ） 、
HN
(式中、 R4は前記と同義である） または KNR5aNR2aR3a [式（111) a] (式中、 R5a 、 R2aおよび R3aは前記と同義である。 ） で表される化合物（HI) a〜化合物（1Π )cを反応させることにより化合物 （ I ) d を製造することができる。
Figure imgf000013_0002
(II) (I)d
：式中、 Rlcは NR2R3 (式中、 R2および R3は前記と同義である。 ） 一 N R"
(式中、 R4は前記と同義である。 ） または Nf aNR2 aR3 a (式中、 a、 RZ aおよび R 3 aは前記と同義である。 ） を表し、 Wおよび Xは前記と同義である。 〕
塩基としては卜 リェチルァミ ン、 ピリ ジン、 4—ジメチルァミ ノピリジン等が 包含され、 通常化合物（1 1)に対して 1 〜5 当量用いられるが、 溶媒を兼ねる場合 は大過剰用いられる。 不活性溶媒としては塩化メチレン、 クロ口ホルム、 DMF、 T 111''、 トルエン、 ジォキサン、 ピリジン等が、 単独もしくは混合して用いられる。 反応は通常- 80〜50°Cで行われ、 10分〜 24時間で終了する。
方法 5
化合物 （ 1 ) のうち
Figure imgf000014_0001
であり、 Rが C0Rl d 〔式中、 K ' dは OR6 (式中、 は前記と同義である。 ） である 。 〕 である化合物 （ I ) e は化合物 （ I ) b に不活性溶媒中、 塩基の存在下、 C1 C02R6 (式中、 R6は前記と同義である。 ） を反応させることにより製造すること ができる。
Figure imgf000014_0002
(式中、 R6、 Wおよび Xは前記と同義である。 ）
C1 C02R6は通常化合物 （ I ) b に対して 1 ~ 10当量用いられる。 塩基としては t—ブトキシカ リ ウム、 卜 リエチルァミ ン、 ピリジン、 4—ジメチルァミ ノピリ ジン等が包含され、 通常化合物 （ I ) b に対して〗 〜5 当量用いられるが、 溶媒 を兼ねる場合は大過剰用いられる。 不活性溶媒としては塩化メチレ ン、 クロロホ ルム、 DMF、 THF、 トルエン、 ジォキサン、 ピリジン等が、 単独もしくは混合して 用いられる。 反応は通常- 40〜50°Cで行われ、 10分〜 10時間で終了する。
上記各工程における生成物の単離精製は、 通常の有機合成で用いられる方法に より行うことができる。 例えば、 各工程の反応終了後、 必要に応じて反応液に水 、 酸、 緩衝液、 炭酸水素ナトリウム水溶液等を加えて、 酢酸ェチル、 クロ口ホル ム、 エーテル等の非水溶性溶媒で抽出する。 抽出液は水、 炭酸水素ナト リ ウム水 溶液、 食塩水等で洗浄後、 無水硫酸ナ卜リゥム等で乾燥し、 溶媒留去後得られた 残渣はシリ力ゲルによるカラ厶クロマ トグラフィー、 薄層クロマ トグラフィ一、 高速液体分取クロマトグラフィ一、 再結晶等により精製を行う。
化合物 （ I ) の塩を取得したいとき、 化合物 （ I ) が塩の形で得られる場合に はそのまま精製すればよく、 また遊離の形で得られる場合には化合物 （ I ) を適 当な溶媒に溶解または懸濁させて、 適当な酸を加えることにより塩を形成させれ ばよい。
また、 反応中間体にあっては、 単離、 精製を行わずに次の工程に用いることも できる。 また、 化合物 （ I ) またはその薬理学上許容される塩は、 水または各種 溶媒との付加物の形で存在することもあるが、 これら付加物も本発明に含まれる 。 さらに、 化合物 （ I ) の光学活性体も含めて全ての可能な異性体およびそれら の混合物も本発明に包含される。
化合物 （ I ) に属する代表的化合物の構造および化合物番号を第 1表に、 また その原料化合物を第 2表に示す。 各表中において、 M eおよび B ocはメチルおよ び t 一ブトキシカルボニルをそれぞれ表す。
Figure imgf000016_0001
Aタイフ' Bタイフ'
第 1表 （1
化合物番号 タイプ X
A
Figure imgf000016_0002
B Br CON NCH3 OMe
Figure imgf000016_0003
4 -
Figure imgf000017_0001
Αタイ 7' Bタイフ'
第 1表 （2
化合物番号 W' タイプ X R
l
15 B Br CON NCH3. HBr
17 B Br CONMeNH,
Figure imgf000017_0002
18 A
NO?
19 B Br COCH,
Figure imgf000017_0003
Figure imgf000018_0001
Bタイフ'
第 1表 （3
化合物番号 w* タイプ X R
Figure imgf000018_0002
Figure imgf000019_0001
Aタイフ' Bタイフ'
第 1表 （4)
化合物番号 w' タイプ X R
NHBoc
Figure imgf000019_0002
第 2表 （ 1 R C09R2 PNP \\ /厂 NO? 化合物 Φ Rl FT
Figure imgf000020_0001
S OMe PNP
MeO.
d OMe PNP
Figure imgf000020_0002
第 2表 （2 R1CQ2R2 化合物 Φ号 R1
Figure imgf000021_0001
次に代表的な化合物 （ 1 ) の薬理活性を試験例で説明する。
試験例 1 H e L a S 3 細胞生育阻害試験
24穴カルチヤ一プレー卜の各ゥエルに 10%牛胎児血清および 2 mMダル夕ミンを 含む MRM 培地で 2.67X104個/ mlに調整した HeLaS3細胞を 0.75mlずつ分注した。 炭酸ガスィ ンキュベータ一内で一晩 37°Cで培養後、 培地により適宜希釈した化合 物 （ I ) を 0.25mlずつ各ゥヱルに加えた。
炭酸ガスィ ンキュベータ一内で細胞を 72時間培養後、 培養上清を除去し、 トリ プシン ·エチレンジアミ ン四酢酸 （EDTA) 溶液で細胞を分散、 回収した。 セル力 ゥンターで細胞数を測定し、 無処理での細胞数と既知濃度の化合物 （ I ) で処理 した場合の細胞数を比較することにより、 細胞の増殖を 50%阻害する化合物 （ I ) の濃度 （ I C5。） を算出した。 その結果を第 3表に示す。
試験例 2 サルコ一マ 180 腫瘍に対する治療効果
体重 18〜20g の ddY 雄マウス i群 5匹にサルコ一マ 180 腫瘍 5X10 固を腋窩部 皮下に移植した。 移植後 1曰 aに第:!表に示す濃度の化合物 （ I ) を含む生理食 塩水 0.2ml を静脈内に投与した。 移植 7日後の丁/ C 〔T :試験群の平均腫瘍体 積 (mm3) 、 C ：対照群 （生理食塩水 0.2ml を静脈内に投与したもの） の平均腫瘍 体積 (mm3) 〕 を測定した。
その結果を第 3表に示す。
試験例：] 血液毒性試験 （血小板数への影響）
各薬剤を雄性 ddYマウス （体重 20±lg) の尾静脈内に、 試験例 2と同量を単回 投与し、 7日後にマウスの眼窩静脈叢から血液を採取した。 ミクロセルカウンタ -CC-180A (東亜医用電子） で血小板数を測定し、 薬剤非投与マウスにおける血 小板数のコントロールに対する相対値（ ％)
その結果を第 3表に示す。 251
第 3表 化合物 ic 50 T/C ιίιι.小板
(ηΜ) (mg/kg) (%)
1 2.9
3 230 8.0 0.35 84
4 1.9
6 200 8.0 0.09 94
7 2.9 2.0 0.47 98
10 95 8.0 0.33 42
11 1.2
12 0.67
13 0.19
15 3.2 8.0 0.06 42
16 0.082 0.5 0.22 87
17 0.27 2.0 0.07 91
18 100
19 220 8.0 0.65
20 140
21 70
22 87
23 17
25 1.4
26 1.6 2.0 0.55 92
27 0.21
28 0.15 0.5 0.36 110
29 35 2.0 0.08
30 0.14
31 0.28 0.5 0.36 119
32 0.24 1.0 0.17 95
34 0.27 0.25 0.20
35 0.20 0.25 0.36 第 3表より、 化合物 （ T ) は血液毒性が低く、 優れた抗腫瘍効果を示すことが 明らかである。
化合物 （ I ) またはその薬理学上許容される塩は、 単独でまたは少なく とも 1 種の製剤上許容される補助剤と共に抗腫瘍組成物として用いることができる。 例 えば、 化合物 （ I ) またはその塩を、 生理食塩水やグルコース、 ラク ト一ス、 マ ンニトール等の水溶液に溶解して注射剂として適当な医薬組成物としたり、 化合 物 （ 1 ) またはその塩を常法に従って凍結乾燥し、 これに塩化ナ ト リ ウムを加え ることによって粉末注射剤を作製する。 本医薬組成物は必要に応じ、 製剤分野で 周知の添加剤、 例えば製剤上許容される塩等を含有することができる。
本組成物の投与量は患者の年齢、 症状等によって異なるが人を含む哺乳動物に 対し化合物 （ I ) として 0. 001 〜lmg/kg/日投与する。 投与は例えば i 日 1回 (単回投与または連曰投与） または間欠的に 1週間に i〜：！回、 2、 3週間に 1 冋静脈注射により投与する。 また、 望まれる場合は同様の投与量、 投与形態で動 脈内投与、 腹腔内投与、 胸腔内投 等も可能である。 望まれる場合は同様の投与 量、 投与形態で経口投与も可能である。 経口投与形態は錠剤、 カプセル剤、 粉末 剤、 顆粒剤、 アンプル剤等を包含し、 これらは製剂分野で周知の医薬補助剤を含 む。
以下に本発明の実施例を示す。 以下の実施例で示される理化学的性質は次の機 器類によって測定した。
N R 日本電子 JNM- GX270 (270MHz)
JNM-EX270 (270MHz)
日立 R- 9011 (90MHz)
MS 島津 QP- 1000
U本電子 JMS- D300
JMS-SX102
1 R 日本分光 1 R- 810
HORIBA FT200
分取用薄層クロマトグラフィ一はメルク社製のシリ力ゲルプレート （Si l i ca g el 60F2 i J S 0. 5mm 20 x 20 cm ) を、 またカラムクロマトグラフィー用シリカゲ
- 1 2 - ルは、 和光純薬ェ果杠 ^ ヮコ一ゲル C- 200を用いた。
実施例中に記載の化合物 a— pに関しては後述の参考例に示した。
発明を実施するための最良の形態
実施例 1 ： 化合物 1の合成
60%水素化ナ ト リ ウム 4.7mg(0.118mmol)に DMFO.3mlを加えた後、 化合物 ( A) 25mg(0.097匪 ol) の DMF溶液 0.4ml を加え、 アルゴン雰囲気下- 20。Cで 2時間 30分 撹拌した。 この反応混合物に、 化合物 aの 30.7mg(0.112mmol)の DMF溶液 0.4mlを 加え、 1時間 40分撹拌した。 この反応混合物に p H 7の 0.01Mリ ン酸緩衝液を加 え、 醉酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ卜 リウムで乾燥後、 減圧下溶媒を除去した。 得られた粗生成物をシリカゲルクロマ トグラフィ一 （クロ口ホルム ： メ タノール = 100 ： 1 ) で精製し、 化合物 1 を 28 mg (収率 73%) 得た。
'H-NMR(270 Hz,CDC ) δ (ppm)； 11.91 (1H, brs) , 7.93 (1H, d, J=14.9Hz) , 7. 0 (1H, d，J=5.0Hz)， 7.31 (lH.d, J=3.3Hz), 7.07(1H, dd, J=5.0, 3.9Hz), 6.79(lH,br), 6. 63(lH,d, J=15.2Hz), 4.23 (1H, d, J=10.9Hz), 4.16(1H, dd, J=10.9, 4.6Hz) , 3.81(3 H, s), 3.54-3.63 (lH,m), 2.63(3H, s), 2.38 (1H, dd, J=7.3, 3.0Hz), 1.30(lH,dd, J =4.3, 3.6Hz)
FABMS (m/z) ;397(M+3) + , 395画 +
IR(KBr) v (cm リ：1701, 1670, 1606, 1487, 1390, 1294, 1248, 1217, 1109.1072 実施例 2 ： 化合物 2の合成
化合物 1の 26.6mg(0.0674mmol) にァセ トニトリル 1.32mlおよび 48%臭化水素 酸 15.2 1を加え、 室温で 1時間撹拌した。 次に、 この反応混合物より減圧下で 溶媒除去した。 得られた粗生成物を塩化メチレン 1.32m 1およびトルエン 0.53m Iの 混合溶媒に溶解し、 -78°Cで、 p—ニトロフヱニルクロ口ホルメート 40.8mg(0.20 2mmol) および卜 リエチルァミン 37.6 1 (0.270mmoi)を加え、 65分間撹拌した。 次に、 この溶液に N—メチルビペラジン 26.2 l(0.236mmol)を加え、 - 78〜0°Cで 1時間 25分撹拌した。 この反応混合物に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液、 つ いで飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 減圧下溶媒を除去した 。 得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィ一 （クロ口ホルム ： メタノール- 9 ： 1 ) で精製し、 化合物 2を 31.6mg (収率 78%) 得た。
1H-N R(270MHz,CDCl3) δ (ppm) ;9.45 (1Η, s) , 8.19(lH,brs), 7.94 (1H, d, J=14.9Hz ), 7.38(lH,d, J=5.0Hz), 7.30 (1H, d, J=3.3Hz). 7.07(1H, dd, J=5.9,3.6Hz), 6.72 (lH.d, J = 14.9Hz), 4.46-4.58(lH,m), 4.42 (1(1, d, J=10.6Hz) , 4.29 (1H( dd, J=9.6, 8.9Hz), 3.94(3H, s), 3.79(lH,dd, J=9.9, 2.7Hz), 3.73 (2H.br), 3.63(2H,br), 3 .20 (lH,dd,J=10.2,9.9Hz), 2.47(4H,br), 2.43 (311, s), 2.34 (3H, s)
FABMS (m/z) ;603, 601 (M+H) +
lR( Br) v (cm ; 1697, 1645, 1435, 1421, 1406, 1292,〗217, ]】51, 1093, 1005 実施例 3 ： 化合物 3の合成
化合物 2の 19.7mg(0.0328mmol) にエタノール ϋ.98mlおよびメ タノール 0.49ml 、 ついで 6.86規定塩化水素—エタ ノール溶液 9.56 1 を加え、 室温で 2時間 30分 撹拌した。 この反応液より減圧下、 溶媒を除去し、 化合物 3を 19.8mg得た。
1 H-N R (270MHz, DMSO-de) δ (ppm)； 12.08 (1Η, s) , 10.49 (1H, br) , 8.09 (Π1， brs) , 7 .77(lH,d, J=15.2Hz), 7.71(lH,d, J=5.0Hz), 7.58 (1H, d, J=2.6Hz) , 7.17(lH,dd, J =4.3,4.3Hz), 6.86(lH,d, J=14.9Hz), 4.31-4.51(3H,m), 4.20-4.30(2H,br), 3.8 4(3H, s), 3.80(lH,dd, J=9.2,2.0Hz) , 3.40-3.56(7H,m), 2.85(3H, s), 2.68(3H,s )
IR(KBr) v (cm —'): 1716, 1695, 1647, 1435, 1408.〗340, 1250, 1221, 1171.1093 実施例 4 ： 化合物 4の合成
60%水素化ナトリウム 4.7mg(0.118mmol)に DMF0.3mlを加えた後、 化合物 ( A) 25mg(0.097mmol) の DMF 溶液 0.4ml を加え、 アルゴン雰囲気下- 20 °Cで 2時間 30 分撹拌した。 この反応溶液に化合物 bの 34. lmg(0.112mmol)の DMF 溶液 0.4ml を 加え、 1時間撹拌した。 次に、 この反応混合物に p H 7の 0.01Mリ ン酸緩衝液を 加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ ト リウムで乾燥後、 減圧下溶媒を除去した。 得られた粗生成物をシリカゲルクロ マ トグラフィー （クロ口ホルム ： メ タノール =100 ： 1 ) で精製し、 化合物 4を 32.5mg (収率 79%) 得た。
1H-NMR(270MHz,CDCl3+CD30D) δ (ppm) ;7.64 (1H, d, J-15.2Hz) , 6.87(lH,s). 6.62( lH.br), 6.49(lH.d, J=15.2Hz), 6.29(lH,s), 4.11 (1H, d, J-10.9Hz), 4.04(lH,dd , J-10.6,4.3Hz). 3.70(6H,s), 3.46-3. 9(1H, m) , 2.27(1H, dd, J=7.3,3.3Hz), 1. 20(lH,dd, J=4.3,4.0Hz)
FABMS(m/z) ;425 (M+H) +
IR( Br) v (cm— ') : 1701, 1606, 1549, 1450, 1387, 1360， 1277, 1217, 1109, 1070 実施例 5 ： 化合物 5の合成
化合物 4の 22.7mg(0.0535mmol)にァセトニトリル 1.】 3mlおよび 48%臭化水素酸 12. を加え、 室温で 40分間撹拌し、 この反応混合物より減圧下で溶媒除去し た。 得られた粗生成物を塩化メチレン 1.13mlおよびトルエン 0.45mlの混合溶媒に 溶解し、 - 78°Cで、 p—ニトロフヱユルクロロホルメ一 卜 32.4mg(0.161mmol) お よびト リェチルァミ ン 29.8 1(0.214mmol)を加え、 20分間撹袢した。 次に、 この 溶液に N—メチルビペラジン 20.8 1(0.187mmol)を加え、 -78 〜0 Cで 30分間撹 拌した。 この反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 クロ口ホルム で抽出した。 クロ口ホルム層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液ついで飽和食塩水 で洗浄し、 無水硫酸ナト リウムで乾燥後、 減圧下溶媒を除去した。 得られた粗生 成物を薄層クロマトグラフィ一 （クロ口ホルム ： メタノール = 9 ： 1 ) で精製し 、 化合物 5を 30.2mg (収率 89%) 得た。
'H-NMR(270MHz,CDCl3) δ (ppm) ;9.51 (1H, s) , 8.17(]H,brs), 7.79(lH,d, J=15.2Hz )， 6.95(lH,s), 6.69(lH，d, J=14.9Hz), 6.33(lH,s), 4.51(lH,br), 4.40(lH,d，J = 10.2Hz), 4.27(lH,dd. J=9.9,8.6Hz), 3.93(3H,s), 3.8K3H, s), 3.78 (1H， brd, J = 10. lllz), 3.72(2H,br), 3.62(2H,br). 3.19(lH,dd, J=10.2,9.9Hz), 2.48(4H,br ), 2.4K3H, s), 2.33(3H, s)
FAB S(m/z) ;633,631 (M+H) +
IR(KBr) v (cm — ； 1699, 1645, 1551, 1433, 1404, 1383, 1348, 1292, 1215, 1151, 109
3
実施例 6 ： 化合物 6の合成
化合物 5の 18.6mg(0.0295mmol) にエタノール 0.93mlおよびメ タノール 0.46ml 、 ついで 6.86規定塩化水素—エタノール溶液 8.6 fi \ を加え、 室温で 2時間 40分 撹拌した。 この反応液より減圧下で溶媒除去し、 化合物 6を 19.6mg得た。 1 H-NMR (270MHz, DMSO-de) δ (ppm) ; 12.09 (1H, s) , 10.53(1H, br), 8.08 (Π1, brs) , 7 ■ 61(lH,d, J=14.9Hz), 7.32(1H, s), 6.87(1H, d, J=14.9Hz) , 6.78(lH,s), 4.28-4. 56(3H,m), 4.05-4.26 (2H,br), 3.84 (311, s), 3.81- 3.82 (1H, br) , 3.77(3H,s), 3. 41-3.60(7H,br), 2.85(3H,s), 2.68(3H，s)
IR( Br) v (cm ; 1716, 1697, 1647, 1551, 1435, 1406, 1221, 1157, 1093
実施例 7 ： 化合物 7の合成
化合物 4の 19.9mg(0.0431minol)にァセトニト リル 1.81mlおよび 48%臭化水素酸 19.57 u 1 を加え、 室温で 60分間撹拌した。 次に、 この反応混合物より減圧下で 溶媒除去した。 得られた粗生成物を塩化メチレン I.81mlに溶解し、 0 でで、 無水 酢酸 12.6 I (0.134mmmol) および 4ージメチルァミ ノピリジン 16.8mg(0.138翻 ol ) を加え、 60分間撹拌した。 この反応混合物に p H 7の 0.01Mリン酸緩衝液を加 え、 クロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸 ナ ト リ ウムで乾燥後、 減圧下溶媒を除去した。 得られた粗生成物を薄層クロマ卜 グラフィ一 （クロ口ホルム ： メ タノール =20： 1 ) で精製し、 化合物 7を 22. lmg (収率 94%) 得た。
'Η- NMf 270MHz,C[)Cl3) δ (ppm) ;9.15(1H, s), 8.24(lH,brs), 7.80 (III, d, J=H.9Hz ), 6.94(1H, s), 6.69(lH,d, J=14.9Hz), 6.33(1H. s), 4.48-4.59 (IH,m), 4.4K1H ,d, J=10.2Hz), 4.28(111, dd, J=9.1.8.9Hz), 3.94(3H,s), 3.82(3H,s), 3.80(lH,b rs)， 3.22(lH,brd, J=10.6Hz), 2.57(311, s) , 2.34 (3H, s)
FABMS(m/z);549, 547(M+H) "
IR( Br) v (cm "'); 1767, 1697, 1645, 1551, 1435, 1408, 1348, 1205, 1188, 1088 実施例 8 ： 化合物 8の合成
60%水素化ナト リゥム 4.7mg(0.118mmol)に DMF0.3mlを加えた後、 化合物 ( A) 25mg(0.097mmol)の DMF溶液 0.4ml を加え、 アルゴン雰囲気下- 20てで 2時間 20 分撹拌した。 この反応溶液に、 化合物 c 32.6mg(0.107mmol)の DMF 溶液 0.4ml を 加え、 2時間 20分撹拌した。 この反応混合物に p H 7の 0.01Mリ ン酸緩衝液を加 え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ卜 リウムで乾燥後、 減圧下で溶媒を除去した。 得られた粗生成物をシリカゲルクロ マ 卜グラフィー （クロ口ホル厶 ： メ 夕ノール = 200 ： 1〜100 ： 1 ) で精製し、 化合物 8を 25.8mg (収率 63%) 得た。
1H-NMR(270 Hz,CDCl3) δ (ppm)； 11.69 (1Η, br) , 7.79 (1H, d, J=14.8Hz) , 7. OOdH.d , J=4. OHz), 6.79(lH,br), 6.32 (1H, d, J=14.8Hz) . 6.18 (1H， d, J=4. OHz) , 4.19(1H ,d, J=10.6Hz), 4. ]3(lH,dd. J=10.9,4.3Hz), 3.94(3H,s), 3.80(3H,s), 3.53-3.5 8(lH,m), 2.63(3H,s), 2.36 (1H, dd, J=7.4, 3.1Hz), 1.28 (1H, dd, J=4.6,3.6Hz) FAB S z) ;425 (M+H) +
実施例 9 ： 化合物 9の合成
化合物 8の 15.9mg(0.0375mmol) にァセ トニ卜 リル 0.79mlおよび 48%臭化水素 酸 8.5 u 1 を加え、 室温で 30分間撹拌した。 次に、 この反応混合物より減圧下で 溶媒除去した。 得られた粗生成物を塩化メチレン 0.79mlおよび卜ルェン 0.32mlの 混合溶媒に溶解し、 -78 で p—ニトロフヱニルクロ口ホルメート 22.7mg(0.113 mmo!) およびトリェチルァミ ン 20.9〃 1 (0.150mmol)を加え、 30分間撹拌した。 次 に、 この溶液に N—メチルビべラジン 14.6 l (0.131mmol)を加え、 -78 ~0 tで 30分間撹拌した。 この反応混合物に飽和炭酸水素ナト リウム水溶液を加え、 クロ 口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液、 ついで 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナト リ ウムで乾燥後、 減圧下溶媒を除去した。 得 られた粗生成物を薄層クロマ 卜グラフィ一 （クロ口ホルム ： メ タノール = 9 ： 1 ) で精製し、 化合物 9を 17.2mg (収率 73%) 得た。
'H-NMR (270MHz, CDC ) δ (ppm) ;9.23(lH,brs), 8.19(lH,brs), 7.80 (1H. d, J=14.8 Hz), 6.97(lH,d, J=4. OHz). 6.40(1H, d, J=14.8Hz) . 6.17(lH,d. J=4. OHz), 4.53(1 H.brt, J=9.2Hz), 4.39(lH,d. J=10.2Hz), 4.26 (1H, dd, J=9.9, 8.9Hz) , 3.95(3H. s) , 3.94(3H, s), 3.79(lH,dd, J=9.9,2.3Hz), 3.73 (2H.br), 3.62(2H,br), 3.20(1H ,dd,J=10.2,9.9Hz)( 2.51 (3H,s), 2.48(4H,br), 2.35(3H,s)
FABMS(m/z) ;603,601 ( +H) +
IR(KBr) v (cm -1) ; 1726, 1697, 1643, 1485, 1404, 1290, 1215, 1151, 1098
実施例 1 0 ： 化合物 1 0の合成
化合物 9の 12. lmg(0.0192mmol) にエタノール 0.60mlおよびメ タノール 0.30ml 、 ついで 6.86規定塩化水素一エタノール溶液 5.6 u 1 を加え、 室温で 2時間 30分 撹拌した。 この反応液より減圧下で溶媒除去し、 化合物 1 0を 11.7mg得た。 1 H-NMR (270MHz. DMSO-de) δ (ppm) ; 12.06 (1H, brs) , 10.53(lH,br), 8.07(1H, brs), 7.64(lH,d, J=15.2Hz), 7.25 (1H, d, J=4.0Hz) , 6.50 (1H, d, J=14.9Hz) , 6,38(lH，d , J=3.6Hz), 4.10-4.52(5H,m), 3.94(3H,s), 3.84(3H, s), 3.78-3.81 (1H, m) , 2.8 6(3H,s), 2.67 (311, s)
IR(KBr) v (cm ：1716.1697, 1637, 1541, 1437, 1417, 1406, 1250, 1219, 1095 実施例 1 1 ： 化合物 1 1の合成
60%水素化ナ卜 リゥム 4.7mg(0.118mmol)に DMF0.3mlを加えた後、 化合物 ( A) 25mg(0.097闘 ol) の DMF 溶液 0.4ml を加え、 アルゴン雰囲気下- 20 °Cで 2時間 30 分撹拌した。 この反応溶液に、 化合物 d 37.4mg(0.107mmol)を含む DMF 溶液 0.4m 1 を加え、 3時間撹拌した。 この反応混合物に p H 7の 0.01Mリン酸緩衝液を加 え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナト リウムで乾燥後、 減圧下溶媒を除去した。 得られた粗生成物を薄層クロマトダラ フィ一 （クロ口ホルム ： メ 夕ノール = 9 : 1 ) で精製し、 化合物 1 iを 29.6mg ( 収率 67Q/6) 得た。
'H-N R(270 Hz,CDC ) δ (ppm)； 12.04 (1H, brs) , 7.75(lH,d, J=15.2Hz) . 6.77(1H, brs), 6.42(lH.d. J=15.2Hz), 5.96(lH,s), 4.19 (111, d, J = 10.9Hz), 4.12(lH,dd, J = 10.9, .0Hz), 3.90(3H,s), 3.82(3H,s), 3.78(3H,s), 3.52-3.58 (lH,m), 2.6" 3H, s), 2.34(lH,dd, J=7.3, 3.0Hz), 1.27(1H, dd, J=4.0, 4.0Hz)
FABMS(m/z) ;457, 455( +H) +
IR(KBr) v (cm ：1701， 1603, 1452, 1389, 1292, 1248, 1215, 1174， 1109,991 実施例 1 1 ： 化合物 1 2の合成
60%水素化ナト リウム 5.3mg(0.133mmol)に DMF0.3mlを加えた後、 化合物 （A)
25mg(0.097mmol)の DMF 溶液 0.4ml を加え、 アルゴン雰囲気下- 20 °Cで 2時間 30 分撹拌した。 この反応混合物に、 化合物 e 32.6mg(0.107國 ol)の DMF 溶液 0.4ml を加え、 3時間 30分撹拌した。 この反応混合物に p H 7の 0.01 Mリン酸緩衝液を 加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ ト リウムで乾燥後、 減圧下溶媒を除去した。 得られた粗生成物を薄層クロマトグ ラフィ一 （クロ口ホルム ： メ タノ一ル =15： 1 ) で精製し、 化合物 1 を 25.½g
(収率 62%) 得た。 'H-NMR (270MHz, CDCI3+CD3OD) δ (ppm) ;7.52 (1H, d, J=15.2Hz) , 6.81 (1H, d， J=l.7Hz ), 6.60(lH,br), 6.46 (1H, d, J = 15.2Hz) , 6.33 (1H, d, J=l.7Hz) , 4.15(1H, d, J=10. 9Hz), 4.07(lH,dd, J=10.9,4.6Hz), 3.85(3H,s), 3.75(31】， s), 3.47-3.5 (lH,m), 2.50 (3H, s), 2.32 (lH(dd,J=7.6,3.6Hz), 1.24 (1H, dd, J=5.0, 3.3Hz)
FAB S(m/z);427, 25 (M+H) +
IR(KBr) v (cm - ') :1701， 1668， 1620, 1601, 1485, 1454, 1392, 1292, 1219, 1109, 1072 実施例 1 3 ： 化合物 1 3の合成
60%水素化ナト リウム 5.6mg(0.】40誦 ol)に DMFO.3mlを加えた後、 化合物 ( A) 30mg(0.116關 ol) の DMF 溶液 0.5ml を加え、 アルゴン雰囲気下- 20 °Cで 2時間 30 分撹拌した。 この反応溶液に化合物 f 50.8mg(0.128mmol)の DMF溶液 0.5ml を加 え、 2時間 45分撹拌した。 この反応混合物に p H 7の 0.01Mリン酸緩衝液を加え 、 酢酸ェチルで抽出した。 舴酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ卜 リ ゥムで乾燥後、 減圧下溶媒を除去した。 得られた粗生成物をシリカゲルクロマ ト グラフィ一 （クロ口ホルム ： メ タノール =100 ： 1〜70： 1 ) で精製し、 化合物 1 3を 43.9mg (収率 73%) 得た。
'H-NMR(270MHz,CDCI3) 8 (ppm)； 11.88 (1H, br) , 10.64(lH,brs), 7.65 (1H. d, J=l 5. 5Hz), 7.23(lH,d, J=17.2Hz), 6.73(lH,s), 6.58(1H, s), 6.43 (1H, brs) , 4.23-4. 27(2H,br). 3.86(3fl，s), 3.84(3H, s), 3.80(3H,s), 3.64 (3H, s), 3.37(111, br), 2.35(3H, s), 2.22(lH,br), L 53 (lH.br)
FABMS (m/z) ;520, 518讓 +
IR(KBr) v (cm -つ ;1705, 1660, 1608, 1464, 1390, 1360, 1294, 1219, 1109
実施例 1 4 ： 化合物 1 4の合成
化合物 1 3の 20.0mg(0.0386mmol) に塩化メチレン 1.33mlおよび 5 %臭化水素 酸—メ タノール溶液 187mg を加え、 室温で 30分間撹拌した。 次に、 5%臭化水素 酸一メタノ一ル溶液 63mgを追加しさらに 40分間撹拌した。 この反応混合物に p— ニトロフエユルクロロホルメート 23, 3mg(0.116mmol) およびト リェチルァミ ン 21 .5 1(0.154mmol)を- 78 tで加え、 25分間撹拌した。 次に、 この溶液に N—メチ ルビべラジン 15.0w I (0.135mmol)を加え、 -78 〜0 °Cで 30分間撹拌した。 この反 応混合物に飽和炭酸水素ナト リウム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 ク ロロホルム層を飽和炭酸水素ナト リ ウム水溶液、 ついで飽和食塩水で洗浄し、 無 水硫酸ナ ト リウムで乾燥後、 減圧下溶媒を除去した。 得られた粗生成物を薄層ク ロマ 卜グラフィ一 （クロ口ホルム ： メ タノ一ル =15： 1 ) で精製し、 化合物 1 4 を 21.3mg (収率 76%) 得た。
Ή-NMR (270MHz, CDC ) δ (ppm) ;9.45 (1H, s), 8.61 (lH.s), 8.24(111, s), 7.32(1H, d, J=15.2Hz), 6.78(1H, s), 6.42(lH,s), 6.20(1H, d, J=15.2Hz), 4.32- 4.43 (1H, m ), . ]1(311, s), 4.04-4.21(2H,br), 3.99(3H,s), 3.90(6H, s), 3.71-3.87(5H, m) , 3.29(lH,dd, J=10.6, 10.2Hz), 2.58(4H,br), 2.40(3H. s), 1.88(3H, s)
FAB S(m/z) ;726, 724 (M+H) +
IR(KBr) v (cm -1) ; 1701, 1647, 1464, 1458, 1429, 1414, 1292, 1155, 1095
実施例 I 5 ： 化合物 1 5の合成
化合物 1 4の 16. lmg(0.0222mmol) に乾燥した酢酸ェチル 1.6ml を加えた後、 5 %臭化水素酸一メ タノール溶液 107.8mg を加え、 室温で 1時間 30分撹拌した。 この反応液より減圧下溶媒を除去し、 化合物 1 5を 16.5mg得た。
Ή-N R (270MHz, DMSO-de) δ (ppm)； 12.0 (1Η, s), 11. 9(1H, s), 9.87(1H, br). 8.13 (1H, s), 7.56(lH,d, J=15.2Hz), 7.30(lH,d, J=15.2Hz), 6.86(lH,s)， 6.79(lH,d, J=1.7llz), 4.37-4.59(3H,m), 4.00(3H,s), 3.86(3H.s), 3.80(6H, s), 3.71(lH,b r), 3· 53- 3.58 (511, br), 3.15-3.34(4H,br), 2.90 (3H, d, J=4.0Hz) , 2.69(3H, s) IR(KBr) v (cm ； 1699.1695, 1645, 1470, 1435, 1423, 1416, 1254, 1219, 1095 実施例 1 6 ： 化合物〖 6の合成
化合物 1 3の 19.5mg(0.0377mmol) に塩化メチレン 1.30mlおよび 5 %臭化水素 酸—エタノール溶液 183mg を加え、 室温で 35分間撹袢した。 次に、 5 %臭化水素 酸一エタノール溶液 61mgを追加し、 さらに 40分間撹拌した。 この反応混合物に、 無水酢酸 10.7 1 (0.113mmmol) および 4 ージメチルアミ ノピリジン 13.8mg(0.113 mmol) を加え、 0°Cで 60分間撹拌した。 さらに p H 7の 0.0】 Mリン酸緩衝液を加 え、 クロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸 ナ ト リ ウムで乾燥後、 減圧下溶媒を除去した。 得られた粗生成物を液体分取クロ マトグラフィ一 （ァセトニ卜 リル：水 =70： 30) で精製し、 化合物 1 6を 13.7mg (収率 57%) 得た。 Ή-NMR (270MHz, CDC13) δ (ppm) :8.68(1H, brs)， 8.55 (1H, brs) , 7.56 (1H, d, J=15.2 Hz), 6.79(lH,s), 6.60(lH,s), 6.46 (1H, d, J=15.2Hz) . 4.42-4.53 (lH,m), 4.33 ( lH.d, J=10.2Hz), 23 (lH,dd, J=9.9,8.6Hz), 4.11 (3H,s), 3.96(3H, s), 3.95(3H , s)， 3.90(3H, s), 3.78(lH,dd, J=9.7,2.5Hz), 3.31 (1H, dd, J=10.2, 10.2Hz), 2.4 4(3H, s). 2.34(3H,s)
FABMS z) ;642, 640( +H) +
IR(KBr) v (cm ; 1678, 1643, 1468, 1306, 1217, 1201, 1122, 1107, 1088
実施例 1 7 ： 化合物 1 7の合成
化合物 1 3の 30. Omg(0.058mmol)に塩化メチレン 1.41mlおよび 5 %臭化水素酸 一メ タノール溶液 282mg を加え、 室温で 30分間撹拌した。 次に、 5 %臭化水素酸 —メタノール溶液 94mgを追加しさらに 20分間撹拌した。 この反応混合物に p —二 卜口フユニルクロ口ホルメ一 ト 35. lmg (0.174mmol) および卜 リェチルァミ ン 40.4 〃 1 (0.29讓 ol) を- 78 °Cで加え、 25分間撹拌した。 次に、 この溶液にメチルヒ ド ラジン 15.4 1 (0.29匪 ol) を加え、 -78 ~0 てで 30分間撹拌した。 この反応混合 物に飽和炭酸水素ナト リ ウム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 クロロホ ルム層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液ついで飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後、 減圧下溶媒を除去した。 得られた粗生成物を薄層クロマトグ ラフィ一 （クロ口ホルム ： メ タノ一ル =25： 1 ) で精製し、 化合物 1 7を 28. lmg (収率 72%) 得た。
1H-NMR(270MHz,CDCl3+CD3OD) δ (ppm) ;8.11 (IH, s) . 7.46(lH,d, J=15.2Hz), 6.72 ( 1H, s), 6.66(lH,d, J = 15.2Hz). 6.53(lH,s), 4.27-4.39(lH,br), 4.30 (1H, d, J=10 .2Hz), 4.10(lH,dd, J=9.9,9.2Hz), 4.02(3H,s), 3.89(3H( s), 3.86(3H, s), 3.83 (3H,s)， 3.70(lH,dd, J=9.6,2.3Hz), 3.28(3H,brs), 3.20 (IH, dd, J=10.2, 9.9Hz), 2.30 (3H, s)
FABMS(m/z) ;672, 670(M+H) +
IR(KBr) v (cm —リ ；170】， 1697, 1645, 1466, 1414, 1350, 1306, ]219， 1159, 1109, 109 0
実施例 1 8 ： 化合物 1 8の合成
60%水素化ナ ト リ ウム 14.9mg(0.372國 ol) に DM ).5mlを加えた後、 化合物 ( A ) 80mg(0.310mmol) の DMF 溶液】. lml を加え、 アルゴン雰囲気下- 20 °Cで 2時間 40分撹拌した。 この反応溶液に、 化合物 g 99.3mg(0.341mmol)の DMト ' 溶液 1. Jml を加え、 1時間 50分間撹拌した。 この反応混合物に p H 7の 0.01 Mリン酸緩衝液 を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸 ナ ト リ ウムで乾燥後、 減圧下溶媒を除去した。 得られた粗生成物をシリカゲルク 口マ トグラフィ一 （クロ口ホルム ： メ タノール =100 ： 1 ) で精製し、 化合物 1 8を 95.2mg (収率 81%) 得た。
Ή-N R (270MHz, CDCI3+CD3OD) δ (ppm) ;7.61 (IH, d, J=l.7Hz) , 7.03 (1H， d, J=2.0Hz) , 6.37(1H, s), 4.20(lH,dd, J=10.2,4.6Hz) , 4.09 (IH, d, J=10.9Hz) , 3.82(3H, s), 3.74(3H,s), 3.47- 3.52 (111, m), 2.48(3H, s), 2.37(111, dd, J=7.6,3.6Hz), 1.33( lH,dd, J=5.0,4.0Hz)
FAB S (m/z) ;411 (M+H) +
IR(KBr) v (cm リ； 1703， 1610, 1506, 1489, 1383, 1315, 1294, 1269, 1215, 1107 実施例 1 9 ： 化合物 1 9の合成
化合物 1 8の 20mg(0.0526mmol) にァセ卜二ト リル 1.28mlおよび 48%臭化水素 酸 17.9 1 を加え、 室温で 50分間撹拌した。 次に、 この反応混合物より減圧下で 溶媒除去した。 得られた粗生成物を塩化メチレン 1.28mlに溶解し、 0°Cで、 無水 S乍酸 15. I (0.163mmmol) および 4 —ジメチルァミ ノピリジン 20.5mg(0.168mmol ) を加え、 2時間 40分間撹拌した。 この反応混合物に p Π 7の 0.01Mリ ン酸緩衝 液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄し、 無 水硫酸ナ卜 リゥムで乾燥後、 減圧下溶媒を除去した。 得られた粗生成物を薄層ク 口マ トグラフィ一 （クロ口ホルム ： メ 夕ノール =15： 1 ) で精製し、 化合物 1 9 を 24. lmg (収率 86%) 得た。
1H-NMR(270MHz,CDCl3) δ (ppm) ;8.80 (IH, s), 7.91 (IH, brs) , 7.62(lH,d, J=l.3Hz) , 7. lKlH.d, J=1.3Hz), 4.34-4.48(3H,m), 3.94(3H, s), 3.92(3H,s), 3.76(lH,d d, J=9.9,2.6Hz), 3.30 (IH, dd, J=9.9, 8.9Hz), 2.63(3H,s), 2.36(3H,s)
FABMS (m/z) ;535, 533 (M+H) +
IR(KBr) v (cm ) : 1763, 1697, 1643, 1506, 1498， 1417, 1398, 1306, 1201, 1107 実施例 2 0 ： 化合物 1 0の合成 60%水素化ナ ト リ ウム 5.6mg(0.139關 ol)に DM ).3mlを加え、 化合物 ( A ) 30mg (0.116薩 ol) の DMF 溶液 0.4ml を加え、 アルゴン雰囲気下- 20 °Cで 2時間 40分撹 拌した。 この反応溶液に化合物 h 46. lmg(0.128mmol)の DMF 溶液 0.4ml を加え、 2時間 40分間撹拌した。 この反応混合物に p H 7の 0.01Mリ ン酸緩衝液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥後、 減圧下溶媒を除去した。 得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグ ラフィ一 （クロ口ホルム ： メ タノール = 100 ： 1 ) で精製し、 次に薄層クロマ 卜 グラフィ一 （クロ口ホルム ： メ タノール =20： 1 ) で精製し、 化合物 2 0を 34.8 mg (収率 62%) 得た。
1H-NMR(270 Hz,CDCl3+CD3OD) δ (ppm) ;7.03 (1Η, s) , 6.70(lH,br), 6.40(2H,br), 4.21 (lH.dd, J=10.9,4.6Hz), 4.08 (1H, d, J=10.9Hz), 3.77(3H,s), 3.76(3H,s), 3 .45-3.51 (lH,m), 2.54(3H,s), 2.35 (1H, dd, J=7.6,3.3Hz), 1.45(9H, s), L 34(1H ,dd, J=5.0, 3.6Hz)
FAB SWz) ;481 (M+H) +
IR(KBr) v (cm ：1705, 1701, 1653, 1608, 1587.1450, 1381， 1296, 1269, 1215, 1159 , 1107
実施例 2 1 ： 化合物 2 1 の合成
60%水素化ナト リウム 2.6mg (0.0652隱 ol) に DMFO. lmlを加えた後、 化合物 ( A ) 14mg(0.0543mmol)の DMF 溶液 0.3ml を加え、 アルゴン雰囲気下- 20 °Cで 2時間 40分撹拌した。 この反応溶液に、 化合物. i 24.7mg (0.0597mmol) の DMF 溶液 0.3m 1 を加え、 2時間 20分間撹拌した。 この反応混合物に p H 7の 0.01Mリン酸緩衝 液を加え、 舴酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫 酸ナト リウムで乾燥後、 減圧下溶媒を除去した。 得られた粗生成物を薄層クロマ 卜グラフィ一 （クロ口ホルム ： メ タノ一ル =20： 1 ) で精製し、 化合物 2 1 を 14 mg (収率 48%) 得た。
'H-NMR(270MHz,CD30D) δ (ppm) ;7.65 (1Η, s) , 7.40(1H, s), 7.37(2H,br), 6.73(1H , s)， 4.30(lH,dd, J=10.9,4.3Hz), 4.16(lH,d, J=ll.2Hz), 4.02(3H, s), 3.83(6H, s), 3.52 - 3.6】（lH，m), 2.57(3H, s), 2.43 (1H, dd. J=7.7,3.4Hz), 1.44 (1H， dd, J=5 .0, 4.0Hz) FABMS (m/z) ;533(M+H) +
IR(KBr) v (cm 1) ; 1701, 1653, 1603, 1 78, 1498, 1437, 1398, 1381, 1309, 1254, 110 7
実施例 1 2 ： 化合物 2 1の合成
化合物 2 0の 25mg(0.052mmol)に 1, 2 —ジクロロェタン 2 miおよび 5 %臭化水 素酸一エタノール溶液 252mg(0. I56mmol)を加え、 50°Cで 2時間 20分間撹拌した。 その後、 5 %臭化水素酸一エタノール溶液 587mg(0.364mmol)を追加し、 さらに 5 時間 10分間撹拌した。 この反応混合物に飽和炭酸水素ナ卜 リゥム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液、 つ いで飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 減圧下溶媒を除去し、 ァミ ノ体を 24mg得た。
上記アミ ノ休の 24mg(0.052闘 ol) に THF1.2ml、 D FO.2m U 化合物 i の 18.2mg( 0.0624mmol) 、 シァノ りん酸ジェチル（DECP) 11.8 ； υ 1 (0.078mmol)および卜 リエ チルアミン 21.7 1 (0.0156隱 ol) を順次加え、 0 °C〜室温で 16時問 分間撹拌し た。 次に、 この反応混合物に p H 7の 0.01Mリン酸緩衝液を加え、 酢酸ェチルで 抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後、 減圧下溶媒を除去した。 得られた粗生成物を薄層クロマ トグラフィー （クロロホ ルム ： メタノール =12 ： 1 ) で精製し、 化合物 2 2を 12.2mg (収率 36%) 得た。 - NMH(270MHz，CDCh+CD30D) δ (ppm) ;7.55 (1H( d, J=2.0Hz). 7.31 (211, br), 7.24- 7.26(2H,br), 7.19(lH,s), 6.70(1H, s), 6.57(111, d, J=2.0Hz), 6.29(lH, s), 4.2 KlH.dd, J=l 1.2,4.6Hz), 4.07(lH,dJ=ll.2Hz), 3.97(3H, s), 3.87(3H, s), 3.77 (3H,s)， 3.76(3H，s), 3.49- 3.53 (1H， m) , 2.5K3H, s), 2.38 (1H, dd, J=7.3,3.3Hz) , 1.38 (lH.dd.J .6,4.0Hz)
FABMS (m/z) ;655 (M+H) +
lR(KBr) v (cm 1) ;1701, 1684, 1653, 1647, 1578, 1560， 1437, 1381, 1309, 1257, 110 9
実施例 3 ： 化合物 2 3の合成
化合物 2 0の 26mg(0.0541mmol) に 1, 2 —ジクロ口ェタン 2 mlおよび 5 %臭化 水素酸—エタノール溶液 875mg(0.541mmol)を加え、 60°Cで 4時間撹拌した。 この 反応混合物に飽和炭酸水素ナ卜リゥム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ卜 リゥムで乾燥後、 減圧下溶 媒を除去し、 アミノ体を 21.6mg得た。
上記アミノ体 21.6mg(0.0541匪 ol) に THFL3mし 化合物 k 23.5mg(0.0649mmol ) 、 DECP12.3 1 (0.0812mmol) 、 および卜 リエチルァミ ン 22.6〃 1 (0· 162mmol)を 順次加え、 0 °C〜室温で 16時間撹拌した。 次に、 この反応混合物に p H 7の 0.0】 Mリ ン酸緩衝液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗 浄し、 無水硫酸ナト リウムで乾燥後、 減圧下溶媒を除去した。 得られた粗生成物 を薄層クロマトグラフィー （クロロホルム ： メ夕ノール =12： 1 ) で精製し、 化 合物 2 3を 17.5mg (収率 45%) 得た。
LH-NMR(270MHz,CDCl3+CD3QD) δ (ppm) ;8.81 (1Η, brs) , 8.61 (1H, brs) , 7.30(1H, s) ， 7.15(lH,brs), 7.05 (1H, brs) , 6.75 (1H, brs) , 6.69 (1H, brs) , 6.58(1H, s), 6. 55(lH,brs), 6.36(1H, s), 4.20 (1H, dd, J=l 1.1,4.5Hz) , 4.06 (1H, d, J=10.6Hz), 3 .82 (3H, s), 3.80(3H，s)， 3.75(3H,s), 3.74(3H,s), 3.42-3.50(lH,m), 2. 9 (3H, s), 2.32(lH,dd, J-7.8,3.5Hz), 1.43(9H,s), 1.32 (1H, dd, J=4.9, 4.0Hz)
FABMS(m/z) ;725 (M+H) "
lR(KBr) v (cm - ;) : 1701, 1653, 1635, 1616, 1583, 1458, 1398, 1381, 1263, 1161 実施例 2 4 ： 化合物 1 4の合成
化合物 2 3の 17.5mg(0.0241mmol) にァセ トニト リル 1. ]9mlおよび 5 %臭化水 素酸一メ タ ノール溶液 117mg(0.0723mmol) を加え、 室温で 60分間撹拌した。 次に 、 この反応混合物より減圧下溶媒を除去した。 得られた粗生成物を塩化メチレン 1.】9n»lに溶解し、 0°Cで無水酢酸 7.04〃 1 (0.0747mmmol)および 4—ジメチルアミ ノビリ ジン 9.41mg(0.0771mmol)を加え、 2時間 10分間撹拌した。 この反応混合物 に p H 7の 0.01 Mリ ン酸緩衝液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム 層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナト リウムで乾燥後、 減圧下溶媒を除去した 。 得られた粗生成物を薄層クロマ卜グラフィ一 （クロ口ホルム ： メ夕ノール =1 2 : 1 ) で精製し、 化合物 2 4を 15. Img (収率 74%) 得た。
1H-NMR(270MHz)CDCl3+CD30D) δ (ppm) ;8.82(lH.brs), 8.27(lH,brs), 7.74(lH,br s), 7.26(1H, s), 7.08(lH,s), 7.08 (1H, d, J=l.7Hz) , 6.70(lH,s), 6.63(lH,s), 6.56(lH,brs), 4.31 (lH.d, J=10.9Hz), 4.12-4.22(lH,m), 4.05 (1H. dd, J=9.6,9.2 Hz), 3.84(3H, s), 3.83(3H,s), 3.80(3H,s). 3.73 (3H, s), 3.63 (1H, dd, J=9.6, 2. OHz)， 3.22(lH,dd, J=9.2,9.2Hz), 2.43(3H, s), 2.32(3H, s), 1.45(9H,s)
FABMS (m/z) ;849, 847 ( +H) +
IR(KBr) v (cm -1);鼠 1641, 1587, 1541, 1489, 1443, 1404, 1367, 1252, 1205, 1190 , 1107
実施例 1 5 ： 化合物 2 5の合成
60%水素化ナ ト リ ウム 5.6mg(0.139mmol)に DMF0.3mlを加えた後、 化合物 (Λ) 30mg(0.116匪 ol) の DMF 溶液 0.5ml を加え、 アルゴン雰囲気下- 20 °Cで 2時間 40 分撹拌した。 この反応溶液に化合物 L 40.5mg(0.128mmol) の DMF 溶液 0.5ml を加 え、 2時間 30分間撹拌した。 この反応混合物に p II 7の 0.01Mリ ン酸緩衝液を加 え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナト リウムで乾燥後、 減圧下溶媒を除去した。 得られた粗生成物をシリカゲルクロマ 卜グラフィ一 （クロ口ホルム ： メ 夕ノール =150 ： 1〜100 ： 1 ) で精製し、 化 合物 2 5を 27.4mg (収率 54%) 得た。
1 H-NMR (270MHz, DMSO-de) δ (ppm)； 12.39(1H, s) , 8.15(lH,d, J=l.7Hz), 7.56(lH.d , J=1.7Hz), 7.52(lH,d, J=15.2Hz), 7.04 (1H, d, J=15.2Hz), 6.91 (lH.br), 4.35(1 H.d, J=10.6Hz), 4.19(lH,dd, J=10.7,4.8Hz), 3.82(3H,s), 3.73(3H,s), 3.45-3. 51 (lH.m), 2.46 (3H, s), 2.10 (1H, dd, J=7.4, 3. lHz), 1.29 (1H, dd, J=4.3, 3.6Hz) FABMS (m/z) ;437 (M+H) +
IR(KBr) v (cm - l) ; 1668, 1614, 1583, 1506, 1495, 1433, 1394, 1311, 1294, 1279, 124 6
実施例 1 6 ： 化合物 1 6の合成
化合物 2 5の 19.7mg(0.0451mmol) にァセトニトリル 1.2ml および 5%臭化水 素酸一メタノール溶液 219mg(0.135mmol)を加え、 室温で 50分間撹拌した。 次に、 この反応混合物より減圧下溶媒を除去した。 得られた粗生成物を塩化メチレン 1. 2ml に溶解し、 0°Cで、 無水酢酸 12.8 1 (0.135画 mol) および 4 —ジメチルアミ ノビリジン 16.5mg(0.135mmol) を加え、 1時間 30分間撹拌した。 この反応混合物 に p H 7の 0.01Mリン酸緩衝液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム 層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を除去した 。 得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィ一 （クロ口ホルム ： メ夕ノール =30 ： 1 ) で精製し、 化合物 2 6を 22.4mg (収率 89%) 得た。
' H-NMR (270MHz, D SO-d 6 ) δ (ppm)； 12.02 (1H, s) , 8.13(lH,d, 0Hz) , 8.06(lH,b rs)， 7.65(lH,brs), 7.50(1H, d, J=15.2Hz), 7.21 (1H, d, J=15.2Hz), 4.49-4.55(1 H,m)， 4.45(lH,d, J=10.2Hz), 4.35 (1H, dd, J=9.9, 9.6Hz) , 3.85(3H,s), 3.8K3H, s), 3.79(lH,dd, J=11.6, 2.3Hz) , 3.42 (1H, dd, J=9.2, 9.2Hz) , 2.65(3H,s), 2.38 (
3H， s)
FABMS (m/z) :561， 559 (M+H) +
lR(KBr) v (cm ') ;1689, 1684， 1653, 1647, 1508, 1497, 1491, 1437, 1414, 1309, 120 0
¾施例 2 7 ： 化合物 2 7の合成
60%水素化ナトリウム 37.2mg(0.93mmol)に DMFlmlを加え、 化合物 ( A ) 200mg( 0.775mmol)の DMF 溶液 3.5ml を加え、 アルゴン雰囲気下- 20 °Cで 2時間 30分撹拌 した。 この反応溶液に、 化合物 m 343mg(0.891mmol) の DMF 溶液 3.5ml を加え、 2時間撹拌した。 この反応混合物に p H 7の 0.01Mリン酸緩衝液を加え、 詐酸ェ チルで抽出した。 舴酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナト リウムで乾 燥後、 減圧下溶媒を除去した。 得られた粗生成物をシリカゲルクロマ卜グラフィ 一 （クロ口ホルム ： メタノール =150 ： 1〜100 ： 1 ) で精製し、 化合物 2 7を 233. lmg (収率 59%) 得た。
'H-NMR(270MHz,CDC ) δ (ppm)； 11.38 (1Η, brs) , 7.68(1H, d, J=15.2Hz), 7.01 (1H, brs), 6.79 (lH.br), 6.50(lH,s), 6.48 (1H, d, J=14.8Hz), 6.34 (1H, brs) , 4.19(1 H，d， J=10.9Hz)， 4.13(lH,dd, J=10.9,4.3Hz), 3.81(3H，s), 3.67(3H,s), 3.55-3. 57(lH,m), 2.61(3H,s), 2.35 (1H, dd, J=7.4.3.5Hz), 1.50(9H,s). 1.28 (1H， dd, J= 4.9, 3.6Hz)
FABMS (m/z) ;507(M+H) +
IR(KBr) v (cm ： 1701, 1684, 1653, 1616, 1608, 1576, 1387, 1290, 1244.1219, 116 3 実施例 1 8 ： 化合物 2 8の合成
化合物 2 7の 10mg(0.0197mmol) に塩化メチレン 0.6ml および 5%臭化水素酸 —メタノール溶液 63.8mg(0.0394mmol)を加え、 - 20 °Cで 20分間撹拌した。 次に、 この反応溶液に無水舴酸 5.6 L/ I (0.0591固11101)ぉょび4 ージメチルァミ ノピリジ ン 7.2mg(0.0591薩 ol) を加え、 45分間撹拌した。 この反応混合物に p H 7の 0.01 Mリン酸緩衝液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を飽和食塩水 で洗浄し、 無水硫酸ナ ト リウムで乾燥後、 減圧下溶媒を除去した。 得られた粗生 成物を薄層クロマトグラフィ一 （クロ口ホルム ： メ タノール = 25 : 1 ) で精製し 、 化合物 2 8を 10.3mg (収率 83%) 得た。
1H-NMR(270Mllz(CDCh) δ (ppm) ;9.76(lH,brs), 8.26(1H, s)， 7.22 (1H, d, J=15.9Hz ), 6.63(lH,s)， 6.43(lH,d, J=1.7Hz), 6.28 (1H, d, J=14.8Hz) , 6.18(lH.s), 4.43 -4.53(lH,m), 4.23-4.29 (2H,m), 3.96 (3H, s), 3.76 (1H, dd, J=9.6, 2.6Hz), 3.44 ( 3H, s)， 3.38(lH,dd, J=10.2, 10.1Hz), 2.51(3H, s), 2.38 (3H, s) , 1.54 (9H, s) FAB S (m/z) ;631, 629 ( +H) +
IR(KBr) v (cm -'): 1716, 1697, 1686, 1576, 1414, 1400, 1367, 1200, 1188, 1159 実施例 1 9 ： 化合物 I 9の合成
化合物 2 7の 25mg(0.0494mmol)に塩化メチレン 1.25mlおよび 5 %臭化水素酸— メ タノール溶液 160mg(0.0988睡 ol) を加え、 - 20 °Cで 20分問撹拌した。 この反応 溶液に- 78 でで、 p—二トロフヱニルクロ口ホルメート 29.9mg(0.148mmol) およ びトリエチルァミン 20.7 l(0.148mmol)を加え、 20分間撹拌した。 次に、 この溶 液に N—メチルビペラジン 19.2 1(0.173mmol)を加え、 -78 〜 0°Cで 30分間撹拌 した。 この反応混合物に飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液を加え、 クロ口ホルムで 抽出した。 クロ口ホルム層を飽和炭酸水素ナ卜 リウム水溶液ついで飽和食塩水で 洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 減圧下溶媒を除去した。 得られた粗生成 物を薄層クロマトグラフィ一 （クロ口ホルム ： メタノール =12 : 1 ) で精製し、 化合物 2 9を 25.8mg (収率 73%) 得た。
'H-NMR(270MHz,CDC ) δ (ppm) ;9.52(1H, s), 8.20(lH,s), 7.61 (1H, d, J=14.9Hz) , 6.88(lH,s). 6.55(lH,s), 6.52(1H, d, J-14.9Hz), 6.35(1H, s), 4.45-4.56(lH,m )， 4.38(lH,d,J=10.2Hz), 4.25(111, dd, J=10.2,8.9Hz) , 3.94(3H, s), 3.77(1 dd , J=9.9, 2.311z), 3.60(3H,s), 3.57-3.75 (4H, br) , 3.22 (1H, dd, J=10.2,9.9Hz). 2 .48(7H,brs), 2.33(3H, s) , 1.5K9H, s)
FAB S (m/z) ;715, 713 ( +H) +
IR(KBr) v (cm l);1701, 1576， 1446, 1402, 1385, 1292, 1238， 1217, 1157 実施例 3 0 ： 化合物 3 0の合成
化合物 ( A) 40mg(0.155mmol) に酢酸ェチル 2.2ml および 6.86規定塩酸 226〃 l(1.55mmol) を加え、 室温で 60分撹拌した。 この反応液より減圧下で溶媒除去し 、 DMF 2ml、 化合物 n 72.2mg (0.186mmol)および 1 一（3—ジメチルァミ ノプロピ ル） 一 3 —ェチルカルポジイ ミ ド塩酸塩（EDCI)88.9mg(0.465mmol) を順次加え、 室温で 17時間 30分間撹拌した。 この反応混合物に p H 7の 0.01Mリン酸緩衝液を 加え、 酢酸ェチルで抽出した。 鲊酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後、 減圧下溶媒を除去した。 得られた粗生成物を薄層クロマ卜グ ラフィ一 （クロ口ホルム ： メ タノ一ル =10： 1 ) で精製し、 化合物 3 0を 32mg ( 収率 31%) 得た。
lH-NMR (270MHz, CDC]3+CD30D) δ (ppm) :8.74 (1Η, brs) , 7.69(1H, s), 7.58(lH,d, J= 14.9Hz), 7.31(lH，brs), 7.18(lH.s), 6.75(lH,s), 6.67(lH,s)， 6.55(1H. s), 6 .52(lH,d, J=15.5Hz), 4.30(lH,d, J=9.9Hz), 4.24-4.33(lH,br), 4.14(lH,dd, J=l 0.2,8.9Hz), 3.83(3H,s), 3.78-3.83(1H, m) , 3.80(3H, s), 3.63(3H, s), 3.19(111 ，dd,J=10.6, 10.2Hz), 2.59 (3H, s), 1.4K9H, s)
FABMS (m/z) ;667, 665 (M+H) +
IR(KBr) v (cm - ; 1657, 1635, 1585, 1489, 1446.1404， 1367, 1296.1248, 1161.109
3
実施例 3 1 ： 化合物 3 1の合成
化合物 3 0の 12.9mg(0.0194mmol) にァセトニト リル L lml 、 ピリジン 0.5ml および DBU 14.5 l(0.097mmol)を加え、 2時間 40分間撹拌した。 この反応混合物 に p H 7の 0.0IMリン酸緩衝液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム 層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 減圧下溶媒を除去した 。 得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィ一 （クロ口ホルム ： メ夕ノール =10 ： 1 ) で精製し、 化合物 3 I を 8.4mg (収率 69%) 得た。 1 H-NMR (270MHz, CDC 13+CD30D) <5 (ppm) :8.87 (1H, s), 7.61 (1H, d, J=15.2Hz) , 7.34 ( lH.s), 6.78(1H, s), 6.64 (2H, brs) , 6.58-6.62(lH,br), 6.54(lH,s), 6.43(lH,d , J=15.2Hz), 4.13(lH，d, J=10.9Hz), 4.05 (1H, dd, J=10.9,4.6Hz), 3.79(3H,s), 3 .73(3H. s), 3.61(3H,s), 3.46-3.52(lH,m), 2.48(3H,s), 2.29(1H, dd, J=7.4, 3.5 Hz), 1. 1 (9H,s), 1.22(lH,dd, J=4.3,4.0Hz)
FABMS(m/z) ;629 (M+H) +
IR(KBr) v (cm - ') :1705, 1651, 1605, 1564, 1452, 1387, 1288, 1244, 1217, 1165 実施例 3 2 ： 化合物 3 2の合成
化合物 3 0の 20mg(0.0301imnol) にジクロロメ タン 2.2½し 無水酢酸 8.51 1( 0.0903闘 ol) および 4 —ジメチルァミ ノピリジン 11.0mg(0.0903mmol)を加え、 65 分間撹拌した。 この反応混合物に P H 7の 0.01Mリン酸緩衝液を加え、 クロロホ ルムで抽出した。 クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナト リウムで 乾燥後、 減圧下溶媒を除去した。 得られた粗生成物を薄層クロマ ト グラフィー （ クロ口ホルム ： メ夕ノール =12： 1 ) で精製し、 化合物 3 2を 18.½g (収率 86% ) 得た。
'H-NMR(270MHz,CDCl3+CD3OD) δ (ppm) ;8.62 (1H, s), 8.07(1H， brs) , 7.56(lH,d, J= 14.9Hz), 7.22(111, brs), 7.14 (1H, s), 6.75(lH,s), 6.62(】H，s), 6.53(lH,s), 6 .47(lH,d, J=15.2Hz), 4.32-4.43(lH,m), 4.32(1H, d, J=9.9Hz), 4.18(lH,dd, J=8. 9, 8.9Hz). 3.86(3H,s), 3.81(3H,s), 3.80-3.84 (lH.m), 3.59(3H. s). 3.23(lH,d d,J=10.9， 10.2Hz), 2.56(3H, s), 2.30(3H,s), 1.43 (911， s)
FABMS (m/z) ;709, 707 (M+H) +
随 Br) v (cm -1)：鼠 1637， 1576, 1444, 1402, 1367, 1348, 1205, 1163, 1090 実施例 3 3 ： 化合物 3 3の合成
化合物 （A) 30mg(0.116mmol) に酢酸ェチル 1.6ml および 6.86規定塩酸 169 1 (1.16mmol) を加え、 室温で 60分撹拌した。 この反応液より減圧下で溶媒除去し 、 DMF 1.5ml 、 化合物 oの 71. Img (0.139mmol)、 および EDCl 66.5mg (0.348mmol) を順次加え、 室温で 19時間 15分間撹拌した。 この反応混合物に p H 7の 0.01Mリ ン酸緩衝液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し 、 無水硫酸ナト リゥムで乾燥後、 減圧下溶媒を除去した。 得られた粗生成物を薄 層クロマトグラフィー （クロ口ホルム ： メ タノ一ル =12： 1 ) で精製し、 化合物 3 3を 25.5mg (収率 28%) 得た。
LH-NMR (270MHz, CDC +CDjOD) δ (ppm) ;8.50(1Η, s), 8.47(1Η, s), 7.96(1Η, s), 7. 55(lH,d, J=15.2Hz), 7.14(lH,s), 7.08(lH,s), 7.04(lH,s), 6.76(1H, s), 6.72 ( lH.s), 6.62(lH,s), 6.56(1H, s), 6.42 (1H, d, J=14.8Hz) , 4.22-4.32(lH,m), 4.2 4(lH,d, J=10.9Hz), 4.11-4.15(lH,m), 3.86(3H, s), 3.83 (6H, brs) . 3.73-3.80(1 H.br), 3.18(lH,dd, J=10.2, 10.2Hz), 2.60 (3H, s), 1.46(9H, s)
FABMS (m/z) ;789, 787(M+H) +
実施例 3 4 ： 化合物 3 の合成
実施例 3 1 と同様の方法を用いて化合物 3 3の 32mg から化合物 3 4を 18.9mg (収率 62%) 得た。
1H-N R(270MHz,CDCl3+CD,0D) δ (ppm) ;8.91 (IH, s), 8.73(lH，s), 7.60 (1H, d, J=14 .9Hz), 7.27(1H, s) , 7.26(lH,s), 7. ll(lH.s), 6.76(111, s), 6.74(lH,d. J = l.7Hz ), 6.68(lH,br). 6.65(lH,s), 6.58(lH,s), 6.40 (IH, d, J=14.9Hz) , 4.12(lH,d, J = 10.6Hz), 4.06 (111, dd, J=ll.1,4.5Hz) , 3.83(3H, s), 3.80(3H,s), 3.74(3H,s), 3.59(3H, s), 3.47-3.54 (lH,m), 2.48(3H,s), 2.29(1H. dd, J=7.4.3.5Hz), 1.42(9 H, s), 1.22(lH,dd, J=4.6, 3.6Hz)
FABMS (m/z) ;751 (M+H) +
IR(KBr) v (cm ；1701， 1653, 1605, 1560, 1489, 1458.1389, 1286, 1244, 1167 実施例 3 5 ： 化合物 3 5の合成
実施例 3 2 と同様の方法を用いて化合物 3 3の 25.5mg から化合物 3 5を 19.9 mg (収率 74%) 得た。
lH-NMR(270MHz.CDCl3+CD30D) δ (ppm) ;8.63 (IH, s), 8.4J (IH, s) , 8. J3(1H, s), 7. 52(lH,d, J=14.8Hz), 7.12(lH,s), 7.06(lH，s)， 7.05(lH,s), 6.68(lH,s), 6.66 ( lH，s)， 6.56(lH,s), 6.49(lH,s), 6.43 (IH, d, J=15.2Hz), 4.28-4.40(lH,m), 4.2 8(lH.d, J=11.6Hz), 4.14 (IH, dd, J=9.6, 9.2Hz), 3.86(3H,s)， 3.82(3H, s), 3.79 ( 3H，s)， 3.75dH.br), 3.48(3H,s)， 3.17(lH,dd, J=10.2, 10.2Hz), 2.49(3H,s), 2 .34(3H,s), 1.46(9H,s)
FABMS (m/z) ;830, 828 (M+H) 4
- l - IR( Br) v (cm "') ; 1695, 1645, 1585, 1446, 1402, 1367.1250, 1205, 1163, 1092 参考例 a ： 化合物 aの合成
3 - (2 —チェニル） アク リル酸 500mg(3.24睡 ol) に塩化メチレン 20ml、 p - ニ トロフエノール 766mg(5.51誦 ol) 、 ト リェチルァミ ン 1.54ml (1】.02删 ol) およ び向山試薬 （ヨウ化 2 —クロロー 1 —メチルピリジニゥム） I407mg(5.51mmol)を 順次加え、 還流下 （バス温 50 °C) で 2時間 30分撹拌した。 この反応混合物に飽 和炭酸水素ナ ト リウム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層 を飽和炭酸水素ナ卜 リゥム水溶液、 次いで飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ卜 リ ゥムで乾燥後、 減圧下溶媒を除去した。 得られた粗生成物をシリカゲルクロマト グラフィ一 （クロ口ホルム） で精製し、 化合物 aを 842mg (収率 94%) 得た。 'II-N R(270MHz,CDCl3) δ (ppm) ;8.30 (2H, d, J=9.2Hz), 8.01 (1H, d, J=15.8Hz). 7.4 8(lH,d, J=5.0Hz), 7.37(lH,d, J=4.6Hz), 7.36(2H,d, J=9.2Hz), 7.12(lH,dd, J=5. 0,3.6Hz), 6.41(lH.d, J=15.8Hz)
FABMS z) ;276 (M+H) +
参考例 b ： 化合物 bの合成
4 —プロモー 2 —チオフヱンアルデヒ ド 2gU0.47mmol)にエタノール 12ml、 NH 4C1 80mgおよびト リェチルオルソフオルメート 2, 61ml (15.71誦 ol) を順次加え、 60°Cで 2時間 10分撹拌した。 この反応混合物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した 。 舴酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナト リウムで乾燥後、 減圧下溶 媒を除去し、 1 —ジェトキシメチルー 4 —プロモチオフヱンを 2.975g (収率 ：定 量的） 得た。
1 —ジエトキシメチル一 4 —プロモチォフェン 1 g(3.77mmol) にメ タノール 14 mU CuO 1 0mg 、 Kl 21mg および 28重量％—ナト リ ウムメ トキシ ド（NaOMe) メ 夕 ノール溶液 7.27g(37.7mmol) をオートクレープ中順次加え、 120 °Cで 11時間反応 させた。 反応混合物をセライ 卜ろ過し、 ろ液に 0.5 規定塩酸を加え、 酢酸ェチル で抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ ト リウムで乾燥後 、 減圧下溶媒を除去した。 得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー （ へキサン ：酢酸ェチル -10： 1 ) で精製し、 1 ージェトキシメチルー 4 —メ トキ シチオフヱンを 544mg (収率 67%) 得た。 2 —ジェトキシメチルー 4 —メ トキシチォフェ ン 496mg(2.29mmol) にメ タノ一 ル 10mlおよび 4 規定塩酸 4ml を加え、 室温で 30分間撹拌した。 反応混合物に 0.5 規定塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後、 減圧下溶媒を除去し、 4 ーメ 卜キシー 2 —チオフ ンアルデヒ ドを 335mg (収率：定量的） 得た。
60%水素化ナ 卜 リ ゥム 112mg(2.81國 ol) に THF2mlおよびト リエチルフォスフォ ノアセテート 630mg(2.81薩 ol) の THF溶液 1 mlを加え、 アルゴン雰囲気下、 0 t で 5分間撹拌した。 次に、 この反応溶液に 4 ーメ トキシ— 2 —チオフヱンアルデ ヒ ド 337mg(2.37隱 ol) の THF 溶液 2 mlを加え、 1時間撹拌した。 この反応混合物 に、 氷、 0.5 規定塩酸を加え、 舴酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩 水で洗浄し、 無水硫酸ナト リゥムで乾燥後、 減圧下溶媒を除去した。 得られた粗 生成物をシリ力ゲルクロマトグラフィー （へキサン ：酢酸ェチル =15： 1 ) で精 製し、 3 - (4 ーメ トキシー 2 —チェニル） ァク リル酸ェチルエステルを 424mg (収率 84%) 得た。 次に、 3 - (4 ーメ 卜キシー2 —チェニル） アク リル酸ェチ ルエステル 414mg(1.95誦 ol) にメ タノール 9 mlおよび 4規定水酸化力 リ ゥ厶水溶 液 1.46ml (5.85誦 ol)を加え、 50°Cで 1時間撹拌した。 この反応混合物に、 0.5 規 定塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、 無 水硫酸ナト リ ウムで乾燥後、 減圧下溶媒を除去し、 3 ― (4 ーメ 卜キシ— 2 —チ ェニル） ァクリル酸を 36Img (収率：定量的） 得た。
参考例 aと同様の方法を用いて、 3 — (4 —メ トキシー2 —チェニル） アタリ ル酸 100mg(0.543mmol)から化合物 bを 150mg (収率 91%) 得た。
1！卜瞧 (270MHz, CDC ) δ (ppm)： 8.29 (2H, d， J=8.9Hz) , 7.86 (1H, d, J=l 5.5Hz) , 7.3 5(2H,d, J=8.9Hz), 7.02(lH,s), 6.43(lH,s), 6.38 (1H, d, J=15.8Hz) . 3.83(3H,s )
EIMS(m/z);305(M) +
参考例 c ： 化合物 cの合成
2 —ョ一ドチォフエン 3.028g(】4.4mmol)にメ 夕ノール 12mし CuO の 569mg およ び 28重量％— Na0Me エタノール溶液 8.277g(43.2mmol)を加え、 還流下、 23時間 30 分撹拌した。 反応混合物をセライ 卜ろ過し、 ろ液に水を加え、 ジェチルエーテル で抽出した。 ジェチルエーテル層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ゥムで 乾燥後、 減圧下溶媒を除去し、 2 —メ 卜キシチオフ ンを 326mg (収率 20%) 得 た。
2 ーメ トキシチオフヱン 326mg(2.86mmol) に乾燥した THF を 5 ml加え、 続いて 1.6 Mの n —ブチルリチウム（n- Buじ 1)へキサン溶液 2.7mi 29mmol) を- 78 で 、 シリ ンジでゆつ く り加え、 25分間撹拌した。 次に、 l)MF 251mg(3.43隱 ol) の TH Fl.5ml溶液を加え、 1時間 20分撹拌した。 この反応混合物に水を加え、 酢酸ェチ ルで抽出した。 舴酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥 後、 減圧下溶媒を除去し、 5 —メ トキシー 2 —チオフヱンアルデヒ ドを 27/lmg ( 収率 670 ) 得た。
参考例 bと同様の方法を用いて、 5 —メ トキシー 2 —チオフニンアルデヒド 24 8mg(1.44麵 ol) から化合物 cを 74mg ( 収率 58%) 得た。
'H-NMR(270MHz,CDCl3) δ (ppm);8.28(2H,dJ=9.2Hz), 7.85 (1H, d, J=15.5Hz), 7.3 4(2H,d, J=9.2Hz), 7, 06 (1H, d， J=4.3Hz) , 6.22 (1H, d, J=4.3Hz) , 6.08 (1H, d, J=l 5. 2Hz), 3.97(3H, s)
FABMS(m/z) ;306 (M+H) +
参考例 d ： 化合物 dの合成
J.M. Barker et al. , J. C. S. Perkin I, 2483 ( 1975) の方法に従い 2, 5 ―ジメ トキシー 3 —チオフヱ ンアルデヒ ドを得た。
参考例 bと同様の方法を用いて、 2， 5 —ジメ トキシー 3 —チオフヱンアルデヒ ド 250mg(1.76mmol) から化合物 dを 139mg (収率 73%) 得た。
1H-NMR(270MHz,CDCl3) 5 (ppm);8.28(2H,d,J=9.2Hz), 7.86(lH,d, J=15.8Hz), 7.3 5(2H,d, J=9.2Hz), 6.13 (111, d, J=15.8Hz). 6.02(1H, s), 3.95(3H,s), 3.87(3H, s )
FABMS(m/z) ;336 (M+H) +
参考例 e ： 化合物 eの合成
3 ーチオフヱンアルデヒ ド 1 g(8.92mmol) に、 塩化メチレン 30mlおよび塩化ァ ルミニルム 2.97g(22.3mmol) を加え、 室温でしばらく撹拌した。 次に、 この反応 溶液に Br2 426 u 1 塩化メチレン 1 ml溶液を加え、 還流下、 1時間 40分撹拌した 。 この反応混合物に水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を 5 % チォ硫酸ナ卜 リゥムついで飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナト リゥムで乾燥後、 減圧下溶媒を除去した。 得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー （へ キサン ：酢酸ェチル =30： 1 ) で精製し、 1 一ブロモ一4 —チォフェンアルデヒ ドを 1.029g (収率 60%) 得た。
2 —プロモ一 4 ーチォフェンアルデヒド 1.006g(5.27mmol)にエタノール 8mし NH.C1 40mgおよびトリェチルオルソフオルメート 1.31ml (7.91mmol)を順次加え、 60°Cで 50分間撹拌した。 この反応混合物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢 酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 減圧下溶媒を 除去し、 1 一ブロモ一4 —ジェトキシメチルチオフヱンを L 363g (収率 98%) 得 た。
2 —プロモー 4 —ジェトキシメチルチオフヱン 200mg(0.754mmol)にメタノール 1.5ml 、 CuO の 30mg、 K1の 6.3mg および 28重量％— NaOMe メタノール溶液 727mg( 3.77隱 oi) を、 ォ一トクレーブ中順次加え、 120 °Cで 8時間】 0分反応させた。 次 に、 反応溶液に CuO の 15mgおよび 28重量％— NaOMe メタノール溶液 436mg を追加 し、 22時間反応させた。 反応混合物をセライ 卜ろ過し、 ろ液に 4規定塩酸を加え 、 しばらく撹拌後、 水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩 水で洗浄し、 無水硫酸ナト リゥムで乾燥後、 減圧下溶媒を除去した。 得られた粗 生成物をシリカゲルクロマ卜グラフィー （へキサン ：酢酸ェチル =20： 1 ~10：
1 ) で精製し、 2 —メ 卜キシー 4 ーチオフヱンアルデヒドを 67mg (収率 63%) 得 た。
参考例 bと同様の方法を用いて、 1 —メ トキシ一 4 —チォフェンアルデヒドか ら化合物 eを 239mg (収率 64%) 得た。
'H- MRi TOMHz.CDC ) δ (ppm) ;8.29(2H,d, J=9.2Hz), 7.69(lH,d, J=15.8Hz), 7.3 5(2H,d, J=9.2Hz), 6.91 (1H, d, J=l.6Hz) , 6.42 (1H, d, J=l.3Hz) , 6.28 (1H, d, J=15. 8Hz)， 3.94(3H,s)
FAB S(m/z) ;306 (M+H) +
参考例 f ： 化合物 f の合成
5,6,7 —トリメ トキシィンドール一 2 —力ルボン酸メチルエステル 265mg(1.00 麵 ol) に乾燥した THF15ml を加え、 0 °Cで 1 M水素化ジイソブチルアルミニウム (DIBAL) /トルエン溶液 3ml ( 3麵 ol) を加え、 3時間撹拌した。 反応混合物に 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 舴酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫 酸ナ卜 リゥムで乾燥後、 減圧下溶媒を除去し、 1 一ヒドロキシメチルー 5, 6,7 — 卜 リメ 卜キシィンドールを 237mg (収率：定量的） 得た。
CT03の 348mg(3.48mmol) にピリジン 1.51mlを加え、 室温で 20分間撹袢した。 こ の反応溶液に塩化メチレン 2ml を加え、 2 —ヒ ドロキシメチル _5，6，7 — 卜 リメ トキシイン ドール 276mg(l.16應 ol) の塩化メチレン溶液を加え、 0°C〜室温で 17 時間撹拌した。 反応混合物に 0.5 規定塩酸を加え、 ろ過した。 ろ液に 0.5 規定塩 酸を追加し、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸ナ卜リゥムで乾燥後、 減圧下溶媒を除去した。 得られた粗生成物をシリカゲ ルクロマトグラフィー （へキサン ：酢酸ェチル = 5 : 1 ) で精製し、 5,6,7 — 卜 リメ トキシィ ン ドール一 2 —カルボキシアルデヒ ドを 98mg (収率 36%) 得た。 参考例 bと同様の方法を用いて、 5,6,7 —トリメ 卜キシインドールー 2 —カル ボキシアルデヒ ドから化合物 f を （収率 67%) 得た。
LH-NMR(270MHz,CDCl3) δ (ppm) ;8.44 (1H, brs), 8.30 (211, d, J=8.9Hz), 7.84(lH,d, J=15.8Hz), 7.37(2H,d, J=9.2Hz) , 6.82 (1H, d, J=2.0Hz), 6.80(1H, s), 6.34(lH,d , J=15.8Hz), 4.10(3H,s), 3.94 (3H, s) , 3.90 (3H, s)
FAB S z) ;339( +H) +
参考例 g ： 化合物 gの合成
M. Bialer et al. , Tetrahedron, M ' ^ 2389 (1978) の方法に従い 1 —メチルー 4 一二卜口一 2 —ピロ一ルカルボン酸メチルエステルを得た。
1 —メチルー 4 —ニトロ一 2 —ピロ一ルカルボン酸メチルエステルの 300mg(l. 63誦 ol) にエタノール 9 mlおよび 4規定水酸化力リゥム水溶液 I.22ml (4.89mmol) を加え、 50°Cで 1時間 20分間撹拌した。 この反応混合物に 0.5 規定塩酸水溶液を 加え、 酢酸ェチルで抽出した。 舴酸ェチル層を飽和食 水で洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後、 減圧下溶媒を除去し、 1 —メチルー 4 一二トロー 2 —ピロ一 ルカルボン酸を 265mg (収率 96%) 得た。
参考例 aと同様の方法を用いて、 1 —メチルー 4 —ニトロ一 2 —ピロールカル ボン酸 lOOmg から化合物 gを 80.6mg (収率 47%) 得た。
'H-NMROOMHz.CDCh) δ (ppm) ;8.33(2H,d, J=9.0Hz), 7.71(2H,br), 7.40(2H.d, J =9.0Hz), 4.05(3H,s)
FABMS(m/z) ;292 (M+H) +
参考例 h ： 化合物 hの合成
1 —メチルー 4 —ニトロ一 2 —ピロ一ルカルボン酸メチルエステルの 500mg(2. 72mmol) に DMF 7 mlおよび 10%パラジウム/炭素（10 % Pd/C) 150mg を加え、 水 素 i気圧下、 室温で 4時間 40分間撹拌した。 その後、 10% Pd/C を lOOmg追加し 、 4時間撹拌した。 次に、 この反応混合物に水を加え、 セライ ト濾過し、 酢酸ェ チルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナト リウムで乾 燥後、 減圧下溶媒を除去し、 4ーァミノ体を Omg (収率 98%) 得た。
上記の 4—ァミ ノ体の 208mg(l.35mmol) に TllFIOml 、 水 10mし ジー t 一ブチル ジカーボネート 737mg(3.38mmol)の THF溶液 1 mし および飽和炭酸水素ナトリゥ ム水溶液を順次加え、 反応溶液を PH 7〜8に保ち、 室温で、 2時間 20分間撹拌 した。 この反応混合物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和 食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナト リ ウムで乾燥後、 減圧下溶媒を除去した。 得られ た粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ一 （へキサン ：舴酸ェチル == 4 : 1 ) で精製し、 1 —メチルー 4 - ( t—ブトキシカルボニルァミ ノ） ピロ一ルー 2 - カルボン酸メチルエステルを 300mg (収率 87%) 得た。
参考例 gと同様の方法を用いて 1 —メチル— 4 - ( t—ブトキシカルボニルァ ミ ノ） ピロ一ル一 2 —カルボン酸メチルエステルから I ーメチルー 4 一 （tーブ トキシカルボニルァミノ） ピロ一ルー 2 —力ルボン酸を得た。 その後、 参考例 a と同様の方法を用いて化合物 hを （収率 88%) 得た。
'H-N RC TOMHz.CDC ) δ (ppm) ;8.29 (2H, d, J=8.6Hz) , 7.35 (2H, d, J=8.6Hz), 7.21 (lH'brs)' 6.91(lH,d, J=1.6Hz), 6.30 (1H, brs)， 3.9K3H, s), 1.51(9H,s) FAB S(m/z);362 (M+H) +
参考例 i ： 化合物 iの合成
G. He et al. , J. Am. Chem. Soc. , ii5_, 7061 (1993) 記載と同様の方法で 化合物 iを （収率 75%) 得た。 7/02516 lH-NMR (90MHz,CDC ) δ (ppm) ;10.20(lH,brs), 8.16 (1H， d, J=l.8Hz) , 7.55(lH,d , J=2.0Hz), 7.40(lH,d, J=1.8Hz), 6.84 (1H, d, J=2. OHz), 3.95 (3H, s), 3.83(3H, s )
FABMS(m/z) ;293 ( +H) +
参考例. i ： 化合物」の合成
参考例 aと同様の方法を用いて化合物 iの 49.2mgから化合物, jを 60mg (収率 86 %) 得た。
JH-NMR(90MHz，DMSO-d6) δ (ppm)； 10.35(1H, brs), 8.33(2H,d, J=9. OHz), 8.19(1H ，d,J=2.0Hz), 7.62(lH,d, J=1.8Hz), 7.58 (2H, d, J=9. OHz), 7.52(lH,d, J=2. OHz), 7.21(lH,d, J=1.8Hz), 3.97(3H，s)， 3.91 (3H, s)
FABMS(m/z) ;413 (M+H) +
参考例 k ： 化合物 kの合成
参考例 iに記載の文献と同様の方法で化合物 kを得た。
Ml-NMR (270MHz, CDCI3+CD3OD) δ (ppm) ;7.32(1Η, d, J=2. OHz)， 6.76(111, d， J=2. OHz) ， 6.76(lH,brs), 6.54(1 brs), 3.80(6H, s), 1.42(9H. s)
FABMS(m/z) ;363 (M+H) +
参考例 L ： 化合物し の合成
無水酢酸 15mlに発煙硝酸 1.31mlを- 20 で以下で 25分間かけて滴下した。 反応溶 液に濃硫酸を 1滴滴下し、 さらに】 —メチル一 2 —ピロールアルデヒ ド 2.95ml ( 27.5薩 ol) と無水酢酸 15mlの混合溶液を 1時間かけて滴下し、 -20 。(：以下で 2時 間撹拌した。 その後、 反応溶液を 0°Cとして水酸化ナト リウム 28.6g の 250ml 水 溶液を加え、 30分間撹拌した。 反応混合物をクロ口ホルムで抽出し、 クロ口ホル ム層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ卜 リウムで乾燥後、 減圧下溶媒を除去し た。 得られた粗生成物をシリカゲルクロマ トグラフィー （へキサン ： g乍酸ェチル = 5 ： 1〜 2 ： 1 ) で精製し、 1 —メチルー 4 —ニトロ一 2 ―ピロ一ルアルデヒ ドを 495mg (収率 12%) 得た。
参考例 bと同様の方法を用いて、 1 一メチル—4 —ニトロ一 2 —ピロールアル デヒドから化合物 L を （収率 52%) 得た。
'Η- NMH(270MHz,CDCI3) δ (ppm) ;8.32 (2H, d, J=8.9Hz), 7.71 (1H, d, J=15.3Hz), 7.6 5(lH,d, J=l.5Hz), 7.38(2H,dJ=8.9Hz), 7.27(lH,brs), 6.50 (1H, d, J=15.3Hz),
3.84(3H, s)
ElMS(m/z) ;317(M) +
参考例 m： 化合物 mの合成
LiAlH4 22.4mg(0.591minol)に THF1.5mlおよび 1 ーメチルー 4 一 （ t 一ブトキシ カルボニルァミ ノ） 一2 —ピロ一ルカルボン酸メチルエステル 50mg(0.197隱 ol) の THF 溶液 3ml を加え、 室温で 2時間 10分間撹拌した。 この反応混合物に水を加 え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナト リウムで乾燥後、 減圧下溶媒を除去し、 2 —ヒ ドロキシメチル体を 35.3mg (収率 79%) 得た。
二酸化マンガン％9mg(ll. l½mol)にジェチルエーテル 7 mlおよび上記 2 -ヒ ド 口キシメチル休 126mg(0.557mmol)を加え、 室温で 1時間 30分間撹拌した。 この反 応混合物をセライ ト濾過し、 減圧下溶媒を除去し、 1 —メチル— 4 一 （ t —ブト キシカルボニルアミ ノ） _2 —ピロ一ルアルデヒ ドを 98.4mg (収率 79%) 得た。 参考例 bと同様の方法を用いて 1 —メチル一 4 ― ( t 一ブトキシカルボニルァ ミ ノ） —2 —ピロールアルデヒ ド llO.Smg から化合物 mを 87.2mg (収率 47%) 得 た。
1H-N R(270MHz,CDCl3) δ (ppm) ;8.28 (2H, d, J=8.9Hz), 7.71 (1H, d, J=15.5Hz), 7.3 4(2H,d, J=8.9Hz). 7.12 (1H, brs)， 6.51 (lH.d. J=l.7Hz), 6.28(lH,brs), 6.21 (1H ,d. J=15.2Hz), 3.70(3H, s), 1.51 (9H, s)
FABMS z) ;388 (M+H) +
参考例 n : 化合物 nの合成
1 —メチル一 4 一 （ t —ブトキシカルボニルァミ ノ） —1 —ピロ一ルカルボン 酸の 99.7mg (0.415mmol)に THF3ml、 1 —メチルー 4 一アミ ノー 2 —ピロ一ルカル ボン酸メチルエステル 64mg(0.415關 ol)、 DECP 8 1 (0.581mmol)および卜 リエ チルァミ ン 116 l (0.83mmol) を順次加え、 0 °C〜室温で 3時間撹拌した。 次に 、 この反応混合物に飽和炭酸水素ナト リウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出し た。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナト リ ウムで乾燥後、 減圧下 溶媒を除去した。 得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン
：酢酸ェチル = 1 ： 1 ) で精製し、 化合物 kの 2 —メチルエステルを 137mg (収 率 88%) 得た。
LiAlH. 125mg(3.3mmol) に THF 8.28mlおよび化合物 kの 2 —メチルエステルの 414mg(l. lmmol)の THF 溶液 16mlを加え、 室温〜 50°Cで 1時間撹拌した。 この反応 混合物に水を加え、 詐酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し 、 無水硫酸ナト リウムで乾燥後、 減圧下溶媒を除去し、 2 —ヒ ドロキシメチル体 を 293mg (収率 76%) 得た。
上記の 2 —ヒ ドロキシメチル体の 404.3mg(l.161mmol)に THF15ml および二酸化 マンガン 1.5Mg(17.415關 ol) を加え、 50°Cで 6時問 40分間撹拌した。 この反応 混合物にクロ口ホルムを加え、 セライ ト濾過し、 減圧下溶媒を除去し、 2 —ホル ミル体を 248.6mg (収率 62%) 得た。
参考例 bと同様の方法を用いて上記の 2 —ホルミル体 110.7mg から化合物 nを 92. lmg (収率 72%) 得た。
1H-NMR(270MHz,CDCl3+CD3OD) δ (ppm) ;7.51 (111, d, J=15.5Hz). 7.30(lH,d. J=l.7Hz ), 7.29(lH,brs), 7.28(lH,brs), 6.76 brs)， 6.58(lH,brs), 6.52(lH,d, J=l .7Hz), 6.02(lH.dd, J=15.8Hz), 3.83(3H, s), 3.62(3H, s) , 1.44(911, s)
FABMS(m/z) :389 (M+H) +
参考例 o ： 化合物 oの合成
し iAlH4 213mg(5.616mmol)に THF6.7mし 化合物 p (下 idの参考例 p参照) の 350m g(0.702mmol)の THF溶液 6.7ml を加え、 室温で 6時間 30分間撹拌した。 この反応 混合物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し 、 無水硫酸ナト リウムで乾燥後、 減圧下溶媒を除去し、 2 —ヒ ドロキシメチル体 を 262.6mg (収率 80%) 得た。
参考例 nと同様の方法を用いて 2 —ヒドロキシメチル体 400mg から 2 —ホルミ ル体を 220.3mg (収率 55%) 得た。
参考例 bと同様の方法を用いて 2 —ホルミル体 305mg から化合物 oを 288.4mg
(収率 86%) 得た。
1H-NMR(270MHz,CDCl3+CD30D) δ (ppm) ;8.79 (lH.br), 8.69(lH,br), 7.58(lH,d, J= 15.5Hz), 7.38(lH,d, J=l.3Hz), 7.14 (1H, d, J=l.7Hz) , 7.14(lH,br), 6.82(lH,d, J=2.0Hz), 6.81(lH，brs)， 6.66(1H, brs), 6.61 (1H, d, J=l.3Hz) , 6.09(lH,d, J=15 .5Hz)， 3.93 (3H, s), 3.90(3H, s), 3.69(3 s), 1.51 (9H, s)
FABMS (m/z) :51"瞻 +
参考例 P ： 化合物 pの合成
参考例 iに記載の文献と同様の方法で化合物 pを得た。
1H-N R(270 Hz,CDC +CD30D) δ (ppm) ;8.65 (1H, brs) , 8.50(lH,brs), 7.41 (lH.d, J=2. OHz), 7.20(lH,dJ=1.7Hz), 6.89(1H, d, J=2. OHz), 6.79-6.84 (2H, m) , 6.76 ( lH.d, J=1.7Hz), 6.64(lH，brs)， 3.9K3H, s), 3.89 (31， s), 3.88(3H,s), 3.8K3H ,s)， 1.5K9H, s)
産業上の利用可能性
本発明により、 優れた抗腫瘍活性を示し、 抗腫瘍剤として有用な DC— 89誘 導体またはその薬理学上許容される塩が提供される。

Claims

請求の範囲
式 π )
は
Figure imgf000054_0001
Figure imgf000054_0002
· .コ
を表す。 ここで、 Xは C1または Brを表し、 Rは水素原子または C0R1 (式中、 R1は 水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換のァリール 、 置換もしくは非置換の複素環基、 NR2 3 (式中、 R2および R3は同一もしくは異 なって水素原子または置換もしくは :置換の低級アルキルを表す。 ） 、
Figure imgf000054_0003
[式中、 R ま酸素原子、 N-Rf (式中、 ^は水素原子または低級アルキルを表す, ) または、
\
/ CHI を表す。 〕 、 NRiaNR2aR" (式中、 f a 、 R2a および Rla はそれぞれ前記^、 R: および R3と同義である。 ) または OR6 (式中、 R6は置換もしくは非置換の低級ァ ルキルを表す） を表す。 } を表し、 Wは
Figure imgf000055_0001
〔式中、 Y1は酸素原子、 硫黄原子または N- R'b (式中、 Rib は前記 ITと同義であ る。 ） を表し、 Q1および Q2は同一または異なって水素原子、 OR7 (式中、 R7は、 水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表す。 ） 、 N02 、 NR3bR3b
(式中、 R2 b および b はそれぞれ前記 R2および R3と同義である。 ） 、 または NH C02R6a (式中、 li6 a は前記 R6と同義である。 ） を表す。 mは 0または 1 を表し、 nは 0〜2の整数を表す。 〕 、 または
Figure imgf000055_0002
〔式中、 Y2は酸素原子、 硫黄原子または N- (式中、 ΐΤεは前記^と同義であ る。 ） を表し、 Q3、 Q4および は前記 Q1または Q2と同義である。 〕 を表す。 } で 表される D C— 8 9誘導体またはその薬理学上許容される塩。
2. Wが、
Figure imgf000055_0003
(式中、 Y Qiおよび Q2は前記と同義である。 ） である請求項 1記載の化合物。
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH03128379A (ja) * 1989-07-03 1991-05-31 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd Ｄｃ―８８ａ誘導体
JPH06116269A (ja) * 1992-08-21 1994-04-26 Kyorin Pharmaceut Co Ltd トリフルオロメチルピロロインドールカルボン酸エステル誘導体及びその製造方法
WO1996010405A1 (en) * 1994-09-30 1996-04-11 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Antitumor agent

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH03128379A (ja) * 1989-07-03 1991-05-31 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd Ｄｃ―８８ａ誘導体
JPH06116269A (ja) * 1992-08-21 1994-04-26 Kyorin Pharmaceut Co Ltd トリフルオロメチルピロロインドールカルボン酸エステル誘導体及びその製造方法
WO1996010405A1 (en) * 1994-09-30 1996-04-11 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Antitumor agent

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000058312A1 (fr) * 1999-03-26 2000-10-05 Japan Science And Technology Corporation Composes capables de cliver la double helice d'adn et mode d'utilisation

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