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WO1997038971A1 - Nouvelles phenylenediamines et leur procede de preparation - Google Patents

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Publication number
WO1997038971A1
WO1997038971A1 PCT/JP1997/001233 JP9701233W WO9738971A1 WO 1997038971 A1 WO1997038971 A1 WO 1997038971A1 JP 9701233 W JP9701233 W JP 9701233W WO 9738971 A1 WO9738971 A1 WO 9738971A1
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WO
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added
acid
halogen atom
same
general formula
Prior art date
Application number
PCT/JP1997/001233
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Akira Yazaki
Jiro Yoshida
Yoshiko Niino
Original Assignee
Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd. filed Critical Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority to EP97915697A priority Critical patent/EP0897909A1/en
Priority to US09/147,133 priority patent/US5994575A/en
Publication of WO1997038971A1 publication Critical patent/WO1997038971A1/ja

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/26—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C271/28—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring

Definitions

  • the present invention relates to phenylenediamines having excellent antibacterial activity and oral absorbability, which are useful as intermediates for producing pyridonecarboxylic acid derivatives or salts thereof, and a method for producing the same.
  • an object of the present invention is to provide a pyridonecarboxylic acid-based antibacterial agent satisfying antibacterial activity, intestinal absorptivity, metabolic stability and side effects, particularly phototoxicity and cytotoxicity, and an intermediate for producing the same.
  • the present inventors have conducted intensive studies to obtain compounds that can be clinically excellent synthetic antibacterial agents.
  • the compound (A) has excellent antibacterial properties, has extremely low toxicity and is useful as a synthetic antibacterial agent. How to do industry Found to be able to advantageously produced, c of the present invention has been completed
  • R 1 represents a lower alkyl group
  • R 2 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, a lower alkyl group or an amino group
  • R 3 represents a hydrogen atom or a halogen atom
  • X 1 represents hydrogen
  • X 2 represents a halogen atom
  • Z is a halogen atom or an optionally substituted saturated cyclic Amino group
  • a (here nitrogen atom or one CY
  • Y is A hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group or a lower alkoxy group)
  • R represents an alkyl group or a substituted or unsubstituted aralkyl group
  • R 4 represents a lower alkoxy group or a group N ( R 5 ) R 6 (where R 5 and R 6 each represent a lower alkyl group)
  • L represents a halogen atom.
  • the acrylate ester (C) and the phenylenediamine (1) are condensed and cyclized to give the compound (B), and then the amino protecting group (one COOR) is eliminated to give the compound (A). Obtainable.
  • the phenylenediamine (1) used in this reaction is a novel compound, Is an important synthetic intermediate in the reaction of
  • the present invention provides a phenylenediamine represented by the general formula (1) or a salt thereof, and a method for producing the same.
  • alkyl group among the groups represented by R those having 1 to 18 carbon atoms are preferable, and specifically, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an i Pill group, n-butyl group, i-butyl group, t-butyl group, linear or branched pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, pendecyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pencil decyl, Hexadecyl and octadecyl groups are exemplified.
  • the aralkyl group among the groups represented by R includes a benzyl group, a phenylethyl group, a phenylpropyl group and the like, and among them, a benzyl group is preferable.
  • Salts of phenylenediamines (1) include salts with mineral acids such as hydrochloric acid, salts with organic carboxylic acids such as formic acid and acetic acid, and salts with sulfonic acids such as methanesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid. And salts with methanesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid.
  • Phenylenediamines (1) or salts thereof can exist not only in unsolvated form but also as hydrates or solvates. Accordingly, the compounds of the present invention are intended to include all crystal forms and hydrates or solvates thereof.
  • the compound (1) of the present invention can be produced, for example, according to the following reaction formula. Azide
  • the benzoic acid derivative represented by the above general formula (5) is nitrated, and the obtained nitrobenzoic acid derivative (4) is azido-converted to a compound (3), which is reacted with an alcohol represented by ROH to give a nitrile.
  • the diphosphorus derivative (2) is reduced to produce phenylenediamines (1).
  • the nitrobenzoic acid derivative (4) can be produced by nitrating the compound (5).
  • a general method used for the nitration of an aromatic compound is applied, and examples of the nitrating agent include nitric acid or a mixed acid obtained by combining nitrate and sulfuric acid, and acetyl nitrate.
  • the amount of the mixed acid used for the reaction is the amount of compound (5)
  • the amount of sulfuric acid is 1 equivalent to a large excess with respect to 1 equivalent, and the amount of nitric acid is 1 equivalent to a large excess.
  • the reaction temperature is preferably from 110 ° C to 80 ° C, and the reaction time is preferably from 5 minutes to 5 hours.
  • the azidation reaction of the compound (4) can be performed by a method known per se, for example, (a) a method in which a carboxy group is activated and then an azidating agent is reacted, and (b) a hydrazine is activated by activating a carboxyl group. After the reaction to form hydrazide, a method of reacting nitrous acid with this can be adopted.
  • examples of the method for activating the carboxyl group of the compound (4) in the method (a) include an acid halide method and a mixed acid anhydride method.
  • Acid chlorides are preferred as acid halides.
  • the reaction for obtaining the acid halide is preferably carried out in a solvent such as methylene chloride at 0 to 100 ° C., preferably at about room temperature for 1 to 48 hours.
  • Examples of the azide agent to react with the obtained acid halide / mixed acid anhydride include sodium azide, trimethylsilyl azide and the like.
  • the azidation reaction is preferably carried out in a solvent such as DMF at 120 to 20 ° C. for 5 minutes to 5 hours.
  • hydrazine hydrate is reacted at 120 to 20 ° C. with the acid halide or mixed acid anhydride obtained as described above, and then nitrous acid is reacted at 120 to 20 ° C. It is carried out by reacting at 10 ° C.
  • the hydrazide reaction is preferably performed, for example, in an ethanol solvent for 5 minutes to 5 hours, and the azidation reaction with nitrous acid is preferably performed in an aqueous solvent for 5 minutes to 5 hours.
  • the nitroaniline derivative (2) can be obtained by reacting the azide compound (3) with an alcohol represented by the above formula ROH.
  • the alcohol used here include benzyl alcohol, ethanol, and 2-methyl-1-propanol. And the like.
  • examples of the solvent include benzyl alcohol, ethanol, 2-methyl-12-propanol, methylene chloride, DMF, and the like.
  • the reaction time is 0 to 100 C, and the reaction time is about 1 to 24 hours. Is preferred.
  • Phenylenediamines (1) can be produced by reducing the nitro group of a nitroaniline derivative (2).
  • a nitroaniline derivative (2) can be obtained from a nitrobenzoic acid derivative (4) by Hoffman rearrangement. That is, for example, a nitrobenzoic acid derivative (4) is reacted with thionyl chloride or the like to form an acid chloride, which is then reacted with ammonia to obtain an acid amide, which is then reacted with hypobromous acid. By converting it into an isocyanate form and finally reacting with an alcohol, the nitroaniline derivative (2) can be obtained. The nitroaniline derivative (2) thus obtained can be reduced to the desired phenylenediamines (1) by reduction.
  • the phenylenediamines (1) thus obtained may be converted into the above-mentioned salts or solvates, if necessary.
  • 2,3,4-Trifluoro-5-nitrobenzoic acid 2,3,4-Trifluorobenzoic acid (1 g) was added to sulfuric acid (5 m), and potassium nitrate (63 Omg) was added little by little under ice cooling. This was stirred overnight at room temperature, and the reaction solution was poured onto ice chips. Then, this was extracted with getyl ether, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. N-Hexane was added to the residue, and the solid was collected by filtration to obtain 1 g of the title compound.
  • the phenylenediamines (1) of the present invention are useful as intermediates for synthesizing the pyridonecarbonic acid derivative (A), which are useful as antibacterial agents and the like. Can be advantageously produced.

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Description

明 細 書 新規フエ二レンジァミ ン類及びその製造法 技術分野
本発明は、 優れた抗菌作用と経口吸収性を有するピリ ドンカルボン酸誘導体又 はその塩の製造中間体として有用なフエ二レンジァミ ン類及びその製造法に関す る。 背景技術
ピリ ドンカルボン酸を基本骨格とする化合物の中には、 優れた抗菌力と幅広い 抗菌スペク トルとを有することから、 合成抗菌剤として有用なものが数多く知ら れている。 その中でも、 ノルフロキサシン （特開昭 5 3 - 1 4 1 2 8 6号公報） 、 エノキサシン （特開昭 5 5— 3 1 0 4 2号公報） 、 オフロキサシン （特開昭 5 7 - 4 6 9 8 6号公報） 、 シプロフロキサシン （特開昭 5 8 - 7 6 6 6 7号公報） 、 トスフロキサシン （特開昭 6 0 - 2 2 8 4 7 9号公報） 等は感染症治療剤として、 臨床において広く使用されている。
しかしながら、 これらの化合物は抗菌力、 腸管吸収性、 代謝安定性及び副作用、 特に光毒性や細胞毒性等の点で未だ不充分なものであった。
従って、 本発明の目的は抗菌力、 腸管吸収性、 代謝安定性及び副作用、 特に光 毒性や細胞毒性等の点を満足するピリ ドンカルボン酸系抗菌剤及びその製造中間 体を提供することにある。 発明の開示
そこで本発明者らは、 臨床上優れた合成抗菌剤となり得る化合物を得るべく鋭 意検討した結果、 下記一般式 （A ) で表わされるピリ ドンカルボン酸類が、 グラ ム陰性菌及びグラム陽性菌に対し優れた抗菌性を有するとともに極めて低毒性で あって合成抗菌剤として有用であること、 さらに該化合物 （A) は下記反応式に 従い一般式 （ 1 ) で表わされるフ 二レンジアミ ン類を経由する方法により工業 的に有利に製造できることを見出し、 本発明を完成するに至った c
Figure imgf000004_0001
〔式中、 R1 は低級アルキル基を示し、 R2 は水素原子、 ハロゲン原子、 ヒドロ キシ基、 低級アルキル基又はアミノ基を示し、 R3 は水素原子又はハロゲン原子 を示し、 X1 は水素原子又はハロゲン原子を示し、 X2 はハロゲン原子を示し、 Zはハロゲン原子又は置換基を有していてもよい飽和環状ァミノ基を示し、 Aは 窒素原子又は一 CY= (ここで、 Yは水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基 又は低級アルコキシ基を示す） を示し、 Rはアルキル基又は置換基を有していて もよぃァラルキル基を示し、 R4 は低級アルコキシ基又は基一 N (R5) R6 (こ こで、 R5 及び R6 はそれぞれ低級アルキル基を示す） を示し、 Lはハロゲン原 子を示す〕
すなわち、 ァクリル酸エステル類 （C) とフヱニレンジアミ ン類 （ 1 ) とを縮 合環化させることによって化合物 （B) とし、 次いでアミノ保護基 （一 COOR) を脱離することにより化合物 （A) を得ることができる。
この反応において用いるフヱニレンジァミ ン類 （ 1 ) は新規化合物であり、 こ の反応において重要な合成中間体である。
すなわち本発明は、 前記一般式 （ 1 ) で表わされるフヱニレンジァミ ン類又は その塩、 及びその製造法を提供するものである。 発明の実施の形態
上記式 （ 1 ) 中、 Rで示される基のうちアルキル基としては、 炭素数 1〜 1 8 のものが好ましく、 具体的には、 メチル基、 ェチル基、 n —プロピル基、 i ープ 口ピル基、 n—ブチル基、 i 一ブチル基、 t —ブチル基、 直鎖又は分岐鎖のペン チル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチル、 ノニル、 デシル、 ゥンデシル、 ドデシル、 トリデシル、 テトラデシル、 ペン夕デシル、 へキサデシル、 ォクタデシル基等が 例示される。 これらのうち炭素数 1〜6のものが好ましい。 また、 Rで示される 基のうちァラルキル基としては、 ベンジル基、 フエニルェチル基、 フヱニルプロ ピル基等が挙げられるが、 これらのうちべンジル基が好ましい。 X ' 及び X 2 で 示される基のうち、 ハロゲン原子としては、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子が挙げられ、 このうち X 1 としては水素原子又はフッ素原子が好まし く、 X 2 としてはフッ素原子又は塩素原子が好ましい。
フエ二レンジアミ ン類 （ 1 ) の塩としては、 塩酸等の鉱酸との塩、 ギ酸、 酢酸 等の有機カルボン酸との塩、 メタンスルホン酸、 p — トルエンスルホン酸等のス ルホン酸との塩が挙げられ、 このうち、 メタンスルホン酸、 p—トルエンスルホ ン酸との塩が好ましい。
フエ二レンジアミ ン類 （ 1 ) 又はその塩は、 未溶媒和型のみならず、 水和物又 は溶媒和物としても存在することができる。 従って、 本発明の化合物は、 そのす ベての結晶型及び水和若しくは溶媒和物を含むものである。
本発明化合物 （ 1 ) は、 例えば次の反応式に従って製造することができる。 ァジド化
Figure imgf000006_0001
遠兀
Figure imgf000006_0002
Figure imgf000006_0003
(式中、 R、 X1 及び X2 は前記と同じ）
上記一般式 （5) で表わされる安息香酸誘導体をニトロ化し、 得られたニトロ 安息香酸誘導体 （4) をアジド化して化合物 （3) とし、 これに ROHで表わさ れるアルコール類を反応せしめて二トロア二リン誘導体 （2) とし、 これを還元 することによりフヱニレンジアミ ン類 （ 1 ) が製造される。
以下、 各工程毎に説明する。
( 1 ) ニト口安息香酸誘導体 （ 4 ) の製造
ニトロ安息香酸誘導体 （4) は化合物 （5) をニトロ化することにより製造す ることができる。 ニトロ化は、 芳香族化合物のニトロ化に用いられる一般的方法 が適用され、 ニトロ化剤としては硝酸若しくは硝酸塩と硫酸とを組み合わせた混 酸や、 硝酸ァセチル等が挙げられる。 反応に供される混酸の使用量は化合物 （5) 1当量に対して硫酸は 1当量から大過剰量、 硝酸は 1当量から大過剰量であり、 反応は例えば混液に化合物 （ 5 ) を添加することによって行われる。 また、 反応 温度は一 1 0°C〜8 0°C、 反応時間は 5分〜 5時間が好ましい。
( 2) アジド体 （ 3) の製造
化合物 （4) のアジド化反応は、 自体公知の手段が採用でき、 例えば （a) 力 ルボキシル基を活性化した後ァジド化剤を反応させる方法、 （ b ) カルボキシル 基を活性化してヒ ドラジンを反応させてヒ ドラジドとした後、 これに亜硝酸を反 応させる方法を採用できる。
まず、 この （a) 法における化合物 （4) のカルボキシル基の活性化法として は酸ハライ ド法、 混合酸無水物法等が挙げられる。 酸ハライ ドとしては酸塩化物 が好ましい。 化合物 （ 4 ) の酸塩化物を得るには、 化合物 （ 4 ) に塩化ォキサリ ル、 塩化ホスホリル、 塩化チォニル、 五塩化リ ン、 三塩化リン等のハロゲン化剤 を反応させることにより行うのが好ましい。 この酸ハライ ドを得る反応は、 例え ば塩化メチレン等の溶媒中、 0〜 1 0 0°C、 好ましくは室温付近で 1〜4 8時間 行うのが好ましい。
また、 混合酸無水物を得るには、 化合物 （4) にクロルギ酸ェチル等を反応さ せることにより行うのが好ましい。
得られた酸ハライ ドゃ混合酸無水物に反応させるアジド化剤としてはアジ化ナ トリウム、 トリメチルシリルアジド等が挙げられる。 アジド化反応は、 例えば DMF等の溶媒中、 一 2 0〜2 0°Cで、 5分〜 5時間行うのが好ましい。
また、 前記 （b) 法は、 上記の如く して得られた酸ハライ ド又は混合酸無水物 に抱水ヒドラジンを一 2 0〜2 0°Cで反応させ、 次いで亜硝酸を一 2 0〜 1 0°C で反応させることにより行われる。 ヒドラジド化反応は、 例えば、 エタノール溶 媒中、 5分〜 5時間行うのが好ましく、 亜硝酸によるアジド化反応は水溶媒中、 5分〜 5時間行うのが好ましい。
(3) ニトロァニリン誘導体 （2) の製造
ニトロァニリン誘導体 （2) は、 アジド体 （ 3) に前記式 ROHで表わされる アルコール類を反応させることにより得られる。 ここで用いるアルコールとして は、 例えば、 ベンジルアルコール、 エタノール、 2—メチル一 2—プロパノール 等が挙げられる。 溶媒としては、 ベンジルアルコール、 エタノール、 2—メチル 一 2—プロパノール、 塩化メチレン、 DMF等が挙げられ、 また、 反応時間は、 0〜 1 0 0 Cで反応時間は 1〜24時間程度とすることが好ましい。
(4) フニ二レンジアミ ン類 （ 1 ) の製造
フエ二レンジアミン類 （ 1 ) はニトロァニリン誘導体 （2) のニト口基を還元 することにより製造することができる。
還元は、 一般に用いられる方法が適用でき、 例えば酸性溶液中、 亜鉛、 鉄、 ス ズ、 塩化スズ （Π) 等を用いる溶解金属還元、 硫化ナトリウム、 ナト リウムヒ ド ロスルフィ ド、 亜ニチオン酸ナトリウム等の硫化物を用いた還元及び白金、 ラネ —ニッケル、 白金—黒 （P t— C) 、 パラジウム一炭素 （P d— C) 等を用いた 接触還元法が挙げられる。
—方、 上記方法の他に、 ニトロ安息香酸誘導体 （4) からホフマン転移により ニトロァニリ ン誘導体 （2) を得ることもできる。 すなわち、 例えば、 ニトロ安 息香酸誘導体 （ 4) に塩化チォニル等を反応させて酸塩化物とし、 これにアンモ ニァを反応させ酸アミ ド体を得、 これと次亜臭素酸とを反応させイソシアナート 体とし、 最後にアルコールを反応させれば二トロア二リ ン誘導体 （ 2 ) を得るこ とができる。 このようにして得られた二トロア二リ ン誘導体 （2) は還元するこ とにより目的とするフヱニレンジアミン類 （ 1 ) とすることができる。
このようにして得られた、 フエ二レンジァミン類 （ 1 ) は、 必要により、 前記 した塩や溶媒和物としてもよい。
フエ二レンジアミン類 （ 1 ) は、 前記した如く、 化合物 （C) と反応させ、 縮 合、 環化を行った後、 脱保護すれば、 抗菌剤等として有用なピリ ドンカルボン酸 誘導体 （A) へと導くことができる。 実施例
以下、 実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、 本発明は、 これらに 限定されない。
実施例 1
( 1 ) 2, 3, 4 - ト リフルオロー 5—ニトロ安息香酸： 2, 3, 4— トリフルォロ安息香酸 1 gを硫酸 5 m に加え、 さらに氷冷下硝酸 カリウム 6 3 Omgを少しずつ加えた。 これを室温で一晩撹拌し、 反応液を氷片に 注いだ。 次いでこれをジェチルエーテルで抽出し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣に n—へキサンを加え、 固体を濾取し、 1 gの標記化合物 を得た。
性状：無色粉末
融点： 127-135°C
]H-NMR(CDC^ 3)(5 ； 8.67- 8, 71(m, 1H)
( 2 ) N—べンジルォキシカルボ二ルー 2, 3, 4— ト リ フルオロー 5—ニトロ ァニリ ン ：
2, 3， 4— トリフルォロ— 5—ニトロ安息香酸 1 gを塩化メチレン 1 0^、 N, N—ジメチルホルムアミ ド数 7 ^に加え、 塩化ォキサリル 1. 2 を滴下した。 室温で一晩撹拌し、 反応液を減 E濃縮した。 得られた残渣に塩化メチレン 1 Om N, N—ジメチルホルムァミ ド 1 を加え、 氷冷下、 アジ化ナトリウム 3 2 2 mgを加えた。 これを室温で 1時間撹拌し、 反応液にジェチルエーテル 2 0 、 n 一へキサン 5 、 水 5 を加え、 有機層を分取した。 有機層を硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣にトルエン 1 Qn ベンジルアルコール 1 を加え、 一晩加熱還流した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣に n -へキサンを加え、 固体を濾取し、 8 8 Omgの標記化合物を得た。
性状：黄色粉末
融点： 136-145°C
'H-NMRCCDCi 3)δ ； 5.28(s,2H), 6.96(brs.1H), 7.36- 7.45(m， 5H)，
8.75-8.86(m, 1H)
( 3 ) N—べンジルォキシカルボ二ルー 2, 3, 4一 トリフルオロー m—フエ二 レンジァミ ン ：
鉄 1. 2 gをエタノール 2 Om 水 3 に加え、 濃塩酸 で活性化し、 6 0 °Cで加熱撹拌した。 この溶液に N—ベンジルォキシカルボ二ルー 2, 3， 4一 ト リ フルオロー 5 -二トロア二リ ン 8 0 Omgのェタノ一ル 溶液を滴下し、 8 0°Cで 1 0分間加熱撹拌した。 反応液をセライ トろ過し、 濾液を減圧濃縮した c 残渣をカラムクロマトグラフィ一 （シリ力ゲル 2 0 g/n—へキサン ：酢酸ェチ ル 1 ： 1 ) に付し、 目的のフラクショ ンを集め、 4 9 Omgの標記化合物を得た。 性状：黄色粉末
'H-N RCCDC^ a)^ ； 5.19(s,2H), 6.75(brs.1H), 7.26-7.44(m, 6H)
実施例 2
( 1 ) 2, 4ージフルオロー 5—ニトロ安息香酸：
濃硫酸 5 0 Omgに 2, 4 -ジフルォロ安息香酸 1 5 1 gを加え氷冷撹拌しなが ら硝酸力リウム 1 1 4 gを 3 0分かけて少量ずつ加え、 そのまま 1時間撹拌した。 反応液を氷片に加え、 析出物を濾取し、 蒸留水で洗浄後、 風乾し、 次いで五酸化 リン上で減圧下、 乾燥し、 1 6 4. 5 gの標記化合物を得た。
性状：無色粉末
融点： 125- 130°C
'H-NM1 CDC^3)5 ； 7.20(t, J=10Hz, 1H). 8.90(t, J=8Hz, 1H)
( 2) N— t e r t—ブトキシカルポニル一 2, 4—ジフルオロー 5—二トロア 二リ ン ：
2, 4ージフルオロー 5—ニト口安息香酸 5 0 gを塩化メチレン 4 0 0 、 N, N-ジメチルホルムアミ ド数 に加え、 塩化ォキサリル 6 3m£を滴下し、 室温で —晚攪拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣に塩化メチレン 8 Qm N, N—ジメ チルホルムアミ ド 9 を加え、 氷冷下、 アジ化ナ ト リウム 1 7. 6 gを少しづ つ加えた。 そのまま 2時間攪拌し、 2 -メチル— 2—プロパノ一ル 1 5 加え、 室温で 2時間、 4 0°Cでー晚、 7 (TCで 4時間攪拌した。 得られた反応液を減圧 濃縮し、 残渣に酢酸ェチルを加え、 水で 2回洗浄した。 次いでこれを硫酸マグネ シゥムで乾燥後、 減圧濃縮し、 残渣にへキサンを加え固体を濾取し、 4 7 gの標 記化合物を得た。
さらに、 濾液を減圧濃縮し、 残渣をカラムクロマトグラフィーに付し （シリカ ゲル 1 5 0 g/クロ口ホルム） 、 標記化合物を 1 1 . 5 g得た。 合わせて 5 8. 5 gの標記化合物を得た。
性状：黄色粉末
融点： 87-91°C 'H-N RCCDCi 3)5 ； 1.54(s,9H), 6.72(brs， 1H)， 7.06(t, J=10Hz, 1H),
8.91-9.01 (m, 1H)
( 3 ) N- t e r tーブトキシカルボ二ルー 2, 4—ジフルオロー m—フエニレ ンジァミ ン ：
N— t e r t—ブトキシカルボ二ルー 2, 4—ジフルオロー 5—二トロアニリ ン 2 0 gをメタノール 5 0 On 酢酸 2 に加え、 この中に 1 0 %パラジウム 炭素 2 gの酢酸溶液を加え、 水素気流下、 室温で一晩攪拌した。 しかし、 反応が 完結していないため、 触媒を交換し、 2日間攪拌し、 さらに触媒をパラジウム— 黒に換え室温で一晚攪拌した。 メンブランフィルターで触媒を濾去後、 濾液を減 圧濃縮し、 残渣に酢酸ェチルを加え、 重曹水で洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾 燥後、 減圧濃縮し、 残渣をカラムクロマトグラフィ一に付し （シリカゲル 1 5 0 g/クロ口ホルム—酢酸ェチル 1 0 : 1 ) 、 （シリカゲル 1 5 0 gZクロ口ホル ム—酢酸ェチル 20 : 1 ) 、 へキサンを加え固体を濾取した。 その結果 9. 2 g の標記化合物を得た。
性状：淡褐色粉末
融点： 114- 121°C
]H-NMR(CDC£ 3)<5 ； 1.51(s.9H). 6.54(brs, 1H). 6.78(t. J=l 1Hz.1H),
7.54-7.62(m, 1H)
実施例 3
N—エトキンカルボ二ルー 2, 4—ジフルオロー m—フエ二レンジァミ ン メ タンスルホン酸塩：
2, 4—ジフルォロ— 5—ニトロ安息香酸 6. 1 gをジクロロメタン 2 0? ^に 加え、 塩化ォキサリル 3TO、 N， N—ジメチルホルムアミ ド 4滴を加えて、 2時 間攪拌したのち、 溶媒および過剰の試薬を減圧下留去した。 残渣をジクロロメ夕 ン に溶かし、 アジ化ナトリウム 2. 1 gを N， N—ジメチルホルムアミ ド 5 に加えて氷冷下攪拌している中に滴下した。 そのまま 1 0分間、 ついで室温に 戻して 5分間攪拌したのち、 ジェチルエーテル 4 5 、 η—へキサン 1 5 、 蒸 留水 1 0 を加えて振とう後分液した。 有機層を蒸留水 1 0 で洗ったのち、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下に濃縮した。 残渣の 3分の 2を分け取って エタノール を加え 8 0 °Cの湯浴中で 2時間加熱して、 粗製の N—エトキン力 ルボニルー 2 , ージフルオロー 5 —二トロアニリンのェタノール溶液を得た。 上記溶液にエタノール 1 を追加し、 メタンスルホン酸 2 . 0 g、 1 0 %ノ ラジウム炭素 2 0 O mgを加えて一晩室温で水素添加した。 析出物があつたのでメ 夕ノール 2 を加えてとかし触媒を濾別した。 滤液を減圧下に濃縮し析出した 鳞片状晶を濾取し、 エタノールとジイソプロピルエーテルの混液で洗って 4 . 0 gの標記化合物を得た。
性状：微赤色結晶
実施例 4
N—べンジルォキシカルボ二ルー 2 , 4 —ジフルオロー m—フヱニレンジァ ミ ン ：
2， 4 —ジフルオロー 5 -ニトロ安息香酸 2 0 . 3 gをジクロロメタン 6 0 m に加え、 塩化ォキサリル 1 O mL N, N—ジメチルホルムアミ ド 1 5滴を加えて、 ー晚攪拌したのち溶媒および過剰の試薬を減圧下留去した。 残渣をジクロロメ夕 ン 3 に溶かし N, N—ジメチルホルムアミ ド 1 5 7 ^に加えて氷冷下攪拌して いる中に、 アジ化ナトリウム 7 . 5 gを少量ずつ加えた。 そのまま 1 0分間、 つ いで室温に戻して 1 0分間攪拌したのち、 ジェチルエーテル 1 0 O mL n—へキ サン 5 0 、 蒸留水 4 0 0 を加えて振とう後分液した。 有機層を蒸留水 4 0 0 で 2回洗ったのち、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下に濃縮した。 これに ベンジルアルコール 1 2 . 0 gを加え、 減圧下に濃縮しトルエン 1 5 を加え て 4 0 °Cの湯浴中で 2時間加熱、 6 0 °Cの湯浴中で 2 5時間加熱さらに、 1 0 0 の湯浴中で 1時間加熱したのち減圧下に濃縮し、 ゆつく りと固形化する残渣と して粗製の N—ベンジルォキシカルボ二ルー 2 , 4 —ジフルォ π— 5 —二トロア ニリン得た。
鉄粉 8 4 gを蒸留水 3 0 0 7 ^、 エタノール 2 0 0 の混液に加え、 8 0 °Cで攪 拌している中に濃塩酸 を少量ずつ加えたのち 5分間攪拌した。 ついで上記の N—べンジルォキシカルボニル— 2， 4—ジフルオロー 5—二トロアニリンの全 量をエタノール 1 0 0 τη に溶かしておだやかに環流する程度に少量ずつ加えたの ち、 8 0 °C 1 5分間攪拌した。 これにベンゼン 5 0 0 を加え 5分間撹拌した。 鉄粉を濾別し、 エタノールで洗ったのち蒸留水 2 0 0 を加え、 振とう分液した c 有機層を無水硫酸マグネシゥ厶で乾燥後、 短いシリカゲル粉末の層を通して減圧 下に濃縮した。 析出した無色の鳞片状晶をジィソプロピルエーテルに分散して濾 取し、 標記化合物を 1 8. 2 g得た。
性状：淡褐色粉末
'H-N RCCDC 3)(5 ； 5.20(s,2H). 6.75(brs.1H), 6.79(t, J=10Hz, 1H),
7.30-7.48(m, 5H), 7.54-7.68(m, 1H)
参考例
( 1 ) ェチル 1 一 （ 5— t e r t—ブトキシカルボニルアミノー 2, 4—ジフ ルオロフェニル） 一 8—クロロー 6， 7—ジフルオロー 1 , 4—ジヒ ドロ一 4一 ォキソキノ リ ン一 3—力ルボキシレート ：
ェチル 3—クロロー 2, 4， 5— トリフルォロベンゾィルアセテート 2 3 g をオルトぎ酸ェチル 1 8. 2 g、 無水齚酸 2 5 gに加え、 3時間加熱還流した。 放冷後、 減圧濃縮し、 残渣にクロ口ホルム 1 2 加え、 氷冷下、 N— t e r t 一ブトキシカルボニル一 2, 4—ジフルオロー m—フエ二レンジアミ ン 2 0 gの クロ口ホルム—メタノール溶液を滴下し、 滴下終了後、 室温で 2時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣にへキサンを加え、 固体を濾取した。 この固体に炭酸 カリウム 1 1 gを N， N—ジメチルホルムアミ ド 1 0 に溶かしたものに加え、 室温で 2時間攙拌した。 放冷後、 氷水に反応液を注ぎ析出物を濾取し、 クロロホ ル厶に溶解し、 水で洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し固体を濾 取しジェチルェ一テルで洗浄した。 この結果 2 6. 1 gの標記化合物を得た。 性状：無色粉末
融点： 167- 172°C
'H-N CCDC^ 3)<5 ； 1.40(t, J=7Hz, 3H), 1.52(s,9H), 4.40(q, J=7Hz,2H),
6.80(brs， 1H), 7.07(t, J=10Hz, 1H), 8.35(t, J=9Hz.1H), 8.35(s, 1H)
(2) 1 一 （ 5—アミノー 2, 4—ジフルオロフェニル） 一 8—クロ口一 6, 7 ージフルオロー し 4—ジヒドロ一 4一ォキソキノ リ ン一 3—力ルボン酸： ェチル 1 一 （ 5— t e r t—ブトキシカルボニルアミノー 2， 4ージフルォ 口フエ二ル） 一 8—クロ口一 6， 7—ジフルオロー 1 , 4—ジヒ ドロ一 4—ォキ ソキノ リ ン一 3—カルボキシレート 2 6. 1 gを濃塩酸 1 5 0 、 酢酸 9 0 ： 加え、 一晩加熱還流した。 放冷後、 析出物を濾取しエタノール、 ジェチルェ一テ ルで洗浄し、 1 8 gの標記化合物を得た。
性状：淡黄色粉末
融点 ： 225-226.5°C
'H-N R(d6-DMS0)(5 ； 7.09(t. J=8Hz, 1H), 7.43(t, J=llHz.1H),
8.40(t, J=9Hz, 1H), 8.69(s, 1H)
( 3) 7 - ( 3—ァミノァゼチジン一 1 一ィル） 一 1 — ( 5—ァミノ一 2, 4 - ジフルオロフェニル） 一 8—クロロー 6—フルオロー 1， 4ージヒ ドロー 4ーォ キソキノ リ ン一 3—カルボン酸：
3—アミノアゼチジン 二塩酸塩 3. 1 g、 N—メチルビ oリジン 6 gを N, N—ジメチルホルムアミ ド 3 Om に加え、 8 0°Cで加熱攪拌しながら 1 一 （ 5— ァミノ一 2, 4—ジフルオロフェニル） 一 8—クロロー 6， 7—ジフルオロー し 4—ジヒ ドロー 4—ォキソキノ リン— 3—力ルボン酸 6 gを加え、 そのまま 4時 間加熱撹拌した。 放冷後、 エタノールを加え析出物を濾取し、 エタノール、 ジェ チルエーテルで洗浄し、 4 gの標記化合物を得た。
性状：淡黄色粉末
融点： >270°C
'H-NMR(ds-DMS0)5 ； 3.75(m, 1H)， 4.10(m, 2H), 4.66(m'2H).
5.43(brs.2H), 6.97(t, J=8Hz.1H), 7.36(t, J=llHz, 1H),
7.87(d. J=14Hz, 1H), 8.44(s，lH) 産業上の利用可能性
本発明のフエ二レンジアミ ン類 （ 1 ) は抗菌剤等として有用なピリ ドンカルボ ン酸誘導体 （A) の合成中間体として有用であり、 本発明方法によれば、 フエ二 レンジアミ ン類 （ 1 ) を有利に製造することができる。

Claims

次の一般式 （ 1 )
Figure imgf000015_0001
α-青
〔式中、 Rはアルキル基又は置換基を有していてもよいァラルキル基を示し. X1 は水素原子又はハロゲン原子を示し、 X2 はハロゲン原子を示す〕
で表わされるフエ二レンジアミ ン類又はその塩。
囲
2. 次の一般式 （2)
Figure imgf000015_0002
〔式中、 Rはアルキル基又は置換基を有していてもよいァラルキル基を示し、 X1 は水素原子又はハロゲン原子を示し、 X2 はハロゲン原子を示す〕
で表わされるニトロァニリン誘導体を還元することを特徴とする次の一般式 （ 1 )
Figure imgf000015_0003
〔式中、 R X1 及び X2 は前記と同じものを示す〕
で表わされるフヱニレンジァミン類又はその塩の製造法 c
3. 次の一般式 （4)
Figure imgf000016_0001
〔式中、 X1 は水素原子又はハロゲン原子を示し、 X2 はハロゲン原子を示す〕 で表わされるニトロ安息香酸誘導体をアジド化して次の一般式 （3)
Figure imgf000016_0002
〔式中、 X1 及び X2 は前記と同じものを示す〕
で表わされる化合物とし、 これに式 ROH (式中、 Rはアルキル基又は置換基を 有していてもよいァラルキル基を示す） で表わされるアルコール類を反応せしめ て次の一般式 （2)
Figure imgf000016_0003
〔式中、 R、 X1 及び X2 は前記と同じものを示す〕
で表されるニトロァニリン誘導体とし、 これを還元することを特徴とする次の- 般式 （ 1 )
Figure imgf000016_0004
〔式中、 R、 X1 及び X2 は前記と同じものを示す〕
で表わされるフヱニレンジァミ ン類又はその塩の製造法 (
4. 次の一般式 （ 5 )
Figure imgf000017_0001
〔式中、 X1 は水素原子又はハロゲン原子を示し、 X2 はハロゲン原子を示す〕 で表わされる安息香酸誘導体をニトロ化して次の一般式 （4)
Figure imgf000017_0002
〔式中、 X1 及び X2 は前記と同じものを示す〕
で表わされるニトロ安息香酸誘導体を得、 これをアジド化して次の一般式 （ 3)
Figure imgf000017_0003
〔式中、 X' 及び X2 は前記と同じものを示す〕
で表わされる化合物とし、 これに式 ROH (式中、 Rはアルキル基又は置換基を 有していてもよいァラルキル基を示す） で表わされるアルコール類を反応せしめ て次の一般式 （2)
Figure imgf000018_0001
〔式中、 R、 X1 及び X2 は前記と同じものを示す〕
で表わされるニトロァニリン誘導体とし、 これを還元することを特徴とする次の 一般式 （ 1 )
Figure imgf000018_0002
〔式中、 R、 X' 及び X2 は前記と同じものを示す〕
で表わされるフヱ二レンジアミ ン類又はその塩の製造法 c
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO1996012704A1 (fr) * 1994-10-20 1996-05-02 Wakunaga Seiyaku Kabushiki Kaisha Nouveau derive de pyridone-carboxylate, ou sel de celui-ci, et antibacterien le contenant comme principe actif
WO1996023775A1 (fr) * 1995-01-30 1996-08-08 Wakunaga Seiyaku Kabushiki Kaisha Nouveaux derives d'acide pyridonecarboxylique ou de ses sels et agent antibacterien contenant ces derives en tant qu'ingredient actif

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