WO1998050025A1

WO1998050025A1 - Agents prophylactiques et therapeutiques contre l'arteriosclerose

Info

Publication number: WO1998050025A1
Application number: PCT/JP1998/001861
Authority: WO
Inventors: Osamu Cynshi
Original assignee: Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha
Priority date: 1997-05-08
Filing date: 1998-04-23
Publication date: 1998-11-12
Also published as: TW461813B; CA2289676A1; CN1255058A; EP0982029A1; KR20010012189A; CN1631363A; US6156793A; AU729630B2; US6417225B1; AU7079798A; EP0982029A4

Description

明細書動脈硬化症の予防 ·治療剤

技術分野

本発明は、動脈硬化症または黄色腫症の予防 ·治療剤に関し、さらに詳しくは、 2 , 6—ジ一 t一ブチルフエノール誘導体を有効成分とする動脈硬化症または黄色腫症の予防 ·治療剤に関する。背景技術

動脈硬化症および黄色腫症の発症、進展において、低比重リボタンパク質（L D L ) の酸化的変性が原因の一つとして重要であることが知られている（Steinb erg. D.， Parthasarathy, S. , Carew, T. E, , Khoo, J. C. & Witztum, J. L. B eyond Cholesterol； Modifications of low-density lipoprotein that increas e its atherogenicity. N. Engl. J. Med. 320 ; 915-924, 1989 ) 。しかしながら、抗酸化剤であるプロブコールは臨床試験において動脈硬化に対する治療効果を示さないという事実が明らかとなっている（Walldius, G. , Erikson, U. , 01s son, A.， Bergstrand, L. , Hadell, K. , Johansson, J.， Kai jser, し， Lassvik, C. , Molgaard, J.， Nilsson, S.， Elinder, L. S.， Stenport, G. & Holme, I. The effect of probucol on femoral atherosclerosis： the Probucol Quantit ative Regression Swedish Trial (PQRST). Am. J. Cardiol. 84, 875-883, 199 4) 。

これまでに、動脈硬化症の治療に関しては、高脂血症治療剤である H M G C 0 A還元酵素阻害剤が動脈硬化症の進展を抑制することが報告されている（Scandi navian Simvastatin Survival Study Group Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease : the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 344, 1383-1389, 1994. ) 。しかしながら、高脂血症治療剤による治療は高脂血症患者に限られており、かつ、家族性高脂血症患者の動脈硬化症には有効ではない。高脂血症治療剤は、 L D Lを減少させることにより酸化変性を受ける L D Lの量を減少させ、結果として抗動脈硬化作用を示すと考えられる。

—方、 L D Lの酸化を直接的に防ぐことができる抗酸化物質が動脈硬化症の予防 ·治療剤として期待されているものの、上述のプロブコールを含めて臨床上充分な効果を有する薬剤は未だ見出されていないのが現状である。

本発明は、臨床上充分な効果を有する新規な動脈硬化症の予防 ·治療剤を提供することを目的とする。発明の開示

本発明者らは、かかる課題を解決する目的で鋭意研究を重ねた結果、一般式

( 1 ) ：

(式中、

R ¹は水素原子、ァシル基、またはァリールアルコキシカルボ二ル基を表し、

R ²は低級アルキル基を表し、

R ³は水素原子または低級アルキル基を表し、そして

R \ R ⁵、および R ⁶は同一でも異なってもよく、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいァリール基、または置換基を有していてもよいァリ一ルアルキル基を表すか、または、

R ²と R ⁴が酸素原子と一緒になってフラン環またはジヒドロフラン環を形成してもよく、

R ⁵と R ⁶が一緒になってシクロアルキル基、またはシクロアルキル基の環上の 1つ以上の任意のメチレンが酸素原子、硫黄原子またはアルキル置換窒素原子で置換された複素環基を形成してもよい。

ただし、 R ²と R ⁴が酸素原子と一緒になってフラン環を形成する場合は R ⁶は存在しない。）

で表される化合物が、ゥサギ動脈硬化モデルおよびマウス動脈硬化モデルに対する強い動脈硬化抑制作用、ならびにマウス黄色腫モデルに対する強い黄色腫抑制作用を有することを見出し、本発明を完成させた。

—般式（1 ) で示される化合物は、特開平 6— 2 0 6 8 4 2号公報中に示されており、動脈硬化症や心筋梗塞等の治療剤として有用であることや、動脈硬化症をはじめ心筋梗塞、脳卒中などの虚血性臓器障害に有効な抗酸化剤であることが記載されているように、抗酸化作用に関するデータは開示されているが、動物モデルでの試験例はない。発明を実施するための最良の形態

一般式（1 ) で表される化合物の R ¹の定義において、ァシル基としては炭素数 1〜1 0のァシル基が好ましく、具体的には、ァセチル基、ホルミル基、プロピオニル基、およびベンゾィル基があげられる。また、ァリールアルコキシカルボニル基としてはァリールアルコキシ基の炭素数が 7〜1 1のァリ一ルアルコキシカルボニル基が好ましく、具体的には、ベンジルォキシカルボニル基があげられる。

R ま、好ましくは水素原子またはァシル基であり、より好ましくは水素原子である。 R ¹がァシル基のときは、ァセチル基が好ましい。

R ²および R ³における低級アルキル基とは炭素数 1〜6の直鎖または分枝鎖状のアルキル基を示し、たとえばメチル基、ェチル基、 n—プロピル基、 i 一プロピル基、 n—ブチル基、 s—ブチル基、および t一ブチル基があげられる。

R ³は、好ましくは水素原子である。

R ⁴、 R ⁵、および R ⁶のアルキル基としては、好ましくは炭素数 1〜2 0、より好ましくは炭素数 1〜 1 0の直鎖または分枝鎖状のアルキル基、たとえばメチル基、ェチル基、 n—プロピル基、 i—プロピル基、 n—ブチル基、 s—ブチル基、 t 一ブチル基、ペンチル基、 i—アミル基、へキシル基、ヘプチル基、ォクチル基、ノニル基、およびデシル基があげられる。アルケニル基は、好ましくは炭素数 2〜2 0、より好ましくは炭素数 2〜1 0の直鎖または分枝鎖状のァルケニル基であり、たとえば、ビニル基、ァリル基、ブテニル基、ペンテニル基、ゲラニル基、およびフアルネシル基があげられる。アルキニル基は、炭素数 2〜2 0、好ましくは炭素数 2〜1 0の直鎖または分枝鎖状のアルキニル基を示し、たとえばェチニル基、プロピニル基、およびプチニル基があげられる。ァリール基としては、炭素数 6〜2 0、より好ましくは炭素数 6〜1 0の基が好ましく、たとえばフ Xニル基、トリル基、キシリル基、ビフヱニル基、ナフチル基、アン卜リル基、およびフヱナントリル基があげられる。ァリールアルキル基とは、アルキル基に芳香族炭化水素が置換した 1価の置換基を意味し、炭素数 7〜2 0、好ましくは炭素数 7〜1 1のァリールアルキル基が好ましく、たとえばベンジル基およびフエネチル基があげられる。

これらアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ァリール基、およびァリ一ルアルキル基は、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、炭素数 6 〜1 0のァリ一ルォキン基、水酸基、アミノ基、ニト口基、およびトリフルォロメチル基などの 1種以上の基によって置換されていてもよい。具体的なハロゲン原子としては、塩素、臭素、ヨウ素およびフッ素があげられ、低級アルキル基としては、メチル基、ェチル基、 n—プロピル基、 i—プロピル基、 n—ブチル基、 s—ブチル基、および t 一ブチル基があげられ、アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキン基、 n—プロポキシ基、 i 一プロポキシ基、 n—ブトキシ基、 s —ブトキシ基、および t _ブトキシ基があげられ、そしてァリールォキシ基としては、フエノキシ基、 3 , 5—ジ一 tーブチルー 4—ヒドロキシ一 2—メチルフエノキシ基、およびナフトキシ基があげられる。

好ましくは、 R ²と R ⁴が酸素原子と一緒になってフラン環またはジヒドロフラン環を形成し、それぞれ一般式（1 ) のベンゼン環と一緒になつてべンゾフラン環およびジヒドロべンゾフラン環などが形成されることとなる。 R ²と R ⁴が酸素原子と一緒になってジヒドロべンゾフラン環を形成するのが特に好ましく、 R ² と R ⁴が酸素原子と一緒になってフラン環を形成する場合は R ⁶は存在しない。

R ⁵および R ⁶が形成するシクロアルキル基としては、炭素数 3〜8のシクロアルキル基が好ましく、たとえばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロへプチル基、およびシクロォクチル基があげられる。シクロアルキル基の環上の 1つ以上の任意のメチレンが、酸素原子、硫黄原子または炭素数 1 ~ 6のアルキル置換窒素原子で置換ざれた複素環基としては、たとえばテトラヒドロチォピラニル基、 N—メチルビペリジル基、およびテトラヒドロビラニル基があげられる。酸素原子で置換された複素環基が好ましく、テトラヒドロビラニル基が特に好ましい。

以上のような置換基を有する一般式（1) の化合物のうち、特に好ましい化合物としては、

4， 6—ジ一 t一ブチル一 5—ヒドロキシ一 2 , 3—ジヒドロべンゾフラン、 4 , 6—ジ一 t一ブチル一 5—ヒドロキシ一 2—メチルー 2.3—ジヒドロべンゾフラン、

4 , 6—ジ一 t—ブチルー 5—ヒドロキシー 2 , 2—ジメチル一 2 , 3—ジヒド口べンゾフラン、

4, 6—ジ一 t—ブチル一 2, 2—ジェチル一 5—ヒドロキン一 2, 3—ジヒド口べンゾフラン、

4, 6—ジ一 tーブチルー 2, 2—ジ一 n—プロピル一 5—ヒドロキシ一 2, 3 —ジヒドロべンゾフラン、

4 , 6—ジ一 t—プチルー 2.2—ジ一 n—プチルー 5—ヒドロキシー 2 , 3— ジヒドロべンゾフラン、

4, 6—ジ一 t—ブチルー 5—ヒドロキシ一 2—ォクチルベンゾフラン、 4 , 6—ジ一 tーブチルー 5—ヒドロキシー 2—ォクチル一 2 , 3—ジヒドロべンゾフラン、

2 , 4 , 6— トリー t—ブチル一 5—ヒドロキシ一 2 , 3—ジヒドロベンゾフラン、

4, 6—ジ一 t一ブチル一 2.2—ジ一 i—プロピル一 5—ヒドロキン一 2, 3 —ジヒドロべンゾフラン、

4, 6—ジ一 t—ブチル一 2, 2—ジフヱ二ルー 5—ヒドロキシー 2, 3—ジヒドロベンゾフラン、

4, 6—ジー t—ブチル一 2, 2—ジベンジルー 5—ヒドロキシー 2, 3—ジヒドロベンゾフラン、 4, 6—ジ一 tーブチル一 2—ク口ロメチル一 5—ヒドロキン一 2, 3—ジヒド口べンゾフラン、

4 , 6—ジ一 t—プチルー 5—ヒドロキン一 2 , 3—ジヒドロべンゾフラン一 2 —スピロ一 1'—シクロペンタン、

4 , 6—ジ一 t—ブチル一 5—ヒドロキン一 2 , 3—ジヒドロべンゾフラン一 2 ースピロ一 Γ—シク口へキサン、

4, 6—ジ一 t—ブチル一 5—ヒドロキシ一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 2 ースピロ一 1'—シク口へプタン、

4, 6—ジ一 t一ブチル一 5—ヒドロキシー 2 , 3—ジヒドロべンゾフラン一 2 —スピロ一 1'—シクロオクタン、

4, 6—ジー tーブチルー 5—ヒドロキシー 2 , 3—ジヒドロべンゾフラン一 2 —スピロ一 4 '—テトラヒドロピラン、

5—ヒドロキシー 4, 6—ジ一 tーブチルー 2, 2—ジメチル一 7—プロピル一 2, 3ージヒドロべンゾフラン、

4 , 6—ジ一 t—ブチルー 5—ヒドロキシベンゾフラン、

4, 6—ジ一 t—ブチル一 5—ヒドロキシー 2—メチルベンゾフラン、

2, 4, 6— トリー t—ブチル一 5—ヒドロキシベンゾフラン、

2, 6—ジー t一ブチル一 3—メチルー 4一プロピルォキシフヱノール、 4—ァリルォキン一 2, 6—ジー tーブチルー 3—メチルフヱノール、

1 , 3—ビス（ 3 , 5—ジ一 t一プチルー 4—ヒドロキン一 2—メチルフエノキシ）プロパン、

4, 6—ジ一 t—プチルー 2, 2—ジ一 n—ペンチルー 5—ヒドロキシー 2, 3 —ジヒドロベンゾフラン、

4， 6—ジ一 t一ブチル一2.2—ジ一 n—ォクチルー 5—ヒドロキシー 2, 3 —ジヒドロべンゾフラン、

4, 6—ジ一 t—ブチル一 2, 2—ジ一 n—へプチルー 5—ヒドロキシー 2, 3 —ジヒドロベンゾフラン、

4, 6—ジー t—ブチル一 2.2—ジ一 n—へキシル一5—ヒドロキシー 2, 3 —ジヒドロべンゾフラン、 2 , 2—ジー i—ァミル一 4 , 6—ジ一 t—プチルー 5—ヒドロキン一 2 , 3— ジヒドロべンゾフラン、

4.6—ジ一 t—ブチル一5—ヒドロキシ一 2—メチル一2— (4.8, 12- トリメチルトリデカ一 3 (E) , 7 ( E ) , 11— トリェニル）一 2 , 3—ジヒド口べンゾフラン、

4.6—ジー t—プチルー 5—ヒドロキシ一 2—メチルー 2— （4', 8', 12' — トリメチルトリデシル）一 2 , 3—ジヒドロべンゾフラン、

4 , 6—ジー t—ブチルー 5—ヒドロキシー 2— （ 5—ヒドロキシ一 4—メチル一3 (E) —ペンテニル）一 2—メチル一2.3—ジヒドロべンゾフランが挙げられる。

本発明に用いられる一般式（1) で表される化合物は、たとえば特開平 6— 2 06842号公報記載の方法に従って合成することができる。

本発明の動脈硬化症または黄色腫症の予防 ·治療剤は、有効成分である一般式 (1) で表される化合物に、生理的に無害な固体または液体の製剤担体を配合した種々の医薬組成物として使用することができる。この医薬組成物は、投与方法に応じた各種の製剤形態に調製され使用される。製剤形態としては、錠剤、顆粒剤、丸剤、カプセル剤、水剤、シロップ剤、懸濁剤、乳濁剤または注射剤が挙げられる。製剤担体として、通常用いられる賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、被覆剤、溶解補助剤、乳化剤、懸濁化剤、安定化剤または溶剤を使用することがでさる。

本発明の一般式（1) で表される化合物ならびに上に述べた医薬組成物は、経口投与、静注などの非経口投与、徐放性製剤による徐放性投与または局所投与力テ一テルなどによる局所投与により使用することができる。

また、本発明に従い、動脈硬化症または黄色腫症の予防または治療に必要とされる一般式（1) で表される化合物の実際の投与量は、患者の年齢、症状の重篤度、投与経路などに依存し、一般に許容される有効な一日用量は成人に対し、例えば l〜1000mgであり、好ましくは 100〜300mgである。このような用量を予防または治療を必要とする患者に一日につき 1回〜 3回に分けて投与することが好ましい。実施例

以下に、実施例を挙げて、本発明をさらに説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

実施例 1 ： 4, 6—ジ一 t一ブチル一2.2—ジ一 n—ペンチルー 5—ヒドロキシ一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン

標記の化合物を特開平 6— 206842号公報記載の方法により合成した。試験例 1 ： i n v i v o動脈硬化モデルに対する作用（1)

I n V i v o動脈硬化モデルに対する作用を評価するために、 Watanabe Her itable Hyperlipidemic (WHHL) ゥサギに対する実施例 1の化合物の動脈硬化抑制効果を検討した。

具体的には、 1群あたり 5羽からなる WHHLゥサギ（Kb 1 ：雄、 2〜3ケ月令） 4群を 1週間馴化させた後、そのうちの 3群にそれぞれ 1%のプロブコール、 0.2%、および 0.5%の実施例 1の化合物を含有した通常飼育食を 6ヶ月間 1日 1回の制限給餌（40 g/k g) により与えた。残りの 1群にはプロブコールおよび実施例 1の化合物のいずれも含有しない通常飼育食を同じように与えてこれをコントロール群とした。

動脈硬化病変の測定は、化合物の投与を 6ヶ月間行った後に、採取した大動脈サンプルを開き内面の写真を作製し、大動脈を連続した 3つの部位（弓部、胸部、腹部）に分割し、それぞれの部位ごとに動脈硬化病変である白色の脂肪沈着面積および全体面積を画像解析により測定した。測定結果は、弓部と大動脈全体について、脂肪沈着面積の全面積に対する割合（パーセント）で評価した。評価に用いた個体数は各群 4羽もしくは 5羽であつた。

動脈硬化病変のもっとも進行している胸部のみの結果と大動脈全体の結果を表 1に示す。表 1

WHHLゥサギ大動脈の動脈硬化病変に対する抑制効果

平均土標準誤差 * ； P< 0.05 **； P< 0.01 表 1に示したように、実施例 1の化合物は、 WHHLゥサギの示す動脈硬化に対して強い抑制効果を示した。また、その動脈硬化抑制作用は、プロブコールの 1 2用量においてさえも、プロブコールと同等であった。

試験例 2 ： i n V i v o動脈硬化モデルに対する作用（2)

I n V i v o動脈硬化モデルに対する作用を評価するために、 LDL受容体欠損マウスに対する実施例 1の化合物の動脈硬化抑制効果を検討した。

具体的には、 1群あたり 5〜10匹からなる LDL受容体欠損マウス（C SK ：雄 ·雌、 6週令） 4群を 1週間馴化させた後、そのうちの 2群にそれぞれ 0. 5%のプロブコールおよび実施例 1の化合物を含有した高脂肪食（コレステロ一ル含量 1.25%) を 13週間自由に摂取させた。残り 2群のうち 1群にはプロブコールおよび実施例 1の化合物のいずれも含有しない高脂肪食を同じように与えてこれをコントロール群とし、他の 1群にはプロブコールおよび実施例 1の化合物のいずれも含有せずかつ高脂肪ではない正常食を同じように与えた。

動脈硬化病変の測定は、化合物の投与を 13週間行った後に、採取した大動脈弓部サンプルの横断切片を S u d a n I V染色し、光学顕微鏡下で画像解析により動脈硬化病変部位の面積を測定した。染色した弓部大動脈切片は、個体ごとに動脈硬化病変部位の面積の平均値を算出した。評価に用いた個体数は雌正常食群が 5匹、他の群は 7〜9匹であった。

動脈硬化病変面積の結果を表 2に示す。表 2

L D L受容体欠損マウスの動脈硬化病変に対する抑制効果

平均土標準誤差 * ; P<0.05 **； P< 0.01

表 2に示したように、実施例 1の化合物は、 LDL受容体欠損マウスの示す動脈硬化に対して強い抑制効果を示した。また、その動脈硬化抑制効果は、抗酸化剤であるプロブコ一ルには認められなかった。

試験例 3 ： i n v i v o動脈硬化モデルに対する作用（3)

I n V i V 0動脈硬化モデルに対する作用を評価するために、 LD L受容体 ' ァポリポタンパク Eダブルへテロ欠損（LDL受容体 Ap 0 Eヘテロ欠損）マウスに対する実施例 1の化合物の動脈硬化抑制効果を検討した。

具体的には、 1群あたり 5〜10匹からなる LDL受容体 A p 0 Eヘテロ欠損マウス（CSK :雌、 6週令） 4群を 1週間馴化させた後、そのうちの 2群にそれぞれ 0. 5%のプロブコールおよび実施例 1の化合物を含有した高脂肪食（コレステロール含量 1. 25%) を 6ヶ月間自由に摂取させた。残り 2群のうち 1 群にはプロブコールおよび実施例 1の化合物のいずれも含有しない高脂肪食を同じょうに与えてこれをコントロール群とし、他の 1群にはプロブコールおよび実施例 1の化合物のいずれも含有せずかつ高脂肪ではない正常食を同じように与えた。

動脈硬化病変の測定は、化合物の投与を 6ヶ月間行った後に、採取した大動脈弓部サンプルの横断切片を S u d a n I V染色し、光学顕微鏡下で画像解析により動脈硬化病変部位の面積を測定した。染色した大動脈切片は、個体ごとに動脈硬化病変部位の面積の平均値を算出した。評価に用いた個体数は正常食群 2匹、他の群は 5 ~6匹であった。

動脈硬化病変面積の結果を表 3に示す。

表 3

LDL受容体 A p 0 Eヘテロ欠損マウス動脈硬化病変に対する抑制効果

平均土標準誤差 **； P< 0.01

表 3に示したように、実施例 1の化合物は、 LDL受容体 Ap 0 Eヘテロ欠損マウスの示す動脈硬化に対して強い抑制効果を示した。また、その動脈硬化抑制効果は、抗酸化剤であるプロブコールには認められなかった。

試験例 4 ： i n v i v o黄色腫モデルに対する作用

I n V i V 0黄色腫モデルに対する作用を評価するため、 LDL受容体欠損マウスに対する実施例 1の化合物の黄色腫抑制効果を検討した。

具体的には、 1群あたり 5〜10匹からなる LDL受容体欠損マウス（CSK ：雄 ·雌、 6週令） 4群を 1週間馴化させた後、そのうちの 2群にそれぞれ 0. 5%のプロブコールおよび実施例 1の化合物を含有した高脂肪食（コレステロ一ル含量 1.25%) を 13週間自由に摂取させた。残り 2群のうち 1群にはプロブコールおよび実施例 1の化合物のいずれも含有しない高脂肪食を同じように与えてこれをコントロール群とし、他の 1群にはプロブコールおよび実施例 1の化合物のいずれも含有せずかつ高脂肪ではない正常食を同じように与えた。

黄色腫の測定は、化合物の投与を 13週間行った後に、外観をスコア化することにより行った。黄色腫スコアは、両前肢の黄色腫と瞼の黄色腫をスコア化し、合計のスコアとして算出した。評価に用いた個体数は雌正常食群 5匹、他の群は 7〜9匹であった。

黄色腫スコアの結果を表 4に示す。 W 表 4

L D L受容体欠損マウスの黄色腫に対する抑制効果

平均土標準誤差 * ; P< 0.05 **； P< 0.01 表 4に示したように、実施例 1の化合物は、 LDL受容体欠損マウスの示す黄色腫に対して強い抑制効果を示した。また、その黄色腫抑制効果は、抗酸化剤であるプロブコールには認められなかった。産業上の利用の可能性

本発明に係る、 2, 6—ジー t一ブチルフエノール誘導体を有効成分とする動脈硬化症、黄色腫症、黄色腫症に併発する神経症および白内障の予防 ·治療剤は、 WHHLゥサギ、 LDL受容体欠損マウス、 L D L受容体 A p o Eヘテロ欠損マウスの示す動脈硬化に対し強力な動脈硬化抑制作用を示すとともに、 L D L受容体欠損マウスにおいて強力な黄色腫の抑制効果を示すことから、動脈硬化症、黄色腫症、黄色腫症に併発する神経症および白内障の予防または治療に有用である

Claims

求の範囲

-般式（ 1 )

(式中、

R¹は水素原子、ァシル基、またはァリールアルコキシカルボ二ル基を表し、 R²は低級アルキル基を表し、

R³は水素原子または低級アルキル基を表し、そして

R\ R⁵、および R⁶は同一でも異なってもよく、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいァリール基、または置換基を有していてもよいァリールアルキル基を表すか、または、

R²と R⁴が酸素原子と一緒になつてフラン環またはジヒドロフラン環を形成してもよく、

R⁵と R^eが一緖になってシクロアルキル基、またはシクロアルキル基の環上の 1つ以上の任意のメチレンが酸素原子、硫黄原子またはアルキル置換窒素原子で置換された複素環基を形成してもよい。

ただし、 R²と R⁴が酸素原子と一緒になってフラン環を形成する場合は R^eは存在しない。）

で示される化合物、可能なその光学活性体、または医薬として許容されるそれらの塩を有効成分として含有する動脈硬化症の予防 ·治療剤。

2. R¹が水素原子、炭素数 1〜10のァシル基、またはァリールアルコキシ基の炭素数が 7〜11のァリ一ルアルコキシカルボ二ル基を表し、

R ²が炭素数 1〜 6のアルキル基を表し、

R³が水素原子または炭素数 1〜 6のアルキル基を表し、そして R ⁴、 R \ および R⁶が同一でも異なってもよく、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数 1〜2 0のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数 2〜 2 0のアルケニル基またはアルキニル基、置換基を有していてもよい炭素数 6〜 2 0のァリール基、または置換基を有していてもよい炭素数 7〜2 0のァリールアルキル基を表すか、または、

R ^sと R ^eが一緒になって炭素数 3〜8のシクロアルキル基、またはそのシクロアルキル基の環上の 1つ以上の任意のメチレンが酸素原子、硫黄原子または炭素数 1〜6のアルキル置換窒素原子で置換された複素環基を形成してもよい、請求項 1記載の動脈硬化症の予防 ·治療剤。

3. R ¹が水素原子を表し、

R ²が炭素数 1〜 6のアルキル基を表し、

R ³が水素原子または炭素数 1〜 6のアルキル基を表し、そして

R ⁴、 R ⁵、および R ⁶が同一でも異なってもよく、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数 1〜1 0のアルキル基、または置換基を有していてもよい炭素数 2〜1 0のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数 6〜1 0のァリール基、または置換基を有していてもよい炭素数 7〜1 1のァリ一ルアルキル基を表すか、または、

R ⁵と R ⁶が一緒になつて炭素数 5〜8のシクロアルキル基、またはそのシクロアルキル基の環上の 1つ以上の任意のメチレンが酸素原子で置換された複素環基を形成してもよい、請求項 2記載の動脈硬化症の予防 ·治療剤。

4. R ¹が水素原子を表し、

R ²と R ⁴が酸素原子と一緒になつてフラン環またはジヒドロフラン環を形成し、 R³が水素原子または炭素数 1〜 6のアルキル基を表し、そして

R ⁵および R ^eが同一でも異なってもよく、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数 1 ~ 1 0のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数 2〜1 0のァルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数 6〜10のァリール基、または置換基を有していてもよい炭素数 7〜11のァリールアルキル基を表すか、または、 R⁵と R ⁶が一緒になって炭素数 5〜8のシクロアルキル基、またはそのシクロアルキル基の環上の 1つ以上の任意のメチレンが酸素原子で置換された複素環基を形成してもよい、請求項 3記載の動脈硬化症の予防，治療剤。

5. R¹が水素原子を表し、

R²と R⁴が酸素原子と一緒になってジヒドロフラン環を形成し、

R³が水素原子または炭素数 1〜 6のアルキル基を表し、そして

R⁵および R⁶が同一でも異なってもよく、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数 1〜10のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数 2〜10のァルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数 6〜10のァリール基、または置換基を有していてもよい炭素数 7〜11のァリールアルキル基を表すか、または、 R⁵と R⁶が一緒になつて炭素数 5〜8のシクロアルキル基、またはそのシクロアルキル基の環上の 1つ以上の任意のメチレンが酸素原子で置換された複素環基を形成してもよい、請求項 4記載の動脈硬化症の予防 ·治療剤。

6. 動脈硬化症が、冠動脈硬化症、脳動脈硬化症、腎動脈硬化症、閉塞性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症および若年性動脈硬化症からなる群から選ばれる、請求項 5記載の動脈硬化症の予防 ·治療剤。

7. 4, 6—ジ一 t—ブチルー 2.2—ジ一 n—ブチル一 5—ヒドロキシ一 2. 3—ジヒドロべンゾフラン、

4 , 6—ジ一 t—プチルー 5—ヒドロキシ一 2 , 3—ジヒドロべンゾフラン一 2 —スピロ一 —シク口へキサン、

4, 6—ジ一 t—ブチルー 5—ヒドロキシ一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 2 —スピロ一 Γ—シク口へプタン、

4, 6—ジ一 t—ブチルー 5—ヒドロキシ一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 2 ースピロ一 1'—シクロオクタン、

4, 6—ジー t—ブチルー 2, 2—ジ一 n—ペンチル一5—ヒドロキシー 2, 3 —ジヒドロべンゾフラン、

4,6—ジ一 t—ブチルー 2, 2—ジー n—へキシル一 5—ヒドロキシ一 2.3 —ジヒドロべンゾフラン、

2, 2—ジ一 i—アミルー 4, 6—ジ一 t—プチルー 5—ヒドロキシ一 2, 3— ジヒドロべンゾフラン、および医薬として許容されるそれらの塩

からなる群から選ばれる化合物を有効成分として含有する、請求項 6記載の動脈硬化症の予防 ·治療剤。

8. 有効成分が、 4, 6—ジー t—プチルー 2, 2—ジ— n—ペンチル一5— ヒドロキシ一 2, 3—ジヒドロべンゾフランまたは医薬として許容されるその塩である、請求項 7記載の動脈硬化症の予防 ·治療剤。

9. 一般式（1) ：

(式中、

R¹は水素原子、ァシル基、またはァリールアルコキシカルボ二ル基を表し、

R ²は低級アルキル基を表し、

R³は水素原子または低級アルキル基を表し、そして

R⁴、 R⁵、および R⁶は同一でも異なってもよく、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいァリール基、または置換基を有していてもよいァリールアルキル基を表すか、または、

R⁵と R⁶が一緒になってシクロアルキル基、またはシクロアルキル基の環上の 1つ以上の任意のメチレンが酸素原子、硫黄原子またはアルキル置換窒素原子で置換された複素環基を形成してもよい。

ただし、 R²と R⁴が酸素原子と一緒になってフラン環を形成する場合は R^eは存在しない。）で示される化合物、可能なその光学活性体、または医薬として許容されるそれらの塩を有効成分として含有する黄色腫症の予防 ·治療剤。

10. R¹が水素原子、炭素数 1〜10のァシル基、またはァリールアルコキシ基の炭素数が 7〜11のァリ一ルアルコキシカルボ二ル基を表し、

R ²が炭素数 1〜6のアルキル基を表し、

R R\ および R⁶が同一でも異なってもよく、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数 1〜20のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数 2〜 20のアルケニル基またはアルキニル基、置換基を有していてもよい炭素数 6〜 20のァリール基、または置換基を有していてもよい炭素数 7〜20のァリールアルキル基を表すか、または、

R²と R⁴が酸素原子と一緒になってフラン環またはジヒドロフラン環を形成してもよく、

R⁵と R⁶が一緒になって炭素数 3〜8のシクロアルキル基、またはそのシクロアルキル基の環上の 1つ以上の任意のメチレンが酸素原子、硫黄原子または炭素数 1〜 6のアルキル置換窒素原子で置換された複素環基を形成してもよい、請求項 9記載の黄色腫症の予防 ·治療剤。

11. R¹が水素原子を表し、

R²が炭素数 1〜 6のアルキル基を表し、

R³が水素原子または炭素数 1〜6のアルキル基を表し、そして

R⁴、 R⁵、および R^eが同一でも異なってもよく、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数 1〜10のアルキル基、または置換基を有していてもよい炭素数 2〜10のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数 6〜10のァリール基、または置換基を有していてもよい炭素数？〜 1 1のァリールアルキル基を表すか、または、

R⁵と R⁸が一緒になって炭素数 5〜8のシクロアルキル基、またはそのシクロアルキル基の環上の 1つ以上の任意のメチレンが酸素原子で置換された複素環基を形成してもよい、請求項 10記載の黄色腫症の予防 ·治療剤。

12. R¹が水素原子を表し、

R²と R⁴が酸素原子と一緒になってフラン環またはジヒドロフラン環を形成し、 R³が水素原子または炭素数 1〜 6のアルキル基を表し、そして

R⁵および R⁸が同一でも異なってもよく、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数 1〜10のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数 2〜10のァルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数 6〜10のァリール基、または置換基を有していてもよい炭素数 7〜11のァリールアルキル基を表すか、または、 R⁵と R⁶が一緒になって炭素数 5〜8のシクロアルキル基、またはそのシクロアルキル基の環上の 1つ以上の任意のメチレンが酸素原子で置換された複素環基を形成してもよい、請求項 11記載の黄色腫症の予防 ·治療剤。

13. R¹が水素原子を表し、

R²と R ⁴が酸素原子と一緒になってジヒドロフラン環を形成し、

R⁵および R^eが同一でも異なってもよく、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数 1〜10のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数 2〜10のァルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数 6〜10のァリール基、または置換基を有していてもよい炭素数 7〜11のァリールアルキル基を表すか、または、 R⁵と R^eが一緒になって炭素数 5〜8のシクロアルキル基、またはそのシクロ了ルキル基の環上の 1つ以上の任意 ωメチレンが酸素原子で置換された複素環基を形成してもよい、請求項 12記載の黄色腫症の予防 ·治療剤。

14. 黄色腫症が神経症または白内障を併発している、請求項 13記載の黄色腫症の予防 ·治療剤。

15. 4, 6—ジ一 t—プチルー 2, 2—ジ一 n—ブチル一5—ヒドロキシ一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン、

4， 6—ジ一 t一ブチル一5—ヒドロキシ一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 2 ースピロ一 Γ—シクロへキサン、

4, 6—ジー t—ブチルー 5—ヒドロキシー 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 2 ——スピロ一 1'—シク口へプタン、 4 , 6—ジ一 t—ブチル一 5—ヒドロキシ一 2 , 3—ジヒドロべンゾフラン一 2 ースピロ一 —シクロオクタン、

4, 6—ジ一 t—ブチル一 2, 2—ジ一 n—ペンチルー 5—ヒドロキシ一 2, 3 —ジヒドロベンゾフラン、

4, 6—ジー tーブチルー 2， 2—ジ一 n—へキシルー 5—ヒドロキシ一 2, 3 —ジヒドロべンゾフラン、

2, 2—ジ一 i—アミルー 4, 6—ジ一 t—ブチル一 5—ヒドロキシー 2, 3— ジヒドロべンゾフラン、および医薬として許容されるそれらの塩

からなる群から選ばれる化合物を有効成分として含有する、請求項 14記載の黄色腫症の予防 ·治療剤。

16. 有効成分が、 4, 6—ジ一 t—プチルー 2.2—ジー n—ペンチル一5— ヒドロキン一 2, 3—ジヒドロべンゾフランまたは医薬として許容されるその塩である、請求項 15記載の黄色腫症の予防 ·治療剤。