WO1997039752A1

WO1997039752A1 - Preparation et procede de production du sertindole

Info

Publication number: WO1997039752A1
Application number: PCT/JP1997/001404
Authority: WO
Inventors: Eizou Wakamiya; Yoshikazu Suzuki; Toshihiro Ogura; Hitoshi Kadota; Toshiro Fujii
Original assignee: Shionogi & Co., Ltd.
Priority date: 1996-04-24
Filing date: 1997-04-23
Publication date: 1997-10-30
Also published as: AR006816A1; ZA973433B; AU2405097A

Description

明細書セルチンドール含有製剤およびその製造方法技術分野

本発明は、光に対して安定性の高いセルチンドール製剤、および該製剤の製造方法に関する。背景技術

セルチンドール（化合物名： 5-クロ口-卜（4-フルオロフェニル）-3- [1- (2-ォキソイミダゾリジン- 1 -ィルェチル） -4-ピペリジル] - 1H-ィンドール；特開昭 6卜 236 764号に記載：国際一般名（INN) ： 1- [2- [4- [5-クロ口-卜 (P-フルオロフェニル）ィンドール- 3 -ィル]ピペリジノ]ェチル] - 2-イミダゾリジノン）は抗ドーパミン作用と抗セロトニン作用とを合わせ持ち、精神分裂病の治療薬として使用される。セルチンドールは、比較的少用量で使用した場合でも精神分裂病の陽性症状（幻覚、妄想など）および陰性症状（自閉、感情 ·意欲鈍麻など）の両方の軽減に優れた効果を有する。その上、セルチンドールは、通常の精神分裂症治療薬を用いたときに見いだされる運動障害などの錐体外路系副作用が少ない。特開昭 6卜 236 764号には、乳糖などを含有するセルチンドール錠剤が記載されている。しかし、本発明者らは、そのような従来のセルチンドール製剤では光に対して若千不安定であり，実用化に耐え難いことを見いだした。従って、より高品質のセルチンド一ル製剤を提供するためには、セルチンドールを安定に保存する方法の開発が必要とされでいる。

光に対して不安定な薬物を安定に保存するための方法の例としては、製剤を遮光瓶に保存する方法、アルミニウム箔で包装する方法、および紫外線吸収剤を含む包装材を用いる方法が挙げられる。しかし、今日の医薬品流通システムおよび病院での他剤との調剤業務を考慮すると、これらの従来の方法は好ましいとはいえない。また、包装された製剤を患者が開封した後の安定性を考慮した場合も、これらの従来の方法は好ましいとはいえない。発明の開示

本発明の目的は、光に対して安定性の高いセルチンドール製剤を提供することにある。

本発明のセルチンドール製剤は、酸化チタンを含有する剤皮でコ一ティングされている。

好適な実施態様においては、本発明のセルチンドール製剤は、細粒剤または顆粒剤である。

他の好適な実施態様においては、本発明のセルチンドール製剤は、錠剤である。さらに他の好適な実施態様においては，本発明のセルチンドール製剤は、上記本発明の細粒剤または顆粒剤を内包する力プセル剤である。

好適な実施態様においては、本発明のセルチンドール製剤は、セルチンドール

1 00重量部に対して約 2〜約 200重量部の割合で酸化チタンを含有する。好適には、製剤は、剤皮 1 00重量部に対して約 0. 5〜約 50重量部の割合で酸化チタンを含有する。

他の好適な実施態様においては、上記剤皮は、さらに乳糖を含有する。

さらに他の好適な実施態様においては、上記剤皮は、さらにタルクを含有する。好適には、製剤は、酸化チタン 100重量部に対して約 20〜約 200重量部の割合で夕ルクを含有する。

本発明のセルチンドール製剤の製造方法は、セルチンドールおよび添加剤を含有する混合末、素顆粒、または素錠のいずれかを、酸化チタンを含有するコ一テイング組成物でコーティングする工程を包含する。

好適な実施態様においては、上記コ一ティング組成物は、セルチンドール 1 00 重量部に対 h -て約 2〜約 200重量部の割合で酸化チ夕ンを含有する。

他の好適な実施態様においては、上記コーティング組成物は、さらに乳糖を含有する。

さらに他の好適な実施態様においては、上記コーティング組成物は、さらに夕ルクを含有する。

他の好適な実施態搽においては、本発明の製造方法において、上記セルチンド —ル製剤は細粒剤であり、そして該製造方法は、セルチンドールおよび乳糖を含有する混合末を，酸化チタンを含有するコ一ティング組成物でコ一ティングする工程を包含する。

好適な実施態様においては、上記混合末は粒径は約 10 w m〜約 250 の乳糖を含有する。発明を実施するための最良の形態

本発明者らは、セルチンドールの分解に影響を及ぼす光の波長領域を回折格子型の照射分光器を用いて検討した。その結果、 350mn以下の紫外部領域の波長の光によって、セルチンドールが分解し、その結果、着色と若干のセルチンドール含量の低下が生じることが判明した。

上記の知見に基づき、本発明者らは紫外線遮断材料によるセルチンドール製剤の包装を試みた。具体的には、サリチル酸誘導体、ベンゾフエノン系化合物、ベンゾトリアゾール系化合物などの紫外線吸収剤を含有するポリ塩化ビニル包装材でセルチンドール錠剤を包装した。しかし、このようなポリ塩化ビニルシートに錠剤を入れるためのポケットを成形した場合、シ一卜の延伸された部分が薄くなるため、こ'の方法による錠剤の保存安定性を高める効果はわずかであった。このように、紫外線遮断材料によってセルチンドール製剤を包装をしただけではセルチンドールの光に対する安定性を充分に向上させることは困難であった。

次いで，本発明者らは、セルチンドール製剤自体に遮光性を付与することを検討した。その結果，本発明者らは、遮光剤として酸化チタンを含有する剤皮でセルチンドール製剤をコーティングすることで、光に対して安定にセルチンドールを保存し得ることを見いだし、本発明を完成するに至つた。

本発明に使用する酸化チタンは、ルチル型およびアナ夕一ゼ型などのいずれの結晶型でもよく、その粒怪についても特に限定されない。酸化チタンは、セルチンドール 100重量部に対して，約 2〜約 200重量部、好ましくは約 5〜約 1 00重量 ¾Jの割合で製剤中に配合される。

本発明のセルチンドール製剤は、細粒剤、顆粒剤、錠剤またはカプセル剤であり得る。本明細書中で用いる各剤形および各添加剤の定義は、原則として第十二改正日本薬局方の定義に従う。以下、各剤形別に、本発明を詳細に説明する。ぐ細粒剤 >

細粒剤は、一般に 200号（75 m) ふるいを通過するものが全量の 10 %以下である製剤である。本発明の細粒剤は通常、流動層造粒法により製造される。具体的には、セルチンドールおよび添加剤の混合末を篩過し、必要に応じて乳糖核を用いて，流動層造粒機により造粒する。混合末の造粒の瞭に、酸化チタンが分散した懸濁液（すなわち、コーティング組成物）を用いて混合末の粒子をコーティングして，各粒子上に剤皮を形成する。得られた粒子を乾燥後、分級して，本発明の細粒剤が得られ得る。

上記混合末に含まれ得る添加剤の例としては、陚形剤および結合剤が挙げられる。賦形剤としては、乳糖，コーンスターチなどが使用され得る。結合剤としては、好ましくはヒドロキシブ口ピルセルロース（HPC)が使用される。さらに他の通常用いられる添加剤が使用され得る。

上記コー'ティング組成物は、好ましくは，酸化チタンが分散した乳糖水溶液であり得る。酸化チタンを含まない加熱溶解した乳糖水溶液を結合剤とともに用いてコーティングしても、ある程度の遮光性を得ることは可能である。しかし本発明によれば、酸化チタンを用いることで、乳糖での被覆量を低減し、かつ十分な遮光性を得ることが可能となる。細粒剤の場合、酸化チタンの添加量は、好ましくは、セルチンドール 100重量部に対して約 10〜約 200重量部であり、さらに好ましくは約 40〜約 100重量部である。特に、酸化チタンを約 80重量部以上添加すると、得られる細粒剤の光安定性はほぼ完全となる。コーティング組成物が乳糖を含む場合には、その乳糖の含量は、好ましくは、細粒剤の総重量を基準にして約 30〜約 80重量％、好ましくは約 40〜約 70重量％である。

上記酸化チタンは、製剤に含まれるセルチンドールの光による分解とそれに伴う黄変およびセルチンドール含量の低下を防止することを目的として添加される。しかし，酸化チタンの添加量が増加すると、得られる細粒剤が曙光によって青灰色に着色する傾向が観察された。この青灰色の着色を防止するためには、コ一テイング組成物中にタルクを添加することが好ましい。タルクの添加量は、好ましくは，酸化チタン 1 00重量部に対して約 20〜約 200重量部であり、さらに好ましくは約 50〜約 1 00重量部である。特に、タルクを約 50重量部以上添加することにより、得られる細粒剤の酸化チタンに起因する変色をほぼ抑制することができる。上記のように、コーティング組成物に酸化チタンが含まれていると、細粒剤の光安定性が向上し得る。さらに、酸化チタンを用いることで、コーティングの総量を低滅できるので、造粒に要する時間が短縮され得る。造粒時間は. 上記混合末中に含まれる賦形剤（例えば、乳糖）の粒子を粗くすることにより、さらに短縮され得る。

コーティング組成物はさらに必要に応じて薬学上許容される可塑剤、着色剤、滑沢剤などの添加剤を含み得る。

<顆粒剤 >

本発明の顆粒剤は、球形，円柱形、不定形などいずれの形状でもよい。その粒度は、通常用いられる任意の粒度（例えば，直径約 0. 4〜約 2. 0mm) であり得る。本発明の顆粒剤は、通常、セルチンドールおよび添加剤を含有する素顆粒を調製した後、酸化チタンが分散した懸濁液（すなわち、コーティング組成物）で素顆粒をコーティングして、剤皮を形成することにより得られる。

素顆粒は、通常、押出し造粒法（円柱状顆粒製造装置などによる），破砕造粒法、転動造粒法、流動層造粒法などを用いて製造される。

上記素顆粒に含まれ得る添加剤の例としては、賦形剤および結合剤が挙げられる。賦形剤としては、白糖、乳糖、マンニトールなどが使用され得る。結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC)、 α化デンプンなどが使用され得る。さらに他の通常用いられる添加剤が使用され得る。

上記のように調製された素顆粒を、酸化チタンを含むコーティング組成物でコ

—ティングして、酸化チタンを含有する剤皮を形成する。コ一ティングは流動層型コーティング装置によって行われ得る。目的とする光安定性を得るためには、コーティング量は素顆粒 100重量部に対して（乾燥状態で）約 2〜約 20重量部、好ましくは約 5〜約 10重量部である。酸化チタンの添加量は、好ましくは、セルチンドール 100重量部に対して約 5〜約 50重量部であり、さらに好ましくは約 10

〜約 30重量部である。

コ一ティング組成物は、酸化チタンの他に、水溶性高分子を含有し得る。水溶性高分子は皮膜形成のために使用され得る。水溶性高分子としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC)、ヒドロキシブ口ピルセルロース（HPC)、ポリビニルピロリドン（PVP)などが使用され得る。水溶性高分子の添加置は、酸化チタン 1 0重量部に対して約 1〜約 100重量部、好ましくは約 1 0〜約 50重量部である。コーティング組成物は、好ましくはさらにタルクを含有し得る。細粒剤の場合と同様に、コーティング組成物にタルクを添加することで、酸化チタンの曝光に起因する顆粒剤の青灰色への変色が抑制され得る。タルクの添加量は、好ましくは、酸化チタン 100重量部に対して約 50〜約 200重量部であり、さらに好ましくは約 80〜約 1 50重量部である。

コーティング組成物はさらに必要に応じて薬学上許容される可塑剤、着色剤、滑沢剤などの添加剤を含み得る。ぐ錠剤 >

本発明の錠剤は、セルチンドールを含有する素錠を調製し. 次いで酸化チタンが分散した懸濁液で素錠をコ一ティングして剤皮を形成することによって得られ得る。

セルチンドールを含有する素錠は、セルチンドールに、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤などの薬学的に許容され得る添加剤を加えて混合末を調製し. 必要に応じてこの混合末から顆粒を調製した後、常法に従いこの混合末または顆粒を打錠して調製する。混合末から調製された顆粒を打錠する場合は、通常、滑沢剤は顆粒を調製した後に添加する。素錠は，通常用いられる混合機、.練合機，製粒機、流動層造粒機、打錠機などの従来の装置を適宜使用することによって製造され得る。

上記賦形剤としては，乳糖、コーンスターチなどが使用され得る。上記崩壊剤としてはカルボキシメチルセルロースカルシウムなどが使用され得る。上記結合剤としてはヒドロキシプロピルセルロースが使用され得る。上記滑沢剤としてはステアリン酸マグネシウムが使用され得る。

上記のようにして調製された素錠を，酸化チタンを含むコーティング組成物でコ一ティングして、酸化チタンを含有する剤皮を形成する。コーティングは従来型のパン型コ一ティング機、通気式コ一ティング機などによって行われ得る。目的とする光安定性を得るためには、コーティング量は素锭 100重量部に対して（乾燥状態で）約 0. 5〜約 10重量部、好ましくは約 1〜約 5重量部である。酸化チタンの添加量は、好ましくは、セルチンドール 100重量部に対して約 2〜約 5 0重量部であり、さらに好ましくは約 10〜約 30重量部である。

コーティング組成物は、酸化チタンの他に、水溶性高分子を含有し得る。水溶性高分子は皮膜形成のために使用され得る。水溶性高分子としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC)、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC：)、ポリビニルピロリドン（PVP)などが使用され得る。水溶性高分子の添加量は、酸化チ夕ン 1 0重量部に対して約 1〜約 1 00重量部、好ましくは約 1 0〜約 50重量部である。コーティング組成物は、好ましくはさらにタルクを含有し得る。コーティング組成物にタルクを添加することで、酸化チタンにの曝光に起因する錠剤の青灰色への変色が抑制され得る。タルクの添加量は、酸化チタン 100重量部に対して例えば約 20〜約 1 00重量部、好ましくは約 50〜約 80重量部である。

コーティング組成物にはさらに必要に応じて薬学上許容される可塑剤，着色剤, 滑沢剤などの添加剤を含み得る。

ぐカプセル剤 >

上記のようにして得られた本発明のセルチンドール細粒剤または顆粒剤をカブセルに充填したカプセル剤も本発明の範囲内である。また、カブセル殻自体が酸化チタンを含有するカプセルにセルチンドールおよび添加剤を充填したカプセル剤も本発明の範囲内である。

上記本発明の細粒剤、顆粒剤、錠剤、およびカプセル剤はいずれも製剤自体に遮光性が付与されているため、そのままの状態で、あるいは通常の透明なガラス瓶包装またはプラスチック瓶包装中で安定に保存可能である。細粒剤または顆粒剤は、ポリエチレン ·セ口ファン合材によるストリップパッケージ（S P包装）にも適応し得る。錠剤またはカプセル剤は、塩化ビニール包装材によるブリス夕一包装も可能である。

このように本発明によれば、セルチンドール製剤自体に遮光性を付与することが可能となり、その結果セルチンドールの高い保存安定性が得られ得る。特に、細粒剤の製造において遮光性の剤皮を形成することは従来困難であつたが、本発明によれば、容易に高い遮光性を有する剤皮を形成することが可能となった。実施例

以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。

<細粒剤の調製 > (実施例 1 )

セルチンドール 5 g、乳糖粉末 266 g、コーンスターチ 1 5 g、およびヒドロキシプロピルセルロース 5 gの混合末を小型流動層造粒機（ュニグラッド）に仕込み、乳糖 2D0 g、酸化チタン（T i 0₂) 4 g、およびタルク 4 gを含む 45重量％の水溶液をコーティング組成物としてスプレー被覆造粒を行い、白色の細粒剤を得た。得られた細粒剤に対して 2重量％の軽質無水ケィ酸（カープレックス 67、シオノギ）を帯電防止剤として混合した。得られた細粒剤の組成を表 1に示す。

(実施例 2 )

実施例 1で使用したコ一ティング組成物からタルクを除去したこと以外は、実施例 1と同様にして白色の細粒剤を製造した。

(実施例 3 )

セルチンドール 5 g、乳糖核として粒子径の大きい DMV乳糖 100 (平均粒子径 15 0 /z m) 133 g、乳糖粉末 133 g、コーンスターチ 1 5 g、およびヒドロキシプロピルセルロース 5 gの混合末を小型流動層造粒機（ュニグラッド）に仕込み，乳糖 20 0 g、酸化チタン 4 g、およびタルク 4 gを含む 45重量％の水溶液をコーティング組成物としてスプレー被覆造粒を行い、白色の細粒剤を得た。得られた細粒剤に対して 0. 2重量％の軽質無水ゲイ酸（カーブレックス 67、シオノギ）を帯電防止剤として混合した。

(比較例 1 )

実施例 1で使用したコ一ティング組成物から酸化チタンおよびタルクを除去したこと以外は、実施例 1と同様にして白色の細粒剤を製造した。

(比較例 2 )

被覆造粒を行わず、表 1に示す組成で押し出し造粒法により白色の細粒剤を製造した。このときの各工程で使用した装置および条件を以下に示す。

口ットサイズ：； iQO g X 3

混合末の篩過： 60メッシュ混合〜練合ブラベンダー

製粒実験用円筒製粒機（円筒口径： 0.45mm)

乾燥通気式乾燥機

調粒 30メッシュ圧篩

分級ロータップ振とう機

表 1

(単位:重量部）

上記の実施例 1および 2、ならびに比較例 1および 2で得られた細粒剤を曝光 (累積照射量は 120X 10⁴ルクス'時間）し、セルチンドールの含量残存率（％)、および曝光'による細粒の色差（ΔΕ〉を測定した。細粒剤の外観の変化も目視した。これらの結果を表 2に示す。表 2

表 2から明らかなように、酸化チタンを含む剤皮を形成することにより、セルチンドールの光分解がほぼ抑制され，高い含量残存率（％) が得られることが分かった。また、タルクを添加することにより、変色が抑制できた。

ぐ顆粒剤の調製〉

(実施例 4 )

白糖球形顆粒（ノンバレル 1 0 1、フロイント産業） 2 kgを転動流動層に仕込み、セルチンドール 300 gおよびマンニトール 600 gの混合末を散布しながら、ヒドロキシプロピルセルロースの 10重量％水溶液 1 kgをスプレーして転動造粒を行つた。次いで得られた顆粒を乾燥し、セルチンドールを 10重量％含有する球形の素顆粒を得た。

ヒドロキシブ口ピルメチルセルロース 240 g、マクロゴール 6000を 24 g、酸化チタン（フロイント産業、ルチル型〉 80g, およびタルク 100 gを含有する 5重量％水系コーティング液を、ワース夕一型流動層コ一ティング機を用いて、上記顆粒 100重量部に対して乾燥状態で 8重量部コーティングした。以下の表 3に、使用した成分の組成をまとめて示す。

表 3

(単位：重量部）

得られた顆粒剤を S P包装し、蛍光灯照射（累積照射量 336 X 10りレクス-時間）を行った。その結果、セルチンドールの含量低下および包装された顆粒の外観変化は認められなかった。

ぐ錠剤の調製 >

(実施例 5 )

セルチンドール 0. 5kgに、乳糖 8. 0kg、コーンスターチ 6. 0kg、および崩壊剤として低置換'ヒドロキシプロピルセルロース（L-HPC) O. 5kgを加えて粉末を調合し、これにポリビニルピロリドン（PVP)の 15 %水溶液 3. 5kgをスプレーし、流動層造粒を行った。乾燥後、得られた顆粒 100重量部に対してステアリン酸マグネシウム (滑沢剤） 1重量部を混合し、そして打錠して素錠を得た（Φ 7. 0匪、 1 57mg 锭で 1錠あたり 5 のセルチンドールを含有する）。

ヒドロキシプロビルメチルセルロース 240 g、マクロゴール 6000を 24 g、酸化チタン（フロイント産業、ルテル型） 80 g、および赤色 3号アルミニウムレーキ色素 0. 01 gを含有する 1 0 %水系コーティング液を，ハイコー夕一（フ口イン卜産業）を用いて、上記素錠に対して乾燥状態で 4 mgZ錠でコーティングした。表 4

(単位：重量部）

得られた錠剤を未包装の状態で実施例 4と同様に蛍光灯照射（累積照射量 336 ルクズ '時間）した。その結果、セルチンドールの含量低下および錠剤の外観変化は認められなかった。

(比較例 3 )

実施例 5で製したコーティング前の素錠を，紫外線吸収剤（ベンゾトリァゾ一ル）を含むボリ塩化ビニールでブリスター型包装を行った。実施例 5の錠剤（コ —ティング後）、およびこのブリスター型包装された素錠に、実施例 4と同様に蛍光灯照射（累積照射量 336 X 10 レクス'時問）した。その結果、包装品は、セルチンドールの含量低下および錠剤の外観変化が若干改善される程度であった。 —方、本発明の製剤は、未包装状態であっても著しい光安定性を示した。産業上の利用可能性

本発明によれば、光に対して保存安定性の高いセルチンドール製剤が提供される。本発明のセルチンドール製剤は、保存時の含量低下が少なく、曝光による変色も少ない。

Claims

請求の範囲

1. 酸化チタンを含有する剤皮でコーティングされたセルチンドール製剤。

2. 細粒剤または顆粒剤である、請求項 1に記載のセルチンドール製剤。

3. 錠剤である、請求項 1に記載のセルチンドール製剤。

4. 請求項 2記載の細粒剤または顆粒剤を内包するカプセル剤である、セルチンドール製剤。

5. 前記酸化チタンが、セルチンドール 100重量部に対して約 2〜約 200重量部の割合で含有される，請求項 1に記載のセルチンドール製剤。

6. 前記酸化チタンが、剤皮 100重量部に対して約 0.5〜約 50重量部の割合で含有される、請求項 1に記載のセルチンドール製剤。

7. 前記剤皮が、さらに乳糖を含有する、請求項 1に記載のセルチンドール製剤。

8. 前記剤皮が、さらにタルクを含有する、請求項 1に記載のセルチンドール製剤。

9. 前記タルクが酸化チタン 100重量部に対して約 20〜約 200重量部の割合で含有される、請求項 8に記載のセルチンドール製剤。

10. セルチンドールおよび添加剤を含有する混合末、素顆粒、または素錠のいずれかを、酸化チタンを含有するコーティング組成物でコ一ティングする工程を包含する、セルチンドール製剤の製造方法。

1 1. 前記酸化チタンが、セルチンドール 100重量部に対して約 2〜約 200重量部の割合で前記コーティング組成物中に含有される、請求項 10に記載の製造方法。

1 2. 前記コーティング組成物が、さらに乳糖を含有する請求項 10に記載の方法。

1 3. 前記コーティング組成物が、さらにタルクを含有する請求項 1 0に記載の製造方法。

1 4. 前記セルチンドール製剤が'細粒剤であり、そしてセルチンドールおよび乳糖を含有する混合末を、酸化チタンを含有するコーティング組成物でコーティングする工程を包含する、請求項 1 0に記載の製造方法。

1 5. 前記混合末に含有される乳糖の粒径が約 10 m〜約 250Aimである、請求項 14に記載の製造方法。