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WO1997038969A1 - POLYMERES SENSIBLES AU pH - Google Patents

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WO1997038969A1
WO1997038969A1 PCT/JP1997/001256 JP9701256W WO9738969A1 WO 1997038969 A1 WO1997038969 A1 WO 1997038969A1 JP 9701256 W JP9701256 W JP 9701256W WO 9738969 A1 WO9738969 A1 WO 9738969A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
lower alkyl
polymer
hydrogen atom
polymerization
glycol dimethacrylate
Prior art date
Application number
PCT/JP1997/001256
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Masaru Yoshida
Masaharu Asano
Hideki Omichi
Ryoichi Katakai
Munehiro NEGISHI
Masaharu Miyajima
Original Assignee
Japan Atomic Energy Research Institute
Zeria Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Japan Atomic Energy Research Institute, Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. filed Critical Japan Atomic Energy Research Institute
Priority to AU25217/97A priority Critical patent/AU2521797A/en
Publication of WO1997038969A1 publication Critical patent/WO1997038969A1/ja

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F20/00—Homopolymers and copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and only one being terminated by only one carboxyl radical or a salt, anhydride, ester, amide, imide or nitrile thereof
    • C08F20/02—Monocarboxylic acids having less than ten carbon atoms, Derivatives thereof
    • C08F20/52—Amides or imides
    • C08F20/54—Amides, e.g. N,N-dimethylacrylamide or N-isopropylacrylamide
    • C08F20/60—Amides, e.g. N,N-dimethylacrylamide or N-isopropylacrylamide containing nitrogen in addition to the carbonamido nitrogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/001—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof by chemical synthesis

Definitions

  • the present invention relates to a novel polymer, and more particularly to a polymer having pH sensitivity, a pharmaceutical base for directing colon delivery by the polymer, and a segment of the polymer.
  • Techniques for selectively releasing drugs in the large intestine include: (1) a formulation coated with amylose, which is degraded by amylase possessed by bacteria in the large intestine (STP Pharma Sci. Y., Vol. 5. 1995); Coating preparation designed to dissolve in the large intestine by having a two-piece covering structure in order to cope with a pH change in the digestive tract in which the increased pH in the lower part is decreased in the large intestine (International Patent Publication WO 94 Z10983) 3 Formulation designed to release the drug in the large intestine by controlling the release time by the amount of coating using a pH-dependent soluble polymer (A1iment. Pharmco 1.Ther., vol.
  • the present invention provides a compound represented by the formula (1) as a segment, Provide a polymer with a polymerization degree of 30 to 5000 (
  • R is a hydrogen atom, lower alkyl, amino lower alkyl, carboxy lower alkyl, mercapto, benzyl or indolemethyl
  • R is a hydrogen atom or lower alkyl
  • m And n represent 0 or an integer of 1 to 15, provided that m and n are not simultaneously 0.
  • the present invention also provides a polymer obtained by crosslinking the above polymer with a crosslinking agent. Furthermore, the present invention provides a pharmaceutical base for directing large intestine delivery by the bolimer of the present invention.
  • the present invention provides a compound represented by the formula (1), which is a segment of the polymer of the present invention.
  • the mode of polymerization of the polymer of the present invention may be either the same type of polymerization of the compound of the formula (1) or the different type of polymerization. In each case, the degree of polymerization is 30 to 5000, preferably 30 to 3000.
  • the polymerization sequence may be any of an alternating type, a random type and a block type.
  • the alternating type of the polymerization sequence is a state in which different molecules are bonded alternately, for example, a bonding form such as one AB AB AB AB—, and the random type is a state having no regularity,
  • a binding form such as one AAB AAABB ABB—
  • the block type refers to a binding form in which A and B monomer units are continuous to some extent and form a block-like arrangement.
  • one A AAA—BBBB—AAA It refers to a binding form such as A-.
  • the lower alkyl in the present invention is an alkyl having 1 to 4 carbon atoms, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, t-tert-butyl and the like.
  • a compound in which R1 is a hydrogen atom and m is 0 is preferably used.
  • the cross-linking agent used to form the bridge polymer is a carbon-carbon double bond
  • t and t may be shifted, for example, diethylene glycol dimethacrylate, diethylene glycol diacrylate, triethylene glycol dimethacrylate, Rate, tetradecaethylene glycol dimethacrylate, tetradecaethylene glycol diacrylate, and the like can be preferably used.
  • a catalyst polymerization method As a method for producing the polymer of the present invention, a catalyst polymerization method, a photopolymerization method, an ionizing radiation polymerization method such as an electron beam or an a-beam is appropriately selected and adopted, but any method can be used as long as a desired polymer can be obtained. It is not particularly limited.
  • the polymerization reaction can be carried out in the presence or absence of an organic solvent, water and the like.
  • the polymers of the present invention are characterized by a high sensitivity to pH, i.e. they tend to shrink in the acidic region and swell with increasing pH in the neutral to alkaline region. Therefore, the drug containing the polymer of the present invention as a base is not released due to the contraction of the polymer in the stomach (pH 44), and is gradually released in the small intestine (pH 7.7.5). After swelling, when reaching the large intestine (pH of about 6.5), which has a lower pH than that of the small intestine, the polymer of the present invention is directed to large intestine delivery because the polymer starts to contract again and releases a drug with water. Useful as a drug base.
  • the drug using the polymer of the present invention as a base may be any drug that is required to be selectively released in the large intestine by oral administration, preferably a drug for treating ulcerative colitis, a drug for treating Crohn's disease And steroids and peptides that are inactivated in the stomach and small intestine.
  • the segment for producing the polymer of the present invention is a compound represented by the formula (1).
  • X is an acryloyl group which is a hydrogen atom or a methacryloyl group which is methyl, and the amino acids bonded thereto are glycine and alanine.
  • compounds such as phosphorus, leucine, isoleucine, asparagine, lysine, cystine, phenylalanine, and triptophan, which are singly or plurally combined.
  • the binding amino acid may be any of D-form, L-form and D-L-form.
  • segment compound of the polymer of the present invention examples include acryloylglycine, acryloylu L-alanine, acryloylu D-alanine, and acryloylu D W /
  • the segment compound of the formula (1) which is a raw material for producing the polymer of the present invention, can be produced as follows.
  • L-proline propyl ester hydrochloride (0.5 Omo 1) is converted to tetrahydrofuran ( THF (500 ml) (mixture A), and a mixture of THF 77 ml and triethylamine (0.55 ml) was added dropwise to the solution while stirring under ice cooling (mixture A).
  • the polymer of the present invention can be produced by the following method.
  • the crosslinked polymer can be prepared as follows.
  • AProOiPr (1 Ommo 1), tetradecaethylene glycol dimethacrylate (0.01 mmo 1), and acetone (1 ml) are mixed. 1 hour, 40 at 10 kGy / h. Irradiation in a C, nitrogen atmosphere gave a crosslinked polymer. In this case, the insoluble component in ethanol was converted into a crosslinked polymer by extraction under the boiling point of ethanol. The yield of crosslinked polymer was 99%.
  • the polymer obtained in this way had a degree of polymerization of 30 to 5,000, and showed high sensitivity to pH, which contracts and swells depending on the change in pH.
  • Glycine methyl ester hydrochloride (0. lmol) is dissolved in acetonitrile, and N-methylmorpholine (0. lmo1) and methacrylic acid (0.1 lmol) are sequentially added. While maintaining the temperature of the solution system at 110 ° C, add a mixture of dicyclohexylcarpoimide (0.1 ml) and THF (200 ml). The by-product zinclohexylurea crystals were removed by precipitation with ethyl acetate. Methacryloyl glycine methyl ester (MA-G 1 yOMe) was purified by column chromatography (ethyl acetate / benzene, 1 ⁇ 4).
  • Rf 0.78 (ethyl benzene, 1 ⁇ 2).
  • Methacryloylglycine (MA—G 1 y OH) is obtained by dissolving MA—G 1 y OMe (0.0511 0 1) in 1 ⁇ (501111), and gently converting it into a 1M sodium hydroxide (50 ml) solution. And saturated citric acid was added.
  • Rf 0.34 (ethanol).
  • Example 24 0.02 mmol of a tetradecaethylene glycol dimethacrylate crosslinking agent was added. This solution was degassed with nitrogen gas, and irradiated with 20 kGy at 25 ° C using a beam emitted from a cobalt 60 radiation source to obtain a copolymer.
  • the ⁇ sensitivity of the polymers obtained in Examples 1 to 32 was confirmed by measuring the swelling ratio of the polymer at each pH.
  • Example 25 20 mg of the polymer obtained in Example 25 was incorporated with 4 mg of 5-aminosalicylic acid, incubated at 37 ° C. in a buffer at pH 3.0 for 2 hours, and then incubated in a buffer at pH 7.5. After incubation for an additional hour, the cells were incubated in a buffer at pH 6.5 for 2 hours.
  • the release amount of 5-aminosalicylic acid under each pH condition was 0.1% at pH 3.0, 5% at pH 7.5, and 80% at pH 6.5.
  • Example 35 After incorporation of 40 mg of indomethacin into 20 mg of the polymer obtained in Example 25 and incubation at 37 ° C for 2 hours in a buffer of ⁇ 3.0, then 4 hours in a buffer of ⁇ 7.5 After incubation, the cells were incubated for 2 hours in a buffer of ⁇ 6.5. Under each pH condition, the release of indomethacin was 2% at ⁇ 3.0, 8% at ⁇ 7.5, and 85% at ⁇ 6.5.
  • Example 35 Example 35
  • Example 31 20 Omg of the polymer obtained in Example 31 was incorporated with 2 Omg of 5-aminosalicylic acid and incubated at 37 for 2 hours in a pH 3.0 buffer, then in a pH 7.5 buffer solution. After incubating for 4 hours, the cells were further incubated in a pH 6.5 buffer for 2 hours. The release of 5-aminosalicylic acid under each pH condition was 0.5% at pH 3.0, 2% at pH 7.5, and 50% at pH 6.5.
  • the drug entrapped by the polymer of the present invention was not released at the gastric pH of 3.0, the gel swelled at the lower middle intestine pH of 7.5, and the colon pH was 6 In 5 it was demonstrated that the drug was released in large quantities with shrinkage of the gel.
  • the polymer of the present invention may be useful as a pharmaceutical base for colon delivery.

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Description

明 細 書
pH感受性ポリマー
技術分野
本発明は、 新規なポリマーに関し、 詳しくは p H感受性を有するポリマー及び 当該ポリマーによる大腸デリバリ一を指向する薬剤用基剤並びに当該ポリマーの セグメン卜に関する。
背景技術
薬物を大腸において選択的に放出する技術としては、 ①大腸内細菌の持つァミ ラーゼにより分解するアミロースをコーティングした製剤 （S. T. P. Ph a rma S c i e t y. , v o l . 5. 1995) 、 ②小腸中下部で上昇した p H が大腸で低下する消化管内の p H変化に対応するために二履被覆構造を有するこ とで大腸で溶解するように設計されたコーティング製剤 （国際特許公開 WO 94 Z10983) 、 ③ pH依存性溶解ポリマーを用いコーティング量により放出時 間を制御し、 大腸で薬物を放出するように設計された製剤 （A 1 i me n t. P h a rmc o 1. Th e r. , vo l . 1, 1987) 、 ④腸内細菌が産生する ァゾ通元酵素によって分解されるポリウレタンの利用 （特開平 3— 7718号公 報） 、 ⑤大腸分解性のポリマーの利用 （特開平 8— 40941号公報） などが知 られている。
上記の従来技術において、 ①はヒ トにより腸内細菌数が異なるため薬物放出の ばらつきが想定され、 ターゲッ ト部位への的確な薬物送達を期待することが難し く、 ②は部位における水分が必要であり、 水分吸収が活発な大腸内に水分がわず かに存在するだけのため大腸でのポリマーの溶解は難しく、 ③は薬物が小腸と大 腸との間にある回盲弁で滞留し、 大腸への移行時間がばらばらであるなどの問題 点があった。 また、 ④及び⑤のポリマーは本発明のボリマーとは化学構造を全く 異にする。
従って、 大腸での水分による溶解を期待することなく、 的確かつ一定時間内に 大腸内で薬物を放出する基剤、 素材が望まれている。
発明の開示
本発明は、 式 （1) で表される化合物をセグメン トとし、 同種間又は異種間で 重合し、 重合度が 30〜5000であるボリマ一を提供する (
Figure imgf000004_0001
(式中、 Xは水素原子又はメチルであり、 Rは水素原子、 低級アルキル、 ァミノ 低級アルキル、 カルボキシ低級アルキル、 メルカプト、 ベンジル又はインドール メチルであり、 R,は水素原子又は低級アルキルであり、 m及び nは 0又は 1〜 15の整数を示す。 ただし、 m及び nは同時に 0でない。 ）
また、 本発明は上記ポリマーが架橋剤により架橋されたポリマーを提供する。 さらに、 本発明は本発明ボリマーによる大腸デリバリーを指向する薬剤用基剤 を提供する。
さらにまた、 本発明は、 本発明ポリマーのセグメントである式 （1) で表され る化合物を提供する。
本発明ポリマーの重合の形態は式 （1) の化合物の同種間の重合、 異種間の重 合のいずれでもよく、 いずれの場合でも重合度が 30〜5000、 好ましくは 3 0〜3000である。 重合配列は交互型、 ランダム型、 ブロック型のいずれでも よい。
重合配列の交互型とは、 異なった分子が交互に結合している状態であり、 例え ば一 AB AB AB AB—のような結合形態をいい、 ランダム型とは規則性のない 状態であり、 例えば一 AAB AAABB ABB—のような結合形態をいい、 ブロッ ク型とは Aと Bの単量体単位がある程度連続し、 プロック的配列をとる結合形態 をいい、 例えば一 A AAA— B B B B— AAA A—のような結合形態をいう。 本発明における低級アルキルとは炭素数 1から 4のアルキルであり、 例えばメチ ル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 s e c—ブチル、 t e r t一ブチルなどである。
本発明ポリマーのセグメントとしては、 同種間重合、 異種間重合を問わず、 式
(1) の中 R1が水素原子、 mが 0である化合物が好ましく使用される。
架橘ポリマーを生成するのに使用する架橋剤としては、 炭素炭素二重結合いわ ゆるビニル基を分子内に 2個以上有する化合物であれば t、ずれでもよく、 例えば、 ジエチレングリコールジメタクリ レー 卜、 ジエチレン.グリコールジァクリ レート、 ト リエチレングリコールジメタクリ レート、 トリェチレングリコールジァクリ レ ー ト、 テ 卜ラデカエチレングリコールジメタクリ レート、 テトラデカエチレング リコールジァクリレー卜などが好ましく使用できる。
本発明ポリマーを製造するための方法は、 触媒重合法、 光重合法、 電子線、 ァ 線などの電離性放射線重合法などを適宜選択して採用するが、 所望のポリマーが 得られるものであれば特に制限するものではない。 重合反応は有機溶媒、 水など の存在下もしくは不存在下で行うことができる。
本発明ポリマーは、 p Hに高い感受性を有し、 即ち酸性領域で収縮し、 中性〜 アル力リ性領域で p Hの増加と共に膨潤する傾向を有するという特徴をもってい る。 従って、 本発明ポリマーを基剤として含有されている薬物は、 胃部 （p H l 〜 4 ) ではボリマーが収縮しているので放出されず、 小腸内 （p H約 7. 5 ) で 徐々に膨潤した後、 小腸に比べ p Hが低い大腸部 （p H約 6. 5 ) に到達したと き、 ポリマーが再び収縮し始め水とともに薬物を放出するので、 本発明ポリマー は大腸デリバリーを指向する薬剤の基剤として有用である。
本発明ポリマーを基剤として使用する薬剤としては、 経口投与により大腸で選 択的に放出することが必要な薬剤であればいずれでもよく、 好ましくは潸瘍性大 腸炎治療剤、 クローン病治療剤、 ステロイ ド剤及び胃部、 小腸部で失活するぺプ タイ ドなどである。
発明を実施するための最良の形態
本発明ポリマーを製造するセグメントは、 式 （1 ) で示される化合物であり、 式 （1 ) において、 Xは水素原子であるァクリロイル基又はメチルであるメタク リロイル基、 それに結合するアミノ酸がグリシン、 ァラニン、 ノく'リ ン、 ロイシン、 イソロイシン、 ァスパラギン、 リジン、 システィン、 フエ二ルァラニン、 トリプ 卜ファンなどであつてそれらが 1個又は複数個任意に結合した化合物である。 結 合アミノ酸は D体、 L体、 D L体のいずれでもよい。
本発明ポリマーのセグメ ント化合物としては、 例えば、 ァクリロイルグリ シン、 ァクリロイルー L—ァラニン、 ァクリロイルー D—ァラニン、 ァクリロイルー D W /
L—ァラニン、 ァク リロイル一 Lーバリ ン、 ァクリロイルー D—バリン、 ァクリ ロイル一D L—バリ ン、 ァクリロイル一 L一口イシン、 ァク リロイルー D—ロイ シン、 ァク リロイルー D L—口イシン、 ァク リロイルー L一イソロイシン、 ァク リ ロイル一 D—イソロイシン、 ァクリ ロイルー D L—イソロイシン、 ァク リ ロイ ルー Lーセリ ン、 ァク リロイルー D—セリン、 ァクリロイルー D L—セリ ン、 ァ クリロイルー Lーァスパラギン、 ァクリロイルー D—ァスパラギン、 ァクリロイ ルー D L—ァスパラギン、 ァク リロイルー L—リジン、 ァクリロイルー D—リ ジ ン、 ァクリロイルー D L—リジン、 ァクリロイルー L—システィン、 ァクリロイ ル一D—システィン、 ァクリロイル一 D L—システィン、 ァクリロイル一 Lーフヱ 二ルァラニン、 ァク リロイル一 D—フエ二ルァラニン、 ァクリロイルー D L—フエ 二ルァラニン、 ァクリロイルー L— トリブトファン、 ァクリロイルー D— トリプ トフアン、 ァクリロイルー D L— トリブトファンなどのァクリロイル誘導体、 メ タクリロイルグリシン、 メタクリロイル一 Lーァラニン、 メタクリロイルー D— ァラニン、 メタクリロイルー D L—ァラニン、 メタクリロイルー L—バリ ン、 メ タクリロイルー D—バリ ン、 メタクリロイル一D L—バリン、 メタクリロイル一 L一口イシン、 メタクリロイルー D—口イシン、 メタクリロイルー D L—口イシ ン、 メタクリロイルー L—イソロイシン、 メタクリロイルー D—イソロイシン、 メタクリロイル一 D L—イソロイシン、 メタクリロイル一 L—セリン、 メタク リ ロイルー D—セリ ン、 メタクリロイル一D L—セリン、 メタクリロイルー Lーァ スパラギン、 メタクリロイルー D—ァスパラギン、 メタクリロイルー D L—ァス パラギン、 メタクリロイルー L—リ ジン、 メタクリロイルー D—リジン、 メタク リロイル一D L—リ ジン、 メタク リロイルー L一システィン、 メタクリロイルー D—システィン、 メタク リロイル一D L—システィン、 メ夕クリロイル一 L一フエ 二ルァラニン、 メタクリロイルー D—フヱ二ルァラニン、 メタクリロイル一 D L —フ X二ルァラニン、 メタクリロイルー L一 トリブトファン、 メタクリロイル一 D - トリブトファン、 メタクリロイルー D L - トリプトファンなどのメタク リロ ィル誘導体、 ァク リロイルグリシルグリシン、 ァクリロイルー L一ァラニルグリ シン、 ァク リロイルー D—ァラニルグリ シン、 ァクリロイル一D L—ァラニルグ リシン、 ァク リロイルー L—ァラニル一 Lーァラニン、 ァクリロイルー D—ァラ 二ルー L—ァラニン、 ァクリロイル一Lーァラニル一 D—ァラニン、 ァクリロイ ルー DL—ァラニルー DL—ァラニン、 アタリロイルー DL—ァラニルー L—ァ ラニンなどが挙げられる。
本発明ポリマーを製造するための原料である式 （1) のセグメント化合物は以 下の通り製造できる。 ァクリロイルー L—プロリ ンイソプロピルエステルの場合 (X = H, m= 1, n = 0, R^-CH (CH3) 2) , L—プロリンプロピル エステル塩酸塩 （0. 5 Omo 1 ) をテトラヒドロフラン （THF， 500ml) に溶解し （混合液 A) 、 氷冷下でかき混ぜながら、 この溶液系に THF 77m 1 とトリエチルアミン （0. 55ml) の混合液を滴下した （混合液 A)。 滴下終 了後、 ただちに THF 45m 1とアクリル酸クロリ ド （0. 55mo l) の混合 溶液と THF 77m 1とトリエチルァミ ン （0. 5mo 1 ) の混合溶液を氷冷下 でかき混ぜながら、 混合液 A中に同時に滴下した。 トリェチルァミ ン塩酸塩をろ 過して除去し、 目的物を減圧蒸留することによって得た。 沸点 =121°C/5h Pc, [な] η2β = -86. 50 (CI. 0, THF) R f = 0. 48 (醉酸ェ チル/ THFZクロ口ホルム， 1/1Z1) 。
本発明ポリマーは以下の方法で製造できる。
ァクリロイルー L—プロリンィソプロピルエステル （A— P roOi P r) の ポリマーは、 例えば A— P r o O i P rにコバノレト 60線源からの 7線を、 線量 率 10 kGy/hで 2時間， 40°C, 窒素雰囲気下で照射することにより得た。 このポリマーをエーテル （ドライアイス温度） で抽出し （未反応モノマー， オリ ゴマーなどを除去するため） 、 ポリマー収率 （モノマーに対するエタノール不溶 成分） を求めたところ 97%であった。 このボリマーの分子量を求めたところ、 Mn= 140, 000 (重合度 660) であった。
架橘されたポリマーは以下の通り製造できる。
A-P r oO i P r (1 Ommo 1 ) 、 テトラデカエチレングリコールジメタ クリレート （0. 01 mmo 1 ) 、 アセトン （1ml) を混合し、 この溶液系に コバルト 60線源からのァ線を線量率 10 kGy/hで 1時間、 40。C、 窒素雰 囲気下で照射し、 架橋ポリマーを得た。 この場合、 架橘ポリマーは、 エタノール の沸点下で抽出することによりェタノ一ルに不溶な成分を架橋ポリマーとした。 架橋ポリマ一収率は 99%であった。
こうして得られたポリマーの重合度は 30〜5000であり、 pHの変化に依つ て収縮、 膨潤する p Hに高い感受性を示すポリマーであった。
次に、 参考例、 実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、 これらに限定され るものではない。
参考例
メタクリロイルグリシンの製造法
グリシンメチルエステル塩酸塩 （0. lmo l) をァセトニトリルに溶解させ、 これに N—メチルモルホリン （0. lmo 1 ) 、 メタクリル酸 （0. l lmo l) を順次加える。 この溶液系を一 10°Cに保ちながら、 ジシクロへキシルカルポジ イミ ド （0. l lmo l) と THF (200ml)混合液を加える。 副生成物で あるジンクロへキシル尿素結晶は酢酸ェチルで結晶沈殿させ除去した。 メタクリ ロイルグリシンメチルエステル （MA— G 1 yOMe) はカラムクロマトグラフィ 一 （酢酸ェチル /ベンゼン， ¼) で精製した。 Rf = 0. 78 (酢酸ェチルズべ ンゼン， ½) 。 メタクリロイルグリシン （MA— G 1 y OH) は、 MA— G 1 y OMe (0. 0511 0 1 ) を丁^1? (501111 ) に溶かし、 1M水酸化ナトリゥ ム （50m 1 ) 溶液中でゲン化し、 さらに飽和クェン酸を加えて調製した。 Rf = 0. 34 (エタノール） 。
実施例 1
メタクリロイルグリシン 0. 02モルを、 水 8m 1、 アセトン 2 m 1の混合溶媒 に溶解した。 この溶液系を窒素ガスで脱気し、 コバルト 60線源からのァ線を用 いて 25°Cで 20 kGy照射してボリマーを得た。 このポリマーの重合度は 12 60であり、 分子量は 180, 000であった。
実施例 2〜 22
実施例中の重合配列の記載をセグメント化合物を変えた以外は実施例 1と同様 の操作を行い実施例 2〜 22のポリマーを得た。 結果を表 1に示す。 実施例 セグメ ント化合物 ボリマー
重合度 分子量
2 ァク リロイルー L—ァラニン 280 40， 000
3 ァク リ ロイル一 DL—ァラニン 300 43, 000
4 ァク リロイルー L—パリ ン 510 87, 000
5 ァク リ ロイメレーし一口イ シン 120 22, 000
6 ァク リ ロイル一 L一フエ二ルァラニン 210 46, 000
7 ァク リロイルグリ シン 920 121, 000
8 ァク リロイルー Lーァラニングリ シン 2000 400, 000
9 ァク リロイルー L一パリ ン一 Lーァラニン 1900 460, 000
10 メ タクリロイル一 L一口イ シルグリシン 2100 512, 000
11 ァク リロイルー Lーァラニンメチルエステル 1010 159， 000
12 ァク リロイル一 L一ァラニンェチルエステル 800 137,000
13 ァク リロイルー Lーァラニンブロビル:^ステル 410 76,000
14 ァクリロイル一 L一パリルー Lーァラニンェチルエステル 320 86, 000
15 メ タク リロイルー Lーァラ二ルー L一ァラニルー L一 440 132,000 ァラニンメチルエステル
16 メ タクリロイル一 Lーァラニンェチルエステル 480 83, 000
17 ァク リロイルー Lーブロリ ンメチルエステル 2290 420, 000
18 ァク リ.ロイル一 Lーブロリ ンェチルエステル 2030 400, 000
19 ァク リロイルー DL—ブロリ ンェチルエステル 3900 768.000
20 ァク リロイルー L一ブロリ ンィソプロビルエステル 1900 401, 000
21 ァク リロイルー Lーブロリル一 L-ァラニンェチルエステル 980 263, 000
22 ァク リロイルー L—ブロリノレー L一バリ ンェチルエステル 740 219, 000 実施例 23〜27
メタクリロイルー Lーァラニン （MA— A l a) とァクリロイルー L一プロリ ンェチルエステル （A— P r 0 OE t ) を表 2に示す組成を用いて、 水及びァセ トンの混合溶媒に溶解させた。 この溶液を窒素ガスで脱気し、 コバルト 60線源 からのァ線を用いて 25°Cで 20 kGy照射してコポリマーを得た。 結果を表 2 に示す。 表 2
Figure imgf000010_0001
実施例 28
実施例 24においてテトラデカエチレングリコールジメタクリレート架橋剤を 0. 02ミリモル加えた。 この溶液を窒素ガスで脱気し、 コバルト 60線源から 放射するァ線を用いて 25°Cで 20 k Gy照射してコポリマーを得た。
実施例 29〜32
メタクリロイルグリシルグリシン （MA— G 1 y G 1 y) とァクリロイルー L —プロリル— L一プロリンプロピルエステル （A— P r o P r oOP r) を表 3 に示す組成を用いて、 水 0. 5m l及びアセトン 1. 5m lの混合溶媒に溶解し た。 この溶液を窒素ガスで脱気し、 コバルト 60線源からの 7線を用いて 25°C で 30 k G y照射してコポリマーを得た。 結果を表 3に示す。
表 3
Figure imgf000010_0002
実施例 1〜32で得られたポリマーの ρΗ感受性について、 各 pHにおけるポ リマーの膨潤率を測定することによつて確認した。
測定方法
各実施例で得られたポリマー （40〜50mg) を pH3. 0、 6. 5及び 7. 5の緩衝液に浸し、 それぞれの p Hにおける 37°Cでの平衡蟛潤率を求めた。 膨 潤率は次の式より求めた。 結果を表 4に示す。 Ws一 Wd
膨潤率-
Wd
平衡膨潤時のポリマー重量
乾燥時のポリマーの重量
4
実施例 膨 潤
— ττ c r
P Π o . Λ
U P ri D . O p H 7 , 5
1
丄 U 130 ά 9 Δ 0 b ϋ 110
丄 1 Π U o U 90
A 1丄 Π U 0 U 9 U ϋ Δ Π υ I u 120
cr
Ό O 4 U Π 80
71 丄 ό D (J 85
Ό
Ο 1
丄 π LJ 55 80
Q cr
O 40 60 丄 1/ 0 5 (J 95 丄 丄 o 3
1上 ム 9 U . 0 U . 7 1
1
丄 ο U . U. 4 0. 7 丄 4 u . o 八 o 2 0. 2 丄 ΰ U . 1 1 八
0. 1 0. 2
1 A
丄 0 丄 . u 1. 4 丄 . 9 丄 1 7 ί U . 0 1. S 丄 . 9 丄 ？5 U .丄 (J - 5 0. 8 丄 y A
U . Δ U . D ■i
1. 1 厶 U n
U . U 0 u . 1 i
0. 5
21 1· 5 2 2
22 0. 07 0. 08 1
23 20 60 110
24 5 55 95
25 1 50 85
26 0. 5 30 40
27 0. 8 55 100
28 4 50 92
29 70 210 460
30 25 90 140
31 1. 5 60 100
32 1 40 70 次に薬物を本発明ポリマーに包含させたときの薬物の放出試験を行った。
実施例 33
実施例 25で得られたポリマー 2 OOmgに 5—アミノサリチル酸 4 Omgを 包含させ、 37°C、 pH3. 0の緩衝液中で 2時間インキュベートした後、 つい で pH7.5の緩衝液中で 4時間インキュベートし、 さらに pH6.5の緩衝液中 で 2時間ィンキュペートした。 それぞれの p H条件下での 5—ァミノサリチル酸 の放出量は、 pH3. 0で 0. 1%、 pH 7. 5で 5%、 並びに pH6. 5で 8 0%であった。
実施例 34
実施例 25で得られたポリマー 20 Omgにインドメタシン 40 m gを包含さ せ、 37°Cで、 ρΗ3. 0の緩衝液中で 2時間インキュベートした後、 ついで ρ Η7. 5の緩衝液中で 4時間インキュベートし、 さらに ρΗ6. 5の緩衝液中で 2時間ィンキュベートした。 それぞれの pH条件下でのィンドメタシンの放出量 は、 ρΗ3. 0で 2%、 ρΗ7. 5で 8%、 並びに ρΗ6. 5で 85%であった。 実施例 35
実施例 31で得られたポリマー 20 Omgに 5—ァミノサリチル酸 2 Omgを 包含させ、 37 で、 pH3. 0の緩衝液中で 2時間インキュベートした後、 つ いで pH7. 5の緩銜液中で 4時間インキュベートし、 さらに pH6. 5の緩衝 液中で 2時間インキュベー卜した。 それぞれの pH条件下での 5—アミノサリチ ル酸の放出量は、 pH3. 0で 0. 5%、 p H 7. 5で 2%、 並びに pH6. 5 で 50%であった。
産業上の利用の可能性
以上の通り、 本発明ポリマーにより包含された薬物は胃部の pHである 3. 0 では放出されず、 小腸中下部の pHである 7. 5においてゲルは膨潤し、 大腸部 の pHである 6. 5においてゲルの収縮と共に薬物が大量に放出されることが証 明された。
従って、 本発明ポリマーは大腸デリバリ一を指向する薬剤用基剤として有用で める。

Claims

請求の範囲
1 . 式 （1 ) で表される化合物をセグメントとし、 同種又は異種間で重合し- 重合度が 3 0〜5 0 0 0であるポリマー。
Figure imgf000013_0001
(式中、 Xは水素原子又はメチルであり、 Rは水素原子、 低級アルキル、 ァミノ 低級アルキル、 カルボキン低級アルキル、 メルカブト、 ベンジル又はインドール メチルであり、 は水素原子又は低級アルキルであり、 m及び nは 0又は 1〜 1 5の整数を示す。 ただし、 m及び nは同時に 0でない。 ）
2. セグメント化合物が式 （1 ) 中、 が水素原子、 mが 0である請求項 1 記載のポリマー。
3. 重合の形態が交互型、 ランダム型又はブロック型である請求項 1に記載の ポリマー。
4. 請求項 1に記載のポリマーが架橋剤により架橋されたポリマー。
5. 架橋剤が分子内にビニル基を 2個以上有する化合物である請求項 4に記載 の架橘されたポリマ一。
6. 架橘剤がジエチレングリコールジメタクリレート、 ジエチレングリコール ジァクリ レート、 卜リエチレングリコールジメタクリ レート、 トリエチレングリ コールジァクリレート、 テトラデカエチレングリコールジメタクリレート、 テ卜 ラデカエチレングリコールジァクリレート、 である請求項 5に記載の架橋された ポリマー。
7. 小腸の p Hで膨潤し、 大腸に達した時に収縮することを特徴とする請求項 1又は 4に記載のポリマ一。
8. 請求項 1又は 4に記載のポリマーによる大腸デリバリ一を指向する薬剤用 基剤。
9. 式 （1 ) で表される化合物。
Figure imgf000014_0001
(式中、 Xは水素原子又はメチルであり、 Rは水素原子、 低級アルキル、 ァミノ 低級アルキル、 カルボキシ低級アルキル、 メルカプト、 ベンジル又はインドール メチルであり、 は水素原子又は低級アルキルであり、 m及び nは 0又は 1〜 1 5の整数を示す。 ただし、 m及び nは同時に 0でない。 ）
補正書の請求の範囲
[1 997年 9月 4日 （04. 09. 97 ) 国際事務局受理：出願当初の請求の範囲 1一 6は補正された；出願当初の請求の範囲 7— 9は取り下げられた。 （1頁） ]
1. (補正後） 式 （1) で表される化合物をセグメ ン トとし、 同種又は異¾間で 重合し、 重合度が 30— 5000であるポリマーからなる小腸の pHで蟛潤し、 大腸に達した時に収縮することを特徴とする薬剤用基剤。
X- O-Rt (1)
Figure imgf000015_0001
(式中、 Xは水素原子又はメチルであり、 Rは水 ¾原子、 低圾アルキル、 ァミノ 低級アルキル、 カルボキシ低級アルキル、 メルカブト、 ベンジル又はインドール メチルであり、 は水紫原子又は低級アルキルであり、 m及び nは 0又は 1〜 15の整数を示す。 ただし、 m及び riは同時に 0でない。 ） 2. (補正後） セグメント化合物が式 （1) 中、 が水素原子、 mが 0である 請求項 1に記載の薬剤用基剤。
3. (補正後） 重合の形態が交互型、 ランダ厶型又はプロック型である請求項 1 に記載の薬剤用基剤。
4. (補正後） ポリマーが架橋剤により架橘された請求項 1に記載の薬剤用基剤。 5. (補正後） 架橋剤が分子内にビニル基を 2個以上有する化合物である請求項
4に記載の薬剤用基剤。
6. (補正後） 架欏剤が、 ジエチレングリコールジメタクリレート、 ジエチレン グリコールジァクリレート、 トリエチレングリコールジメタクリレート、 卜リエ チレングリコールジァクリレー卜、 テトラデカエチレングリコールジメタクリレ ート、 又はテトラデカエチレングリコールジァクリ レートである讅求項 4又は請 求項 5に記載の薬剤用基剤。
7. (削除）
8. (削除）
9. (削除）
13
補正された (条約第 19
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