+

WO1998051301A1 - Utilisation d'amines indoliques comme medicaments antithrombotiques - Google Patents

Utilisation d'amines indoliques comme medicaments antithrombotiques Download PDF

Info

Publication number
WO1998051301A1
WO1998051301A1 PCT/FR1998/000960 FR9800960W WO9851301A1 WO 1998051301 A1 WO1998051301 A1 WO 1998051301A1 FR 9800960 W FR9800960 W FR 9800960W WO 9851301 A1 WO9851301 A1 WO 9851301A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
methyl
indol
compound
residue
use according
Prior art date
Application number
PCT/FR1998/000960
Other languages
English (en)
Inventor
Serge Halazy
Michel Perez
Jean-Pierre Valentin
Gareth Wyn John
Original Assignee
Pierre Fabre Medicament
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pierre Fabre Medicament filed Critical Pierre Fabre Medicament
Priority to AU77726/98A priority Critical patent/AU7772698A/en
Publication of WO1998051301A1 publication Critical patent/WO1998051301A1/fr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin

Definitions

  • the present invention relates to the use of indole amines as antithrombotic drugs, intended for the treatment or prevention of arterial thrombosis, myocardial infarction, cerebrovascular accidents and arterial insufficiency.
  • Thrombosis is considered a predominant factor in vascular occlusion which is the consequence of pathophysiological complications of atherosclerosis, such as unstable angina, myocardial infarction, stroke or ischemic complications related to coronary interventions.
  • Arterial antithrombotic therapy is therefore extremely important since it reduces the risk of cardiovascular mortality and of heart and cerebrovascular accidents.
  • sumatriptan which belongs to this class of compounds, was capable of inhibiting platelet aggregation in vitro under certain conditions (ADP-induced aggregation) (Tozzi-Ciancarelli, Cephalagia, ⁇ 5 , 172, 1995).
  • sumatriptan may be useful in the treatment of arterial thrombosis or as an antithrombotic.
  • the present invention relates to the use of substituted indole amines, previously known as 5-HT agonists IB / ID , for the preparation of an antithrombotic medicament intended for the treatment or prevention of thrombosis arterial, myocardial infarction, stroke and arterial insufficiency.
  • substituted indole amines is meant the compounds of formula (I):
  • Ri represents an amino residue chosen from
  • R represents H, or, R. and R 2 , taken together form a ring with 6 carbon atoms substituted in position 4 by a residue N tRs; R 3 represents a residue chosen from
  • R-4 and R 5 identical or different, represent H or CH 3 ,
  • R represents H or OCH 3
  • R 7 represents H, OH, t-butyl, OH, OR 9 , SH, SR 9 , COR 9 , CO 2 R 9 CONHR 9 , CN, NO 2) NR 3 R- ,, NHNH 2 , NHOH, NHCOR 9 , NHCONHR9, NHSO 2 R 9 , S0 2 R 9 , SO 2 NHR 9 , NHSO 2 R 9 , CF 3 , CH 2 CF 3 , C 6 H 5
  • Rs represents a phenyl or naphthyl residue which can be substituted by one or more substituents chosen from a halogen (F, Cl, Br or I), R9, OH, OR 9 , SH, SR9, COR9, CO 2 R 9 , CONHR9, CN , N0 2 , NR 3 R4, NHNH 2> NHOH, NHCOR 9 , NHCONHR9, NHSO 2 R 9 , SO 2 R 9 , SO 2 NHR 9 , NHSO 2 R 9 , CF 3 , CH 2 CF 3 , C 6 H 5 , CH 2 C 6 H 5 , in which R 9 represents a linear or branched alkyl residue comprising from 1 to 6 carbon atoms, or a phenyl or naphthyl residue optionally substituted by one or more substituents chosen from a halogen (Cl, F or Br), a linear or branched alkyl residue comprising from 1 to 6 carbon atoms CF 3 ,
  • n an integer between 1 and 10
  • n an integer between 1 and 6
  • Ig Avitriptan (N- (3- [3- [4- (5-methoxy-pyrimidin-4-yl) -piperazin-l-yl] -propyl] -lH- indol-5-yl-methyl) -N- methyl-methanesulfonamide)
  • Ih Almotriptan (l - [[[3- (2-dimethylamino) -ethyl] -lH-indol-5-yl] -methyl] -sulfonyl] - pyrrolidine)
  • the mesylate salt and the hydrochloride salt of the compound of formula (lii) are more particularly preferred in the context of the present invention.
  • the present invention also relates to pharmaceutical compositions containing as active ingredient a compound of general formula (I) or one of its acceptable salts for pharmaceutical use, mixed or associated with a suitable excipient for use as antithrombotics.
  • These compositions can take, for example, the form of solid, liquid compositions, emulsions, lotions or creams.
  • compositions for oral administration tablets, pills, powders (gelatin capsules, cachets) or granules can be used.
  • the active principle according to the invention is mixed with one or more inert diluents, such as starch, cellulose, sucrose, lactose or silica, under a stream of argon.
  • inert diluents such as starch, cellulose, sucrose, lactose or silica
  • These compositions can also comprise substances other than diluents, for example one or more lubricants such as magnesium stearate or talc, a dye, a coating (dragees) or a varnish.
  • compositions for oral administration there may be used pharmaceutically acceptable solutions, suspensions, emulsions, syrups and elixirs containing inert diluents such as water, ethanol, glycerol, vegetable oils or oil paraffin.
  • inert diluents such as water, ethanol, glycerol, vegetable oils or oil paraffin.
  • These compositions can include substances other than diluents, for example wetting, sweetening, thickening, flavoring or stabilizing products.
  • the sterile compositions for parenteral administration can preferably be aqueous or non-aqueous solutions, suspensions or emulsions.
  • solvent or vehicle water, propylene glycol, a polyethylene glycol, vegetable oils, in particular olive oil, injectable organic esters, for example ethyl oleate or other suitable organic solvents.
  • These compositions can also contain adjuvants, in particular wetting agents, isotonizers, emulsifiers, dispersants and stabilizers.
  • Sterilization can be done in several ways, for example by aseptic filtration, by incorporating sterilizing agents into the composition, by irradiation or by heating. They can also be prepared in the form of sterile solid compositions which can be dissolved at the time of use in sterile water or any other sterile injectable medium.
  • compositions for rectal administration are suppositories or rectal capsules which contain, in addition to the active product, excipients such as cocoa butter, semi-synthetic glycerides or polyethylene glycols.
  • compositions for topical administration can be, for example, creams, lotions, eye drops, mouthwashes, nasal drops or aerosols.
  • the doses depend on the desired effect, on the duration of the treatment and on the route of administration used; they are generally between 0.01 g and 3 g (preferably between 0.05 g and 0.75 g) per day, preferably orally for an adult with unit doses ranging from 1 mg to 1 g of active substance , preferably from 10 to 500 mg.
  • the animals are kept under controlled climatic conditions (21 ° C and 55% relative humidity) with a day / night cycle of 12 hours; they receive standard food and unlimited water.
  • Rabbits are anesthetized by an intravenous injection of sodium pentobarbital (Laboratoires Sanofi, Libourne, France) at a rate of 30 mg / kg via the marginal ear vein.
  • thermoregulated heating blanket Homeothermic Blanket Control Unit, Harvard Apparatus, Edenbridge, Great Britain.
  • the studies were carried out in accordance with French directives for the care and use of laboratory animals and the local ethics committee. After anesthesia, the animals are placed in supine position on a compression table. A tracheostomy is performed and the rabbits are mechanically ventilated (Harvard Apparatus, model 680, South Natick, MA, United States). An incision is made in the groin, the femoral vein is cleared and catheterized allowing the administration of pharmacological substances.
  • a Doppler probe connected to a high velocity pulsed Doppler (20MHz; model HVPD 20, Crystal Biotech, Hopkinton, MA, USA) is placed around the left carotid artery to allow continuous measurement of the velocity of the carotid blood.
  • a silicone cylinder is placed on the cephalic side around the carotid artery where the endothelial lesion will be made later. After instrumentation, the experiment begins with temporary occlusion of the carotid artery for 20 seconds, allowing verification of the zero flow. It is followed by reactive hyperemia. The silicone cylinder is released in order to produce an endothelial lesion of the carotid artery by a slight crushing using a forceps whose ends are covered with Silastic catheter.
  • the silicone cylinder is replaced at the level of the lesion and an angioplasty rod catheter is slid between the carotid and the cylinder.
  • the balloon is inflated gradually so as to obtain a critical carotid stenosis by reduction of the diameter of the artery by approximately 80%.
  • the critical degree of the stenosis is verified by the absence of reactive hyperemia following a second temporary occlusion for 20 seconds of the carotid artery.
  • the animals then develop the typical aspect of variation in carotid blood flow characterized by progressive reductions in blood flow, followed by restorations of the flow, spontaneous or caused, at a basal level: these are the cyclic reductions in blood flow (RCF) carotid.
  • RCF blood flow
  • Figures 1 and 2 show the results obtained in the model described above with the compounds la, Id and lii respectively during the first and second periods of 30 minutes.
  • the results of this study carried out using an in vivo model of antithrombotic activity therefore clearly shows that the derivatives of formula (I) exhibit completely unexpected antithrombotic properties and therefore find their utility as medicaments for treating or prevent arterial thrombosis, myocardial infarction, stroke and arterial insufficiency.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

L'invention concerne l'utilisation d'amines indoliques de formule (I), comme médicaments antithrombotiques, destinés au traitement ou à la prévention de la thrombose artérielle, de l'infarctus du myocarde, des accidents vasculaires cérébraux et de l'insuffisance artérielle.

Description

UTILISATION D'AMINES INDOLIQUES COMME MEDICAMENTS ANTITHROMBOTIQUES
La présente invention a pour objet l'utilisation d'aminés indoliques comme médicaments antithrombotiques, destinés au traitement ou à la prévention de la thrombose artérielle, de l'infarctus du myocarde, des accidents vasculaires cérébraux et de l'insuffisance artérielle.
La thrombose est considérée comme un facteur prédominant de l'occlusion vasculaire qui est la conséquence des complications pathophysiologiques de l'athérosclérose, telles que l'angine instable, l'infarctus du myocarde, l'accident vasculaire cérébral ou encore des complications ischémiques liées aux interventions au niveau des coronaires. La thérapie antithrombotique artérielle est donc extrêmement importante puisqu'elle permet de réduire le risque de mortalité cardio-vasculaire et d'accidents cardiaques et cérébrovasculaires. Bien qu'il existe actuellement plusieurs types de molécules ayant démontré une activité antithrombotique artérielle efficace chez l'homme il existe toujours aujourd'hui un besoin de molécules nouvelles offrant des avantages par rapport aux composés existants, qui sont soit peu actifs par voie orale, peu efficaces, favorisent les hémorragies ou sont accompagnés d'autres effets secondaires non désirables (tels que par exemple les risques d'ulcère avec l'aspirine). II est connu que les aminés indoliques substituées en position 5 possèdent des propriétés antimigraineuses liées à leurs propriétés ago istes au niveau des récepteurs 5-HTIB/ID. La préparation de ces composés et leur revendication comme médicaments pour le traitement de la migraine a fait l'objet de nombreuses demandes de brevet telles que par exemple les demandes EP 303507 et WO 9509166 concernant le naratriptan, la demande WO 9118897 concernant le zolmitriptan, les brevets GB 2, 162,522 et GB 2,124,210 concernant le sumatriptan qui est actuellement un médicament utilisé pour traiter les migraineux, les demandes de brevet EP 497512 et EP 573221 concernant le rizatriptan et ses sels, la demande de brevet WO 9206973 concernant l'eletriptan, la demande US 5,300,506 et EP 0711769 concernant le dérivé BMS-180048 et la demande WO 9414772 concernant le dérivé SB-209509. D'autres demandes de brevet concernant des dérivés amino-indoliques utiles pour le traitement de la migraine incluent les demandes WO 9206973, WO 9425023, WO 9318032, WO 9314087, WO 9321177, WO 9320073, FR 2701026, WO 9424127, WO 9410171, WO 9521166, WO 9521167, WO 9506636, WO 9611195, WO 9611685, WO 9611923, WO 9617842, EP 714659 et US 5545644 (dérivés de pyrrolidines), la demande WO 9311106 concernant des dérivés d'amino-pyridine, les demandes WO 9320066, WO 9321182, WO 9402477, EP 581538, WO 9213856, WO 9325547, WO 9402476, US 5317103, EP 636623, GB 2289465, GB 2295615 concernant des dérivés amino-indoliques substitués en position 5 par un substituant comportant un reste hétérocyclique, les demandes de brevet WO 9300086, WO 9414773, EP 603432 concernant des dérivés cyclisés en position 2,3 du noyau indolique, ainsi que les demandes de brevet Pierre Fabre Médicament FR 9215919, FR 9313875, FR 9502424 et FR 9607491 concernant des pipérazines dérivées d'aminés indoliques et les demandes de brevet FR 9307982, FR 9411305, WO 9500478, WO 9506638 et WO 9530655 qui revendiquent des dérivés d'aminés indoliques 5-O-substitutées. Par ailleurs, diverses méthodes de préparation concernant ces dérivés ainsi que leur caractérisation comme agonistes 5-HTιD ont été décrits dans la littérature (Bioorg. Med. Chem. Lett. 3, 993, 1993; J. Med. Chem. 36, 1918, 1993; Bioorg. Med. Chem. Lett. 6, 1825, 1996; J. Med. Chem. 38, 3566, 1995; J. Med. Chem. 38, 1799, 1995; Ret. Lett. 35, 6981, 1994; J. Med. Chem. 37, 2509, 1994; J. Med. Chem. 37, 1828, 1994; J. Med. Chem. 39, 314, 1996; J. Med. Chem. 39, 4717, 1996; Bioorg. Med. Chem. Lett. 5, 663, 1995; Med. Chem. Res. 5, 680, 1995; J. Med. Chem. 38, 3602, 1995).
Il a par ailleurs été décrit que le sumatriptan, qui fait partie de cette classe de composés, était capable d'inhiber l'aggrégation plaquettaire in vitro dans certaines conditions (aggrégation induite par l'ADP) (Tozzi-Ciancarelli, Cephalagia, \5, 172, 1995).
Néanmoins, en aucun cas ces travaux ne décrivent ni ne suggèrent que le sumatriptan puisse être utile dans le traitement des thromboses artérielles ou comme antithrombotique.
La présente invention concerne l'utilisation d'aminés indoliques substituées, connues précédemment comme agonistes 5-HTIB/ID, pour la préparation d'un médicament antithrombotique destiné au traitement ou à la prévention de la thrombose artérielle, de l'infarctus du myocarde, des accidents vasculaires cérébraux et de l'insuffisance artérielle.
Par aminés indoliques substituées, on entend les composés de formule (I) :
Figure imgf000005_0001
dans laquelle
Ri représente un reste aminé choisi parmi
Figure imgf000005_0002
R représente H, ou, R. et R2, pris ensemble forment un cycle à 6 atomes de carbone substitué en position 4 par un résidu N tRs; R3 représente un reste choisi parmi
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000007_0001
dans lesquels,
R-4 et R5, identiques ou différents représentent H ou CH3,
R« représente H ou OCH3,
R7 représente H, OH, t-butyl, OH, OR9, SH, SR9, COR9, CO2R9CONHR9, CN, NO2) NR3R-,, NHNH2, NHOH, NHCOR9, NHCONHR9, NHSO2R9, S02R9, SO2NHR9, NHSO2R9, CF3, CH2CF3, C6H5
Rs représente un reste phényl ou napthyl pouvant être substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un halogène (F, Cl, Br ou I), R9, OH, OR9, SH, SR9, COR9, CO2R9, CONHR9, CN, N02, NR3R4, NHNH2> NHOH, NHCOR9, NHCONHR9, NHSO2R9, SO2R9, SO2NHR9, NHSO2R9, CF3, CH2CF3, C6H5, CH2C6H5, dans lesquels R9 représente un reste alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, ou un reste phényl ou naphtyl éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un halogène (Cl, F ou Br), un reste alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone CF3, OCH3, OC H5, SCH3, CN, N02, NH2, NHMe, NMe2
n représente un nombre entier compris entre 1 et 10,
m représente un nombre entier compris entre 1 et 6,
ainsi que leurs sels, solvates et hydrates compatibles avec leur usage thérapeutique. Parmi les composés de formule (I) on choisit de préférence :
Rj = CH2CH2NR-tR5, R-i et R5 étant définis comme précédemment et R3 = O(CH2)nR , n et R7 étant définis comme précédemment.
Parmi les composés de formule (I) faisant partie de la présente invention, les dérivés représentés ci-dessous (la à Ih) sont plus particulièrement appréciés :
la: Sumatriptan (3-[(2-diméthylamino)-éthyl]-N-méthyl-lH-indol-5-yl- méthanesulfonamide) Ib: Naratriptan (N-méthyl-2-[3-(l-méthylpipéridin-4-yl)-lH-indol-5-yl]- éthanesulfonamide) le: Zolmitriptan ((S)-4-[[3-[2-(diméthylamino)-éthyl]-lH-indol-5-yl]-méthyl]-2- oxazolidinone)
Id: Rizatriptan (N,N-diméthyl-2-[5-(l,2,4-triazol-l-yl-méthyl)-lH-indol-3-yl]- éthylamine) le: Eletriptan (5-(2-benzènesulfonyl-éthyl)-3-(l-méthyl-pyrrolidin-2-yl-méthyl)-lH- indole) If: VML-251 (3-amino-6-carboxamido-l,2,3,4-tétrahydrocarbazole)
Ig: Avitriptan (N-(3-[3-[4-(5-méthoxy-pyrimidin-4-yl)-pipérazin-l-yl]-propyl]-lH- indol-5-yl-méthyl)-N-méthyl-méthanesulfonamide) Ih: Almotriptan (l-[[[3-(2-diméthylamino)-éthyl]-lH-indol-5-yl]-méthyl]-sulfonyl]- pyrrolidine)
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000009_0002
FEUILLE DÉ REMPLACEMENT (REGLE 26)
Figure imgf000010_0001
Une autre classe particulièrement appréciée de composés de formule générale I) faisant partie de la présente invention correspond aux formules Ii et Ij
Figure imgf000011_0001
dans lesquelles m, n, R-j, R5, R7 et Rs sont définis comme dans la formule générale (I). Parmi les composés de formule générale (Ii), le 4-[4-{2-(3-[2-amino-éthyl]-lH-indol-5- yloxy)-acétyl]-pipérazin-l-yl]-benzonitrile de formule (lii) est particulièrement apprécié dans le cadre de la présente invention.
Figure imgf000011_0002
Le sel de mésylate et le sel de chlorhydrate du composé de formule (lii) sont plus particulièrement appréciés dans le cadre de la présente invention.
La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un composé de formule générale (I) ou un de ses sels acceptables pour l'usage pharmaceutique, mélangé ou associé à un excipient approprié pour utilisation comme antithrombotiques. Ces compositions peuvent revêtir, par exemple, la forme de compositions solides, liquides, d'émulsions, lotions ou crèmes.
Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice, sous courant d'argon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, l'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants.
Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable.
Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthètiques ou des polyéthylèneglycols. Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, lotions, collyres, collutoires, gouttes nasales ou aérosols.
Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée ; elles sont généralement comprises entre 0,01 g et 3 g (de préférence comprises entre 0,05 g et 0,75 g) par jour de préférence par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 1 mg à lg de substance active, de préférence de 10 à 500 mg. Etude pharmacoloeique
Une étude de l'activité des dérivés de formule générale I comme antithrombotiques artériels a été réalisée selon les conditions décrites (Valentin et al. J. Pharmacol. mExp. Ther., 1997, 280:761-769) qui sont résumées ci-dessous : Réductions cycliques du flux (RCF) sanguin carotidien chez le lapin après sténose de l'artère carotidienne associée à une lésion endothéliale.
Les travaux ont été réalisés sur des lapins mâles de souche New-Zealand, d'un poids compris entre 2,2 et 3,1 kg, en provenance du centre d'Elevage Scientifique des Dombes (E.S.D.; Chatillon sur Chalaronne, France). Les animaux sont maintenus dans des conditions climatiques contrôlées (21 °C et 55 % d'humidité relative) avec un cycle jour/nuit de 12 heures; ils reçoivent une alimentation standard et de l'eau à volonté. Les lapins sont anesthésiés par une injection intraveineuse de pentobarbital sodique (Laboratoires Sanofi, Libourne, France) à raison de 30 mg/kg via la veine marginale de l'oreille. Leur température rectale est maintenue constante à 39,5±0,5 °C durant toute la durée de l'expérimentation, grâce à une couverture chauffante thermorégulée (Homeothermic Blanket Control Unit, Harvard Apparatus, Edenbridge, Grande Bretagne). Les études ont été réalisées en accord avec les directives Françaises pour le soin et l'utilisation d'animaux de laboratoires et le comité d'éthique local. Après anesthésie, les animaux sont mis en décubitus dorsal sur une table à contention. Une trachéotomie est pratiquée et les lapins sont ventilés mécaniquement (Harvard Apparatus, modèle 680, South Natick, MA, Etats-Unis). Une incision est réalisée au niveau de l'aine, la veine fémorale est dégagée et cathétérisée permettant l'administration des substances pharmacologiques. Une sonde Doppler reliée à un Doppler puisé à haute vélocité (20MHz; modèle HVPD 20, Crystal Biotech, Hopkinton, MA, Etats-Unis) est mise en place autour de l'artère carotide gauche afin de permettre la mesure en continue de la vélocité du sang carotidien. Un cylindre en silicone est placé côté céphalique autour de la carotide à l'endroit ou sera réalisé ultérieuremennt la lésion endothéliale. Après instrumentation, l'expérience commence par l'occlusion temporaire de la carotide pendant 20 secondes, permettant la vérification du débit zéro. Elle est suivie d'une hyperémie réactionnelle. Le cylindre en silicone est dégagé afin de réaliser une lésion endothéliale de l'artère carotide par un léger écrasement à l'aide d'une pince dont les extrémités sont recouvertes de cathéter Silastic. Le cylindre en silicone est replacé au niveau de la lésion et un cathéter à bâtonnet d'angioplastie est glissé entre la carotide et le cylindre. Le ballon est gonflé progressivement de façon à obtenir une sténose critique carotidienne par réduction du diamètre de l'artère d'environ 80 %. Le degré critique de la sténose est vérifié par l'absence d'hyperémie réactionnelle consécutive à une seconde occlusion temporaire pendant 20 secondes de l'artère carotide. Les animaux développent alors l'aspect typique de variation du flux sanguin carotidien caractérisé par des réductions progressives du flux sanguin, suivies par des restaurations du flux, spontanées ou provoquées, à un niveau basai : ce sont les réductions cycliques du flux (RCF) sanguin carotidien. Celles ci sont liées à la formation d'un thrombus occlusif suivi de l'embolisation de ce dernier. Une fois induites, les RCF sont observées pendant 15 minutes et leur fréquence est exprimée en cycles/heure. Les animaux reçoivent alors une perfusion de produit testé ou de solvant (NaCl, 0,9% à raison de 40μl/min) via la veine fémorale et la fréquence des RCF est à nouveau déterminée pendant 2 périodes consécutives de 30 minutes chacune. Les substances pharmacologiques ou le solvant sont injectés par voie veineuse à raison de 40μl/min pendant une heure. Les résultats sont présentés sous la forme de moyenne ± écart standard à la moyenne. L'analyse statistique est réalisée par analyse de variance avec ou sans mesures répétées suivie par le test de Dunnett (StatView, Abacus Concepts, Inc. Berkeley, CA).
Les figures 1 et 2 représentent les résultats obtenus dans le modèle décrit précédemment avec les composés la, Id et lii pendant respectivement la première et la deuxième périodes de 30 minutes. Les résultats de cette étude réalisée à l'aide d'un modèle in vivo d'activité antithrombotique montre donc clairement que les dérivés de formule (I) présentent des propriétés antithrombotiques tout à fait inattendues et dès lors trouvent leur utilité comme médicaments pour traiter ou prévenir la thrombose artérielle, l'infarctus du myocarde, les accidents vasculaires cérébraux et l'insuffisance artérielle.

Claims

REVENDICATIONS
1. Utilisation d'un composé de formule générale (I)
Figure imgf000016_0001
dans laquelle
Ri représente un reste aminé choisi parmi :
Figure imgf000016_0002
R2 représente H, ou, Ri et R2, pris ensemble forment un cycle à 6 atomes de carbone substitué en position 4 par un résidu NR R5; R3 représente un reste choisi parmi
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000018_0001
dans lesquels, R et R5, identiques ou différents représentent H ou CH3, R^ représente H ou OCH3,
R7 représente H, OH, t-butyl, OH, OR9, SH, SR9, COR9, CO2R9CONHR9, CN, NO2, NR3R4, NHNH2, NHOH, NHCOR9, NHCONHR9, NHSO2R9, SO2R9, SO2NHR9, NHSO2R9, CF3, CH2CF3, CÔH5 s représente un reste phényl ou napthyl pouvant être substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un halogène (F, Cl, Br ou I), R9, OH, OR9, SH, SR9, COR9, CO2R9, CONHR9, CN, NO2, NRjI , NHNH2, NHOH, NHCOR9, NHCONHR9, NHSO2R9, SO2R9, SO2NHR9, NHSO2R9, CF3, CH2CF3, C6H5, CH2C6H5, dans lesquels R9 représente un reste alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, ou un reste phényl ou naphtyl éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un halogène (Cl, F ou Br), un reste alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone CF3, OCH3, OC H5, SCH3, CN, NO2, NH2, NHMe, NMe2 n représente un nombre entier compris entre 1 et 10, m représente un nombre entier compris entre 1 et 6, ainsi que leurs sels, solvates et hydrates compatibles avec leur usage thérapeutique, pour la préparation d'un médicament antithrombotique destiné au traitement ou à la prévention de la thrombose artérielle, de l'infarctus du myocarde, des accidents vasculaires cérébraux et de l'insuffisance artérielle. 2. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que Ri représente CH2CH2NR-tR5, R4et R5 étant définis comme dans la revendication 1, et R3 représente O(CH2)nR , R7 et n étant définis comme dans la revendication 1.
3. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que le composé de formule générale (I) est le 3-[(2-diméthylamino)-éthyl]-N-méthyl-lH-indol-5-yl- méthanesulfonamide.
4. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que le composé de formule générale (I) est choisi parmi les composés suivants :
N-méthyl-2-[3-(l-méthylpipéridin-4-yl)-lH-indol-5-yl]-éthanesulfonamide (S)-4-[[3-[2-(diméthylamino)-éthyl]-lH-indol-5-yl]-méthyl]-2-oxazolidinone N,N-diméthyl-2-[5-( 1 ,2,4-triazol- 1 -yl-méthyl)- lH-indol-3-yl]-éthylamine 5-(2-benzènesulfonyl-éthyl)-3-(l-méthyl-pyrrolidin-2-yl-méthyl)-lH-indole 3-amino-6-carboxamido-l,2,3,4-tétrahydrocarbazole
N-(3-[3-[4-(5-méthoxy-pyrimidin-4-yl)-pipérazin-l-yl]-propyl]-lH-indol-5-yl- méthyl)-N-méthyl-méthanesulfonamide l-[[[3-(2-diméthylamino)-éthyl]-lH-indol-5-yl]-méthyl]-sulfonyl]-pyrrolidine
5. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que le composé de formule générale I est le 4-[4-(2-(3-[2-amino-éthyl]-lH-indol-5-yloxy)-acétyl]-pipérazin-l- yl]-benzonitrile.
6. Utilisation selon la revendication 5, caractérisée en ce que le composé est un sel de mésylate.
7. Utilisation selon la revendication 5, caractérisée en ce que le composé est un sel de chlorhydrate.
8. Composition pharmaceutique contenant comme principe actif un composé de formule générale (I) ou un de ses sels acceptables pour l'usage pharmaceutique.
REVENDICATIONS MODIFIEES
[reçues par le Bureau International le 03 Novembre 1998 (03.11.98); revendication 8 modifiée; autres revendications inchangées (4 pages)]
Utilisation d'un composé de formule générale (I)
Figure imgf000020_0001
dans laquelle
Ri représente un reste aminé choisi parmi
Figure imgf000020_0002
R2 représente H, ou, Ri et R2> pris ensemble forment un cycle à 6 atomes de carbone substitué en position 4 par un résidu NR4R5; 5 R3 représente un reste choisi parmi
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000022_0001
dans lesquels, --4 et R5, identiques ou différents représentent H ou CH , R6 représente H ou OCH ,
R7 représente H, OH, t-butyl, OH, OR9, SH, SR9, COR9, CO2R9CONHR9, CN, NO2,
NRjR,, NHNH2> NHOH, NHCOR9, NHCONHR9, NHSO2R9, SO2R9, SO2NHR9,
NHSO2R9, CF3l CH2CF3, C6H5
R8 représente un reste phényl ou napthyl pouvant être substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un halogène (F, Cl, Br ou I), R9, OH, OR9, SH, SR ,
COR9, CO2R9, CONHR9, CN, NO2, NRaR,, NHNH2, NHOH, NHCOR9, NHCONHR9,
NHSO2R9, SO2R9) SO2NHR9, NHSO2R9) CF3, CH2CF3, C6H5,
Figure imgf000022_0002
dans lesquels R9 représente un reste alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, ou un reste phényl ou naphtyl éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un halogène (Cl, F ou Br), un reste alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone CF3, OCH3, OC2H5, SCH3, CN,
NO2, NH2, NHMe, NMe2 n représente un nombre entier compris entre 1 et 10, m représente un nombre entier compris entre 1 et 6, ainsi que leurs sels, solvates et hydrates compatibles avec leur usage thérapeutique, pour la préparation d'un médicament antithrombotique destiné au traitement ou à la prévention de la thrombose artérielle, de l'infarctus du myocarde, des accidents vasculaires cérébraux et de l'insuffisance artérielle.
2. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que Ri représente CH2CH2NR R5, R4et R5 étant définis comme dans la revendication 1, et R3 représente O(CH2)nR7 , R7 et n étant définis comme dans la revendication 1.
3. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que le composé de formule générale (I) est le 3-[(2-diméthylamino)-éthyl]-N-méthyl-lH-indol-5-yl- mcthanesulfonamide.
4. Utilisation selon la revendication 1 , caractérisée en ce que le composé de formule générale (1) est choisi parmi les composés suivants :
N-méthyl-2-[3-( 1 -méthylpipéridin-4-yl)- 1 H-indol-5-yl]-éthanesulfonamide (S)-4-[[3-[2-(diméthylamino)-éthyl]-lH-indol-5-yl]-méthyl]-2-oxazolidinone N,N-diméthyl-2-[5-( 1 ,2,4-triazoI- 1 -yl-méthyl)- 1 H-indol-3-yl]-éthylamine 5-(2-benzènesulfonyl-éthyl)-3-(l-méthyl-pyrrolidin-2-yl-méthyl)-lH-indole 3-amino-6-carboxamido-l,2,3,4-tétrahydrocarbazole
N-(3-[3-[4-(5-méthoxy-pyrimidin-4-yl)-pipérazin-l-yl]-propyl]-lH-indol-5-yl- méthyl)-N-méthyl-méthanesulfonamide
1 -[[[3-(2-diméthylamino)-éthyl]- 1 H-indol-5-yl]-méthyl]-sulfonyl]-pyrrolidine
5. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que le composé de formule générale I est le 4-[4-{2-(3-[2-amino-éthyl]-lH-indol-5-yloxy)-acétyl]-pipérazin-l- yl]-benzonitrile.
6. Utilisation selon la revendication 5, caractérisée en ce que le composé est un sel de mésylate.
7. Utilisation selon la revendication 5, caractérisée en ce que le composé est un sel de chlorhydrate.
8. Composition pharmaceutique contenant comme principe actif un composé de formule générale (I) selon la revendication 1 ou un de ses sels acceptables pour l'usage pharmaceutique.
PCT/FR1998/000960 1997-05-14 1998-05-14 Utilisation d'amines indoliques comme medicaments antithrombotiques WO1998051301A1 (fr)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU77726/98A AU7772698A (en) 1997-05-14 1998-05-14 Use of indolamines as antithrombotic medicine

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9705905A FR2763243A1 (fr) 1997-05-14 1997-05-14 Utilisation d'amines indoliques comme medicaments antithrombotiques
FR97/05905 1997-05-14

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1998051301A1 true WO1998051301A1 (fr) 1998-11-19

Family

ID=9506873

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/FR1998/000960 WO1998051301A1 (fr) 1997-05-14 1998-05-14 Utilisation d'amines indoliques comme medicaments antithrombotiques

Country Status (3)

Country Link
AU (1) AU7772698A (fr)
FR (1) FR2763243A1 (fr)
WO (1) WO1998051301A1 (fr)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006070385A1 (fr) * 2004-12-27 2006-07-06 Council Of Scientific And Industrial Research Esters/amides de l'acide 2-alkyl- ou 2-arylsulfonyl-1,2,3,4-tétrahydro-9h-pyrido(3,4-b)indole-3-carboxylique employés en tant qu'agents antithrombotiques
WO2015082499A3 (fr) * 2013-12-03 2015-07-30 Iomet Pharma Ltd Composé pharmaceutique

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992013856A1 (fr) * 1991-02-12 1992-08-20 Pfizer Inc. Derives d'indoles de 5-heteroyle
WO1994006789A1 (fr) * 1992-09-17 1994-03-31 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Agents recepteurs de serotonine
WO1995001334A1 (fr) * 1993-06-30 1995-01-12 Pierre Fabre Medicament Composes indoliques derives d'arylamines comme ligands selectifs des recepteurs 5ht1d et 5ht¿1b?

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992013856A1 (fr) * 1991-02-12 1992-08-20 Pfizer Inc. Derives d'indoles de 5-heteroyle
WO1994006789A1 (fr) * 1992-09-17 1994-03-31 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Agents recepteurs de serotonine
WO1995001334A1 (fr) * 1993-06-30 1995-01-12 Pierre Fabre Medicament Composes indoliques derives d'arylamines comme ligands selectifs des recepteurs 5ht1d et 5ht¿1b?

Non-Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 124, no. 5, 29 January 1996, Columbus, Ohio, US; abstract no. 45226y, page 87; column 45230; XP002054577 *
CHESTER: "5-Hydroxytryptamine receptor profile in healthy and diseased epicardial coronary arteries", CARDIOVASC. RES., vol. 24, no. 11, 1990, pages 932 - 937, XP002054574 *
CUSHING: "Comparison of the serotonin receptors that mediate smooth muscle contraction in canine and porcine coronary artery", J. PHARMACOL. EXP. THER., vol. 261, no. 3, June 1902 (1902-06-01), pages 856 - 862, XP002054576 *
DE MATTEIS: "Sumatriptan and platelet aggregability : indirect evidence of 5HT1-like receptors", FRONT. HEADACHE RES., EXP. HEADACHE MODELS, vol. 5, 1995, pages 175 - 178 *
OTTERVANGER: "Cardiovascular adverse reactions to sumatriptan", CNS DRUGS, vol. 3, no. 2, February 1995 (1995-02-01), pages 90 - 98, XP002054575 *
TOZZI-CIANCARELLI: "Influence of a selective 5HT1-receptor agonist GR43175 on platelet responsiveness", CEPHALGIA, vol. 15, no. 6, 1995, pages 472 - 476, XP002054572 *
VAN DEN BRINK: "Augmented contraction of the human isolated coronary artery by sumatriptan: a possible of endogenous thromboxane", BR. J. PHARMACOL., vol. 119, no. 5, November 1996 (1996-11-01), pages 855 - 862, XP002054573 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006070385A1 (fr) * 2004-12-27 2006-07-06 Council Of Scientific And Industrial Research Esters/amides de l'acide 2-alkyl- ou 2-arylsulfonyl-1,2,3,4-tétrahydro-9h-pyrido(3,4-b)indole-3-carboxylique employés en tant qu'agents antithrombotiques
WO2015082499A3 (fr) * 2013-12-03 2015-07-30 Iomet Pharma Ltd Composé pharmaceutique
US9931347B2 (en) 2013-12-03 2018-04-03 Iomet Pharma Ltd. Pharmaceutical compound

Also Published As

Publication number Publication date
FR2763243A1 (fr) 1998-11-20
AU7772698A (en) 1998-12-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1328269B2 (fr) Association d'un antagoniste du recepteur cb1 et de la sibutramine pour le traitement de l'obesite
EP1423145B1 (fr) Compositions pour le traitement de la maladie de parkinson contenant un antagoniste du recepteur cb1 et un produit qui active la neurotransmission dopaminergique dans le cerveau
EP0678026B1 (fr) Application de la carbamazepine et de l'oxcarbazepine dans le traitement de la maladie de parkinson et des syndromes parkinsoniens
JP5270413B2 (ja) 癌の予防および治療処置におけるニトロキシドまたはそのプロドラッグの使用
EP2542239B1 (fr) Utilisation d'isoquinolones pour la preparation de medicaments, nouvelles isoquinolones et leur procede de synthese
FR2764511A1 (fr) Compositions pour le traitement et la prevention de la thrombose arterielle et utilisation d'un inhibiteur du facteur xa seul et/ou en combinaison avec un antiagregant plaquettaire
EP0680323B1 (fr) Association synergisante ayant un effet antagoniste des recepteurs nk1 et nk2
MX2008011015A (es) Inhibidores de pai-1 para tratamiento de afecciones musculares.
EP1651205A1 (fr) Methodes pour traiter l'inflammation et les maladies liees a l'inflammation avec une statine et un ether
CH685920A5 (fr) Compositions a activite agoniste des recepteurs analogues a 5HT(1) selective.
WO1998051301A1 (fr) Utilisation d'amines indoliques comme medicaments antithrombotiques
CH679553A5 (fr)
WO2009095583A2 (fr) Utilisation d'inhibiteurs d'aminopeptidase ou de composes azaindole pour la prevention ou le traitement de metastases cancereuses d'origine epitheliale
KR101061764B1 (ko) 신경보호효과를 가지는 피루베이트 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
WO2001012265A1 (fr) Utilisation de la cyamemazine dans le traitement du sevrage brutal aux benzodiazepines
TWI325317B (en) Appetite-stimulating agents and remedies for anorexia
FR2774596A1 (fr) Utilisation de composes selenies dans la prevention et le traitement de la maladie d'alzheimer
FR2659853A1 (fr) Utilisation de derives 2-aminotetraliniques pour la preparation de medicaments destines a combattre les troubles de la motricite intestinale.
EP1233786B1 (fr) Produit comprenant au moins une substance inhibitrice des no synthases en association avec au moins une substance inhibitrice des phospholipases a2 pour la preparation d'un medicament
KR20250026783A (ko) 글리신 수송 억제제로 간성 포르피린증을 치료하는 조성물 및 방법
WO1998018465A1 (fr) Utilisation des antagonistes de la substance p pour le traitement des dyskinesies tardives
LU84747A1 (fr) Nouveaux derives du benzimidazole,leur preparation et les medicaments qui les contiennent
JP2024518091A (ja) グリシン輸送阻害剤を用いて赤血球増殖性プロトポルフィリン症、ｘ連鎖プロトポルフィリン症または先天性赤血球増殖性ポルフィリン症を処置する方法
KR20070029133A (ko) 혈관 내막 비후 억제약
JP2002514208A (ja) 痴呆の治療及び予防におけるシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤の使用方法

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AU BR CA CN JP KR MX NZ US

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: JP

Ref document number: 1998548873

Format of ref document f/p: F

122 Ep: pct application non-entry in european phase
NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: CA

点击 这是indexloc提供的php浏览器服务，不要输入任何密码和下载