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WO1998000382A1 - Procedes de preparation de cetones optiquement actives - Google Patents

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WO1998000382A1
WO1998000382A1 PCT/JP1997/002294 JP9702294W WO9800382A1 WO 1998000382 A1 WO1998000382 A1 WO 1998000382A1 JP 9702294 W JP9702294 W JP 9702294W WO 9800382 A1 WO9800382 A1 WO 9800382A1
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WO
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carbon atoms
optically active
substituted
alkyl group
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PCT/JP1997/002294
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Inventor
Haruyo Sato
Sakie Nakai
Keiko Funabashi
Shiho Iwata
Original Assignee
Toray Industries, Inc.
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Publication date
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    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing an optically active ketone, which is important as a raw material for medicines and agricultural chemicals.
  • the present invention relates to a method for oxidizing ketones, a method for stably storing optically active ketones, and novel optically active amino acid esters and optically active tartaric esters.
  • the method (1) has drawbacks such as an increase in cost due to the addition of a quaternary ammonium salt, and a complicated isolation operation.
  • the method (2) is excellent as a method for obtaining an optically active mentone without lowering the optical purity, but has a drawback that the operation of isolating the product is complicated because glacial acetic acid is used as a solvent.
  • Method (3) is water There is a disadvantage in that the operation of isolating the product is complicated because the reaction is carried out in a solvent that is miscible with water.
  • ketone which is the most preferred embodiment of the method (4), a by-product in which the one position of the added ketone is chlorinated is generated.
  • the optically active 2-alkoxycycloalkanone produced by the above-mentioned method has a problem in storage stability such that when the purified purified product is stored at room temperature of about 30 ° C., the chemical purity is reduced and racemization occurs.
  • the optically active tt-substituted cyclic ketone is unstable, but no known example relating to the storage stabilization method is known.
  • the present invention solves the above-mentioned drawbacks of the prior art, and provides a method for producing esters having excellent optical activity obtained by reacting a racemic alcohol with an optically active amino acid derivative or an optically active tartaric acid derivative.
  • a method for obtaining an excellent optically active alcohol by decomposition a method for oxidizing an alcohol to a ketone, a method for stably storing an optically active ketone, and a novel optically active amino acid ester and an optically active tartaric acid ester .
  • FIG. 1 is a view showing an NMR chart of (1S) — (N-benzoyl-L-phenylaloxo) -1- (2S) -methoxycyclohexane obtained in Example 1.
  • FIG. 2 is a diagram showing an IR chart of (1S)-(N-benzoyl-L-phenylaloxo-)-(2S) -methoxycyclohexane obtained in Example 1.
  • FIG. 3 is a view showing an NMR chart of (1S) — (N-tosyl-L-phenylalanyloxy) -1- (2S) -methoxycyclohexane obtained in Example 4.
  • FIG. 4 is a view showing an IR chart of (IS) _ (N-tosyl-L-phenylalanyloxy) -1- (2S) -methoxycyclohexane obtained in Example 4.
  • FIG. 5 is a chart showing an 'H-NMR chart of the compound obtained in Example 6.
  • FIG. 6 is a view showing an MS spectrum of the compound obtained in Example 6.
  • FIG. 7 is a chart showing a 1 H-NMR chart of the compound obtained in Example 7.
  • the racemic alcohols as the raw materials include alkyl secondary alcohols such as methyl ethyl alcohol, aralkyl alcohols such as ⁇ -phenyl alcohol, and 2-methoxycyclohexanol.
  • diols such as 1,2-propanediol and the like.
  • Racemic alcohols include not only a mixture containing equal amounts of R-form and S-form, but also a mixture containing 50% or more and 99% or less of S-form or R-form.
  • the stereostructure of the optically active amino acids used here can be a compound having an S-structure or an R-structure depending on the purpose. Natural L-amino acids are preferred in view of industrial availability in large quantities and at low cost, but not limited thereto, and non-natural amino acids can also be used.
  • natural amino acids such as L-alanine, L-phenylalanine, L-lump phosphorus, L-valine, L-isoleucine, L-lipin isine, D-alanine, D-phenylalanine, D-proline, D -Valine, D-iso-isocyanate, D-leucine, L-pyrrolidone-l-pyruvonic acid, D-phenylglycine, D-pyrrolidone- 5-unsulfuric acid, L-phenylglycine, etc.
  • Type amino acids and the like Heterocyclic amino acids such as L-indoline-2-butyric acid and D-indoline-2-carboxylic acid can also be used.
  • the amino acids can be used as they are, or can be used after being converted into amino-substituted ⁇ syl derivatives ⁇ sulfonyl derivatives in consideration of reactivity and resolution efficiency.
  • alkylcarbonyl groups such as acetyl, propionyl, and ptyloyl
  • arylcarbonyl groups such as benzoyl, toluoyl, and benzoyl
  • aralkylcarbonyl groups such as benzylcarbonyl, phenethylcarbonyl, and benzylcarbonyl
  • Amines modified with carbonyl groups Nos. Acid acyl derivatives.
  • alkylsulfonyl groups such as methanesulfonyl and ethanesulfonyl
  • arylsulfonyl groups such as benzenesulfonyl, toluenesulfonyl, and benzenesulfonyl
  • arals such as benzylsulfonyl, phenylsulfonyl, and benzylsulfonyl groups.
  • examples include sulfonyl derivatives of amino acids modified with a killsulfonyl group.
  • Esters of optically active amino acids and racemic alcohols can be produced by ordinary methods. For example, a method of reacting an acid halide of an optically active amino acid with a racemic alcohol, a method of heating and dehydrating an optically active amino acid and a racemic alcohol in the presence of an esterification catalyst, an acid anhydride of an optically active amino acid and a racemic alcohol And the like.
  • the optically active tartaric acid derivative anhydride used as a raw material can have an L-structure or D-structure compound depending on the purpose. Natural L-tartaric acid derivative anhydrides are preferred in view of industrial availability in large quantities and at low cost, but not limited thereto, and D-tartaric acid derivative anhydrides can also be used.
  • ⁇ , 0'-diacetyl-L-tartaric acid, 0, O'-diacetyl-D-tartaric acid, ⁇ , O'-dibenzyl-L-tartaric acid, ⁇ , ⁇ '-dibenzyl-D-tartaric acid 0, O'— Dibenzoyl L-tartaric acid, 0,0'-dibenzoyl-D-tartaric acid, ⁇ , 0'-ditoluoyl mono-L-tartaric acid, 0,0'-ditoluoyl-D-tartaric acid, ⁇ , ⁇ ' 1- (parachlorobenzyl) -1-L-tartaric acid, ⁇ , ⁇ '-(parachlorobenzyl) -1D-tartaric acid, O, ⁇ '-di (3,4-dimethylbenzoyl) 1-L-tartaric acid, 0, ⁇ '-di (3,4-dimethylbenzoyl
  • Racemic secondary alcohol which is the other raw material, includes alkyl secondary alcohols such as methyl ethyl alcohol, aralkyl alcohols such as monophenylethyl alcohol, and alicyclic alcohols such as 2-methoxycyclohexanol. It is possible. Racemic alcohol is not only a mixture containing equal amounts of R-form and S-form, A mixture in which one of the (S) form and the (R) form is 50% or more and 99% or less is also included. The optically active tartaric acid derivative anhydride and the racemic secondary alcohol are reacted in a solvent or in the absence of a solvent in the presence of a Lewis acid.
  • Lewis acid examples include aluminum chloride, zinc chloride, and iron chloride, and iron chloride is preferred from the viewpoint of operability.
  • the amount used is from 0.01 to 20 mol%, preferably from 0.1 to 10 mol%, based on the racemic secondary alcohol derivative.
  • any solvent that does not substantially participate in the reaction can be used, but aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene, and alkyl halides such as dichloromethane and chloroform are preferred. Are preferred.
  • the reaction temperature is 0 to 150 T: and preferably room temperature to 120 T. When the temperature is low, the reaction time is prolonged, and when the temperature is too high, impurities are by-produced.
  • a tartaric acid ester can be easily synthesized from a racemic alcohol and an optically active tartaric acid derivative anhydride.
  • the amino acid or tartrate ester produced as described above is split into diastereomers.
  • Optical resolution methods include crystallization separation using the difference in solubility of each optical isomer, column separation of each optical isomer, and separation of each optical isomer using a simulated moving bed.
  • the division method can be selected according to the purpose.
  • the crystallization solvent differs depending on each ester. In general, water, alcohols, aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, ketones, ethers, or a mixture thereof Solvents can be used.
  • the developing solvent differs depending on the type of amino acid or tartrate ester and the column packing, but it is essential that the solvent be a chemically stable solvent.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform
  • alicyclics such as cyclohexane and cyclooctane Formula hydrocarbons, acetonitrile and the like can be used, but these can be used alone or as a mixed solvent.
  • an optically active tartaric acid ester with high optical purity can be manufactured by diastereomerically dividing an amino acid or a tartaric acid ester which can be easily synthesized from a racemic alcohol and an optically active amino acid or a tartaric acid derivative anhydride. . Furthermore, by hydrolyzing this optically active amino acid or tartaric acid ester, an optically active alicyclic alcohol derivative which is important as a pharmaceutical intermediate can be produced.
  • the amino acid ester or tartrate ester is diastereomerically separated to obtain an optically active amino acid ester or tartrate ester.
  • the optically active tartaric acid ester means a mixture in which one of the (S) -form and the (R) -form of the alicyclic alcohol component is 80% or less.
  • the desired optically active alcohol can be produced by hydrolyzing the diastereomerically separated optically active amino acid ester.
  • Hydrolysis of the esters can be performed with either an acid or an alkali, but it is essential that the alcohol of the target compound does not undergo racemization.
  • it may be reacted with a mineral acid aqueous solution such as sulfuric acid or hydrochloric acid, or an alkaline aqueous solution such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate or sodium hydrogen carbonate.
  • hydrolysis in addition to water as a solvent, hydrolysis can be performed in the presence of an organic solvent such as methanol, isopropanol, acetone, toluene, and chloroform.
  • the reaction temperature cannot be specified because the hydrolysis rate differs depending on the compound. However, heating may be performed within a range that does not cause racemization, and is preferably from room temperature to 100.
  • the optically active alcohols can be obtained by, for example, separating from the optically active amino acids by solvent extraction and then distilling.
  • the desired optically active alicyclic alcohol derivative can be produced.
  • Either acid or alkali can be used to hydrolyze the ester group, but it is essential that the optically active alicyclic alcohols of the target compound are not racemized.
  • it may be reacted with an aqueous solution of a mineral acid such as sulfuric acid or hydrochloric acid, or an aqueous solution of an alkali such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, or the like.
  • hydrolysis can be carried out in the presence of an organic solvent such as methanol, isopropanol, acetone, toluene, and chloroform.
  • the reaction temperature cannot be specified because the rate of hydrolysis differs depending on the compound, but heating may be performed within a range that does not cause racemization, and it is preferably from room temperature to 100 ° C.
  • ⁇ , 0'-diacyltartaric acid is simultaneously hydrolyzed with the acryl group to form tartaric acid.
  • the optically active tartaric acid or the optically active tartaric acid derivative is separated by solvent extraction, and then the optically active alicyclic alcohol derivative is distilled off. Obtainable.
  • an optically active alcohol having high optical purity can be easily produced from a racemic alcohol.
  • the collected optically active amino acids or tartaric acids can be recycled.
  • the alicyclic alcohol used as a raw material includes cycloalkanols such as cyclopentanol, cyclohexanol, cyclohepanol, cyclooctanol, 2-methylcyclohexanol, and 3-methylcyclohexanol.
  • cycloalkanols such as cyclopentanol, cyclohexanol, cyclohepanol, cyclooctanol, 2-methylcyclohexanol, and 3-methylcyclohexanol.
  • Alkyl-substituted cycloalkanols such as phenol and alkoxycycloalkanols such as 2-methoxycyclohexanol can be preferably used.
  • An optically active alicyclic alcohol is an optically active alkyl-substituted cycloalkaline such as optically active 2-methylcyclohexanol and optically active 3-methylcyclooctanol.
  • optically active alkoxycycloalkanols such as optically active 2-methoxycyclohexanol.
  • the other raw materials are sodium hypochlorite, sodium hypobromite, potassium hypochlorite, potassium hypobromite, and Examples thereof include calcium chlorite or calcium hypobromite, and preferred are sodium hypochlorite, sodium hypobromite, potassium hypochlorite, and potassium hypobromite, and particularly preferred.
  • Is sodium hypochlorite As sodium hypochlorite, a commercially available aqueous solution may be used. Any concentration can be used, but a commercially available 5 14% aqueous solution can be preferably used. A dilute aqueous solution of 5% or less is not preferable because the production cost increases because the concentration of the reaction solution becomes low.
  • the reaction does not hinder the reaction even if the sodium salt content in the aqueous sodium hypohalite solution is large, but the amount of free alkali, for example, sodium hydroxide / hydroxide-containing sodium, is less than 1%. preferable. If the amount of free alkali is large, it is necessary to neutralize the free alkali in advance or to adjust the amount of mineral acid added to the oxidation reaction solution.
  • the amount of alkali metal hypohalite used is determined from the amount of available chlorine, but is affected by the composition of the reaction system, the type of alicyclic alcohol, and the reaction temperature. Usually, it is about 12 equivalents of the alicyclic alcohol as the raw material, and preferably 11.3 equivalents. If it is less than 1 equivalent, the reaction becomes immature.If it is more than 2 equivalents, not only does the raw material cost increase, but also a side reaction occurs due to excessive hypohalous acid, and Disassembly must be performed, which is not advantageous. When the reaction is proceeding favorably by the method of the present invention, the amount of hypohalous acid used is 11.1 o equivalent.
  • Aliphatic compounds having specific physical properties to be added have a distribution ratio of alicyclic alcohol at 20 ° C to water of 1 or more, and a solubility in water at 40 ° C of 5% by weight. % Or less as long as it is an organic compound.
  • the distribution ratio means that the alicyclic alcohol is added to water of the same weight as the aliphatic compound, stirred for 10 minutes, allowed to stand still and separated to analyze the concentration of both layers.
  • the ratio of the concentration of each alicyclic alcohol When the concentration in the organic solvent is higher than the concentration in water, the distribution ratio is 1 or more. Is defined.
  • Preferred types of aliphatic compounds vary somewhat depending on the alicyclic alcohol used as the raw material.
  • Examples thereof include dichloromethane, chloroform, tetrachloromethane, monochloroethane, 1,1-dichloroethane, 1,2-dichloroethane, 1,1, and 1-1.
  • Alkyl chlorides such as trichloroethane and ethers such as getyl ether are preferred.
  • Particularly preferred are dichloromethane, chloroform, monochloroethane, 1,1-dichloroethane, and 1,2-dichloromethane.
  • the amount of the aliphatic compound used depends on the type of the alicyclic alcohol, but is usually 0.1 to 3 times by weight, preferably 0.2 to the same weight as the alicyclic alcohol. If the addition amount is less than 0.1 weight times, the effect is not exhibited and the reaction rate is slowed down, and the by-products also increase. Further, if the weight is 3 times or more, the reaction rate is undesirably reduced.
  • the mineral acid to be added is preferably a sulfuric acid aqueous solution, a hydrochloric acid aqueous solution, or a phosphoric acid aqueous solution.
  • the amount used is 0.1 to 2 equivalents, preferably 0.2 to 0.8 equivalents, of the raw material alicyclic alcohol.
  • the pH of the reaction solution becomes 3 or more due to the added alkali metal hypohalite, not only the reaction speed is reduced, but also by-products are increased.
  • the equivalent is more than 2 equivalents, the decomposition of hypohalous acid is promoted, and the amount of alkali metal hypohalite required to increase the conversion of alicyclic alcohol to 100% increases, resulting in an increase in cost. Not preferred.
  • an acid corresponding to the amount of alkali mixed in advance should be used at the beginning of the reaction. Add it or add it sequentially during the reaction.
  • the equivalent of an acid means 2 equivalents of 1 mole of sulfuric acid, 1 equivalent of 1 mole of hydrochloric acid, and 3 equivalents of 1 mole of hydrochloric acid per mole of alicyclic alcohol. Means equivalent.
  • the concentration of the mineral acid aqueous solution used here is an aqueous solution of 2 to 25% by weight, preferably 5 to 15% by weight. If it is less than 2%, the reaction solution concentration will increase and the production efficiency will worsen.If it is more than 25%, the reaction solution in the initial stage of the reaction will be small and the operability will be poor. It is not desirable because it increases.
  • an aqueous solution of an alicyclic alcohol, an organic compound, and an aqueous solution of a mineral acid are collectively charged, and an aqueous solution of an alkali metal hypohalite or an alkaline earth metal hypohalite is added dropwise with stirring. do it.
  • the initial charge concentration of the mineral acid aqueous solution is When the amount is high or the amount of the organic compound to be added is small, the reaction can be performed by sequentially adding an aqueous solution of an alicyclic alcohol / mineral acid during the reaction.
  • the reaction temperature is 0 to 30 and preferably 15 to 25 in view of the stability of hypohalous acid generated in the reaction solution. If it is lower than 0 ° C, the oxidation reaction will be slow, and if it is higher than 30 ° C, hypohalous acid will be decomposed.
  • the reaction is preferably performed at 30 ° C. or lower in order to suppress the racemization reaction.
  • the added alkali metal hypohalite is immediately converted into hypohalous acid upon contact with the mineral acid, and then reacts instantly upon contact with the alicyclic alcohol. Therefore, the reaction time is substantially the time of addition of the aqueous solution of hypohalite, and the aging time of about 30 minutes is sufficient.
  • hypohalous acid After confirming the completion of the reaction, excess hypohalous acid is decomposed.
  • sodium bisulfite may be added until the iodine-containing starch starch does not turn blue-violet.
  • the alicyclic ketone thus obtained is isolated from the reaction mixture in a usual manner.
  • a method of extracting the reaction mixture with an organic solvent and removing the solvent followed by distillation and purification, or a method of purifying and isolating the extract by column chromatography is used.
  • the ketone is an optically active compound, the following operation is preferably included for the purpose of preventing racemization.
  • Alkali metal hydrogen salts include sodium hydrogen sulfite, potassium hydrogen sulfite, lithium hydrogen sulfite, and the like. Further, the alkali metal sulfite includes sodium sulfite, potassium sulfite, lithium sulfite and the like.
  • the alkali metal bisulfite or the alkali metal sulfite to be added may be used as an aqueous solution or may be added in a powder state. The amount used is the amount determined by the amount of hypohalous acid remaining in the system, and is the amount by which the red starch iodinated starch test paper does not turn blue-violet in color.
  • the reaction solution containing the alicyclic ketone thus obtained is adjusted to pH 7.1 to 10, preferably pH 7.5 to 9, and then at 0 to 40 ° C for 0.01 to 5 hours.
  • React and base Decomposes unstable impurities.
  • the base to be added is alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, hydroxide hydroxide, lithium hydroxide, alkali metal hydrogen carbonates such as sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate, and alkali metals such as sodium carbonate and potassium carbonate. Carbonates are preferred.
  • the pH is set to 10 or more, the racemization may occur simultaneously depending on the type of the optically active alicyclic ketone.
  • the optically active alicyclic ketone is isolated from the thus obtained reaction solution by extraction.
  • Any solvent can be used as the extraction solvent, as long as it has the ability to separate the liquid with water and extract the optically active alicyclic ketone, and does not react.
  • ethers such as getyl ether, ketones such as methyl isobutyl ketone, hydrocarbons such as cyclohexane and toluene, and alkyl halides such as chloroform and dichlorobenzene are used. it can.
  • the extract containing the optically active alicyclic ketone is washed with a saturated saline solution, if necessary, dehydrated with a dehydrating agent such as magnesium sulfate, and then the solvent is concentrated.
  • the step of making basic is preferably maintained for 0.01 to 5 hours.
  • an alicyclic ketone when an alicyclic alcohol is oxidized with sodium hypochlorite, an alicyclic ketone can be easily produced in high yield by coexisting an organic compound and a mineral acid.
  • the organic compound means a compound which is not mixed with water and has a distribution ratio of alicyclic alcohol as a raw material of 1 or more with respect to water.
  • an optically active alicyclic alcohol when used as a raw material, an optically active alicyclic ketone can be produced without concurrent racemization.
  • the raw material alicyclic alcohol and the product alicyclic ketone are often compounds having close boiling points.
  • the conversion of the raw material alicyclic alcohol is 10%. It is easy to make it 0%, so that a high-purity alicyclic ketone can be easily obtained.
  • an optically active alicyclic alcohol is converted into an optically active alicyclic ketone by oxidizing the optically active alicyclic alcohol with a hypohalite under an acidic condition, and thereafter, a simple process is carried out. Separation and distillation provides an optically active alicyclic ketone with high purity and high storage stability.
  • the method (i) of preserving in an environment free of halogen elements is a method of preserving in an environment free of halogen elements at a level that causes the racemization of optically active substituted ketones under the storage conditions. . Specifically, the mixture is heated and refluxed in a 1 N aqueous sodium hydroxide solution, and then subjected to potentiometric titration.
  • the content of the halogen element is 5 OO ppm or less, and preferably 200 ppm, based on the optically active ⁇ -substituted cyclic ketone. It means to save at p pm or less.
  • the optically active mono-substituted cyclic ketone is coexisted with a solvent containing no halogen element, a preferable result can be obtained.
  • a solvent containing no halogen element as used herein includes ketones such as 2-butanone, nitriles such as acetonitrile, aliphatic hydrocarbons such as hexane and octane, cyclohexane and the like.
  • Alicyclic hydrocarbons aromatic hydrocarbons such as toluene, esters such as ethyl acetate, ethers such as getyl ether and dioxane, or deoxygenated water can be used. They are hydrogens and ethers.
  • the concentration for dilution with the solvent may be any ratio, but is preferably from 10 to 99% by weight. Dilute solutions of less than 10% by weight increase the volume and cannot be stored efficiently. On the other hand, when the content is more than 99% by weight, the effect of adding the solvent cannot be exhibited.
  • the storage temperature depends on the quality of the rectified raw material and the optical purity and chemical purity required after storage, but when stored at 20 ° C, the decrease in optical purity and chemical purity after 60 days is 3%. It can be held below.
  • the storage pressure can be any of pressurized, normal and reduced pressure.
  • the storage place is preferably a place where ultraviolet rays are blocked or stored in a container that blocks ultraviolet rays.
  • the method of storing in an environment where oxygen does not come into contact is to blow an inert gas that does not contain oxygen into the rectified raw material, sufficiently remove oxygen from the system, and replace it with the inert gas.
  • the solution is stored in a vacuum state or is depressurized with the inert gas and then stored in an inert gas atmosphere.
  • the inert gas means a gas that does not react with the optically active ⁇ -substituted cyclic ketone, but is preferably a gas such as nitrogen, helium, or argon.
  • the inert gas atmosphere is a state in which oxygen in the gas in the inert gas atmosphere is 5% or less, preferably 1% or less.
  • the storage condition can be any of pressurized, normal and reduced pressure.
  • the storage temperature varies depending on the quality of the rectified raw material and the optical purity and chemical purity required after storage.If stored at 20 ° C, the optical purity and chemical purity will decrease even after 60 days. Can be reduced to about 1%.
  • the storage place is preferably stored in a dark place where ultraviolet rays are blocked or in a container that blocks ultraviolet rays. For more stable storage, it is effective to mix the solvent (1) with a solvent containing no halogen element and then store it under an inert gas atmosphere.
  • the method of storing in an environment where metals do not come into contact is that the rectified raw material is not stored in a stainless steel drum or metal container, but is coated with glass or resin containing no halogen element. This is a method of storing in a drum or the like.
  • the use of a metal rectification tower / packed packing is not preferred during rectification. Contact with metals not only promotes racemization, but also chemically degrades.
  • the metal means a general metal element or an alloy, particularly iron, manganese, nickel, copper, zinc, or an alloy thereof.
  • a method for maintaining a state in which water is brought into contact with an optically active ⁇ -substituted cyclic ketone in a range of 3.5 to 7.5 is preferable. In other words, it is 4.5 to 7.5.
  • the acid that does not come into contact include inorganic acids such as sulfuric acid and hydrochloric acid
  • examples of the base include inorganic bases such as sodium hydrogen carbonate and sodium hydroxide.
  • amines which are organic bases react with the carboxylic acid group of the optically active mono-substituted cyclic ketone and cause a decrease in chemical purity.
  • resin-gallon is placed in a glass-lined bubble column or a glass-lined rectification column. Rectify using a rectification tower filled with non-metal packing material such as steel, fill in glass or resin-coated drums, and store in an inert gas atmosphere. More preferably, rectification is carried out using a glass-lined foam tower or a glass-lined rectification tower filled with a nonmetallic filler such as resin or glass, and then the halogen element is removed. After diluting with a solvent that does not contain, fill it into a glass or drum coated with a resin that does not contain a halogen element, and store it in an inert gas atmosphere.
  • the storage pressure may be any of pressurization, normal pressure, and reduced pressure, but the storage temperature depends on the target purity. For example, when stored at 10 for 6 months, both optical purity and chemical purity can reduce the purity to less than 1%.
  • the optically active tri-substituted ketone refers to optically active aliphatic ⁇ -substituted ketones such as optically active 3-methyl-2-oxoheptane, optically active fatty acids such as optically active menthol and optically active 2-methoxyhexanol.
  • optically active aralkyl ⁇ -substituted ketones such as alicyclic ⁇ -substituted ketones and optically active 1-methylpyteuryl ketone.
  • these are those in the organic solvent extract extracted from the oxidation reaction solution with the organic solvent, those in the concentrate obtained by removing the solvent from the organic solvent extraction layer under reduced pressure, or those obtained by distilling the concentrate under reduced pressure. This means that any concentration of 1 to 99.9% can be used.
  • any inorganic oxide, such as zeolite or silica gel, capable of adsorbing a polar substance can be used, but an inorganic oxide exhibiting strong acidity or strong basicity in the system cannot be used.
  • mosquitoes which can be used either as natural zeolites or synthetic zeolites, for example, Zeolam A-15 (manufactured by Tosoichi Co., Ltd.) which is commercially available as molecular sieves can be used.
  • Kogel C-200 manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
  • these inorganic oxides can be used as they are, it is more effective to use them after pretreatment.
  • the pretreatment method there is a method of heating to 100 ° C. or more and drying under reduced pressure, or a method of baking in an electric furnace at 400 ° C. or more.
  • the contact method of inorganic oxides is There are a method of adding to the optically active mono-substituted ketone, a method of filling the column and passing the optically active mono-substituted ketone, and the like.
  • the amount of the inorganic oxide to be added varies depending on the storage form of the optically active ⁇ -substituted ketones, the amount of impurities, the storage temperature, and the like. 1 wt% to 3 O wt%, preferably 1 wt% to 1 O wt%.
  • the inorganic oxides are added to the organic solvent extract, the concentrated solution obtained by removing the solvent from the organic solvent extract under reduced pressure, or the optically active ⁇ -substituted ketones distilled under reduced pressure, and then sufficiently stirred. No need to stir. Further, after the compound which promotes the racemization is adsorbed by sufficiently stirring, the compound may be separated by filtration or the like, or may coexist in the system as it is.
  • the storage temperature of the optically active monosubstituted ketones contacted with the inorganic oxide varies depending on the type of the optically active monosubstituted ketones, the required optical purity and the required chemical purity, but is usually 30 or less, preferably 10 or less. Is as follows.
  • the temperature is ⁇ : or less, preferably ⁇ 10 ° C or less.
  • the preservation of optically active mono-substituted ketones in contact with an inorganic oxide is more effective when not in contact with oxygen.
  • an inert gas such as nitrogen, helium, or argon.
  • optically active and substituted ketones which are chemically and optically unstable can be stored chemically and optically stably.
  • Optically active alcohols and optically active ketones obtained by the above methods are useful as organic reaction raw materials, particularly as intermediates for medical and agricultural chemicals.
  • the crystals were diluted with 1N aqueous sodium hydroxide solution (44m1) and methanol (2Om1). The mixture was reacted at 40 ° C for 2 hours to hydrolyze. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to remove most of the methanol, and then extracted three times with 20 ml 1-neck form, concentrated and concentrated to (1S) -hydroxy- (2S) -methoxycyclohexane 3.7 g was obtained. The optical purity was 98% ee.
  • the composition of the eluent differs depending on the target compound, but the basic analysis conditions are as follows.
  • the peak detection time in liquid chromatography analysis of each product was 35 minutes for (R) -2-methoxycyclohexanol ester and 3 minutes for (S) -2-methoxycyclohexanol ester. It was 7min. From the analytical data, the ratio of (R) -ester to (S) -ester of the produced tartaric acid ester was approximately 1 Z 1. Next, after filtering unreacted diparatol oil 1 L monotartaric anhydride, the filtrate was concentrated and then separated by column.
  • the column packing is silica gel (Kieselgel 60 60-230mesh manufactured by Merck), chromatographed by changing the composition of acetonitrile / cyclohexane, and diparatoluoyl-L-tartaric acid mono (R) -2 9.5 g of methoxycyclohexyl ester was obtained.
  • the optical purity of (R) monoester was 98% ee.
  • Dibenzoyl L-tartaric anhydride 51.0 g (0.15 mole), (RS) -2-methoxycyclohexanol in four 500 ml flasks equipped with thermometer, dropping funnel, condenser, and stirrer 13.0 g (0.1 mol), 1.2 g of anhydrous iron trichloride, and 30 Om of toluene were charged and heated under reflux for 10 hours. Analysis of the reaction mixture by liquid chromatography revealed that 95% of dibenzoyl L-tartaric acid mono (2-methoxy) cyclohexyl ester was formed.
  • the ratio of (R) monoester to (S) -ester was approximately 1 Z1. After filtering the insoluble matter, the filtrate was concentrated, and the composition of acetonitrile / cyclohexane was changed using a column packed with silica gel (Kieselgel 60 60 to 230 mesh manufactured by Merck). The mixture was separated by chromatography to obtain 10.8 g of dibenzoyl L-tartaric acid mono (R) -2-methoxycyclohexyl ester. According to analysis by liquid chromatography, the optical purity of the (R) -ester was 96% ee. The 'H-NMR chart of this compound (the solvent used was CDC13) is shown in FIG. Example 8
  • a column packed with silica gel Karlgel 60 60-230mesh manufactured by Merck containing a concentrated solution containing about 20 g of dibenzoyl L-mono-tartaric acid mono (R) -2-methoxycyclohexyl ester obtained in the same manner as in the Example.
  • the eluate was concentrated to obtain 5.8 g of dibenzoyl mono-L-tartaric acid-mono (R) -2-methoxycyclohexyl ester.
  • the organic compounds added here, methanol and acetate Has a solubility in water of 5 wt% or more at 40 :, and the distribution of (RS) -2-methoxycyclohexanol at 20 ° C in cyclohexane and water is heavily biased toward water.
  • the distribution ratio to cyclohexane is 1 or less.
  • reaction solution was analyzed by GC, and after confirming that the peak of (S) -2-methoxycyclohexanol had disappeared, 2 g of sodium bisulfite was added with stirring. After confirming that the lithium iodide starch test paper did not turn blue-purple, it was extracted twice with 200 g of dichloromethane. Combine the dichloromethane layers and add 10% aqueous sodium carbonate 3 ⁇ ] After the addition, the mixture was stirred at 20 to 25T: for 1 hour, and it was confirmed that ⁇ of the aqueous layer was 7.5 or more.
  • the chemical purity of the optically active 2-methoxycyclohexanone in this example was determined by GC analysis using Thermo ⁇ 3000 as a liquid layer, and the optical purity was determined by GC analysis using a chiral column.
  • Example 19 Same as Example 19 (S) _2-Methoxycyclohexanone was diluted to 50 w with cyclohexane, charged into a glass ampoule, replaced with argon, sealed, and sealed at room temperature (20 to 25 ° C.). ) And stored for 1 month. After opening, the contents were analyzed and found to be 98.68% e e, with a chemical purity of 99.27%.
  • Example 22 Same as Example 19 (S) -2-Methoxycyclohexanone diluted to 50 w with cyclohexane, charged into a glass ampule, sealed and stored at 20 ° C. for 60 days ⁇ After opening As a result of analyzing the contents, the optical purity is 95.89% ee and the chemical purity was 96.1%.
  • Example 22
  • Example 23 The same as in Example 19, (S) -2-methoxycyclohexanone was charged into a glass ampoule, replaced with nitrogen, sealed, and stored at 20 ° C for 60 days. After opening the container, the contents were prayed and the optical purity was 98.5% ee and the chemical purity was 99.0 7%.
  • (S) -2-methoxycyclohexanone was charged into a glass ampoule, replaced with nitrogen, sealed, and stored at 20 ° C for 60 days. After opening the container, the contents were prayed and the optical purity was 98.5% ee and the chemical purity was 99.0 7%.
  • Example 19 Same as Example 19 (S) -2-Methoxycyclohexanone diluted to 5 Owt ⁇ with a predetermined solvent, charged into a glass ampoule, sealed as it is without replacing with an inert gas, and kept at 80 T: for 65 hours Heated.
  • Table 5 shows the results of analysis of the optical purity and chemical purity of the contents after opening.
  • Example 19 In the same manner as in Example 19, the same (S) -2-methoxycyclohexanone as in Example 1 was diluted to 50 ⁇ 3 ⁇ 4 with a solvent containing a halogen element, charged into a glass ampule, and replaced with argon. It was then sealed and heated at 80 for 65 hours. Table 6 shows the results of analysis of the optical purity and chemical purity of the contents after opening.
  • Example 19 Same as in Example 9 (S) -2-Methoxycyclohexanone was charged into a glass ampoule in the same manner as in Example 1, diluted with an aqueous solution containing various inorganic salts, acids, and bases to 5 Ow, and argon was added. After displacing and sealing, the mixture was heated at 80 for 65 hours. After opening, the results of analysis of the optical purity and chemical purity of the contents are shown in Table 7.
  • the reaction solution was analyzed by GC, and after confirming that the peak of (S) -2-methoxycyclohexanol had disappeared, 2 g of sodium bisulfite was added with stirring. After confirming that the lithium iodide starch test paper did not turn blue-purple, 10% aqueous sodium carbonate solution was added at 3 Om 1 and then stirred at 20 to 25 for 1 hour. Then it was extracted twice with 50 g of dichloromethane. The dichloromethane layers were combined, washed with a saturated saline solution, and concentrated to obtain 21.6 g of a dichloromethane solution containing 11.5 g (90 mmol) of (S) -2-methoxycyclohexanone.
  • Example 28 In the same manner as in Example 27, 23.5 g of a concentrated solution was obtained. This contained 9.6 g of (S) -2-methoxycyclohexanone. The optical purity of (S) -2-methoxycyclohexanone in the concentrate was 99.6% ee. 10 g of this solution was charged in the same test tube as in Example 25, and dried under reduced pressure at 100 ° C for 5 hours as a pretreatment.
  • Example 30 In the same manner as in Example 26 except that the extraction solvent was changed to dichloroethane, 21.9 g of a concentrated solution was obtained. This contained 12.0 g of (S) -2-methoxycyclohexanone. The optical purity of (S) -2-methoxycyclohexanone in the concentrate was 95.9% ee. 8 g of this solution was charged into the same test tube as in Example 1, and 2 g of Zeolam A-5, which had been dried at 100 ° C. for 5 hours under reduced pressure, was added as a pretreatment, followed by purging with argon. After stirring at room temperature for 1 hour, the mixture was disputed at 40 for 13 hours. The optical purity of the content was 95.9% ee, and no impurity peaks that were not observed during preparation by GC analysis were detected. Meanwhile, those not added Zeolum A- 5 optical science purity; 87. was 1% ee. Example 30
  • optically active amino acid ester, optically active alcohol and optically active ketone of the present invention are useful as intermediates for pharmaceuticals and agricultural chemicals.

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Description

明 細 書 光学活性ケトンの製造方法 技術分野
本発明は医薬や農薬の原料として重要な光学活性なケ卜ンを製造する方法に関 する。
さらに詳しくは、 ラセミのアルコールと光学活性アミノ酸誘導体または光学活 性酒石酸誘導体とを反応させて得られる光学活性なエステル類を製造する方法、 それらを加水分解して光学活性アルコールを得る方法、 アルコールを酸化してケ トンにする方法、 光学活性なケトンを安定保存する方法、 さらに新規な光学活性 アミノ酸エステルおよび光学活性酒石酸エステルに関する。 背景技術
( 1 ) 光学活性アルコールの製法
従来から光学活性アルコール類の製造法は種々知られている。 例えば（1 )ラセミ アルコールのカルボン酸エステルを酵素で不斉加水分解する方法 （Agr i c. Bi o l. Chem. , 46, 757 (1982) ) 、 （2)前駆体のケトン類を酵素で不斉水素化する方法 （日 化誌、 1315 ( 1983) ) 、 （3)前駆体のケトン類を不斉触媒と水素を用いて不斉還元 する方法 ( J. Am. Chem. Soc. , 101 , 3129 (1979) ) 等が知られている。 これらの方法は 光学活性アルコール類を製造する優れた方法であるが、 それぞれ欠点もある。 （1) の方法は高価な酵素を使用すること、 また酵素の光学選択性が目的化合物によつ て大きく異なり、 高い光学純度のアルコール類を得る事が難しい場合が多い。 （2) では高価な酵素を使用すること、 また酵素活性が一般に高くない。 （3)では高価な 不斉触媒を使用すること、 また高い光学純度のアルコール類を得ることが難しい、 等の欠点がある。
( 2 ) エステル化反応
また、 従来から光学活性脂環式アルコール誘導体の製造法は種々知られている。 例えば（1)ラセミシクロへキサノール誘導体をプロピオン酸と反応させてエステル を合成し、 次いで L i paze Pで酵素分割する方法 （Syn thes i s 1 137 (1990) )、 （2)ラ セミアルコールとフ夕ル酸無水物を反応させ、 得られたラセミカルボン酸を光学 活性ひ一フエニルェチルァミンで光学分割した後、 加水分解して光学活性アルコ ールを得る方法 （欧州特許第 656344号公報） 等が知られている。 これらの方法は 光学活性脂環式アルコール誘導体を製造する優れた方法であるが、 それぞれ欠点 もある。 （1 )の方法は高価な酵素を使用すること、 また酵素の光学選択性が目的化 合物によって大きく異なり、 高い光学純度の脂環式アルコール誘導体をを得る事 が難しい。
(2)ではフタル酸誘導体を合成した後、 改めて光学活性ひ一フエニルェチルァミン とジァステレオマ一塩を形成させて光学分割をしなければならず煩雑である、 等 の欠点がある。
( 3 ) アルコールを酸化してケトンを得る方法
また、 従来から脂環式アルコールを次亜ハロゲン酸で酸化して脂環式ケトンを 得る方法は種々知られている。 例えば、 （1) 4級アンモニゥム塩の共存下、 シクロ ヘプ夕ノールと次亜塩素酸ナトリウムを反応させる方法 （Tet rahedron Le t ter (1976) , 20, 1641 ) 、 （2)氷酢酸溶媒中、 光学活性メントールを次亜塩素酸ナトリウ ムと反応させて光学活性メントンを得る方法 U. Org. Chem. , (1980) , 45^2030) ,
(3)水と水混和性溶媒中で、 シクロアルカノールと次亜ハロゲン酸アル力リ金属塩 又は次亜ハロゲン酸アルカリ土類金属塩を、 p H 6以下で反応させて脂環式アル コールを得る方法 （特開平 4一 2 1 1 6 2 9号公報） （4)光学活性 2—アルコキシ シクロへキサノールを次亜ハロゲン酸、 或いは次亜ハロゲン酸の発生源で酸化さ せて光学活性 2—アルコキシシクロアルカノンを得る方法 （G B 2283971 )等が知 られている。
しかしながら、 （1)の方法は 4級アンモニゥム塩を加えるためにコス卜が高くな る事、 及び単離操作が煩雑になる事、 等の欠点がある。 （2)の方法は光学純度を低 下させる事なく光学活性メントンを得る方法として優れているが、 氷酢酸を溶媒 として使用する為に、 生成物の単離操作が煩雑になる欠点がある。 （3)の方法は水 と混和する溶媒中で反応する為に、 生成物の単離操作が煩雑となる欠点がある。 また、 （4)の方法の最も好ましい実施態様であるケ卜ン共存下の反応では、 添加し たケトンのひ一位がクロル化された副生物を生成する。 例えば、 アセトンゃメチ ルェチルケトン等をを使用した場合には、 催涙性があり、 人体に毒性の高いひ一 クロルケトンが副生する為に生成物の純度が悪化する上に、 工業生産した場合に は作業員の健康上に問題が発生する恐れがある。
さらに、 前記方法で製造した光学活性 2—アルコキシシクロアルカノンは蒸留 精製品を 30°C程度の室温中で保管すると化学純度が低下し、 かつラセミ化する など、 保存安定性に問題がある。 このように光学活性 tt—置換環状ケトンは不安 定であるが、 保存安定化法に関する公知例は全く知られていない。
本発明は、 上記従来技術の欠点を解消し、 ラセミのアルコールと光学活性アミ ノ酸誘導体または光学活性酒石酸誘導体とを反応させて得られる光学活性に優れ たエステル類を製造する方法、 それらを加水分解して優れた光学活性アルコール を得る方法、 アルコールを酸化してケトンにする方法、 光学活性なケ卜ンを安定 保存する方法、 さらには新規な光学活性アミノ酸エステルおよび光学活性酒石酸 エステルを提供する。 . 図面の簡単な説明
第 1図は、 実施例 1で得た （1 S) — （N—べンゾィルー L一フエ二ルァラ二 ルォキシ） 一 （2 S) —メ卜キシシクロへキサンの NMRチャートを示す図であ る。
第 2図は、 実施例 1で得た （1 S) - (N—ベンゾィル—L一フエ二ルァラ二 ルォキシ） ― (2 S) —メ卜キシシクロへキサンの I Rチャートを示す図である。 第 3図は、 実施例 4で得た （1 S) — （N—トシルー L—フエ二ルァラニルォ キシ） 一 （2 S) —メ卜キシシクロへキサンの NMRチヤ一卜を示す図である。 第 4図は、 実施例 4で得た （I S) _ (N—トシルー L—フエ二ルァラニルォ キシ） 一 （2 S) —メ卜キシシクロへキサンの I Rチャートを示す図である。 第 5図は、 実施例 6で得た化合物の 'H— NMRチャートを示す図である。
第 6図は、 実施例 6で得た化合物の MSスぺクトルを示す図である。 第 7図は、 実施例 7で得た化合物の1 H— N M Rチャートを示す図である。 発明を実施するための最良の形態
( 1 ) アミノ酸エステルの合成
本発明におけるアミノ酸エステルの合成において、 原料のラセミアルコール類 とはメチルエチルアルコール等のアルキル 2級アルコール類、 α—フエ二ルェチ ルアルコール等のァラルキルアルコール類、 2—メトキシシクロへキサノール等 の脂環式アルコール類、 1 —ェチル一3—ヒドロキシピペリジン、 Ν—ベンジル 一 3—ピロリジノール等の複素環式アルコール類、 また、 Ν—メチル— 2 —ピロ リジンエタノール等の 1級アルコール類、 1一フエ二ルー 1， 3—プロパンジォ —ル等のジオール類、 等が挙げられる。 また、 ラセミアルコール類とは R体と S 体が等量含まれる混合物だけでなく、 S体、 或いは R体が 5 0 %以上、 9 9 %以 下の混合物も含む。
ここで使用される光学活性アミノ酸類の立体構造は目的に応じて S—構造、 R 一構造の化合物が使用できる。 工業的に大量に、 且つ安価に入手できる点から天 然型の L一ひ一アミノ酸類が好ましいが、 これらに限定されず、 非天然型のアミ ノ酸類でも使用できる。 例えば、 Lーァラニン、 L一フエ二ルァラニン、 Lープ 口リン、 L—バリン、 L一イソロイシン、 L一口イシン等の天然型アミノ酸類、 D—ァラニン、 D—フエ二ルァラニン、 D—プロリン、 D—バリン、 D—イソ口 イシン、 D—ロイシン、 L一ピロリ ドン一 5—力ルボン酸、 D—フエニルグリシ ン、 D—ピロり ドン— 5—力ルボン酸、 L一フエ二ルグリシン等の非天然型アミ ノ酸等が挙げられる。 L一インドリン— 2—力ルボン酸、 D—インドリン— 2— カルボン酸などのへテロ環式アミノ酸も使用できる。
また、 アミノ酸類はそのまま使用することもできるし、 反応性や分割効率を考 慮してアミノ基を Ν—置換したァシル誘導体ゃスルホニル誘導体に変換してから 使用することもできる。 例えばァセチル、 プロピオニル、 プチロイル等のアルキ ルカルボニル基、 ベンゾィル、 トルオイル、 クロ口ベンゾィル等のァリールカル ボニル基、 ベンジルカルボニル、 フエネチルカルボニル、 クロ口べンジルカルボ ニル等のァラルキルカルボニル基、 ベンジルォキシカルボニル基で修飾したアミ ノ酸のァシル誘導体が挙げられる。 また、 メタンスルホニル、 エタンスルホニル 等のアルキルスルホニル基、 ベンゼンスルホニル、 トルエンスルホニル、 クロ口 ベンゼンスルホニル等のァリ一ルスルホニル基、 ベンジルスルホニル、 フエネチ ルスルホニル、 クロ口べンジルスルホニル基等のァラルキルスルホニル基で修飾 したアミノ酸のスルホニル誘導体が挙げられる。
光学活性アミノ酸類とラセミアルコール類のエステルは通常の方法で製造でき る。 例えば光学活性アミノ酸類の酸ハロゲン化物とラセミアルコール類を反応さ せる方法、 光学活性アミノ酸類とラセミアルコール類をエステル化触媒共存下で 加熱脱水する方法、 光学活性アミノ酸類の酸無水物とラセミアルコール類を反応 させる方法等が挙げられる。
( 2 ) 光学活性酒石酸の合成
本発明における光学活性酒石酸の合成としては、 原料に使用する光学活性酒石 酸誘導体無水物の立体構造は目的に応じて L一構造、 D—構造の化合物が使用で きる。 工業的に大量に、 且つ安価に入手できる点から天然型の L一酒石酸誘導体 無水物が好ましいが、 これらに限定されず、 D—酒石酸誘導体無水物も使用する ことができる。 例えば、 〇， 0 '—ジァセチル— L一酒石酸、 0, O '—ジァセチ ル—D—酒石酸、 〇， O '—ジベンジル— L一酒石酸 、 〇， 〇 '—ジベンジルー D 一酒石酸 0， O ' —ジベンゾィルー L一酒石酸、 0， 0 '—ジベンゾィル— D—酒 石酸、 〇， 0 '—ジ卜ルオイル一 L—酒石酸 、 0， 0 '—ジ卜ルオイル— D—酒石 酸 、 〇， 〇' 一ジ （パラクロロべンゾィル）一 L—酒石酸、 〇， 〇 'ージ （パラク ロロべンゾィル）一 D—酒石酸、 O , 〇'—ジ （3， 4ージメチルベンゾィル） 一 L一酒石酸、 0， 〇'—ジ （3 , 4 _ジメチルペンゾィル） 一 D—酒石酸 、 O , Ο '—ジ （メトキシベンゾィル） 一 L一酒石酸 、 〇， 0'—ジ （メトキシベンゾィ ル） 一 D—酒石酸 等が挙げられる。
もう一方の原料であるラセミ 2級アルコールとはメチルエチルアルコール等の アルキル 2級アルコール類、 ひ 一フエニルエチルアルコール等のァラルキルアル コール類、 2—メトキシシクロへキサノール等の脂環式アルコール類が挙げられ る。 またラセミアルコールとは R体と S体が等量含まれる混合物だけでなく、 ( S )体、 或いは （R )体の一方が 5 0 %以上、 9 9 %以下の混合物も含む。 光学活性酒石酸誘導体無水物とラセミ 2級アルコールとは溶媒中、 或いは無溶 媒にてルイス酸存在下で反応させる。 ルイス酸としては塩化アルミニウム、 塩化 亜鉛、 塩化鉄、 等が挙げられるが、 操作性の点から塩化鉄が好ましい。 使用量は ラセミ 2級アルコール誘導体に対し 0 . 0 1〜2 0モル％、 好ましくは 0 . 1〜 1 0モル％である。
溶媒を使用する場合には実質的に反応に関与しない溶媒であれば何れも使用で きるが、 好ましくはベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水素、 ジクロ ロメタン、 クロ口ホルム等のハロゲン化アルキル等が好ましい。
反応温度は 0で 〜 1 5 0 T：、 好ましくは室温〜 1 2 0で であるが、 温度が低 いと反応時間が長引き、 温度が高すぎると不純物が副生する。
本発明によれば、 ラセミアルコールと光学活性酒石酸誘導体無水物から容易に 酒石酸エステルを合成できる。
( 3 ) 光学活性エステルのジァステレオマー分割
本発明における光学活性エステルのジァステレオマ一分割については、 上述の ようにして製造されたアミノ酸または酒石酸エステルをジァステレオマー分割す る。 光学分割の方法には、 それぞれの光学異性体の溶解度差を利用して晶析分離 する方法、 それぞれの光学異性体をカラム分離する方法、 それぞれの光学異性体 を擬似移動床を使用して分離する方法等が挙げられ、 目的に応じて分割法を選択 する事ができる。 晶析分離する場合には、 晶析溶媒はそれぞれのエステルにより 異なるが、 一般には水、 アルコール類、 脂肪族炭化水素類、 芳香族炭化水素類、 ケ卜ン類、 エーテル類、 或いはそれらの混合溶媒が使用できる。 カラム分割する 場合には、 カラム充填剤としてシリカゲル、 修飾シリカゲル、 ゼォライ ト、 アル ミナ等が使用できる。 特に、 工業生産をする場合には、 カラム分離を擬似移動床 で実施するとより効果的である。 展開溶媒はアミノ酸または酒石酸エステルの種 類やカラム充填物により異なるが、 化学的に安定な溶媒である事が必須条件であ る。 たとえばベンゼン、 トルエン等の芳香族炭化水素類、 ジクロロメタン、 クロ 口ホルム等のハロゲン化炭化水素類、 シクロへキサン、 シクロオクタン等の脂環 式炭化水素類、 ァセトニトリル等が使用できるが、 これらを単独でも、 或いは混 合溶媒としても使用できる。
本発明によれば、 ラセミアルコールと光学活性アミノ酸または酒石酸誘導体酸 無水物から容易に合成できるアミノ酸または酒石酸エステルをジァステレオマ一 分割することで、 光学純度の高い光学活性酒石酸エステルを製造することが出来 る。 更に、 この光学活性アミノ酸または酒石酸エステルを加水分解することで、 医薬中間体として重要な光学活性脂環式アルコール誘導体が製造できる。
( 4 ) 新規な光学活性エステル
本発明における新規な光学活性エステルについては、 アミノ酸エステるまたは 酒石酸エステルをジァステレオマ一分割して光学活性アミノ酸エステるまたは酒 石酸エステルが得られる。 ここで、 光学活性酒石酸エステルとは脂環式アルコー ル成分の （S )体、 或いは （R )体の一方が 8 0 %以ヒの混合物を意味する。
( 5 ) 光学活性エステルの加水分解
本発明の光学活性エステルの加水分解については、 ジァステレオマ一分割され た光学活性アミノ酸エステル類を加水分解することで、 目的の光学活性アルコー ル類を製造できる。 エステル類の加水分解は酸、 アルカリの何れでも可能である が、 目的化合物のアルコール類がラセミ化を併発しない条件が必須である。 例え ば硫酸、 塩酸等の鉱酸水溶液、 或いは水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 炭酸 ナトリウム、 炭酸水素ナトリウム等のアルカリ水溶液と反応させればよい。 その 際に、 溶媒として水以外にも、 メタノール、 イソプロパノール、 アセトン、 トル ェン、 クロ口ホルム等の有機溶媒を共存させて加水分解させる事もできる。 反応 温度はそれぞれの化合物によって加水分解速度が異なる為に一概に云えないが、 ラセミ化を併発しない範囲内で加熱してもよく、 室温から 1 0 0で が好ましい。 かくして得られた光学活性アルコール類を反応液から回収するには、 例えば溶媒 抽出で光学活性アミノ酸類と分離した後、 蒸留する事で光学活性アルコール類を 得ることができる。
同様に、 ジァステレオマ一分割された光学活性酒石酸ェステルを加水分解する ことで、 目的の光学活性脂環式アルコール誘導体が製造できる。 エステル基の加 水分解は酸、 アルカリの何れでも可能であるが、 目的化合物の光学活性脂環式ァ ルコール類がラセミ化を併発しない条件が必須である。 例えば硫酸、 塩酸等の鉱 酸水溶液、 或いは水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸水 素ナトリウム等のアルカリ水溶液と反応させればよい。 その際に、 溶媒として水 以外にも、 メタノール、 イソプロパノール、 アセトン、 トルエン、 クロ口ホルム 等の有機溶媒を共存させて加水分解させる事もできる。 反応温度はそれぞれの化 合物によって加水分解速度が異なる為に一概に云えないが、 ラセミ化を併発しな い範囲内で加熱してもよく、 室温から 1 0 0 °C が好ましい。 アルカリ水溶液で加 水分解すると〇， 0 '—ジァシル酒石酸はァシル基も同時に加水分解されて酒石酸 となる。 鉱酸水溶液で加水分解すると、 〇， o'—ジパラトルオイル洒石酸、 或い は o， 〇' -ジベンゾィル酒石酸のァシル基の加水分解は遅く、 加水分解条件によ つては 0, 〇'ージパラトルオイル酒石酸、 或いは 0， 〇'ージベンゾィル酒石酸 として回収 ·再使用することもできる。
かくして得られた光学活性脂環式アルコール誘導体を反応液から回収するには、 例えば溶媒抽出で光学活性酒石酸、 或いは光学活性酒石酸誘導体と分離した後、 蒸留する事で光学活性脂環式アルコール誘導体を得ることができる。
本発明によれば、 ラセミアルコールから光学純度の高い光学活性アルコールを 容易に製造することができる。 また、 回収した光学活性アミノ酸類または酒石酸 類はリサイクル使用することができる。
( 6 ) アルコールの酸化
本発明におけるアルコールの酸化に関し、 原料に使用する脂環式アルコールと は、 シクロペン夕ノール、 シクロへキサノール、 シクロヘプ夕ノール、 シクロォ クタノール等のシクロアルカノール類、 2—メチルシクロへキサノール、 3—メ チルシクロォク夕ノール等のアルキル置換シクロアルカノール類， 2—メトキシ シクロへキサノール等のアルコキシシクロアルカノ一ル類が好ましく使用できる。 また、 光学活性脂環式アルコールとは光学活性 2—メチルシクロへキサノール、 光学活性 3—メチルシクロォクタノール等の光学活性アルキル置換シクロアルカ ノール類、 光学活性 2—メトキシシク口へキサノール等の光学活性アルコキシシ クロアル力ノール類が好ましく使用できる。
もう一方の原料である次亜ハロゲン酸アルカリ金属塩または次亜ハロゲン酸ァ ルカリ土類金属塩は次亜塩素酸ナトリウム、 次亜臭素酸ナトリウム、 次亜塩素酸 カリウム、 次亜臭素酸カリウム、 次亜塩素酸カルシウム、 または次亜臭素酸カル シゥムなどが挙げられるが、 好ましくは次亜塩素酸ナトリウム、 次亜臭素酸ナ卜 リウム、 次亜塩素酸カリウム、 次亜臭素酸カリウムであり、 特に好ましくは次亜 塩素酸ナ卜リゥムである。 次亜塩素酸ナトリゥムは通常市販されている水溶液を 使用すれば良い。 何れの濃度でも使用できるが、 通常市販されている 5 1 4 % 水溶液が好ましく使用できる。 5 %以下の希薄水溶液では反応液濃度が低くなる ために、 製造コストが増加するので好ましくない。 また、 次亜ハロゲン酸ナトリ ゥム水溶液中の食塩含有量が多くても反応に支障はないが、 遊離のアルカリ、 例 えば水酸化ナ卜リウムゃ水酸化力リゥムの混入量は 1 %未満が好ましい。 遊離ァ ルカリが多い場合には事前に遊離アル力リを中和するか、 或いは酸化反応液に加 える鉱酸量を調節する必要がある。
次亜ハロゲン酸アル力リ金厲塩の使用量は有効塩素量から求めるが、 反応系の 組成、 脂環式アルコールの種類、 反応温度等により影響される。 通常は原料の脂 環式アルコールの 1 2当量程度であり、 好ましくは 1 1 . 3当量である。 1 当量より少ないと反応が未熟となり、 また 2当量より多いと原料費が高くなるば かりでなく、 過剰の次亜ハロゲン酸により副反応が生じたり、 反応の後処理工程 で次亜ハロゲン酸の分解操作をしなくてはならず、 有利とは云えない。 尚、 本発 明の方法で反応が良好に進行している場合には、 次亜ハロゲン酸使用量は 1 1 . 1 o当 こ、、あ 。
添加する特定の物性を持つ脂肪族化合物としては、 2 0 °Cにおける脂環式アル コールの分配比が水に対して 1以上であり、 かつ 4 0でに於ける水への溶解度が 5重量％以下である有機化合物であれば何れでも良い。 ここで分配比とは、 脂環 式アルコールを、 脂肪族化合物と同重量の水に加えて 1 0分間攪拌してから静置 分液して両層の濃度を分析し、 有機層と水層それぞれの脂環式アルコールの濃度 の比であり、 有機溶媒中の濃度が水中の濃度より高い場合を分配比が 1以上であ ると定義する。 好ましい脂肪族化合物の種類は原料の脂環式アルコールによって 多少異なるが、 例えばジクロロメタン、 クロ口ホルム、 テトラクロロメタン、 モ ノクロロェタン、 1 , 1—ジクロロエタン、 1、 2—ジクロロェタン、 1、 1、 1一トリクロロェタン等のアルキルク口ライド類ゃジェチルエーテル等のェ一テ ル類が好ましい。 特に好ましくはジクロロメタン、 クロ口ホルム、 モノクロロェ タン、 1， 1ージクロロェタン、 1、 2—ジクロ口ェ夕ンである。 脂肪族化合物 の使用量は脂環式アルコールの種類にもよるが、 通常は脂環式アルコールの 0 . 1〜3重量倍、 好ましく 0 . 2〜同重量である。 添加量が 0 . 1重量倍以下では 効果が発揮されず反応速度が遅くなり、 副生物も増加する。 また、 3重量倍以上 でも反応速度は遅くなるので好ましくない。
添加する鉱酸は、 硫酸水溶液、 塩酸水溶液、 燐酸水溶液が好ましい。 使用量は 原料の脂環式アルコールの 0 . 1〜2当量であり、 好ましくは 0 . 2〜0 . 8当 量である。 0 . 1当量より少なくなると、 添加する次亜ハロゲン酸アルカリ金属 塩により反応液の p Hが 3以上になり、 反応速度が遅くなるばかりでなく、 副生 物も増加する。 また 2当量以上になると次亜ハロゲン酸の分解を促進し、 脂環式 アルコールの転化率を 1 0 0 %にする為に必要な次亜ハロゲン酸アルカリ金属塩 の量が多くなり、 コストアップとなり好ましくない。 但し、 使用した次亜ハロゲ ン酸アル力リ金属塩水溶液中に遊離のアル力リが多く含まれる場合には、 あらか じめ混入しているアル力リ量に見合った酸を反応初期に添加するか、 或いは反応 途中で逐次添加する。 ここで、 酸の当量とは脂環式アルコール 1モルに対して硫 酸を使用する場合は 1モルが 2当量、 塩酸であれば 1モルが 1当量、 また憐酸で あれば 1モルが 3当量を意味する。 ここで使用する鉱酸水溶液の濃度は 2〜 2 5 重量％水溶液であり、 好ましくは 5 ~ 1 5重量％である。 2 %以下では反応液濃 度が増加し、 生産効率が悪くなり、 また 2 5 %以上では反応初期の反応液が少な くて操作性が悪く、 反応液温度の制御が難しくなり、 副生物が増加するので好ま しくない。
反応様式は、 脂環式アルコール、 有機化合物、 及び鉱酸水溶液を一括して仕込 み、 攪拌しながら次亜ハロゲン酸アルカリ金属塩、 或いは次亜ハロゲン酸アル力 リ土類金属塩の水溶液を滴下すればよい。 また、 鉱酸水溶液の初期仕込み濃度が 高い場合や、 添加する有機化合物量が少ない場合には、 脂環式アルコールゃ鉱酸 水溶液を反応途中で逐次添加して反応する事もできる。
反応温度は反応液中で生成する次亜ハロゲン酸の安定性から 0〜3 0 、 好ま しくは 1 5〜2 5 : である。 0 °Cより低いと酸化反応が遅くなり、 3 0 °C より 高いと次亜ハロゲン酸が分解する。 特に、 光学活性脂環式アルコールを使用する 場合には、 ラセミ化反応を抑制する為にも 3 0 °C以下で反応させる事が好ましい。 添加された次亜ハロゲン酸アルカリ金属塩は鉱酸と接触して即座に次亜ハロゲ ン酸となり、 次いで脂環式アルコールと接触すると瞬時に反応する。 従って、 反 応時問は実質的には次亜ハロゲン酸アル力リ水溶液の添加時間であり、 熟成時間 は 3 0分程度で十分である。
反応が終了した事を確認した後、 過剰の次亜ハロゲン酸を分解する。 例えば、 ヨウ化力リゥム澱粉試験紙が青紫色に変色しなくなるまで亜硫酸水素ナトリゥム を添加すればよい。
かくして得られた脂環式ケトンは通常の方法で反応液から単離する。 例えば、 反応混合物から有機溶媒で抽出した後、 溶媒を除去してから蒸留 ·精製する方法、 或いは抽出液をカラムクロマトグラフィーで精製 ·単離する方法等が挙げられる。 さらに、 ケトンが光学活性な化合物である場合、 ラセミ化を防止する目的で以 下の操作を含むことが好ましい。
過剰の次亜ハロゲン酸が残存する場合には、 必要に応じてヨウ化力リゥム澱粉 試験紙が青紫色に変色しなくなるまで亜硫酸水素アルカリ金属塩、 或いは亜硫酸 アルカリ金属塩を添加する ここで、 亜硫酸水素アルカリ金属塩とは、 亜硫酸水 素ナトリウム、 亜硫酸水素カリウム、 亜硫酸水素リチウム等である。 また、 亜硫 酸アルカリ金属塩とは亜硫酸ナトリウム、 亜硫酸カリウム、 亜硫酸リチウム等で ある。 添加する亜硫酸水素アルカリ金属塩、 或いは亜硫酸アルカリ金属塩は水溶 液として使用してもよいし、 粉末状態で添加することも可能である。 使用量は系 中に残存している次亜ハロゲン酸量によって決まる力 目視でヨウ化力リゥム澱 粉試験紙が青紫色に変色しなくなる量である。
かくして得られた脂環式ケトンを含む反応液を p H 7 . 1〜 1 0、 好ましくは p H 7 . 5〜9に調整した後に 0〜4 0 °C にて 0 . 0 1〜 5時間反応させて塩基 に不安定な不純物を分解する。 加える塩基は水酸化ナトリウム、 水酸化力リゥム、 水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物類、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素力 リウム等のアルカリ金属炭酸水素塩類、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム等のアル カリ金属炭酸塩類が好ましい。 p Hを 1 0以上にすると光学活性脂環式ケトンが 種類によってラセミ化を併発する事があるので好ましくない。
かくして得られた反応液から抽出で光学活性脂環式ケトンを単離する。 抽出溶 媒は水と分液し、 光学活性脂環式ケ卜ンを抽出する能力があり、 且つ反応しない 物質であれば何れも使用できる。 例えば、 ジェチルエーテル等のエーテル類、 メ チルイソブチルケトン等のケ卜ン類、 シクロへキサンやトルエン等の炭化水素類、 クロ口ホルムゃジクロ口ェ夕ン等のハロゲン化アルキル類等が使用できる。
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光学活性脂環式ケトンを含む抽出液は飽和食塩水で洗浄した後、 必要があれば 硫酸マグネシウム等の脱水剤で脱水処理をしてから溶媒を濃縮し、 減圧蒸^する。 塩基性にする工程は 0 . 0 1〜 5時間保持されるのが好ましい。
本発明によれば、 脂環式アルコールを次亜塩素酸ナ卜リゥムで酸化する際に、 有機化合物と鉱酸を共存させる事により、 高収率で、 容易に脂環式ケトンを製造 することができる。 ここで、 有機化合物とは水と混合せず、 且つ原料の脂環式ァ ルコールの分配比が水に対して 1以上である化合物を意味する。
更に光学活性脂環式アルコールを原料に使用すれば、 ラセミ化を併発する事な く光学活性脂環式ケトンを製造することができる。
原料の脂環式アルコールと生成物である脂環式ケ卜ンは近接した沸点を持つ化 合物である事が多いが、 本発明の方法では原料の脂環式アルコールの転化率を 1 0 0 %にする事が容易であり、 従って高純度の脂環式ケトンを容易に得ることが できる。
また、 本発明によれば、 光学活性脂環式アルコールを酸性条件下、 次亜ハロゲ ン酸塩で酸化して光学活性脂環式ケ卜ンに変換した後、 塩基性にする工程を経て 単離 ·蒸留する事により、 高純度で、 しかも保存安定性が高い光学活性脂環式ケ トンが得られる。
( 7 ) 保存法 光学活性ひ —ケトンはラセミ化しゃすいので、 以下の方法で保存または安定化 するのが好ましい。
(i) ハロゲン元素が存在しない環境で保存すること、 （ii) 酸素と接触しない 環境で保存すること、 （iii) 金属と接触しない環境で保存すること、 （iv) 酸、 塩基と接触させないこと、 （V) 無機酸化物と接触させること、 （vi)さらにこれ らを組み合わせる方法がある。
(i) のハロゲン元素が存在しない環境で保存する方法とは、 保存する条件にお いて光学活性ひ —置換環状ケトンがラセミ化を起こすレベルのハロゲン元素が存 在しない環境で保存する方法である。 具体的には 1規定水酸化ナ卜リウム水溶液 中で加熱還流した後電位差滴定し、 ハロゲン元素の含有量が光学活性 α—置換環 状ケトンに対して 5 O O p pm以下、 好ましくは 2 0 0 p pm以下で保存するこ とを意味する。
さらに、 光学活性ひ一置換環状ケトンをハロゲン元素を含有しない溶媒を共存 させると好ましい結果が得られる。 この場合、 ハロゲン元素を含有しない溶媒と 混合し、 均一に攪拌して保存する。 ここで使用されるハロゲン元素を含有しない 溶媒とは、 2—ブ夕ノン等のケ卜ン類、 ァセトニトリル等の二トリル類、 へキサ ン、 オクタン等の脂肪族炭化水素類、 シクロへキサン等の脂環式炭化水素類、 卜 ルェン等の芳香族炭化水素類、 酢酸ェチル等のエステル類、 ジェチルエーテルや ジォキサン等のエーテル類、 或いは脱酸素した水等が使用できるが、 好ましくは、 炭化水素類やエーテル類である。 溶媒に希釈する濃度はいかなる割合でも良いが、 1 0〜99重量％が好ましい。 1 0重量％以下の稀薄溶液では容量が増し、 効率 的な保管ができない。 また、 99重量％以上では溶媒を添加した効果が発揮でき ない。 保管温度は精留した原料の品質と、 保管後に要求される光学純度や化学純 度によって異なるが、 20°Cで保管すれば 60日後に於いても光学純度と化学純 度の低下は 3 %以下に押さえることができる。 保管圧力は加圧、 常圧、 減圧の何 れでも問題ない。 保管場所は紫外線が遮断された喑所か、 或いは紫外線を遮断す る容器中で保管することが好ましい。
(ii) の酸素が接触しない環境で保存する方法とは、 精留した原料に酸素を含ま ない不活性ガスを吹き込み、 十分に酸素を系中から追い出して不活性ガスで置換 するか、 或いは減圧で液中に溶け込んでいる酸素を追い出した後に、 真空状態で 保存するかあるいは該不活性ガスで放圧してから不活性ガス雰囲気で保存する方 法である。 ここで、 不活性ガスとは光学活性 α—置換環状ケトンと反応しないガ スを意味するが、 好ましくは窒素、 ヘリウム、 アルゴン等のガスである。 また、 不活性ガス雰囲気とは、 不活性ガス雰囲気のガス中の酸素が 5 %以下、 好ましく は 1 %以下の状態が好ましい。 保管条件は加圧、 常圧、 減圧の何れでも問題ない。 保管温度は精留した原料の品質と、 保管後に要求される光学純度や化学純度によ つて異なるが、 2 0 °Cで保管すれば 6 0日後に於いても光学純度と化学純度の低 下は 1 %程度に押さえることができる。 保管場所は紫外線が遮断された暗所か、 或いは紫外線を遮断する容器中で保管することが好ましい。 更に安定に保存する ためには、 （1 ) のハロゲン元素を含有しない溶媒と混合してから、 不活性ガス 雰囲気下で保管すれば効果的である。
( i i i ) の金属が接触しない環境で保存する方法とは、 精留した原料をステンレス 製のドラム缶や、 金属製の容器に保管せず、 ガラス製、 或いはハロゲン元素を含 有しない樹脂でコーティングしたドラム缶などに保管する方法である。 更に精留 時にも、 金属製の精留塔ゃ充填物の使用は好ましくない。 金属に接触すると、 ラ セミ化が促進されるだけでなく、 化学的にも劣化する。 ここで金属とは一般的な 金厲単体、 或いは合金類を意味するが、 特に鉄、 マンガン、 ニッケル、 銅、 亜鉛、 またはこれらの合金である。
( iv) の酸、 塩基と接触させない方法としては、 水と光学活性 α—置換環状ケト ンを接触させたときの Ρ Ηが 3 . 5〜 7 . 5である状態を保つ方法であり、 好ま しくは Ρ Η 4 . 5から 7 . 5である。 接触させない酸としては、 硫酸、 塩酸など の無機酸などであり、 塩基としては、 炭酸水素ナトリウム、 水酸化ナトリウムな どの無機塩基などが挙げられる。 また、 有機塩基であるアミン類は光学活性ひ一 置換環状ケトンのカルボン酸基と反応して化学純度の低下を招くので接触させな いのが好ましい。
不安定な光学活性 α—置換環状ケトンを安定に保存するには、 前記の方法が採 用されるが、 より効果的には前記方法を組み合わせることが好ましい。 すなわち、 グラスライニングした泡錘塔、 或いはグラスライニングした精留塔に樹脂ゃガラ ス等の非金属製充填物を充填した精留塔を使用して精留し、 ガラス製、 或いは樹 脂コ一ティングしたドラム缶に充填し、 不活性ガス雰囲気下で保管する。 更に好 ましくはグラスライニングした泡鍾塔、 或いはグラスライニングした精留塔に樹 脂やガラス等の非金属製充填物を充填した精留塔を使用して精留し、 次いでハロ ゲン元素を含有しない溶媒で希釈してからガラス製、 或いはハロゲン元素を含有 しない樹脂でコ一ティングしたドラム缶に充填し、 不活性ガス雰囲気下で保管す る。
保管圧力は前記の通り加圧、 常圧、 減圧の何れでも良いが、 保管温度は目的と する純度に依存する。 たとえば、 1 0 で 6ヶ月問保管した場合には、 光学純度 •化学純度の何れも純度低下を 1 %未満にすることができる。
しかし、 上記のような、 操作をしても不純物の種類によっては極微量でラセミ 化を引き起こすことがある。 これらは無機酸化物と接触させることで、 ラセミ化 を阻止し、 化学的にも不純化させることなく安定に保存する事ができる。 ここで、 光学活性ひ—置換ケトンとは光学活性 3—メチルー 2—ォキソヘプタン等の光学 活性脂肪族 α—置換ケトン類、 光学活性メントールや光学活性 2—メ卜キシシク 口へキサノール等の光学活性脂脂環式 α—置換ケトン類、 光学活性 1—メチルプ 口ピルフエ二ルケトン等の光学活性ァラルキル α—置換ケトン類である。 これら は酸化反応液から有機溶媒で抽出した有機溶媒抽出液中にあるもの、 更に有機溶 媒抽出層から溶媒を減圧除去した濃縮液中にあるもの、 或いは該濃縮液を減圧蒸 留したものを意味し、 濃度が 1〜9 9 . 9 %の何れでも使用できる。 接触させる 無機酸化物とは、 ゼォライトやシリカゲル等、 極性物質を吸着する能力を有する ものであれば何れでも使用できるが、 系中で強酸性や強塩基性を示す無機酸化物 は使用できない。 ゼォライトとしては天然ゼォライ ト、 合成ゼォライ卜の何れで も使用できるカ、 例えばモレキュラーシーブスとして市販されているゼオラム A 一 5 (東ソ一 （株） 製） 等が使用できる。 シリカゲルとしてはヮコーゲル C— 2 0 0 (和光純薬工業 （株） 製） 等が使用できる。 これらの無機酸化物はそのまま 使用することもできるが、 前処理してから使用する方が効果を発揮する。 前処理 法としては、 1 0 0 °C以上に加熱して減圧乾燥する方法、 或いは 4 0 0 °C以上の 電気炉中で焼成する方法等がある。 無機酸化物の接触方法には、 バッチ方式で前 記光学活性ひ一置換ケトン類に添加する方法、 カラムに充填し、 前記光学活性ひ —置換ケトン類を通液する方法等があり、 目的に応じて選択すればよい。 バッチ 方式で添加する場合、 無機酸化物の添加量は光学活性《—置換ケトン類の保存形 態、 不純物量， 保存温度等によって異なるが、 通常は光学活性ひ -置換ケ卜ン類 の 0 . 1 w t %〜3 O w t %、 好ましくは 1 w t %〜 1 O w t %である。 これら 無機酸化物を前記有機溶媒抽出液、 有機溶媒抽出層から溶媒を減圧除去した濃縮 液、 或いは減圧蒸留した光学活性 α—置換ケトン類に添加してから十分に攪拌す るが、 継続的に攪拌する必要はない。 また、 十分攪拌してラセミ化を促進する化 合物を吸着させた後、 濾過等で分離しても良いし、 そのまま系中に共存させても かまわない。 無機酸化物と接触させた光学活性ひ一置換ケトン類の保存温度は、 光学活性ひ一置換ケトン類の種類や要求する光学純度、 化学純度によって異なる が、 通常は 3 0 以下、 好ましくは 1 0で以下である。 特に減圧蒸留で精製する 前の有機溶媒抽出液、 或いは有機溶媒抽出層から溶媒を減圧除去した濃縮液の場 合には ο τ:以下、 好ましくは - 1 0 °C以下である。 また、 無機酸化物と接触させ た光学活性ひ一置換ケトン類の保存は、 酸素と接触しない方がより効果を発揮す る。 真空状態で保管することも可能であるが、 窒素、 ヘリウム、 アルゴン等の不 活性ガス雰囲気下で保管すればよい。
本発明によれば、 化学的にも、 光学的にも不安定な光学活性ひ -置換ケ卜ン類 を化学的にかつ光学的に安定に保存することができる。
以上のような方法で得られる光学活性アルコール、 光学活性ケトンは有機反応原 料、 特に医農薬中間体などとして有用である。 実施例
以下、 実施例及び比較例を挙げて本発明を詳細に説明するが、 本発明はこれら に限定されるものではない。
(アミノ酸エステルの製造）
本実施例における H P L Cでの光学純度分析は、 対象化合物により溶離液組成 は異なるが、 基本的分析条件は以下の通りである。 カラム： I n e r t s i 1 OD S (ジ一エル サイエンス製） 、 溶離液： 0. 5 %燐酸水溶液ノアセトニトリル =20〜 80Z80〜 20、 流速： 2 m 1 Zm i n. 実施例 1
温度計、 滴下ロート、 コンデンサ-、 攪拌機を装着した 500m 1の 4つロフラ スコに N—ベンゾィル一L一フエ二ルァラニン 27 g (0. 1モル） とトルエン 300m lを仕込んだ。 次いで、 80〜85でで攪拌しながら塩化チォニル 13 gを 30分間で滴下し、 更に 1時間攪袢を継続した。 反応終了後、 減圧濃縮し、 未反応の塩化チォニルと塩酸を除去した。 濃縮液にトランス- 2-メトキシシクロ へキサノール 14. 3 g (0. 1 1モル） とトルエン 100m】 を加え、 80〜 90でで 2時間反応させた後、 減圧濃縮して （1 S) — （N—べンゾィルー L一 フエ二ルァラニルォキシ） 一 （2 S) —メ卜キシシクロへキサンと （1 R) —
(N—ベンゾィルー L一フエ二ルァラニルォキシ） 一 (2 R) ーメトキシシクロ へキサンの S合物を得た。 濃縮液にメタノール 1 50m lを加えて加熱溶解させ た後、 室温まで冷却して析出物を濾過した。 乾燥して 1 5. 2 gの結晶を得た。 組成分析したところ、 （ 1 S) — （N—ベンゾィルー L—フエ二ルァラ二ルォキ シ） 一 （2 S) —メトキシシクロへキサンと （1 R) - (N—べンゾィルー L一 フエ二ルァラニルォキシ） 一 （2 R) —メトキシシクロへキサンのモル比が 4. 6ノ1であった。 この結晶を 200m 1のメタノールで再結晶して、 （1 S) —
(N—べンゾィルー L—フエ二ルァラニルォキシ） 一 （2 S) —メトキシシクロ へキサンと （1 R) ― (N—ベンゾィルー L—フエ二ルァラニルォキシ） 一 （2 R) —メトキシシクロへキサンのモル比が 100Z 1の結晶を 1 1. 2 g得た。 この （1 S) — （N—ベンゾィルー L—フエ二ルァラニルォキシ） — （2 S) — メ トキシシクロへキサンの NMRおよび I Rチャートを第 1図および第 2図に示 す。 NMR測定は、 日本電子製 J MMN— EX 90を用いて、 測定サンプルを C DC 13溶液で測定した。 I R測定は、 パーキンエルマ一社製 S YSTEM20◦ 0を用いて、 KB r錠剤法で行なった。
この結晶を 1規定水酸化ナトリゥム水溶液 44m 1 とメタノール 2 Om 1に希 釈し、 40°C で 2時間反応させて加水分解した。 反応液を減圧濃縮して大部分の メタノールを除去した後、 20m 1のクロ口ホルムで 3回抽出し、 濃縮して （1 S) —ヒドロキシ— （2 S) —メトキシシクロへキサン 3. 7 gを得た。 光学純 度は 98 % e eであった。
また、 抽残水層を硫酸で酸性にしたのち、 析出結晶を濾過して N—ベンゾィル —L一フエ二ルァラニンを回収した。 この N—ベンゾィル一L一フエ二ルァラ二 ンは乾燥後、 再使用した結果、 同様の分割結果を与えた。
(アミノ酸エステルの分割）
実施例 2
実施例 1と同様にして N—ベンゾィル一L—フエ二ルァラニン 27 g (0. 1 モル） と塩化チォニル 1 3 gを反応させた後、 減圧濃縮した。 濃縮液に α—フエ ニルエチルアルコール 1 3. 4 g (0. 1 1モル） とトルエン 10 Om 1を加え、 80〜90°Cで 2時間反応させた。 反応終了後濃縮し、 イソプロパノール 50m 1を添加し、 析出結晶を濾過した。 この結品をイソプロパノール 1 0 Om 1で 2 回再結晶した。 得られた結晶を実施例 1と同様に加水分解してからクロ口ホルム で抽出し、 ひ一フエニルエチルアルコールを 5. 2 g得た。 S体の光学純度は 9 7 % e eであった。 実施例 3
実施例 1と同様の装置に N—パラニトロベンゾィル一Lーァラニン 23. 8 g (0. 1モル） 、 卜ランス一 2—メトキシシクロへキサノ一ル 14. 3 g (0. 1 1モル） 、 トルエン 20 Om 1を仕込み 80〜 85 で攪拌した。 塩化チォニ ル 13 gを 1時間で滴下し、 更に 1時間攪拌した。 次いで減圧濃縮し、 残査にィ ソプロパノール 10 Om 1を添加し 1時間室温中で攪拌した。 析出結晶を濾過し、 2規定水酸化ナトリウム水溶液で加水分解して、 トランス一 2—メトキシシクロ へキサノール 5. 2 g得た。 （R， R〉 —体の光学純度は 58 % e eであった。 実施例 4 実施例 1と同様の装置に N—トシル一 L—フエ二ルァラニン 3 1. 9 g (0. 1モル） 、 トランス一 2—メトキシシクロへキサノ一ル 14. 3 g (0. 1 1モ ル） 、 トルエン 200m 1およびパラトルエンスルホン酸 1 gを仕込み、 5時問 加熱還流して反応させた。 濃縮後残査を 5 Om 1のイソプロパノールで 2回再結 晶し、 光学純度 99%e eの （1 S) ― (N—トシルー L—フエ二ルァラニルォ キシ） 一 （2 S) —メ卜キシシクロへキサン 12. 5 gを得た。 この NMRおよ び I Rチャートを第 3図および第 4図に示す。 測定条件は実施例 1と同様である。
実施例 5
実施例 1と同様にして N—ベンゾィル一L—フエ二ルァラニン 27 g (0. 1 モル） と塩化チォニル 1 3 gを反応させた後、 減圧濃縮した。 濃縮液にひ一フエ ニルエチルアルコール 1 3. 4 g (0. 1 1モル） とトルエン 10 Om 1を加え、 80〜90°Cで 2時間反応させた。 反応終了後濃縮した後、 シリカゲル 1000 m 1を充填したカラムを使用し、 展開溶媒をシクロへキサン/酢酸ェチル =93 7 (V/V)でクロマ卜分離した。 先に溶出する留分を濃縮し、 加水分解して α—フ ェニルエチルアルコールを 4. 2 g得た。 S体の光学純度は 92 % e eであった。
(酒石酸エステルの製法）
この実施例における HP LCでの光学純度分析は、 対象化合物により溶離液組 成は異なるが、 基本的分析条件は以下の通りである。
カラム： CAPCELL PAK SG 120 (資生堂製） 4.6隨 φ X 150圆、 溶離液： 0. 0 5%燐酸水溶液/ァセトニトリル =55/45, 流速： lm l Z m i n. 検出 UV 254 nm 実施例 6
温度計、 滴下ロート、 コンデンサ-、 攪拌機を装着した 50 Om 1の 4つロフラ スコにジパラトルオイル— L一酒石酸無水物 47. 8 g (0. 13モル） 、 （RS) — 2—メトキシシクロへキサノール 1 3. 0 g (0. 1モル） 、 無水三塩化鉄 1 · 2 g、 及びトルエン 300m 1を仕込み， 1 0時間加熱還流した。 反応液を液体 クロマトグラフィーで分析した結果、 ジパラトルオイル一 L一酒石酸一モノ （2 —メ 卜キシ） シクロへキシルエステルが 92 %生成していた。 尚、 それぞれ生成 物の液体クロマトグラフィー分析でのピーク検出時間は、 （R)— 2—メトキシシ クロへキサノールのエステルが 3 5min、 （S)— 2—メ卜キシシク口へキサノー ルのエステルが 3 7minであった。 この分析データから、 生成した酒石酸エステル の （R) —エステルと （S) —エステルの比はほぼ 1 Z 1であった。 次に、 未反 応のジパラトルオイル一 L一酒石酸無水物を濾過したのち、 濾液を濃縮してから カラム分離した。 カラム充填物はシリカゲル （メルク社製 Kieselgel 60 60〜 230mesh) を使用し、 ァセトニトリル/シクロへキサンの組成を変化させてクロマ ト分離し、 ジパラトルオイル— L—酒石酸一モノ （R)— 2—メトキシシクロへキ シルエステルを 9. 5 g得た。 液体クロマトグラフィーで分析したところ、 （R) 一エステルの光学純度は 98 %eeであった。 この化合物の1 H— NMRチヤ一卜
(溶媒は、 CD C 13を用いた） と MSスペクトルをそれぞれ第 5図および第 6図 に示した。 実施例 7
温度計、 滴下ロート、 コンデンサ-、 攪拌機を装着した 500m l の 4つロフラ スコにジベンゾィルー L—酒石酸無水物 5 1. 0 g (0. 1 5モル） 、 （RS)— 2—メトキシシクロへキサノール 1 3. 0 g (0. 1モル） 、 無水三塩化鉄 1. 2 g、 及びトルエン 30 Om】を仕込み、 1 0時間加熱還流した。 反応液を液体 クロマトグラフィーで分析した結果、 ジベンゾィルー L—酒石酸一モノ （2—メ 卜キシ） シクロへキシルエステルが 9 5 %生成していた。 尚、 それぞれ生成物の 液体クロマトグラフィー分析でのピーク検出時間は、 （R)— 2—メトキシシクロ へキサノールのエステルが 1 7min、 （S)— 2—メ卜キシシクロへキサノールの エステルが 1 8minであった。 この分析データから、 生成した酒石酸エステルの
(R) 一エステルと （S) —エステルの比はほぼ 1 Z 1であった。 不溶物を濾過 して後、 濾液を濃縮し、 シリカゲル （メルク社製 Kieselgel 60 60〜230mesh) を充填したカラムを使用して、 ァセトニ卜リル/シクロへキサンの組成を変化さ せてクロマト分離し、 ジベンゾィルー L—酒石酸一モノ （R)— 2—メトキシシク 口へキシルエステルを 1 0. 8 g得た。 液体クロマトグラフィーで分析したとこ ろ、 （R) —エステルの光学純度は 96 % e eであった。 この化合物の 'H— NM Rチャート （溶媒は、 CDC 13を用いた） を第 7図に示した。 実施例 8
実施例 6と同様の装置に、 α -フエニルエチルアルコール 2. 5 g ( 0. 02 モル） 、
ジパラトルオイル—L一酒石酸無水物 1 4. 7 g (0. 04モル） 、 無水三塩化 鉄 3 7mg、 トルエン 60 gを仕込み、 5時間加熱還流した。 反応液を液体クロ マトグラフィ一で分析した結果、 ジパラトルオイル一 L—酒石酸一モノ （RS)— ひ一フエニルェチルエステルが 88 %生成していた。 尚、 それぞれ生成物の液体 クロマトグラフィー分析でのピーク検出時間は、 （R)— α—フエニルェチルアル コールのエステルが 37min、 （S)— α—フエニルエチルアルコールのエステル が 43minであった。 この分析デ一夕から、 生成した酒石酸エステルの （R) —ェ ステルと （S) —エステルの比はほぼ 1. 2ノ 1であった。 不溶物を濾過して後、 濾液を濃縮し、 シリカゲル （メルク社製 Kieselgel 60 60〜230mesh) を充填し たカラムを使用して、 ァセ卜二トリル シクロへキサンの組成を変化させてクロ マト分離し、 ジパラトルオイル— L—酒石酸—モノ （R)— α—フエニルェチルェ ステルを 3. 1 g得た。 液体クロマトグラフィーで分析したところ、 （R) —ェ ステルの光学純度は 96 % e eであった。 実施例 9
温度計、 滴下ロート、 コンデンサ-、 攪拌機を装着した 500m 1の 4つロフラ スコにジパラトルオイル一 L—酒石酸無水物 47. 8 g (0. 1 3モル） 、 （R S) —2—メトキシシクロへキサノール 1 3. 0 g (0. 1モル） 、 無水三塩化鉄 1. 2 g、 及びトルエン 30 Om 1を仕込み、 1 0時間加熱還流した。 反応液を液体 クロマトグラフィーで分析した結果、 ジパラトルオイル _ L一酒石酸一モノ （2 —メトキシ） シクロへキシルエステルが 92 %生成していた。 前記液体クロマト グラフィ一の分析条件では、 それぞれのピーク検出時間は、 （R) — 2—メ トキ シシクロへキサノールのエステルが 3 5min、 (S) — 2—メトキシシクロへキサ ノールのエステルが 37 mi nであった。 未反応のジパラトルオイル一 L—酒石酸無 水物を濾過したのち、 濾液を濃縮してからカラム分離した。 カラム充填物はシリ 力ゲル （メルク社製 Kieselgel 60 60〜230mesh) を使用し、 ァセトニトリル/ シクロへキサンの組成を変化させてクロマト分離し、 前留成分としてジパラトル オイル— L—酒石酸—モノ （R)— 2—メトキシシクロへキシルエステルを 9. 5 g得た。 液体クロマトグラフィーで分析したところ、 （R) エステルと （S) ェ ステルの比は 9 9ノ 1であった。 この化合物を 1規定の水酸化ナ卜リウム水溶液 3 0m 1に加え、 30°C にて 5時間攪拌 2して加水分解した。 反応液はジクロロェ
2
タン 1 00m lで 3回抽出した。 抽出液を濃縮して、 （R)— 2—メ 卜キシシクロ へキサノ—ルを含む濃縮液 2. 8 g得た。 2. 6 k P aの減圧下で蒸留し、 留出 物 2. 2 gを得た。 旋光度は — 7 5° であった。 （C= 2. 1 0 ジクロロメ夕 ン） また、 カラム分離の後留成分を同様に処理して （S) — 2—メトキシシク 口へキサノールを 2. 1 g得た。 旋光度は + 74° であった。 （C = 2. 00 ジクロロメタン）
実施例 1 0
実施例と同搽にして得たジベンゾィルー L一酒石酸一モノ （R)— 2—メトキシ シクロへキシルエステルを約 20 g含む濃縮液をシリカゲル （メルク社製 Kies elgel 60 60〜230mesh) を充填したカラムを使用して、 ァセ卜二トリル シクロ へキサンの組成を変化させてクロマト分離した。 溶出液を濃縮してジベンゾィル 一 L—酒石酸—モノ （R)— 2—メ卜キシシクロへキシルエステルを 5. 8 g得た。 前記液体クロマトグラフィー分析条件では （R) — 2—メトキシシクロへキサノ ールのエステルが 1 7min、 (S) _ 2—メトキシシクロへキサノールのエステル が 1 8minに検出された。 この条件で濃縮液を分析した結果、 （R) —エステルと
(S) —エステルの比は 98/2であった。 実施例 9と同様に処理した後、 減圧 蒸留して （R) — 2—メ卜キシシクロへキサノールを得た。 (酸化）
実施例 1 1
温度計、 滴下ロート、 コンデンサ-、 攪拌機を装着した 50 Om 1の 4つロフラ スコに、 （R S)— 2—メトキシシクロへキサノール 1 3. 0 g (0. 1モル） 、 ジクロロメタン 7 g、 10%硫酸水溶液308 (30ミリモル） を仕込み。 20 〜25°Cにて攪拌した。 有効塩素 12.1%の次亜塩素酸ナトリウム水溶液 60 g を約 1時問で添加し、 更に 30分間攪拌を継続した。 反応液を GCで分析し、
( R S )— 2—メ トキシシクロへキサノールのピークが消滅したのを確認した後、 攪拌しながら亜硫酸水素ナトリウム 2 gを添加し、 ョゥ化カリゥム澱粉試験紙が 青紫色に変色しない事を確認した、 ジクロロメ夕ン 50 gで 2回抽出した。 ジク 口口メタン層を合わせ、 30 gの飽和食塩水で洗浄した後、 濃縮 ·蒸留して （R S) —2—メ卜キシシクロへキサノン 1 1. 5 g (90ミリモル） を得た。 化学 純度は 99. 8 %であった。 ここで使用したジクロロメタンは 20°C に於ける水 との分配比は 1以上であり、 40°C の水への溶解度は 5 w t %以下である。 実施例 12
実施例 1と同様の装置に （RS)— 2—メチルシクロへキサノール 1 1. 4 g (0. 1モル） 、 1， 2—ジクロ口ェ夕ン 7 g、 10%硫酸水溶液20 （20 ミリモル） を仕込み、 20〜25°C にて攪拌した。 有効塩素 5. 6 %の次亜塩素 酸ナトリウム水溶液 145 gを約 3時間で添加し、 更に 30分間攪拌を継統した。 反応液を GCで分析した結果、 （R S)— 2—メチルシクロへキサンが 95%生成 していた。 ここで使用した 1， 2—ジクロ口ェ夕ンは 20°C に於ける水との分配 比は 1以上であり、 40°C の水への溶解度は 5 w t %以下である。 実施例 13
実施例 1と同様の装置に （R S)— 4—メチルシクロへキサノール 1 1. 4 g (0. 1モル） 、 クロ口ホルム 10 g、 10%硫酸水溶液20 § (20ミリモル） を仕込み、 20〜25°C にて攪拌した。 有効塩素 5. 6 %の次亜塩素酸ナトリウ ム水溶液 145 gを約 3時間で添加し、 更に 30分間攪拌を継続した。 反応液を GCで分析した結果、 （R S)— 4—メチルシクロへキサノンが 94 %生成してい た。 ここで使用したクロ口ホルムは 2 0°C に於ける水との分配比は 1以上であり. 40°C の水への溶解度は 5 w t %以下である。 実施例 14
光学純度 9 9 % e eの （S) — 2—メ卜キシシクロへキサノール 1 3. 0 g (0. 1モル） を使用して実施例 1と同様に反応し、 （S)— 2—メ トキシシクロ へキサノン 1 1. 2 g (88ミリモル） 得た。 化学純度は 99. 8 %, 光学純度 は 9 9 %e eであり、 反応でラセミ化は併発していなかった。 実施例 1 5
実施例丄 1と同様の装置に、 （RS) —2—メトキシシクロへキサノール 3. 9 g (30ミリモル） 、 1 0 %塩酸7 § (1 9ミリモル） 、 ジェチルェ一テル 2 gを仕込み、 1 2. 3 %次亜塩素酸水溶液を 2 3 g滴下し、 実施例 1と同様にし て反応させた。 反応液を GCで分析した結果、 （R S)— 2—メ卜キシシクロへキ サノンが 95 %生成していた。 ここで使用したジェチルェ一テルは 20°C に於け る水との分配比は 1以上であり、 40 : の水への溶解度は 5 w t %以下である。 比較例 1
1 0 %硫酸を添加せず、 その他は実施例 1 1と同様にして反応させた。 反応液 を GCで分析すると （RS) — 2—メトキシシクロへキサノールは 1. 7%生成
比較例 2〜 6
実施例 1 1と同様の装置に （RS)— 2—メトキシシクロへキサノール 1 1. 4 g (0. 1モル） 、 表 1に示した化合物、 及び 1 0 %硫酸水溶液 40 g (4 1ミ リモル） を仕込み、 20〜2 5 C にて攪拃した。 有効塩素 1 2. 5 %の次亜塩素 酸ナ卜リウム水溶液 65 gを約 2時間で添加し、 更に 30分問攪桦を継続した。 結果を表 1に示した。 ここで添加した有機化合物のメ夕ノールとァセ卜二卜リル は 40 : での水に対する溶解度は 5 w t %以上であり、 またシクロへキサンと水 に対する 20°C での （R S)— 2—メ 卜キシシクロへキサノールの分配は水に大 きく偏っており、 シクロへキサンへの分配比は 1以下である。 表 1
Figure imgf000027_0001
何れも （R S)— 2—メ卜キシシクロへキサノールの転化率が低く、 （RS)— 2—メ 卜キシシクロへキサノンの選択率の低かった。 比較例 7
実施例 1 1と同様の装置に （R S)— 2—メ卜キシシクロへキサノール 1 1. 4 g (0. 1モル） 、 メチルェチルケトン 7 g、 及び 1 0%硫酸水溶液 2 5 g (2 6ミリモル） を仕込み、 20〜25°C にて攪拌した。 有効塩素 1 2. 5 %の次亜 塩素酸ナトリウム水溶液 6 1 gを約 2時間で添加し、 更に 30分間攪拌を継続し た。 GCで分析した結果、 （RS)— 2—メトキシシクロへキサノールの転化率は 98%であり、 （R S)— 2—メトキシシク口へキサノンが 93 %生成していた。 次いで実施例 1と同様にしてクロ口ホルムで （R S)— 2—メトキシシクロへキサ ノンを抽出したが、 メチルェチルケトンがクロル化された催涙性の強い化合物が 副生物しており、 後処理の操作性に支障があった。 ここで使用したメチルェチル ケトンの 4 Ot: に於ける水への溶解度は 5 w t %以上である。
比較例 8
メチルェチルケ卜ンに替えてトルエンを使用し、 比較例 6と同様に反応させた。 GC分析した結果、 （RS)— 2—メ卜キシシクロへキサノンの転化率は 45%、 (RS)— 2—メトキシシクロへキサノールの収率は 42 %と低かった。 更に、 ト ルェンのクロル化物が副生する為に、 （1¾5)— 2—メトキシシクロへキサノール の精製には高段数の精 :留塔が必要であった。 ここで使用したトルエンと水に対す る 20°C での （R S)— 2—メトキシシクロへキサノールの分配は水に大きく偏 つており、 トルエンへの分配比は 1以下で 2ある。
6 比較例 9
2 5 %硫酸を 40 g添加し、 その他は実施例 1 1と同様にして反応させた。 反 応液を GCで分析すると （R S) —2—メトキシシクロへキサノールが 24%残 存していた。
(光学活性ケトンの製造）
この実施例における光学活性脂環式ケトンの化学純度は Thermon3000を液層とし た GC分析で、 光学純度はキラルカラムを使用した GC分析で、 それぞれ求めた。 実施例 1 6
温度計、 滴下ロート、 コンデンサ-、 攪拌機を装着した 500m〗の 4つロフラ スコに、 光学純度 99. 8% e eの（S)— 2—メ卜キシシクロへキサノール 1 3. 0 g (0. 1モル） 、 ジクロロメタン 7 g、 1 0%硫酸水溶液308 (30ミリ モル） を仕込み。 20〜25 °Cにて攪拌した。 有効塩素 1 2.1%の次亜塩素酸ナ トリウム水溶液 60 gを約 1時間で添加し、 更に 30分間攪拌を継続した。 反応 液を GCで分析し、 （S)— 2—メトキシシクロへキサノールのピークが消滅した のを確認した後、 攪拌しながら亜硫酸水素ナトリウム 2 gを添加した。 ヨウ化力 リウム澱粉試験紙が青紫色に変色しない事を確認した後、 ジクロロメタン 200 gで 2回抽出した。 ジクロロメタン層を合わせ、 1 0 %炭酸ナトリウム水溶液を 3 ΟΙΏ】添加してから 2 0〜2 5T: にて 1時間攪拌し、 水層の ρΗが 7. 5以上 である事を確認した。 次いで水層を分液し、 ジクロロメタン層を飽和食塩水で洗 浄した後、 濃縮 '蒸留して （S) — 2—メトキシシクロへキサノン 1 1 . 5 g (90ミリモル） を得た。 化学純度は 99. 2%であり、 光学純度は 9 9. 6 % e eであった。 得られた （S)— 2—メトキシシクロへキサノン 1 gを硝子アンプ ルに仕込み、 アルゴン置換してから密封して所定温度で 60時問加熱した。 室温 まで冷却し、 アンプルを開封して （S)— 2—メトキシシクロへキサノンの光学純 度分析した結果を表 2に示した。 表 2
Figure imgf000029_0001
実施例 1 7
実施例 1 6と同様にして反応させ、 （S)— 2—メトキシシクロへキサノールの ピークが消滅したのを確認した後、 攪拌しながら亜硫酸水素ナトリウム 2 gを添 加した。 ヨウ化カリウム澱粉試験紙が青紫色に変色しない事を確認した後、 1 0 %硫酸で pH2以下に調整してから 20〜25 にて 1時間攪拌した。 次いで炭 酸ナトリウム水溶液を添加して PH 7. 5〜8に調整し、 2 0〜25°C にて 1時 間攪拌した。 再度 1 0 %硫酸で pHを 2以下に調整した後、 20〜25°C にて 2 時問攪拌してからトルエン 1 00 gで 3回抽出した。 トルエン層を合わせ、 飽和 食塩水で洗浄した後、 実施例 1と同搽にして濃縮 ·蒸留して （S) —2—メ卜キ シシクロへキサノン 1 0. 3 g (80ミリモル） を得た。 化学純度は 9 9. 3 % であり、 光学純度は 99. 6 % e eであった。 得られたサンプルを実施例 1 6と 同様にして 60°Cで 48時間加熱した結果、 光学純度は 99. 0 % e eであった。
実施例 1 8
添加する有機化合物をジク口口エチレンからェチルへキシルケトンに変え、 そ れ以外は実施例 1 6と同様にして （S)— 2—メトキシシクロへキサノン 9. 9 g を得た。 光学純度は
99. 2 % e eであった。 得られたサンプ 2ルを実施例 1 6と同様にして 6 0°Cで
8
48時間加熱した結果、 光学純度は 9 8. 5 % e c、であった。 比較例 1 0
実施例 1 6と同様にして反応させ、 （S)— 2—メトキシシクロへキサノールの ピークが消滅したのを確認した後、 攪拌しながら亜硫酸水素ナトリウム 2 gを添 加した。 ヨウ化カリウム澱粉試験紙が青紫色に変色しない事を確認した後、 ジク ロロェ夕ン 1 00 gで 2回抽出した。 ジクロロメタン層を合わせ、 飽和食塩水で 洗浄した後、 ¾施例 1と同様にして濃縮 '蒸留して （S) —2—メトキシシクロ へキサノン 1 0. 9 g (85ミリモル） を得た。 化学純度は 99. 4%であり、 蒸留直後の光学純度は 99. 5 %e eであった。
このサンプルを実施例 3と同様にして硝子アンプルに仕込み、 アルゴン置換し てから密封して所定温度で 2 0時間加熱した。 室温まで冷却し、 アンプルを開封 して （S)— 2—メトキシシクロへキサノンの光学純度分析した結果を表 3に示し た。 表 3
Figure imgf000031_0001
(光学活性ケトンの保存法）
この実施例における光学活性 2—メ卜キシシクロへキサノンの化学純度は Thermo η 3000を液層とした G C分析で、 光学純度はキラルカラムを使用した G C分析でそ れぞれ求めた。
実施例 1 9
ガラス器具で蒸留した （S)— 2—メトキシシクロへキサノン （光学純度； 9 8. 7 5¾ee« 化学純度； 9 9. 2 8%) 1 gを所定溶媒で 5 0 w に希釈してから硝子 アンプルに仕込み、 アルゴン置換してから密封して 8 0°Cで 6 5時間加熱した。 室温まで冷却し、 アンプルを開封して内容物の光学純度と化学純度を分析した結 果を表 4に示した。
表 4 媒 光学純度 （％ e e ) 化学純度 ( %) 溶媒 無添加 9 8. 0 5 9 9. 0 7
2 —ブタノ ン 9 8. 5 8 9 9. 2 7 ァセ トニ ト リル 9 8. 5 8 9 9. 2 5 脂肪族炭化水素 (bpl00- 120°C ) 9 8. 5 7 9 9. 2 8 シクロへキサン 9 8. 4 8 9 9. 1 9 酢酸ェチル 9 8. 3 9 9 9. 1 5
1 , 4 —ジォキサン 9 8. 2 8 . 9 7. 1 9 プロ ピレングリ コール 9 8. 2 6 9 9. 8 7 水 （脱酸素） 9 8. 1 4 9 9. 0 7 トノレェン 9 8、 1 3 9 8. o 9
実施例 2 0
実施例 1 9と同じ （S) _ 2—メトキシシクロへキサノンをシクロへキサンで 5 0w に希釈してから硝子アンプルに仕込み、 アルゴン置換してから密封して室温 中 （2 0〜2 5で） で 1ヶ月保管した。 開封後、 内容物を分析した結果、 9 8. 6 8 % e eであり、 化学純度は 9 9. 2 7 %であった。 実施例 2 1
実施例 1 9と同じ （S)— 2—メ卜キシシクロへキサノンをシクロへキサンで 5 0w に希釈してから硝子アンプルに仕込み、 密封して 2 0°C、 6 0日間保管した < 開封後、 内容物を分析した結果、 光学純度は 9 5. 8 9 % e eであり、 化学純度 は 96. 1 8 %であった。 実施例 2 2
実施例 1 9と同じ （S)— 2—メトキシシクロへキサノンを硝子アンプルに仕込 み、 窒素置換してから密封して 20°C、 6 0日間保管した。 開封後、 内容物を分 祈した結果、 光学純度は 98. 0 5 %e eであり、 化学純度は 99. 0 7 %であ つた。 実施例 23
ガラス器具で蒸留した （S)— 2—メトキシシクロへキサノン （光学純度； 99. 02 e、 化学純度： 99. 1 3%) 1 gをトルエンで 90 w に希釈してから硝子 アンプルに仕込み、 アルゴン置換してから密封して 1 0°Cで 6ヶ月保管した。 開 封後、 内容物を分析した結果、 光学純度は 9 8. 0 8 %e eであり、 化学純度は 99. 05 %であった。 実施例 24
実施例 1 9と同じ （S)— 2—メトキシシクロへキサノンを所定溶媒で 5 Owt¾ に希釈して硝子アンプルに仕込み、 そのまま不活性ガスで置換せずに密封して 8 0T:で 6 5時間加熱した。 開封後、 内容物の光学純度と化学純度を分析した結果 を表 5に示した。
表 5
Figure imgf000034_0001
比較例 1 1
実施例 1 9と同じ （S)— 2—メトキシシクロへキサノンを溶媒に希釈せず、 不 活性ガスで置換せずにそのまま硝子アンプルに仕込み、 実施例 1と同様にして 8 0°Cで 6 5時間加熱した。 開封後、 内容物の光学純度と化学純度を分析した結果、 光学純度は 9 7. 1 0 % e eに、 化学純度は 9 5. 1 2 %に低下していた。 比較例 1 2
実施例 1 9と同様にして、 実施例 1と同じ （S)— 2—メトキシシクロへキサノ ンをハロゲン元素を含有する溶媒で 5 0^¾に希釈して硝子アンプルに仕込み、 ァ ルゴン置換してから密封して 8 0でで 6 5時間加熱した。 開封後、 内容物の光学 純度と化学純度を分析した結果を表 6に示した。
表 6
Figure imgf000035_0001
比較例 1 3
実施例 1 9と同じ （S)— 2—メトキシシクロへキサノンを溶媒に希釈せず、 ス テンレス片とともに実施例 1と同様にして 80°Cで 6 5時間加熱した。 開封後、 内容物の光学純度と化学純度を分析した結果、 光学純度は 90. 43 %e eに、 化学純度は 9 7. 9 7 %に低下していた。 比較例 4
実施例 1 9と同じ （S)— 2—メトキシシクロへキサノンを実施例 1と同様にし て、 硝子アンプルに仕込み、 種々の無機塩、 酸、 塩基を含む水溶液で 5 Ow に希 釈し、 アルゴン置換してから密封して 80でで 6 5時間加熱した。 開封後、 内容 物の光学純度と化学純度を分析した結果を表 7に示した。
表 7 to iittルム ^ ( a/n
ex. K /o c c ノ 化学純度 （ 0/
^r UMl* ηχ. Ι、 ノ 1 ノ ノ " 、 ノ 9 5. 5 3 9 6. 6 5 亜硫酸ナ ト リ ウム （飽和水溶液） 9 5 2 1 9 7. 8 0 塩化ナ ト リ ウム （飽和水溶液） 9 2 7 6 9 8. 8 0
1 N 水酸化ナ ト リ ウム 0 0 0 6 4. 3 4
1 N 硫酸 0 0 0 検出できず 塩酸（Q. Q7eci) 0 0 0 1 7. 3 6
(無機酸化物による安定化）
実施例 25
50m lの共栓ガラス試験管に蒸留した （S)— 2—メトキシシクロへキサノン (光学純度； 98. 7%ee, 化学純度； 99. 2%) 1 0 gを仕込んだ。 次いで前 処理として 1 00°C、 5時間減圧乾燥したゼオラム A— 5 (東ソ一 （株） 製） を 1 g添加してからアルゴン置換し、 室温下にて 1時問攪拌したのち 20 °C〜 25 でにて 7日間静置した。 内容物の光学純度は 98. 5 %ee、 化学純度は 99. 2 %であった。 一方、 ゼオラム A— 5を添加しなかったものは光学純度が 96. 5 %ee、 化学純度は 99. 2%であった。 実施例 26
温度計、 滴下ロート、 コンデンサ-、 攪拌機を装着した 50 Om 1の 4つロフラ スコに、 光学純度 99. 8%e eの（S)— 2—メトキシシクロへキサノール 1 3. 0 g (0. 1モル） 、 ジクロロメタン 7 g、 1 0%硫酸水溶液 30 g (30ミリ モル） を仕込み。 20〜2 5 °Cにて攪拌した。 有効塩素 1 2.1%の次亜塩素酸ナ トリウム水溶液 60 gを約 1時間で添加し、 更に 30分間攪拌を継続した。 反応 液を GCで分析し、 （S)— 2—メトキシシクロへキサノールのピークが消滅した のを確認した後、 攪拌しながら亜硫酸水素ナトリウム 2 gを添加した。 ヨウ化力 リウム澱粉試験紙が青紫色に変色しない事を確認した後、 1 0%炭酸ナトリウム 水溶液を 3 Om 1添加してから 20〜25で にて 1時間攪拌した。 次いでジクロ ロメタン 50 gで 2回抽出した。 ジクロロメタン層を合わせ、 飽和食塩水で洗浄 した後、 濃縮して （S) —2—メトキシシクロへキサノン 1 1. 5 g (90ミリ モル） を含むジクロロメタン溶液を 2 1. 6 g得た。 濃縮液中の （S) —2—メ トキシシクロへキサノンの光学純度は 99. 6 %e eであった。 この溶液 1 0 g を実施例 1と同様の試験管に仕込み、 前処理として 1 00°C、 5時問減圧乾燥し たゼオラム A— 5を 1 g添加してからアルゴン置換した。 室温下にて 1時問攪拌 したのち、 20°C〜25°Cにて 7日間静置した。 内容物の光学純度は 9 8. 6 % ecであった。 一方、 ゼオラム A— 5を添加しなかったものは光学純度が 76. 1 %ccであった。 実施例 27
抽出溶媒をジェチルェ一テルに変えた以外は実施例 26と同様にして濃縮液 2 0. 9 g得た。 この中には （S) —2—メトキシシクロへキサノンが 9. 8 g含 まれていた。 濃縮液中の （S) —2—メトキシシクロへキサノンの光学純度は 9 9. 6 %e eであった。 この溶液 1 0 gを実施例 1と同様の試験管に仕込み、 前 処理として 1 00°C、 5時間減圧乾燥したヮコーゲル C一 200 (和光純薬工業 (株） 製） を 3 g添加してからアルゴン置換した。 室温下にて 1時間攪拌したの ち、 20°C〜2 5°Cにて 7日間静置した。 内容物の光学純度は 99. 0 %eeであ り、 GC分析で仕込み時に見られなかった不純物ピークは検出されなかった。 一 方、 ヮコーゲル C— 200を添加しなかったものは光学純度が 89. 3 %eeであ つた。 実施例 28 実施例 2 7と同様にして濃縮液 2 3. 5 g得た。 この中には （S) — 2—メ卜 キシシクロへキサノンが 9. 6 g含まれていた。 濃縮液中の （S) —2—メ トキ シシクロへキサノンの光学純度は 99. 6 % e eであった。 この溶液 1 0 gを実 施例 2 5と同様の試験管に仕込み、 前処理として 1 00°C、 5時間減圧乾燥した ヮコーゲル C一 200を 3 g添加してからアルゴン置換せずにそのまま室温下に て 1時問攪拌したのち、 20 ：〜 2 5°Cにて 7日間静置した。 （S) — 2—メト キシシクロへキサノンの光学純度は 98. 7 %ecであったが、 GC分析で仕込み 時に見られなかった複数の不純物ピークが検出された。 一方、 ヮコ一ゲル C— 2 00を添加しなかったものは光学純度が 8 9. 0%eeであり、 GC分析で仕込 み時に見られなかつた不純物ピークが更に多く検出された。 実施例 29
抽出溶媒をジクロロェタンに変えた以外は実施例 26と同様にして濃縮液 2 1. 9 g得た。 この中には （S) — 2—メ卜キシシクロへキサノンが 1 2. 0 g含ま れていた。 濃縮液中の （S) — 2—メ卜キシシクロへキサノンの光学純度は 95 · 9 % e eであった。 この溶液 8 gを実施例 1と同様の試験管に仕込み、 前処理と して 1 00°C、 5時間減圧乾燥したゼオラム A— 5を 2 g添加してからアルゴン 置換した。 室温下にて 1時間攪拌したのち、 40 にて 1 3時間諍置した。 内容 物の光学純度は 95. 9 %eeであり、 G C分析で仕込み時に見られなかった不純 物ピークは検出されなかった。 一方、 ゼオラム A— 5を添加しなかったものは光 学純度が ;87. 1 %eeであった。 実施例 30
実施例 29で得た濃縮液 1 0 gをジクロ口ェ夕ン 20 gで希釈し、 前処理とし て 1 00で、 5時間減圧乾燥したゼオラム A— 5 (充填量 1 0 g) を充填した力 ラムに通液した。 通過液をアルゴン置換したのち、 40°Cにて 1 3時間静置した。 内容物の光学純度は 9 5. 7 %eeであり、 G C分析で仕込み時に見られなかった 不純物ピークは検出されなかつた。 産業上の利用可能性
本発明の光学活性アミノ酸エステル、 光学活性アルコール、 光学活性ケトンは、 医薬および農薬の中間体として有用である。

Claims

請求の範囲
1. ラセミアルコール類と光学活性アミノ酸類と反応させて得られるアミノ酸ェ ステル類をジァステレオマ一分割することを特徴とする光学活性アミノ酸エステ ル類の製造方法。
2. 光学活性アミノ酸類が光学活性な α—アミノ酸および N—置換アミノ酸類か ら選ばれる少なくとも一種であることを特徴とする請求項 1に記載の光学活性ァ ミノ酸エステル類の製造方法。
3. 光学活性アミノ酸類が下記一般式 （ I ) 、 （ 1 1 ) 、 （ I I I ) または （ I V) で表されることを特徴とする請求項 1または 2に記載の光学活性ァミノ酸ェ ステル類の製造方法。
COOH
1 ' 2 . · . (I)
R1 -CH-NHCOR"
(式中、 R1 は i ) 無置換、 あるいは水酸基、 カルボキシル基または力ルバミル 基で置換された炭素数 1から 10のアルキル基、 i i ) 無置換、 あるいは炭素数 1から 10のアルキル基、 炭素数 1から 10のアルコキシル基または水酸基で置 換されたァリール基、 i i i ) 芳香環が無置換、 あるいは炭素数 1から 10のァ ルキル基、 炭素数 1から 10のアルコキシル基または水酸基で置換されたァラル キル基を示し、 R2 は i ) 水素原子、 i i ) 炭素数 1から 10のアルキル基、 i i i ) 無置換、 あるいは炭素数 1から 10のアルキル基、 炭素数 1から 10のァ ルコキシル基、 ニトロ基またはハロゲン基で置換されたァリール基、 i V) 芳香 環が無置換、 あるいは炭素数 1から 10のアルキル基、 炭素数 1から 10のアル コキシル基またはハロゲン基で置換されたァラルキル基、 V) 芳香環が無置換、 あるいは炭素数 1から 1 0のアルキル基、 炭素数 1から 10のアルコキシル基ま たはハロゲン基で置換されたァラルキルォキシ基を示す。 ）
COOH
(H)
R3 - CH-NH S 02 R4
(式中、 R3 は i ) 無置換、 あるいは水酸基、 カルボキシル基または力ルバミル 基で置換された炭素数 1から 1 0のアルキル基、 i i ) 無置換、 あるいは炭素数 1から 10のアルキル基、 炭素数 1から 10のアルコキシル基または水酸基で置 換されたァリール基、 i i i ) 芳香環が無置換、 あるいは炭素数 1から 1 0のァ ルキル基、 炭素数 1から 10のアルコキシル基または水酸基で置換されたァラル キル基を示し、 R-' は i ) 炭素数 1から 10のアルキル基、 i i ) 無置換、 ある いは炭素数 1から 10のアルキル基、 炭素数 1から 1 0のアルコキシル基、 二卜 口基またはハロゲン基で置換されたァリール基、 i 〖 Π 芳香環が無置換、 ある いは炭素数 1から 10のアルキル基、 炭素数 1から 1 0のアルコキシル基または ハロゲン基で置換されたァラルキル基を示す。 ）
N' 、 C 0〇 H (ΙΙί)
S 02
R5
(式中、 R5 は、 i ) 炭素数 1から 1 0のアルキル基、 i i ) 無置換、 あるいは 炭素数 1から 1 0のアルキル基、 炭素数 1から 10のアルコキシル基、 ニトロ基 またはハロゲン基で置換されたァリール基、 i i i ) 芳香環が無置換、 あるいは 炭素数 1から 1 0のアルキル基、 炭素数 1から 1 0のアルコキシル基またはハロ ゲン基で置換されたァラルキル基を示す。 ）
Figure imgf000042_0001
(式中、 R f; は、 i ) 炭素数 1から 1 0のアルキル基、 i i ) 無置換、 あるいは 炭素数 1から 1 0のアルキル基、 炭素数 1から 1 0のアルコキシル基、 ニトロ基 またはハロゲン基で置換されたァリール基、 i i i ) 芳香環が無置換、 あるいは 炭素数 1から 1 0のアルキル基、 炭素数 1から 1 0のアルコキシル基またはハロ ゲン基で置換されたァラルキル基を示す。 ）
4 . ラセミアルコール類が 2級アルコールである請求項 1〜 3のいずれか 1項に 記載の光学活性アミノ酸エステル類の製造方法。
5 . ラセミアルコール類が脂環式アルコールまたは複素脂環式アルコールである 請求項 1〜 3のいずれか 1項に記載の光学活性ァミノ酸エステル類の製造方法。
6 . ラセミアルコール類と光学活性アミノ酸類と反応させて得られるアミノ酸ェ ステル類のジァステレオマー分割を晶析分離、 カラム分離、 擬似移動床を用いた 分離、 のいずれかの方法で行うことを特徴とする請求項 1〜 5のいずれか 1項記 載の光学活性アミノ酸エステル類の製造方法。
7 . 光学純度が 5 0 e e以上であることを特徴とする光学活性アミノ酸エステ ル類。
8 . 光学純度が 8 0 % e e以上であることを特徴とする請求項 7記載の光学活性 アミノ酸エステル類。
9. 下記一般式 （V) 、 (V I ) , (V I I ) または （V I I I ) で表されるこ とを特徴とする請求項 7または 8記載の光学活性ァミノ酸エステル類。
C00R
I · · · (V) p1 -CH-NHCOR"
(式中、 R1 は i ) 無置換、 あるいは水酸基、 カルボキシル基または力ルバミル 基で置換された炭素数 1から 1 0のアルキル基、 〖 i ) 無置換、 あるいは炭素数
1から 1 0のアルキル基、 炭素数 1から 1 0のアルコキシル基または水酸基で置 換されたァリール基、 ί ί i ) 芳香環が無置換、 あるいは炭素数 1から 1 0のァ ルキル基、 炭素数 1から 10のアルコキシル基または水酸基で置換されたァラル キル基を示し、 R2 は i ) 水素原子、 i i ) 炭素数 1から 10のアルキル基、 i i i ) 無置換、 あるいは炭素数 1から 1 0のアルキル基、 炭素数 1から 1 0のァ ルコキシル基、 ニトロ基またはハロゲン基で置換されたァリール基、 i V) 芳香 環が無置換、 あるいは炭素数 1から 10のアルキル基、 炭素数 1から 10のアル コキシル基またはハロゲン基で置換されたァラルキル基、 V) 芳香環が無置換、 あるいは炭素数 1から 10のアルキル基、 炭素数 1から 10のアルコキシル基ま たはハロゲン基で置換されたァラルキルォキシ基を示し、 R7は、 2級アルコール、 脂環式アルコールおよび複素脂環式アルコールから選ばれるアルコールの残基を 示す。 ）
7
C 0 O R
(VI)
R3 - CH - NHS02 R4
(式中、 R:i は i ) 無置換、 あるいは水酸基、 カルボキシル基または力ルバミル 基で置換された炭素数 1から 1 0のアルキル基、 i i ) 無置換、 あるいは炭素数 1から 1 0のアルキル基、 炭素数 1から 1 0のアルコキシル基または水酸基で置 換されたァリール基、 i i i ) 芳香環が無置換、 あるいは炭素数 1から 1 0のァ ルキル基、 炭素数 1から 1 0のアルコキシル基または水酸基で置換されたァラル キル基を示し、 R4 〖ま 1 ) 炭素数 1から 1 0のアルキル基、 i i ) 無置換、 ある いは炭素数 1から 1 0のアルキル基、 炭素数 1から 1 0のアルコキシル基、 二卜 口基またはハロゲン基で置換されたァリール基、 i i i ) 芳香環が無置換、 ある いは炭素数 1から 1 0のアルキル基、 炭素数 1から 1 0のアルコキシル基または ハロゲン基で置換されたァラルキル基を示し、 R7は、 2級アルコール、 脂環式ァ ルコールおよび複素脂環式アルコールから選ばれるアルコールの残基を示す。 ）
Figure imgf000044_0001
(式中、 R5 は、 i ) 炭素数 1から 1 0のアルキル基、 i i ) 無置換、 あるいは 炭素数 1から 1 0のアルキル- 、 炭素数 1から 1 0のアルコキシル基、 ニトロ基 またはハロゲン基で置換されたァリール基、 i i i ) 芳香環が無置換、 あるいは 炭素数 1から 1 0のアルキル基、 炭素数 1から 1 0のアルコキシル基またはハロ ゲン基で置換されたァラルキル基を示し、 R 7は、 2級アルコール、 脂環式アルコ ールおよび複素脂環式アルコールから選ばれるアルコールの残基を示す。 ）
Figure imgf000045_0001
(式中、 R 6 は i ) 炭素数 1から 1 0のアルキル基、 i i ) 無置換、 あるいは炭 素数 1から 1 0のアルキル基、 炭素数 1から 1 0のアルコキシル基、 ニトロ基ま たはハロゲン基で置換されたァリール基、 i i i ) 芳香環が無置換、 あるいは炭 素数 1から 1 0のアルキル基、 炭素数 1から 1 0のアルコキシル基またはハロゲ ン基で置換されたァラルキル基を示し、 R 7は、 2級アルコール、 脂環式アルコー ルおよび複素脂環式アルコールから選ばれるアルコールの残基を示す。 ）
1 0 . 請求項 1から 6のいずれか 1項に記載の製造方法で得られた光学活性アミ ノ酸エステル類または請求項 7から 9のいずれか 1項記載の光学活性アミノ酸ェ ステル類を加水分解することを特徴とする光学活性アルコール類の製造方法。
1 1 . 下記一般式 ( IX)
Figure imgf000045_0002
(ここで、 R8、 R9は炭素数 1〜4のアルキル基、 アルコキシ基、 フエニル基、 炭素数 1〜4のアルキルカルボニル基、 無置換、 あるいは炭素数 1〜4のアルキ ル基或いは八ロゲン原子で置換されたァリールカルボ二ル基を表し、 同一でも、 異なっても良い。 また、 酒石酸骨格は （R、 R) 配座、 或いは （S， S) 配座で ある。 ）
で示される光学活性酒石酸誘導体無水物と下記一般式 （X)
R 10
、C H— 0 H (X)
R
(ここで、 R1U、 R1'は置換、 或いは無置換の炭素数 1〜4のアルキル基、 無置 換、 或いは炭素数 1〜4のアルキル基、 ハロゲン原子で置換されたフエニル基、 ァラルキル基で、 R' "と R1'は異なる。 或いは R'n、 R1'が結合した脂環式アル キル基であり、 且つ、 該脂環式アルキル基は炭素数 1〜4のアルキル基、 或いは アルコキシル基で置換されている。 ）
で示されるラセミ 2級アルコールを反応させて、 下記一般式 （XI)
Figure imgf000046_0001
(ここで、 R8 R9 R '"及び R11は前記と同様である。 ）
で示される酒石酸エステルを製造するに際し、 ルイス酸を存在させることを特徴 とする酒石酸エステルの製造法。
1 2. 光学活性酒石酸誘導体無水物が一般式 （XII)
Figure imgf000047_0001
(ここで、 R R 13は炭素数 1 4のアルキルカルボ二ル基を表し、 同一でも, 異なっても良い。 また、 酒石酸骨格は （R R) 配座、 或いは （S S) 配座で ある。 ）
で示される光学活性な〇， 0—ジァシル酒石酸無水物から選ばれる少なくとも-一 種であることを特徴とする請求項 1 1に記載の酒石酸エステルの製造法。
1 3. 光学活性酒石酸誘導体無水物が下記一般式 （ΧΠΙ)
Figure imgf000047_0002
(ここで R1 R'5は無置換、 あるいは炭素数 1 4のアルキル基或いはハロ ゲン原子で置換されたァリールカルボ二ル基を表し、 同一でも、 異なっても良い c また、 酒石酸骨格は （R R) 配座、 或いは （S, S) 配座である。 ）
で表される光学活性酒石酸無水物であることを特徴とする請求項 1 1または 1 2 に記載の酒石酸エステルの製造法。
14. ラセミ 2級アルコールがラセミ脂環式アルコール誘導体である請求項 1 1 〜 13のいずれか 1項に記載の酒石酸エステルの製造法。
15. ラセミ脂環式アルコール誘導体が 2—メトキシシクロへキサノールである 請求項 14に記載の酒石酸エステルの製造法。
16. ルイス酸が塩化鉄である請求項 1 1〜1 5のいずれか 1項に記載の酒石酸 エステルの製造法。
1 7. 一般式 （XI)
Figure imgf000048_0001
(ここで、 Re、 R9は炭素数 1〜4のアルキル基、 アルコキシ基、 フエニル基、 炭素数 1〜4のアルキルカルボニル基、 無置換、 あるいは炭素数 1〜4のアルキ ル基或いはハロゲン原子で置換されたァリールカルボ二ル基を表し、 同一でも、 異なっても良い。 R'u、 R'1は置換、 或いは無置換の炭素数 1〜4のアルキル基、 無置換、 或いは炭素数 1〜4のアルキル基、 ハロゲン原子で置換されたフエニル 基、 ァラルキル基で、 R1Qと R'1は異なる。 或いは R8、 Ryが結合した脂環式ァ ルキル基であり、 且つ、 該脂環式アルキル基は炭素数 1〜4のアルキル基、 或い はアルコキシル基で置換されている。 ）
で示される酒石酸エステルをジァステレオマ一分割することを特徴とする光学活 性酒石酸エステルの製造法。
18. 請求項 1〜 6のいずれか 1項に記載の方法で製造した酒石酸エステルをジ ァステレオマー分割することを特徴とする光学活性酒石酸エステルの製造法。
19. ジァステレオマー分割を晶析分離、 カラム分離、 擬似移動床を用いた分離、 のいずれかの方法で行うことを特徴とする請求項 1 7または 1 8に記載の光学活 性酒石酸エステルの製造法。
20. 一般式（XIV)
Figure imgf000049_0001
(ここで R '4、 R 15は水素原子、 炭素数 1〜 4のアルキル基或いはハロゲン原子 で置換されたァリールカルボ二ル基を表し、 同 -でも、 異なっても良い。 ） で示される酒石酸エステル。
2 1. 一般式（XIV)
R 14. 0 C 00 H
(XIV)
R -0 C
CH30
(ここで R14、 R15は水素原子、 炭素数 1〜4のアルキル基或いはハロゲン原子 で置換されたァリールカルボ二ル基を表し、 同一でも、 異なっても良い。 ） で示される光学純度が 8 0 % ee以上の光学活性酒石酸エステル。
2 2 . 請求項 1 7〜 1 9のいずれか 1項の方法で製造した光学活性酒石酸エステ るまたは請求項 2 1記載の光学活性酒石酸エステルを加水分解することを特徴と する光学活性アルコールの製造法。
2 3 . 2級アルコールを水溶媒中で次亜ハロゲン酸アルカリ金属塩または次亜ハ ロゲン酸アルカリ土類金属塩と反応させてケトンを製造するに際し、 原料の脂環 式アルコールの 2 0 °C における分配比が水に対して 1以ヒであり、 かつ 4 0 °Cに おける水への溶解度が 5重量％以下である脂肪族化合物と、 脂環式アルコールに 対して 0 . 1〜 2当量の鉱酸を共存させることを特徴とする光学活性ケトンの製 造法。
2 4 . 2級アルコールが下記 ·一般式 （XV)
Figure imgf000050_0001
(ここで、 R 1 6は炭素数 1〜4のアルキル基、 炭素数 1〜4のアルコキシル基を 表し、 置換基の結合位置は水酸基の結合位置と異なる炭素原子である。 また、 n は 0〜3を表す） で示される脂環式アルコールであり、 ケトンが下記一般式 （XV I )
Figure imgf000051_0001
であることを特徴とする脂環式ケトンの製造法。
25. 脂環式アルコールが光学活性脂環式アルコールであり、 脂環式ケトンが光 学活性脂環式ケトンであることを特徴とする請求項 24に記載の脂環式ケトンの 製造法。
26. 脂環式アルコールが下記一般式 （XVII)
Figure imgf000051_0002
(ここで、 Rは炭素数 1〜4のアルキル基、 炭素数 1〜4のアルコキシル基を表 し、 置換基の結合位置は水酸基の結合位置と異なる炭素原子である。 ） で示され るシクロへキサノール誘導体であり、 脂環式ケトンが下記一般式 （XVIII)
Figure imgf000052_0001
(ここで、 Rは炭素数 1〜4のアルキル基、 炭素数 1〜4のアルコキシル基を表 す。 ） で示されるシクロへキサノン誘導体である事を特徴とする請求項 2 4また は 2 5記載の脂環式ケトンの製造法。
2 7 . 脂環式アルコールが 2—メトキシシクロへキサノールであり、 脂環式ケト ンが 2—メトキシシクロへキサノンであることを特徴とする請求項 2 6記載の脂 環式ケトンの製造法。
2 8 . 共存させる脂肪族化合物が脂肪族ハロゲン化合物であることを特徴とする 請求項 2 4〜 2 7のいずれか 1項記載の脂環式ケトンの製造法。
2 9 . 脂肪族ハロゲン化合物がアルキルク口ライドまたはアルキルブロマイドで あることを特徴とする請求項 2 8記載の脂環式ケ卜ンの製造法。
3 0 . アルキルク口ライドがジクロロメタン、 クロ口ホルム、 テトラクロロメ夕 ン、 モノクロロェタン、 1， 1—ジクロロェタン、 1， 2—ジクロ口ェ夕ンまた は 1 , 1 , 1一トリクロ口ェ夕ンであることを特徴とする請求項 2 9記載の脂環 式ケトンの製造法。
3 1 . 鉱酸が硫酸、 塩酸または燐酸であることを特徴とする請求項 2 4〜3 0の いずれか 1項記載の脂環式ケトン製造法。
3 2 . 下記一般式 （X IX)
Figure imgf000053_0001
(ここで、 R'は炭素数 1〜4のアルキル基、 炭素数 1〜4のアルコキシル基を表 し、 置換基の結合位置は水酸基の結合位置と異なる炭素原子である。 また、 nは 0〜3を表す） で示される光学活性脂環式アルコールを酸性水溶液中で次亜ハロ ゲン酸アル力リ金厲塩または次亜ハロゲン酸アル力リ七類金属塩と反応させて、 下記一般式 (XX)
Figure imgf000053_0002
(ここで、 Rは炭素数 1〜4のアルキル基、 炭素数 1〜4のアルコキシル基を表 す。 また、 ηは 2〜 5を表す） で示される光学活性脂環式ケ卜ンの製造法に於い て、 反応終了後に反応液を塩基性にする工程を含む事を特徴とする下記一般式
(XX)
Figure imgf000054_0001
(ここで、 ま炭素数 1〜4のアルキル基、 炭素数 1〜4のアルコキシル基を表 す。 また、 nは 2〜 5を表す） で示される安定な光学活性脂環式ケトンの製造法
3 3 . 光学活性脂環式アルコールが、 請求項 1 0または 2 2に記載の方法で製造 した光学活性脂環式アルコールであることを特徴とする請求 ¾ 3 2の安定な光学 活性脂環式ケトンの製造法。
3 4 . 光学活性脂環式アルコールが下記一般式 （ΠΙ)
Figure imgf000054_0002
J6
(ここで、 Rは炭素数 1 ~ 4のアルキル基、 炭素数 1〜4のアルコキシル基を表 し、 匱換基の結合位置は 2位あるいは 3位である。 ） で示されるシクロへキサノ ール誘導体であり、 光学活性脂環式ケトンが下記一般式 （ΧΧΠ)
Figure imgf000055_0001
(ここで、 i は炭素数 1〜4のアルキル基、 炭素数 1〜4のアルコキシル基を表 し、 置換基の結合位置は 2位あるいは 3位である。 ） で示されるシクロへキサノ ン誘導体である事を特徴とする請求項 32記載の光学活性脂環式ケトンの製造法。
35. 光学活性脂環式アルコールが 2—メトキシシクロへキサノールであり、 光 学活性脂環式ケトンが 2—メトキシシクロへキサノンであることを特徴とする請 求項 34記載の光学活性脂環式ケ卜ンの製造法。
36. 塩基性にする工程において反応液の pHが 7. 1〜 10であることを特徴 とする請求項 32のいずれか 1項に記載の安定な光学活性脂環式ケトンの製造法。
37. 塩基性にする工程で保持される時間が 0. 01〜5時間であり、 かつ反応 液の温度が 0°C 〜40°C であることを特徴とする請求項 36記載の光学活性脂 環式ケトンの製造法。
38. 請求項 25〜 31のいずれか 1項の方法で光学活性脂環式ケトンを製造す るに際し、 反応終了後に反応液を塩基性にする工程を含むことを特徴とする安定 な光学活性脂環式ケトンの製造法。
39. 光学活性ひ一置換ケトンに含まれるハロゲンが、 1規定水酸化ナトリウム 水溶液に加えて加熱還流した後、 電位差滴定で測定して、 ハロゲンイオンが 50 0 p pm未満とすることを特徴とする光学活性 α—ケトンの保存方法。
40. 光学活性ひ —置換ケ卜ンが酸素、 金属、 酸および塩基から選ばれる少なく とも 1種と接触しない状態で保存することを特徴とする光学活性ひーケトンの保 存方法。
4 1 . 光学活性 α—置換ケトンが一般式 （XXI I I )
Figure imgf000056_0001
(式中、 ηは 0から 3、 R ' 7は炭素原子数 1から 8のアルコキシ基、 アルキル基 を表す） で示される光学活性 α—置換環状ケ卜ンをハロゲン元素が存在しない環 境で保存することを特徴とする請求项 3 9または 4 0記載の光学活性ひ一置換環 状ケトンの保存方法。
4 2 . ハロゲン元素を含有しない溶媒を共存させることを特徴とする請求項 3 9
〜 4 1いずれか記載の光学活性ひ一置換環状ケトンの保存方法。
4 3 . ハロゲン元素を含有しない溶媒が炭化水素類、 エーテル類またはケトン類 であることを特徴とする請求項 4 2記載の光学活性ひ一置換環状ケ卜ンの保存方 法。
4 4 . 光学活性 α—置換環状ケトンの濃度が 1 0〜 9 9重量％であることを特徴 とする請求項 4 2または 4 3記載の光学活性ひ一置換環状ケトンの保存方法。
4 5 . 不活性ガス雰囲気下で保存することを特徴とする請求項 3 9〜4 4いずれ か記載の光学活性 α -置換環状ケトンの保存方法。
4 6 . 不活性ガスが、 窒素、 ヘリウムまたはアルゴンであることを特徴とする請 求項 4 5記載の光学活性 一置換環状ケ卜ンの保存方法。
4 7 . 金属が鉄、 マンガン、 ニッケル、 銅または亜鉛、 あるいはこれらの合金で あることを特徴とする請求項 4 0記載の光学活性ひ一置換環状ケトンの保存方法。
4 8 . 光学活性 α—置換環状ケトンが、 光学活性 2—メトキシシクロへキサノン であることを特徴とする請求項 39〜47いずれか記載の光学活性 α—置換環状 ケトンの保存方法。
49. 一般式 (XXIV)
Figure imgf000057_0001
- C 0R,q
(式中、 R'8、 R'9は、 i ) 炭素数 1から 8のアルキル基、 i i ) 無置換、 ある いは炭素数 1から 4のアルキル基、 アルコキシル基、 ハロゲン元素で置換された 炭素数 6〜12のァリール基またはァラルキル基を表し、 同一でも異なってもよ い。 また、 R18、 R '9が結合してアルキル環を形成してもよい。 R2Uは炭素数が 1から 4のアルキル基、 アルコキシル基、 或いはハロゲン元素を表す。 ） で示さ れる光学活性"一置換ケトンを無機酸化物と接触させることを特徴とする光学活 性 α—置換ケトン類の安定化法。
50. 接触させる無機酸化物が極性化合物を吸着する物質であることを特徴とす る請求項 49記載の光学活性 α -匱換ケトン類の安定化法。
51. 接触させる無機化合物がゼォライト、 シリカゲルであることを特徴とする 請求項 49または 50記載の光学活性 α—置換ケトン類の安定化法。
52. 光学活性 α—置換ケトン類が光学活性 α—置換アルコールをハロゲン、 ハ ロゲン酸、 次亜ハロゲン酸、 或いは次亜ハロゲン酸発生源で酸化して製造した光 学活性 α—置換ケトン類あることを特徴とする請求項 49〜51記載の光学活性 α—置換ケトン類の安定化法。
53. 光学活性ひ—置換ケ卜ン類が光学活性 α—置換脂環式ケトン類であること を特徴とする請求項 4 9 ~ 5 2記載の光学活性 α—置換ケトン類の安定化法。
5 4 . 光学活性 α—置換脂環式ケトン類が光学活性 α—メトキシシクロへキサノ ンであることを特徴とする請求項 5 3記載の光学活性 α—置換ケトン類の安定化 法。
5 5 . 光学活性ひーメトキシシクロへキサノンが、 光学活性ひ—メトキシシクロ へキサノールを次亜ハロゲン酸、 或いは次亜ハ口ゲン酸発生源で酸化して製造し た光学活性 α—メトキシシクロへキサノンであることを特徴とする請求 ¾ 5 4記 載の光学活性 α—置換ケ卜ン類の安定化法。
5 6 . 不活性雰囲気下で保存することを特徴とする請求項 4 9〜 5 5記載の光学 活性ひ一置換ケトン類の安定化法。
5 7 . 不活性ガスが、 窒素、 ヘリウムまたはアルゴンであることを特徴とする請 求項 5 6記載の光学活性ひ一置換ケトン類の安定化法。
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070036733A1 (en) 2005-08-12 2007-02-15 Takasago International Corp. (Usa) Sensation masking composition
JP5001562B2 (ja) * 2006-03-02 2012-08-15 出光興産株式会社 メチルエチルケトンの重質分生成防止方法
DE102007011288A1 (de) 2007-03-08 2008-09-11 Evonik Degussa Gmbh Verfahren zur Stabilisierung von Cyclobutanonderivaten

Citations (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5136439A (en) * 1974-09-20 1976-03-27 Hiroyuki Nohira * purasumainasu * mentooru no kogakubunkatsuho
DE2854932A1 (de) * 1977-12-24 1979-07-05 Fisons Ltd Neue sulfonanilide, verfahren zu deren herstellung, sowie schaedlingsbekaempfungsmittel und pflanzenwachstumsregulierungsmittel
JPS5756750A (en) * 1980-09-22 1982-04-05 Sumitomo Chem Co Ltd Separating method for optical isomers of alcohols having asymmetric carbon atom by gas chromatography
EP0199257A2 (en) * 1985-04-15 1986-10-29 General Foods Corporation L-Aminodicarboxylic acid esters and an edible composition containing same as sweeteners
JPS636053B2 (ja) * 1980-09-09 1988-02-08 Nippon Zeon Co
JPS6388148A (ja) * 1986-09-06 1988-04-19 インテロックス・ケミカルズ・リミテッド 酸化方法
JPH01100142A (ja) * 1987-10-12 1989-04-18 Mitsui Petrochem Ind Ltd 安定なイソプロペニルアセトフェノン溶液
JPH01199956A (ja) * 1987-10-30 1989-08-11 Nissan Chem Ind Ltd 光学活性アルコールの製造法
JPH0459742A (ja) * 1990-06-27 1992-02-26 Iwaki Seiyaku Kk ２，２―ビス（４―オキソシクロヘキシル）プロパンの製造法
JPH04211629A (ja) * 1990-02-25 1992-08-03 Bayer Ag シクロアルカノンの製造法
JPH04273835A (ja) * 1991-02-28 1992-09-30 Tokyo Kasei Kogyo Kk 光学活性アルコールの製造法
JPH05279325A (ja) * 1992-03-31 1993-10-26 Toray Ind Inc 光学活性３−ヒドロキシピロリジンの製法
JPH05279326A (ja) * 1992-03-31 1993-10-26 Toray Ind Inc 光学活性３−ヒドロキシピロリジンの製法
JPH06135881A (ja) * 1992-10-27 1994-05-17 Sumitomo Chem Co Ltd ノルカンファーの製造法
JPH0651654B2 (ja) * 1985-03-28 1994-07-06 三井東圧化学株式会社 カルボニル化合物の製造方法
JPH06507940A (ja) * 1992-04-03 1994-09-08 レール・リキード・ソシエテ・アノニム・プール・レテュード・エ・レクスプロワタシオン・デ・プロセデ・ジョルジュ・クロード 希ガスを用いる貯蔵の間の化学物質の酸化の制御方法
GB2283971A (en) * 1993-11-16 1995-05-24 Chiroscience Ltd Preparation of 2-alkoxycycloalkanone
JPH08176055A (ja) * 1994-12-27 1996-07-09 Osaka Organic Chem Ind Ltd オキソ化合物の製造方法
JPH09110776A (ja) * 1995-09-23 1997-04-28 Basf Ag 液体ヒドロキシアルキルケトン及びアルコキシアルキルケトンの貯蔵性の改善法
US5721803A (en) * 1993-07-26 1998-02-24 Sony Corporation Information transmission system having a reduced number of stored programs and recording media playback devices

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3528965A (en) 1968-02-09 1970-09-15 Beecham Group Ltd Penicillin ester process and products
CH640240A5 (en) 1979-02-09 1983-12-30 I B S A Inst Biochimique Sa Preparation of penicillins and cephalosporins from precursors obtained by hydrolysis of natural penicillins/cephalosporins, using enzymatic complexes immobilised on solid carriers
DE2943444A1 (de) * 1979-10-24 1981-05-07 Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin Verfahren zur herstellung optisch aktiver 3-amino-1,2-propandiole
US4524223A (en) * 1984-01-19 1985-06-18 Uop Inc. Resolution of alcohols using amino acids
US4721803A (en) * 1985-10-29 1988-01-26 The Standard Oil Company Method of making a diastereomeric mixture containing two diastereomeric N-acyl-amino acid esters
DE68926548T2 (de) 1988-04-26 1996-09-26 Gist Brocades Nv Verfahren zur enzymatischen Herstellung von beta-Lactamen
US5318896A (en) 1991-09-11 1994-06-07 Merck & Co., Inc. Recombinant expandase bioprocess for preparing 7-aminodesacetoxy cephalosporanic acid (7-ADCA)
US6503727B1 (en) 1995-12-08 2003-01-07 Gist-Brocades, B.V. Process for the preparation of an antibiotic
AU4114697A (en) 1996-07-16 1998-02-09 Gist-Brocades B.V. Improved process for the production of adipoyl cephalosporins

Patent Citations (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5136439A (en) * 1974-09-20 1976-03-27 Hiroyuki Nohira * purasumainasu * mentooru no kogakubunkatsuho
DE2854932A1 (de) * 1977-12-24 1979-07-05 Fisons Ltd Neue sulfonanilide, verfahren zu deren herstellung, sowie schaedlingsbekaempfungsmittel und pflanzenwachstumsregulierungsmittel
JPS636053B2 (ja) * 1980-09-09 1988-02-08 Nippon Zeon Co
JPS5756750A (en) * 1980-09-22 1982-04-05 Sumitomo Chem Co Ltd Separating method for optical isomers of alcohols having asymmetric carbon atom by gas chromatography
JPH0651654B2 (ja) * 1985-03-28 1994-07-06 三井東圧化学株式会社 カルボニル化合物の製造方法
EP0199257A2 (en) * 1985-04-15 1986-10-29 General Foods Corporation L-Aminodicarboxylic acid esters and an edible composition containing same as sweeteners
JPS6388148A (ja) * 1986-09-06 1988-04-19 インテロックス・ケミカルズ・リミテッド 酸化方法
JPH01100142A (ja) * 1987-10-12 1989-04-18 Mitsui Petrochem Ind Ltd 安定なイソプロペニルアセトフェノン溶液
JPH01199956A (ja) * 1987-10-30 1989-08-11 Nissan Chem Ind Ltd 光学活性アルコールの製造法
JPH04211629A (ja) * 1990-02-25 1992-08-03 Bayer Ag シクロアルカノンの製造法
JPH0459742A (ja) * 1990-06-27 1992-02-26 Iwaki Seiyaku Kk ２，２―ビス（４―オキソシクロヘキシル）プロパンの製造法
JPH04273835A (ja) * 1991-02-28 1992-09-30 Tokyo Kasei Kogyo Kk 光学活性アルコールの製造法
JPH05279326A (ja) * 1992-03-31 1993-10-26 Toray Ind Inc 光学活性３−ヒドロキシピロリジンの製法
JPH05279325A (ja) * 1992-03-31 1993-10-26 Toray Ind Inc 光学活性３−ヒドロキシピロリジンの製法
JPH06507940A (ja) * 1992-04-03 1994-09-08 レール・リキード・ソシエテ・アノニム・プール・レテュード・エ・レクスプロワタシオン・デ・プロセデ・ジョルジュ・クロード 希ガスを用いる貯蔵の間の化学物質の酸化の制御方法
JPH06135881A (ja) * 1992-10-27 1994-05-17 Sumitomo Chem Co Ltd ノルカンファーの製造法
US5721803A (en) * 1993-07-26 1998-02-24 Sony Corporation Information transmission system having a reduced number of stored programs and recording media playback devices
GB2283971A (en) * 1993-11-16 1995-05-24 Chiroscience Ltd Preparation of 2-alkoxycycloalkanone
JPH08176055A (ja) * 1994-12-27 1996-07-09 Osaka Organic Chem Ind Ltd オキソ化合物の製造方法
JPH09110776A (ja) * 1995-09-23 1997-04-28 Basf Ag 液体ヒドロキシアルキルケトン及びアルコキシアルキルケトンの貯蔵性の改善法

Non-Patent Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
AFINIDAD, (1975), Vol. 32, No. 331, S. JULIA, "IV. Resolucion de Alcoholes Racemicos, via Separation de Esters Diasteoisomeros por CGL. Influencia de Agente Resolvente en la Saparacion", p. 971-975. *
AUST. J. CHEM., (1987), Vol. 40, K.H. BELL, "Relative Stereoselectivity of the Reactions of (2R,3R)- and (2R,2S)-2,3-Dibenzoyloxysuccinic Anhydrides with Chiral Amines and Alcohols", p. 399-404. *
BIOORGANIC & MEDICINAL CHEM. LETT., (1994), Vol. 4, No. 8, KIM L. DUEHOLM et al., "Peptide Nucleic Acid with a Chiral Backbone Based on Alanine", p. 1077-1080. *
J. CHEM. SOC., PERKIN TRANS. 1, 21 December 1996, No. 24, ALLER ENRIQUE et al., "N-H Insertion Reactions of Rhodium Carbenoids, Part 1. Preparation of alpha-Amino Acid and alpha-Aminophosphonic Acid Derivatives", p. 2879-2884. *
J. MED. CHEM., (1990), Vol. 33, No. 3, JANUSZ J.M. et al., "High Potency Dipeptide Sweetners. 1. L-Aspartyl-D-Phenylglycine Esters", p. 1052-1061. *
J. ORG. CHEM., (1980), Vol. 45, No. 17, GLUCHOWSKI CHARLES, "Preparation of .beta.-Lactams by the Condensation of Lithium Ester Enolates with Aryl Aldimines", p. 3413-3416. *
J. ORG. CHEM., (1982), Vol. 47, No. 20, BARTLETT PAUL A., "Ester-Enolate Claisen Rearrangement of .alpha.-Amino Acid Derivatives", p. 3933-3941. *
J. PRAKT. CHEM./ CHEM.-ZTG., (1994), Vol. 336, No. 4, EBBELING SABINE C., "Elucidation of the Stereochemistry of the .alpha.-Amido Alkylation Products Resulting from the Interaction of Allyltrimethylsilane with Electrophilic Glycine Menthyl Ester Derivatives", p. 33-332. *
See also references of EP0924180A4 *
SYNTHESIS, 31 December 1996, No. 12, KAZMAIER ULI, "Synthesis of Allenic Amino Acids via Chelate-Controlled Ester Enolate Claisen Rearrangement", p. 1489-1493. *
TETRAHEDRON, (1988), Vol. 44, No. 17, CASTELHANO ARLINDO L. et al., "Synthesis of .alpha.-Amino Acids with .beta., gamma.-Unsaturated Side Chains", p. 5451-5466. *
TETRAHEDRON: ASSYMMETRY, (1993), Vol. 4, No. 7, TH. KUNSTLER et al., "Synthesis of Optically Pure Alkynols", p. 1645-1650. *

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