WO1998046573A1 - Derives d'acide 2-substitue carbamoylimidazolecarboxylique et inhibiteur de l'epaississement de la paroi vasculaire - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Definitions
- the present invention relates to 2-substituted rubamoyl imidazole carboxylic acid derivatives useful as pharmaceuticals and pharmacologically acceptable salts thereof.
- Atherosclerosis progresses due to the accumulation of lipids in the blood vessel wall, cell proliferation in the intima of the blood vessel, and the accumulation of collagen, leading to thickening or occlusion of the blood vessel wall. If such a state is left unchecked, there is a danger of causing a serious situation such as angina pectoris, myocardial infarction or cerebral infarction. At present, no drug has been developed to suppress the thickening or occlusion of the blood vessel wall caused by such arteriosclerosis.
- PTCA percutaneous transluminal coronary angioplasty
- DCA directional coronary atherectomy
- the present inventors have conducted intensive studies to find a compound having an inhibitory effect on abnormal proliferation of intimal cells, and as a result, it has been found that certain 2-substituted rubamoyl imidazole carboxylate derivatives have excellent vascular properties.
- the present inventors have found that they have a smooth muscle cell proliferation inhibitory activity and the like and are useful as an agent for suppressing vascular wall thickening, and have accomplished the present invention.
- the present invention has the general formula
- R 1 is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a hydroxy lower alkoxy group, a cycloalkyl lower alkoxy group, an aryl lower alkoxy group, a lower acyl group, a mono or Di-lower alkyl-substituted amino group or lower alkoxycarbonyl group;
- R 2 and R 3 may be the same or different; hydrogen atom, halogen atom, lower alkyl group, lower alkoxy group, cycloalkyl lower alkoxy group Or an aryl lower alkoxy group
- the other is a lower alkoxycarbonyl group, a mono- or di-hydroxy lower alkoxycarbonyl group, a mono- or di-lower alkoxy lower alkoxycarbonyl group, a hydroxyaryl lower alkoxycarbonyl group, a lower alkoxyaryl group.
- a lower alkoxycarbonyl group or a cycloalkyloxycarbonyl group optionally having one or more oxygen atoms in the ring wherein R 4 is a lower alkyl group, an amino lower alkyl group, a mono- or di-lower alkyl group; Substituted amino lower alkyl group, hydroxy lower alkyl group, mono- or di-lower alkoxy lower alkyl group, lower alkyl group having an alicyclic amino group which may have an oxygen atom in the ring, aryl lower alkyl group, Hydroxyl lower alkyl group, lower alkoxy A arylalkyl group or a cycloalkyl group optionally having one or more oxygen atoms in a ring, R 5 is a hydrogen atom or a lower alkyl group, R 4 and R 5 are An alicyclic amino group which may have an oxygen atom in the ring due to both force bonding and which may have a hydroxyl group, a lower alkoxy group
- the present invention relates to a vascular wall thickening inhibitor comprising a 2-substituted rubamoyl imidazole carboxylic acid derivative represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient. .
- the present invention relates to the use of a 2-substituted rubamoyl imidazole rubonic acid derivative represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as a vascular wall thickening inhibitor.
- the present invention provides a 2-substituted rubamoyl imidazole carboxylic acid derivative represented by the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof for the manufacture of a medicament for preventing or treating vascular wall thickening.
- the present invention provides a method for preventing or treating vascular wall thickening by administering a 2-substituted rubamoyl imidazole carboxylic acid derivative represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof. It is about.
- the present invention is characterized in that a 2-substituted rubamoylimidazole carboxylic acid derivative represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof is used as an active ingredient of a drug.
- the present invention relates to a method for producing a drug for preventing or treating vascular wall thickening.
- a lower alkyl group means a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, a terbutyl group, a pentyl group, an isopentyl group, a neopentyl group, tert-A straight-chain or branched alkynol having 1 to 6 carbon atoms such as a pentyl group, a hexyl group, etc.
- the hydroxy lower alkyl group refers to the lower alkyl group substituted with a hydroxyl group such as a 2-hydroxyethyl group, a 3-hydroxypropyl group, a 2-hydroxypropyl group, and a 4-hydroxybutyl group.
- amino lower alkyl group means the above lower alkyl group substituted by an amino group such as a 2-aminoethyl group, a 3-aminopropyl group, a 2-aminopropyl group or a 4-aminobutyl group.
- the aryl lower alkyl group refers to the lower alkyl group substituted with an aromatic hydrocarbon group such as a phenyl group or a naphthyl group. Examples thereof include a benzyl group, a phenyl group, a 3-phenylpropyl group, and a 2-phenylpropyl group. Groups and the like.
- Hydroxyaryl lower alkyl groups include 2-hydroxybenzyl group, 3-hydroxybenzyl group, 4-hydroxybenzyl group, 2-hydroxyphenyl group, 3-hydroxyphenyl group, and 4-hydroxyphenyl group. Butyl, 3- (2-hydroxyphenyl) propyl, 3- (3-hydroxyphenyl) propyl, 3- (4-hydroxyphenyl) propyl, 2- (2-hydroxyphenyl) propyl , 2— (3-hydroxyphenyl) propyl group, 2— (4 —Hydroxyphenyl)
- the aryl lower alkyl group in which an aryl moiety such as a propyl group is substituted with a hydroxyl group.
- the cycloalkyl group optionally having one or more oxygen atoms in the ring is a 3- to 7-membered cyclic alkyl group such as a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, and a cycloalkyl group.
- 4 to 7 having one or more oxygen atoms in a ring such as —tetrahydroviranyl group, 3-tetrahydroviranyl group, 4—tetrahydropyranyl group, 2-tetrahydrofuranyl group, 3—tetrahydrofuranyl group
- Member ring ⁇ ! Dog refers to an alkyl group.
- Lower alkoxy groups include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, t ⁇ rt-butoxy, pentyloxy, isopentyloxy, neopentyl A straight-chain or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms such as a oxy group, a ter-pentyloxy group, a hexyloxy group and the like.
- Lower alkoxyaryl lower alkyl group means 2-methoxybenzyl group, 2-ethoxybenzyl group, 3-methoxybenzyl group, 3-ethoxybenzyl group, 4-methoxybenzyl group, 4-ethoxybenzyl group, 2 —Methoxyphenethyl group, 2 —Ethoxyphenethyl group, 3 —Methoxyphenethyl group, 3 _Ethoxyphenethyl group, 4-Methoxyphenethyl group, 4-Ethoxyphenethyl group, 3- (2-Methoxyphenyl) propyl group, 3 _ (2-ethoxyphenyl) propyl group, 3- (3-methoxyphenyl) propyl group, 3- (3-ethoxyphenyl) propyl group, 3- (4-methoxyphenyl) propyl Group, 3- (4-ethoxyphenyl) propyl group, 2- (2-methoxyphenyl) propyl group, 2- (2-ethoxyphen
- the hydroxy lower alkoxy group refers to the above-mentioned substituted with a hydroxyl group such as 2-hydroxyethoxy group, 3-hydroxypropoxy group, and 2-hydroxypropoxy group. Refers to a lower alkoxy group.
- the aryl lower alkoxy group refers to the lower alkoxy group substituted with the aromatic hydrocarbon group such as a benzyloxy group, a phenethyloxy group, a 3-phenylpropoxy group, and a 2-phenylpropoxy group.
- the cycloalkyl lower alkoxy group means the lower alkoxy group substituted with the cycloalkyl group such as cyclopentyl methoxy group, 2-cyclopentyl ethoxy group, cyclohexyl methoxy group, 2-cyclohexyl ethoxy group.
- a mono- or di-lower alkoxy lower alkyl group is a methoxymethyl group, an ethoxymethyl group, a 2-methoxyl group, a 2-ethoxyl group, a 3-methoxypropyl group, a 3-ethoxypropyl group, or a 1-methoxyl 2 —
- the lower being mono- or di-substituted by the lower alkoxy group such as propyl group, 1,3-dimethoxy-12-propyl group, 1-ethoxy-12-propyl group, 1,3-ethoxy-2-propyl group Refers to an alkyl group.
- Lower alkoxycarbonyl group includes methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, methoxycarbonyl group, isopropoxycarbonyl group, butoxycarbonyl group, isobutoxycarbonyl group, sec_butoxycarbonyl group, tert-butoxycarbonyl group.
- Mono or dihydroxy lower alkoxycarbonyl group means the lower alkoxycarbonyl group substituted by one or two hydroxyl groups (provided that two or more oxygen atoms are bonded to the same carbon atom) ), For example, 2-hydroxyethoxycarbonyl group, 3-hydroxypropoxycarbonyl group, 1-hydroxy-12-propoxycarbonyl group, 1,3-dihydroxy-12-propoxycarbonyl group and the like. it can.
- the mono- or di-lower alkoxy lower alkoxy carbonyl group means the lower alkoxy group substituted by one or two lower alkoxy groups.
- the hydroxyaryl lower alkoxycarbonyl group refers to the above-mentioned lower alkoxycarbonyl group substituted by a hydroxyaryl group such as a 2-hydroxyphenyl group, a 3-hydroxyphenyl group, or a 4-hydroxyphenyl group.
- Lower alkoxyaryl lower alkoxycarbonyl group means 2-methoxyphenyl group, 3-methoxyphenyl group, 4-methoxyphenyl group, 2-ethoxyphenyl group, 3-ethoxyphenyl group, 4-ethoxyphenyl group.
- the lower alkoxycarbonyl group substituted with the aromatic hydrocarbon group substituted with the lower alkoxy group such as a group, for example, a 2-methoxybenzyloxycarboxy group, a 2-ethoxybenzyl group; Oxycarbonyl group, 3-methoxybenzyloxycarbonyl group, 3-ethoxybenzyloxycarbonyl group, 4-methoxybenzyloxycarbonyl group, 4-ethoxybenzyloxycarbonyl group, 2-methoxycarbonyl group Enethyloxycarbonyl group, 2-ethoxyphenethyloxycarbonyl group, 3-methoxyphenethyloxy group Cicarbonyl group, 3-ethoxyphenethyloxycarbonyl group, 4-methoxyphenethyloxycarbonyl group, 4-ethoxyphenethyloxycarbonyl group, 3- (2-methoxyphenyl) pro Poxycarbonyl group, 3- (2-ethoxyphenyl) propoxycarbonyl group, 3- (3-
- the cycloalkyloxycarbonyl group optionally having one or more oxygen atoms in the ring means a cycloalkyloxycarbonyl group in which the cycloalkyl moiety is as defined above, for example, cyclopropyl Oxycarbonyl group, cyclobutyloxycarbonyl group, cyclopentyloxycarbonyl group, cyclohexyloxycarbonyl group, 2-tetrahydroviranyloxycarbonyl group, 3-tetrahydroviranyloxycarbonyl group, 4 -Tetrahydrovinyloxycarbonyl group, 2-tetrahydrofuranyloxycarbonyl group, 3-tetrahydrofuranyloxycarbonyl group and the like.
- Halogen atom means fluorine atom, chlorine atom, bromine atom and iodine atom.
- the lower acetyl group refers to an alkylcarboxy group having 2 to 7 carbon atoms having a linear or branched alkyl group such as an acetyl group, a propionyl group, and a ptyryl group.
- the mono- or di-lower alkyl-substituted amino group means an amino group or a dimethylamino group mono-substituted with the above lower alkyl group such as a methylamino group, an ethylamino group, a propylamino group, a butylamino group, a acetylamino group, a dipropylamino group, an ethyl group. It refers to an amino group di-substituted with the same or different lower alkyl groups such as a methylamino group, a methylpropylamino group and an ethylpropylamino group.
- Mono- or di-lower alkyl-substituted amino-lower alkyl group means 2-methylaminoethyl group, 2-ethylaminoethyl group, 2-propylaminoethyl group, 2-butylaminoethyl group, 2-dimethylaminoethyl group, Getylaminoethyl, 2-dipropylaminoethyl, 2-ethylmethylaminoethyl, 3-methylaminopropyl, 3-ethylaminopropyl, 3-propylaminopropyl, 3-butylamino Propyl group, 3-dimethylaminopropyl
- a lower alkyl group substituted with the above-mentioned mono- or di-lower alkyl-substituted amino group such as a group, 3-ethylaminopropyl group, 3-dipropylaminopropyl group or 3-ethylmethylaminopropyl group
- the alicyclic amino group which may have an oxygen atom in the ring means a 5- to 7-membered alicyclic amino group (however, when a hydroxyl group is used as a substituent, the substitution position except for the 2-position) ), For example, a 1-pyrrolidinyl group, a piperidino group, a morpholino group and the like.
- the compound represented by the general formula (I) of the present invention can be produced, for example, as follows. That is, the general formula (I) of the present invention
- R 1 is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group having a protecting group, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a hydroxy lower alkoxy group having a protecting group, a cycloalkyl lower alkoxy group, an aryl lower alkoxy group
- R 2 and R 3 have the same meanings as above, and are a lower acyl group, a mono-lower alkyl-substituted amino group having a protective group, a di-lower alkyl-substituted amino group or a lower alkoxycarbonyl group.
- Carboxylic acid derivatives or reactive functional derivatives such as acid halides and active esters thereof, and the general formula (HI)
- one of P and Q is an amino group
- the other is a lower alkoxycarbonyl group, a mono- or dihydroxy-lower-alkoxycarbonyl group having a protecting group, a mono- or di-lower alkoxy-lower alkoxycarbonyl group
- a hydroxyaryl lower alkoxycarbonyl group having a group, a lower alkoxyaryl lower alkoxycarbonyl group or an oxygen atom in the ring R 11 is a lower alkyl group, an amino lower alkyl group having a protecting group, a mono lower alkyl substituted amino lower alkyl group having a protecting group, a di lower alkyl substituted amino lower alkyl group, a protecting group.
- R 11 and R 12 may be bonded to each other to have an oxygen atom in the ring, and a hydroxyl group having a protecting group as a substituent, a lower alkoxy group, a hydroxy group having a protecting group, a lower alkyl group or a lower alkoxy group.
- [A 0 and B 0 in the formula are either general formulas.
- R 2 , R 3 and R 1 G have the same meanings as described above), and the other is a lower alkoxycarbonyl group, a mono- or dihydroxy group having a protective group, a lower alkoxycarbonyl group, a mono- or Di-lower-alkoxy lower-alkoxy force carbonyl group, hydroxyaryl-lower-alkoxycarbonyl group having a protecting group, lower-alkoxyaryl-lower-alkoxycarbonyl group or oxygen atom in the ring
- R 6 is a lower alkyl group such as a methyl group or an ethyl group.
- an imidazole dicarboxylic acid derivative represented by the general formula:
- the compounds represented by the general formulas (II) and (V) used as raw materials in the production method may be purchased as a commercial product, or may be produced by a known method described in a literature or a method similar thereto. it can.
- the compound represented by the general formula (III) used as a raw material in the above-mentioned production method can be produced, for example, by a known method described in a literature or a method similar thereto (for example, Tetrahedron, 42). Vol. 10, No.
- the compound represented by the general formula (IV) used as a raw material in the production method is, for example, a reactive functional group such as a caesmic acid derivative represented by the general formula (II) or an acid halide or an active ester thereof.
- the rubonic acid derivative can be converted into a pharmacologically acceptable salt thereof by a conventional method.
- salts include acid addition salts with mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluene Acids with organic acids such as sulfonic acid, propionic acid, citric acid, conodic acid, tartaric acid, fumaric acid, butyric acid, oxalic acid, malonic acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, carbonic acid, glutamic acid, and aspartic acid Salts with inorganic bases such as addition salts, sodium salts and potassium salts can be mentioned.
- the compound represented by the general formula (I) of the present invention also includes a solvate with a pharmaceutically acceptable solvent such as hydrated ethanol.
- the compound of the present invention represented by the general formula (I) has an unsaturated bond and thus has two geometric isomers.
- the present invention relates to a cis-form (Z-form) compound and a trans-form (E-form) )).
- trans-form (E-form) compounds are preferred.
- a compound having an asymmetric carbon atom has two optical isomers of an R configuration and an S configuration. And mixtures of their optical isomers.
- the compound of the present invention represented by the above general formula (I) is a very potent vascular smooth muscle in a cell growth inhibition test of nV itro using thoracic aortic vascular smooth muscle cells of spontaneously hypertensive rats. It has a cell growth inhibitory action.
- the compounds of the present invention represented by the general formula (I) and their drugs Physiologically acceptable salts have excellent inhibitory activity on intimal cell hyperproliferation and are very useful compounds as vascular wall thickening inhibitors.
- the compounds represented by the general formula (I) of the present invention include, for example, restenosis of the coronary artery after PTCA, restenosis after DCA, restenosis after placement of a stent in a blood vessel, autologous blood vessel and artificial blood vessel transplantation. It is effective in preventing or treating diseases caused by intimal cell hyperproliferation such as vascular wall thickening after organ transplantation, vascular wall thickening after organ transplantation, and arteriosclerosis.
- the compound of the present invention represented by the above general formula (I) showed a high drug concentration in plasma in an oral administration test to mice.
- the compound represented by the above general formula (I) and the pharmacologically acceptable salt thereof of the present invention are excellent compounds having good drug use efficiency.
- the compound represented by the general formula (I) of the present invention is a highly safe compound, and is an excellent compound having high utility S as a vascular wall thickening inhibitor.
- an appropriate pharmaceutical composition for example, It is administered orally or parenterally as tablets, powders, granules, capsules, injections and the like.
- These pharmaceutical compositions can be prepared by pharmaceutical methods used in general preparations, by using carriers, excipients and other additives commonly used for pharmaceuticals.
- the dose should be appropriately determined according to the gender, age, weight, and degree of symptoms of the target patient, and in the case of oral administration, it should be approximately 0.1 to 100 mg per adult per day. In the case of oral administration, the dose is generally in the range of 0.01 to 10 mg / day for adults, in single or divided doses. [Best Mode for Carrying Out the Invention]
- N, N-dimethylformamide (0.1 ml) was added to a solution of 3,4,5-trimethoxycinnamic acid (10.0 g) and thionyl chloride (6.1 ml) in toluene (100 ml), and the mixture was stirred at 80 ° C for 3 hours. did. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was washed with hexane.
- a 1 cm square aluminum foil (2.07 g) was added to a solution of mercuric chloride (829 mg) in water (83 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 1 minute. The water was removed by decantation, and the aluminum amalgam was washed with water, methanol and getyl ether in the same manner. Under an argon atmosphere, a solution of dimethyl ether (59 ml) and isopropyl hydroxyiminocyanoacetate (10 g) in dimethyl ether (42 ml) was added to the obtained aluminum amalgam, and water (4.2 ml) was added dropwise under ice cooling. And heated to reflux for 30 minutes.
- 3-Methoxypropyl hydroxyiminocyanoacetate (2.85 g) was added to water (20 ml), and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (16 ml) and sodium hydrosulfite (6.73 g) were added. Stirred for hours. An excessive amount of sodium chloride was added to the reaction mixture, and the mixture was sequentially extracted with methylene chloride and ethyl acetate, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. Ethanol (20 ml) and ethoxyiminoacetate (1.91 g) were added to the obtained residue, and the mixture was heated under reflux for 1 day and then stirred at room temperature for 19 hours.
- the pyridinium chromate chromate (21.80 g) was suspended in methylene chloride (150 ml), sodium acetate (2.49 g) was added thereto, and the mixture was stirred at room temperature for 5 minutes.
- a solution of 1,3-diethoxy-1-propanol (3.00 g) in methylene chloride (50 ml) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 2 days. After the solvent was distilled off under reduced pressure, Celite (registered trademark) (5 g) and getyl ether (100 ml) were added to the obtained residue.
- This mixture was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: ethyl ether) to obtain 1,3-diethoxy-12-propanone (2.90 g).
- 1,3-Jetoxy 2-propanone-oxime (3.09 g) was dissolved in ethanol (40 ml), and 10% palladium on carbon (570 mg) was added thereto. After stirring at 90 ° C. and 5 atm under a hydrogen stream for 2 days, the reaction mixture was filtered through Celite (registered trademark), and the insolubles were washed with gethyruether. The filtrate is concentrated under reduced pressure to give 2-amino-1,
- S HR Spontaneously hypertensive rats
- the radioactivity incorporated into the DNA fraction was measured and used as an index of the cell growth activity of the test compound.
- the growth inhibitory activity of the test compound was represented by a concentration (IC 50 ) showing 50 % inhibition with respect to the untreated group (the DMEM culture solution added group containing no test compound). The results are shown in the table below.
- mice Male ICR mice were fasted for 4 hours, and test compounds suspended in 0.5% sodium carboxymethylcellulose were orally administered at a dose of 30 mgZkg. Blood was collected from the vein 30 minutes, 1, 2 and 4 hours after administration. After centrifuging the blood and separating the plasma, the plasma concentration of the test compound was measured using high performance liquid chromatography. The results are shown in the table below. The plasma concentration of the compound was represented by the maximum plasma concentration (gZml).
- mice Male 7-week-old ICR mice were fasted for 4 hours in groups of 5 mice, and suspended in 0.5% sodium carboxymethylcellulose (E) -12-ethylcarbamoyl -5 (4) I (3,4,5-trimethoxycinnamoylamino) imidazole 1 4 (5) Oral administration of monoethyl rubonate at a dose of 100, 300 or 100 Omg / kg . As a result, no deaths were observed in any of the administration groups, and no abnormalities occurred.
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Description
明細書
2—置換力ルバモィルイミダゾール力ルボン酸誘導体および血管壁肥厚抑制剤 [技術分野]
本発明は医薬品として有用な 2—置換力ルバモイルイミダゾ一ルカルボン酸 誘導体およびそれらの薬理学的に許容される塩に関するものである。
[背景技術]
血管壁への脂質の蓄積や血管内膜における細胞増殖、 さらにはコラーゲンの 蓄積等の進展により動脈硬化が進行し、 血管壁が肥厚化または閉塞をきたす。 このような状態を放置しておくと、 狭心症、 心筋梗塞や脳梗塞等の重篤な事態 を招く危険^ ^がある。 現在、 このような動脈硬化によって招来される血管壁の 肥厚化または閉塞を抑制する薬剤は未だ開発されていない。
例え Jま'、 狭心症や心筋梗塞の治療には外科的な A—Cバイパス術が施されて いたが、 近年、 治療方法としての簡便さから経皮的冠動脈形成術 （percutaneous transluminal coronary angioplasty, 以下 P T C Aという） 、 狭窄部位の病変組織を 選択的に切削する D C A (directional coronary atherectomy) ゃステントの血管内留 置等の血管再建術が大ぃに普及し、 臨床的に施行されている。
ところ力、 P T C Aにおいてはバルーンカテーテルの挿入により損傷を受け た部位で血管平滑筋細胞の異常増殖等の原因により血管壁の肥厚化が再度起き るため、 術後の再狭窄の発症率は 3 0〜 4 0 %と高く、 また D C Aゃステント の血管内留置の場合も P T C Aと同様な再狭窄が惹起されることより、 上記血 管再建術においても大きな課題が残存している。
近年、 食生活の変化等の要因により、 動脈の狭窄を呈する患者が増加傾向に あり、 また P T C Aや D C A等の施行頻度も増加しつつあることより、 血管内 膜の異常増殖を顕著に抑制し、 心臓、 脳等の各種臓器の動脈、 細動脈、 特に冠 状動脈の血管壁の肥厚化に対して優れた効果を示す薬剤の開発力'大いに嘱望さ
れている。
更に、 最近、 自家血管移植および臓器移植後に血管平滑筋細胞の異常増殖が 起こり、 移植血管および移植臓器内の血管壁が肥厚化することが報告されてい る （N A T U R E ME D I C I N E , 3巻， 8号， 9 0 0〜9 0 3ページ （1 9 9 7年） ） 。 それ故、 血管移植および臓器移植術後において血管壁肥厚を抑 制する薬物の存在意義は大きく、 優れた血管壁肥厚抑制剤の早期開発が待たれ ている。
本発明者らは、 血管内膜細胞の異常増殖に対して抑制効果を示す化合物を見 い出すべく鋭意研究した結果、 ある種の 2—置換力ルバモイルイミダゾールカ ルボン酸誘導体が、 優れた血管平滑筋細胞の増殖抑制活性等を有し、 血管壁肥 厚抑制剤として有用であるという知見を得、 本発明を成すに至った。
[発明の開示]
本発明は、 一般式
〔式中の Aおよび Bは、 どちらか一方が一般式
(式中の R 1は水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 低級アルキル基、低級アルコ キシ基、 ヒ ドロキシ低級アルコキシ基、 シクロアルキル低級アルコキシ基、 ァ リ一ル低級アルコキシ基、 低級ァシル基、 モノまたはジ低級アルキル置換ァミ ノ基または低級アルコキシカルボニル基であり、 R 2および R 3は同じでも異な つていてもよく、 水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ 基、 シクロアルキル低級アルコキシ基またはァリール低級アルコキシ基であ
る） で表される基であり、 他方が低級アルコキシカルボニル基、 モノまたはジ ヒドロキシ低級アルコキシカルボニル基、 モノまたはジ低級アルコキシ低級ァ ルコキシカルボニル基、 ヒドロキシァリール低級アルコキシカルボニル基、 低 級アルコキシァリ一ル低級アルコキシカルボニル基または環内に 1個又はそれ 以上の酸素原子を有していてもよいシクロアルキルォキシカルボニル基であり、 R 4は低級アルキル基、 ァミノ低級アルキル基、モノまたはジ低級アルキル置換 ァミノ低級アルキル基、 ヒドロキシ低級アルキル基、 モノまたはジ低級アルコ キシ低級アルキル基、 環内に酸素原子を有していてもよい脂環式アミノ基を有 する低級アルキル基、 ァリール低級アルキル基、 ヒ ドロキシァリ一ル低級ァル キル基、 低級アルコキシァリール低級アルキル基または環内に 1個又はそれ以 上の酸素原子を有していてもよいシクロアルキル基であり、 R 5は水素原子また は低級アルキル基であるか、 R 4および R 5は両者力結合して環内に酸素原子を 有していてもよく、 置換基として水酸基、 低級アルコキシ基、 ヒドロキシ低級 アルキル基または低級ァルコキシ低級ァルキル基を有していてもよい脂環式ァ ミノ基を形成してもよレ、〕 で表される 2 _置換力ルバモイルイミダゾールカル ボン酸誘導体およびそれらの薬理学的に許容される塩に関するものである。 本発明は、 前記一般式 ( I ) で表される 2 _置換力ルバモイルイミダゾール 力ルボン酸誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩からなる医薬に関す るものである。
本発明は、 前記一般式 （ I ) で表される 2—置換力ルバモイルイミダゾール カルボン酸誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含 有する血管壁肥厚抑制剤に関するものである。
本発明は、 前記一般式 （ I ) で表される 2—置換力ルバモイルイミダゾール 力ルボン酸誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩の血管壁肥厚抑制剤 としての使用に関するものである。
本発明は、 血管壁肥厚の予防または治療用の薬剤の製造のための前記一般式 ( I ) で表される 2—置換力ルバモイルイミダゾールカルボン酸誘導体または それらの薬理学的に許容される塩の使用に関するものである。
本発明は、 前記一般式 ( I ) で表される 2—置換力ルバモイルイミダゾール カルボン酸誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を投与することによ る血管壁肥厚の予防または治療方法に関するものである。
本発明は、 前記一般式 （ I ) で表される 2—置換力ルバモイルイミダゾ一ル カルボン酸誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を薬剤の有効成分と して使用することを特徴とする血管壁肥厚の予防または治療用の薬剤の製造方 法に関するものである。
ここで、 本発明において、 低級アルキル基とは、 メチル基、 ェチル基、 プロ ピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 s e c—ブチル基、 t e r ブチル基、 ペンチル基、 イソペンチル基、 ネオペンチル基、 t e r t - ペンチル基、 へキシル基等の炭素数 1 〜 6の直鎖状または枝分かれ状のアルキ ノレ をレ、つ o
ヒドロキシ低級アルキル基とは、 2—ヒドロキシェチル基、 3—ヒ ドロキシ プロピル基、 2—ヒドロキシプロピル基、 4 —ヒドロキシブチル基等の水酸基 で置換された前記低級アルキル基をいう。
ァミノ低級アルキル基とは、 2—アミノエチル基、 3—ァミノプロピル基、 2—ァミノプロピル基、 4—アミノブチル基等のァミノ基で置換された前記低 級アルキル基をいう。
ァリール低級アルキル基とは、 フヱニル基、 ナフチル基等の芳香族炭化水素 基で置換された前記低級アルキル基をいい、 例えば、 ベンジル基、 フヱネチル 基、 3—フエニルプロピル基、 2 —フエニルプロピル基等をあげることができ る。
ヒドロキシァリール低級アルキル基とは、 2 —ヒ ドロキシベンジル基、 3— ヒドロキシベンジル基、 4 —ヒドロキシベンジル基、 2—ヒドロキシフエネチ ル基、 3—ヒドロキシフエネチル基、 4ーヒドロキシフエネチル基、 3— ( 2 ーヒドロキシフエニル） プロピル基、 3— ( 3—ヒドロキシフエニル） プロピ ル基、 3— ( 4 —ヒ ドロキシフエニル） プロピル基、 2— ( 2—ヒ ドロキシフ ェニル） プロピル基、 2— ( 3—ヒドロキシフエニル） プロピル基、 2 — ( 4
—ヒ ドロキシフエニル） プロピル基等のァリール部分が水酸基で置換されてい る前記ァリ一ル低級アルキル基をいう。
環内に 1個又はそれ以上の酸素原子を有していてもよいシクロアルキル基と は、 シクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル 基の 3〜 7員環の環状アルキル基および 2—テトラヒドロビラニル基、 3—テ トラヒ ドロビラニル基、 4 —テトラヒドロピラニル基、 2—テトラヒ ドロフラ ニル基、 3 —テトラヒ ドロフラニル基等の環内に 1個又はそれ以上の酸素原子 を有する 4〜 7員環の環^!犬アルキル基をいう。
低級アルコキシ基とは、 メ トキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 イソプロ ポキシ基、 ブトキシ基、 イソブトキシ基、 s e c—ブトキシ基、 t β r t—プ トキシ基、 ペンチルォキシ基、 イソペンチルォキシ基、 ネオペンチルォキシ基、 t e r ί—ペンチルォキシ基、 へキシルォキシ基等の炭素数 1〜 6の直鎖状ま たは枝分かれ状のアルコキシ基をいう。
低級アルコキシァリール低級アルキル基とは、 2—メ トキシベンジル基、 2 —エトキシベンジル基、 3—メ トキシベンジル基、 3—エトキシベンジル基、 4ーメ トキシベンジル基、 4 一エトキシベンジル基、 2—メ トキシフエネチル 基、 2 —エトキシフエネチル基、 3 —メ トキシフエネチル基、 3 _エトキシフ エネチル基、 4—メ トキシフエネチル基、 4一エトキシフエネチル基、 3— ( 2 —メ トキシフエニル） プロピル基、 3 _ ( 2—エトキシフエニル） プロピル基、 3— ( 3—メ トキシフエ二ル） プロピル基、 3— （3—エトキシフエニル） プ 口ピル基、 3 - ( 4ーメ トキシフエ二ル） プロピル基、 3— ( 4—エトキシフ ヱニル） プロピル基、 2— （2—メ トキシフエ二ル） プロピル基、 2— ( 2— エトキシフエニル） プロピル基、 2— ( 3—メ トキシフエ二ル） プロピル基、 2 - ( 3—エトキシフエニル） プロピル基、 2— ( 4—メ トキシフエニル） プ 口ピル基、 2— ( 4—エトキシフヱニル） プロピル基等のァリール部分が前記 低級アルコキシ基で置換されている前記ァリール低級アルキル基をいう。
ヒ ドロキシ低級アルコキシ基とは、 2 —ヒ ドロキシエトキシ基、 3—ヒ ドロ キシプロポキシ基、 2—ヒ ドロキシプロポキシ基等の水酸基で置換された前記
低級アルコキシ基をいう。
ァリール低級アルコキシ基とは、 ベンジルォキシ基、 フエネチルォキシ基、 3 —フヱニルプロポキシ基、 2 —フヱニルプロポキシ基等の前記芳香族炭化水 素基で置換された前記低級アルコキシ基をいう。
シクロアルキル低級アルコキシ基とは、 シクロペンチルメ トキシ基、 2—シ クロペンチルェトキシ基、 シクロへキシルメ トキシ基、 2—シクロへキシルェ トキシ基等の前記シクロアルキル基で置換された前記低級アルコキシ基をいう。 モノまたはジ低級アルコキシ低級アルキル基とは、 メ トキシメチル基、 エト キシメチル基、 2—メ トキシェチル基、 2—エトキシェチル基、 3—メ トキシ プロピル基、 3—エトキシプロピル基、 1 —メ トキシ一 2 —プロピル基、 1， 3 —ジメ トキシ一 2 —プロピル基、 1—エトキシ一 2—プロピル基、 1， 3— ジェトキシ— 2—プロピル基等の前記低級アルコキシ基でモノまたはジ置換さ れた前記低級アルキル基をいう。
低級アルコキシカルボニル基とは、 メ トキシカルボニル基、 エトキシカルボ 二ル基、 プ口ポキシカルボニル基、 イソプロポキシ力ルボニル基、 ブトキシカ ルボニル基、 ィソブトキシカルボニル基、 s e c _ブトキシカルボニル基、 t e r t一ブトキシカルボニル基、 ペンチルォキシカルボニル基、 イソペンチル ォキシカルボニル基、 ネオペンチルォキシカルボニル基、 t e r f —ペンチル ォキシカルボニル基、 へキシルォキシカルボニル基等の炭素数 2〜 7のアルコ キシカルボニル基をいう。
モノまたはジヒ ドロキシ低級アルコキシカルボニル基とは、 1個又は 2個の 水酸基で置換された前記低級アルコキシカルボニル基をいい （但し、 2個又は それ以上の酸素原子が同じ炭素原子に結合している基を除く） 、 例えば、 2— ヒ ドロキシエトキシカルボニル基、 3—ヒドロキシプロポキシカルボニル基、 1 —ヒ ドロキシ一 2 _プロポキシカルボニル基、 1 , 3—ジヒドロキシ一 2— プロポキシ力ルボニル基等をあげることができる。
モノまたはジ低級ァルコキシ低級ァルコキシカルボニル基とは、 1個又は 2 個の前記低級ァルコキシ基で置換された前記低級アルコキシ力ルポ二ル基をい
レ、、 例えば、 メ トキシメ トキシカルボニル基、 エトキシメ トキシカルボニル基、 2 —メ トキシェトキシカルボニル基、 2—エトキシエトキシカルボニル基、 3 ーメ トキシプロポキシカルボニル基、 3 _エトキシプロポキシカルボニル基、 1 —メ トキシ一 2 —プロポキシカルボニル基、 1， 3—ジメ トキシー 2 —プロ ポキシカルボニル基、 1 —エトキシ一 2 —プロポキシカルボニル基、 1， 3— ジェトキシー 2—プロポキシ力ルポ二ル基等をあげることができる。
ヒ ドロキシァリール低級アルコキシカルボニル基とは、 2—ヒ ドロキシフエ ニル基、 3—ヒドロキシフエニル基、 4—ヒドロキシフエニル基等のヒ ドロキ シァリール基で置換された前記低級アルコキシカルボニル基をいい、 例えば、 2—ヒ ドロキシベンジルォキシカルボニル基、 3—ヒドロキシベンジルォキシ カルボニル基、 4ーヒドロキシベンジルォキシカルボニル基、 2—ヒ ドロキシ フエネチルォキシカルボニル基、 3—ヒドロキシフエネチルォキシカルボニル 基、 4—ヒ ドロキシフエネチルォキシカルボニル基、 3— ( 2—ヒ ドロキシフ ェニル） プロポキシカルボニル基、 3— （3—ヒ ドロキシフエニル） プロポキ シカルボニル基、 3— ( 4—ヒ ドロキシフエニル） プロポキシカルボ二ル基等 をあげることができる。
低級アルコキシァリ一ル低級ァルコキシカルボニル基とは、 2—メ トキシフ ェニル基、 3—メ トキシフエ二ル基、 4ーメ トキシフエ二ル基、 2—エトキシ フエニル基、 3—エトキシフヱニル基、 4 _エトキシフヱニル基等の前記低級 アルコキシ基で置換された前記芳香族炭化水素基で置換されている前記低級ァ ルコキシカルボニル基をいい、 例えば、 2—メ トキシベンジルォキシカルボ二 ル基、 2 —エトキシベンジルォキシカルボニル基、 3—メ トキシベンジルォキ シカルボニル基、 3—エトキシベンジルォキシカルボニル基、 4ーメ トキシべ ンジルォキシカルボニル基、 4 一エトキシベンジルォキシカルボニル基、 2— メ トキシフエネチルォキシカルボニル基、 2—エトキシフエネチルォキシカル ボニル基、 3—メ トキシフエネチルォキシカルボ二ル基、 3—エトキシフエネ チルォキシカルボニル基、 4ーメ トキシフエネチルォキシカルボニル基、 4 一 エトキシフエネチルォキシカルボニル基、 3— ( 2—メ トキシフエ二ル） プロ
ポキシカルボニル基、 3— ( 2—エトキシフエニル） プロポキシカルボニル基、 3— （3—メ トキシフエ二ル） プロポキシカルボニル基、 3— ( 3—エトキシ フエニル） プロポキシカルボニル基、 3— ( 4—メ トキシフエニル） プロポキ シカルボニル基、 3— （4—エトキシフエニル） プロポキシカルボ二ル基等を あげることができる。
環内に 1個又はそれ以上の酸素原子を有していてもよいシクロアルキルォキ シカルボニル基とは、 シクロアルキル部分が前記と同義のシクロアルキルォキ シカルボニル基をいい、 例えば、 シクロプロピルォキシカルボニル基、 シクロ ブチルォキシカルボニル基、 シクロペンチルォキシカルボニル基、 シクロへキ シルォキシカルボニル基、 2—テトラヒ ドロビラニルォキシカルボニル基、 3 —テトラヒ ドロビラニルォキシカルボニル基、 4ーテトラヒ ドロビラ二ルォキ シカルボニル基、 2 —テトラヒ ドロフラニルォキシカルボニル基、 3—テ十ラ ヒ ドロフラニルォキシカルボ二ル基等をあげることができる。
ハロゲン原子とはフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子をいう。 低級ァシル基とは、 ァセチル基、 プロピオニル基、 プチリル基等の直鎖状ま たは枝分かれ状のアルキル基を有する炭素数 2〜 7のアルキルカルボ二ル基を いう。
モノまたはジ低級アルキル置換アミノ基とは、 メチルァミノ基、 ェチルアミ ノ基、 プロピルアミノ基、 プチルァミノ基等の前記低級アルキル基でモノ置換 されたアミノ基またはジメチルァミノ基、 ジェチルァミノ基、 ジプロピルアミ ノ基、 ェチルメチルァミノ基、 メチルプロピルアミノ基、 ェチルプロピルアミ ノ基等の同種または異種の前記低級アルキル基でジ置換されたァミノ基をいう。 モノまたはジ低級アルキル置換アミノ低級アルキル基とは、 2—メチルアミ ノエチル基、 2—ェチルアミノエチル基、 2—プロピルアミノエチル基、 2— ブチルアミノエチル基、 2—ジメチルアミノエチル基、 2—ジェチルアミノエ チル基、 2—ジプロピルアミノエチル基、 2—ェチルメチルアミノエチル基、 、 3—メチルァミノプロピル基、 3—ェチルァミノプロピル基、 3—プロピルァ ミノプロピル基、 3—ブチルァミノプロピル基、 3—ジメチルァミノプロピル
基、 3—ジェチルァミノプロピル基、 3—ジプロピルァミノプロピル基、 3— ェチルメチルァミノプロピル基等の前記モノまたはジ低級アルキル置換ァミノ 基で置換された前記低級ァルキル基をいう。
環内に酸素原子を有していてもよい脂環式ァミノ基とは 5〜 7員環の脂環式 アミノ基をいい （但し、 置換基として水酸基を有する場合の置換位置は 2位を 除く） 、 例えば、 1—ピロリジニル基、 ピペリジノ基、 モルホリノ基等をあげ ることができる。
本発明の前記一般式 ( I ) で表される化合物は、 例えば、 以下のようにして 製造することができる。 すなわち、 一般式
(式中の R 1 (3は水素原子、 ハロゲン原子、 保護基を有する水酸基、 低級アルキ ル基、 低級アルコキシ基、 保護基を有するヒドロキシ低級アルコキシ基、 シク 口アルキル低級アルコキシ基、 ァリール低級アルコキシ基、 低級ァシル基、 保 護基を有するモノ低級アルキル置換アミノ基、 ジ低級アルキル置換アミノ基ま たは低級アルコキシカルボニル基であり、 R 2および R 3は前記と同じ意味をも つ） で表されるケィ皮酸誘導体またはその酸ハライド、 活性エステル等の反応 性官能的誘導体と、 一般式 ( HI )
(式中の Pおよび Qは、 どちらか一方がァミノ基であり、 他方が低級ァルコキ シ力ルボニル基、 保護基を有するモノまたはジヒドロキシ低級ァルコキシカル ボニル基、 モノまたはジ低級アルコキシ低級アルコキシカルボニル基、 保護基 を有するヒドロキシァリール低級アルコキシ力ルポ二ル基、 低級アルコキシァ リ一ル低級アルコキシカルボニル基または環内に酸素原子を有していてもよい
シクロアルキルォキシカルボニル基であり、 R 1 1は低級アルキル基、 保護基を 有するァミノ低級アルキル基、 保護基を有するモノ低級アルキル置換アミノ低 級アルキル基、 ジ低級アルキル置換アミノ低級アルキル基、 保護基を有するヒ ドロキシ低級アルキル基、 モノまたはジ低級アルコキシ低級アルキル基、 環内 に酸素原子を有していてもよい脂環式アミノ基を有する低級アルキル基、 ァリ —ル低級アルキル基、 保護基を有するヒドロキシァリール低級アルキル基、 低 級アルコキシァリ一ル低級アルキル基または環内に酸素原子を有していてもよ ぃシクロアルキル基であり、 R 12は水素原子または低級アルキル基であるカヽ
R 1 1および R 1 2は両者が結合して環内に酸素原子を有していてもよく、 置換基 として保護基を有する水酸基、 低級アルコキシ基、 保護基を有するヒドロキシ 低級アルキル基または低級アルコキシ低級アルキル基を有していてもよい脂環 式アミノ基を形成してもよい） で表されるァミノイミダゾ一ルカルボン酸誘導 体とを、 不活性溶媒中、 塩基の存在下または非存在下、 脱水剤または縮合剤の 存在下または非存在下で適宜反応させ、 必要に応じ常法に従い保護基を除去す ることにより製造することができる。
また、 本発明の前記一般式 ( I ) で表される化合物は、 -般式
〔式中の A 0および B 0は、 どちらか一方が一般式
(式中の R 2、 R 3および R 1 Gは前記と同じ意味をもつ） で表される基であり、 他方が低級アルコキシカルボニル基、 保護基を有するモノまたはジヒドロキシ 低級アルコキシカルボニル基、 モノまたはジ低級アルコキシ低級アルコキシ力 ルボニル基、 保護基を有するヒドロキシァリール低級アルコキシカルボニル基、 低級ァルコキシァリール低級アルコキシカルボ二ル基または環内に酸素原子を
有していてもよいシクロアルキルォキシカルボニル基であり、 R 6はメチル基、 ェチル基等の低級アルキル基である〕 で表されるイミダゾールジ力ルボン酸誘 導体と、 一般式
1
HN ( V)
ヽ ,12
(式中の R 11および R 12は前記と同じ意味をもつ） で表されるァミン化合物と を反応させ、 必要に応じ常法に従い保護基を除去することにより製造すること もできる。
前記製造方法において原料物質として用いられる前記一般式 (I I) および (V) で表される化合物は、 市販品として購入する力、、 文献記載の公知の方法 またはそれと類似の方法により製造することができる。
前記製造方法において原料物質として用いられる前記一般式 （I I I) で表 される化合物は、 例えば、 文献記載の公知の方法またはそれと類似の方法によ り製造することができる （例えば、 Te t r a h e d r o n, 42巻， 10号，
2625〜 2634ページ （1986年） ) 、 一般式
(式中の R 6、 Pおよび Qは前記と同じ意味をもつ） で表されるアミノィミダゾ 一ルカルボン酸誘導体を、 前記一般式 (V) で表されるァミン化合物と反応さ せることにより製造することができる。
前記製造方法において原料物質として用いられる前記一般式 (I V) で表さ れる化合物は、 例えば、 前記一般式 (I I) で表されるケィ皮酸誘導体または その酸ハライド、 活性エステル等の反応性官能的誘導体と、 前記一般式 (V I) で表されるァミノイミダゾールカルボン酸誘導体とを、 不活性溶媒中、 塩基の 存在下または非存在下、 脱水剤または縮合剤の存在下または非存在下で適宜反 応させることにより製造することができる。
本発明の前記一般式 （ I ) で表される 2—置換力ルバモイルイミダゾールカ
ルボン酸誘導体は、 常法により、 その薬理学的に許容される塩とすることがで きる。 このような塩としては、 塩酸、 臭化水素酸、 ヨウ化水素酸、 硫酸、 硝酸、 リン酸などの鉱酸との酸付加塩、 ギ酸、 酢酸、 メタンスルホン酸、 ベンゼンス ルホン酸、 p—トルエンスルホン酸、 プロピオン酸、 クェン酸、 コノヽク酸、 酒 石酸、 フマル酸、 酪酸、 シユウ酸、 マロン酸、 マレイン酸、 乳酸、 リンゴ酸、 炭酸、 グルタミン酸、 ァスパラギン酸等の有機酸との酸付加塩、 ナトリウム塩、 カリウム塩等の無機塩基との塩を挙げることができる。
また、 本発明の前記一般式 （I ) で表される化合物には、 水和物ゃェタノ一 ル等の医薬品として許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。
本発明の前記一般式 ( I ) で表される化合物は、 不飽和結合を有するため 2 つの幾何異性体が存在するが、 本発明はシス体 （Z体） の化合物およびトラン ス体 （E体） の化合物のいずれの化合物も含む。 本発明においては、 トランス 体 （E体） の化合物の方が好ましい。
本発明の前記一般式 （I ) で表される化合物のうち、 不斉炭素原子を有する 化合物には R配置および S配置の 2つの光学異性体が存在するが、 本発明はい ずれの光学異性体およびそれらの光学異性体の混合物を含む。
本発明の前記一般式 （I ) で表される化合物は、 自然発症高血圧ラッ トの胸 部大動脈血管平滑筋細胞を用いた n V i t r oの細胞増殖抑制試験におい て、 非常に強力な血管平滑筋細胞増殖抑制作用を有するものである。 例えば、 (E) — 2—ェチルカルバモイルー 5 (4) - (3， 4, 5—トリメ トキシシ ンナモイルァミノ） イミダゾ一ルー 4 (5) —カルボン酸ェチルは 8 Mの濃 度で、 (E) 一 2— (4—テトラヒ ドロビラ二ルカルバモイル） 一 5 (4) - (3, 4， 5—トリメ トキシシンナモイルァミノ） イミダゾ一ル一4 (5) — カルボン酸ェチルは 1 9 の濃度で、 （£) — 2—プロピル力ルバモイル一 5 (4) 一 （3， 4， 5—トリメ トキシシンナモイルァミノ） イミダゾールー 4 (5) 一力ルボン酸 3—エトキシプロピルは 9 Mの濃度でそれぞれ血管平 滑筋細胞の増殖を 5 0%阻害する活性を示した。
このように、 本発明の前記一般式 （I) で表される化合物およびそれらの薬
理学的に許容される塩は、 優れた血管内膜細胞過剰増殖阻害活性を有するもの であり、 血管壁肥厚抑制剤として非常に有用な化合物である。
従って、 本発明の前記一般式 （I ) で表される化合物は、 例えば、 P T C A 後の冠動脈の再狭窄、 D C A後の再狭窄、 ステントの血管内留置後の再狭窄、 自家血管および人工血管移植後の血管壁肥厚、 臓器移植後の血管壁肥厚、 動脈 硬化症等の血管内膜細胞過剰増殖に起因する疾患の予防または治療に有効であ る。
また、 本発明の前記一般式 （I ) で表される化合物は、 マウスへの経口投与 試験において高い血漿中薬物濃度を示した。 このように、 本発明の前記一般式 ( I ) で表される化合物およびそれらの薬理学的に許容される塩は、 薬物の利 用効率が良好な優れた化合物である。
さらに、 本発明の前記一般式 ( I ) で表される化合物は、 安全性の高い化合 物であり、 血管壁肥厚抑制剤として有用性力 S高い優れた化合物である。
本発明の前記一般式 （ I ) で表される 2—置換力ルバモイルイミダゾールカ ルボン魔誘導体およびそれらの薬理学的に許容される塩を実際の治療に用いる 場合、 適当な医薬品組成物、 例えば、 錠剤、 散剤、 顆粒剤、 カプセル剤、 注射 剤などとして経口的あるいは非経口的に投与される。 これらの医薬品組成物は 一般の調剤において行われる製剤学的方法により、 通常用いられている製剤用 の担体ゃ賦形剤、 その他の添加剤を用いることにより調製することができる。 その投与量は対象となる患者の性別、 年齢、 体重、 症状の度合いなどによつ て適宜決定される力'、 経口投与の場合、 概ね成人 1日当たり 0 . 1〜 1 0 0 0 m g、 非経口投与の場合、 概ね成人 1日当たり 0 . 0 1〜 1 0 O m gの範囲内 で、 一回または数回に分けて投与される。 [発明を実施するための最良の形態]
本発明の内容を以下の参考例、 実施例、 試験例および処方例を用いてさらに 詳細に説明する力5'、 本発明はその内容に限定されるものではない。
参考例 1
(E) - 3. 4. 5—トリメ トキシケィ皮酸クロリ ド
3， 4， 5—トリメ トキシケィ皮酸 （10.0 g) および塩化チォニル （6.1 ml) のトルエン （100ml) 溶液に N， N—ジメチルホルムアミ ド （0.1 ml) を加え、 80°Cで 3時間撹拌した。 反応混合物を減圧濃縮し、 残渣をへキサンで洗浄し、
(E) 一 3， 4, 5—トリメ トキシケィ皮酸クロリ ド （10.3 g) を得た。
1 H-NMR (CDC 1 3, 4 0 0MH z) δ p pm：
3.911 (s, 3H)， 3.917 (s, 3H)， 3.918 (s, 3H)， 6.55 (d, J=15.4Hz, 1H), 6.80 (s, 2H), 7.76 (d, J= 15.4Hz, 1H) 参考例 2
シァノ酢酸 2—ェトキシェチル
シァノ酢酸 （8.20 g) のジェチルエーテル （50ml) 溶液に五塩化リン （19.20 g) を氷冷下に 5分間かけて加え、 30分間加熱還流した後、 反応混合物を減圧 下に濃縮し、 油状物質を得た。 2—エトキシエタノール （8.29 g) をジェチル エーテル （50ml) に溶解し、 これに N, N—ジメチルァニリ ン (11.6ml) を室 温にて加えた。 この溶液に先に得た油状物質を氷冷下に加え、 2時間加熱還流 し、 続いて室温にて 3日間撹袢した。 反応混合物に水を加えた後、 有機層を分 取し、 水層をジェチルェ一テルで抽出した。 有機層を合せ、 1規定塩酸、 飽和 重曹水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒 を減圧下に留去し、 シァノ酢酸 2—エトキシェチル （11.60 g) を得た。
1 H-NMR (CDC 1 3, 4 0 OMH z) $ p pm：
1.22 (t， J=7.0Hz, 3H)， 3.51 (s, 2H), 3.54 (q, J=7.0Hz, 2H)， 3.6-3.75 (m, 2H), 4.3-4.4 (m， 2H) 参考例 3
参考例 2と同様にして以下の化合物を製造した。
シァノ β2—メ トキシェチル.
(HI 'ui) ς·ς-ς£·ς m ' ) ςο·セ -8·ε '(ΗΖ 's) 6Υ£ Xuz ' ) - ο·ζ
： rad d MzraO O ' θα ) Μ— Η χ
9Ζ
(HZ 'ZHゲ 9=1 Ί) ££· '(Η9 '« 9'£-S£'£ XUZ '^) 0 - S8'l '(Η£ '叫 ·ΐ- ·Ι ： rad d ρ (ζ Hl^O 0 'ε I 003) — Η τ
Λ(? ^^λ τ- ε m , く、
(HI OS
'ui) ςγς-ο-ς '(ΗΖ ） 0' -ξ '£ '(HZ; '" 59'£S'£ '(HZ 's) LV£ '(Η '^) ξΌ'Ζ-ζ9Ί ： uid d ρ (ζ謂 00 'ε 1 θαθ) ¾ΗΝ-Η ,
(Hi 'ui) ς£·ς-ζ·ς
'(Η8 '叫 ο'ζ-νι 91 ： uid d § (ζ謂 00， <ε I θαθ) Ν—
(UZ 'ZH9'8=f 'Ρ) PVL '(ΗΖ 'ΖΗ9'8=Γ 'Ρ) S8'9 '(ΙΚ 'ΖΗΟ· =ί ε'17 '(H£ 's) 6ん ·£ '(HZ 's) \V£ '(HZ 'ΖΗΟ·ん =ί 'ϊ) £6'Z 01
： md d (z謂 00 'ε I Οαθ) N - H t ^IC-^T ii" T . jp - ) 一 Z翊
(HI ' ) £'S-Sre '(HOI i9'i-V£ '(H9 'ΖΗΟ·ん =f Ί) 6Γ1 ： md d (z HMO 0 <ε I 303) N— H t 9 a - Z -^-if i ~τ - £ '1魏¾, く、
(HZ 'ΖΗ9 =Γ 'ϊ) 9£ '(ΗΖ 'ΖΗ9 =Γ Ί) £9'£ '(IK 's) Ι& '(Ηε 's) 6£
： uid d ρ (z HMO 0 ^ 'ε Ι 3α〇） HMM-H
91
SS9lO/86df/X3d £,S9f/86 OM
シァノ酢酸 1—メ トキシ一 2—プロピル
1 H-NMR (C DC 1 3, 4 0 0 MH z) δ p p m：
1.29 (d， J=6.5Hz, 3H), 3.37 (s， 3H)， 3.4-3.55 (m, 4H), 5.1-5.25 (m, 1H)
シァノ酢酸 3—メ トキシプロピル
1 H-NMR (C DC 1 3, 4 0 0 MH z) δ p p m
1.9-2.05 (m, 2H), 3.3-3.6 (m, 7H)， 4.25-4.4 (m, 2H)
シァノ酢酸シクロへキシル
1 H-NMR (C D C 1 3, 4 0 0 MH z) δ p p m
1.2-1.95 (m, 10H), 3.43 (s, 2H), 4.8-4.95 (m, 1H)
シァノ酢酸 1. 3—ジメ トキシ一 2—プロピル
1 H-NMR (C DC 1 3, 4 0 0 MH ζ) δ p p m：
3.37 (s, 6H), 3.5-3.65 (m, 6H)， 5.15-5.3 (m, 1H)
参考例 4
ヒ ドロキシィミノシァノ酢酸メチル
シァノ酢酸メチル （30 g) の水 （131 ml) 溶液に亜硝酸ナトリウム （25.2 g) を加え、 次に水冷下酢酸 （25.2 g) を加え、 室温で 1 8時間撹拌した。 反応混 合物に濃塩酸 （40.3 ml) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄後、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥させ、 減圧下に濃縮して、 ヒドロキシイミノシァ ノ酢酸メチル （19.81 ) を得た。
1 H-NMR (DMS 0- d 6, 4 0 0MH ζ) δ p pm：
3.85 (s, 3H)， 14.7-15.5 (br, 1H)
参考例 5
ヒ ドロキシィミノシァノ酢酸 2—エトキシェチル
シァノ酢酸 2—エトキシェチル （11.60 g)および亜硝酸ナトリウム （6.12 g) を水 （34ml) に加えた後、 氷冷下に酢酸 （5.83 ml) を 5分間かけて加え、 室温 で 5.5時間撹拌した。 反応混合物に濃塩酸 (9.74 ml) を撹拌下に加え、酢酸ェチ ルで抽出し、 水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧 下に留まし、 ヒ ドロキシィミノシァノ酢酸 2—エトキシェチル （13.70 g) を得 た。
1 H-NMR (DMS 0- d 6, 400 MH ζ) δ p p m：
1.10 (t, J=7.0Hz, 3H), 3.47 (q, J=7.0Hz, 2H)， 3.55-3.75 (m, 2H)， 4.3-4.45 (m, 2H),
14.9-15.35 (br, 1H)
参考例 6
参考例 4、 5と同様にして以下の化合物を製造した。
ヒドロキシィミノシァノ酢酸プロピル
1 H-NMR (DMS 0- c 6, 400MH ζ) δ p pm：
0.92 (t, J=7.4Hz, 3H)， 1.5-1.8 (m, 2H), 4.22 (t， J=6.6Hz， 2H), 14.8-15.5 (br, 1H) ヒ ドロキシィミノシァノ酢酸ブチル
1
H-NMR (CDC 1 33,， 40 OMH z) δ p pm
0.97 (t, J=7.4Hz, 3H), 1.3-1.55 (m， 2H), 1.6-1.85 (m, 2H)， 4.39 (t, J=6.7Hz, 2H), 10.0-11.6 (br, 1H) ヒドロキシィミノシァノ酢酸ィソプロピル
1 H-NMR (C DC 1 3. 4 00 MHz) δ p p m：
1.39 (d, J=6.3Hz, 6H), 5.2-5.4 (m, 1H), 10.4-12.2 (br, 1H) ヒ ドロキシィミノシァノ酢酸 2—メ トキシェチル
1 H-NMR (C DC 1 3, 400MHz) δ p p m：
蒙3 ,dS9i- o：
o O
( ς (Η寸寸 HZHi £ ςΓΔι H ί r6ε M s寸i -..·
ヒ ドロキシィミノシァノ酢酸 1—メ トキシ— 2—プロピル
1 H-NMR (CDC 1 3, 400 MHz) δ p pm：
1.36 (d, J=6.5Hz， 3H), 3.43 (s, 3H), 3.5-3.7 (m, 2H), 5.25-5.45 (m, IH) ヒ ドロキシィミノシァノ酢酸 3—メ トキシプロピル
1 H-NMR (CDC 1 3, 400 MHz) δ p pm：
I.95-2.1 (m, 2H)， 3.39 (s， 3H)， 3.5-3.65 (m, 2H), 4.46 (t, J=6.4Hz， 2H),
II.05-12.7 (br, IH) ヒ ドロキシィ ミノシァノ酢酸シクロへキシル
1 H-NMR (CDC 1 3, 400 MHz) $ p pm：
1.1-2.05 (m, 10H), 4.9-5.15 (m, 1H)， 10.5-11.6 Cm, IH) ヒ ドロキシィミノシァノ酢酸 1. 3—ジメ トキシ一 2—プロピル
1 H-NMR (DMS 0- d 6, 400MH ζ) δ p p m：
3.27 (s, 6H), 3.45-3.7 (m, 4H)， 5.2-5.3 (m, IH), 14.8-15.5 (br, IH) 参考例 7
2—ァミノシァノ酢酸メチル
塩化第二水銀 （909 mg) の水 （91ml) 溶液に 1 cm四方に切ったアルミニウム 箔 （2.27 g) を加え、 室温で 1分間撹拌した後、 デカンテーシヨンにて水を除 き、 同様の操作にてアルミニウムアマルガムを水、 メタノール、 ジェチルェ一 テルで順次洗浄した。 洗浄後、 得られたアルミニウムアマルガムにジェチルェ —テル （110ml) 、 ヒドロキシィミノシァノ酢酸メチル （9 g) を加えた後に氷 冷下に水 （4.56 g) を滴下し、 30分間加熱還流した。 不溶物をろ去した後、 減圧下に溶媒を留去して、 2—アミノシァノ酢酸メチル （2.73 g) を得た。 1 H-NMR (CDC 1 3> 400MHz) δ p pm：
3.89 (s, 3H), 4.45 (s, IH)
参考例 8
2—ァミノシァノ酢酸 2—ェトキシェチル
塩化第二水銀 （492mg) を水 （48ml) に溶解し、 これに 1 cm四方に切ったァ ルミ箔 （1.23 g) を加えた。 室温下で 1分間撹拌した後、 デカンテ一シヨンに て水を除去した。 同様の操作にてアルミニウムアマルガムを水 （48mlX2) 、 メ タノール （48mlX2) およびジェチルェ一テル （48mlX2) で洗浄した。 得られ たアルミニウムアマルガムにジェチルエーテル （37ml) を加え、 反応容器内を アルゴンガスで置換し、 氷冷下にヒドロキシィミノシァノ酢酸 2—ェトキシェ チル （7.03 g) のジェチルエーテル （26ml) 溶液を加え、 水 （177 ml) を滴下 した後、 30分間加熱還流した。 反応混合物をセライト （登録商標） ろ過し、 不 溶物をジェチルエーテルで洗浄した。 ろ液を減圧下に濃縮し、 2—アミノ ァ ノ酢酸 2—エトキシェチル （3.78 g) を得た。
1 H-NMR (CDC 1 3, 400 MH z) δ p pm：
1.1-1.3 (m, 3H)， 2.12 (brs， 2H), 3.4-3.8 (m, 4H), 4.3-4.55 (m, 3H) 参考例 9
参考例 7、 8と同様にして以下の化合物を製造した。
2—ァミノシァノ酢酸ブチル
1 H-NMR (CDC 1 3， 400MH ζ) δ p pm：
0.95 (t, J=7.3Hz, 3H)， 1.25-1.5 (m, 2H)， 1.6-1.85 (m, 2H), 2.1-3.5 (br， 2H)， 4.2-4.35 (m, 2H)， 4.44 (s, 1H)
2—ァミノシァノ酢酸プロピル
1 H-NMR (CDC 1 3, 40 OMH z) 8 p pm：
0.85-1.1 (m, 3H), 1.6-1.85 (m, 2H), 2.0-2.8 (br， 2H), 4.15-4.35 (m, 2H), 4.45 (s， 1H) 2—アミノシァノ酢酸 2—メ トキシェチル
1 H-NMR (DMS 0- d 6, 40 OMH z) δ p p m：
3.0- 3.4 (m， 5H), 3.57 (t, J=4.4Hz, 2H)， 4.15-4.35 (m, 2H)， 4.84 (s, IH)
2—ァミノシァノ酢酸 1. 3—ジェトキシ _ 2 _プロピル
1 H-NMR (CDC 1 3, 40 OMH z) d p p m：
1.1- 1.3 (m, 6H)， 1.7-2.4 (br, 2H), 3.35-3.7 (m, 8H), 4.49 (s， IH), 5.2-5.35 (m, IH)
2—アミノシァノ酢酸 2— （4—メ トキシフエニル） ェチル
1 H-NMR (CDC 1 3, 400MHz) δ p pm :
1.5-2.0 (br, 2H), 2.9-3.05 (m， 2H)， 3.79 (s, 3H), 4.3-4.55 (m, 3H), 6.8-6.9 (m, 2H), 7.1-7.2 (m, 2H)
2—ァミノシァノ酢酸シクロペンチル
1 H-NMR (CDC 1 3, 400MHz) δ p pm :
1.5-2.2 (m, 10H), 4.39 (brs, IH), 5.25-5.5 (m, IH)
2—ァミノシァノ酢酸 4—テトラヒ ドロビラニル
1 H-NMR (CDC 1 3, 400MHz) δ p pm :
1.7- 2.1 (m, 6H)， 3.5-4.05 (m， 4H), 4.4-4.55 (m， IH), 5.0-5.2 (m， IH)
2—アミノシァノ酢酸 3 _エトキシプロピル
1 H-NMR (CDC 1 3, 400MHz) δ p pm :
1.1-1.3 (m, 3H)， 1.8-1.9 (m, 2H), 2.3-2.95 (br, 2H)， 3.4-3.55 (m, 2H), 3.62 (t, J=5.7Hz, 2H), 3.78 (t, J=5.6Hz, 2H)， 4.3-4.5 (m, IH)
2—ァミノシァノ酢酸 3—テトラ匕ドロフラニル
1 H-NMR (CDC 1 3, 400MHz) δ p pm :
1.8- 2.35 (m, 4H)， 3.7-4.1 (m, 4H), 4.35-4.6 (m, 1H)， 5.4-5.55 Cm, IH)
2—ァミノシァノ酢酸 1—メ トキシ一 2—プロピル
1 H-NMR (CDC 1 3, 400 MHz) δ p pm :
1.25-1.35 (m, 3H), 1.8-2.9 (br， 2H)， 3.3-3.6 (m, 5H)， 4.45 (s, 0.44H), 4.47 (s, 0.56H), 5.15-5.3 (m, 1H)
2—ァミノシァノ酢酸シクロへキシル
1 H-NMR (CDC 1 3, 400MHz) 8 p pm :
1.2-2.2 (m, 12H), 4.42 (s, 1H), 4.85-5.0 (m, 1H)
2—ァミノシァノ酢酸 1. 3—ジメ トキシー 2一プロピル
1 H-NMR (CDC 1 3, 400MHz) δ p pm :
1.85-2.05 (br, 2H)， 3.36 (s， 3H), 3.38 (s, 3H)， 3.45-3.7 (m, 4H), 4.4-4.55 (m, 1H)， 5.2-5.35 (m, 1H) 参考例 1 0
2—ァミノシァノ酢酸ィソプロピル 1ノ 2シユウ酸塩
塩化第二水銀 （829 mg) の水 （83ml)溶液に 1 cm四方に切ったアルミニウム 箔 （2.07 g) を加え、 室温で 1分間撹拌した。 デカンテーシヨンにて水を除き、 同様の操作にてアルミニウムアマルガムを水、 メタノ一ル及びジェチルエーテ ルで順次洗浄した。 アルゴン雰囲気下、 得られたアルミニウムアマルガムにジ ェチルエーテル （59ml) 、 ヒドロキシィミノシァノ酢酸イソプロピル （10 g) のジェチルエーテル （42ml) 溶液を加えた後に氷冷下に水 （4.2ml) を滴下し、 30分間加熱還流した。 不溶物をろました後、 ろ液にシユウ酸 （2.49 g) のエタ ノール溶液を加えた。 4 で一晩放置した後、 析出物をろ取して、 2—ァミノ シァノ酢酸イソプロピル 1 2シユウ酸塩 ( 6.4 g) を得た。
1 H-NMR (DMS 0- d 6, 4 00MH ζ) δ p pm :
1.24 id. J=6.4Hz, 6H)， 4.81 (brs, 1H)， 4.9-5.1 (m， 1H)
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1.42 (t, J=7.1Hz, 3H)， 1.6-2.15 (m， 4H), 3.4-4.1 (m, 4H)， 4.3-4.6 (m， 2H), 4.7-5.9 (m, 3H)， 9.7-10.8 (br, IH)
5 (4) —ァミノ _4 (5) - (3—エトキシプロポキシカルボニル） イミダ ゾ一ル一 2 _力ルボン酸ェチル
1 H-NMR (CDC 1 3, 400MHz) δ p p m：
1.18 (t, J=7.0Hz, 3H),1.34 (t, J=7.1Hz, 3H)， 1.95-2.1 (m, 2H), 3.47 (q, J=7.0Hz, 2H), 3.54 (t, J=6.0Hz, 2H), 4.3-4.5 (m, 4H)， 5.35-6.2 (br, 2H) 5 (4) —ァミノ一 4 (5) - (3—テトラヒ ドロフラニルォキシカルボニル) ィミダゾール一 2—力ルボン酸ェチル
1 H-NMR (DMSO— d 6， 400MH ζ) δ p pm：
1.31 (t, J=7.1Hz, 3H)， 1.9-2.3 (m， 2H), 3.65-3.95 (m， 4H)， 4.28 (q, J=7.1Hz, 2H)， 5.3-5.45 (m, 1H)， 5.6-6.1 (br, 2H), 12.3-13.8 (br, IH)
5 (4) —ァミノ一 4 (5) - ( 1—メ トキシ一 2—プロポキシカルボニル） ィミダゾ一ル一 2—力ルボン酸ェチル
1 H-NMR (C DC 1 3, 400MHz) δ p pm：
1.1-1.5 (m, 6H), 3.36 (s, 3H), 3.4-3.6 (m， 2H), 4.2-4.5 (m, 2H), 5.2-5.4 (m, IH), 5.6-6.6 (br, 2H)
5 (4) —アミノー 4 (5) —シクロペンチルォキシカルボ二ルイミダゾール 一 2—カルボン酸ェチル
1 H-NMR (DMS 0- d 6, 400MH ζ) δ p pm：
1.29 (t， J=7.1Hz， 3H)， 1.45-2.0 (m, 8H)， 4.26 (q， J=7.1Hz, 2H), 5.15-5.3 (m, IH), 5.86 (brs, 2H), 11.9-13.1 (br, IH)
5 (4) 一アミノー 4 (5) 一 (2ーメ トキシエトキシカルボニル) _ィミダゾ
一ルー 2—カルボン酸ェチル
' H-NMR (DMSO - d 6， 400MH ζ) δ p p m：
1.30 (t, J=7.1Hz， 3H)， 3.29 (s, 3H)， 3.60 (t, J=4.7Hz, 2H)， 4.15-4.4 (m， 4H)， 5.6-
5.75 (br, 0.2H), 5.95 (s， 1.8H), 12.42 (s, 0.9H), 13.2-13.4 (br, 0.1H)
5 (4) ーァミノ一 4 (5) —シクロへキシルォキシカルボ二ルイミダゾール - 2—カルボン酸ェチル
1 H-NMR (DMSO - rf 6， 400MH ζ) δ p pm：
1.1-2.0 (m， 13H), 4.27 (q, J=7.1Hz, 2H), 4.7-4.9 (m, 1H)， 5.55-5.8 (br, 0.29H), 5.89
(s, 1.71H), 12.40 (s, 0.86H), 13.1-13.4 (br, 0.14H)
5 (4) —ァミノ一 2—エトキシカルボ二ルイミダゾ一ルー 4 (5) 一カルボ ン酸 1. 3—ジメ トキシ一 2—プロピル
1 H-NMR (DMSO— d 6， 400MH ζ) δ p pm：
1.30 (t, J=7.1Hz, 3H)， 3.26 (s， 6H)， 3.4-3.65 (m, 4H), 4.27 (q, J=7.1Hz， 2H)， 5.1-5.3 (m, 1H)， 5.95 (brs， 2H)， 12.3-12.55 (br, 1H) 参考例 14
5 (4) —アミノ一2—エトキシカルボ二ルイミグゾール一4 (5) —カルボ ン酸ィソプロピル
2—ァミノシァノ酢酸ィソプロピル 1Z2シユウ酸塩 （6.4 g) の塩化メチレ ン （60ml) 懸濁液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。 有機層を分離 し、 水層を塩化メチレンで抽出した後、 有機層を合わせ、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した後、 減圧下に溶媒を留去し、 2—アミノシァノ酢酸イソプロピル を得た。 得られた 2—ァミノシァノ酢酸イソプロピルのエタノール （70ml) 溶 液にエトキシィミノ酢酸ェチル （7.29 g) を加え、 24時間加熱還流した後、 室 温で 18時間撹拌した。 反応混合物を減圧下濃縮し、 得られた残渣を水で結晶化 させた後、 結晶をろ取した。 結晶を水で洗浄し、 5 (4) —アミノー 2—エト
キシカルボ二ルイミグゾール一 4 (5) 一力ルボン酸イソプロピル （2.58 g) を得た。
1 H-NMR (DMS 0- d 6, 40 OMH z) 5 p pm：
1.1-1.4 (m, 9H), 4.26 (q， J=7.1Hz, 2H), 4.95-5.15 (m, 1H), 5.5-6.0 (m, 2H), 12.1- 12.55 (m, 1H)
参考例 1 5
5 (4) —アミノー 4 (5) — （3—メ トキシプロポキシカルボニル） イミダ ゾ一ル一 2—カルボン酸ェチル
ヒ ドロキシィミノシァノ酢酸 3—メ トキシプロピル （2.85 g) を水 （20ml) に加えた後、 飽和重曹水 （16ml) とハイドロサルフアイトナトリウム （6.73 g) を加えて、 35°Cで 1時間撹拌した。 反応混合物に過量の塩化ナトリウムを加え て、 塩化メチレンと酢酸ェチルで順次抽出し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し た後、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣にエタノール （20ml) およびエト キシィミノ酢酸ェチル （1.91 g) を加え、 1日間加熱還流した後、 室温で 19時 間撹拌した。 析出物をろまし、 ろ液を減圧下濃縮した後、 得られた残渣をアミ ノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：塩化メチレン メタノール =20 1) で精製し、 5 (4) —アミノ一4 (5) ― (3—メ トキシプロポキシカルボニル） イミダゾールー 2—カルボン酸ェチル （161 mg) を得た。
1 H-NMR (DMS 0- d 6, 400MH ζ) δ p pm：
1.30 (t, J=7.1Hz, 3H), 1.8-2.0 (m, 2H)， 3.25 (s， 3H)， 3.44 (t, J=6.2Hz, 2H), 4.21 (t,
J=6.5Hz, 2H)， 4.28 (q, J=7.1Hz, 2H), 5.8-6.1 (br， 2H), 12.15-12.6 (br, 1H) 参考例 1 6
5 (4) 一アミノー 2 _ (2—ジメチルアミノエチルカルバモイル） イミダゾ ール一 4 (5) —カルボン酸ェチル
5 (4) —ァミノ一 2， 4 (5) ージエトキシカルボ二ルイ ミダゾール （100
mg) および N， N—ジメチルエチレンジァミン （ 1 ml) を混合し、 50でで 20 時間撹拌した。 過剰の N, N—ジメチルエチレンジァミンを減圧下に留去した 後、残渣をァミノプロピル化シリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（溶出溶媒： 塩化メチレン/メタノール = 2 0 1) で精製して、 5 (4) —アミノー 2— (2—ジメチルアミノエチルカルバモイル） イミダゾ一ル一4 (5) 一カルボ ン酸ェチル （96 mg) を得た。
1 H-NMR (CDC 1 3, 4 0 0MH z) δ p pm：
1.37 (t, J=7.1Hz, 3H), 2.26 (s, 6H)， 2.49 (t, J=6.2Hz, 2H)， 3.4-3.55 (m, 2H), 4.35 (q, J=7.1Hz, 2H), 4.9-5.2 (br, 2H), 7.4-7.6 (m, 1H)
参考例 1 7
5 (4) —ァミノ一 2—プロピル力ルバモイルイミダゾール一 4 (5) —カル ボン酸 2—ェトキシェチル
5 (4) —ァミノ一 4 (5) 一 （2—エトキシエトキシカルボニル） イミダ ゾ一ル一 2—カルボン酸ェチル （500mg) をエタノール （5 ml) に溶解し、 こ れにシアン化ナトリウム （9 mg) 及びプロピルアミン （3.05ml) を加え、 封管 中、 80でで 15時間撹拌した。 溶媒を減圧下に留去した後、 得られた残渣をアミ ノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒： ジクロロメタ ンノメタノール = 3 0Z 1) で精製し、 5 (4) —ァミノ一 2—プロピルカル バモイルイミダゾ一ルー 4 (5) 一力ルボン酸 2—エトキシェチル （506mg) を得た。
1 H-NMR (CDC 1 3, 4 0 0MH z) $ p p m：
0.97 (t， J=7.4Hz, 3H)， 1.22 (t， J=7.0Hz, 3H)， 1.5-1.7 (m, 2H)， 3.25-3.45 (m, 2H), 3.56 (q, J=7.0Hz, 2H), 3.65-3.8 (m, 2H), 4.35-4.5 (m, 2H), 4.75-5.35 (br, 2H), 7.29 (brs, 1H) 参考例 1 8
参考例 1 6、 1 7と同様にして以下の化合物を製造した。
5 (4) —アミノー 2—ェチルカルバモイルイミダゾール一 4 (5) —カルボ ン酸ェチル
1 H-NMR (DMSO- d 6, 40 OMH z) $ p pm :
1.07 (t， J=7.1Hz, 3H), 1.25 (t， J=7.1Hz, 3H)， 3.1-3.3 (m， 2H)， 4.19 (q, J=7.1Hz, 2H),
5.5-6.0 (br, 2H)， 8.33 (t, J=5.9Hz， IH), 11.8-12.6 (br, IH)
5 (4) ーァミノ一 2—プロピル力ルバモイルイミダゾ一ルー 4 (5) —カル ボン酸ェチル
1 H-NMR (CDC 1 3, 400 MHz) δ p pm :
0.97 (t， J=7.4Hz, 3H)， 1.37 (t, J=7.1Hz, 3H), 1.5-1.75 (m， 2H), 3.25-3.45 (m, 2H), 4.36 (q, J=7.1Hz, 2H)， 4.9-5.2 (br, 2H), 5.5-6.3 (br, 1H)， 7.2-7.4 (br, IH)
5 (4) —アミノー 2—メチルカルバモイルイミダゾ一ルー 4 ( 5 ) —カルボ ン酸ェチル
1 H-NMR (DMSO- d 6, 40 OMH z) $ p pm :
1.26 (t, J=7.1Hz, 3H)， 2.51 (d， J=1.8Hz, 3H)， 4.20 (q， J=7.1Hz, 2H)， 5.77 (brs, 2H)， 8.2-8.4 (m, 1H)， 11.85-12.7 (br, IH)
5 (4) —アミノー 2—イソプロピル力ルバモイルイミダゾ一ルー 4 (5) - 力ルボン酸ェチル
1 H-NMR (DMS 0- d 6, 4 00MH ζ) δ p pm :
1.14 (d, J=6.6Hz, 6H)， 1.25 (t, J=7.1Hz, 3H), 3.95-4.1 (m, 1H)， 4.18 (q, J=7.1Hz, 2H)， 5.72 (s, 2H), 7.96 (d, J=8.7Hz, IH), 9.6-11.2 (br, IH) 5 (4) 一アミノー 2—ジメチルカルバモイルイミダゾ一ル一 4 (5) —カル ボン酸ェチル
1 H-NMR (DMSO - d6， 4 0 OMH ζ) δ p pm :
1.25 (t, J=7.1Hz, 3H), 2.96 (s, 3H), 3.55 (s, 3H)， 4.19(q， J=7.1Hz, 2H), 5.45-5.9 (m,
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1. 3—ジェトキシ一 2—プロパノン
ピリジニゥムクロ口クロメート （21.80 g) を塩化メチレン （150 ml) 中に懸 濁させ、 これに酢酸ナトリウム （2.49 g) を加え、 室温で 5分間撹拌した。 1, 3—ジエトキシ一 2—プロパノール （3.00 g) の塩化メチレン （50 ml) 溶液を 滴下した後、 室温で 2日間撹拌した。 溶媒を減圧下に留去した後、 得られた残 渣にセライト （登録商標） （5 g) およびジェチルエーテル （100ml) を加えた。 この混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：ジェチルェ一 テル） で精製し、 1， 3—ジエトキシ一 2—プロパノン （2.90 g) を得た。
1 H-NMR (CDC 1 3， 400MH z) 8 p pm :
1.25 (t, J=7.2Hz, 6H)， 3.57 (q, J=7.2Hz, 4H), 4.23 (s, 4H) 参考例 20
1. 3—ジェトキシ一 2—プロパノン =ォキシム
ヒドロキシルアミン塩酸塩 （2.08 g) 及び酢酸ナトリウム （1.97 g) を水（20 ml) に溶解し、 これに 1 , 3—ジエトキシ一 2—プロパノン （2.90 g) を加え、 60°Cで 4時間撹拌した。 反応混合物をジェチルエーテル及び酢酸ェチルで抽出 し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧下に留去し、 1， 3—ジ エトキシ一 2—プロパノン =ォキシム （3.09 g) を得た。
1 H-NMR (CDC 1 3. 400MH z) δ p pm :
1.1-1.3 (m, 6H)， 3.4-3.6 (m， 4H)， 4.17 (s, 2H)， 4.38 (s, 2H) 参考例 2 1
2—アミノー 1.3—ジェトキシプロパン
1， 3—ジェトキシー 2—プロパノン=ォキシム （3.09 g) をエタノール （40 ml) に溶解し、 これに 10%パラジウム炭素 （570mg) を加えた。 水素気流下、 5気圧、 90°Cで 2日間撹拌した後、 反応混合物をセライ ト （登録商標） ろ過し、 不溶物をジェチルェ一テルで洗浄した。 ろ液を減圧下濃縮し、 2—ァミノ一 1，
3—ジェトキシプロパン （2.72 g) を得た。
1 H-NMR (CDC 1 3, 4 0 0MH z) δ p pm：
1.1- 1.25 (m, 6H), 3.4-3.55 (m， 9H)， 3.97 (brs, 2H)
参考例 2 2
N—ベンジルォキシカルボ二ルー 3—ヒドロキシピロリジン
3—ヒ ドロキシピロリジン （3.00 g ) の 2規定水酸化ナトリウム水溶液 （17 ml) の溶液にベンジルォキシカルボニルクロリ ド （5.87 g) および 2規定水酸 化ナトリウム水溶液 （22.7 ml) を氷冷下それぞれを 4回に分けて交互に加えた 後、 室温で 1時間撹拌した。 反応混合物を酢酸ェチルで抽出し、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥した後、 溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （溶出溶媒：塩化メチレン/ジェチルエーテル = 1 / 1 ) で精製し、 N—ベンジルォキシカルボ二ルー 3—ヒ ドロキシピロリジン （6.37 g) を得た。
1 H-NMR (CDC 1 3, 4 0 0MH z) δ p pm：
1.6-1.8 (br, IH), 1.85-2.1 (m, 2H), 3.35-3.65 (m, 4H)， 4.4-4.55 (m, 1H)， 5.14 (s, 2H),
7.2- 7.5 (m， 5H)
参考例 2 3
N—ベンジルォキシカルボ二ルー 3—メ トキシピ口リジン
水素化ナトリウム （1.94 g) の N， N—ジメチルホルムアミ ド （40ml) の懸 濁液に氷冷下 N一べンジルォキシカルボニル一 3—ヒ ドロキシピロリジン（5.37 g) の N， N—ジメチルホルムアミ ド （10 ml) 溶液を加えた後、 混合物を 403 で 20分間撹拌した。次いで氷冷下にヨウ化メチル （3.01 ml) を加え、室温で 18 時間撹拌した。 反応混合物に水を加えて酢酸ェチルで抽出した後、 水及び飽和 食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （溶出溶媒：塩化メチレン Zジェチルェ一テル = 1 0 1 ) で精製し、 N—ベンジルォキシカルボニル一 3—メ トキシピロリジン （4.46 g ) を得た。
1 H-NMR (CDC 1 3, 4 0 0 MH z) δ p pm :
1.85-2.1 (m, 2H), 3.33 (s, 3H)， 3.4-3.65 (m, 4H), 3.9-4.0 (m, 1H), 5.05-5.25 (m, 2H)， 7.2-7.45 (m, 5H) 参考例 2 4
3—メ トキシピロリジン
N—ベンジルォキシカルボニル一 3—メ トキシピロリジン （3.46 g) のメタ ノール （35ml) 溶液に 10%パラジウム炭素 （346mg) を加え、 水素気流下室温 で 18時間撹袢した。 パラジウム炭素をろ去した後、 溶媒を減圧下留去し、 3— メ トキシピロリジン （1.48 g) を得た。
1 H-NMR (CDC 1 3, 4 00 MH z) δ p pm :
1.7-1.95 (m, 2H), 2.75-3.2 (m, 4H)， 3.29 (s， 3H)， 3.8-3.95 (m, 1H) 参考例 2 5
5 (4) ーァミノ一 2 _ (4—ヒ ドロキシピペリジノカルボニル） イミダゾー ルー 4 (5) —カルボン酸ェチル
5 (4) —ァミノイミダゾール一 2, 4 (5) —ジカルボン酸ジェチル （300 mg) のエタノール （10ml) 溶液に 4—ヒ ドロキシピペリジン （1.41 g) とシァ ン化ナトリウム （7 mg) を加え、 封管中 120でで 4日間撹拌した。 反応混合物 を減圧下濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出 溶媒：塩化メチレンノメタノール = 2 0 1 ) で精製し、 5 (4) ーァミノ一
2 - (4—ヒ ドロキシピペリジノカルボニル） イミダゾ一ルー 4 (5) —カル ボン酸ェチル （342 mg) を得た。
1 H-NMR (CDC 1 3， 4 0 0MH z) δ p pm :
1.34 (t， J=7.1Hz, 3H), 1.55-2.15 (m, 4H), 3.4-4.15 (m, 4H)， 4.36 (q, J=7.1Hz, 2H)， 4.9-5.3 (br, 1.32H), 6.25-6.6 (br， 1.68H), 10.7-11.05 (br, 0.16H), 12.4-12.9 (br, 0.84H)
参考例 26
参考例 2 5と同様にして以下の化合物を製造した。
5 (4) 一アミノー 2— (4—ヒ ドロキシブチルカルバモイル） イミダゾ一ル —4 (5) —カルボン酸ェチル
1 H-NMR (DMSO— d 6， 400MH ζ) δ p pm：
1.25 (t, J=7.1Hz, 3H)， 1.35-1.6 (m, 4H), 3.1-3.55 (m, 4H)， 4.18 (q, J=7.1Hz, 2H), 4.38 (brs, IH), 5.73 (brs, 2H)， 8.2-8.4 (m， IH)
5 (4) ーァミノ一 2— （2—ヒ ドロキシメチル一 1 _ピロリジニルカルボ二 ル） イ ミダゾ一ルー 4 (5) —カルボン酸ェチル
1 H-NMR (DMS 0- d 6, 40 OMH z) § p pm：
1.25 (t, J=7.1Hz, 3H), 1.7-2.05 (m, 4H)， 3.3-3.7 (m, 2H)， 3.85-5.1 (m, 6H), 5.58 (s, 0.19H), 5.76 (s, 1.81H), 11.9-12.1 (m, IH) 5 (4) —ァミノ一 2— (2—ヒ ドロキシェチルカルバモイル） イミダゾール - 4 (5) —カルボン酸ェチル
1 H-NMR (DMSO— d 6， 40 OMH ζ) δ ρ pm：
1.25 (t, J=7.1Hz, 3H), 3.15-3.55 (m, 4H), 4.19 (q, J=7.1Hz, 2H), 4.74 (t, J=5.5Hz, IH), 5.5-5.65 (br, 0.31H), 5.78 (s， 1.69H), 8.0-8.2(m, IH), 12.20 (s， 0.85H), 12.75 - 13.0 (br, 0.15H)
5 (4) 一アミノー 2 _ (3—ヒドロキシプロピル力ルバモイル） イミダゾ一 ルー 4 (5) —カルボン酸ェチル
1 H-NMR (DMSO— d6， 40 OMH ζ) δ ρ pm：
1.25 (t， J=7.1Hz, 3H)， 1.55-1.7 (m, 2H), 3.15-3.55 (m, 4H)， 4.19 (q, J=7.1Hz, 2H), 4.4-4.6 (m， 1H)， 5.53 (brs, 0.31H), 5.77 (s， 1.69H), 8.15-8.35 (m, 1H)， 12.15 (s, 0.85H), 12.83 (brs, 0.15H)
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12.16 (brs, 0.86H), 12.7-13.0 (br, 0.14H)
5 (4) ーァミノ一 2— (2—エトキシェチルカルバモイル） イミダゾ一ルー
4 (5) —カルボン酸ェチル
1 H-NMR (DMS 0- d 6, 4 0 OMH z) p pm :
1.10 (t, J=7.0Hz, 3H)， 1.25 (t, J=7.1Hz, 3H)， 3.2-3.55 (m, 6H)， 4.19 (q, J=7.1Hz, 2H), 5.57 (s, 0.19H), 5.79 (s, 1.81H), 8.05-8.3 (m， 1H), 12.21 (s， 0.91H), 12.90 (s, 0.09H) 5 (4) —ァミノ一 2— (3—メ トキシ一 1一ピロリジニルカルボニル） イミ ダゾ一ル一 4 (5) —カルボン酸ェチル
1 H-NMR (DMS 0- d 6, 4 0 0MH ζ) δ p pm :
1.1-1.3 (m, 3H), 1.8-2.15 (m, 2H)， 3.1-4.3 (m, 10H), 5.75 (brs, 2H), 11.6-12.1 (br, 1H)
5 (4) —ァミノ一 2— (1,3—ジエトキシー 2—プロピル力ルバモイル） イミ ダゾール一 4 (5) 一力ルボン酸ェチル
1 H-NMR (CDC 1 3, 4 0 0MH z) δ p pm :
1.18 (t, J=7.0Hz, 6H), 1.38 (t, J=7.2Hz, 3H), 3.4-3.65 (m, 8H), 4.25-4.45 (m, 3H), 5.0-5.35 (br, 2H), 7.35-7.65 (br, 1H) 参考例 2 7
5 (4) —ァミノ一 2— (4— t e r f —プチルジメチルシ口キシピペリジノ カルボニル） イミダゾ一ルー 4 (5) 一力ルボン酸ェチル
5 (4) —ァミノ一 2— （4ーヒ ドロキシピペリジノカルボニル） イミダゾ ール一 4 (5) —カルボン酸ェチル （300mg) の N, N—ジメチルホルムアミ ド （5 ml) 溶液に t e r f ーブチルジメチルシリルクロリ ド （192 mg) 及びィ ミダゾール （180mg) を加え、 室温で 4時間撹拌した。 反応混合物に水を加え、
酢酸ェチルで抽出し、 飽和重曹水、 水及び飽和食塩水で順次洗浄した。 有機層 を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧下留去し、 得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （溶出溶媒：塩化メチレン/ジェチルェ 一テル =2/1) で精製し、 5 (4) —アミノー 2— (4— t e r ί—ブチル ジメチルシロキシピペリジノカルボニル） イミダゾール一 4 (5) —カルボン 酸ェチル （283 mg) を得た。
1 H-NMR (CDC 1 3, 400 MHz) δ p pm：
0.07 (s, 6H)， 0.90 (s， 9H), 1.36 (t， J=7.1Hz, 3H)， 1.55-1.9 (m, 4H), 3.7-3.85 (m， 2H), 3.95-4.1 (m, 1H), 4.25-4.8 (m, 6H), 10.0-10.15 (br, 1H) 参考例 28
参考例 27と同様にして以下の化合物を製造した。
5 (4) —アミノー 2— (4— t e r t—ブチルジメチルシロキシブチルカル バモイル） イミダゾールー 4 (5) —カルボン酸ェチル
1 H-NMR (CDC 1 3, 400MHz) δ p pm：
0.02 (s， 6H)， 0.86 (s， 9H)， 1.25-1.7 (m, 7H)， 3.3-3.75 (m, 4H), 4.31 (brs, 2H), 4.6- 5.5 (br, 2H), 7.0-7.5 (m, 1H)， 8.6-13.3 (br, 1H)
5 (4) —アミノー 2— （2— t e r f —ブチルジメチルシロキシメチルー 1 —ピロリジニルカルボニル） イミダゾール一 4 (5) 一力ルボン酸ェチル
1 H-NMR (DMS 0- d 6, 40 OMH z) d p pm：
-0.1-0.1 (m, 6H), 0.75-0.9 (m, 9H)， 1.15-1.35 (m, 3H), 1.7-2.1 (m, 4H)， 3.3-4.3 (m, 7H)， 5.76 (s, 2H), 11.9-12.1 (m, 1H)
5 (4) —アミノー 2— （2— t e r t—ブチルジメチルシロキシェチルカル バモイル） ィミダゾール一 4 (5) —力ルボン酸ェチル
1 H-NMR (DMS 0- d 6, 400MH ζ) δ p p m：
0.03 (s, 6H), 0.85 (s， 9H), 1.24 (t， J=7.1Hz, 3H), 3.2-3.4 (m, 2H), 3.64 (t, J=6.5Hz,
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- 5 (4) ― (3. 4. 5—トリメ トキシシンナモイルァミノ） イミダゾ一ル —4 (5) —カルボン酸ェチル
1 H-NMR (CDC 1 3, 4 00 MH z) δ p pm :
0.09 (s， 6H), 0.91 (s, 9H)， 1.46 (t, J=7.1Hz, 3H)， 1.75-1.9 (m， 2H), 3.45-3.6 (m, 2H)， 3.75 (t, J=5.8Hz, 2H), 3.91 (s, 3H)， 3.93 (s, 6H), 4.46 (q, J=7.1Hz, 2H)， 6.50 (d， J=15.5Hz, IH), 6.80 (s, 2H)， 7.35-7.5 (m, IH), 7.72 (d， J=15.5Hz, 1H)， 9.77 (s， IH), 11.95 (brs, IH) 参考例 3 1
3—メ トキシプロパノール
水素化リチウムアルミニウム （7.05 g) のテトラヒドロフラン（150 ml) 懸濁 液に氷冷下 2—メ トキシプロピオン酸ェチル (15.00 g) のテトラヒドロフラン (10 ml) 溶液を加え、 室温で 2時間撹样した。 氷冷下徐々に水を加え、 次いで 濃塩酸 （40ml) およびジェチルエーテルを加えた後、 析出物をろ去した。 ろ液 を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧下留 去し、 3—メ トキシプロパノール （4.04 g) を得た。
1 H-NMR (CDC 1 3, 4 0 0 MH z) δ p pm :
1.7-1.95 (m, 2H), 2.35-2.6 (br, 1H)， 3.3-3.85 (m, 7H) 参考例 3 2
参考例 3 1と同様にして以下の化合物を製造した。
3—ェトキシプロノ、。ノール
1 H-NMR (CDC 1 3, 4 0 0MH z) 8 p pm :
1.15-1.35 (m, 3H)， 1.75-1.95 (m, 2H), 3.4-3.9 (m, 6H) 実施例 1
(E) — 2— (2—ジメチルアミノエチルカルバモイル） 一 5 (4) ― (3.
5—トリメ トキシシンナモイルァミノ） イミダゾ一ル一4 (5) —カルボ
ン酸ェチル （化合物 1)
3， 4, 5—トリメ トキシケィ皮酸クロリ ド （83mg) および 5 (4) —アミ ノ一 2— （2—ジメチルアミノエチルカルバモイル） イミダゾール一 4 (5) —カルボン酸ェチル （87 mg) のピリジン （ 4 ml)溶液をアルゴン雰囲気下 100 で 2時間撹拌した後、 溶媒を減圧下に留去した。 残渣に水を加え、 塩化メチレ ンで抽出した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下に溶媒を留去し、 残渣をアミノプロピル化シリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：塩 ィ匕メチレン Zメタノール = 1 0Z1) で精製して、 （£：) - 2 - (2—ジメチ ルアミノエチルカルバモイル） _ 5 (4) - (3， 4， 5—トリメ トキシシン ナモイルァミノ） イミダゾ一ルー 4 (5) —カルボン酸ェチル （40.2mg) を得 た。
1 H-NMR (CDC 1 3- 400 MHz) δ p pm：
1.47 (t, J=7.1Hz, 3H), 2.27 (s, 6H)， 2.50 (t， J=6.2Hz, 2H), 3.45-3.65 (m, 2H)， 3.91 (s， 3H)， 3.92 (s， 6H), 4.47 (q， J=7.1Hz, 2H), 6.50 (d, J=15.5Hz， 1H)， 6.80 (s, 2H), 7.35-7.55 (m, 1H)， 7.72 (d, J=15.5Hz, 1H)， 9.77 (s, 1H)
実施例 2
(E) —2— (1. 3—ジェトキシー 2 _プロピル力ルバモイル） 一5 (4) 一 (3. 4. 5—トリメ トキシシンナモイルァミノ） イミダゾールー 4 (5) —カルボン酸ェチル （化合物 2 )
5 (4 ) —ァミノ一 2— （1， 3—ジエトキシ一 2—プロピル力ルバモイル） イミダゾ一ル一 4 (5) —カルボン酸ェチル （390mg) をピリジン （8 ml) に 溶解し、 これに 3， 4 , 5—トリメ トキシケィ皮酸クロリ ド （366mg) を加え、 110°Cで 2時間撹拌した。 溶媒を減圧下に留去した後、 得られた残渣をアミノブ 口ピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：ジクロロメタン/ メタノール = 4 0ノ 1 ) で精製し、 （£：) — 2— ( 1， 3—ジェトキシ一 2— プロピル力ルバモイル） _ 5 (4) — （3， 4， 5—トリメ トキシシンナモイ ルァミノ） イミダゾ一ルー 4 (5) —カルボン酸ェチル （207mg) を得た。
1 H-NMR (C DC 1 3, 4 0 0MH z) δ p p m：
1.20 (t, J=7.0Hz, 6H), 1.47 (t, J=7.1Hz, 3H)， 3.4-3.7 (m， 8H)， 3.90 (s, 3H)， 3.92 (s, 6H), 4.3-4.55 (m, 3H), 6.49 (d, J=15.5Hz, IH), 6.80 (s, 2H), 7.3-7.45 (m, IH), 7.72 (d, J=15.5Hz， 1H)， 9.77 (s, IH), 11.7-12.2 (br, IH) 実施例 3
(E) — 2—プロピル力ルバモイル一 5 (4) 一 （3. 4. 5—トリメ トキシ シンナモイルァミノ） イミダゾ一ル一 4 (5) —カルボン酸 2—エトキシェチ ル （化合物 3)
5 (4) —ァミノ一 2 _プロピル力ルバモイルイミダゾール _ 4 ( 5) 一力 ルボン酸 2 _エトキシェチル （495 mg) をピリジン （10 ml) に溶解し、 これに 3， 4， 5—トリメ トキシケィ皮酸クロリ ド （668 mg) を加え、 110 で 2時間 携拌した。 溶媒を減圧下に留去した後、 得られた残渣をァミノプロピル化シリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：ジクロロメタン/メタノール = 3 0/ 1 ) で精製し、 (E) _ 2—プロピル力ルバモイル一 5 (4) - (3， 4， 5—トリメ トキシシンナモイルァミノ） イミダゾール一 4 (5) —カルボ ン酸 2—エトキシェチル （29l mg) を得た。
1 H-NMR (C DC 1 3， 4 0 0MH z) δ p p m：
0.98 (t， J=7.4Hz, 3H)， 1.24 (t， J=7.0Hz, 3H), 1.5-1.75 (m, 2H), 3.3-3.45 (m, 2H), 3.61 (q, J=7.0Hz, 2H), 3.75-4.0 (m, 11H), 4.45-4.65 (m, 2H), 6.49 (d, J=15.5Hz, 1H)， 6.80 (s, 2H), 7.1-7.25 (m, IH), 7.74 (d, J=15.5Hz, IH), 9.66 (s， IH), 11.75 - 12.25 (br, IH) 実施例 4
実施例 1、 2、 3と同様にして以下の化合物を製造した。
(E) — 2—ェチルカルバモイルー 5 (4) - (3. 4. 5—トリメ トキシシ ンナモイルァミノ） イミダゾール一 4 ( 5) —カルボン酸ェチル （化合物 4) 1 H-NMR (C DC 1 3, 4 0 0 MH z) $ p p m :
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J=8.3Hz, 1H)， 7.0-7.25 (m， 3H)， 7.76 (d， J=15.5Hz, IH), 9.71 (s, IH), 11.9-12.1 (brs, IH)
(E) — 5 (4) 一 （3. 4—ジメ トキシシンナモイルァミノ） 一 2—ェチル 力ルバモイルイミダゾ一ルー 4 (5) —カルボン酸ェチル （化合物 1 6)
1 H-NMR (CDC 1 3， 4 0 0MH z) δ p pm :
1.24 (t， J=7.3Hz, 3H)， 1.46 (t, J=7.1Hz， 3H)， 3.4-3.55 (m, 2H), 3.94 (s， 3H)， 3.96 (s, 3H)， 4.47 (q, J=7.1Hz, 2H)， 6.45 (d, J=15.5Hz, IH), 6.90 (d, J=8.3Hz, 1H)， 7.0-7.2 (m, 3H), 7.76 (d, J=15.5Hz, IH), 9.71 (s， 1H)， 11.98 (brs, IH)
(E) 一 2—ブチルカルバモイル一 5 (4) 一 (3. 4. 5—トリメ トキシシ ンナモイルァミノ） イミダゾ一ル一 4 (5) 一力ルボン酸メチル （化合物- 1 7) 1 H-NMR (CDC 1 3， 4 00MH z) $ p pm :
0.94 (t, J=7.3Hz, 3H), 1.3-1.7 (m, 4H)， 3.35-3.5 (m, 2H), 3.91 (s, 3H)， 3.93 (s, 6H)， 4.00 (s, 3H), 6.50 (d, J=15.5Hz, IH), 6.81 (s， 2H)， 7.05-7.2 (m, IH), 7.73 (d, J= 15.5Hz, 1H)， 9.69 (s, IH), 11.98 (s， IH)
(E) 一 2—プロピル力ルバモイル一 5 (4) - (3. 4. 5—トリメ トキシ シンナモイルァミノ） イミダゾ一ル一 4 (5) —カルボン酸メチル （化合物 1
1 H-NMR (CDC 1 3， 4 00MH z) δ p pm :
0.97 (t, J=7.4Hz, 3H)， 1.5-1.7 (m, 2H)， 3.3-3.5 (m， 2H)， 3.91 (s， 3H), 3.93 (s, 6H)， 4.00 (s, 3H)， 6.50 (d, J=15.5Hz, 1H)， 6.81 (s, 2H)， 7.05-7.2 (m, IH), 7.73 (d，
J=15.5Hz, IH), 9.69 (s， IH), 11.97 (s， IH)
(E) — 2—ェチルカルバモイルー 5 (4) - (3. 4. 5—トリメ トキシシ ンナモイルァミノ） イミダゾールー 4 ( 5) —カルボン酸プロピル （化合物 1 9)
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3.75 (s, 3H)， 3.91 (s, 3H), 3.93 (s, 6H)， 4.57(t, J=7.5Hz, 2H)， 6.40 (d, J=15.5Hz, 1H)， 6.75-6.9 (m, 4H)， 7.1-7.25 (m, 3H)， 7.72 (d, J=15.5Hz, IH), 9.45-9.65 (br, IH), 11.7-12.25 (br, IH) (E) — 2—メチルカルバモイルー 5 (4) 一 （3. 4. 5—トリメ トキシシ ンナモイルァミノ） イミダゾールー 4 (5) —カルボン酸シクロへキシル （化 合物 4 4)
1 H-NMR (CDC 1 3, 4 0 0MH z) δ p pm :
1.1-1.7 (m， 6H), 1.8-2.15 (m, 4H), 2.99 (d, J=5.1Hz, 3H)， 3.90 (s, 3H)， 3.92 (s， 6H)， 4.95-5.1 (m, 1H)， 6.48 (d, J=15.5Hz, IH), 6.79 (s, 2H)， 7.05-7.2 (m, IH), 7.72 (d, J= 15.5Hz, 1H)， 9.80 (s, IH), 11.94 (brs, IH)
(E) 一 2—メチルカルバモイルー 5 (4) 一 （3. 4. 5—トリメ トキシシ ンナモイルァミノ） イミダゾールー 4 (5) 一力ルボン酸シクロペンチル （ィ匕 合物 4 5)
1 H-NMR (CDC 1 3, 4 0 0MH z) δ p pm :
1.55-2.15 (m, 8H)， 2.99 (d， J=5.1Hz, 3H)， 3.90 (s, 3H), 3.92 (s, 6H), 5.35-5.5 (m, IH), 6.49 (d, J= 15.5Hz, 1H)， 6.80 (s， 2H), 7.1-7.25(m, IH), 7.72 (d, J=15.5Hz, IH), 9.78 (s， 1H)， 11.9-12.05 (br, IH)
(E) _ 2—ェチルカルバモイル一 5 (4) ― ( 3. 4. 5—トリメ トキシシ ンナモイルァミノ） イミダゾールー 4 (5) 一力ルボン酸 1. 3—ジエトキシ — 2—プロピル （化合物 4 6)
1 H-NMR (CDC 1 3, 4 0 0MH ζ) δ p pm :
1.1-1.4 (m, 9H)， 3.35-3.85 (m, 10H), 3.90 (s, 3H)， 3.92 (s, 6H)， 5.3-5.5 (m, IH), 6.47 (d， J= 15.5Hz, IH), 6.80 (s， 2H), 7.1-7.25 (m, IH), 7.74 (d, J=15.5Hz, IH), 9.70 (s， IH), 11.8-12.15 (br, IH)
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(E) — 2— (4— t e r ί—ブチルジメチルシロキシピペリジノカルボ二 ル） 一 5 (4) - (3， 4， 5—トリメ トキシシンナモイルァミノ） イミダゾ —ルー 4 (5) 一力ルボン酸ェチル （241 mg) のテトラヒ ドロフラン （2 ml) 溶液に氷冷下 1規定テトラプチルアンモニゥムフロリ ドテトラヒ ドロフラン溶 液 （2 ml) を力!]え、 室温で 18時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、 得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：塩化メチレン /ジェチ ルェ一テルノメタノール = 1 0/ 1 0ノ1) で精製し、 (E) — 2— (4—ヒ ドロキシピペリジノカルボニル） 一 5 (4) - (3， 4， 5—トリメ トキシシ ンナモイルァミノ） イミダゾ一ルー 4 (5) —カルボン酸ェチル （175 mg) を 得た。
1 H-NMR (CDC 1 3, 4 0 0 MH z) δ p pm ：
1.45 (t, J=7.1Hz, 3H), 1.55-1.75 (m， 2H)， 1.9-2.1 (br, 2H), 2.2-2.5 (br, IH), 3.3-3.45 (m, 1H)， 3.90 (s, 3H)， 3.92 (s, 6H), 3.95-4.3 (m, 3H), 4.43 (q, J=7.1Hz, 2H)， 4.95- 5.1 (m, 1H)， 6.53 (d, J=15.5Hz, IH), 6.80 (s, 2H), 7.71 (d, J=15.5Hz, 1H)， 9.77 (s, IH), 12.03 (brs, IH)
実施例 6
実施例 5と同様にして以下の化合物を製造した。
— 2— (2—ヒ ドロキシメチル一 1—ピロリジニルカルボニル） 一 5 (4) ― (3. 4. 5—トリメ トキシシンナモイルァミノ） イミダゾール _ 4 (5) —カルボン酸ェチル （化合物 5 1 )
1 H-NMR (CDC 1 3, 4 0 0 MH z) δ p pm：
1.35-2.3 (m， 7H)， 3.6-4.2 (m, 13H), 4.35-5.05 (m, 4H)， 6.4-6.6 (m, IH), 6.80 (s, 2H), 7.65-7.85 (m， IH), 9.65 (s, 0.46H), 9.77 (s, 0.54H), 12.02 (brs, IH)
(E) —2— (2—ヒ ドロキシェチルカルバモイル） 一 5 (4) - (3. 4. 5—トリメ トキシシンナモイルァミノ） イミダゾ一ルー 4 (5) 一力ルボン酸 ェチル （化合物 52)
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SS9I0/86df/XDci S9W86 OW
実施例 9
(E) —4 (5) —エトキシカルボニル一 2 _プロピル力ルバモイル一 5 (4) - (3. 4. 5—トリメ トキシシンナモイルァミノ）イミダゾ一ルのカリウム塩 (化合物 57 )
(E) —2—プロピル力ルバモイル一 5 (4) - (3， 4， 5—トリメ トキ シシンナモイルァミノ） イミダゾ一ル一4 (5) 一力ルボン酸ェチル （2.0 g) のエタノ一ル （40ml) 溶液にカリウム t e r t—ブトキシド （542mg) を加え、 室温下一時間撹拌した。析出物をろ取し、 エタノールで洗浄し、 ( —4 (5) 一エトキシカルボニル _ 2—プロピル力ルバモイルー 5 (4) — （3， 4， 5 ートリメ トキシシンナモイルァミノ） イミダゾールのカリゥム塩 （2.01 g ) を 得た。
1 H-NMR (DMS 0- d 6, 400 MH ζ) δ p pm：
0.86 (t, J=7.4Hz, 3H)， 1.27 (t, J=7.1Hz, 3H)， 1.4-1.6 (m， 2H)， 3.05-3.3 (m, 2H), 3.69 (s， 3H)， 3.84 (s, 6H)， 4.19 (q， J=7.1Hz, 2H), 6.9-7.2 (m， 3H), 7.48 (d,
J= 15.9Hz, 1H), 7.77 (brs, 1H), 9.4-9.75 (br, 1H)
実施例 1 0
(E) —4 (5) —エトキシカルボニル一 2—プロピル力ルバモイル一 5 (4) - (3. 4. 5—トリメ トキシシンナモイルァミノ）イミダゾ一ルの 0.5カルシ ゥム塩 （化合物 58)
(E) — 2—プロピル力ルバモイルー 5 (4) ― (3， 4， 5—トリメ トキ シシンナモイルァミノ） イミダゾールー 4 (5) 一力ルボン酸ェチル （1.0 g) のエタノール （20ml) 溶液に水酸化カルシウム （161 mg) を加えた。 この混合 物に水 （10ml) を加え室温下一時間撹拌した。 反応混合物をセライト （登録商 標） ろ過し、 ろ液を減圧下濃縮した。 残渣を減圧下乾燥し、 （£) -4 (5) —エトキシカルボニル一 2—プロピル力ルバモイルー 5 (4) — （3， 4， 5 —トリメ トキシシンナモイルァミノ）ィミダゾ一ルの 0.5カルシウム塩 （880 mg) を得た。
1 H-NMR (DMS 0- d 6, 4 0 OMH z) S p pm：
0.75-0.95 (m， 3H)， 1.15-1.35 (m， 3H), 1.4-1.7 (m, 2H), 3.05-3.35 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.83 (s, 6H)， 4.05-4.3 (m, 2H), 6.55-7.45 (m, 4H), 8.1-8.55 (br, 1H)， 9.5-9.9 (br, 1H)
試験例 1
血管平滑筋細胞増殖抑制試験
自然発症高血圧ラット （S HR) 胸部大動脈血管平滑筋細胞を e X p 1 a n t法にて分離し、 9 6ゥエルプレートに 5 0 0 0細胞 ウエルずつ加え、 3 7°C、 9 5 %空気、 5 %炭酸ガスの条件下、 1 0 %ゥシ胎児血清含有 D M EM (D u l b e c c o' s Mo d i f i e d EAG LE MED I UM ; ダルべッ コ変法イーグル培地） 培養液中で 3日間培養した。 3日後に各ゥエルの培養液 を被験化合物を含有させた D M E M培養液に交換し、 トリチウム標識したチミ ジンを加え、 2 4時間培養した。 培養後、 DNA分画に取り込まれた放射活性 を測定し、 被検化合物の細胞増殖活性の指標とした。 なお、 被験化合物の増殖 抑制活性は無処置群 （被験化合物を含有しない DMEM培養液添加群） に対し、 5 0%阻害を示す濃度 （I C 50) で表した。 その結果は以下の表の通りである。 化合物 50%阻害活性濃度 （IC50， μΜ)
2 3 2
3 1 4
4 8
5 5
6 2 0
7 1 0
8 < 1 0
9 1 9
化合物 5 0 %阻害活性濃度 （IC50， M)
1 0 1 2
1 1 < 1 0
1 2 2 2
1 3 2 5
2 4 1 8
2 5 1 7
2 6 2 4
2 7 1 9
2 8 1 8
2 9 1 0
3 0 1 0
3 1 2 1
3 2 1 9
3 3 2 1
3 4 1 8
3 5 2 1
3 6 2 1
3 7 1 4
3 8 1 9
3 9 9
4 0 2 2
4 1 5
4 2 1 0
4 3 4
4 4 5
化合物 5 0%阻害活性濃度 （IC50， ^M)
4 5 7
4 6 9
5 0 2 3
5 1 1 7
5 2 2 5
53 2 1
54 1 6
5 5 4 9 試験例 2
血漿中薬物濃度測定試験
雄性 I C R系マウスを 4時間絶食し、 0. 5%カルボキシメチルセルロース ナトリウムに懸濁した被検化合物を 3 0mgZk gの用量で経口投与した。 投 与後、 3 0分、 1、 2及び 4時間後に静脈より採血した。 血液を遠心し、 血漿 を分離後、 高速液体クロマトグラフィ一を用いて被検化合物の血漿中濃度を測 定した。 その結果は以下の表の通りである。 なお、 化合物の血漿中濃度は最高 血漿中濃度 （ gZm l ) で表した。
急性毒性試験
雄性 7週齢 I CR系マウスを 1群 5匹として 4時間絶食後、 0. 5%カルボ キシメチルセルロースナトリウムに懸濁した (E) 一 2—ェチルカルバモイル
- 5 (4) 一 （3， 4， 5—トリメ トキシシンナモイルァミノ） イミダゾ一ル 一 4 (5) 一力ルボン酸ェチルを 1 00、 300または 1 00 Omg/k gの 用量で経口投与した。 その結果、 全投与群において死亡例は認められず、 特に 異常も発生しなかった。
処方例 1
細粒
主薬 1 0 Omg
乳糖 60 Omg
トウモロコシ澱粉 26 5 mg
ヒドロキシプロピルセルロース 30 m g
ステアリン酸カルシウム 5 m g
(合計 1 000 m g ) 処方例 2
力プセル
主薬 1 00 m g
結晶セルロース 50 m g
カルメロースカルシウム 1 3 m g
ヒドロキシプロピルセルロース 4 m g
ステアリン酸カルシウム 3 m g
(合計 1 7 Omg)
Claims
請求の範囲
1 . -般式
〔式中の Aおよび Bは、 どちらか一方が一般式
(式中の R 1は水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 低級アルキル基、低級アルコ キシ基、 ヒ ドロキシ低級アルコキシ基、 シクロアルキル低級アルコキシ基、 ァ リ一ル低級アルコキシ基、 低級ァシル基、 モノまたはジ低級アルキル置換アミ ノ基または低級アルコキシカルボニル基であり、 R 2および R 3は同じでも異な つていてもよく、 水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ 基、 シクロアルキル低級ァルコキシ基またはァリール低級アルコキシ基であ る） で表される基であり、 他方が低級アルコキシカルボニル基、 モノまたはジ ヒ ドロキシ低級アルコキシカルボニル基、 モノまたはジ低級アルコキシ低級ァ ルコキシカルボニル基、 ヒ ドロキシァリ一ル低級アルコキシカルボ二ル基、 低 級ァルコキシァリ一ル低級ァルコキシカルポ二ル基または環内に 1個又はそれ 以上の酸素原子を有していてもよいシクロアルキルォキシカルボニル基であり、 R 4は低級アルキル基、 ァミノ低級アルキル基、モノまたはジ低級アルキル置換 ァミノ低級アルキル基、 ヒ ドロキシ低級ァルキル基、 モノまたはジ低級アルコ キシ低級アルキル基、 環内に酸素原子を有していてもよい脂環式アミノ基を有 する低級アルキル基、 ァリール低級アルキル基、 ヒドロキシァリール低級アル キル基、 低級アルコキシァリール低級アルキル基または環内に 1個又はそれ以 上の酸素原子を有していてもよいシクロアルキル基であり、 R 5は水素原子また
は低級アルキル基であるか、 R 4および R 5は両者が結合して環内に酸素原子を 有していてもよく、 置換基として水酸基、 低級アルコキシ基、 ヒドロキシ低級 アルキル基または低級ァルコキシ低級ァルキル基を有していてもよい脂環式ァ ミノ基を形成してもよい〕 で表される 2—置換力ルバモイルイミダゾ一ルカル ボン酸誘導体およびそれらの薬理学的に許容される塩。
2 . 一般式
〔式中の A 1および B 1は、 どちらか一方が一般式
(式中の R 1は水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 低級アルキル基、低級アルコ キシ基、 ヒドロキシ低級アルコキシ基、 シクロアルキル低級アルコキシ基、 ァ リ一ル低級アルコキシ基、 低級ァシル基、 モノまたはジ低級アルキル置換ァミ ノ基または低級アルコキシカルボニル基であり、 R 2および R 3は同じでも異な つていてもよく、 水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ 基、 シクロアルキル低級アルコキシ基またはァリール低級アルコキシ基であ る） で表される基であり、 他方力低級アルコキシカルボニル基であり、 R 4aは 低級アルキル基、 ァミノ低級アルキル基、 モノまたはジ低級アルキル置換ァミ ノ低級アルキル基またはァリール低級アルキル基であり、 R 5aは水素原子また は低級アルキル基であるか、 R 4aおよび R 5aは両者が結合して環内に酸素原子 を有していてもよい脂環式アミノ基を形成してもよい〕 で表される請求項 1記 載の 2—置換力ルバモイルイミダゾ一ル力ルボン酸誘導体およびそれらの薬理 学的に許容される塩。
-般式
〔式中の A 1および B 1は、 どちらか一方が一般式
(式中の R 1は水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 低級アルキル基、低級アルコ キシ基、 ヒ ドロキシ低級アルコキシ基、 シクロアルキル低級アルコキシ基、 ァ リ一ル低級アルコキシ基、 低級ァシル基、 モノまたはジ低級アルキル置換アミ ノ基または低級アルコキシカルボニル基であり、 R 2および R 3は同じでも異な つていてもよく、 水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ 基、 シクロアルキル低級アルコキシ基またはァリール低級アルコキシ基であ る） で表される基であり、 他方が低級ァルコキシカルボニル基であり、 R 4bは ヒドロキシ低級ァルキル基、 モノまたはジ低級ァルコキシ低級アルキル基、 環 内に酸素原子を有していてもよい脂環式アミノ基を有する低級アルキル基、 ヒ ドロキシァリール低級アルキル基、 低級アルコキシァリール低級アルキル基ま たは環内に 1個又はそれ以上の酸素原子を有していてもよいシクロアルキル基 であり、 R 5bは水素原子または低級アルキル基である力、、 R 4bおよび R 5bは両 者が結合して置換基として水酸基、 低級アルコキシ基、 ヒドロキシ低級アルキ ル基または低級ァルコキシ低級ァルキル基を有する脂環式ァミノ基を形成して もよレ 〕 で表される請求項 1記載の 2—置換力ルバモイルイミダゾールカルボ ン酸誘導体およびそれらの薬理学的に許容される塩。
4 . 一般式
〔式中の A 2および B 2は、 どちらか一方が一般式
(式中の R 1は水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 低級アルキル基、 低級アルコ キシ基、 ヒ ドロキシ低級アルコキシ基、 シクロアルキル低級アルコキシ基、 ァ リ一ル低級アルコキシ基、 低級ァシル基、 モノまたはジ低級アルキル置換ァミ ノ基または低級ァルコキシカルボニル基であり、 R 2および R 3は同じでも異な つていてもよく、 水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ 基、 シクロアルキル低級ァルコキシ基またはァリ一ル低級ァルコキシ基であ る） で表される基であり、 他方がモノまたはジヒ ドロキシ低級アルコキシカル ボニル基、 モノまたはジ低級アルコキシ低級アルコキシカルボニル基、 ヒ ドロ キシァリ一ル低級アルコキシ力ルポ二ル基、 低級アルコキシァリール低級ァル コキシカルボニル基または環内に 1個又はそれ以上の酸素原子を有していても よいシクロアルキルォキシ力ルボニル基であり、 R 4cは低級アルキル基であり、 R 5eは水素原子または低級アルキル基であるか、 R 4eおよび R 5eは両者が結合 して脂環式アミノ基を形成してもよい〕 で表される請求項 1記載の 2 _置換力 ルバモイルイミダゾールカルボン酸誘導体およびそれらの薬理学的に許容され
5 -般式
(式中の R 1は水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 低級アルキル基、低級アルコ キシ基、 ヒドロキシ低級アルコキシ基、 シクロアルキル低級アルコキシ基、 ァ リール低級アルコキシ基、 低級ァシル基、 モノまたはジ低級アルキル置換アミ ノ基または低級アルコキシカルボニル基であり、 R 2および R 3は同じでも異な つていてもよく、 水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ 基、 シクロアルキル低級アルコキシ基またはァリール低級アルコキシ基であ る） で表される基であり、 他方が低級アルコキシカルボニル基、 モノまたはジ ヒドロキシ低級ァルコキシカルボニル基、 モノまたはジ低級アルコキシ低級ァ ルコキシカルボニル基、 ヒドロキシァリ一ル低級ァルコキシカルボニル基、 低 級アルコキシァリ一ル低級アルコキシ力ルポ二ル基または環内に 1個又はそれ 以上の酸素原子を有していてもよいシクロアルキルォキシカルボニル基であり、 R 4は低級アルキル基、 ァミノ低級アルキル基、モノまたはジ低級アルキル置換 ァミノ低級アルキル基、 ヒドロキシ低級アルキル基、 モノまたはジ低級アルコ キシ低級アルキル基、 環内に酸素原子を有していてもよい脂環式アミノ基を有 する低級アルキル基、 ァリール低級アルキル基、 ヒドロキシァリ一ル低級アル キル基、 低級アルコキシァリール低級アルキル基または環內に 1個又はそれ以 上の酸素原子を有していてもよいシクロアルキル基であり、 R 5は水素原子また は低級アルキル基であるか、 R 4および R 5は両者が結合して環内に酸素原子を 有していてもよく、 置換基として水酸基、 低級アルコキシ基、 ヒドロキシ低級 アルキル基または低級アルコキシ低級アルキル基を有していてもよい脂環式ァ ミノ基を形成してもよい〕 で表される請求項 1記載の 2—置換力ルバモイルイ ミダゾ一ル力ルボン酸誘導体およびそれらの薬理学的に許容される塩。
6 . 一般式
〔式中の A 4および B 4は、 どちらか一方が一般式
(式中の R 1は水素原子、 ハロゲン原子ヽ N，、 水酸基、 低級アルキル基、低級アルコ キシ基、 ヒ ドロキシ低級アルコキシ基、 シクロアルキル低級アルコキシ基、 ァ リール低級アルコキシ基、 低級ァシル基、 モノまたはジ低級アルキル置換アミ ノ基または低級アルコキシカルボニル基であり、 R 2および R 3は同じでも異な つていてもよく、 水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ 基、 シクロアルキル低級アルコキシ基またはァリール低級アルコキシ基であ る） で表される基であり、 他方が低級アルコキシカルボニル基であり、 R 4aは 低級アルキル基、 ァミノ低級アルキル基、 モノまたはジ低級アルキル置換アミ ノ低級アルキル基またはァリ一ル低級アルキル基であり、 R 5aは水素原子また は低級アルキル基であるか、 R 4aおよび R 5aは両者が結合して環内に酸素原子 を有していてもよい脂環式アミノ基を形成してもよい〕 で表される請求項 2記 載の 2 _置換力ルバモイルイミダゾールカルボン酸誘導体およびそれらの薬理 学的に許容される塩。
-般式
R4b
ノ
CONヽ R5b
〔式中の A 4および B 4は、 どちらか一方が一般式
(式中の R 1は水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 低級アルキル基、低級アルコ キシ基、 ヒ ドロキシ低級アルコキシ基、 シクロアルキル低級アルコキシ基、 ァ リ一ル低級ァルコキシ基、 低級ァシル基、 モノまたはジ低級アルキル置換ァミ ノ基または低級アルコキシカルボニル基であり、 R 2および R 3は同じでも異な つていてもよく、 水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ 基、 シクロアルキル低級アルコキシ基またはァリ一ル低級ァルコキシ基であ る） で表される基であり、 他方が低級アルコキシカルボニル基であり、 R 4bは ヒ ドロキシ低級アルキル基、 モノまたはジ低級アルコキシ低級アルキル基、 環 内に酸素原子を有していてもよい脂環式アミノ基を有する低級アルキル基 ヒ ドロキシァリール低級アルキル基、 低級アルコキシァリール低級アルキル基ま たは環内に 1個又はそれ以上の酸素原子を有していてもよいシクロアルキル基 であり、 R 5bは水素原子または低級アルキル基であるか、 R 4bおよび R 5bは両 者が結合して置換基として水酸基、 低級アルコキシ基、 ヒドロキシ低級アルキ ル基または低級アルコキシ低級アルキル基を有する脂環式アミノ基を形成して もよレ、〕 で表される請求項 3記載の 2—置換力ルバモイルイミダゾ一ルカルボ ン酸誘導体およびそれらの薬理学的に許容される塩。
8 . -般式
〔式中の A 5および B 5は、 どちらか一方が一般式
(式中の R 1は水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 低級アルキル基、 低級アルコ キシ基、 ヒドロキシ低級アルコキシ基、 シクロアルキル低級アルコキシ基、 ァ リ一ル低級アルコキシ基、 低級ァシル基、 モノまたはジ低級ァルキル置換ァミ ノ基または低級アルコキシカルボニル基であり、 R 2および R 3は同じでも異な つていてもよく、 水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ 基、 シクロアルキル低級アルコキシ基またはァリ一ル低級アルコキシ基であ る） で表される基であり、 他方がモノまたはジヒ ドロキシ低級ァルコキシカル ボニル基、 モノまたはジ低級アルコキシ低級アルコキシカルボニル基、 ヒ ドロ キシァリ一ル低級ァルコキシカルポ二ル基、 低級ァルコキシァリール低級ァル コキシ力ルポニル基または環内に 1個又はそれ以上の酸素原子を有していても よいシクロアルキルォキシカルボニル基であり、 R 4cは低級アルキル基であり、
R 5eは水素原子または低級アルキル基であるか、 R 4eおよび R 5eは両者が結合 して脂環式ァミノ基を形成してもよい〕 で表される請求項 4記載の 2—置換力 ルバモイルイミダゾールカルボン酸誘導体およびそれらの薬理学的に許容され 塩。
9 . 一般式
〔式中の A 6および B 6は、 どちらか一方が一般式
〔式中の A 4および B 4は、 どちらか一方が一般式
(式中の R 1は水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 低級アルキル基、低級アルコ キシ基、 ヒ ドロキシ低級アルコキシ基、 シクロアルキル低級アルコキシ基、 ァ リ一ル低級アルコキシ基、 低級ァシル基、 モノまたはジ低級アルキル置換ァ ノ基または低級アルコキシカルボニル基であり、 R および R 3は同じでも異な つていてもよく、 水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ 基、 シクロアルキル低級アルコキシ基またはァリール低級アルコキシ基であ る） で表される基であり、 他方が低級アルコキシカルボニル基であり、 R 4eは 低級アルキル基であり、 R 5eは水素原子または低級アルキル基であるか、 R 4e および R 5eは両者力5'結合して脂環式アミノ基を形成してもよい〕 で表される請 求項 6記載の 2—置換力ルバモィルイミダゾール力ルボン酸誘導体およびそれ らの薬理学的に許容される塩。
1 1 . 一般式
〔式中の A 7および B 7は、 どちらか一方が一般式
(式中の R l aは低級アルコキシ基であり、 R 2aおよび R 3aは同じでも異なって いてもよく、 水素原子または低級アルコキシ基である） で表される基であり、 他方が低級アルコキシカルボニル基であり、 R 4eは低級アルキル基であり、 R
5eは水素原子または低級アルキル基であるか、 R 4eおよび R 5eは両者が結合し て脂環式アミノ基を形成してもよい〕 で表される請求項 9または 1 0記載の 2 —置換力ルバモイルイミダゾールカルボン酸誘導体およびそれらの薬理学的に 許容される塩。
1 2 -般式
〔式中の A 7および B 7は、 どちらか一方が一般式
(式中の R l aは低級アルコキシ基であり、 R 2aおよび R 3aは同じでも異なって いてもよく、 水素原子または低級アルコキシ基である） で表される基であり、 他方が低級ァルコキシカルポ二ル基であり、 R 4bはヒドロキシ低級アルキル基、 モノまたはジ低級アルコキシ低級アルキル基、 環内に酸素原子を有していても よい脂環式アミノ基を有する低級アルキル基、 ヒドロキシァリール低級アルキ ル基、 低級ァルコキシァリール低級ァルキル基または環内に 1個又はそれ以上 の酸素原子を有していてもよいシクロアルキル基であり、 R 5bは水素原子また は低級アルキル基であるか、 R 4bおよび R 5bは両者が結合して置換基として水 酸基、 低級アルコキシ基、 ヒドロキシ低級アルキル基または低級アルコキシ低 級アルキル基を有する脂環式アミノ基を形成してもよい〕 で表される請求項 7 または 9記載の 2 _置換力ルバモイルイミダゾ一ルカルボン酸誘導体およびそ れらの薬理学的に許容される塩。
1 3 . 一般式
〔式中の A 8および B 8は、 どちらか一方が一般式
(式中の R l aは低級アルコキシ基であり、 R 2aおよび R 3aは同じでも異なって いてもよく、 水素原子または低級アルコキシ基である） で表される基であり、 他方がモノまたはジヒ ドロキシ低級アルコキシカルボニル基、 モノまたはジ低 級アルコキシ低級アルコキシカルボニル基、 ヒドロキシァリール低級アルコキ シ力ルボニル基、 低級ァルコキシァリール低級アルコキシカルボ二ル基または 環内に 1個又はそれ以上の酸素原子を有していてもよいシクロアルキルォキシ カルボニル基であり、 R 4eは低級アルキル基であり、 R 5eは水素原子または低 級アルキル基であるか、 R 4eおよび R 5eは両者が結合して脂環式アミノ基を形 成してもよい〕 で表される請求項 8または 9記載の 2 —置換力ルバモイルイミ ダゾ一ル力ルボン酸誘導体およびそれらの薬理学的に許容される塩。
1 4 . 一般式
(式中の A 9および B 9は、 どちらか一方が式
で表される基であり、 他方が低級アルコキシカルボニル基、 モノまたはジヒ ド 口キシ低級アルコキシカルボニル基、 モノまたはジ低級アルコキシ低級アルコ キシカルボニル基、 ヒ ドロキシァリール低級アルコキシカルボニル基、 低級ァ ルコキシァリ一ル低級アルコキシカルボニル基または環内に 1個又はそれ以上 の酸素原子を有していてもよいシクロアルキルォキシカルボニル基であり、 R は低級アルキル基、 ァミノ低級アルキル基、 モノまたはジ低級アルキル置換ァ
ミノ低級アルキル基、 ヒドロキシ低級アルキル基、 モノまたはジ低級アルコキ シ低級アルキル基、 環内に酸素原子を有していてもよい脂環式アミノ基を有す る低級アルキル基、 ァリ一ル低級ァルキル基、 ヒドロキシァリール低級アルキ ル基、 低級アルコキシァリール低級アルキル基または環内に 1個又はそれ以上 の酸素原子を有していてもよいシクロアルキル基であり、 R 5は水素原子または 低級アルキル基であるか、 R 4および R 5は両者力 ?結合して環内に酸素原子を有 していてもよく、 置換基として水酸基、 低級アルコキシ基、 ヒドロキシ低級ァ ルキル基または低級アルコキシ低級アルキル基を有していてもよい脂環式アミ ノ基を形成してもよい） で表される請求項 9記載の 2 —置換力ルバモイルイミ ダゾールカルボン酸誘導体およびそれらの薬理学的に許容される塩。
1 5 . 一般式
(式中の A 10および B 1 Gは、 どちらか一方が式
で表される基であり、 他方が低級ァルコキシカルボニル基であり、 R 4eは低級 アルキル基であり、 R 5eは水素原子または低級アルキル基である力、、 R 4eおよ び R 5eは両者が結合して脂環式アミノ基を形成してもよい） で表される請求項 1 1記載の 2—置換力ルバモイルイミダゾ一ルカルボン酸誘導体およびそれら の薬理学的に許容される塩。
1 6 . 一般式
〔式中の A 1 1および B 1 1は、 どちらか一方が式
で表される基であり、 他方がモノまたはジヒドロキシ低級アルコキシカルボ二 ル基、 モノまたはジ低級アルコキシ低級ァルコキシカルボニル基、 ヒドロキシ ァリール低級アルコキシ力ルポ二ル基、 低級ァルコキシァリ一ル低級ァルコキ シカルボニル基または環内に 1個又はそれ以上の酸素原子を有していてもよい シクロアルキルォキシカルボニル基であり、 R 4cは低級アルキル基であり、 R
5c
5eは水素原子又は低級アルキル基であるか、 R 4eおよび R ^は両者が結合して 脂環式アミノ基を形成してもよい） で表される請求項 1 3記載の 2—置換カル バモイルイミダゾールカルボン酸誘導体およびそれらの薬理学的に許容される
¾m.o
7 . 一般式
(式中の A 1 Qおよび B 1 Qは、 どちらか一方が式
で表される基であり、 他方が低級ァルコキシカルボニル基であり、 R 4aは低級 アルキル基である） で表される請求項 1 5記載の 2—置換力ルバモイルイミダ ゾ一ル力ルボン酸誘導体およびそれらの薬理学的に許容される塩。
1 8 . 一般式
(式中の A 12および B 12は、 どちらか一方が式
で表される基であり、 他方がジヒドロキシ低級ァルコキシカルボニル基、 ジ低 級アルコキシ低級ァルコキシカルポニル基または環内に 1個又はそれ以上の酸 素原子を有するシクロアルキルォキシカルボニル基であり、 R は低級アルキ ル基である） で表される請求項 1 6記載の 2 —置換力ルバモイルイミダゾ一ル 力ルボン酸誘導体およびそれらの薬理学的に許容される塩。
1 9 . 一般式
(式中の Aしおよび B 13は、 どちらか '一一方方がが式式
で表される基であり、 他方がェトキシカルボニル基であり、 R 4dは低級ァルキ ル基である） で表される請求項 1 7記載の 2 —置換力ルバモイルイミダゾール 力ルボン酸誘導体およびそれらの薬理学的に許容される塩。 2 0 . —般式
(式中の A 13および B 13は、 どちらか一方が式
で表される基であり、 他方がエトキシカルボニル基であり、 R 4eはプロピル基 である） で表される請求項 1 9記載の 2 _置換力ルバモイルイミダゾールカル ボン酸誘導体およびそれらの薬理学的に許容される塩。
2 1. (E) -2 - (2—ジメチルアミノエチルカルバモイル） 一 5 (4) ― (3, 4， 5—トリメ トキシシンナモイルァミノ） イミダゾ一ル一4 (5) 一力ルボン酸ェチル、
(E) 一 2— ( 1， 3—ジェトキシ一 2—プロピル力ルバモイル） 一 5 (4) ― (3； 4， 5—トリメ トキシシンナモイルァミノ） イミダゾール一 4 (5) —カルボン酸ェチル、
(E) ー2—プロピル力ルバモイル一 5 (4) ― (3， 4 , 5—トリメ トキシ シンナモイルァミノ） イミダゾールー 4 (5) —カルボン酸 2—エトキシェチ ル、
(E) 一 2—ェチルカルバモイル一 5 (4) — （3, 4， 5—トリメ トキシシ ンナモイルァミノ） イミダゾール一 4 (5) 一力ルボン酸ェチル、
(E) 一 2—プロピル力ルバモイル一 5 (4) — （3， 4， 5—トリメ トキシ シンナモイルァミノ） イミダゾ一ル一4 (5) —カルボン酸ェチル、
(E) — 2—メチルカルバモイル一 5 (4) - (3， 4， 5—トリメ トキシシ ンナモイルァミノ） イミダゾ一ル一 4 (5) 一力ルボン酸ェチル、
(E) — 2—イソプロピル力ルバモイル一 5 (4) - (3， 4， 5—トリメ ト キシシンナモイルァミノ） イミダゾ一ル一4 (5) 一力ルボン酸ェチル、
(E) — 2—ジメチルカルバモイル一 5 (4) — （3， 4， 5—トリメ トキシ シンナモイルァミノ） イミダゾ一ルー 4 (5) —カルボン酸ェチル、
(E) - 2 - ( 1—ピロリジニルカルボニル） _ 5 (4) — （3, 4, 5—ト リメ トキシシンナモイルァミノ） イミダゾ一ル一4 (5) —カルボン酸ェチル、 (E) — 2—べンジルカルバモイル一 5 (4) — （3， 4， 5—トリメ トキシ シンナモイルァミノ） イミダゾールー 4 (5) —カルボン酸ェチル、
(E) 一 2—モルホリノカルボニル一 5 (4 ) ― (3, 4， 5—トリメ トキシ シンナモイルァミノ） イミダゾール _ 4 (5) —カルボン酸ェチル、
(E) — 2—ェチルカルバモイルー 5 (4) 一 （3, 4， 5—トリメ トキシシ ンナモイルァミノ） イミダゾ一ルー 4 (5) —カルボン酸メチル、
(E) — 2—イソプロピル力ルバモイル一 5 (4) - (3， 4， 5—トリメ ト キシシンナモイルァミノ） イミダゾール一 4 (5) —カルボン酸メチル、
(E) — 5 (4) 一 （3， 4—ジメ トキシシンナモイルァミノ） 一 2—ジメチ ルカルバモイルイミダゾ一ルー 4 (5) 一力ルボン酸ェチル、
(E) — 5 (4) - (3， 4ージメ トキシシンナモイルァミノ） 一 2—プロピ ルカルバモイルイミダゾ一ルー 4 (5) —カルボン酸ェチル、
(E) - 5 (4) - (3， 4—ジメ トキシシンナモイルァミノ） 一 2—ェチル 力ルバモイルイミダゾ一ルー 4 (5) —カルボン酸ェチル、
(E) — 2—ブチルカルバモイル一 5 (4) — (3， 4, 5—トリメ トキシシ ンナモイルァミノ） イミダゾールー 4 (5) —カルボン酸メチル、
(E) — 2—プロピル力ルバモイル一 5 (4) ― (3, 4, 5—トリメ トキシ シンナモイルァミノ） イミダゾ一ル一4 (5) —カルボン酸メチル、
(E) — 2—ェチルカルバモイルー 5 (4) ― (3， 4， 5—トリメ トキシシ ンナモイルァミノ） イミダゾールー 4 (5) —カルボン酸プロピル、 (E) — 2—ブチルカルバモイル一 5 (4) — （3， 4， 5—トリメ トキシシ ンナモイルァミノ） イミダゾールー 4 (5) —カルボン酸ェチル、
(E) — 2—イソブチルカルバモイル一 5 (4) - (3， 4， 5—トリメ トキ シシンナモイルァミノ） イミダゾールー 4 (5) —カルボン酸ェチル、
(E) — 2—ェチルカルバモイル一 5 (4) — （3， 4， 5—トリメ トキシシ ンナモイルァミノ） イミダゾール一 4 (5) 一力ルボン酸イソプロピル、
(E) 一 2 _プロピル力ルバモイルー 5 (4) ― (3， 4, 5—トリメ トキシ シンナモイルァミノ） イミダゾ一ル一 4 (5) 一力ルボン酸ブチル、 (E) 一 2— （2—メ トキシェチルカルバモイル） 一 5 (4) 一 （3, 4， 5 —トリメ トキシシンナモイルァミノ） イミダゾール一 4 (5) —カルボン酸ェ チル、
(E) 一 2— （3—メ トキシプロピル力ルバモイル） 一 5 (4) - (3, 4， 5—トリメ トキシシンナモイルァミノ） イミダゾールー 4 (5) —カルボン酸 ェチル、
(E) 一 2— （2—モルホリノエチルカルバモイル） 一 5 (4) ― (3， 4， 5—トリメ トキシシンナモイルァミノ） イミダゾ—ル一 4 (5) 一力ルボン酸 ェチル、
(E) — 2— （4—テトラヒドロピラニルカルバモイル） 一 5 (4) - (3, 4， 5—トリメ トキシシンナモイルァミノ） イミダゾ一ル一 4 (5) —カルボ ン酸ェチル、
(E) 一 2—シクロプロピル力ルバモイル一 5 (4) — （3， 4， 5—トリメ トキシシンナモイルァミノ） イミダゾール一 4 (5) 一力ルボン酸ェチル、 (E) 一 2—シクロペンチルカルバモイル一 5 (4) — （3, 4, 5—トリメ トキシシンナモイルァミノ） イミダゾールー 4 (5) —カルボン酸ェチル、
(E) 一 2—シクロプチルカルバモイルー 5 (4) - (3， 4， 5—トリメ ト キシシンナモイルァミノ） イミダゾールー 4 (5) 一力ルボン酸ェチル、 (E) 一 2— （4—メ トキシベンジルカルバモイル） 一 5 (4) - (3， 4， 5—トリメ トキシシンナモイルァミノ） イミダゾ一ルー 4 (5) —カルボン酸 ェチル、
(E) 一 2— (2—ェトキシェチルカルバモイル） 一 5 (4) ― (3， 4， 5 —トリメ トキシシンナモイルァミノ） イミダゾール一 4 (5) 一力ルボン酸ェ チル、
(E) — 2— (3—テトラヒ ドロフラニルカルバモイル） 一 5 (4) - (3， 4， 5—トリメ トキシシンナモイルァミノ） イミダゾール一 4 (5) —カルボ ン酸ェチル、
(£：) - 2 - (3—メ トキシ一 1—ピロリジニルカルボニル） 一 5 (4) — (3， 4， 5—トリメ トキシシンナモイルァミノ） イミダゾ一ル一4 (5) 一カルボ ン酸ェチル、
(E) 一 2—ェチルカルバモイル一 5 (4) ― (3， 4， 5—トリメ トキシシ ンナモイルァミノ） イミダゾール一 4 (5) —カルボン酸 1—メ トキシ一 2— プロピル、
(E) — 2—ェチルカルバモイルー 5 (4) — （3， 4， 5—トリメ トキシシ ンナモイルァミノ） イミダゾール一 4 (5) —カルボン酸 3—テトラヒ ドロフ ラニル、
(E) — 2—ェチルカルバモイルー 5 (4) ― (3, 4， 5—トリメ トキシシ ンナモイルァミノ） イミダゾール一 4 (5) 一力ルボン酸 3—メ トキシプロピ ル、
(E) 一 2 _プロピル力ルバモイルー 5 (4) — （3, 4， 5—トリメ トキシ シンナモイルァミノ） イミダゾールー 4 (5) 一力ルボン酸 2—メ トキシェチ ル、
(E) — 2—プロピル力ルバモイル一 5 (4) — （3， 4， 5—トリメ トキシ シンナモイルァミノ） イミダゾールー 4 (5) 一力ルボン酸 3 _エトキシプロ ピル、
(E) — 2—プロピル力ルバモイル一 5 (4) ― (3， 4， 5—トリメ トキシ シンナモイルァミノ） イミダゾール一 4 (5) —カルボン酸 4—テトラヒ ドロ ビラニル、
(E) ー2—プロピル力ルバモイル一 5 (4) - (3, 4, 5—トリメ トキシ シンナモイルァミノ） イミダゾール一 4 (5) 一力ルボン酸シクロペンチル、 (E) — 2—プロピル力ルバモイル一 5 (4) — （3， 4， 5—トリメ トキシ シンナモイルァミノ） イミダゾール一 4 (5) —カルボン酸 1， 3—ジェトキ
シ一 2—プロピル、
(E) 一 2—プロピル力ルバモイル一 5 (4) ― (3， 4， 5—トリメ トキシ シンナモイルァミノ） イミダゾ一ル一 4 (5) 一力ルボン酸 2— （4ーメ トキ シフエニル) ェチル、
(E) — 2—メチルカルバモイル一 5 (4) - (3， 4， 5—トリメ トキシシ ンナモイルァミノ） イミダゾ一ル一 4 (5) —カルボン酸シクロへキシル、
(E) — 2—メチルカルバモイル一 5 (4) - (3， 4， 5—トリメ トキシシ ンナモイルァミノ） イミダゾールー 4 (5) —カルボン酸シクロペンチル、
(E) — 2—ェチルカルバモイル一 5 (4) — (3， 4, 5—トリメ トキシシ ンナモイルァミノ） イミダゾ一ル一4 (5) —カルボン酸 1， 3—ジエトキシ ― 2—プロピル、
(E) — 2—ェチルカルバモイル一 5 (4) - (3， 4， 5— トリメ トキシシ ンナモイルァミノ） イミダゾール一 4 (5) —カルボン酸 2—エトキシェチル、
(E) — 2—プロピル力ルバモイルー 5 (4) — （3， 4， 5—トリメ トキシ シンナ_モイルァミノ） イミダゾールー 4 (5) 一力ルボン酸 1， 3—ジメ トキ シ一 2—プロピル、
(E) — 2—ェチルカルバモイル一 5 (4) - (3， 4， 5—トリメ トキシシ ンナモイルァミノ） イミダゾ一ル一4 (5) —カルボン酸 1， 3—ジメ トキシ — 2—プロピル、
(E) — 2— (4—ヒドロキシピペリジノカルボニル） 一 5 (4) ― (3， 4， 5—トリメ トキシシンナモイルァミノ） イミダゾ一ル一4 (5) 一力ルボン酸 ェチル、
( ) — 2— (2—ヒ ドロキシメチル一 1—ピロリジニルカルボニル） 一 5 (4) ― (3， 4， 5—トリメ トキシシンナモイルァミノ） イミダゾ一ルー 4 (5) —カルボン酸ェチル、
(E) —2— （2—ヒドロキシェチルカルバモイル） ー 5 (4) ― (3， 4, 5—トリメ トキシシンナモイルァミノ） イミダゾール一 4 (5) 一力ルボン酸 ェチル、
(E) — 2— (4—ヒ ドロキシプチルカルバモイル） 一 5 (4) — （3, 4， 5—トリメ トキシシンナモイルァミノ） イミダゾール一 4 (5) —カルボン酸 ェチル、
(E) -2 - (3—ヒ ドロキシプロピル力ルバモイル） 一 5 (4) ― (3， 4， 5—トリメ トキシシンナモイルァミノ） イミダゾ一ル一4 (5) —カルボン酸 ェチルおよびそれらの薬理学的に許容される塩から選択される 2—置換力ルバ モイルイミダゾ一ルカルボン酸誘導体。
2 2. 請求項 1記載の 2—置換力ルバモイルイミダゾールカルボン酸誘導体 またはそれらの薬理学的に許容される塩からなる医薬。
2 3. 請求項 1記載の 2—置換力ルバモイルイミダゾ一ルカルボン酸誘導体 またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する血管壁肥厚 抑制剤。
2 4. 請求項 1記載の 2—置換力ルバモイルイミダゾ一ルカルボン酸誘導体 またはそれらの薬理学的に許容される塩の血管壁肥厚抑制剤としての使用。
2 5. 血管壁肥厚の予防または治療用の薬剤の製造のための請求項 1記載の 2—置換力ルバモイルイミダゾールカルボン酸誘導体またはそれらの薬理学的 に許容される塩の使用。
2 6. 請求項 1記載の 2—置換力ルバモイルイミダゾ一ルカルボン酸誘導体 またはそれらの薬理学的に許容される塩を投与することによる血管壁肥厚の予 防または治療方法。
2 7. 請求項 1記載の 2—置換力ルバモイルイミダゾ一ルカルボン酸誘導体 またはそれらの薬理学的に許容される塩を薬剤の有効成分として使用すること
を特徴とする血管壁肥厚の予防または治療用の薬剤の製造方法。
Priority Applications (1)
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|---|---|---|---|
| AU67484/98A AU6748498A (en) | 1997-04-15 | 1998-04-10 | 2-substituted carbamoylimidazolecarboxylic acid derivatives and vascular-wall thickening inhibitor |
Applications Claiming Priority (6)
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|---|---|---|---|
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ID=27316572
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PCT/JP1998/001655 WO1998046573A1 (fr) | 1997-04-15 | 1998-04-10 | Derives d'acide 2-substitue carbamoylimidazolecarboxylique et inhibiteur de l'epaississement de la paroi vasculaire |
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| Country | Link |
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| WO (1) | WO1998046573A1 (ja) |
Citations (1)
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|---|---|---|---|---|
| WO1997031900A1 (fr) * | 1996-02-29 | 1997-09-04 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives d'imidazole et inhibiteur d'epaississement de la paroi vasculaire |
-
1998
- 1998-04-10 WO PCT/JP1998/001655 patent/WO1998046573A1/ja active Application Filing
- 1998-04-10 AU AU67484/98A patent/AU6748498A/en not_active Abandoned
Patent Citations (1)
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|---|---|---|---|---|
| WO1997031900A1 (fr) * | 1996-02-29 | 1997-09-04 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives d'imidazole et inhibiteur d'epaississement de la paroi vasculaire |
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| AU6748498A (en) | 1998-11-11 |
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