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WO1997037996A1 - Composes de cephem et medicaments contenant ces composes - Google Patents

Composes de cephem et medicaments contenant ces composes Download PDF

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WO1997037996A1
WO1997037996A1 PCT/JP1997/001161 JP9701161W WO9737996A1 WO 1997037996 A1 WO1997037996 A1 WO 1997037996A1 JP 9701161 W JP9701161 W JP 9701161W WO 9737996 A1 WO9737996 A1 WO 9737996A1
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WO
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nmr
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Application number
PCT/JP1997/001161
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English (en)
French (fr)
Inventor
Yasuhiro Nishitani
Koji Ishikura
Original Assignee
Shionogi & Co. Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shionogi & Co. Ltd. filed Critical Shionogi & Co. Ltd.
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Priority to DE69736775T priority patent/DE69736775T2/de
Priority to CA002250002A priority patent/CA2250002C/en
Priority to EP97914600A priority patent/EP0893446B1/en
Priority to AU21784/97A priority patent/AU2178497A/en
Priority to JP53604897A priority patent/JP4064462B2/ja
Publication of WO1997037996A1 publication Critical patent/WO1997037996A1/ja

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring

Definitions

  • the present invention relates to a novel cefyumu compound, a method for producing the compound, an intermediate, and a medicament containing the compound.
  • JP-A-60-237090 As a compound having a pyridiniomethyl group which may be substituted at the 3-position of the septum ring, JP-A-60-237090 (WO 8505106, EP 160969 A2). Patent applications such as 64740 B1, USP 5071979) and Japanese Patent Publication No. 2-444676 (EP 159011 B1, USP 4833242), etc., in which a pyridinium ring is substituted with a heterocyclic group having one CONHCN or a similar substituent. Compounds have not yet been reported.
  • cefm compounds are commercially available, but it is necessary to develop and characterize compounds with better antibacterial activity in order to respond to the emergence of multidrug-resistant bacteria and the diversification of treatment forms.
  • the present inventors have conducted repeated studies with the aim of developing a novel cefum compound having excellent properties.As a result, they have a pyridiniomethyl group at the 3-position of the cefyumu ring, and have one CONHCN Or, a cefnium compound substituted by a heterocyclic ring having a similar substituent has excellent pharmacokinetic properties. I found to do.
  • Het is a monocyclic or polycyclic heterocyclic ring containing one or more same or different atoms selected from N, 0 and S;
  • R 1 is hydrogen, an optionally substituted lower alkyl
  • Or represents an optionally substituted lower alkenyl
  • A represents an optionally substituted lower alkylene, an optionally substituted lower alkenylene or a single bond
  • B represents an optionally substituted imino or a single bond Represents a single bond or
  • the compounds of the invention preferably have the formula I:
  • Het in the above formula I or II is preferably a 5- or 6-membered trivalent heterocyclic group containing 1 to 4 identical or different atoms selected from N, 0 and S, and formula IV : Is more preferred.
  • A is a single bond or a vinyl group
  • B is a single bond
  • D is a single bond
  • X is CH or N; Y is an optionally protected amino; Z is a hydrogen or an optionally substituted hydrocarbon group
  • Het is a 5- or 6-membered heterocyclic ring containing 1 to 4 identical or different atoms selected from N, 0 and S;
  • A is a single bond or a vinyl group;
  • Bond a compound in which D is a single bond, or an ester or a salt or hydrate thereof.
  • the septum compound refers to a group of compounds named based on “cepham” described in The Journal of the American Chemical Society, 84, 3400 (1962). A compound having a double bond at the position.
  • the compound of the present invention is a compound of the general formula I or a pharmaceutically acceptable ester or a salt or hydrate thereof (an ester of the compound I, a salt of the compound I and a salt of the ester of the compound I or a hydrate thereof) ).
  • (-) at the 4-CO at the 4-position is a carboxylate anion, which forms an inner salt when paired with the pyridinium cation on the 3-position substituent.
  • the pyridinium cation forms a salt with an anion or a counter ion present on the side chain, and any form is within the scope of the present invention. is there. Further, the 1-position S of the septum compound may be oxidized.
  • monocyclic or polycyclic heterocyclic ring means both aromatic and non-aromatic monocyclic or polycyclic heterocyclic ring, and is bonded to three adjacent groups. are doing.
  • aromatic heterocycles are preferably 5- to 6-membered, which are furan, thiophene, tetrazole, pyrrol, pyrazole, imidazole, oxazole, thiazole, pyridine. Oxazine or triazine.
  • the non-aromatic heterocyclic ring is preferably a 5- to 7-membered ring group, such as pyrrolidine, thiazolidine, oxazolidin, imidazolidin, thiazoline, oxazoline, imidazoline, piperidine, piperazine, morpholine, thiomorpholine, oxaziazoline. And dioxane. Among them, those containing one or two N or S atoms Rings are preferred, and pyrrole is most preferred.
  • a polycyclic heterocyclic ring preferably, a benzene ring, a pyridine ring, a pyrazine ring, a pyridazine ring, a pyrimidine ring is used as the above monocyclic aromatic heterocyclic ring such as benzothiophene, indole, benzothiazole, benzofuran, and benzimidazole. And the like are exemplified by condensed rings.
  • Het is attached to position 4 of the pyridinium ring.
  • “Lower alkyl” in the definition of R 1 means a straight-chain or branched alkyl group, and includes methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, Examples include isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, 1-ethylpropyl, hexyl, isohexyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl and the like.
  • d- 4 alkyl such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl and the like are preferred.
  • Such lower alkyl group for example, a lower alkenyl group - hexyl (eg, vinyl, butenyl, C 2 etc. propenyl etc.
  • a cycloalkyl group e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexylene, consequent C of heptyl and the like to the mouth 3 - 7 cycloalkyl group
  • Ariru group e.g., full X alkenyl, C 6 of naphthyl - like 10 Ariru group, said Ariru group further hydroxyl, methyl, etc.
  • Echiru CI- 4 May be substituted with a d- 4 alkoxy group such as an alkyl group, methoxy, ethoxyquin, etc.), an aromatic heterocyclic group (eg, furyl, phenyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl) , 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4 monooxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, furaza Le, 1, 2, 3-thiadiazolyl, 1, 2, 4-thiadiazolyl, 1, 3, 4-thiadiazole Lil, 1, 2, 3 Toriazoriru, 1, 2, 4 Toriazoriru, tetrazolyl, 5- to 6-membered aromatic heterocyclic groups containing 1 to 4 heteroatoms such as nitrogen, oxygen, and sulfur such as pyridyl, pyridazinyl, pyrimidiny
  • lower alkenyl C 2 linear or branched - 6 alkenyl group and meaning taste, Ariru, propenyl, butenyl, pentenyl and the like are exemplified, Ariru are preferred. These may be substituted with the same substituents as those described above for lower alkyl.
  • lower alkylene in the definition of A means a group derived from the above lower alkyl, examples of which include methylene, ethylene, butylene, propylene, and pentylene, with methylene and ethylene being preferred. These may be substituted with the same substituents as those described above for lower alkyl.
  • “Lower alkenylene” means a group derived from the above lower alkenyl, and examples thereof include vinylene, butenylene, and propenylene, and vinylene is preferred. These may be substituted with the same substituents as those described above for the lower alkyl.
  • the “acyl group” represented by Acyl includes an acyl group substituted for the amino group at position 6 of a conventionally known penicillin derivative and an amino group substituted for the amino group at position 7 of a cefyumu compound. And so on.
  • Examples of such an acyl group include an acyl group derived from an organic carboxylic acid, such as a formyl group, an alkylcarbonyl group (an alkanoyl group), and preferably ((:!- ⁇ alkyl-carbonyl group (eg, acetyl, propionyl) , butyryl, iso-butyryl, valeryl, isovaleryl, Kisanoiru like pivaloyl to,), C 3 - 5 Arukenoiru group (eg, Akuriroiru, black Tonoiru, maleoyl, etc.), C 3 _ 1 0 cycloalkyl one carbonyl group (e.g., cyclopropyl Carbonyl, cyclobut
  • an aralkylcarbonyl group preferably a (C 7 -C 19 ) aralkyl monocarbonyl group (eg, phenylacetyl, phenylpropionyl, ⁇ ,, 1-triphenylacetyl, 2-phenyl) Netylcarbonyl, 1- or 2-naphthylmethylcarbonyl, benzhydrylcarbonyl, etc., 5- to 6-membered aromatic heterocyclic carbonyl group (eg, 2- or 3-tenol, 2- or
  • glycyl alanyl, nokril, leucyl, isoleucyl, seryl, threonyl, cystinyl, cystinyl, methionyl, asparagyl, glutamyl, lysyl, arginyl, fuunildaricyl, phenylalalanyl, tyrosyl, histidyl, tryptophanyl, tryptophanyl Carbonyl, 3-aminopropylcarbonyl and other amino d- 6 alkyl-carbonyl groups, etc., monoalkylaminoalkylcarbonyl groups (eg, monoamino such as methylaminomethylcarbonyl, 2-ethylaminoaminocarbonyl, etc.)
  • monoalkylaminoalkylcarbonyl groups eg, monoamino such as methylaminomethylcarbonyl, 2-ethylaminoaminocarbonyl, etc.
  • dialkyl ⁇ amino alkylcarbonyl group e.g., dimethyl ⁇ amino methyl carbonyl, di C i-6 Arukiruamino C such Jechiru aminomethyl carbonyl] - 6 alkyl one local Boniru And the like.
  • Ashiru groups Amino, nitro, halogen (e.g., fluorine, chlorine, bromine, etc.), human Dorokishiru, Okiso force Rubamoiru, (C! -C 4) alkyl (e.g., methyl, Echiru, propyl, isopropyl, butyl, etc.) , (C CJ ⁇ Rukokin (eg, main butoxy, Etokin, Purobokishi, Butokin etc.), which may be ester le carboxyl (e.g., main butoxycarbonyl, C etc. ethoxy force carbonyl, - 6 alkoxycarbonyl and the like) , Which may be substituted with carboxyl, halogen, or the like.
  • halogen e.g., fluorine, chlorine, bromine, etc.
  • C! -C 4 alkyl e.g., methyl, Echiru, propyl, isopropyl, butyl, etc.
  • an aromatic heterocycle containing 1 to 4 heteroatoms such as an oxygen atom, a sulfur atom (which may be mono- or di-oxidized).
  • heteroatoms such as an oxygen atom, a sulfur atom (which may be mono- or di-oxidized).
  • examples include pyrrole, imidazole, virazole, pyrimidine, virazine, pyridazine, indole, isothiazole, oxazole, isoxazole, and triazole.
  • Acyl a group represented by the above formula ⁇ (X is CH or ;; ⁇ is a protected or unsubstituted amino; ⁇ is a hydrogen or an optionally substituted hydrocarbon group) is preferable.
  • protecting group for the amino group in the definition of ⁇ for example, those used in the field of ⁇ -lactam and peptide can be appropriately adopted, and among them, formyl, chloroacetyl, tertiary butynecarbonyl, benzylo Xycarbonyl, ⁇ -methoxybenzyloxycarbonyl, ⁇ -methoxybenzyloxycarbonyl, 2-trimethylsilylethoxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, trityl and the like are preferred.
  • hydrocarbon group in the definition of ⁇ for example, lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, cycloalkyl, aralkyl, di- or triarylmethyl group, aryl group and the like are used.
  • a lower alkyl group is a linear or branched alkyl group having preferably 1 to 6 carbon atoms and the like, and is methyl, ethyl, ⁇ -propyl, isopropyl, ⁇ -butyl, isobutyl, sec-butyl. Tert-butyl, n-pentyl, n-hexyl and the like.
  • the lower alkenyl group is a linear or branched alkenyl group preferably having 2 to 6 carbon atoms, and examples thereof include aryl, propenyl, butenyl, pentenyl and the like.
  • the lower alkynyl group is a linear or branched alkynyl group preferably having 2 to 6 carbon atoms, and examples thereof include propynyl, butynyl, pentynyl and the like.
  • the cycloalkyl group is preferably a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and the like.
  • the aralkyl group is preferably an aralkyl group having 7 to 10 carbon atoms, such as a benzyl group.
  • the di- or triaryl-methyl group is preferably a di- or tri- (C 6 , 0-aryl) -methyl group and the like; benzhydryl, di (p-tolyl) methyl, trityl, tri (p) Monotolyl) methyl and the like.
  • the aryl group is an aryl group having 6 to 10 carbon atoms, such as a phenyl group.
  • the hydrocarbon group represented by Z is, for example, a carboxyl group: an alkoxy-carbonyl group having 1 to 6 carbon atoms such as methoxycarbonyl and ethoxycarbonyl; a carbamoyl group; an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms such as methylthio and ethylthio.
  • a group; a sulfamoyl group; an amino group; a hydroxyl group; a cyano group; a carbamoyloxy group; and 1 to 3 substituents such as halogen such as fluorine and chlorine may be substituted.
  • a hydrogen atom, C 1 -C 3 lower alkyl or halogen or one or two substituted lower alkyl group with a carboxyl group are preferable.
  • the ester derivative of the compound of the present invention or an intermediate means an ester that can be formed by esterifying a carboxyl group contained in a molecule, and includes an ester that can be used as an intermediate for synthesis and a nontoxic substitute that can be hydrolyzed in vivo. It is a pleased ester.
  • Examples of the metabolic ester residue include acetoxmethyl group, 1-acetoxicetyl group, 1-acetoxypropyl group, bivaloyloquinmethyl group, 1-isopropyloxycarbonyloxyxetyl group, 1-six mouth Hexyloxycarbonyloxetyl group, phthalidyl group, (2-oxo- Chill-1,3-dioxol-4-yl) Methyl group, etc.
  • ester residue may be, for example, a compound of formula VIII:
  • R 7 is a hydrogen atom, an alkyl group, a cycloalkyl group or a cycloalkylalkyl group
  • R 8 is a hydrogen atom, an alkyl group, a cycloalkyl group, an alkoxy group, a cycloalkyloxy group, a cycloalkylalkyl group, Alkenyl group or phenyl group
  • the alkyl group and the alkyl group in the cycloalkylalkyl, the alkoxyalkyl group and the alkylthioalkyl group include a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl,
  • Examples of the cycloalkyl group and the cycloalkyl group of the cycloalkyloxy group or the cycloalkylalkyl group such as butyl, 2,2-dimethylpropyl, etc. include, for example, a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms (eg, cyclopropyl).
  • alkoxy group and the alkoxy group in the alkoxyalkyl group include a straight chain having 1 to 10 carbon atoms. Or a branched alkoxy group (eg, methoxy, ethoxyquin, propoxy, isopropoxy, butoxy, hexyloxy, decyloxy, etc.).
  • alkenyloxy group include a linear or branched alkenyloxy group having 2 to 7 carbon atoms (eg, aryloxy, etc.).
  • the salt of the compound of the present invention is preferably a pharmaceutically acceptable salt, a salt with an inorganic base, a salt with an organic base, a salt with an inorganic acid, a salt with an organic acid, a salt with a basic or acidic amino acid,
  • the salt include an intramolecular salt.
  • salts with inorganic bases include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt: alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; and aluminum salts, ammonium salts and the like. Is done.
  • Preferred examples of the salt with an organic base include trimethylamine, triethylamine, pyridine, picolin, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, ⁇ , ⁇ '-diamine. Examples thereof include salts with benzylethylenediamine, procarine, 2-phenylethylbenzylamine, trishydroxymethylaminoaminomethane, polyhydroxyalkylamine, and dimethylglucosamine.
  • Preferred examples of the salt with an inorganic acid include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and the like.
  • Preferred examples of salts with organic acids include formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, conodic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, Examples thereof include salts with ⁇ -toluenesulfonic acid and the like.
  • Preferred examples of the salt with a basic amino acid include salts with arginine, lysine, orditin, histidine, and the like.
  • Preferred examples of the salt with an acidic amino acid include aspartic acid, glutamic acid, and the like. Are exemplified.
  • salts with bases are the carboxy groups at the 4-position of the cephalic ring of the compound of the present invention. It means a salt that can be formed when an acid group such as a carboxyl group, a sulfo group, or a hydroxy group is present on a side chain or a sil group.
  • Salts with acids i.e., salts with inorganic acids, salts with organic acids, salts with acidic amino acids
  • a salt that can be formed when a basic group such as a group, an aralkylamino group, or a nitrogen-containing heterocyclic group is present.
  • an organic or organic moiety is formed at the portion forming the inner salt of the compound of the present invention, that is, the carboxylate portion (COO—) at the 4-position and the pyridinium cation portion on the 3-position side chain.
  • Salts having 1 mole of an inorganic acid and having a counter ion such as chloride ion, promide ion, sulfate ion, p-toluene sulfonate ion, methane sulfonate ion, trifluoroacetate ion are also included. .
  • the hydrate in the present invention means, for example, monohydrate and dihydrate. These can be obtained by appropriately controlling the drying method.
  • the compound of the present invention can be appropriately produced using a known method in the field of lactam. The typical production methods are shown below.
  • R 4 represents a carboxy protecting group
  • R 5 represents a hydroxyl group, an acyloxy group, a rubamoyloxy group, a substituting rubamoyloxy group or a halogen atom
  • a formula VI ⁇ ⁇ - ⁇ - ⁇ -CO-D-NHCN
  • compound V or a salt thereof (hereinafter sometimes abbreviated as compound V) is reacted with a pyridine derivative VI or a salt thereof (hereinafter sometimes abbreviated as compound VI), and the compound is subjected to a nucleophilic substitution reaction.
  • a pyridine derivative VI or a salt thereof hereinafter sometimes abbreviated as compound VI
  • Compound V can be easily produced by a known method (for example, the method described in JP-A-62-31684, JP-A-62-149682, etc.) or a method analogous thereto. it can.
  • compound VI is produced, for example, by a method described in Examples described later.
  • the nucleophilic substitution reaction of compound V with compound VI is usually performed in a solvent.
  • Solvents used in this reaction include ethers (dioxane, tetrahydrofuran, getyl ether, etc.), esters (ethyl formate, ethyl acetate, n-butyl acetate, etc.), and halogenated hydrocarbons (dichloromethane, chloroform).
  • compound VI is a liquid, a large excess of compound VI over compound V (eg (For example, 10 to 200 times the molar amount).
  • the above solvent may not be used, or the above solvent and compound VI may be used as a mixed solvent.
  • a more preferred solvent is water or a mixed solvent of water and an organic solvent miscible with water. Tons, methyl ethyl ketone, acetonitrile, etc.
  • the amount of compound VI to be used is generally about 1-5 mol, preferably about 1-3 mol, per 1 mol of compound V.
  • the reaction is carried out in a temperature range of about 10-100, preferably about 30-80C.
  • the reaction time depends on the type of compound V and compound VI, the type of solvent, the reaction temperature and the like, and is usually from tens of minutes to several hours, preferably about 1 to 5 hours.
  • the reaction is advantageously carried out at pH 2-8, preferably near neutral, ie pH 5-8.
  • This reaction usually proceeds more easily in the presence of 2 to 30 equivalents of iodide or thiocyanate.
  • iodide or thiocyanate examples include sodium iodide, potassium iodide, sodium thiocyanate, potassium thiocyanate and the like.
  • the reaction is carried out by adding a quaternary ammonium salt having a surface-active action such as, for example, trimethylbenzylammonium bromide, triethylbenzylammonium bromide, or triethylbenzylammonium hydrobromide.
  • an organic phosphorus compound may be used according to a method described in, for example, JP-A-58-43979 (USP 464,365, US Pat. Performed in the presence of compound.
  • the solvent used in the reaction is preferably the above-mentioned ethers, esters, halogenated hydrocarbons, hydrocarbons, amides, ketones, nitriles, sulfols, etc. Foxides or the like are used alone or as a mixed solvent.
  • good effects can be obtained by using, for example, dichloromethane, acetonitrile, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, a mixed solvent of dimethylformamide and acetonitrile, a mixed solvent of dichloromethane and acetonitrile, and the like.
  • Compound VI or a salt thereof and an organic phosphorus compound are used in an amount of about 1 to 5 mol, about 1 to 10 mol, more preferably about 1 to 3 mol, and about 1 to 6 mol, respectively, per 1 mol of compound V. It is.
  • the reaction is carried out in a temperature range of about -80 to 50 ° C, preferably about -40 to 40 ° C.
  • the reaction time is usually about 30 minutes to 48 hours, preferably about 1 to 24 hours.
  • An organic base may be added to the reaction system. Examples of such organic bases include amines such as triethylamine, tri (n-butyl) amine, di (n-butyl) amine, cisisobutylamine, and zinc hexylamine.
  • the amount of the base added is preferably about 1 to 5 mol per 1 mol of the compound V.
  • R 5 is a halogen atom (preferably iodine) in compound V
  • preferred solvents are the above-mentioned ethers, esters, halogenated hydrocarbons, hydrocarbons, amides, ketones, nitriles , Alcohols, water, sulfoxides and the like.
  • the amount of compound VI to be used is generally about 1-5 mol, preferably about 1-3 mol, per 1 mol of compound V.
  • the reaction is about 0-80. C, preferably at a temperature in the range of about 20 to 60 ° C.
  • the reaction time is generally about 30 minutes to 15 hours, preferably about 1 to 5 hours.
  • the reaction can be carried out in the presence of a dehalogenating agent to promote the reaction.
  • Such dehydrohalogenating agents include inorganic bases (sodium carbonate, potassium carbonate, calcium carbonate, sodium bicarbonate, etc.), tertiary amines (triethylamine, tri (n-propyl) amine, Tri (n-butyl) amine, diisopropylethylamine, cyclohexyldimethylamine, pyridine, lutidine, etc.), Deoxidizing agents such as alkylene oxides (propylene oxide, epichlorohydrin, etc.) can be used, but compound VI itself may be used as a dehydrohalogenating agent. In this case, compound VI is used in an amount of 2 mol or more per 1 mol of compound V.
  • inorganic bases sodium carbonate, potassium carbonate, calcium carbonate, sodium bicarbonate, etc.
  • tertiary amines triethylamine, tri (n-propyl) amine, Tri (n-butyl) amine, diisopropyleth
  • a compound represented by the general formula ZOH (Z is as defined above) or a reactive derivative thereof is reacted with a hydroxyimino derivative represented by the formula (I) or an ester or salt thereof to produce the compound by an etherification reaction.
  • the reactive derivative of Z OH may be any as long as it can replace the hydrogen atom of the hydroxyimino compound VII with Z.
  • the general formula ZR 6 (where R 6 is, for example, a halogen atom, a monosubstituted sulfonyloxy group, etc. And the like) are used.
  • Monosubstituted Suruhoniruokishi group as for example methanesulfonyl Okishi, ethanesulfonyl O Kin, benzenesulfonyl O carboxymethyl, p- toluene sulfonyl O carboxymethyl such as d - 6 alkylsulfonyl O carboxymethyl group, C 6 - 10 7 Li one Rusuruhoniru And the like.
  • Hydroxyminino compound VII can be synthesized by the methods described herein or by methods known in the art.
  • the compound ZOH and its reactive derivative can be prepared by known methods (for example, the methods described in JP-A-60-231684, JP-A-62-149682, etc.) or It can be easily synthesized by a method corresponding thereto.
  • the compound I is synthesized by reacting the hydroxyimino compound VII with the compound ZOH using an appropriate dehydrating agent.
  • the dehydrating agent used for this purpose include phosphorus oxychloride, thionyl chloride, dialkyl azodicarboxylate (usually used in the presence of phosphine), and N, N'-hexylcarboximidine. And the like.
  • getyl azodicarboxylate in the presence of triphenylphosphine is usually carried out in an anhydrous solvent, and ethers, hydrocarbons and the like exemplified above are used.
  • Hydroxyimino compound VII Compound Z O per mole
  • H, ethyl azodicarboxylate, and triphenylphosphine are all about 1 to
  • the reaction between ZR 6 and the heat Dorokishiimino compound V II is a conventional etherification reaction carried out in a solvent.
  • a solvent the above-mentioned ethers, esters, halogenated hydrocarbons, hydrocarbons, amides, ketones, nitriles, alcohols, water and the like or a mixed solvent can be used.
  • Preferred is a mixed solvent of water and a water-miscible solvent (eg, aqueous methanol, aqueous ethanol, aqueous acetone, aqueous dimethyl sulfoxide, etc.). This reaction can be allowed to proceed smoothly in the presence of an appropriate base.
  • Such bases include, for example, alkali metal salts such as sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, and lithium carbonate, and inorganic bases such as alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide and lithium hydroxide.
  • This reaction may be carried out in a buffer solution (pH buffer, etc.) of pH 7.5 to 8.5.
  • Starting compound V II Number of moles of compound ZR 6 and base per mole of compound Is about 1 to 5 and about 1 to 10, respectively, preferably about 1 to 3 and about 1 to 5 respectively.
  • the reaction temperature is in the range of about ⁇ 30 to 100 ° C., preferably about 0 to 80 ° C.
  • the reaction time is about 10 minutes to 15 hours, preferably about 30 minutes to 5 hours.
  • amino, hydroxy, carboxyl, and other functional groups may be appropriately protected with a protecting group.
  • Protective group removal method For example, monohalogenoacetyl group (chloroacetyl, bromoacetyl, etc.) is treated with thiourea, and alkoxycarbonyl group (methoxycarbonyl, ethoxyquincarbonyl, tert-butoxycarbonyl, etc.) is treated with acid (eg, hydrochloric acid, etc.).
  • monohalogenoacetyl group chloroacetyl, bromoacetyl, etc.
  • alkoxycarbonyl group methoxycarbonyl, ethoxyquincarbonyl, tert-butoxycarbonyl, etc.
  • acid eg, hydrochloric acid, etc.
  • aralkyloxycarbonyl groups (benzyloxycarbonyl, p-methylbenzyloxycarbonyl, p-nitrobenzoyloxycarbonyl, etc.) can be reduced by catalytic reduction to 2,2,2-trichloroethoxyquinolcarbonyl with zinc and acid ( 2-methylsulfonylethyl ester is converted to alkali, and aralkyl esters (benzyl ester, p-methoxybenzyl ester, p-nitrobenzyl ester, etc.) are converted to acids (for example, formic acid, trifluoroacetic acid, etc.).
  • the compound of the present invention or a synthetic intermediate thereof obtained by the above-mentioned or other production methods can be isolated and purified by a known processing means such as an extraction method, column chromatography, precipitation method, and recrystallization method. .
  • the isolated compound is converted into a desired physiologically acceptable salt by a known method. Can also be.
  • the compound of the present invention is useful as a pharmaceutical, especially a valuable antibiotic because it has a broad spectrum antibacterial activity, has a long blood half-life, and has excellent pharmacokinetic properties.
  • Direct or indirect use for the prevention and treatment of various diseases caused by pathogenic bacteria in eg, mice, rats, egrets, dogs, cats, cattle, pigs, etc.
  • eg, respiratory and urinary tract infections Can be done.
  • the features of the antibacterial spectrum are as follows.
  • MRSA methicillin-resistant staphylococci
  • Aminoglycoside antibiotics such as amikacin and gentamicin have been used for microorganisms of the genus Pseudomonas in particular. It has significant advantages because it is much less toxic to humans and animals than aminoglycosides.
  • the compound of the present invention is mixed with a pharmaceutically acceptable carrier and administered orally or parenterally as a solid preparation such as tablets, capsules, granules and powders; or as a liquid preparation such as syrups and injections. Can be.
  • the pharmaceutically acceptable carrier various organic or inorganic carrier materials commonly used as a drug substance are used.
  • excipients various organic or inorganic carrier materials commonly used as a drug substance are used.
  • excipients various organic or inorganic carrier materials commonly used as a drug substance are used.
  • solid preparations excipients, lubricants, binders are used.
  • Disintegrant In the liquid preparation, a solvent, a solubilizing agent, a suspending agent, an isotonic agent, a buffer, a soothing agent and the like are appropriately compounded.
  • pharmaceutical additives such as preservatives, antioxidants, coloring agents, sweeteners and the like can be used in accordance with ordinary methods.
  • Preferred examples of the excipient include lactose, sucrose, D-mannitol, starch, crystalline cellulose, light gay anhydride and the like.
  • Preferred examples of the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloid silica and the like.
  • Preferred examples of the binder include crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol, dextrin, hydroxypropylcellulose, hydroxyquinpropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, and the like.
  • Preferable examples of the disintegrant include starch, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, croscarmellose sodium, carboxymethyl starch sodium and the like.
  • Preferred examples of the solvent include water for injection, alcohol, propylene glycol, macrogol, sesame oil, corn oil and the like.
  • solubilizer examples include polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, and sodium citrate. And the like.
  • suspending agent examples include surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, glycerin monostearate, etc .; polyvinyl alcohol, Examples include hydrophilic polymers such as polyvinylpyrrolidone, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyshethylcellulose, and hydroxylated pilcellulose.
  • Preferred examples of the tonicity agent include sodium chloride, glycerin, D-mannitol and the like.
  • Buffer Preferable examples include buffers such as phosphate, acetate, carbonate, and citrate.
  • Preferred examples of the soothing agent include benzyl alcohol and the like.
  • Preferable examples of the preservative include paraoxybenzoic acid esters, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid and the like.
  • Preferred examples of the antioxidant include sulphite, ascorbic acid and the like.
  • other active ingredients eg, -lactam antibiotics
  • the compound of the present invention can be used as a therapeutic agent for bacterial infections, for example, respiratory tract infections, urinary tract infections, suppurative diseases, biliary tract infections, intestinal infections, obstetrics and gynecology infections, otolaryngology It can be used for treatment and prevention of infectious diseases and surgical infections.
  • the dosage, the patient's condition and body weight, the method of administration, and the like, for parenteral administration, 80 mg of about 0.5 as adult weighing 1 _ kg of active ingredient per, good Mashiku is from about 2 4 Omg It is appropriate to administer by intravenous or intramuscular injection in 1 to 3 times daily.
  • the appropriate oral dose is about 1 to 10 Omg, preferably about 2.5 to 5 Oing, per 1 kg of adult body weight, divided into 1 to 3 times per day.
  • THF tetrahydrofuran: DBU: 1,8-diazavinclo [5,4,0] pendene; DMF: dimethylformamide; DMS ⁇ : dimethyl sulfoxide; DIB AH: diisobutylaluminum hydride; TMS: trimethylsilyl; Me: methyl; Et: ethyl; iPr: isopropyl; 1 Bu: tert-butyl; Ph: phenyl; MsC1: methanesulfonyl chloride (Protecting group)
  • Body ti (1) 2-0 864fflg (5 mmol) was dissolved in 1 Oml of formic acid, and after adding 417 mg (6 mniol) of hydroxylamine hydrochloride, the mixture was stirred at 110 ° C for 6 hours.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure.
  • the residue was dissolved in water, neutralized with NaHCO 3, and the precipitated crystals were collected by filtration. Recrystallization from methanol afforded _ 394 mg (yield: 46.6%).
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in 150 ml of water, neutralized with 2N NaOH, and the precipitated insoluble crystals were collected by filtration, washed with water, and dried to obtain 6.78 g of H (yield: 89.9%). .
  • H 2 NCN55 ImgCl 3.Immol was dissolved in 30 ml of DMF, and 439 mg (l 0.9 niniol) of NaH was added, followed by stirring at room temperature for 10 minutes. This solution was ice-cooled, added to the solution in (1), and stirred at 120 ° C for 1 hour and 30 minutes. 10.9 ml of 2N-HCl was added to the obtained solution, and the mixture was distilled off under reduced pressure. The residue is poured H 2 0, NaHC0 3 917mg of (l 0.9 mmol) was added, and filtered the insoluble matter, yellow crystals 57 3.31 g by washing with Echirue ether (yield: 93%) was obtained. mp 230-235 ° C.
  • the precipitated solid was washed with water, dissolved in methanol 40 OinlZ ethyl acetate 30 Oml, added with toluene 200 ml, concentrated under reduced pressure, and the precipitated solid was collected by filtration.White powder 81 10.5 7 g (66.8% ). mp 211-214 ° C.
  • IR (Nujol) level or 1 3272, 2718, 2240, 2148, 1670, 1596, 1523, 1374, 1323, 1206.1193.1015
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, 128.7 ml of IN NaOH was added to the residue, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed sequentially with H 2 O and ethyl ether, and dried to obtain 99 64 g of yellow crystals.
  • one 30 ° to C after cooling was dissolved in concentrated HC 126 ml and H 2 0 51.5 ml, further added H 2 NNH 2 ⁇ H 2 09. Oml (l 85mmol), 40 minutes at 85 ° C Stirred.
  • IR (CHC1 3 ) cur 1 2980, 1658, 1605. 1570, 14 40.1377, 1328, 1190
  • IR (CHC1 3 ) vein- 1 2970, 1715, 1600, 1430, 13 75, 1290, 1265, 1240, 1220
  • the intermediate I- ⁇ may be obtained as a salt in which pyridinum cation is neutralized with an inorganic anion such as I-, depending on the conditions of isolation and purification.
  • the compound can be converted to compound I-1 'by deprotection.
  • Example 3 (1) V-2.91 Og (l.2mniol) and 240 mg (0.9 mmol) as starting materials were reacted in the same manner as in Example 1 to obtain 1-0,79 g (yield: 85.4% ).
  • IR (KB r) record cur 1 2250, 2156, 1784, 1715.
  • ATDZ— stands for BocNH- ⁇ II
  • 1111101) was dissolved in anhydrous 01 ⁇ 30 (7 ml), V- ⁇ 83 Omg (l.09mraol) was added at room temperature under N 2 gas stream, and the mixture was stirred for 1 hour. . Thereafter, the reaction solution was poured into 7% of 5% saline, and the precipitated solid was collected by filtration. It was dissolve in a mixture of Asetonitoriru 4 OmlZCHC S Oral, dried over MgSO 4, then concentrated under reduced pressure, the resulting residue is taken up in acetic acid Echiru 5 OML, and collecting a deposited precipitate by filtration, dried, yellow Powder I-1 7
  • IR (KBr) level cnr 1 2970, 2148, 1784, 1711, 1635, 1548
  • reaction solution was dropped into a mixture of IN HC11 Oml and 5% saline 1 Oml under ice-cooling, and ethyl ether (8 Oml) was added, and the precipitated solid was collected. It was wash with IN HC 1 and H 2 0, was subjected to column purification was dissolved in NaHCO 3. 7% acetonitrile / 0.05N NaHC03 3 The eluted part was adjusted to pH 2.9, concentrated under reduced pressure, and precipitated. The solid which had collected was collected by filtration. It H 2 0, isopropanol, washed with Echirueteru to give a pale yellow powder I once '' 266 mg of (49.4%).
  • Boc-protected 70 150 mg (0.43 mmol) and V- 1 328 mg (0.43 ramol) from yellow-brown powder I-10'45 1 mg was obtained.
  • IR (KBr) level cnr 1 2984, 2257.2157, 1775, 1671, 1623, 1564, 1348, 1 155
  • IR (KBr) level cm- 1 2970, 2166, 1787, 1712, 1632, 1539, 1245, 1151, 855
  • N, 0-bis (trimethylsilinole) acetamide 292 / zl (1.2 mniol) was added dropwise with stirring, and V- 1.195 g (l.26 dragonol) was further added.
  • the mixture was stirred at room temperature for 85 minutes. Then, the reaction mixture was washed with 5% saturated saline
  • yellow-brown powder I (485 mg, 99%) was obtained from _ (Z) 162 mg (0.642 mniol) and V- ⁇ 55 52 mg (0.706 mmol).
  • the MIC minimal inhibitory concentration was determined by the agar dilution method. That is, 1.0 ml of a sequentially diluted aqueous solution of the test compound was poured into a petri dish, and then 9.0 ml of trypticase soy agar was poured and mixed. To the mixture agar plates, a suspension of test bacteria (approximately 10 6 CFU / ml) was smeared. After overnight incubation at 37 ° C, the MIC was the lowest concentration of the test compound that completely inhibited the growth of the test organism.
  • Test bacteria Gram-positive: S. pyogenes C-203, S. agalactiae ATCC13813, S. neumoniae Type I, S. pneumoniae SR16675 (PC-R), S. mitis ATCC9811; Gram-negative: K. pneumoniae SRI, P mirabilis P -4, P. vulgaris CN-329 Results:

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Description

明細書 セフ ム化合物及び該化合物を含有する医薬 技術分野
本発明は、 新規なセフユム系化合物、 その製造方法及び中間体、 並びに 該化合物を含有する医薬に関する。
背景技術
従来、 セフヱム環の 3位に置換されていてもよいピリジニオメチル基を 有する化合物として、 特開昭 60— 237090(WO 8505106, EP 160969 A2). 特公平 1— 44190及び特公平 6— 7006 8(EP 64740 B1, USP 5071979 )、 特公平 2— 4447 6(EP 159011 B1, USP 4833242 )、 等の特許出願があ るが、 ピリジニゥム環に一 CO NHCN又は類似の置換基を有する複素環 基が置換している化合物は未だ報告されていない。
多数のセフエム化合物が市販されているが、 多剤耐性菌の出現や、 治療 形態の多様化に対応するために、 より優れた抗菌活性を有する化合物を開 発し、 特性化する必要がある。 特に、 血中半減期が長く、 組織への移行性 等の体内動態特性の優れた、 広域スぺク トルのセフユ厶化合物の開発が求 められていた。
発明の開示
本発明者らは、 優れた特性を有する新規なセフ Xム化合物を開発するこ とを目的として研究を重ねた結果、 セフユム環の 3位にピリジニオメチル 基を有し、 かつそのピリジニゥム環に一 CONHCN又は類似の置換基を 有する複素環が置換しているセフニム化合物が、 優れた体内動態特性を有 することを見出した。
即ち、 本発明は、 セフユム環の 3位に、 式 II：
Figure imgf000004_0001
(式中、 Hetは N、 0及び Sから選択される同一又は異なる原子を一個以 上含有する、 単環式又は多環式複素環； R 1は水素、 置換されていてもよ い低級アルキル、 又は置換されていてもよい低級アルケニルを表し、 Aは 置換されていてもよい低級アルキレン、 置換されていてもよい低級アルケ 二レン又は単結合； Bは置換されていてもよいィミノ又は単結合を表し、 Dは単結合又は
NH
N人
H を表す）
で示される基を有するセフ ム化合物又はその塩若しくは水和物 （以下、 本発明化合物ともいう） を提供するものである。
本発明化合物は、 好ましくは式 I ：
Figure imgf000004_0002
(式中、 Acylはァシル、 Het、 R 1 , A、 B及び Dはそれぞれ前記定義と 同意義である）
で示される化合物又はそのエステル若しくはその塩若しくは水和物である, 式 Iにおいて、 Acylは式 III：
Figure imgf000005_0001
(式中、 Xは C H又は N ； Yは保護されていてもよいァミノ ； Zは置換さ れていてもよい炭化水素基を表す）
で示される基であることが好ましい。
また、 上記の式 I又は IIにおける Hetとしては、 N、 0及び Sから選択 される同一又は異なる原子を 1〜 4個含有する 5又は 6員の 3価の複素環 基が好ましく、 式 I V :
Figure imgf000005_0002
で示されるピロリル基がより好ましい。
さらに、 上記の式 I又は IIにおいて、 Aは単結合又はビニル基、 Bは単 結合、 Dは単結合であることが好ましい。
好ましい化合物として、 式 Iにおいて、 Acylが式 III：
Figure imgf000005_0003
(式中、 Xは C H又は N ； Yは保護されていてもよいァミノ ； Zは水素又 は置換されていてもよい炭化水素基を表す）
で示される基； Hetが N、 0及び Sから選択される同一又は異なる原子を 1〜4個含有する 5又は 6員の複素環； Aが単結合又はビニル基； Bが単 結合； Dが単結合である化合物又はそのエステル若しくはその塩若しくは 水和物を挙げることができる。
本明細害に用いる用語を以下のように定義する。
まず、 本明細書中、 セフヱム化合物とは、 The Journal of the Americ an Chemical Society, 84, 3400 (1962) に記載の 「セファム」 に基づい て命名された化合物群であり、 セファム環の 3， 4位に 2重結合を有する 化合物を意味する。 本発明化合物は、 一般式 Iの化合物又は製剤的に許容 されるエステル若しくはその塩若しくは水和物 （化合物 Iのエステル、 化 合物 Iの塩及び化合物 Iのエステルの塩あるいはそれらの水和物） をも含 む。 式 Iの化合物において、 4位の一 C O〇—における （- ) は、 カルボキ シレートァニオンであって、 3位置換基上のピリジニゥムカチオンと一対 になって分子内塩を形成している。 又、 該カルボキシル基がイオン化され ていない場合は、 ピリジニゥムカチオンは、 側鎖上に存在するァニオン又 はカウンターイオンと塩を形成しているが、 いずれの形態も本発明の範囲 内である。 又、 セフヱム化合物の 1位 Sは酸化されていてもよい。
Hetの定義における 「単環式又は多環式複素環」 とは、 芳香族系及び非 芳香族系の単環式又は多環式複素環の両方を意味し、 隣接する 3個の基と 結合している。 単環式複素環の場合、 芳香族系複素環の例として、 好まし くは 5〜6員環の であって、 フラン、 チォフェン、 テトラゾール、 ピロ —ル、 ピラゾール、 イミダゾール、 ォキサゾール、 チアゾール、 ピリジン、 ォキサジン又はトリアジンが例示される。 また非芳香族系複素環として、 好ましくは 5〜 7員環の基であってピロリジン、 チアゾリジン、 ォキサゾ リジン、 イミダゾリジン、 チアゾリン、 ォキサゾリン、 イミダゾリン、 ピ ペリジン、 ピぺラジン、 モルホリン、 チオモルホリン、 ォキサジァゾリン びジォキサンが例示される。 中でも Nまたは S原子を 1〜 2個含有する単 環が好ましく、 ピロールが最も好ましい。
多環式複素環の場合、 好ましくは、 ベンゾチオフヱン、 インドール、 ベ ンゾチアゾール、 ベンゾフラン、 ベンゾイミダゾールなどのように上記単 環式芳香族複素環にベンゼン環、 ピリジン環、 ピラジン環、 ピリダジン環、 ピリ ミジン環などが縮合した環が例示される。 好ましくは Hetはピリジニ ゥム環の 4位に結合する。
R1の定義における 「低級アルキル」 とは、 直鎖状又は分枝状の d-eァ ルキル基を意味し、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソブチル、 sec—プチル、 tert—ブチル、 ペンチル、 イソペンチル、 ネ ォペンチル、 tert—ペンチル、 1一ェチルプロピル、 へキシル、 イソへキ シル、 1, 1ージメチルブチル、 2, 2—ジメチルブチル、 3, 3—ジメチ ルブチル、 2—ェチルブチル等が例示される。 d -4アルキル、 例えばメ チル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル等が好まし い。 かかる低級アルキル基は、 例えば、 低級アルケニル基 （例、 ビニル、 ブテニル、 プロぺニル等の C 2-6アルケニル基等）、 シクロアルキル基 （例、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シク 口へプチル等の C 3-7シクロアルキル基等）、 ァリール基 （例、 フ Xニル、 ナフチル等の C6-10ァリール基等、 該ァリール基はさらに水酸基、 メチル、 ェチル等の Ci-4アルキル基、 メ トキシ、 エトキン等の d -4アルコキシ基 等で置換されていてもよい）、 芳香族複素環基 （例、 フリル、 チェニル、 ピロリル、 ォキサゾリル、 イソォキサゾリル、 チアゾリル、 イソチアゾリ ル、 イミダゾリル、 ピラゾリル、 1, 2, 3—ォキサジァゾリル、 1, 2, 4 一ォキサジァゾリル、 1, 3, 4—ォキサジァゾリル、 フラザニル、 1, 2, 3—チアジアゾリル、 1, 2, 4—チアジアゾリル、 1, 3, 4—チアジアゾ リル、 1 , 2， 3—トリァゾリル、 1 , 2， 4ートリアゾリル、 テトラゾリル、 ピリジル、 ピリダジニル、 ピリ ミジニル、 ビラジニル、 トリァジニル等の 窒素原子、 酸素原子、 硫黄原子等のへテロ原子を 1〜4個含む 5〜6員芳 香族複素環基等又はベンゾフラニル、 イソベンゾフラニル、 ベンゾ [b]チ ェニル、 ィンドリル、 イソインドリル、 1 H—インダゾリル、 ベンゾィミ ダゾリル、 ベンゾォキサゾリル、 1， 2—べンゾイソォキサゾリル、 ベン ゾチアゾリル、 1 , 2—べンゾイソチアゾリル、 1 H—ベンゾトリアゾリ ル、 キノリル、 イソキノ リル、 シンノ リニル、 キナゾリニル、 キノキサリ ニル、 フタラジニル、 ナフチリジニル、 プリニル、 プテリジニル、 力ルバ ゾリル、 一カルボリニル、 3—カルボリニル、 ァーカルボリニル、 ァク リジニル、 フヱノキサジニル、 フヱノチアジニル、 フヱナジニル、 フエノ キサチイニル、 チアントレニル、 フヱナトリジニル、 フヱナトロリニル、 インドリジニル、 ピロ口 [ 1 , 2— b]ピリダジニル、 ビラゾロ [ 1， 5— a]ピ リジル、 ィミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジル、 ィミダゾ [ 1 , 5 - a]ピリジル、 ィ ミダゾ [ 1 , 2 -b]ピリダジニル、 ィミダゾ [ 1 . 2— a]ピリ ミジニル、 1 , 2 , 4—トリァゾロ [ 4 , 3— a]ピリジル、 1， 2， 4一トリァゾロ [ 4， 3— b] ピリダジニル等の窒素原子、 酸素原子、 硫黄原子等のへテロ原子を 1〜4 個含む 5〜 6員芳香族複衆環又はべンゼン環が 1又は 2個縮合した窒素原 子、 酸素原子、 硫黄原子等のへテロ原子を 1〜5個含む 2環性又は 3環性 芳香族縮合複素環基等）、 非芳香族複素環基 （例、 ォキシラニル、 ァゼチ ジニル、 ォキセタニル、 チェタニル、 ピロリジニル、 テトラヒドロフリル、 チオラニル、 ピペリジル、 テトラヒ ドロビラニル、 モルホリニル、 チォモ ルホリニル、 ピペラジニル等の窒素原子、 酸素原子、 硫黄原子等のへテロ 原子を 1〜 3個含む 4〜 6員非芳香族複素環基等)、 アミノ基、 モノ又は ジ低級アルキルアミノ基 （例、 メチルァミノ、 ェチルァミノ、 ジメチルァ ミノ等のモノ又はジ（：, - 6アルキルァミノ基等）、 トリ低級アルキルァンモ 二ゥム基 （例、 トリメチルアンモニゥ厶、 トリェチルアンモニゥム、 トリ プロピルァンモニゥム等のトリ Cい 6アルキルァンモニゥム基等）、 ァミジ ノ基、 ァシル基 （例、 ホルミル、 ァセチル、 プロピオニル等の Cい 6アル カノィル基等）、 力ルバモイル基、 モノ又はジ低級アルキル力ルバモイル 基 （例、 メチルカルバモイル、 ェチルカルバモイル、 ジメチルカルバモイ ル等のモノ又はジ C 1 - 6アルキル力ルバモイル基等）、 スルファモイル基、 モノ又はジ低級アルキルスルファモイル基 （例、 メチルスルファモイル、 ェチルスルファモイル、 ジメチルスルファモイル等のモノ又はジ〇ぃ6ァ ルキルスルファモイル基等）、 カルボキシル基、 低級アルコキシカルボ二 ル基 （例、 メ トキシカルボニル、 エトキンカルボニル等の 6アルコキ シカルボニル基等）、 ヒ ドロキシル基、 低級アルコキシ基 （例、 メ トキシ、 エトキシ等の Cい 6アルコキシ基等）、 低級アルケニルォキシ基 （例、 ァリ ルォキシ、 2—ブテニルォキシ等の C 2 - 6アルケニルォキシ基等）、 シクロ アルキルォキシ基 （例、 シクロプロピルォキシ、 シクロブチルォキシ、 シ クロペンチルォキシ、 シクロへキンルォキシ、 シクロへプチルォキン等の C 3-7シクロアルキルォキシ基等）、 ァラルキルォキシ基 （例、 ベンジルォ キシ、 フエネチルォキシ等の C 7 - 1 0ァラルキルォキシ基等）、 ァリールォ キシ基（例、 フヱノキシ、 ナフチルォキシ等の C 6 - 1 ()ァリールォキシ基等）、 メルカブト基、 低級アルキルチオ基 （例、 メチルチオ、 ェチルチオ等の c い 6アルキルチオ基等）、 ァラルキルチオ基 （例、 ベンジルチオ、 フヱネチ ルチオ等の C 7 - 1 ()ァラルキルチオ基等）、 ァリールチオ基 （例、 フエニル チォ、 ナフチルチオ等の C 6 -1 ()ァリールチオ基等）、 スルホ基、 シァノ基、 アジド基、 ニトロ基、 ニトロソ基、 ハロゲン （例、 フッ素、 塩衆、 臭素等） 等で置換されていてもよい。 かかる置換基の数は好ましくは 1ないし 3で あって、 複数の置換基の場合はそれらは同一であっても異なっていてもよ い。
「低級アルケニル」 とは、 直鎖状又は分枝状の C 2 - 6アルケニル基を意 味し、 ァリル、 プロぺニル、 ブテニル、 ペンテニル等が例示され、 ァリル が好ましい。 これらは上記の低級アルキルにおける置換基と同様の置換基 で置換されていてもよい。
Aの定義における 「低級アルキレン」 とは、 上記の低級アルキルから導 かれる基を意味し、 メチレン、 エチレン、 ブチレン、 プロピレン、 ペンチ レン等が例示され、 メチレン、 エチレンが好ましい。 これらは上記の低級 アルキルにおける置換基と同様の置換基で置換されていてもよい。
「低級アルケニレン」 とは、 上記の低級アルケニルから導かれる基を意 味し、 ビニレン、 ブテニレン、 プロぺニレン等が例示され、 ビニレンが好 ましい。 これらは上記の低級アルキルにおける置換基と同様の置換基で置 換されていてもよい。
Acylで示される 「ァシル基」 としては、 従来から知られているぺニシ リン誘導体の 6位のァミノ基に置換しているァシル基や、 セフユム化合物 の 7位アミノ基に置換しているァシル基等を意味する。 そのようなァシル 基の例として、 有機カルボン酸から誘導されるァシル基、 例えばホルミル 基、 アルキルカルボニル基 （アルカノィル基）、 好ましくは （（：！〜じ^ アルキル一カルボニル基 （例、 ァセチル、 プロピオニル、 ブチリル、 イソ ブチリル、 バレリル、 イソバレリル、 ビバロイル、 へキサノィル等）、 C 3 - 5アルケノィル基 （例、 ァクリロイル、 クロ トノィル、 マレオイル等）、 C 3 _ 1 0シクロアルキル一カルボニル基 （例、 シクロプロピルカルボニル、 シ クロブチルカルボニル、 シクロペンチルカルボニル、 シクロへキシルカル ボニル、 シクロへプチルカルボニル、 ァダマンチルカルボニル等）、 C 5 - 6 シクロアルケ二ルーカルボニル基 （例、 シクロペンテニルカルボニル、 シ クロペン夕ジェニノレカノレボニル、 シクロへキセニルカルボニル、 シクロへ キサジェニルカルボニル等）、 ァリールカルボニル基 （ァロイル基）、 好ま しくは （C e C , 4)ァリール一カルボニル基 （例、 ベンゾィル、 1—又は
2—ナフ トイル等）、 ァラルキルカルボニル基、 好ましくは （C 7〜C 1 9) ァラルキル一カルボニル基 （例、 フヱニルァセチル、 フヱニルプロピオ二 ル、 α， ， 一トリフヱニルァセチル、 2—フヱネチルカルボニル、 1— 又は 2—ナフチルメチルカルボニル、 ベンズヒ ドリルカルボニル等）、 5 〜6員芳香族複素環カルボニル基 （例、 2—又は 3—テノィル、 2—又は
3—フロイル、 ニコチノィル、 イソニコチノィル、 4—又は 5—チアゾリ ルカルボニル、 1 , 2 , 4—チアジアゾールー 3—又は一 5—ィルカルボ二 ル等）、 5〜6員芳香族複素環ァセチル基 （例、 2—又は 3—チェニルァ セチル、 2—又は 3—フリルァセチル、 4一チアゾリルァセチル、 1 , 2， 4—チアジアゾ一ルー 3—ィルァセチル、 1ーテトラゾリルァセチル等）、 アルコキシカルボニル基、 好ましくは （C ,〜C 6) アルコキシ一カルボ二 ル基 （例、 メ トキシカルボニル、 エトキシカルボニル、 プロポキシカルボ ニル、 イソプロポキシカルボニル、 ブトキシカルボニル、 イソブトキン力 ルポニル、 第三級ブトキシカルボニル等）、 ァリールォキシカルボニル基、 好ましくは （C 6〜C 1 4) ァリールォキシ一カルボニル基 （例、 フエノキ シカルボニル、 1一又は 2—ナフトキシカルボニル等）、 ァラルキルォキ シカルボニル基、 好ましくは （C 7〜C 1 S) ァラルキルォキシ一カルボ二 ル基 （例、 ベンジルォキシカルボニル等）、 アミノアルキルカルボニル基
(例、 グリシル、 ァラニル、 ノくリル、 ロイシル、 イソロイシル、 セリル、 スレオニル、 システィニル、 シスチニル、 メチォニル、 ァスパラギル、 グ ルタミル、 リジル、 アルギニル、 フユニルダリシル、 フヱニルァラニル、 チロシル、 ヒスチジル、 トリプトファニル、 プロリル、 2—アミノエチル カルボニル、 3—アミノプロピルカルボニル等のァミノ d - 6アルキル一 カルボニル基等）、 モノアルキルアミノアルキルカルボニル基（例、 メチル アミノメチルカルボニル、 2—ェチルァミノェチルカルボニル等のモノ c
, - 6アルキルァミノ C 1 - 6アルキル—カルボニル基等）、 ジアルキルァミノ アルキルカルボニル基 （例、 ジメチルァミノメチルカルボニル、 ジェチル アミノメチルカルボニル等のジ C i— 6アルキルァミノ C】- 6アルキル一カル ボニル基等）を挙げることができる。
これらァシル基はァミノ、 ニトロ、 ハロゲン （例、 フッ素、 塩素、 臭素 等）、 ヒ ドロキシル、 ォキソ、 力ルバモイル、 （C !〜C 4) アルキル （例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル等）、 （C ! C J ァ ルコキン （例、 メ トキシ、 エトキン、 プロボキシ、 ブトキン等）、 エステ ル化されていてもよいカルボキシル （例、 メ トキシカルボニル、 エトキシ 力ルボニル等の C , - 6アルコキシカルボニル等）、 力ルボキシル又はハロゲ ン等で置換されていてもよい （じ！〜じ^ アルコキシィミノ （例、 メ トキ シィミノ、 エトキシィミノ、 カルボキシメ トキシィミノ、 1一カルボキシ 一 1—メチルェトキシィミノ、 フルォロメ トキシィミノ、 フルォロェトキ シィミノ等）、 ヒドロキシィミノ、 4—ェチル一2， 3—ジォキソピペラジ ノカルボニルァミノ等で 1ないし 3個置換されていてもよい。 また上記の 5〜 6員芳香族複素環カルボニル基及び 5〜 6員芳香族複素環ァセチル基 における複素環は窒素原子 （ォキシド化されていてもよい）、 酸素原子、 硫黄原子 （モノ又はジォキシド化されていてもよい） 等のへテロ原子を 1 ないし 4個含む芳香族複素環を意味し、 上記の例以外にも例えばピロール、 ィミダゾ一ル、 ビラゾール、 ピリ ミジン、 ビラジン、 ピリダジン、 インド ール、 イソチアゾール、 ォキサゾール、 イソォキサゾ一ル、 卜リアゾール 等が例示される。 上記 Acylとしては、 上記の式 ΠΙ ( Xは C H又は Ν ； Υは保護されてい てもよぃァミノ ； Ζは水素又は置換されていてもよい炭化水素基を表す） で示される基が好ましい。
Υの定義におけるアミノ基の保護基としては、 例えば^ーラクタム及び ぺプチドの分野で使用されるものが適宜に採用されうるが、 なかでもホル ミル、 クロロアセチル、 第三級ブトキンカルボニル、 ベンジルォキシカル ボニル、 ρ—メ 卜キシベンジルォキシカルボニル、 ρ—二卜口べンジルォキ シカルボニル、 2—トリメチルシリルエトキシカルボニル、 2 , 2 , 2—ト リクロ口エトキシカルボニル、 トリチル等が好ましい。
Ζの定義における炭化水素基としては、 例えば低級アルキル、 低級アル ケニル、 低級アルキニル、 シクロアルキル、 ァラルキル、 ジ又はトリァリ 一ルーメチル基、 ァリール基等が用いられる。 この様な低級アルキル基は、 直鎖状又は分枝状の好ましくは炭素数 1から 6のアルキル基等であり、 メ チル、 ェチル、 η—プロピル、 イソプロピル、 η—ブチル、 イソブチル、 se cーブチル、 tert—ブチル、 n—ペンチル、 n—へキシル等が挙げられる。 低級アルケニル基は、 直鎖状又は分枝状の好ましくは炭素数 2から 6のァ ルケニル基等であり、 ァリル、 プロぺニル、 ブテニル、 ペンテニル等が伊 J 示される。 低級アルキニル基は、 直鎖状又は分枝状の好ましくは炭素数 2 から 6のアルキニル基であり、 プロピニル、 プチニル、 ペンチニル等が例 示される。 シクロアルキル基は好ましくは炭素数 3から 6のシクロアルキ ル基等であり、 例えばシクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル等が例示される。 ァラルキル基は好ましくは炭素数 7から 1 0のァラルキル基等であり、 ベンジル基等が例示される。 ジ又はトリァ リール一メチル基は好ましくはジ又はトリ （C 6 - , 0ァリール）一メチル基 等であり、 ベンズヒ ドリル、 ジ （p—トリル） メチル、 トリチル、 トリ （p 一トリル） メチル等が例示される。 ァリール基は炭素数 6から 10のァリ —ル基等であり、 フ ニル基等が例示される。
Zで示される炭化水素基は、 例えばカルボキシル基：メ トキシカルボ二 ル、 ェトキシカルボニル等の炭素数 1から 6のアルコキシ一カルボニル基 ；カルバモイル基；メチルチオ、 ェチルチオ等の炭素数 1から 6のアルキル チォ基；スルファモイル基；ァミノ基；水酸基；シァノ基；力ルバモイルォキ シ基；フッ素、 塩素等のハロゲン等の置換基で 1ないし 3個置換されてい てもよい。 これらのうち Zとしては、 水素原子、 C1〜C3低級アルキル基 又はハロゲンあるいはカルボキシル基で 1又は 2個置換された低級アルキ ル基 （例、 フルォロメチル、 フルォロェチル、 カルボキシプロピル等）が 好ましい。
本発明化合物又は中間体のエステル誘導体は分子中に含まれるカルボキ シル基をエステル化することにより生成されうるエステルを意味し、 合成 中間体として利用できるエステル及び生体内で加水分解され得る無毒の代 謝性エステルである。
合成中間体として利用できるエステルとしては置換されていてもよい C い βアルキルエステル、 C 2- 6アルケニルエステル、 C3-1Dシクロアルキル エステル、 C3-1()シクロアルキル Ci-6アルキルエステル、 置換されてい てもよい C 6-, 0ァリールエステル、 置換されていてもよいじ7-12ァラルキ ルエステル、 ジ〇6 0ァリールメチルエステル、 トリじ6-10ァリールーメ チルエステル、 置換シリルエステル等が用いられる。
代謝性エステル残基としては、 例えばァセトキシメチル基、 1一ァセト キシェチル基、 1ーァセトキシプロピル基、 ビバロイルォキンメチル基、 1ーィソプロピルォキシカルボニルォキシェチル基、 1ーシク口へキシル ォキシカルボニルォキシェチル基、 フタリジル基、 （2—ォキソ一5—メ チルー 1 , 3—ジォキソールー 4—ィル） メチル基等を挙げることができ る
化合物 Iの 4位— C 00—がエステル化されている場合、 エステル残基 としては、 例えば式 V III：
— CH-O-COR8
π VIII
[式中、 R 7は水素原子、 アルキル基、 シクロアルキル基又はシクロアルキ ルアルキル基を、 R 8は水素原子、 アルキル基、 シクロアルキル基、 アル コキシ基、 シクロアルキルォキシ基、 シクロアルキルアルキル基、 ァルケ ニルォキン基又はフヱ二ル基を表す]
で示される基、 フタリジル基、 （2—ォキソ一 5—メチルー 1 , 3—ジォ キソールー 4一ィル） メチル基、 アルコキシアルキル基、 アルキルチオア ルキル基、 第三級ブチル基、 2 , 2， 2— トリクロ口ェチル基、 ベンジル基、 ρ—メ トキシベンジル基、 ρ—二トロべンジル基、 ベンズヒ ドリル基、 トリ チル基、 トリメチルシリル基、 ァリル基等が例示される。
ここにおいて、 アルキル基、 並びにシクロアルキルアルキル、 アルコキ シアルキル基及びアルキルチオアルキル基におけるアルキル基としては、 炭素数 1から 6の直鎖若しくは分枝状のアルキル基 （例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 2 , 2—ジメチルプロピル等） 等、 シ クロアルキル基及びシクロアルキルォキシ基あるいはシクロアルキルアル キル基のシク口アルキル基としては例えば炭素数 3から 7のシクロアルキ ル基 （例、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキ シル、 シクロへプチル等） 等が例示される。 アルコキシ基、 並びにアルコ キシアルキル基におけるアルコキシ基としては、 炭素数 1から 1 0の直鎖 若しくは分枝状のアルコキシ基 （例、 メ トキシ、 エトキン、 プロボキシ、 イソプロボキン、 ブトキシ、 へキシルォキシ、 デシルォキシ等） 等が例示 される。 またアルケニルォキシ基としては、 炭素数 2から 7の直鎖又は分 枝状のアルケニルォキシ基 （例、 ァリルォキシ等） 等が例示される。
本発明化合物の塩としては薬学的に許容される塩が好ましく、 無機塩基 との塩、 有機塩基との塩、 無機酸との塩、 有機酸との塩、 塩基性又は酸性 アミノ酸との塩、 分子内塩等が例示される。 無機塩基との塩の好適な例と しては、 ナトリウム塩、 カリウム塩等のアルカリ金属塩：カルシウム塩、 マグネシウム塩等のアル力リ土類金属塩；ならびにアルミニウム塩、 アン モニゥム塩等が例示される。 有機塩基との塩の好適な例としては、 トリメ チルァミ ン、 トリェチルァミ ン、 ピリ ジン、 ピコリ ン、 エタノールァミ ン、 ジエタノールァミ ン、 トリエタノールァミ ン、 ジシクロへキシルァミ ン、 Ν, Ν' —ジベンジルエチレンジァミン、 プロ力イン、 2—フエニルェチル ベンジルァミン、 トリスヒ ドロキシメチルァミノメタン、 ポリヒ ドロキシ アルキルァミン、 Ν—メチルグルコサミン等との塩が例示される。 無機酸 との塩の好適な例としては、 塩酸、 臭化水素酸、 硝酸、 硫酸、 リン酸等と の塩が例示される。 有機酸との塩の好適な例としては、 ギ酸、 酢酸、 トリ フルォロ酢酸、 フマール酸、 シユウ酸、 酒石酸、 マレイン酸、 クェン酸、 コノヽク酸、 リンゴ酸、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 ρ—トル エンスルホン酸等との塩が例示される。 塩基性ァミノ酸との塩の好適な例 としては、 アルギニン、 リジン、 オル二チン、 ヒスチジン等との塩が例示 され、 酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、 ァスパラギン酸、 グルタ ミン酸等との塩が例示される。
これらの塩のうち塩基との塩 （すなわち無機塩基との塩、 有機塩基との 塩、 塩基性アミノ酸との塩） は本発明化合物のセフエ厶環 4位のカルボキ シル基と、 又は側鎖上にカルボキシル基、 スルホ基、 ヒ ドロキシ基等の酸 性基が存在する場合に形成しうる塩を意味する。 酸との塩 （すなわち無機 酸との塩、 有機酸との塩、 酸性アミノ酸との塩） は本発明化合物上にアミ ノ基、 モノアルキルアミノ基、 ジアルキルアミノ基、 シクロアルキルアミ ノ基、 ァリールアミノ基、 ァラルキルアミノ基、 含窒素複素環基等の塩基 性基が存在する場合に形成しうる塩を意味する。 また酸付加塩としては本 発明化合物の分子内塩を形成している部分、 すなわち 4位のカルボキシレ ート部分 （C O O—) と 3位側鎖上のピリジニゥムカチオン部分に有機又 は無機酸が 1モル付加して、 例えば、 クロライ ドイオン、 プロマイ ドィォ ン、 スルフエートイオン、 p—トルエンスルホネートイオン、 メタンスル ホネートイオン、 トリフルォロアセテートイオン等のカウンターイオンを 有している塩も含まれる。
本発明における水和物とは、 例えば、 1水和物、 2水和物を意味する。 これらは、 適宜、 乾燥方法を調節することにより、 得られる。
本発明化合物は適宜、 ーラクタムの分野における公知の方法を用いて 製造することができる。 以下に、 代表的製法を示す。
(製法 1 )
化合物 I、 そのエステル又はその塩は、 式 V ：
Figure imgf000017_0001
(式中、 R 4はカルボキシ保護基、 R 5は水酸基、 ァシルォキシ基、 力ルバ モイルォキシ基、 置換力ルバモイルォキシ基又はハロゲン原子を表す） で示されるセフヱム化合物又はその塩と、 式 VI： σ Ηθί-Α-Β-CO-D-NHCN
,、 、 v,
(式中、 R A、 B及び Dは上記と同意義である）
で示されるピリジン誘導体又はその塩とを反応させ、 所望により脱保護す ることによって製造することができる。
この反応は化合物 V又はその塩 （以下化合物 Vと略称することもある） に対してピリジン誘導体 V I又はその塩 （以下、 化合物 V I と略称するこ ともある） を反応させ、 求核置換反応により化合物 Iを合成する方法であ る。 化合物 Vは公知の方法 （例えば、 特開昭 6 0— 2 3 1 6 8 4号、 特開 昭 6 2— 1 4 9 6 8 2号等に記載の方法） 又はそれに準ずる方法によって 容易に製造できる。 一方化合物 V Iは、 例えば後述する実施例に記載の方 法で製造される。
化合物 V Iによる化合物 Vへの求核置換反応は、 通常溶媒中で行なわれ る。 この反応に用いられる溶媒としてはエーテル類 （ジォキサン、 テトラ ヒ ドロフラン、 ジェチルエーテル等） 、 エステル類 （ギ酸ェチル、 酢酸ェ チル、 酢酸 n—ブチル等） 、 ハロゲン化炭化水素類 （ジクロロメタン、 ク ロロホルム、 四塩化炭素、 1， 2—ジクロロェタン等） 、 炭化水素類 （n 一へキサン、 ベンゼン、 トルエン等） 、 アミ ド類 （ホルムアミ ド、 N, N ージメチルホルムアミ ド等） 、 ケトン類 （アセトン、 メチルェチルケトン 等） 、 ニトリル類 （ァセトニトリル、 プロピオ二トリル等） 等の外、 ジメ チルスルホキシド、 スルホラン、 へキサメチルホスホルアミ ド、 水等が単 独又は混合溶媒として用いられる。 更に、 メタノール、 エタノール、 n— プロパノール、 イソプロパノール、 エチレングリコール、 2—メ トキシェ タノール等のアルコール類等も用いられる。
化合物 V Iが液体の場合、 この化合物 V Iを化合物 Vに対して大過剰 （例 えば 1 0〜2 0 0倍モル） 使用して溶媒をも兼ねさせる場合がある。 この 場合、 上記の溶媒を使用しなくてもよいし、 又は上記の溶媒と化合物 V I とを混合溶媒としてもよい。
化合物 Vにおいて R 5がァシルォキシ基、 力ルバモイルォキシ基、 置換 力ルバモイルォキシ基の場合、 より好ましい溶媒は水若しくは水と混合し うる有機溶媒と水との混合溶媒で、 該有機溶媒として好ましいものはァセ トン、 メチルェチルケトン、 ァセトニトリル等である。 化合物 V Iの使用 量は化合物 V 1モルに対して通常約 1〜 5モル、 好ましくは約 1〜 3モル である。 反応は約 1 0〜1 0 0 、 好ましくは約 3 0〜8 0 Cの温度範囲 で行なわれる。 反応時間は化合物 V及び化合物 V Iの種類、 溶媒の種類、 反応温度等に依存し、 通常数十分〜数時間、 好ましくは約 1〜5時間であ る。 反応は pH 2〜8、 好ましくは中性付近すなわち pH 5〜 8で行なうの が有利である。 また本反応は通常 2〜 3 0当量のヨウ化物又はチォシアン 酸塩の存在下でより容易に進行する。 このような塩としてはヨウ化ナトリ ゥム、 ヨウ化カリウム、 チォシアン酸ナトリウム、 チォシアン酸カリウム 等があげられる。 上記の塩のほか、 例えばトリメチルベンジルアンモニゥ ムブロマイ ド、 トリェチルベンジルアンモニゥムブロマイ ド、 トリェチル ベンジルアンモニゥムヒ ドロキサイ ドのような界面活性作用を有する第 4 級アンモニゥム塩を添加することによって反応を円滑に進行させうる場合
■oのる。
化合物 Vにおいて R 5が水酸基の場合、 例えば特開昭 5 8 - 4 3 9 7 9 (U S P 4 6 4 2 3 6 5、 U S P 4 8 0 1 7 0 3 )等に記載された方法 に従って有機リン化合物の存在下に行う。
反応に用いる溶媒は好ましくは前記したエーテル類、 エステル類、 ハロ ゲン化炭化水素類、 炭化水素類、 ァミ ド類、 ケトン類、 二トリル類、 スル ホキシド類等が単独又は混合溶媒として用いられる。 とりわけ、 例えばジ クロロメタン、 ァセトニトリル、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホ キンド、 ジメチルホルムアミ ドとァセトニトリルの混合溶媒、 ジクロロメ タンとァセトニトリルの混合溶媒等を使用すると好効果が得られる。 化合 物 V I又はその塩及び有機リン化合物の使用量は化合物 V 1モルに対して それぞれ約 1〜5モル、 約 1〜1 0モル、 より好ましくはそれぞれ約 1〜 3モル、 約 1〜6モルである。 反応は約—8 0〜5 0 °C、 好ましくは約— 4 0〜4 0 °Cの温度範囲で行なわれる。 反応時間は通常約 3 0分〜 4 8時 間、 好ましくは約 1〜2 4時間である。 反応系に有機塩基を添加してもよ い。 このような有機塩基としては例えばトリェチルァミン、 トリ （n—ブ チル） ァミ ン、 ジ （n—ブチル） ァミ ン、 シイソブチルァミ ン、 ジンクロ へキシルァミ ン等のァミ ン類があげられる。 塩基の添加量は化合物 V 1モ ルに対して約 1〜5モルがよい。
化合物 Vにおいて R 5がハロゲン原子 （好ましくはヨウ素） の場合、 好 ましい溶媒は前記のエーテル類、 エステル類、 ハロゲン化炭化水素類、 炭 化水素類、 アミ ド類、 ケトン類、 二トリル類、 アルコール類、 水、 スルホ キシド類等である。 化合物 V Iの使用量は化合物 V 1モルに対して通常約 1〜5モル、 好ましくは約 1〜3モルである。 反応は約 0〜8 0。C、 好ま しくは約 2 0〜6 0 °Cの温度範囲で行なわれる。 反応時間は通常約 3 0分 〜1 5時間、 好ましくは約 1〜5時間である。 反応を促進するため脱ハロ ゲン化水素剤の存在下に反応を行うこともできる。 このような脱ハロゲン 化水素剤としては無機塩基 （炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸カルシ ゥム、 炭酸水素ナトリウム等）、 第 3級ァミ ン （トリエチルアミン、 卜リ ( n—プロピル） ァミ ン、 トリ （n—ブチル） ァミ ン、 ジイソプロピルェ チルァミ ン、 シクロへキシルジメチルァミ ン、 ピリ ジン、 ルチジン等）、 アルキレンォキシド類 （プロピレンォキシド、 ェピクロルヒ ドリン等） 等 の脱酸剤を用いることができるが、 化合物 V I自身を脱ハロゲン化水素剤 として働かせてもよい。 この場合には化合物 V Iを化合物 V 1モルに対し て 2モル以上使用する。
(製法 2)
式 Iにおける Acylが式 IIIで示される化合物は、 式 VII： O-D-NHCN
Figure imgf000021_0001
(式中、 各記号は前記定義に従う）
で示されるヒドロキシィミノ誘導体若しくはそのエステル又は塩と、 一般 式 ZOH (Zは前記定義に従う） で示される化合物又はその反応性誘導体 を反応させてエーテル化反応により製造することもできる。 Z OHの反応 性誘導体はヒ ドロキシィミノ化合物 VIIの水素原子を Zで置換することが 出来るものであればよく、 例えば一般式 ZR6 (R6は例えばハロゲン原子、 モノ置換スルホニルォキシ基等の脱離基を示す） で表される化合物等が用 いられる。 モノ置換スルホニルォキシ基としては例えばメタンスルホニル ォキシ、 エタンスルホニルォキン、 ベンゼンスルホニルォキシ、 p—トル エンスルホニルォキシ等の d -6アルキルスルホニルォキシ基、 C6— 107 リ一ルスルホニルォキシ基等があげられる。
ヒ ドロキシィミノ化合物 VIIは、 本明細書記載の方法又は当該技術分野 で既知の方法により合成することができる。
化合物 ZOH及びその反応性誘導体は公知の方法 （例えば、 特開昭 60 -231684号、 特開昭 62— 149682号等に記載の方法） 又はそ れに準ずる方法により容易に合成することができる。
Z O Hを使用する場合、 適当な脱水剤を用いてヒ ドロキシィミノ化合物 VIIと化合物 Z O Hとを反応させ、 化合物 Iを合成する。 このような目的 に使用される脱水剤としては例えばォキシ塩化リン、 塩化チォニル、 ァゾ ジカルボン酸ジアルキル （通常、 ホスフィンとの共存で使用される）、 N, N' —ジンクロ口へキシルカルポジイミ ド等があげられ、 好ましくはトリ フエニルホスフィン共存下のァゾジカルボン酸ジェチルである。 トリフエ ニルホスフィン共存下でァゾジカルボン酸ジェチルを用いる反応は通常、 無水の溶媒中で行われ、 前記で例示したようなエーテル類、 炭化水素類等 が使用される。 ヒ ドロキシィミノ化合物 VII 1モルに対して化合物 Z O
H、 ァゾジカルボン酸ェチル、 トリフエニルホスフィンはいずれも約 1〜
I . 5モル用いられる。 約 0〜5 0 °Cの温度範囲で約数十分〜数時間を要 する。
Z R 6を使用する場合、 Z R 6とヒ ドロキシイミノ化合物 V IIとの反応は 通常のエーテル化反応であって、 溶媒中で行われる。 溶媒としては前記で あげたエーテル類、 エステル類、 ハロゲン化炭化水素類、 炭化水素類、 ァ ミ ド類、 ケトン類、 二トリル類、 アルコール類、 水等の溶媒若しくは混合 溶媒を用いることができる好ましくは水と混合しうる溶媒と水との混合溶 媒 （例えば含水メタノール、 含水エタノール、 含水アセトン、 含水ジメチ ルスルホキシド等） である。 本反応は適当な塩基の存在下に円滑に進行さ せることもできる。 このような塩基としては例えば炭酸ナトリウム、 炭酸 水素ナトリウム、 炭酸力リウム等のアル力リ金属塩、 例えば水酸化ナトリ ゥム、 水酸化力リウム等のアル力リ金属水酸化物等の無機塩基があげられ る。 また本反応を pH 7. 5 ~ 8. 5の緩衝液 （リン酸緩衝液等） 中で行つ てもよい。 原料化合物 V II 1モルに対して化合物 Z R 6及び塩基のモル数 はそれぞれ約 1 ~ 5、 約 1〜1 0、 好ましくはそれぞれ約 1〜3、 約 1 ~ 5である。 反応温度は約— 3 0〜1 0 0 °C、 好ましくは約 0 ~ 8 0 °Cの範 囲である。 反応時間は約 1 0分〜 1 5時間、 好ましくは約 3 0分〜 5時間 である。
上記の各反応を行う際に必要であれば、 ァミノ、 ヒ ドロキシ、 カルボキ シ、 その他の官能基を適宜、 保護基で保護しておけばよい。
本発明化合物を製造する際の保護基の除去法及び精製法について以下に 説明する。
保護基除去法：例えばモノハロゲノアセチル基 （クロロアセチル、 プロ モアセチル等） はチォ尿素により、 アルコキシカルボニル基 （メ トキシカ ルポニル、 エトキンカルボニル、 tert—ブトキシカルボニル等） は酸 （例 えば塩酸等） により、 ァラルキルォキシカルボニル基 （ベンジルォキシカ ルボニル、 p—メチルベンジルォキンカルボニル、 p—二トロべンジルォキ シカルボニル等） は接触還元により、 2 , 2 , 2—トリクロ口エトキンカル ボニルは亜鉛と酸 （例えば酢酸等） により、 2—メチルスルホニルェチル エステルはアルカリにより、 ァラルキルエステル （ベンジルエステル、 p ーメ トキシベンジルエステル、 p—二トロべンジルエステル等） は酸 （例 えばギ酸、 トリフルォロ酢酸、 A1 C 13、 Ti C l4等） 又は接触還元により、 2 , 2 , 2—トリクロ口ェチルエステルは亜鉛と酸 （例えば酢酸等） により、 シリルエステル （トリメチルンリルエステル、 tert—ブチルジメチルシリ ルェステル等） は水のみにより除去することができる。
精製法：上記の又は他の製造法によって得られる本発明化合物又はその 合成中間体は、 抽出法、 カラムクロマトグラフィー、 沈澱法、 再結晶法等 の公知の処理手段によって単離精製することができる。 一方、 単離された 化合物を公知の方法により所望の生理学的に受容される塩へと変換するこ ともできる。
本発明化合物は、 医薬、 特にスぺク トルの広い抗菌活性を有し、 しかも 血中半減期が長く、 体内動態特性が優れていることから価値ある抗生物質 として有用であり、 人及び哺乳動物 （例、 マウス、 ラッ ト、 ゥサギ、 犬、 ネコ、 牛、 豚等） における病原性細菌により生ずる種々の疾病、 例えば気 道感染、 尿路感染の予防ならびに治療の目的で直接又は間接的に使用され うる。 抗菌スぺク トルの特徴として以下の点があげられる。
( 1 ) 多種のグラム陰性菌に対して高い活性を示す。
( 2 ) グラム陽性菌に対して高い活性を有している。
( 3 ) メチシリ ン耐性ブドウ球菌 （MR S A ) に対して高い活性を有して いる。
( 4 ) 通常のセファロスポリン系抗生物質による治療に感受性でない緑膿 菌に対して顕著な効果を示す。
( 5 ) 多くの^ーラクタマーゼ生産性グラム陰性菌 （例えばェシエリヒア 属、 ェンテロバクター厲、 セラチア厲、 プロテウス厲等） に対しても高い 活性を有している。 特にシユードモナス属微生物に対しては従来からァミ カシン、 ゲンタマィシン等のァミノグリコシド系抗生物質が用いられてき たが、 本発明化合物はこれらのァミノグリコシド類に匹敵する抗菌力を示 すばかりでなく、 人及び動物に対する毒性がァミノグリコシド類よりも格 段に低いので、 大きな利点を持っている。
本発明化合物は、 薬学的に許容される担体と配合し、 錠剤、 カブセル剤、 顆粒剤、 散剤等の固形製剤；又はシロップ剤、 注射剤等の液状製剤として 経口又は非経口的に投与することができる。
薬学的に許容される担体としては、 製剤素材として慣用の各種有機ある いは無機担体物質が用いられ、 固形製剤において賦形剤、 滑沢剤、 結合剤- 崩壊剤；液状製剤において溶剤、 溶解補助剤、 懸蘅化剤、 等張化剤、 緩衝 剤、 無痛化剤等が適宜配合される。 また必要に応じて、 防腐剤、 抗酸化剤、 着色剤、 甘味剤等の製剤添加物を常法に従って用いることもできる。 陚形 剤の好適な例としては、 乳糖、 白糖、 D—マンニトール、 デンプン、 結晶 セルロース、 軽質無水ゲイ酸等が挙げられる。 滑沢剤の好適な例としては、 ステアリン酸マグネシウム、 ステアリン酸カルシウム、 タルク、 コロイ ド シリカ等が挙げられる。 結合剤の好適な例としては、 結晶セルロース、 白 糖、 D—マンニトール、 デキストリン、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ヒ ドロキンプロピルメチルセルロース、 ポリビニルピロリ ドン等が挙げら れる。 崩壌剤の好適な例としては、 デンプン、 カルボキシメチルセル口一 ス、 カルボキシメチルセルロースカルシウム、 クロスカルメロースナトリ ゥム、 カルボキシメチルスターチナトリウム等が挙げられる。 溶剤の好適 な例としては、 注射用水、 アルコール、 プロピレングリコール、 マクロゴ ール、 ゴマ油、 トウモロコシ油等が挙げられる。 溶解補助剤の好適な例と しては、 ポリエチレングリコール、 プロピレングリコール、 D—マンニト ール、 安息香酸ベンジル、 エタノール、 トリスァミノメタン、 コレステロ ール、 トリエタノールァミン、 炭酸ナトリウム、 クェン酸ナトリウム等が 挙げられる。 懸濁化剤の好適な例としては、 ステアリルトリエタノールァ ミン、 ラウリル硫酸ナトリウム、 ラウリルアミノプロピオン酸、 レシチン、 塩化ベンザルコニゥム、 塩化べンゼトニゥム、 モノステアリン酸グリセリ ン、 等の界面活性剤； ポリビニルアルコール、 ポリビニルピロリ ドン、 力 ルボキシメチルセルロースナトリウム、 メチルセルロース、 ヒ ドロキシメ チルセルロース、 ヒ ドロキシェチルセルロース、 ヒ ドロキシブ口ピルセル ロース等の親水性高分子等が挙げられる。 等張化剤の好適な例としては、 塩化ナトリウム、 グリセリン、 D—マンニトール等が挙げられる。 緩衝剤 の好適な例としては、 リン酸塩、 酢酸塩、 炭酸塩、 クェン酸塩等の緩衝液 等が挙げられる。 無痛化剤の好適な例としては、 ベンジルアルコール等が 挙げられる。 防腐剤の好適な例としては、 パラォキシ安息香酸エステル類、 クロロブタノ一ル、 ベンジルアルコール、 フヱネチルアルコール、 デヒ ド 口酢酸、 ソルビン酸等が挙げられる。 抗酸化剤の好適な例としては、 亜硫 酸塩、 ァスコルビン酸等が挙げられる。 さらに、 製剤に他の活性成分 （例 えば ーラクタム系抗生物質） を混合してより広いスぺク トルの抗菌活性 を示す製剤とすることもできる。
本発明化合物は、 細菌感染症治療剤として、 例えば人や他の哺乳動物の 呼吸器感染症、 尿路感染症、 化膿性疾患、 胆道感染症、 腸内感染症、 産婦 人科感染症、 耳鼻科感染症、 外科感染症等の治療及び予防に用いることが できる。 投与量は、 患者の状態や体重、 投与の方法等により異なるが、 非 経口投与では、 成人体重 1_ kg当り活性成分として約 0. 5から 80mg、 好 ましくは約 2から 4 Omgであり、 毎日 1から 3回に分けて静脈又は筋肉内 注射により投与するのが適当である。 又経口での投与量は、 1日当り 1か ら 3回にわけて成人の体重 lkg当り活性成分として約 1から 10 Omg好ま しくは約 2.5から 5 Oingが適当である。
発明を実施するための最良の形態
以下の製造例及び実施例において用いる略語は以下の意味を有する。 THF :テトラヒ ドロフラン ： DBU : 1, 8—ジァザビンクロ [5, 4, 0] ゥンデセン ； DMF： ジメチルホルムァミ ド ； DMS〇 ： ジメチルス ルホキシド； D I B AH： ジィソブチルアルミニウムヒ ドリ ド； TMS： トリメチルシリル； M e ： メチル； E t ： ェチル ； i P r ： イソプロピル ； 1 B u ： t e r t一ブチル； P h ： フエニル； M s C 1 ： メタンスルホ ニルク口リ ド (保護基）
B 0 c ： t e r t一ブチルォキシカルボニル
I m： イミダゾリル
BH ： ジフユニルメチル
PMB ： p—メ 卜キンべンジル
POM： t e r t一ブチルカルボニルォキンメチル
なお、 化合物の表記に関し、 例えば"丄"は化合物 "丄"を意味し、 他も同 様である。
製造例 1
Figure imgf000027_0001
2 Hゥ CH=NCH(COOEt2)
Figure imgf000027_0002
Figure imgf000027_0003
4
(1) _1 7.74ml(7 Ommol)とギ酸ェチル 11.3ml(0. 14mol)をべ ンゼン 15 Oralに溶かし、 MeONa (粉末） 7.6g(0.14mol)を加え、 室 温で 1.5時間撹拌した。 更に 30分間還流した。 次いで、 反応液中のベ ンゼンを減圧下留去した。 得られた残渣を THF 15 Omlに溶かし、 酢酸 8.6ml(0.15mol)を加えた後、 ァミノマロン酸ジェチルエステル 14. 8g(70匪 ol)を加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応液を NaHC03—氷 水中に注加し、 酢酸ェチルにて抽出、 水洗、 乾燥、 減圧濃縮し、 残渣とし て粗製の を得た。 この残渣をシリカゲルカラムクロマト（CH2C12/酢 酸ェチル， 3/1)にて精製して、 14. Og (収率： 65.3%)を得た。
3.： NMR (CDC 13) δ： 1.33(6H, J = 7. OHz). 4.32 (4H,q, J = 7.0Hz)、 4.65(1 H,d, J = 8.4Hz)、 5.86(1 H, d, J = 7.8Hz)、 6.99〜7.10(lH,n 、 7.10(2H,d, J =5. 6 Hz), 8.73(2H.d, J =5.6Hz)。
(2) 21.56g(70.4删01)にポリリン酸 8 Ogを加え、 90。C油 浴上で 1時間加温した。 反応液を冷却後、 氷水中を加え、 Na2C03で中 和した。 不溶物を濾取し、 酢酸ェチルに溶かし、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥後、 減圧下濃縮した。 得られた結晶性残渣を酢酸ェチルで洗浄し、 結 晶性粉末として^ 6.02g (収率： 39.5%)を得た。
4_： NMR (CDC 13) δ 1.29 ( 3 Η, J = 7.0Hz)、 4.23 0(2H,q, J = 7.0Hz). 6.44(lH,bs). 7.0 KlH.bs). 7.5 9(2H,d, J = 5.6 Hz), 8.60(2H,d, J = 5.6Hz)。
I R (Nujol) レ cnr1 ： 1702、 1599。
(3) ナトリウム金属 2.58g(0.1 lraol)を無水エタノール 25 Omlに 溶かし、 次いで氷冷下、 15.58g(5 lmnol)をェタノール 70mlに 懸濁した溶液を加えた。 反応液を 9時間加温還流した。 反応液を減圧澳縮 し、 得られた残渣を 1N—塩酸で中和した。 析出する不溶物を濾取、 水洗、 乾燥後、 イソプロパノールにて再結晶して 3. Og (収率： 27.3%) を得た。 製造例 2
Figure imgf000029_0001
4 5
Figure imgf000029_0002
6
(1) _ 6.02g(27.8mmol)にエタノール 6 Omlと NaOH 6.8g(0 .17mol)を含む水溶液 60 mlを加え、 1時間加温還流した。 反応液中の エタノールを減圧留去し、 酢酸を加え中和した。 不溶物を濾取し、 水洗、 乾燥して、 _ 4.53g (収率： 86.6%)を得た。
5. ： NMR (d6-DMS 0) 5 : 6.42(lH,bs)、 7.04(lH,b s)、 7.56(2H,d， J =5.6Hz)、 8.52 (2 H, d, J = 5.6 Hz)。
(2) 5. 3.28g(l 7.4mmol)を DMF30mlに溶かし、 H2O (0. 6ml) を加え、 一夜加温還流した。 反応液を減圧下濃縮し、 その残渣をメ 夕ノールから再結晶することにより、 1.28g (収率： 51.0%)を /'こ o
6.： NMR (de-DMSO) (5 : 6.58(1 H,bs)、 6.86(1 H,bs)、 7.49(lH，bs)、 7.00(2H,d, J =6.2Hz)、 8.41 (2H,d, J =6.2Hz)。
I R(Nujol)レ CDT1 ： 3144、3104、3024、1704、1605。 製造例 3
Figure imgf000030_0001
8 9
Figure imgf000030_0002
11'
(1) 1 10.7g(0. lmol)と 22.4g(0. Imol)を THF 220 mlに溶かし、 H20 30mlを加え、 次いで K2C03 (16.6g， 0.12m ol)を加え、 室温で一夜撹拌した。 反応液を減圧下澳縮し、 得られた残渣 を酢酸ェチルに溶かし、 水洗、 乾燥、 減圧濃縮した。 その残渣をェチルェ 一テル— n—へキサンより結晶化して、 15.6 lg (収率： 88.1%) を得た。
9.： NMR (CDC 13) δ： 1.35(3H, J = 7Hz)、 4.28(2 H,Q, J = 7HZ)、 6.60(1 H,d, J = 16Hz)、 7.38(2H,d, J = 6Hz)、 7.60(1 H.d, J = 16 Hz). 8.65 (2 H. d, J = 6 Hz)。
I R (CHC13) cm-1 : 1711、 1645、 1597、 1551。
(2)
t-BuOKl 2.5g(0.106mol)を THF 1 δ 0mlに懸濁し、 水冷 下、 9 15.6 lg(88mraol)と 18.92g(97mmol)の TH F 1 50ml溶液を、 反応温度が 30°Cを越えないように 40分間を要して滴加 した。 反応液は更に室温で 1時間撹拌した後、 10%HC1で中和した。 反応液中の THFを留去した後、 酢酸ェチルに溶かし、 水洗、 乾燥後、 減 圧下濃縮した。 その残渣をシリカゲルカラムクロマ卜（酢酸ェチル）で精製 した。 溶出液の残渣を酢酸ェチルで洗浄して、丄丄 13.9g (収率： 7 3.0%)を得た。 生成物を製造例 2と同様に処理すれば対応するカルボン 酸 11 'が得られる。
製造例 4
Figure imgf000031_0001
1J 12
LiAlH4l 2.14g(0.32mol)を THF 500mlに懸濁し、 氷冷下 Ti l 34.55g(0.16mol)の THF 500 ml溶液をゆつく りと加え た。 1時間 30分還流した後、 氷冷し Na2S 04飽和溶液と 4 N— NaOH を加えるとオイル状の不溶物が析出した。 母液をデカントし、 不溶物を T HF洗浄した。 母液を合わせ減圧留去した後、 シリカゲルカラムクロマト (メタノールノ酢酸ェチル， 1 9)処理溶出液を減圧留去した。 残渣をェ チルエーテルとへキサンで洗浄し淡黄色結晶として、 21.0 lg (収 率： 83%)を得た。 mpl 52〜： L 55°C。
12 ： NMR (d6-DMS0) 5 : 2.22 (3H，s) 、 6.66 (1H， bs) 、 7.25 (1H, bs) 、 7.43 ( 2 H, d, J = 6.0 Hz) 、 8.43 (2H,d, J =6.0Hz) 。
I R (KB r) cnr1 : 3468.1600。 製造例 5
Figure imgf000032_0001
(1) _7 (18.53g)(l 73mmol)の THF 25 Oml溶液に室温で Ph3 P = COCH3(55g)(l 73ππηο1)を加え、 1時間撹拌した。 減圧濃縮し, 残渣にトルエン（50ml). へキサン（20ml)を加え、 析出する Ph3P = 0 をろ去し、 濾液を濃縮し、 粗 13 (34.2g、 Ph3P = 0を含む。 油状） 得る。
1 3 ： NMR(CDC13)5:2.44(3H.s)、 6.86 ( 1 H, d, J = 1 6.4 Hz), 7.45(lH，d, J = 16.4Hz)、 7.35 ( 2 H, dd, J = 1. 4, 4Hz)、 8.69(2H,dd. J = l.4, 4Hz)
(2) 90%t— BuOK(21.59g, 173, 17mniol) THFに、 20 °Cにて前反応の粗 13と トシルメチルイソシァ二ド（33.8 lg.173. 17nimol)/THF(300 ml)の混合溶液を氷冷下 20〜25°Cにて加え る。 25°Cで 1時間撹拌後、 酢酸（0.5ml)を加え、 H2O(300ml)、 酢 酸ェチル（700ml)を加え、 有機層を分離する。 水洗後減圧濃縮し、 残渣 をトルエンから結晶化し、 粗生成物 14 21.38gを得る。 _!からの収 率 66.4%。 πι.ρ.177— 194。C。
14 ： NMR (de-DMS 0) <5： 2.39 ( 3 H, s)、 7.19(1 H.bs)、 7.45(2H,dd, J = 1.6, 4.6Hz)、 7.80(lH，bs)、 8.43(2 H.dd, J = 1.6, 4.6Hz)0
(3) 1_4 (20.9g, 112.3ramol)のエタノール（200ml)溶液に Na BH4(4.25 ノ H20(15 ml)を加え室温にて一夜撹拌する。 過剰の N aBH4を酢酸で分解したのち減圧濃縮する。 残渣に H20 酢酸ェチルを 加える。 水層を K2C03でアルカリ性としたのち有機層を分離、 飽和食塩 水で洗浄後、 濃縮する。 残渣をトルエンノ酢酸ェチル（1 1)より結晶化 し 15 (14.76g)を得る。 m.p.153— 6°C。
15： NMR (d6-DMS 0) <5： 1.38 ( 3 H, d, J = 6.2 Hz). 4.
78— 4.95(1 H,m)、 6.84(lH,bs)、 7.20(lH，bs)、 7.60 (2H,dd, J = 1.6, 4.6 Hz), 8.43 (2 H, dd, J = 1.6 , 4.6 Hz)。
I R (NujoD cm-1^ 308.1596, 1530, 1418.1213,
Figure imgf000033_0001
(4) 15(9.03g, 48.03raiDol)に無水酢酸（40 ml)を加え 90 に て 1時間携拌する。 過剰の無水酢酸を減圧留去し、 残渣（油状）に H20(3 0inl)Z酢酸ェチル（15 Oml)を加えアル力リ性になるまで K 2 C 03を加 えたのち、 有機層を分離、 水洗、 減圧澳縮し 15— 1 (油状）（9.14g)を 得る。 これを THF(50ml)に溶かし、 DBU(12ml)を加え 70。Cにて 8時間反応する。 減圧濃縮し酢酸ェチルに溶かし水洗する。 濃縮残渣をメ タノール（3 Oml)に溶かし、 2N— NaOH(20 ml)を加えて室温で 1時 間撹拌する。 反応後約 25mlまで減圧濃縮し、 酢酸ェチルで抽出する。 残 渣をトルエンから結晶と
Figure imgf000034_0001
収率：丄 から 45.7%)を 得る。 m.p.159— 60°C。
16 ： NMR (de-DMSO) ( ： 5.00 ( 1 H, dd， J = 4.0 , 10.8 Hz)、 5.42(1 H，dd, J =4, 17.4Hz)、 6.70 ( 1 H, dd, J = 10. 8, 17.4Hz)、 7.09(lH'bs)、 7.17(lH'bs)、 7.36(lH,d, J =5.8 Hz), 8.47(1 H,dT J =5.8)。
I R (Nujol)i cm"1 ： 2716, 1932, 1599, 1520, 14 12.1211, 1076, 986。
製造例 6
Figure imgf000034_0002
6 18
Figure imgf000034_0003
h
19 ひ CHO
20
(1) 6. 1.44 g(l Ommol)を DMF 20mlに溶かし、 氷冷下 NaHO. 42g(l 0.5蘭 ol)を加え、 室温で 30分間携拌した。 反応液を一 30°C に冷却し、 クロロメチルベンジルエーテル （C l CH2OCH2Ph) 1. 46ml(l 0.5mmol)を加え、 同温にて 30分間撹拌した。 反応液を氷水 中に注加し、 酢酸ェチルにて抽出、 水洗、 乾燥後、 減圧濃縮した。 得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマ卜（CHzC Z酢酸ェチル， 9/1〜1 /1)で精製して、丄 2.3 lg (収率： 87.4%)を得た。
18 ： N R (CDC13) <5： 4.46 ( 2 H, s), 5.29(2H's)ゝ 6. 59(lH,bs)、 6.67(lH，bs)、 7.26(lH,bs)、 7.3〜7.4(5 H.m)、 7.4 l(2H,d， J =6Hz)、 8.51 ( 2 H, d， J = 6 Hz)。
(2) 18 26.9g(0. lmol)を DMF 1 δ 0mlに溶かし、 氷冷下、 ォ キシ塩化リン 27.7ml(0.3mol)を反応温度 25°C以下で滴加した後、
40〜45°Cにて 3時間加温撹拌した。 反応液を K2C03127gを含む 水 500ml中に、 氷冷下、 注加した。 次いで、 酢酸ェチルにて抽出、 水洗、 乾燥後、 減圧濃縮した。 得られた残渣をエーテルから結晶化して丄 1 7.15g (収率： 60.0 ）を得た。
19 ： NMR (CDCls) δ 4.60(2H,s), 5.85(2H,s)ヽ 7. 33(6H,m)、 7. l(2H,d, J =5.6 Hz)N 7.54(lH,bs)、 8.
Figure imgf000035_0001
(3) 1_9 7.8g(27.7nnnol)をジクロロメタン 150ml、 ァニソ一 ル 15mlに溶かし、 室温にて塩化アルミニウム 1 lg(83. lraraol)を加え、 4時間撹拌した後、 更に塩化アルミニウム 7.4g(55.4mmol)を加え、
1時間撹拌した。 反応液を氷水中に加えた後、 更に希塩酸を加え、 クリア 一な溶液とした。 この水溶液をェチルエーテルで洗浄した後、 4N Na OHで pH8に調製し、 メチルェチルケトンにて抽出した。 有機層を乾燥 後、 減圧濃縮し、 その結晶性残渣をェチルエーテル一 n—へキサンで洗浄 して 20 3.56g (収率： 74.3%)を得た。
20 ： NMR (CD3OD) 5 : 7.51 (1 H，bs)、 7.65(2H,d, J = 6.0Hz)、 7.79(lH,bs)、 8.44(2H,d, J =6.0 Hz). 9.5 5(1 H,bs)。
20: NMR (DMS 0) 5 : 7.57(lH,bs)、 7.64(2H,d, J
Figure imgf000036_0001
7.97(1 H.bs), 8.49(2H,d, J = 6.2Hz), 9.5 5(lH,bs)0
I R (Nujol)レ cm- ' : 1671、 1655、 1603。
製造例 7
Figure imgf000036_0002
6 20
6 δ.77g(4 Ommol)を DMF 70mlに溶かし、 氷冷下、 ォキシ塩化 リン 14.5mK0.16mol)を滴加した。 次いで、 130°Cにて 5時間撹 拌した後、 氷水中に注加し、 炭酸水素ナトリウムで中和した後、 酢酸ェチ ルを加えた。 不溶物を濾去した後、 有機層を飽和食塩水で洗浄、 乾燥後、 減圧濃縮した。 得られた残渣をメタノールより再結晶して、 0.9 7g (収率： 14.0%)を得た。
製造例 8
Figure imgf000037_0001
23
(1) _2 21.0g(0.13mol)を DMF25 Omlに溶解し氷冷下、 6
0%NaH5.72g(0 43πιο1)を加え同温で 20分撹拌した。 DMF 100mlを追加し反応液を一 45°Cまで冷却し POM— CI (C 1 CH20 COBu') 20.6ml(0.143mol)加え同温にて 30分撹拌した。 得ら れた反応液を H20 (70 Oml) に注加し酢酸ェチルで 2回抽出し、 酢酸 ェチル層を水洗、 飽和食塩水で洗浄、 Mg SO 4乾燥後減圧留去した。 残渣 をシリカゲルクロマト（トルエン/酢酸ェチル， 1/2)処理し白色結晶 2 33.73g (収率： 95%)を得た。 mp42〜44°C。
22一： NMR (CDC13) (5 : 1.19 (9H,s) 、 2.24 (3H,s) 、 5.75 (2H,s) 、 6.68 ( 1 H, d, J = 2.4 Hz) 、 7.07 (lH.d, J =2.4 Hz) 、 7.34 (2H,d, J = 6.2 Hz) 、 8.53 (2H.d, J =6.2Hz) 。
I R (CHCls) cm-1 ： 1732, 1602。
(2) D.MF 150mlを一 20°Cに冷却し、 P 0 Cl345.9ral(0.49m ol)を加えた後 22 33.4g(0.12mol)の DMF 40ml溶液を滴加し た。 室温で 15分撹拌後、 60°Cで 80分撹拌した。 得られた反応液を氷 水 100 Oml中に注ぎ K2CO3l 02g(0.74 mol)を加えた後、 酢酸ェ チル 70 Omlを加え NaHC03により中和した。 酢酸ェチル層を水洗、 飽 和食塩水で洗浄、 MgS04乾燥後、 減圧留去し、 得られた残渣にェチルェ 一テル、 へキサンを加え、 析出した結晶を濾取し、 淡黄色結晶 23 27. 6g (収率： 75%)を得た。 即 76〜78°C。
23 ： NMR (CDCls： 1.18 (9H,s) 、 2.51 (3H，s) 、 6. 24 (2H,s) 、 7.29 ( 2 H, d, J = 6.4 Hz) , 7.33 (1 H,s) 、 8.62 (2H,d, J =6.4Hz) 、 9.90 (lH,s) 。
I R (CHC13) レ cur 1731, 1657, 1603。
製造例 9
Figure imgf000038_0001
23 24
23 20.0g(66.6mmol)をメタノール 500mlに溶解し、 NaOH 13.3g(0.33mol)の H2O200ml溶液を加え室温で 1時間撹拌した。 反応液を減圧澳縮し析出した不溶物を ¾取して、 白色結晶 24 11.0g (収率： 89%)を得た。 mp214〜216°C。
24 ： NMR (de-DMSO) 5 : 2.50 (3H,s) 、 7.50 (2H, d, J = 6.0 Hz) . 7.65 (lH.bs) 、 8.53 (2 H, d， J = 6.0 Hz) 、 9.73 (1 H，s) 、 12.24 (H'bs) 。
I R (KB r ) レ cnr1 ： 1655, 1604。 製造例 10
Figure imgf000039_0001
26
Figure imgf000039_0002
28 o
II
NHCNHCN
I
Boc
29
(1) 20 3.46g(2 Ommol)を DMF 20mlに溶かし、 （B o c) 2 0 (5.1ml, 22 mnol)を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応液を氷水 中に注加し、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を水洗、 乾燥後、 減圧下濃 縮した。 得られた残渣をトルエンにて再結晶して 25 5.24g (収率： 96.2%)を得た。
25 ： NMR (CDC13) ( ： 1.68 ( 9 H, s)、 7.43 ( 2 H, d, J = 6.0Hz)、 7.5 l(lH,d， J = 2.0Hz)、 7.82 ( 1 H, d, J = 2.0 Hz)、 8.62(2H,d， J =6.0Hz)o
1 R(CHC13) cm-1 : 1755, 1666、 1604。
(2) 2 _ 2.72g(l Ommol)をメタノール 50mlに溶かし、 0—メチ ルヒ ドロキシルァミ ン塩酸塩 0.92g(l lmmol)を加え、 室温で 1時間撹 拌した。 反応液を減圧下澹縮し、 得られた残渣を水に溶かし、 NaHC03 で中和した後、 酢酸ェチルで抽出、 水洗、 乾燥後、 減圧下で濃縮し、 結晶 性残渣として！^ 2.99g (収率： 99.2%)を得た。
26 ： NMR (CDC 13(synZantiの混合物）） 5 : 1.64 1.65 (9H，s+s)、 3.96ノ 4.08 = 5Zl(3H,s + s)、 7.09/7.45 = 5/l(lH，bs+bs)、 7.43(2H,d， J =6.2Hz)、 7.68/7. 72 = l/5(lH,bs+bs)、 8.58(2H,d, J = 6.2Hz). 8.28/
Figure imgf000040_0001
I R (CHCls) vera"1 : 1747、 1605。
(3)亜鉛末 6. Ogを酢酸 20mlに懸濁させ、 氷冷下、 強く搅拌しながら、 26 3.0 lg(l Ommol)を酢酸 20mlに溶かした溶液を反応温度 30°C 以下を保ちながら滴加した。 30分間撹拌後、 亜鉛末を濂去し、 その母液 を減圧下濃縮した。 残渣を水に溶かし、 NaHC03で中和後、 アンモニア 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗、 乾燥後、 減圧下濃縮し て粗生成物 27 2.63 gを得た。 この粗生成物 27を THF 50mlに溶 かし、 カルボ二ルジィミダゾール 2.43g(l 5mmol)を加え、 室温で、 1 時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 その結晶性残渣を水およびェチル エーテルで洗浄、 乾燥して 28 3.02g (収率： 82.2%)を得た。 28: NMR (de-DMSO) δ ： 1.58(9H.s)、 4.66(2H,d, J=5Hz)、 6.85(lH,s)、 7.05(lH,s)、 7.68(2H,d, J = 6Hz)、 7.75(lH，s)、 8.01(lH,s)、 8.33(lH,s)、 8.50 (2H.d, J = 6Hz)、 9.93(1 H,t. J =5Hz)。
1 R (Nujol)レ cur1 : 3183、 1746、 1704、 1601。
(4) 2_8 3.02g(8.22mraol)とシァナミ ド 0.69g(l 6.4mmol) を DMF 50mlに溶かし、 水素化ナトリウム 0.33g(8.22mniol)を加 えた。 反応液を 60°Cで 30分間加温撹拌した後、 酢酸 0.5 mlを加え、 減圧下濃縮した。 残渣に氷水とェチルエーテルを加え、 撹拌下、 希塩酸に て pHを 6に調製した。 析出してくる不溶晶を濂取し、 ェチルエーテルと 水で洗浄、 乾燥して、 ϋ 1.37g (収率： 48.8%)を得た。
29 ： NMR (CDC "+CD3OD) 5 : 1.65(9 H,s)、 4.57 (2H，s)、 6.62(lH,d, J=2Hz)、 7.43 (2 H. d， J = 6 Hz)、 7. 60(1 H,d， J =2 Hz). 8. δ 0(2H,d, J =6Hz)。
I R (CHC13) ycm"1 ： 2260 2155、 1740、 1610。 元素分析 （C17H19N503 · 1.5H20)
計算値： C.55.43; H, 6.02; N, 19.01
実測値： C, 55.35 ; H, 5.73; N, 18.63
Figure imgf000042_0001
cl
體t i (1) 2_0 864fflg(5mmol)をギ酸 1 Omlに溶かし、 ヒ ドロキシルアミ ン塩酸塩 417mg(6mniol)を加えた後、 110°Cで 6時間撹拌した。 反応 液を減圧下濃縮した。 その残渣を水に溶解した後、 NaHC03にて中和し、 析出晶を濾取した。 メタノールから再結晶することにより _ 394mg (収率： 46.6%)を得た。
30 ： NMR (d6-DMSO) 5 : 7.56(1 H,bs)、 7.61 (2H,d, J = 6.2Hz)、 7.91(lH,bs)、 8.49 (2 H, d， J = 6.2 Hz)。
I R (Nujol) cm-1 : 3112、 2210、 1602、 1535。
(2) 3_0 6.85g(40.5mmol)をメタノール 500mlに溶かし、 氷 水冷却下、 塩酸ガスを飽和されるまで導入した。 同温にて 1時間撹拌後、 更に室温で 1時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮して粗生成物 31を結晶性 残渣として得た。 この残渣にメタノール 100 mlとアンモニアのメタノ一 ノレ（5.3 mol)溶液 160ml加え、 室温で、 24時間撹拌した。 反応液を減 圧下濃縮し、 その残渣を水 150mlに溶かし、 2N NaOHで中和し、 析出する不溶晶を濾取、 水洗、 乾燥して、 H 6.78g (収率： 89.9 %)を得た。
32 ： NMR (d6— DMSO) δ ： 7.34(lH,s), 7.34(2H,d, J = 6Hz). 7.49(lH，s)、 8.32 ( 2 H， d, J = 6 Hz)。
I R (Nujol)レ cm—1 ： 1667、 1602、 1550。
(3) 3_2 93
Figure imgf000043_0001
10mlに懸濁し、 撹拌下、 カルボ 二ルジィミダゾール 89 lmg(5.5mniol)を加え、 室温で 2時間撹拌する。 次いで、 先ずシァナミ ド 0.42g(l Ommol)を DMF 6mlに溶解し、 Na H 0.4g(l Offlmol)を加えて、 室温で 30分間撹拌し、 調製したシアナ ミ ドのモノナトリウム塩を加える。 室温で 3時間撹拌後、 更に 50°Cで 1 時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮して、 得られた残渣を水に溶かした後、 1 N—塩酸 1 Omlを加え中和して析出晶を濾取した。 この析出晶を 1 N NaOHで溶解し、 一部の不溶物を濾去し、 その母液を再び希塩酸で中和 して、 析出晶を濾取乾燥して、 ϋ 518mg (収率： 40.8%)を得た。
34 ： NMR (de-DMSO) <5： 7.58(2H,d, J = 6Hz)、 8.0 6(lH,s)、 8.11(lH，s)、 8.56(2H,bs)。
I R (Nujol) vcm-1 : 2180. 1626、 1597。
製造例 12
Figure imgf000045_0001
36
Figure imgf000045_0002
Figure imgf000045_0003
39 40
Figure imgf000045_0004
(1) 35 14.32g(50關 ol)を THF 240 mlに加温溶解した後、 一 70°Cに冷却した。 MeMgBr0THF(O.9 lmol)溶液 100101を—
60°C以下で滴加した。 同温で 1時間後、 更に同溶液 2 Oralを追加した。 1時間後、 反応液に塩化アンモニゥム 18gを含む水溶液 10 Oralを加え た後、 減圧下濃縮した。 その残渣を酢酸ェチルで抽出、 水洗、 乾燥後、 減 圧下濃縮した。 得られた残渣をェチルエーテル一 n—へキサンより結晶化 させ、 14. Og (収率： 86.5%)を得た。
36： NMR (CDCls) δ ： 1. 9(9H,s), 1.68(3H,d, J =
7 Hz), δ.02(1 H.q, J = 7Hz). 5.97、 6.03(2H, ABq, J = 8.0Hz)、 6. δ 1 (1 H,d, J =2Hz). 7.28 ( 1 H， d， J = 2 Hz)、 7.35(2H,d, J = 6Hz)、 8.48(2H,d, J = 6Hz)。
(2) 36 14.0g(46.3 mmol)をジクロロメタン 250 mlに溶かし、 二酸化マンガン 14gを加え、 1.5時間、 撹拌下、 加温還流させた。 更に 1時間毎に二酸化マンガン 7 gを 5回追加した。 更に二酸化マンガン 14 g を加え、 一夜撹拌下、 加温還流した。 更に二酸化マンガン 14gを加え、
7時間撹拌下、 加温還流した。 反応液中の二酸化マンガンを濾去し、 ジク ロロメタンおよびメタノールで洗浄した。 その母液を減圧下濃縮して、 そ の残渣をイソプロパノールで再結晶することにより 37 11.6g (収率 ： 83.4%)を得た。
37 ： NMR (CDC13) <5 ： 1.18 ( 9 H. s)、 2.53(3H,s)、 6. 29(2H，s)、 7.30(1 H，d, J =2Hz)、 7.40 (2 H, d, J = 6.0 Hz)、 7.5 KlH.d. J =2Hz). 8.58 ( 2 H, d, J = 6.0 Hz)。
I R (Nujol)レ cm-1 ： 1718、 1646、 1602。
(3) _7 11.6g(39ramol)をピリジン 120 mlに溶かし、 二酸化セ レン 9.6g(86mraol)を加え、 7時間加温還流した後、 反応液を減圧下瀵 縮した。 その残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え撹拌し、 不溶物を濾 去すると共に活性炭処理した。 その母液を希塩酸で pH 5に調製し、 析出 晶を濾取、 水洗、 乾燥して、 ϋ 8.05g (収率： 62.5%)を得た。
38 ： NMR (d6-DMSO) 5： 1.11 ( 9 H, s)、 6.2 l(2H,s)、 7.7 l(2H.d, J =6. OHz), 7.78 ( 1 H, d, J = 1.6 Hz)、 8.2 9(lH,d, J = l.6 Hz), 8. δ 6(2H,d, J = 6.0Hz)。
(4) H 5.98g(l 8.1關 ol)をメタノール 10 Oralに溶かし、 2 N NaOH45mlを加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応液中のメタノー ルを減圧下留去して、 その水溶液 4を 5N HC1 18mlを加え、 中和した。 析出晶を濾取し、 乾燥して、 4.8gを得た。
2.： NMR (de-DMSO) (5 : 7.7 l(lH，bs)、 7.79(2H,d, J=6.0Hz)、 8.11(lH,bs)、 8.55 ( 2 H, d' J = 6.0 Hz)。
(5) 3_9 4.8g(22.2minol)をメタノール 15 Omlとジクロロメ夕 ン 150 mlに懸濁し、 ジフヱニルジァゾメタン 5.5g(28.3mmol)を加 え、 室温で一夜撹拌した。 反応液を減圧下濃縮して、 得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマト（ジクロ口メタン 酢酸ェチル， 2/1)で精製して 40 3.92g (収率： 56.6%)を得た。
40： NMR (CDC13) 5 : 7.12(1 H,bs)、 7.3〜 7.5(12 H,m)、 7.56(lH，bs)、 7.63(lH,bs)、 8.58(2H,d, J =6. 0H2)。
I R (Nujol) cm-1 : 3386、 1725、 1645、 1603。
(6) ±0 2.72g(7. lmmol)をジクロロメタン 50 mlに溶かし、 0 —メチルヒ ドロキシルァミン ·塩酸塩 1.78g(21.3imnol)のメタノ一 ル 15ml溶液を加え、 室温で 3日間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 そ の残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液で中和して、 不溶晶を濾取、 水洗、 乾 燥して、 丄 2.93gを得た。
41 ： NMR (d6— DMS 0(synZantiの混合物）） 6 ： 3.95/4. 13：6.4/K3H, 2xs) 6.81(lH，bs)、 7.12(lH.s)、 7. 3〜7.5(10H,m)、 8.06(2H,d J = 6Hz)、 8.19(lH,bs)、 8.7 l(2H,d, J =6Hz)。
I R (Nujol) cm-1 ： 3104, 2606.1742, 1630, 160
0
(7) 4_1_ 0.82g(2mmol)をジクロロメタン 5mlに溶かし、 ァニソ一 ル lmlを加え、 氷冷下、 トリフロロ酢酸 6mlを加え、 1時間撹拌した。 反 応液を減圧下瀵縮してその残渣をカラムクロマト（水一メタノール）にて精 製して 0.65gを得た。
42： NMR(d6-DMSO)(5： 3.9 l(3H,s)、 6.94(lH，bs)、 7.42(lH，bs)、 7.9(3H,m)、 8.55(2H,bs)0
(8) 42 0.65g(2.65IDIDO1)を DMF 10mlに溶かし、 氷冷下、 カルボ二ルジィミダゾ一ル 0.65g(4mmol)を加え、 室温で 2時間撹拌し た。 反応液を減圧下澳縮して、 その残渣を酢酸ェチルに溶かし、 水洗、 乾 燥後、 減圧下濃縮して、 粗生成物 43 586 rag (収率： 78.1%)を得 た。
43： NMR(d6— DMS 0(syn/antiの混合物）） <5： 3.94/4.2 5 = 2.5/l(3H,sx 2)、 Isomer A, 3.94(3H,s)、 6.65(1 H, bs)、 7.13(1H s)、 7.17(lH,bs)、 7.35 (2 H, d, J = 6 Mz)、 :7.53(lH,s)、 8.02(lH,s)、 8.52(2H d J = 6Hz). Isomer B, 4.25(3H,s)、 7.30(lH,bs)、 7.4 KlH.s), 7.42(2 H,d, J = 6Hz)、 7.71(lH,bs)、 7.73(1H s) 8.35(1H s) 8.57(2H d J = 6Hz) (9) 4_3 586mg(2. 1 01)を01^?4|111に溶かし、 先ずシァナミ ド 1 Ί 4mg(4.11011101)を01^?2011に溶かし、 水素化ナトリウム（60%) 164mg(4. lmmol)を 30分間撹拌した溶液を加え、 室温で 1時間撹拌 した。 反応液に酢酸 0.5 mlを加えた後、 減圧下濃縮した。 その残渣をカ ラムクロマト（20%メタノール一 H2〇）で溶出させ、 その溶出液の残渣 をイソプロパノールで洗浄して結晶性粉末 44 275mg (収率： 48.6 %)を得た。
44 ： NMR (d6-DMS 0 (シングルアイソマー） ） ά ： 3.82 (3 H，s)、 6.88(lH,bs)、 7.98(lH,bs)、 8.12 (2 H， d， J = 6 H z)、 8.60(2H,d, J =6Hz)。
I R (Nujol) vcm-1 : 3400, 2180, 1675, 1640, 162
0
製造例 13
·►
Figure imgf000049_0001
46
Figure imgf000049_0002
47 (1)
Figure imgf000050_0001
Ommol)を DMF 30mlに懸濁し、 1ーヒ ドロキシ ベンゾトリアゾール 2.03g(l 5薦 ol)を加え、 次いで水溶性カルボジィ ミ ド 2.88g(l 5mmol)を加え、 室温で 1時間撹拌した。 その反応液に _^ 5 2.2g(l 5ramol)とジィソプロピルェチルァミン 2.6ml(l 5mniol)の DMF 10ml溶液を加え 1時間室温で撹拌した。 反応液を氷水中に注加し、 酢酸ェチルにて抽出、 水洗、 乾燥後、 減圧下濃縮した。 その残渣をェチル エーテルで結晶化、 濾取して 旦 3.23g (収率： 81.9%)を得た。
46 ： NMR (CDCls) (5： 1.48 ( 9 H， s)、 6.44(2H,s)、 6.5 KlH.bs). 7.43(2H，d， J = 6.2Hz)、 7.50(1 H,d, J =2 Hz), 7.58(1 H.d, J = 2 Hz). 7.76(lH,bs)、 8.56(2 H,d, J =6.2H)、 8.60(lH，bs：)。
I R (Nujol)レ cm-1 : 3574.3398, 1735.1631, 159
Figure imgf000050_0002
(2) シァナミ ド 210mg(5mmol)を DMF 5mlに溶かし、 水素化ナトリ ゥム（60%)120mg(3nnnol)を加え、 室温で 30分間撹拌した。 次いで 46 394mg(limnol)を加え、 室温で 7時間撹拌した。 反応液に酢酸 0. 5 mlを加え、 減圧下濃縮し、 その残渣に氷水を加え、 不溶物を慮取し、 水 洗、 エタノール洗、 乾燥して 218mg (収率： 85.7%)を得た。
47_： NMR (de-DMSO) (5 : 7.55(2H,d, J = 6Hz)、 7.8 KlH.s), 7, 93(lH,s)ゝ 8.50 ( 2 H， d, J = 6 Hz)、 8.64(1 H，bs)、 9.12(1 H,bs)0
I R (Nujol)レ cm- 1 ： 3420.3360, 2240, 1690, 165 0.1610c
元素分析 （C12H1()NeO · 0.4H20)
計算値： C， 55.13； H， 4.16； N， 32.14 実測値： C， 55.22； H, 4.24； N, 31.82
製造例 14
Figure imgf000051_0001
(1) 24 5.6 lg(30. lmmol)を、 THF 140 mlに溶解し（Boc) 2 0 (8.3ml, 36.1 nmiol)と DM A P 50 Omgを加え室温で 30分間撹拌 した。 反応液を減圧留去し、 残渣にェチルエーテル、 へキサンを加え析出 した結晶を據取し白色結晶 48 8.07g (収率： 95%)を得た。 nip.1 05〜： L 07。C。
48 ： NMR (CDCls) (5 : 1.66 (9H，s)、 2.48 (3H,s)、 7.30 (2H,d, J = 6.2Hz)、 7.52 (lH.s)、 8.65 (2H,d, J = 6.2 Hz), 10.47 (lH.s) 。
I R (CHCls) レ cnr1 ： 1745, 1660, 1604。
(2) J!8 8.06g(28.2ηπηο1)をメタノール 120mlに溶解し、 ピ リジン 2.73ml(33.8 mnol)次いで MeO N H 2 - HC1 2.47g(29. 6關 ol)を加え、 室温で 80分間撹拌した。 反応液を減圧留去し酢酸ェチ ル 10 Omlと H20100mlを加え、 酢酸ェチル層を分離した。 酢酸ェチ ル層を、 水洗、 飽和食塩水で洗净、 MgS04乾燥後、 減圧留去して白色結 晶 49 8.08g (収率： 91%)を得た。 ΠΦ.104〜106°C。
49 ： NMR (CDCU) 5 : 1.61 (9H,s)、 2.34 (3H,s)、 3.97 (3H,s)、 7.32 ( 2 H, d, J = 6.2 Hz)、 7.44 (lH,s)、 8.61 (1 H,s)、 8.61 ( 2 H, d, J = 6.2 Hz：) 。
I R (CHC13) レ cnr1 ： 1740, 1604。
(3) 亜鉛末 6. Ogを酢酸 2 Omlとエタノール 10mlに懸濁し、 3. 0g(9.5 lmmol)の酢酸 15 ml溶液を加え、 室温で 30分更に 35°Cで 3 0分間撹拌した。 亜鉛末を濾去し母液を減圧留去した後、 残渣に CHC13 と H20を注ぎアンモニア水と重曹にて pHを 9とした。 CHC13屑を取り 出し、 飽和食塩水で洗浄、 Mg SO 4乾燥した後、 減圧留去して粗生成物 _Ρを得た。 ϋを THF 90mlに溶解しカルボ二ルジィミダゾール 1.5 4g(9.5 Ommol)を加え室温で 30分撹拌した。 得られた反応液を水に注 加し酢酸ェチルで 2回抽出して酢酸ェチル層を水洗、 飽和食塩水洗净、 M gS04乾燥した後、 減圧留去した。 残渣をェチルエーテル洗浄して、 白色 粉末 51 2.65g (収率： 73%)を得た。
51 ： NMR (de-DMSO) 5 ： 1.53 ( 9 H, s)、 2.20 ( 3 H, s)、 4.65 (2H,bs)、 7.01 (lH，s)、 7.49 (2H,d, J =6.4 Hz), 7.70 (lH，s)、 7.73 (lH,s)ゝ 8.27 ( 1 H, s)、 8.5 7 (2H，d, J = 6.4Hz) 。
(4) 51 2.65g(6.95mmol)を DMF 30mlに溶解した。 別にシ ァナミ ド（H2NCN) (32 ling, 7.63ΠΙΙΒΟ1)を DMF 20mlに溶解し、 NaH306nig(7.63議 ol)を加え、 室温で 10分撹拌し、 51の溶液に 氷冷下で加えた。 室温で 30分間撹拌した後、 酢酸 0.88ml(l 5.4 0 1)を加え減圧留去した。 残渣に H20を注ぎ 2N— HC13.48mlを加え 氷冷下で撹拌した。 析出した不溶物を濾取し、 イソプロパノール洗浄を 2 回、 ェチルエーテル洗浄を 2回して黄色粉末 52 965mg (収率： 54 %)を得た。
52 ： NMR (d6-DMSO) 5 : 2.17 (3H,s)、 4.20 (2H, bs)、 7.20 (lH.bs)、 7.37 (lH,bs)、 7.44 (2H,d, J =6. 4 Hz). 8.45 (2H,d, J =6.4 Hz). 10.95 ( 1 H, bs) 。
製造例 15
Figure imgf000053_0001
35
Figure imgf000053_0002
53 54
Figure imgf000053_0003
(1) 3_5 4.30 g( 15.0 mniol)を T HF 120 mlに溶解し、 35' 6.02g(l 80. Ommol)を加え、 2時間 20分還流した。 反応液を減圧 留去し、 残渣をメタノール 80mlに溶解し 2N— NaOH37.5mlを加え た後、 50°Cにて 1時間撹拌した。 得られた溶液に 2N— HC137. δπιΐ を加え pHを約 3としメタノールが無くなるまで減圧濃縮した。 濃縮され た懸濁液に酢酸ェチル 20 Omlと H20 (5 Oml) を加え、 不溶物を濾取 して淡黄色結晶 53 2.82g (収率： 88%)を得た。 rap.272-27 4。C。
53 ： NMR (d6— DMSO) 5 : 6.22 (lH.d, J =16.0Hz)、 7.11 (lH,bs)、 7.41 ( 1 H, d. J = 16.0 Hz)、 7.58 (2H, d, J=5.6Hz)、 7.79 (lH,bs)、 8.47 (2H,bs)、 11.91 (1 H,bs)、 12.11 (1 H,bs) 。
I R (KB r) cm-1 : 3431, 1670, 1609。
(2) 53 2.82g(l 3.2議 ol)を DMF 5 Omlに懸蘅しカルボニル ジィミダゾ一ル（3.03g， 15.8miDol)を加え、 室温で 45分撹拌した。 反応液を減圧留去し、 残渣を H20にて洗浄し、 黄色結晶 54 3.19 g (収率： 92%)を得た。 m.p.213〜215°C。
5 NMR (d6- DM SO) (5 : 7.17 (lH,bs)、 7.33 (1 H,d, J =15.6 Hz). 7.43 (lH,bs)、 7.59 ( 2 H, d, J = 4.8 Hz)、 7.81 (lH,bs)、 7.84 ( 1 H, d, J = 15.6 Hz)、 8.00 (1H, bs), 8.51 (lH,bs)、 8.52 ( 2 H, d， J = 4.8 Hz)、 12.13,1 H.bs) 。
I R (KB r) cnr1: 1708.1692, 1618, 1602。
(3) 54 1.90g(7.19mmol)を DMF 50mlに溶解した。 別に H2 NCN332mg(7.9 Ommol)を DMF 30mlに溶解し、 NaH 316mg(7 .9 Omnol)を加え室温で 10分撹拌した。 この溶液 54の溶液に氷冷下で 加え、 室温にて 20分撹拌した。 得られた反応液に酢酸 0.9 lmld 5. 8mmol)を加え、 減圧留去した。 その残渣に H20を注ぎ、 2N— HC13. 60mlを加え、 析出した不溶物を滅取して黄色結晶 55 1.74g (収率 : 100 %)を得た。 πι· p.〉 300 °C。
55 ： NMR(d6-DMSO)5 : 6.30 (l H,d. J = 1 5.6 Hz), 7. 18(lH,bs)、 7.46 ( 1 H, d, J = 15.6 Hz)、 7. 69 (2H，d, J = 6.4Hz)、 7.89 (l H,bs)、 8.51 ( 2 H, d， J = 6.4 Hz)。
I R (Nujol) ycm-1 ： 2164, 1626。
Figure imgf000055_0001
54
Figure imgf000055_0002
56
Figure imgf000055_0003
57
14) 54 3. 19g(l 2. lmniol)を DMF 50mlに懸濁し、 Boc20 (3 .33ml. 14.5mmol)及び 4ージメチルァミ ノ ピリ ジン 147mg( 1.2 Ommol)を加え室温で 30分撹拌した。 得られた溶液を減圧留去し、 残渣 をェチルエーテル洗浄して淡黄色結晶 56 3.98 g (収率： 90%)を得 た。 m.p. 172〜： I 75°C。
56 ： NMR(d6-DMSO)5 ： 1.65(9H.s)、 7. 1 7(1 H,bs)、 7.54(lH,d， J = 15.2Hz)、 7.72(2H,d, J =6. 2Hz), 7. 91(lH,bs)、 7.97(lH,bs)、 8.28(lH，bs)、 8.57(1 H.d, J = 15.2Hz)、 8.61 (2H,d， J =6.2Hz)、 8.68(1 H,bs)D
I R (KBr) vcm-1 ： 1748, 1696, 1602。
(5) 5^. 3.98g(l 0.9 01)を01^?801111に溶解し、 一 20°C に冷却した。
別に H2NCN55 ImgCl 3. Immol)を DMF 30mlに溶解し、 NaH 439mg(l 0.9niniol)を加え室温で 10分撹拌した。 この溶液を氷冷し、 ϋの溶液に加え、 一 20°Cにて 1時間 30分撹拌した。 得られた溶液に 2 N-HCl 10.9mlを加え、 減圧留去した。 その残渣に H20を注ぎ、 NaHC03917mg(l 0.9mmol)を加え、 不溶物を濾取し、 ェチルエー テルで洗浄する事により黄色結晶 57 3.31g (収率： 93%)を得た。 m.p.230〜235°C。
57 ： NMR (de-DMSO) δ ： 1.62(9H,s) 6.46(lH,d, J =16.2Hz). 7.59(lH，bs)、 7.85(2H，bs)、 8.21(1H, d, J = 16.2 Hz). 8.24(lH,bs)x 8.60(2H,bs) 。
I R (Nujol) cm"1 ： 2148, 1746, 1631。
製造例 16
Figure imgf000057_0001
25 58
Figure imgf000057_0002
62 63
(1) 25 20.90g(76.8mmol)をエタノール 360mlに溶解し、 - 25。Cにて NaBH42.9 lg(76.8mmol)を加えた。 同温にて 1時間 撹拌後 1 N— HC1により pHを約 7とした。 反応液を H20500 mlに注 加し、 酢酸ェチルで 2回抽出し、 酢酸ェチル層を水洗、 飽和食塩水洗浄、 MgS04乾燥後、 減圧留去した。 得られた残渣をェチルエーテル洗浄し、 白色結晶として 18.3g (収率： 87%)を得た。 ip.125〜12 8。C。
58 ： NMR (d6-DMSO) 5： 1.59 ( 9 H, s)、 4.65 ( 2 H, d. J = 5.6Hz). 5.15 (lH,t J = 5.6Hz)、 6.75 (1 H.d, J = 2.0Hz)、 7.63 (2H,d, J =6.0Hz)、 7.91 (lH.d, J = 2. 0Hz)、 8.50 (2H,d, J =6.0Hz) 。
I R (CHC13) cor1 : 3532, 1731, 1605。
(2) 58 18.30g(66.7minol)を DMF 9 Onilに懸濁し氷冷下 S 0C127.26ml(l 00 mmol)を加え室温で 1時間 30分撹拌した。 得ら れた懸濁液をェチルエーテルで希釈し不溶物を濾取した。 不溶物を DMF 18 Omlに溶解し、 氷冷下 K2C0336.9g(267mmol)、 H20 (30m 1)、 KCN8.7g(l 33mmol)の H20 (15ml) 溶液、 テトラプチルァ ンモニゥムブロミ ド 2.15g(6.7mraol)を加え、 同温にて 24時間撹拌 した。 反応液を H20 (600ml) に注加し、 酢酸ェチルで 2回抽出し、 酢酸ェチル層を水洗、 飽和食塩水で洗浄、 MgS04乾燥後、 減圧留去した c 得られた残渣をシリカゲルクロマト （トルエン/酢酸ェチル （2/1〜1 /3)) 処理し、 白色結晶 59 6.83 g (収率： 36%)及び白色結晶
0_ 3.36g (収率： 27%)を得た。 前記生成物 59 6.82g(24.0 7mraol)と^^ 2.59 g( 14.13 mmol)を合わせ、 2.96N— HC1/ メタノール 170mlに溶解し、 24時間還流した。 得られた溶液を減圧留 去後 H20 (20 Onil) と NaHC03を加え pHを約 8とした。 酢酸ェチル で 2回抽出した。 EtOAc層を水洗、 飽和食塩水で洗浄、 Mg SO 4乾燥後、 減圧留去した。 得られた残渣をェチルエーテル洗浄し、 白色粉末 61 6. 33g (収率： 77%)を得た。
59 ID.P.126〜129。C。
NMR (de-DMSO) δ： 1.62(9H,s), 4.21 (2H，s)、 6. 87 (lH,d, J = 2.0Hz)、 7.65 ( 2 H, d, J = 6.2 Hz)、 8.03 (lH,d, J = 2.0Hz)、 8.52 ( 2 H, d, J = 6.2 Hz)。
I R (KB r) レ cm- 2255, 2203, 1739, 1603。
60 m. p.168 ~ 172。C。
NMR (de-DMSO) 5 : 3.98 (2H,s)、 6.52 (1 H,bs)、 7.47 (lH,s)、 7.48 (2H,d, J =6.2Hz). 8.41 (2H,d, J =6.2Hz)。 I R (KB r ) cm-1 : 2258, 1604。
61 m.p.147~150。C。
N R (d6-DMSO) <5 ： 3.64 (3H.s)、 3.66 (2H,s)、 6. 41 (l H,bs)、 7.40 (lH，bs)、 7.46 ( 2 H, d, J = 6.0 Hz)、 8.39 (2H,d, J = 6.0Hz)、 11. 13 (l H.bs) 。
I R (KB r) レ cnr1 : 3446.1731, 1602。
(3) 61_ 6.33g(29.27mmol)をメタノール 6 Omlに懸濁し、 2 N-NaOHl 7.6mlを加えた。 室温で 30分撹拌し、 析出した不溶物を 濂取し白色粉末 62 5.59g (収率： 85%)を得た。 m.p. >300°C。
62 ： NMR (D20) 5 : 3.54 (2H,s)、 6.46 (1 H,bs)、 7.38 (lH.bs), 7.55 (2H,d, J = 4.6 Hz). 8.36 (2H,d, J =4.6 Hz：)。
I R (KB r) レ cnr1 ： 1638, 1609, 1571。
(4) 6_2 1.0g(4.46mmol)を H20 (2 Oral) に懸濁し、 IN— H CI (4.46ml) にて中和し、 減圧留去した。 得られた残渣を DMF 20 mlに懸蜀し、 氷冷下カルボ二ルジィミダゾール 868mg(5.35mmol)を 加え、 室温で 1時間撹拌した。 又、 別に H2NCN206nig(4.9 lmmol) を DMF 15mlに溶かし、 NaH 196mg(4.91 mmol)を加え室温で 10 分撹拌しておき、 前述の溶液に氷冷下で加えた後、 室温で 1時間撹拌した c 得られた反応液に IN— HC1 4.91mlを加え、 酢酸にて pH約 7とし、 減圧留去した。 残渣に H20を加え析出した不溶物を濂取し、 濃緑色結節 として 63 663mg (収率： 66%)を得た。 m. p.228〜 230 °C。
63 ： NMR (d6-DMSO) 5 : 3. 9 (2H,s). 7.46 (1H, bs). 7.60 (lH,bs)、 7.71 ( 2 H, d, J = 6.0 Hz)、 8.47 (2 H,d, J = 6.0Hz)o I R (Nujol)レ cm-1 : 2138, 163
製造例 17
Figure imgf000060_0001
64 65
Figure imgf000060_0002
66 67
(1) i_6_ (3.32g, 19.5mniol)/DMF(33 ml)に 60%NaH(0. 86g, 1. leq)を加え室温で 20分間撹拌する。 _30°Cに冷却し、 C1 一 CH2OCOBul(3. Oml, 1.06eq)を加え、 —10〜0°Cにて 1時間 撹拌。 氷水中に注ぎ酢酸ェチル抽出、 H20、 飽和食塩水で洗浄し、 残渣 をシリカゲルクロマトにより精製し 17 (油状、 5.96g、 21.9關01、 収率： 112%) を得る。
17： NMR (CDC13) 5： 1.196 ( 9 H, s)、 5.10(lH，dd， J = 1.8, 10.8Ηζ), δ.45(1 H.dd, J = 1.8, 17.6Hz). 5.7
8(2H，s)、 6.64(1 H.dd. J = 10.8, 17.6Hz)s 5.78(2H, s)ヽ 6.64(1 H，dd， J = 10.8, 17.6Hz)、 7.00(2H,bs)、 7. 31 (2H,dd, J = 1.6, 4.6 Hz), 8.55(2H,dd, J = 1.6.4.6 Hz)。
I R (CHC13) レ cm-1: 1733, 1602。
(2) DMF(20ml)に— 20°Cにて P0C13(7.5ml)を加え、 0°Cで 20分間撹拌し、 これに！_! (5.90g)/DMF3 Onilを加え、 55°C で 1.5時間加熱する。 氷水中に注ぎ、 K2C03で中和、 酢酸ェチルにて 抽出する。 濃縮残渣をトルエンから結晶させ、 ϋ 4.57g (収率：丄 から 78%)を得る。 m.p.148— 52°C。
64 ： NMR (d6-DMSO) (5:1.15(9H,s), 5.94 (2H，s)、 6.45(1 H.dd, J = 7.8, 1 δ.6 Hz). 7.40 ( 2 H, dd, J = 1.6, 4.6Hz). 7.43(lH,d， J = 2.2Hz)、 7.65 ( 1 H， d, J = 15. 6)、 7.8 KlH.d, J = 2.2 Hz) 8.58(2H,dd, J = 1.6, 4.6 Hz)、 9.54(lH,d, J = 7.8 Hz)。
I R (Nujol)リ cm-1;3020, 1717, 1649, 1598, 151 9, 1413, 1283, 1208.1131, 960。
(3) NaC102(l.49 )/N H 2 S 03H ( 1.60g)ZH2O(35 ml)溶 液に 5。Cにて (2.24g)/メタノール（22ml)を加える。 5〜10 °Cにて 40分間撹拌する。 Na2S03(4.14g)/H20(25ml)を加え、 更に 10°Cで 20分間撹拌したのち、 メタノールを減圧留去する。 酢酸ェ チルで抽出、 水洗し、 濃縮し、 残渣を CH2C12Zトルエンから結晶化さ せ、 H (1.17 g、 収率： 49.6%) を得る。 m.p.205— 7°C。
65： NMR (d6-DMSO) <5 : 1.15 ( 9 H, s)、 5.91 ( 2 H, s)、 6.14(1 H.d, J = 15.6Hz) 7.27 - 7.40 ( 3 H, m)、 7.51(1 H.d, J =l 5.6Hz)、 7.67(lH,d, J = 2Hz)、 8.57(2H,s, J =5.8Hz：)。
I R (Nujol)レ cm-^S l OO, 2446, 1746.1686, 160 4， 1399， 1279， 1267, 1109， 972。
(4) 65 ( 1.00g)/DMFに室温にてカルボ二ルジィミダゾール（0. 67g)を加え、 室温にて 1時間撹拌する。 これに H2NCN(212mg)/ 60%NaH(l 77mg)/DMF(l 5ml)の溶液を加え、 室温で 2時間、
40°Cで 1時間撹拌する。 酢酸（0.29ml)を加えた後、 約 5mlまで減圧 濃縮する。 H20(50ml)に溶かし、 酢酸ェチル（10ml). へキサン（10 ml)を加え、 次いで醉酸を加え、 水層を中和すると結晶が析出する。 結晶 を濾取し、 H2O、 酢酸ェチルで洗浄し、 粗結晶の ϋ (0.9 lg, 84. 7%) を得る。 m.p.192— 3°C。
66 ： NMR (de-DMSO) <5 ： 1.14 ( 9 H, s)、 5.94(2H,s)、
6.23(1 H.d, J = 15".6Hz), 7.32— 7.45 ( 3 H, m)、 7.61(1 H,d, J = 15.6 Hz). 7.68(lH,d, J = l.8Hz)、 8.6 KlH.b
S)0
I R (Nujol)レ cm-1;3108, 2224, 1742, 1687.137
Figure imgf000062_0001
(5) 6_6 830mg(2.35關 ol)をメタノール 20ml中に懸濁させ、 その中に 2N NaOHaq6ml(l 2ππηο1)を室温にて加えた後、 室温で 3時 間掼拌する。 その後、 氷冷下で 2 N HC16ID1を加え、 メタノールを減圧 留去し、 析出した固形物を據取し、 H20、 ェチルエーテルで順次洗浄す る。 濂取した固形物を乾燥させ、 黄色粉末 67 530rag(95%)を得た。
67 ： NMR(d6-DMSO)<5： 11.79 ( 1 H, m)、 8.58(2 H, 、
7.69(1 H,d, J = 15.6Hz), 7.54(lH，s)、 7.40(2H,d， J = 5.7Hz)、 7.27(lH,s)、 6.21 ( 2 H， d， J = 15.6 Hz)。 I R (Nujol)レ cm : 3350, 3192, 2170.1626.15
Figure imgf000063_0001
製造例 18
Figure imgf000063_0002
2) Bu'COゥ CH2CI on POM
6 6'
Figure imgf000063_0003
75
76'
Figure imgf000063_0004
78
Figure imgf000063_0005
71 68
(1)且 50gC346.8mniol)を無水 DMF 500ml中に加えて懸濁さ せ、 N2ガス気流下、 60%NaH 15.2g(381.5mniol)を氷冷下で加 え、 室温で 20分間撹拌した。 その後、 一 30°Cまで冷却し、 Bu'COz CH2C1 53ml(367.6minol)を 35分間かけてゆつく りと滴下し、 一 10°Cで 2時間撹拌した。 その後、 反応溶液を氷水 2.4 L中に注ぎ、 酢 酸ェチル 2 Lで抽出した。 有機層は水、 食塩水で順次洗浄し、 MgS04で 乾燥させ、 減圧濃縮に付し析出してきた結晶を據取した。 結晶は、 シクロ へキサンで洗浄し、 乾燥させ、 白色結晶 ' 83.24g(93%)を得た。 ιη.ρ.96〜99。C.
6' ： NMR(CDCl3)o ： 8.51 (2H,dd, J = 4.6, 1.6 Hz), 7. 37(2H,dd， J = 4.6, 1.6Hz)、 7.28(1 H.m). 6.89(1 H.dd, J =2.8, 2.2Hz). 6.55(1 H,dd， J = 2.8, 1.8Hz)、 5.82(2 H，s)、 1.18(9H,s)
I R(Nujol)レ cnr1 : 1723, 1597.1132
(2)無水 DMF 372ml(4.8モル）を N 2ガス気流下、 一 20°Cまで冷 却し、 P0C1312 Oml(l.282モル）を 40分間かけて滴下して加え た後、 原料 ' 82.8g(320.5モル）を加え、 60°Cに加温して 3時 間撹拌した。 その後、 室温まで冷却し、 氷水 2 L中に注いだ。 その後、 撹 拌しながら K2C03266g(l.923モル）を加えて pH8とし、 析出し た固形物を濾取した。 それをメチルェチルケトン 2.2 Lに溶解させ、 Mg SO 4で乾燥し、 減圧濃縮し、 残渣をトルエンにて再結晶させて、 肌色結 晶 75 65.69g(72%)を得た。 m. p.183〜 186°C。
75： NMR(CDC13)6： 9.69 ( 1 H, d. J = 1.0Hz)、 8.59(2 H,dd, J = 4.5, 1.7Hz)、 7.60(lH，m)、 7.40(2H,dd, J =4. 6 Hz, 1.6 Hz). 7.32(lH,d, J = 2.0Hz)、 6.28(2H，s)、 1. 17(9H,s)
I R(Nujol)レ cm-1 ： 1718, 1655, 1600, 1426, 1141
(3) NaC102l 8.16 g(200.8 mmol)と H 2N S 03H 19.50g(2 00.8mniol)を H201 636mlに溶解させ、 それに、 23g(80.
334モル）のメタノール 400ml溶液を氷冷下で滴下して加えた後、 氷 冷下で 3時間撹拌した。 その後、 Na2S 0350.62g(401.6mmol)水 溶液 250mlを氷冷下で滴下して加え、 更に 30分間攬拌した。 その後、 メタノールを減圧留去させ、 析出した固形物を濾取し、 乾燥させ、 緑色粉 末 76' 21.14g(87%)を得た。 m.p.241.5〜243。C。
76' ： NMR(d6-DMSO)<5 : 12.79(lH,bs) 8.50(2H, dd, J = 4.6, 1.5Hz)、 7.99 ( 1 H， d, J = 2 Hz)、 7.61 (2H,dd, J = 4.6, 1.6Hz)、 7.47(lH,d, J =2.0Hz), 6.21(2H,s)、 1.1 l(9H，s)
I R(Nujol) vcm-1 ： 1734, 1686.1610, 1195, 1129
(4) NH2CN 12.965g(308mmol)を DMF 130ml中に溶解さ せ、 窒素気流下、 NaH 11.719 g( 292.98 ramol)を氷冷下で加え た。 加え終わったら、 室温に戻し、 水素ガスの発生がほぼおさまるまで撹 拌した。
また、 46.62g(l 54.2mmol)を DMF470ml中に溶解さ せ、 室温にて、 カルボ二ルジィミダゾール 32.5 lg(20 Offlmol)を加え、 1時間撹拌した後、 氷冷し、 先に生成させた Na+[—NH— CN]ZDMF 溶液を滴下して加えた。 室温に戻して 1時間撹拌した後、 氷冷下で 5 N HC 1を加えて pH約 7とし、 DMFを減圧濃縮した。 得られる残渣に氷 水 900mlを加え、 析出する固形物を濾取し、 H2〇、 ェチルエーテルで 順次洗浄した。 濾取した固形物を乾燥し、 黄緑色粉末 78 50g(99%) を得た。 m.p.253〜256°C。
78： NMR(d6-DMSO)(5： 8.64 ( 2 H, d, J = 6.6 Hz), 8. 09(lH，d, J = l.8Hz)、 7.96 (2 H, d, J = 6.6 Hz)、 7.43(1 H.d, J =1.8Hz)、 6.32(2H,s)、 1.11 (9H,s)
I
Figure imgf000065_0001
: 2184, 2142, 1711， 1634， 1565, 1226, 1155
(5) 78 50.2g(l 54miDol)をメタノール 1 L中に加え、 そこへ 2 N NaOH 385ml(77 Ommol)を室温にて滴下して加えた。 室温にて 1 時間撹拌したのち、 氷冷下で 2 N HC〗 3850)1を加ぇて 1^ 7として、 メタノールを減圧留去させた。 その後、 析出した固形物を濾取し、 H20、 イソプロパノール、 ェチルエーテルで順次洗浄して乾燥させ、 白色粉末 32g(l 00%)を得た。 m.p.268〜270。C (分解）。
71 ： NMR(d6-DMSO)d： 12.2(lH,m)、 8.58(2H,d, J = 6.2Hz)、 7.96(2H,d, J =6.8Hz)、 7.88(lH,m)、 7.2 9(1 H,s)
I R(Nujol) cm- 1 ： 3320, 3186, 3066, 2624, 2144, 1633, 1570, 1527， 1407.1336, 1215， 1200 (6) 71— 32g(l 5 Ommol)を無水メタノール 60ml中に懸濁させ、 窒素ガス気流下、 1.14M CHsONaZメタノール溶液 135ml(l δ Ommol)を氷冷下で滴下して加え、 そのまま氷冷下で 10分間撹拌した。 その後、 イソプロパノール 350mlを加え、 メタノールを減圧留去させた 後、 析出した固形物を濾取した。 濾取した固形物をイソプロパノール、 ェ チルエーテルで順次洗浄し、 乾燥させ、 淡黄色粉末 68 35.6g(99 %)を得た。
68： NMR(d6-DMSO)5 ： 11.44 ( 1 H, m)、 8.39(2H,d, J = 5.8Hz)、 7.53(2H,d， J =6.0Hz)、 7.39(lH，ni)、 6. 9 KlH.m)
I R(Nujol) vcni-1 ： 3324, 2714.2154, 1609, 1576, 1507, 1219, 1146, 1131 製造例 19
Figure imgf000067_0001
76· 76
Figure imgf000067_0002
79
(1) 7_6' 5.5g(l 8.19mniol)をメタノール 11 Oml中に加え、 そ こに 2N NaOHaq45ml(9 Ommol)を室温にて滴下して加えた。 室温で 90分撹拌後、 氷冷下で 2 N HC 145ml(9 Ommol)を加え、 メタノー ルを減圧留去させ、 析出する固形物を濾取した。 それを H20、 ェチルェ 一テルで順次洗浄し、 乾燥させ、 淡緑色粉末 76 3.26g(95%)を得 た。 m. p.300 °C以上。
76 ： NMR(d6-DMSO)d : 12.15(1 H,bs)、 8.45(2 H, in) 、 7.72(lH,m)、 7.62 (2 H, d, J = 5.70 Hz)、 7.29(1H，ID)、 I R(Nujol) CET1 ： 1629, 1561, 1529, 1210
(2) 76 3.25g(l 7.28mmol)を無水 DMF 40ml中に加え、 N2 ガス気流下、 カルボ二ルジィミダゾール 5.60g(34. δ 6mmol)を室温 にて加え、 2.5時間撹拌した。 その後、 DMFを減圧留去させ、 得られ る残渣に氷水 10 Omlを加えたら、 固形物が析出した。 それを濾取し、 H 20、 イソプロパノール、 ェチルエーテルで順次洗浄し、 乾燥させ、 淡黄 色粉末 77 3.7g(90%)を得た。 m.P, 300°C以上。
77.： NMR(d6-DMSO)5： 12.81 Hz(l H'bs)、 8.49-8. 54(3H,m)、 8.08(lH,s)、 7.89(lH，s)、 7.75〜7.78(3
H, m)、 7.18(1 H,s)
I R(Nujol) cm-1 ： 1662, 1599.1219
(3) 7_1 3.65g(l 5.32mniol)を無水 DMF 70ml中に加え、 N2 ガス気流下、 （Boc)20 7ml(30.64ramol)を室温にて滴下して加え、 更に 4ージメチルアミノピリジンを極少量加えて、 室温で 70分間撹拌し た。 その後、 反応溶液を減圧濃縮し、 得られた残渣にェチルェ一テル 2 00mlを加え、 析出する沈殿を濾取した。 ェチルエーテルで洗浄し、 乾燥 させ、 淡黄色粉末 79 4.48g(86%)を得た。 m.p.300°C以上。
79 ： NMR(d6-DMSO)<5 ： 8.57 ( 2 H, d, J = 5.8 Hz), 8. 37(2H,m)、 7.78(3H,m)、 7.67(lH,s)、 7.19(lH,s)、
I.43(9H,s)
I R(Nujol) vein"1 : 1749, 1726, 1603.1239
(4) NH2CN 1.557g(37.04mmol)を無水 DMF 30ml中に加 え、 N2ガス気流下、 60%NaH 1.235g(30.87ππηο1)を氷冷下に て加え、 室温で 15分間撹拌した。
また、 10.445g(30.87mraol)を無水 DMF 140ml中に 加え、 —45てまで冷却した後、 N2ガス気流下、 先に調製した Na+[NH 一 CN]—ZDMF溶液を 15分間かけて滴下して加えた。 その後、 —30 °Cにて 90分簡撹拌した後、 氷冷下にて IN HC 162ml(62mmol)を 加え、 減圧濃縮させた。 得られた残渣に氷水 40 Onilを加え、 更に NaH C032.59g(30.87minol)を加え、 pH約 7とした。 その後、 析出し た固形物を濾取し、 H20、 イソプロパノール、 ェチルエーテルで順次洗 浄した後、 乾燥させ、 淡黄色粉末 69 8.97g(93%)を得た。 m.p.2 57〜260°C (分解）。
69： NMR(d6-DMSO)5： 8.67 (2 H, d, J = 6.0Hz)、 8. 28(lH，d， J =1.6Hz)、 8.02(2H,d, J =6.2Hz) 7.33(1 H.d, J = 1.6 Hz). 1.56(9H,s)
I RCNujoD^cm"1 : 2150, 1741, 1675, 1523
製造例 20
Figure imgf000069_0001
80 81
Figure imgf000069_0002
82 ©
Figure imgf000069_0003
72 70
(1) NaClO2 9.95g(l 1 Omnol)と NH2S 03H 10.68g(l 1 Ommol)の H20 250 ml溶液中に氷冷下、 _ 15.0g(5 Omraol)の メタノール 150ml溶液を滴下して加えた。 氷冷下で 40分間撹拌した 後、 Na2S03 27.7g(220 ol)の H20 15 Oral溶液を滴下して加 え、 更に氷冷下で 20分間撹拌した。 析出した固形物を水洗し、 メタノ一 ノレ 40 OinlZ酢酸ェチル 30 Omlに溶解させた後、 トルエン 200mlを 加えて減圧濃縮に付し析出した固形物を濾取し、 白色粉末 81 10.5 7g(66.8%)を得た。 m.p.211〜214°C。
81 ： NMR(d6-DMS 0)<5 : 12.83(lH,bs)、 8.56(2H,d d, J =4.5 Hz, 1.5 Hz). 7.62(1 H,s)、 7.42(2H,m)、 6.1 8(2H，s)、 2.42(3H,s)、 1.1 l(9H,s)
I R(Nujol) cm-1 ： 3136, 2372, 1725, 1677, 1606, 1420， 1260, 1242.1130, 1112, 1020， 963
(2) NH2CN 723mg(l 7.2mmol)の無水 DMF 40ml中に、 60% NaH670mg(l 6.63MIO1)を加え、 H2ガスの発生がおさまるまで室 温で 1時間撹拌した。
また、 原料 81 3.63g(l 1.47ππηο1)の無水 DMF 50ml中に、 窒素ガス気流下カルボ二ルジィミダゾール 2.23g(l 3.76mmol)を加 え、 室温で 1時間撹拌した後、 氷冷し、 先に生成した Na+[NH— CN]一 ZDMF溶液を滴下して加え、 室温で 5時間撹拌した。 その後、 氷冷下で 2N HC 1を加えて pH約 7とし、 DM Fを減圧留去させた。 得られた 残渣に氷水 300mlを加え、 析出した固形物を據取し、 H20、 ェチルェ 一テルで順次洗浄した後、 乾燥させて、 白色粉末 82 3.9g(99%)を 得た。 m.p.209〜211て。
82： NMR(d6-DMSO)5： 8.69 ( 2 H, d, J = 6.2 Hz). 7. 88(2H,d. J =6.8Hz), 7.78(lH,s)、 6.26(2H,s)、 2.5 0(3H,s). 1.1 l(9H,s)
I R(Nujol) cm-'： 2712, 2144.1710.1579, 1526, 1459， 1336, 1281， 1255.1151 (3) S_2 3.9g(l 1.46随 ol)をメタノール 24 Oml中に懸濁させ、 そこに 2N NaOHaq3 Oml(l 5 mraol)を室温にて滴下して完全に溶解さ せた。 室温にて 1時間撹拌したのち、 氷冷下で 2N HC 1 30mlを加え、 pH約 7とした。 メタノールを減圧留去させ、 析出した固形物を濾取し、 H20,ェチルエーテルで順次洗浄した後、 乾燥させた。 黄白色粉末 72 2.19g(84%)を得た。 m.p.226〜230。C。
72： NMR(d6-DMSO)5 : 11.76(1Η,πι). 8.62(2H,d, J =5.7Hz)、 7.93(2H,d, J = 6.0Hz)、 7.6 OdH.d, J =2. 4Hz)、 2. δ 9(3H,s)
I R(Nujol) vcm-1 ： 3162, 2606.2144, 1631, 1558, 1515, 1454， 1333， 1213.1153
(4) 7_2. 12.63g(55.8MIO1)を無水メタノール 335ml中に加 えて憋濁させ、 N2ガス気流下、 1M CH3ONaZメタノール溶液 51. 3ml(53. Ommol)を氷冷下で滴下して加え、 室温にて 10分間撹拌した。 その後、 ィソプロパノール 335mlを加え、 更にィソプロパノール 100 mlとェチルエーテル 100mlの混液を加え、 室温にてしばらくの間撹拌 した。 析出した固形物を濾取し、 ェチルエーテルで洗浄した後乾燥させ、 淡黄色粉末 70 13.6 lg(99%)を得た。
70 ： NMR(d6-DMSO)<5 : 11.08(lH，bs)、 8.44(2H,d d. J = 4.5 Hz, 1.5 Hz). 7.39(2H,dd, J = 4.35Hz, 1.65H z)、 7.03(lH,d, J = 3.3Hz)、 2.48(3H,s)
I R(KBr) vcm-1 ： 3434, 3375, 2153, 1606, 1563, 1473， 1426， 1413， 1339， 1229， 1145， 835， 81 製造例 21
Figure imgf000072_0001
72 8.0g(35.4,01)を無水0^[ 19 Oml中に加え、 （Boc)20 34.8g(l 59.3nnnol)を室温にて滴下して加え、 更に 4ージメチルァ ミノピリジン 0.86g(7.08mmol)を加えて室温で 45分間撹拌した。 その後、 反応液を氷冷下で携拌した酢酸ェチル 40 Onil及び H20 100 mlの混液中に注ぎ、 水層を分取して減圧澳縮し、 得られる残渣を希塩酸で 中和して析出する不溶物を濂取して、 ϋ 4.08g(35%)を得た。
83 ： NMR(d6-DMSO)( ： 8.65 ( 2 H, m)、 7.86 ( 1 H, s)、 7.70(2H,d, J = 5.2Hz), 2.23(3H,s)、 1.54(9H.s)
I R(KBr) cm—1 ： 3104, 2174, 1754, 1639
製造例 22
Figure imgf000073_0001
86
Figure imgf000073_0002
(1) 75 2.86g(l Ommol)を無水トルエン 5 Oml中に溶解させ、 そ こに 84 4.97g(l 3mniol)を加え、 120 °Cの油浴中にて 3.5時間 加熱還流した。 その後、 室温まで冷却すると、 結晶が析出してきたのでそ れを濾取し、 へキサンで洗浄することにより、 3.9gを得た。
次に、 ^^をメタノール 80ml中に加えて懸濁させ、 そこに 2N NaO H24ml(48mraol)を室温にて加え、 90分間撹拌した。 その後、 メタノ ールを減圧留去させ、 残渣をトルエン 10 Omlx 2回で洗浄した。 水層を 分取し、 氷冷下 IN HC 148mlを加えて pH 7とし、 析出する固形物を 濾取した。 濂取した固形物は H20、 ェチルエーテルで順次洗浄し、 乾燥 させ、 黄色粉末 86 1.202(収率50%)を得た。 m.p.300°C以上。
86 ： NMR(d6-DMSO)(5 : 11.93(lH，bs)、 8.48(2H,d, J=5.4Hz)、 7.88(lH，ro)、 7.85(lH,s)、 7.63(2H,d, J =δ.8 Hz) 、 7.53 (1H, s)
I R(Nujol) vcm-1: 2714, 1619.1530.1374.1203. 927
(2) NH2CN 302mg(7.17mmol)を無水 DMF 6ml中に溶解させ、 窒素ガス気流下 60%NaH268mg(6.69 mmol)を氷冷下で加えた後、 室温にて 2.5時間撹拌して Na+[NH— CN]— ZDMF溶液を調整した。 次に、 ϋ 1.19g(4.78mmol)を無水 DMF 15ml中に加えて懸濁 させ、 そこにカルボ二ルジィミダゾール 1.0g(6.2 lmraol)を室温にて 加え、 3時間撹拌した。 その後、 反応液中に、 先に生成させた Na+[NH — CN〕— ZDMF溶液を氷冷下で滴下し、 室温にて 90分間撹拌した。 そ の後、 氷冷下で酢酸を加えて pH 7として減圧澳縮し、 得られた残渣に氷 水 200mlを加え、 析出した固形物を濾取し、 H20、 イソプロパノール、 ェチルエーテルで順次洗浄し、 乾燥させ、 黄緑色粉末 73 928mg(7 3%)を得た。 m.p.300°C以上。
73： NMR(d6-DMSO)5 : 12.10(1 H.bs). 8.64(2H,d, J=6.4Hz)、 8.1 l(2H，d, J =7Hz)、 8.09(lH,s)、 7.75 (lH,s)、 7.52(lH.s)
I R(Nujol) vcm-1 ： 2718, 2152, 1627, 1572, 1526, 1374, 1206
製造例 23
Figure imgf000075_0001
75 88
NaOHaq
Figure imgf000075_0002
89
Figure imgf000075_0003
74
(1) 75 2.86g(l Ommol)をトルエン 120mlとTHF3 Omlの混 液中に懸濁させ、 窒素ガス気流下、 U_ 25nimolを室温にて加え、 10 0°Cで 8時間加熱還流させた。 その後、 室温まで冷却して減圧濃縮し、 8 3.7gを得た。 次に、 _ ^をメタノール 80ml中に加えて、 そこに 2 N NaOH25ml(5 Ommol)を室温にて加えて 3時間携拌した。 その後、 メタノールを減圧留去させ、 残渣をトルエン 100 mix 3回で洗浄し、 水 層を氷冷下 2 N HC 1で中和して pH7とし、 析出した固形物を濾取した c それを H20、 ェチルエーテルで順次洗浄し、 乾燥させ、 黄色粉末 89 11.8g(52%)を得た。 m.p.300°C以上。
89 ： NMR(d6-DMSO)5： 8.68(2H,d, J =6.4 Hz), 8. 26(2H,d, J =6.8Hz)、 8.17(lH.s)、 7.51(lH，s)、 7.2 9(lH,s)、 2.13(3H,s)
I R(Nujol) vcm-1 ： 1681, 1620, 1571, 1375, 1313, 1198, 1162, 1013
(2) NH2CN 266mg(6.33mniol)を無水 DMF 10ml中に溶解さ せ、 そこに 60%NaH 236mg(5.91 mmol)を氷冷下にて加え、 室温で 50分撹拌し、 Na+[NH— CN]—ZDMF溶液を調製した。 次に、 ϋ
963mg(4.22ramol)を無水 DMF 15ml中に加え、 N2ガス気流下、 カルボ二ルジィミダゾール 889mg(5.49mniol)を室温にて 1時間撹拌 した。 その後、 氷冷下にて、 先に調製した Na+[NH— CN!TZDMF溶 液を滴下して加え、 室温で 2.5時間撹拌した。 その後、 氷冷下にて酢酸 0.72ml(l 2.66minol)を加えて、 減圧濃縮し、 得られた残渣に氷水 2 00mlを加えて沈殿を析出させた。 析出した固形物を濾取し、 H20、 ィ ソプロパノール、 ェチルエーテルで順次洗浄し、 乾燥させ、 黄色粉末 74 1.05g(99%)を得た。
74 ： NMR(d6-DMSO)(5 : 12.44(lH,bs)、 8.73(2H,d, J = 6.2Hz)、 8.29(2H,d, J = 6.8Hz)、 8.25(lH,m)、 7. 40(2H,s)、 2.17(3H,s)
I R(Nujol)レ or1 ： 3272, 2718, 2240, 2148, 1670, 1596， 1523, 1374， 1323， 1206.1193.1015
製造例 24
Figure imgf000077_0001
92
Figure imgf000077_0002
(1) 91 2.2g(7.32IDIDO1)をメタノール 4 Oml中に懸濁させ、 2 N N a OHaql 8ml(36mraol)を室温にて加え、 そのまま 1時間撹拌さ せた。 その後、 氷冷下にて 2N HC 1 18ral(36nimol)を滴下して加え、 メタノールを減圧留去させ、 残渣を酢酸ェチル 5 Omlx 3回で抽出し、 有 機層を合わせて MgS04で乾燥させた。 MgS04を濾去し、 濾液を減圧濃 縮し、 析出する結晶を濂取し、 ェチルエーテルで洗浄後、 乾燥させ、 白色 結晶 92 1.08g(79%)を得た。 ιπ.Ρ· 179— 181°C。
92 ： NMR(CDC13)(5 : 9.60(1 H,bs)、 8.58(2H.d, J = 5.4Hz)、 7.45(1 H.dd, J = 3.15, 1.65 Hz), 7.4 l(2H,d d, J = 6.3, 3.0Hz)、 7.23(lH,dd, J =2.55, 1.65 Hz)、 2. 5 l(3H,s)
I R(CHCls) cnr1 : 3438, 3002, 1650, 1602, 13 91.1313, 1273, 943
(2) 9_2 1.08 g(5.8 Ommol)を無水 THF 2 Oml中に懸濁させ、 N2ガス気流下、 （Boc)20 3.3ml(l 4.5 ramol)を滴下して加え、 更に 4ージメチルアミノビリジン 7 lmg(0.58ππηο1)を加えて、 室温にて 8 0分間撹拌させた。 その後、 減圧澳縮させ、 残渣に η—へキサン 60mlを 加え、 室温にてゆっく りと撹拌し、 析出する結晶を濾取し、 乾燥させ、 白 桃色結晶 93 1.39g(84%)を得た。 P. 113— 115て。
93 ： NMR(CDC13)5 ： 8.60 ( 2 H, d, J = 6.0Hz)、 7.71(1 H,d, J = 1.8Hz)、 7.39(2H，dd, J =4.6， 1.6Hz)、 7. 15(1
H, d， J = 1.8Hz)、 2.52(3H,s)、 1.61 (9H,s)
I R(CHC13) cur1 : 2982. 1752, 1677.1604, 139 2.1281, 1237, 1148
(3) NaH 1.128g(28.2 Omraol)を無水 TH F 30ml中に加え、 そこに（EtO)2P(0)CH2C02Et 5.73ml(28.92mmol)を 25。C にて滴下して加え、 室温で 20分間撹拌したのち、 氷冷下にて ϋ 1. 38g(4.82mniol)の無水 THF 13ml溶液を 10分間かけて滴下して加 え、 室温で 100分間撹拌した。 その後、 氷冷下にて IN HC 1 28 ml を加え、 酢酸ェチル 5 Omlx 3回で抽出した。 有機届を合わせ、 食塩水で 2回洗浄し、 乾燥させ、 濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマ トにて精製し、 白色結晶 94 (E体） 433 mgと橙色油状物質 94 (Z体）
I.0 lg、 計 1.444g (合計収率 84%)を得た。
E体： m.p.91— 93°C。
NMR(CDC13)<5 ： 8.57(2H,d( J =5.4 Hz). 7.68(1 H,d d, J =1.7, 1. lHz)、 7.38 ( 2 H, dd, J = 4.8 Hz, 1.2 Hz) 6. 5 l(lH,dd, J = 1.9， 0.9Hz)、 5.99(lH,s)、 4.22(2H,q, J = 7.1Hz). 2.42(3H，s)、 1.60(9H,s)、 1.32(3H, J = 7.2Hz)
I R(CHC13)レ cm-1 : 2980, 1747.1705, 1604, 135 5, 1287, 1155, 1140
Z体： NMR(CDC13)<5： 8.54(2H,d, J = 6.2Hz)、 7.71(1 H.dd, J =2.0, 0.8Hz), 7.38(2H,ddf J =4.5.1.7 Hz), 6. 38(1 H,dd， J = 1.9.0.7Ηζ)Λ δ.98(lH,dd, J =1.4.0.8 Hz)、 4.0 l(2H,q， J =6.4Hz)、 2.21(3H,s)、 1.57(9H, s)、 1.12(3H, t, J = 7Hz)
I R(CHC13) οπι^ ^θΤβ, 1743, 1710, 1604.13
Figure imgf000079_0001
― 96(E)
(4) 9_4 (E) 334mg(0.94 mmol)をメタノール 7 ml中に溶解させ、 IN NaOHaq4.7ml(4.7mmol)を室温にて滴下して加え、 60°Cにて 2時間撹拌した。 その後、 氷冷下で 1 N HC 14.7 mlを加え、 メタノー ルを減圧留去させた後、 析出した固形物を濾取し、 H20、 ェチルエーテ ルで順次洗浄し、 乾燥させ、 淡黄色粉末 95 (E) 180mg(84%)を 得た。 m. p.243— 245。C。 95 (E) ： NMR(d6-DMSO + D20 + DCl)5： 12.35(1H, bs)、 8.66(2H.d, J =6.9Hz)、 8.20 ( 2 H， d, J = 7.2 Hz)、 8.12(lH,d. J = 0.9Hz)、 7.40(lH,s)、 6.26(lH,s)、 2.
48(3H,s)
I R(Nujol) cm-1 : 3242, 1670, 1610, 1570, 1312, 1216, 1160, 1010, 799
(5) NH2CN249mg(5.92 mmol)を無水 DM F 8 ml中に溶解させ、 そこに氷冷下にて 60%NaH 304mg(7.6mniol)を加え、 室温で 40 分間撹拌し、 Na+[NH— CN]— ZDMF溶液を調製した。
次に、 ϋ (Ε) 169mg(0.74mniol)を無水 DMF 7ml中に加えて 懸濁させ、 N2ガス気流下、 カルボ二ルジィミダゾール 156mg(0.96m mol)を加え、 室温で 1時間撹拌した。 その後、 氷冷下にて上記 Na+[NH 一 CN]— /DMF溶液を滴下して加え、 室温で 6時間撹拌させた。 その後 氷冷下にて酢酸 0.97ml(22.8 mmol)を滴下して加え、 減圧澳縮し、 残 渣に氷水 80mlを加えて撹拌した後、 固形物を濂取し、 H20、 イソプロ パノール、 ェチルエーテルで順次洗浄し、 乾燥させ、 黄色粉末 96 (E)
128 mg( 66%)を得た。 m.p.217— 220°C。
96 (E) ：匪 R(de - DMSO + DC1. D20)5： 12.57(1 H. bs). 8.70(2H,d, J =6.8Hz), 8.23 ( 2 H， d， J = 6.8 Hz)、
8.20(lH,s)、 7.49(lH,d, J =0.4Hz)、 6.28(lH，s)、 2.
52(3H,s)
I R(Nujol)レ cnr1 ： 2142, 1629, 1537.1300.1255, 1202.930
Figure imgf000081_0001
94(Z) 9§(Z)
Figure imgf000081_0002
(6) (Z) 517 （1.45 01)をェタノール 11ml中に加えて 溶解させ、 そこに I N NaOHaq7.25ml(7.25miD0l)を室温にて滴下 して加え、 60°Cに加温して 45分間撹拌した。 その後氷冷下にて 1 N HC 1 7.25mlを加え、 エタノールを減圧留去させ、 析出した固形物を 濾取した。 それを H20、 ェチルエーテルで順次洗浄し、 乾燥させ、 淡黄 色粉末 95 (Z) 250mg(76%)を得た。 m.p.153- 156°C。
95 (Z) ： NMR(d6-DMSO)<5 ： 13.23(lH,s)、 8.52(2 H,d， J = 4.6Hz)、 7.9 l(lH,d, J = 1.6Hz)、 7.73(2H,d, J = 5.8 Hz), 7.27(lH,s)、 5.69(1 H,d, J =0.8Hz), 2. 29(3H,s)
I R(Nujol) cm- 1 ： 3368, 2156， 1630， 1558, 1507, 1208, 1154, 929
(7) 60%NaH76nlg(1.887mπlol)を無水DMF2Inl中に加ぇ、 N 2ガス気流下、 NH2CN86πlg(2.04 πHDol)を氷冷下にて加ぇ、 室温で 90分間撹拌し、 Na+[NH— CN]—ZDMF溶液を調製した。
次に、 (Z) 233mg(l.02画 ol)を無水 DMF 5ml中に加えて 懸濁させ、 室温でカルボ二ルジィミダゾール 255nig(l.632 mmol)を 加え、 室温で 105分間撹拌した後、 氷冷下にて先程生成した Na+[NH 一 CN /DMF溶液を滴下して加え、 室温で 2時間撹拌した。 その後、 氷冷下にて IN HC 13.6ml(3.6mniol)を滴下して加え、 DMFを減 圧留去させ、 残渣に氷水 10 Omlを加えて攬拌し、 析出した固形物を濾取 し、 H20、 イソプロパノール、 ェチルエーテルで順次洗浄し、 乾燥させ、 茶色粉末 96 (Z) 174mg(68%)を得た。 m. p.219— 221 °C。
96 (Z) ： NMR(d6-DMS 0)5 : 12, 29(lH,bs)、 8.58(2 H,d, J =6.2Hz)、 7.99(lH，s)、 7.96 ( 2 H， d, J = 6.2 Hz)、 7.19(lH,s)、 5.67(lH，d, J =0.4Hz)、 2.2 l(3H,s)
I R(Nujol)レ cm-1 : 2718, 2150, 1607, 1562, 1503, 1283, 1199, 1153
製造例 25
Figure imgf000082_0001
100 101
Figure imgf000082_0002
102
Figure imgf000082_0003
(1) 1 23.72ml(214.4iMiol)を無水 THF 215ml中に加え, 一 72°Cに冷却し、 N2ガス気流下、 （C02Et)229.12ml(214.4m mol)を加え、 次に LiN(TMS)2ZTHF溶液（lmol)214mlを加え、 ゆっく りと室温まで温度を上昇させながら 1時間撹拌させた。 次に、 再び 一 65°Cまで冷却し、 5N HC 164mlを滴下して加えた後室温にて 3 0分間撹拌させた。 その後反応液を減圧濃縮し、 残渣に IN NaOH 12 8.7 mlを加え、 析出する結晶を濾取し、 H2O、 ェチルエーテルで順次洗 浄し、 乾燥させ、 黄色結晶 99 64gを得た。 次に、 一 30°Cまで冷却 した後濃 HC 126mlと H20 51.5mlに溶解させ、 更に H2NNH2 · H209. Oml(l 85mmol)を加えて、 85 °Cにて 40分間撹拌した。 その 後、 IN NaOH 13 Omlを氷冷下で加え、 析出する結晶を濂取し、 H2 0、 イソプロパノール、 ェチルエーテルで順次洗浄後、 乾燥させ、 黄色粉 末 100 27.9g(70%)を得た。 m.p.215— 217°C。
100 : NMR(d6-DMSO)<5 : 14.4 (bs, 1 H)、 8.67(2H,d,
J = 6Hz)、 7.95(2H.d, J = 6Hz)、 7.56(1 H,m) 4.35(2 H.q. J = 7 Hz). 1.33(3H, t, J = 7.1 Hz)
I R(Nujol) vci"1 ： 1726, 1609, 1572, 1248, 1204 (2) 100 2.17g(l Ommol)をエタノール 4 Oral中に加えて懸濁さ せ、 IN NaOH50mlを室温にて滴下して加え、 60°Cにて 2時間撹拌 させた。 その後、 氷冷下で IN HC 15 Oralを加え、 メタノールを減圧 留去させ、 析出した固形物を濂取し、 H20、 THF、 ェチルエーテルで 順次洗浄し、 乾燥させ、 白色粉末 101 1.47g(78%)を得た。 m.p. 30 (TC以上。
101 ： NMR(d6-DMSO + DC 1 ) 5 ： 8.91 (2 H, ro)、 8.50 (2H,d, J = 5.8Hz)、 7.80(1 H,s)
I R(Nujol) ein-1 ： 3144.2454, 2068, 1637, 1598, 1552, 1403， 1375， 1202, 831， 807
(3) NH2CN 625nig(l 4.86MIO1)を無水 DMF 17ml中に溶解 させ、 N 2ガス気流下、 60%NaH565mg(l 4.12mmol)を氷冷下に て加え、 室温で 1時間撹拌させて Na+[NH— CN]-ZDMF溶液を調製 した。 次に、 101 1.406g(7.432mmol)を無水 DMF 50ml中 に懸濁させ、 N2ガス気流下、 カルボ二ルジィ ミダゾール 2.049g(l 2. 63IDIDO1)を室温にて加え、 2時間携拌させた後、 氷冷下にて上記 Na+[N H-CN3VDMF溶液を滴下して加えた後、 室温で 1時間撹拌させた。 その後、 氷冷下にて IN HC 120mlを加えた後、 DMFを減圧留去さ せ、 残渣に氷水 200mlを加え、 析出する固形物を濾取した。 それを H2 0,イソプロパノール、 ェチルエーテルで順次洗净し、 乾燥させ、 白色粉 末 102 1.225g(77%)を得た。 m.p.300°C以上。
102 : NMR(d6-DMSO,DCl)5： 8.98 ( 2 H, d. , J =6 Hz),
8.52(2H,d.， J = 6.2Hz)、 7.95(lH,s)、
I R(Nujol)レ cm'1 ： 2170, 1635, 1573, 1541, 1345, 957
(4) 102 479ng(2miDol)を無水メタノール 5ml中に加えて懸濁さ せ、 N2ガス気流下、 MeONa/メタノール溶液 （ 1.1 M, 1.75ml) を氷冷下にて滴下して加え、 そのまま 0°Cで 20分間撹拌させた。 その後、 ィソブロパノール 50ml中に反応溶液を注ぎ、 メタノ一ルがなくなるまで 減圧濃縮し、 固形物を濾取した。 それをイソプロパノール、 ェチルエーテ ルで順次洗浄し、 乾燥させ、 白色粉末 103 420mg(89%)を得た。
103 : NMR(D2Q)g： 8.52(2H，m)、 7.67(2H,m)、 7.0 6(1 H,s)
I R(Nujol) vera"1 ： 3090.2150, 1611, 1581.1562, 1413 1375 1340 988
製造例 26
Figure imgf000085_0001
104 105
HC02Et C02Et 1) MsCI
' ~ 0 © 2) HSCH2C02Et
NaH W ¾Η-0¾
Et3N
106
Figure imgf000085_0002
Figure imgf000085_0003
110 111
Figure imgf000085_0004
2) NaH/NH2CN
112 (1) 104 48g(276.5匪 ol)を無水エタノール 500ml中に懸濁 させ、 N2ガス気流下、 S 0C1240.34ml(553raniol)を氷冷下にて 2 0分間かけて滴下して加えた。 50°Cに加温しながら 70分間撹拌させた 後、 減圧濃縮し、 得られる残渣に酢酸ェチル 500mlと H20 100mlを 加え、 Na2C03で中和し、 pH約 7とした。 酢酸ェチル層を分取し、 減圧 濃縮した後、 減圧蒸留にて精製し、 105を 44, 96g(98%)得た。
105 ： NMR(CDC13)<5： 8.57(2H,dd, J = 6.0.1.5 Hz)、 7.25(2H,d, J =6.0Hz)、 4.18 ( 2 H, q. J = 7.2 Hz)、 3.6 2(2H,s)、 1.27(3H. J = 7.2 Hz)
(2) 105 44.83g(271.4nnnol)を無水 TH F 450ml中に加え、 N 2ガス気流下、 HC02Et65.77ml(814πιπιο1)を加え、 更に 60% NaH 13.03 g( 325.68mmol)を加え、 室温で 3時間撹拌した後、 ェチルエーテル 720mlを加え、 析出する沈殿を濾取して乾燥し、 粉末
106を 59.39g得た。
106 : NMR(D20)5： 8.94 ( 1 H， s)、 8.36 ( 2 H， d， J = 6.
2 Hz), 7.43(2H，d， J = 6.2Hz)、 4.16 ( 2 H, q, J = 7.0 Hz)ヽ 1.25(3H,t, J = 7.3 Hz)
(3) 106 59.39g(276miDol)を無水 TH F 480ml中に加え、 N2ガス気流下、 MsCl 21.36ml(276MIO1)を氷冷下で滴下して加 え、 35分間撹拌した。 その後、 HSCH2C02Et 30.26nil(276 mmol)と Et3N 42.32ml(303.6 ramol)を順次滴下して加え、 氷冷下 で 20分間撹拌した。 その後、 反応液中に酢酸ェチル 600mlと H20 6 00mlを加え、 酢酸ェチル層を分取し、 H20, 飽和食塩水で順次洗浄し、 MgS04で乾燥させた。 MgS04を濂去後、 濂液を減圧濃縮し、 得られる 残渣をシリカゲルカラムクロマ卜に付し、 トルエン 酢酸ェチル = 2/1 溶出分を減圧濃縮することにより、 油状物質 107 71. 1 lg(81%) を得た。
107_： NMRCCD Cl3)<5 ： 8.64 ( 2 H, dd, J = 6.0 , 1.6 Hz), 7.98(lH，s)、 7.25(2H，dd， J =6.0, 1.8Hz)、 4.24(4H, q, J = 7.0 Hz). 3.53(2H,s)、 1.31 ( 3 H, t J = 7.0 Hz)、 1. 29(3H,t, J =7.1Hz)
1 R(CHCls) レ cm-1 : 2980.1737, 1700, 1600, 15 75, 1365, 1295, 1240.1180
(4) 107 71. 11 g( 240.8mmol)を無水 TH F 70 Oml中に加え、 — 50°Cまで冷却し、 N2ガス気流下、 LiN(TMS)2ZTHF 1 mol溶 液 265nil(265mniol)を滴下して加え、 室温で 1時間撹拌した。 その後、 酢酸 30.33ml(529minol)を加えて減圧濃縮し、 得られた残渣に酢酸 ェチル 1 Lと H2O 500mlを加え、 酢酸ェチル層を分取し、 H20. 飽 和食塩水で順次洗浄した後、 MgS04で乾燥した。 MgS04を濾去後減圧 濃縮し、 残渣に CH2C12300mlを加え、 不溶物を濾去後、 濾液を減圧 濃縮して、 108 56.82g(95%)を得た。 m.p.123- 125°C。
108 ： NMR(CDC13)<5 : 10.28(lH,bs)、 8.65(2H,dd, J =6.2, 1.8Hz)、 7.68(lH,s)、 7.67(2H,dd, J = 6.4, 1. 6 Hz), 4.42(2H,q, J = 7.0Hz)、 1.4 l(3H,t, J =7.2Hz)
I R(CHC13) cur1 : 2980, 1658, 1605. 1570, 14 40.1377, 1328, 1190
(5) 108 56.82g(228mniol)を無水 C H2C121000ml中に 溶解させ、 一 30°Cに冷却し、 N2ガス気流下、 （2, 6—ジ一 tert—プチ ルー 4一メチルピリジン） 51.50g(25 limnol)を滴下して加え、 更に（C F3S02)20 47.95ml(285nunol)を滴下して加え、 氷冷下で 50 分間撹拌した。 その後、 反応液を減圧濃縮し、 得られた残渣に酢酸ェチル
1000πllと飽和NaHCO3550 mlを加えて酢酸ェチル層を分取し、 H 20.飽和食塩水で順次洗浄し、 MgS04で乾燥させた。 MgS04を濾去し、 濾液を減圧濃縮してシリカゲルカラムクロマ卜に付し、 トルエン 酢酸ェ チル =4 1溶出分を減圧濃縮することにより、 109 67.32g(77 を得た。 m.p.1◦ 0— 101°C。
109 ： NMR(CDC13)6-： 8.72(2H,dd, J = 6.0, 1.4Hz)、 7.64(lH，s)、 7.39(2H,dd, J =6.2， 1.6Hz)、 4.46(2H, q, J =6.8Hz)、 1.43(3H, J = 7.0Hz)
I R(CHC13) vein-1 : 2970, 1715, 1600, 1430, 13 75, 1290, 1265, 1240, 1220
(6) Pd(PPh3)44.09g(3.54mmol)と LiC122.51 g( 531 mm ol)を無水 THF 70 ΟιηΓ中に加え、 更に 109 67.32g(l 77mmol) と（π— Bu)3SnH 114.3ml(425πππο1)を加え、 85°Cで 2時間加熱 還流した。 その後、 減圧澳縮し、 ェチルエーテルを加えて、 析出した不溶 物を濾去し、 母液に 1 N HC 1を加えて pH 1とし、 水層を分取した。 それに飽和 NaHC03を加えて pH約 9とし、 酢酸ェチルで抽出した。 酢 酸ェチル層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、 MgS04で乾燥した。 MgS 04を濂去し、 濂液を減圧濃縮し、 得られる残渣をシリカゲルカラムクロ マトにて精製し、 トルエン Z酢酸ェチル =1ノ 1溶出部より、 110 3
9.26g(95%)を得た。 m.p.79— 80。C。
110 ： NMR(CDC13)(5 ： 8.66(2H,d, J =6.2 Hz). 8.1
2(lH，s)、 7.85(lH，s)、 7.50 ( 2 H, dd, J = 6.4 , 1.8 Hz)、 4.41 (2H.q, J = 7.4 Hz), 1. 2 (3 H. J = 7.2 Hz)
I R(CHC13) レ cm— 1 : 2970, 1700, 1600, 1430.14 18, 1280, 1250, 1080
(7) 110 2.33g(l 0關 ol)をメタノール 50ml中に加えて懸濁さ せ、 更に IN NaOH20ml(2 Ommol)を室温にて加えて、 50°Cにて 2 5分間撹拌した。 その後、 氷冷下にて IN HC 120 mlを加えた後、 メ タノールを減圧留去させ、 析出した固形物を濾取した。 それをイソプロパ ノール、 ェチルエーテルで順次洗浄し、 乾燥させ、 1 2.02g(9 8%)を得た。 m.p.300°C以上。
111 ： NMR(d6-DMSO)c5 ： 8.61 (2H,d, J =6Hz)、 8.5 l(lH,s)、 8.27(lH,s)、 7.77(2H,d, J = 6Hz)
I R(Nujol) cm-1 ： 3336, 3080, 1699, 1611, 1296, 1211, 1065, 1026
(8) H2NCN 246mg(5.84 mmol)を無水 DMF 15 ml中に溶解させ、 それに 60%NaH214mg(5.36πηηο1)を加えて、 室温にて 20分間撹 拌し、 Na+[NH— CN]— /DMF溶液を調製した。 次に、 111 1.0g(4 .87mmol)を無水 DMF 20ml中に加え、 更にカルボ二ルジィミダゾ一ル 1.03g(5.36mmol)を加えて、 室温で 95分間撹拌した後、 上記 Na+[N H— CN!TZDMF溶液を氷冷下にて滴下して加えた。 その後氷冷下で 1 時間撹拌し、 1N 1^じ 1 14. 61111を加ぇた。 DMFを減圧留去させ、 得 られた残渣に H20 30mlを加え、 析出した固形物を濂取した。 それをィ ソプロパノール，ェチルエーテルで順次洗浄し、 乾燥させ、 白色粉末 11
2 92 ln)g(82mg)を得た。 m. p.249— 251。C。
112 : NMR(d6-DMSO)5： 8.82(2H.d, J =6.0Hz)、 8.
63(lH，s)、 8.28(2H,d, J = 6.0Hz)、 8.2 KlH.s)
I R(KBr) vcm-1 ： 3044, 2152, 1638, 1594.1539, 1436, 1332, 1241, 1210.816 製造例 27
Figure imgf000090_0001
110 113
Figure imgf000090_0002
(1) 0 19.26g(82.56mmol)を無水トルエン 500ml中に加 え、 一 70°Cまで冷却後、 N 2ガス気流下、 D I B AHZトルエン溶液 1 65.12ml(248mmol、 1.5M)を加え、 一 70 °Cにて 35分間撹拌し た。 その後、 氷冷下にてメタノ-ノレ 30. lml(744mmol)と H20 13. 4ml(744mmol)を加え、 50°Cに加温した後、 不溶物を濾去した。 母液 を減圧濃縮し、 目的物の 113 14.1 lg(89%)を得た。 m.p.138 一 139。C。
113 ： NMR(d6-DMSO)5： 8.56 (2 H, dd, J = 6.2 , 1.8 Hz). 8.09(1 H，d, J = 1.6Hz)、 7.68(2H,dd, J =6.2, 1. 6 Hz), 7.51(lH,s)、 5.59 ( 1 H， t J = 5.7 Hz)、 4.67(2 H.d, J =6.0Hz)
I R(Nujol)レ cm-1 ： 1600, 1415, 1320, 1144, 1020, 1001, 801
(2) 113 1.913g(l Ommol)を無水 CH2C12250mlに溶解さ せ、 N2ガス気流下、 Mn02(活性化） 6.955g(8 Ommol)を室温にて加 え、 20時間携拌した。 その後、 Mn02を濂去し、 CH2C12を減圧留去 させた後得られた残渣より、 CH2C12ノ n—へキサンで再結晶化を行ない 白色粉末 114 1.42g(75%)を得た。 m.p.95— 96°C。
114 : NMR(CDC13)(5： 10.00(1 H.s)、 8.69(2H,d, J
=6 Hz). 8.09(lH,s)、 8.05(lH,s)、 7.49(2H,d, J =6. 3 Hz)
I R(CHCls) cm" ' : 2962, 2820, 1676, 1601, 14 18.1174, 820
(3) 114 669mg(3.535 mmol)を無水 T H F 7 mlに溶解させ、 N2ガス気流下、 Ph3P = CHC02Me 1.30g(3.89mmol)を室温に て加え、 77°Cで 1時間加熱遝流させた。 その後 THFを減圧留去させ丄 15を得た。
次に、 115をメタノール 18mlに溶解させ、 IN NaOHaql 8mlを 加えてから 60°Cで 1時間撹拌した。 その後、 メタノールを減圧留去させ、 得られた水層をトルエン 100ml X 3回で洗浄した後、 水層を分取し、 氷 冷下、 IN HC 1 18mlを加えて pH約 7とし、 析出する固形物を濾取し た。 それを H20、 ェチルエーテルで順次洗浄し、 乾燥させ、 白色粉末丄 16 517mg(63%)を得た。 m.p.297— 300 °C (分解)。
116 ： NMRCde-DMSO)^ : 12.51 (lH,bs)、 8.62(2H, d, J=5Hz)、 8.37(lH,s)、 8.12(lH,s) 7.75(lH,d, J = 15.0Hz)、 7.73(2H,d, J =6 Hz), 6.31 ( 1 H, d, J = 15. 8 Hz)
I R(Nujol) cni-1 ： 3060, 1698, 1631, 1610, 1316, 1187 (4) NH2CN 182mg(4.32mn)ol)を無水 DMF 5ml中に溶解させ、 N2ガス気流下、 60%NaH 156 mg( 3.89 mniol)を氷冷下にて加え、 室温で 1時間撹拌させ、 Na+ [NH— CN] DMF溶液を調製した。 次 に、 1_16— 500mg(2.16minol)を無水 DMF 15ml中に懸濁させ、 N2ガス気流下カルボ二ルジィミダゾール 456mg(2.8 lmmol)を室温に て加え、 2時間撹拌した。 その後、 氷冷下まで冷却し、 上記 Na+[NH— CN!TZDMF溶液を滴下して加え、 室温で 70分間撹拌した。 その後、 氷冷下にて IN HC 1 7mlを加えて pH約 7とし、 DMFを減圧留去させ、 残渣に氷水 100mlを加え、 析出した白色固形物を濾取した。 それを H2 0、 イソプロパノール、 ェチルェ-テルで順次洗浄し、 乾燥させ、 白色粉 末 117 47 lmg(86%)を得た。 m. p.248— 250°C。
1 17 ： NMR(d6-DMSO)(5： 8.66 (2 H, d. J = 6.75 Hz).
8.43(lH,s)、 8.15(lH,s)、 7.87 (2 H, d， J = 15.3 Hz)、 7.78(2H,d, J =6.0Hz)、 6.39(lH,d, J =15.6 Hz).
I R(Nujol) cm-1 ： 2154, 1612, 1503, 1326, 1183 959, 820
Figure imgf000093_0001
(1) 29 37g(4mmol)を DMS 0 (15ml) に溶解し、 V—
3.66g(4.8mniol)のァセトニトリル 15 ml溶液を加え、 2時間、 室温 で撹拌後、 更に V—丄 0.92g(l.2mmol)を追加して 2時間撹拌した。 反応液をェチルエーテル一水の混合液中に注加し、 不溶物を濂取し、 水洗、 ェチルエーテル洗後、 乾燥して I—丄 6.03g (収率：定量的）を得た。
Iー丄： NMRCCDC 13— CD3OD)5 : 1.56(9 H,s)、 1.67 (9H,s)、 3.81(3H,s)、 4.59(2H，bs)、 5.1〜 5.6 ( 5 H, m)、 5.77(2H,d, J = 55Hz). 5.98 ( 1 H, d, J = 5 Hz)、 6.77(1 H,bs)、 6.91 (2H,d, J = 8Hz)、 7.33 ( 2 H， d, J = 8 Hz)、 8. 03(2H,d, J =6 Hz). 8.87(2H,d, J =6 Hz：)。
(2) 1—1 6.03g(5.5mmol)をジクロロメタン 40mlに溶解し、 一 30°Cに冷却して、 塩化アルミニウム 6.6g(49mniol)のァニソール 3 Oml溶液を加えた後、 同温にて 40分間撹拌した。 反応液を希塩酸一エタ ノール（1： 1)の混合液中に注加した。 この水溶液をェチルエーテルで洗 浄し、 水屑中の有機溶媒を減圧下留去した後、 カラムクロマトに付し、 5 %ァセトニトリル一 0.05 N炭酸水素ナトリゥム水溶液で溶出させた。 溶出液を減圧下澳縮して、 希塩酸で中和し、 不溶物を濾取、 乾燥して I一 1 0.46g (収率： 12.8%)を得た。
I—丄' ： NMR (d6-DMSO + D20) <5： 2.97 , 3.54 ( 2 H, ABq, J = 21.0Hz)、 4.13, 4.40(2H( ABq, J = 16.5 Hz). 4.67, 5.22(2H, ABq, J = 15.0Hz)、 δ .10 ( 1 H, d, J = 5 Hz)、 5.70(2H,d, J =56Hz)、 5.74 ( 1 H， d, J = 5 Hz)、 6. 61(lH.s)、 7.74(2H,d, J = 7 Hz). 7.79(lH,s)、 8.67(2
Figure imgf000094_0001
I R(KBr)レ cm—1 ： 2252, 2151.1773, 1671, 1636。 なお、 中間体 Iー丄は、 単離 '精製の条件次第では、 ピリジニゥムカチ ォンが I -などの無機ァニォンで中和された塩として得られることもある 力^ この場合も、 上記と同様に脱保護反応に付すことによって、 化合物 I - 1' に変換できる。
実施例 2
Figure imgf000095_0001
34
V-2
Figure imgf000095_0002
1-2'
(1) V-_2 0, 9 lg(l.2mmol)と^! 254 mg( 1 mmol)を DM S 0 (5ml) に溶かし、 室温で 2時間撹拌する。 反応液をェチルエーテル中 に注加して不溶物を析出させ、 エーテル層をデカントで除き、 再び不溶物 を水洗、 エーテル洗後、 乾燥して、 1— 0.9 lg (収率： 89.8%)を 得た。
I -2： NMR (d6-DMSO) 5： 1.24 ( 3 H, J = 7Hz)、 1. 51(9H,s)、 3.55， 3.70(2H, ABq, J = 10Hz)、 3.71(3 H,s)、 4.17(2H,q, J = 7Hz). 5.18〜 5.31 ( 3 H' ra)、 5.4 4(2H,bs)、 5.97(1 H,d, J =5Hz)、 6.91 ( 2 H, d, J = 8 Hz)、 7.36(2H,d, J = 8Hz). 8.06(lH,s)、 8.15 ( 2 H, d, J = 6 Hz)、 8.40(lH,s)、 8.76(2H,d, J =6Hz)。
(2) I -2 0.9 lg(0.9nnnol)をジクロロメタン 1 Onil—ニトロメ タン 6ml混液に溶解し、 一 20°Cにて塩化アルミニウム 0.72 g( 5.4 ram ol)のァニソール 6ml溶液を加え、 同温で 1時間撹拌した。 反応液を希塩 酸一エタノール混液中に注加し、 ェチルエーテル洗净後、 水層中の有機溶 媒を減圧留去し、 水層をカラムクロマ卜に付し、 12%ァセトニトリル一 0.05 N炭酸水素ナトリウム水溶液にて溶出させた。 溶出液を減圧下濃 縮し、 希塩酸で中和して、 1— 223mg (収率： 38.7%)を得た。
I一 2二： NMR (d6 - DMSO— D2〇） ά： 1.21 ( 3 H, t, J = 7 Hz). 3.17, 3.57(2H， ABQ, J = 18.0Hz)、 5.08, 5.52(2 H， ABq, J = 18.0Hz)、 5.10(1 H,d, J =5Hz). 5.74(1H, d, J=5Hz)、 8.17(lH,s)、 8.21 ( 2 H, d, J = 7 Hz)、 8.36(1 H,s)、 9.13(2H，d, J = 7 Hz)0
I R (KB r) レ cm— 2177.1772, 1636。
実施例 3
Figure imgf000097_0001
Figure imgf000097_0002
Figure imgf000097_0003
(1) V-2. 91 Omg(l.2mniol)と 240 mg( 0.9 mmol)を原料 に用いて、 実施例 1に準じて反応を行うことにより、 1— 0, 79g (収 率： 85.4%)を得た。
(2) I - 3. 783mg(0.76MIO1)に CH2C12— CH3N02中、 A1 Cl3を作用させて、 I— ' 3 Omg (収率：5.8%)を得た。
I -3.* ： NMR (d6-D SO) 5： 1.21 ( 3 H, t, J = 7 Hz). 3. 37, 3.52(2H,ABq. J = 18.0Hz) 3.82(3H,s)、 4.1 (2 H,q J = 7Hz)、 5.19(lH,d, J = 5Hz)、 δ.17, 5.38(2H, ABq, J = 15.0Hz). 5.88(lH,dd. J =5Hz, 8Hz)、 6.92(1 H,s)、 8.05(lH,s)、 8.15(2H,bs)8.28(2H,d, J = 7 Hz), 8.73(2H,d, J =7Hz), 9.60(2H,d, J =8Hz)s 12.12(1 H,bs)。
I R (KB r) ycm"1 ： 2257.2164, 1780, 1671, 163
Figure imgf000099_0001
47
Figure imgf000099_0002
V-2
Figure imgf000099_0003
1-4
Figure imgf000099_0004
( 1) 47 203mg(0.8龍 ol)を DMSO (1 Oral) に溶解し、 V—
2 789mg(l.03mmol)を加え 45分間撹拌した。 得られた溶液をェ チルエーテル （500ml) に撹拌しながら滴加し、 母液をデカントして油 状不溶物を得た。 その不溶物を H20洗浄し、 濂取した。 濾取した不溶物 を CHC13とァセトニトリルの混液に溶解し MgSO 4乾燥して Iー^ 8
3 Omgを得た。
I -±： NMR (d6-DMSO) (5 : 1.24 (3H,t. J = 7.0Hz)、 1.51 (9H,s)、 3.53 (2H'bs)、 3.73 (3H,s)、 4.21 (2 H,q, J = 7.0Hz)、 5.22 (2H,bs), 5.22 (lH.d. J = 5.2H z)、 5.43 (2H,bs). 6.00 ( 1 H, dd, J = 5.2， 8.6 Hz)、 6.9 3 (2H,d. J = 8.6Hz)、 7.37 (2H,d, J =8.6 Hz). 8.08 (1 H,bs)、 8.15 (2H,d, J = 6.6Hz)、 8.33 (lH,bs)、 8.77 (2H.d, J =6.6Hz)―、 9.04 (lH,bs)、 9.69 (lH.d, J =8. 6 Hz). 11.18 (lH'bs)、 12.61 (lH.bs)、 12.96 (1H， bs) 。
I R (KB r) cnr1 : 2182, 1784, 1713, 1679, 163
(2) I - 4 820mg(0.8 lmmol)を CH2C1230mlと CH3N023 Oralに溶解し、 ァニソール 1.06ml(9.75mmol)を加えた。 その溶液に 一 20°Cで A1C13の CH3N02溶液 （ 1 M) 7.29mlを加え、 同温で 3 0分撹拌した。 H20 (100ml) とエタノール （100ml) 及び酒石酸 ナトリウム 3.4 g( 14.8 mmol)を氷冷下で携拌しておき前述の反応液を 注加した。 得られた懸濁液をェチルエーテルで洗浄し、 水層を減圧濃縮後 カラムクロマト（40%ァセトニトリル ΖΗζΟ)で処理した。 溶出液を減 圧澳縮して析出した不溶物を濂取し、 I一 4' 11 lmg (収率： 21%) 66
°S S 9 I '89 I '28 i: S :
Figure imgf000101_0001
(ュ 8 ） I
。 (ZHO '丄 = f 'P'HS) 0 Z
"6 (sq*H I) 92 *8 (zHO ' L = f 'P'HS) O Z 'L (sq Ή X )
0 T "8 (zHO 'S = f 'P'HT) 0 "S (zHO '5 = f 'P Ή T ) 90
'S (zH8 "8 T = f 'ba V Ή2) S 'S '96 (zHO "A = f <ί}
Figure imgf000101_0002
L = 0 S Ί ： ≤>((Οζα + )0 SWa-9P)HWN : - I
。 ^
I9llO/L6Jf/X3d 966L£/L6 OAS. 実施例 5
Figure imgf000102_0001
Boc
Figure imgf000102_0002
V-2
Figure imgf000102_0003
1-5
Figure imgf000102_0004
1-5' (1) 52 95 lmg(3.73mmol)を DMS 04 Omlに溶解し、 V—
4.24g(5.59imnol)を加え室温で 30分撹拌した。 得られた反応液 をェチルエーテル 200ml撹拌中に滴加して、 母液をデカントし油状不溶 物を得た。 不溶物に H20400mlを加え、 洗浄し析出した不溶物を濾取 した。 得られた不溶物を少量の CHC13とァセトニトリルの混液に溶解し、 酢酸ェチル 100mlとェチルエーテル 400mlを加え析出した不溶物を濾 取して I一互 3. 14g (収率： 83%)を得た。
I -5.： NMR (d6— DMSO) (5 : 1.23 (3H,t, 5 = 1. 0Hz)、 1.50 (9H,s)、 2.26 (3H,s)、 3.44-3.64 (2H,m)、 3. 72 (3H，s)、 4.20 (2 H， q, J = 7. 0 Hz)、 4.20 (2H,bs)、 5.22 (2H，bs)、 5.23 ( 1 H. d, J = 5.4 Hz)、 5.25-5.43 (2H.ni), 5.99 (l H,dd， J = 5.4, 8.2Hz)、 6.92 (2H,d, J = 8.6 Hz), 7.21 (l H,bs)、 7. 36 ( 2 H, d, J = 8.6 Hz)、 7. 78 (lH,bs)、 8.05 ( 2 H, d, J = 7.2 Hz)、 8. 58 (2H,d, J = 7.2 Hz). 9.69 (lH,d， J = 8.2Hz)、 1 1.56 (lH,s)、 12.60 (lH'bs) 。
I R (KB r) vcm-1 : 2244, 2146, 1786. 1714, 1634c
(2) I—互 3. 13g(3.09mmol)を CH2C1230mlと CH3N022 0mlに溶解しァニソール 4.03ml(37. 08mmol)を加えた。 一 20。Cに 冷却し、 八1〇13の01!31^02溶液 （1M) 4. 03 mlを加えた後、 同温に て 40分撹拌した。 エタノール 1001111と0. 11^— ^1(： 1 100 mlを氷 冷下撹拌しておき、 反応液を注加した。 得られた懸濁液をェチルエーテル で洗浄し、 水層を減圧濃縮した後、 カラムクロマト（ァセトニトリルノ0. 05N-NaHC03 10%)で処理した。 溶出液を 1 N— H C1により p Hを約 7とし減圧澳縮した後、 更に 1 N— HC1を加え析出した不溶物を 濾取して I一 ' 515mg (収率： 27%)を得た。
I -5.' ： NMR (d6— DMSO) (5 : 1.16 (3H,t, J = 7.2 Hz). 2.21 (3H,s)、 3.00, 3.56 ( 2 H， A Bq, J = 18.6 Hz)、 3. 09 (2H,q, J =7.2Hz), 4.09-4.33 (2H'm)、 4.70, 5. 24 (2H, ABq, J = 13.8Hz). 5.08 ( 1 H, d, J = 4.6 Hz)、 5.75 (lH.dd, J =4.6， 7.8Hz)、 7.74 ( 2 H, d, J = 7.0 )、 7.75 (lH,bs)、 7.66 ( 2 H, d， J = 7.0 )、 7.46 (lH.d, J =7.8 Hz), 11.80 (lH.bs) 。
I R (KB r) yen-1 : 2244, 2160, 1769, 1676, 163 実施例 6
Figure imgf000104_0001
55 V-2
Figure imgf000104_0002
1-6
Figure imgf000104_0003
(1) 55 477mg(2mmol)を DMS025mlに懸濁し、 V—^ 2. 73g(3.6 Oramol)を加え、 室温で 7時間撹拌した。 得られた反応液をェ チルエーテル 50 Oml撹拌中に滴加し、 母液をデカントして油状不溶物 を得た。 その不溶物を H20により洗浄し、 析出した不溶物を濾取した。 得られた不溶物を CHC13とァセトニトリルの混液に溶解し MgS04乾燥 後、 酢酸ェチル 10 Oral撹拌中に滴加した。 更にェチルエーテル 500ml を加え、 析出した不溶物を濾取して I一旦 1.3 lg (収率： 66%)を得 た。
I -6_： NMR (d6-DMSO) (5： 1.23 (3 H, t, J = 7.0 Hz), 1.50(9H，s)、 3.52(2H，bs)、 3.73(3H，s)、 4.20(2H,q, J = 7.0Hz)、 5.23(1 H,d, J = δ.0 Hz), 5.24(2H，bs)、 5. 39(2H,bs)、 5.99 ( 1 H, q, J = 5.0 , 8.2 Hz)、 6.38(lH,d, J = 15.2Hz)N 6.93(2H.d， J = 8.2Hz)、 7.35 (2H,d, J = 8.2Hz)、 7.36(lH,bs)、 7.47 ( 1 H， d. J = 15.2 Hz)、 8.2 1 (2H,d, J = 7.0Hz). 8.25 (lH,bs)、 8.68 (2H,d, J = 7.0Hz)、 9.69 (lH,d, J = 8.2 Hz), 12.61 (1 H,s) 。
I R (KB r) cnr1 : 2230, 2150, 1785, 1712, 169 0, 1616o
C2) I -6. 1.30g(l.30 ol)を CH2C1220mlと CH3N022 0mlに溶解し、 ァニソール 1.70ml(l 4.9mmol)を加えた。 一 20°Cに 冷却し A1C13の CH3NO2溶液 （1M) 11.7 mlを加えた後同温にて 3 0分撹拌した。 エタノール 100mlと 0. IN— HC1100mlを氷冷下撹 拌しておき反応液を注加した。 得られた懸濁液をェチルエーテルで洗浄し、 水層を減圧濃縮した後、 カラムクロマト （10%ァセトニトリル/ 0 5N-NaHC03) で処理した。 溶出液を減圧濃縮した後、 IN— HC1 により pHを約 2とし、 析出した不溶物を濾取、 イソプロパノール及びェ チルエーテルで洗浄し、 Iー且' 13 lmg (収率： 16%)を得た。
I -6' ： NMR (de-D SO) δ ： 1.2 l(3H,t, J =7.0Hz)、 3.33.3.54 (2H, ABq, J = 18.4Hz)、 4.14 (2H,q, J = 7.0Hz)、 5.17 (lH,d， J = 5.0Hz)、 5.21, 5.41 (2H, A Bq, J = 14.6Hz)、 5.86 ( 1 H, dd, J = 5.0 , 8.2 Hz), 6.33 (1 H，d, J = 16.0Hz)、 7.18 (lH,bs)、 7.24 (1 H.d, J = 16.0Hz)、 8.14 (2H,bs). 8.16 (lH，bs)、 8.19 (2H,d, J =6.2Hz), 8.81 (2H,d, J =6.2Hz)、 9.57 (lH.d, J = 8.2 Hz). 12.33 (lH.bs) 。
I R (KB r) cnr 2232, 2148, 1772, 1673, 161 実施例 7
Figure imgf000106_0001
1-
Figure imgf000106_0002
I一 7, (1) 57 508mg(l 5 Ommol)を DMS 01 Omlに懸濁し、 N,0— ビス （トリメチルシリル） ァセトアミ ド 403 1(1.63mniol)を加え撹 拌後、 V - 1 1.24g(l.63mmol)を加え室温で 95分撹拌した。 得 られた反応液を 5 %NaC 1水溶液に滴加し、 析出した不溶物を濾取した。 不溶物をァセトニトリル 50mlに溶解し、 酢酸ェチル 50mlを加え減圧濃 縮した後、 更に酢酸ェチル 50mlを加え減圧濃縮した。 その濃縮液にェチ ルエーテル 100mlを加え、 析出した不溶物を據取し Iーェ 1.45g (収 率： 98%)を得た。
I -1_： NMR (de-DMSO) 5： 1.51 ( 9 H, s)、 1.64(9 H, s)、 3.54 (2H，bs)、 3.73(3H，s)、 5.17-5.31 (2H,m)、 5.25 (lH,d, J = 4.6Hz)、 5.47 (2H,bs)、 5.81 (2H,d, J = δ 5.4Hz), 6.00 (lH,dd, J =4.6Hz， 8.2Hz)、 6.45 (IH.d, J =l 5.4Hz)、 6 91 (2H,d, J =8.4 Hz). 7.35 (2 H,d, J =8.4Hz). 7.65 (lH,bs)、 8.01 (1 H,d. J = 15.4 Hz). 8.44 (2H,d, J = 6.4Hz)、 8.56 (lH'bs)、 8.82 (2 H,d, J = 6.4 Hz), 9.89 (1 H,d)、 12.67(1 H，bs：) 。
I R (KB r) レ cm— 1 : 2234.2150, 1770, 1715, 161
(2) I - 7_ 473ng(0.49mraol)を CH2Cl28mlと CH3N023ml に溶解しァニソール 640 1(5.89mmol)を加えた。 その溶液を 4°Cに 冷却し、 TiCl4の CH2C12 1M溶液 4.41mlを加え、 氷冷下 30分 撹拌した。 1N— NC1 50mlとェチルエーテル （50ml) を氷冷下で 撹拌しておき前述の反応液を注加した。 得られた懸濁液から不溶物を濾取 した。 その不溶物を NaH CO 3水溶液に溶かし、 少量の不溶物を濾過した 後、 HP— 20 S Sカラムクロマト（2〜4%ァセトニ トリル ZH20)に より分離精製した。 溶出液を IN— HC1にて、 pH3.05とした後、 減 圧濃縮し析出した不溶物を濾取、 ィソプロパノール及びェチルエーテル洗 浄し、 Iーェ' 137mg (収率： 36%)を得た。
I -T ： NMR (d6 - DMSO) (5 : 3.29, 3.56 (2H, ABq, J = 18.0Hz)、 5.18, 5.43 (2 H， A Bq, J = 14.6 Hz)、 5. 19 (lH,d, J =5.0Hz)、 5.75 ( 2 H, d. J = 54.0 Hz)、 5.8 5 (lH.dd, J = 5.0, 8.2Hz)、 6.34 ( 1 H. d, J = 15.6 Hz)、 7.20 (lH，bs)、 7.28 ( 1 H, d, J = 15.6 Hz)、 8.12 (1H, bs)ゝ 8.19 (2H，d, J =6.6Hz)、 8.81 ( 2 H, d， J = 6.6 Hz)、 8.81 (lH.d, J =8.2Hz)。
I R (KB r) cnr 2228, 2146, 1772, 1680, 162 実施例 8
Figure imgf000108_0001
1-8
Figure imgf000108_0002
(1) 63 10 Omg(0.44mmol)を DMS 01 Omlに溶解し V— _^
402mg(0.53mmol)を加え室温で 30分間撹拌した。 反応液をェチル エーテル 20 Oral中に撹拌下に滴加し、 母液をデカントし、 油状不溶物を 得た。 不溶物を CH2C1210mlに溶かし更にェチルエーテル 200ml中 に撹拌下に滴加し、 析出した不溶物を濾取し Iー 37.4mg (収率： 8 6%)を得た。
I -8.： NMR(d6-DMSO)<5: 1.24 ( 3 H, t, J = 7.0 Hz)、 1. 51(9H,s)、 3.44〜3.62 (2H,m)、 3.70(2H(s). 3.74(3 H,s)、 4.20 (2H,q, J = 7.0Hz)、 5.24 ( 1 H, d, J = 5.2 Hz) 、 5.25 (2H，bs)、 5.36 (2H,bs)、 5.99 (1 H.dd, J = 5.2, 8.8Hz)、 6.68 (lH.bs)、 6.93 ( 2 H, d， J = 8.6 Hz)、 7.3
7 (2H,d, J =8.6Hz)、 7.97 (lH,bs)、 8.10 (2H,d, J = 7.0Hz)、 8.58 (2H.d, J = 7.0Hz)、 9.71 (1 H,d, J =8.
8 Hz). 11.62 (lH,bs)、 11.78 (lH，bs)、 12.61 C1H, bs) 。
I R (KB r) レ cur1 : 2250, 2156, 1784, 1715。
(2) I - 8_ 37 Omg(0.38mmol)を CH2Cl26mlと CH3N026ml に溶解し、 ァニソール 490nil(4.5 lmmol)を加え、 一 20°Cにて A1C 13の CH3NO2溶液（1M)3.38 mlを加えた。 同温にて 30分間撹拌し た。 CH3COONa863mg(l 0.5mmol)の H20 (100ml) 溶液にェ タノール 100ml及びェチルエーテル （200ml) を氷冷下撹拌しておき、 反応液を注加した。 水層の不溶物を濾取した。 得られた不溶物を NaHC 03溶液に溶解し、 少量の不溶物を濾過し、 その母液をカラムクロマト（1 0%メタノール 0.05N— NaHC03)により分離精製した。 溶液を減 圧濃縮し、 IN— HC1にて pHを 6.9とし、 脱塩して I一 8' 7 Omg (収 率： 28%)を得た。
I - 8.* ： NMR (de-DMS O) δ ： 1. 20 (3 H, t, J = 7. 2 Hz), 3. 05, 3. 49 (2 H, A Bq, J = 1 8. 3 Hz), 4. 1 1 (2H,q. J = 7. 2 Hz)、 4. 84. 5. 43 (2H, ABq, J = 14. 0 Hz), 5. 0 6(1 H,d, J =5. 0 Hz)、 5. 6 7 ( l H.dd, J = 5. 0, 8. 4 Hz). 6. 50 (1 H,bs)s 7. 78 (l H，bs)、 8. 05 ( 2 H, d, J = 7. 0 Hz)、 9. 0 l (2H，d, J = 7. 0Hz)、 9. 4 7(l H,d, J = 8. 4 Hz), 9. 8 7 (1 H,s)、 1 1. 54 (l H, bs) 0
I R (KB r) vcm-1 : 21 56, 1 764, 1 68 1, 1 634。
以下の実施例において、
S、 N
ATDZ—は BocNH-~ II を表す
' Nへ
Boc
実施例 9
Figure imgf000110_0001
68
V-1
Figure imgf000110_0002
I-9
CONHCN (1) 68 234 （1|1111101)を無水01^30 (7ml) 中に溶解させ、 N2ガス気流下、 V—丄 83 Omg(l.09mraol)を室温にて加え、 1時間 攬拌した。 その後、 反応溶液を 5%食塩水 7 Oml中に注ぎ、 析出する固形 物を濾取した。 それをァセトニトリル 4 OmlZCHC S Oralの混液に溶 解させ、 MgS04で乾燥し、 減圧濃縮した後、 得られた残渣を酢酸ェチル 5 Oml中に加え、 析出した沈殿を濾取し、 乾燥させ、 黄色粉末 I一 7
39ing(87%)を得た。
I -9.： NMR(d6-DMSO)0 : 12.67(lH，bs)、 12.12(1 H,bs)、 9.90(lH.d, J = 8.7Hz)、 8.58 ( 2 H, d, J = 7.2 Hz)、 8.19(2H,d, 6.9Hz)、 7.92(1 H.bs), 7.35(2H,d, J = 8.
4 Hz). 7.22(lH,s)、 6.92 (2 H, d. J = 8.4 Hz)、 5.99(1 H,dd, J = 11.5Hz， 7.3Hz)、 5.90(lH，s)、 5.72(lH，s)、 5.21— 5.34(5H，m)、 3.73(3H,s)、 3.43, 3.58(2H, A Bq, J =19 Hz). 1.51 (9H,s)
I R(KBr)レ cnr1 : 2970, 2148， 1784, 1711, 1635， 1548
(2) I -9. 729mg(0.86mmol)を無水 CH2C122 Omlと無水 C H3N025 Offll中に加えて懸濁させ、 一 3°Cに冷却し、 N2ガス気流下、 ァニソ一ル 1. lml(l 0.32mmol)を滴下して加え、 更に lmol TiCl4 ZCH2C12溶液 5.16ml(5.16mmol)を 10分間かけて滴下して加え、 その後 0°Cにて 1時間撹拌した。 その後、 IN HC 1 1 Omlと 5%食塩 水 1 Omlの混合液中に氷冷下にて反応溶液を滴下し、 ェチルエーテル （8 Oml) を加え析出する固形物を濂取した。 それを IN HC 1と H20で洗 浄し、 NaHC03に溶解させてカラム精製を行った。 7%ァセトニトリル /0.05N NaHC03溶出部分を pH2.9とし、 減圧濃縮し、 析出し た固形物を濾取した。 それを H20、 イソプロパノール、 ェチルエーテル で洗浄し、 淡黄色粉末 I一旦'' 266mg(49.4%)を得た。
尚、 ルイス酸として lmol A1C13/CH3N02溶液を同様に用いても、 同様の結果が得られた。
I - 9_" ： NMR(d6-DMSO)d : 12.1 l(lH,bs)、 8.67(2 H,d， J =6.9Hz)、 8.22(2H,d, J = 7.2 Hz), 8.20(2H,s)、 7.90(lH，s)、 7.21(lH,s)、 5.90(lH,dd, J = 8.4, 4.8 Hz)、 5.85(lH,s)、 5.66(lH.s)、 5.38, 5.22(2H, ABq, J = 18 Hz), 5.21(lH，d, J = 5. lHz)、 3.56, 3.36(2H, ABq, J = 18 Hz)、
I R(KBr)レ cm.1 : 3412, 2256, 2156, 1777, 1677, 1636, 1569.1219, 1149
Figure imgf000112_0001
1-9'
(3)上記と同様にして、 V—丄 4.118 (9.92nmiol)と^^ 2. 81 lg(9minol)より、 黄褐色粉末 I一^; 7.35g(76%)を得た。 I -9* 3： NMR(d6-DMSO)(5 : 12.68(1 H,bs)、 9.95(1 H,d, J = 10.3Hz)、 8.76(2H,d, J =7.90Hz). 8.43(1H, s)、 8.37(2H,d, J = 7.50Hz)、 7.37(3H,d, J =7.90 Hz). 6.9 l(2H,d. J =8.69 Hz), 6.00(lH,dd, J =8.77, 6.3 2 Hz). 5.90(lH,bs)、 5.71 (1 H.bs). 5.15〜 5.50 ( 5 H, m)、 3.72(3H，s)、 3.49 , 3.59 ( 2 H， A Bq, J = 19.7 Hz)、 1.56(9H,s), 1.5 l(9H，s)
I R(KBr) vcm-1 ： 2970, 2150.1788, 1714.1634,
1246, ] 49
実施例 10
Figure imgf000113_0001
(1)上記と同様にして、 1.24g(5. Ommol)と V— 1 .1 4g(5. Ommol)より黄色粉末 I一！^ 4.75gを得た。 更に、 上記と同 様にして、 I一 U_ 4.75g(5mmol)より、 淡黄色粉末 I— ] 0'， 1. 3g(41%)を得た。 I -10 ： NMR(d6-DMSO)<5 : 12.67(lH.bs)、 11.84(1 H,bs)、 9.90(1 H,d, J =8. lHz)、 8.60 ( 2 H, d， J = 4.9 Hz)、 8.09(2H,d, J =6.9Hz)、 7.69 ( 1 H, d, J = 3.3 Hz)、 7.3 6(2H,d， J =8.4Hz)、 6.9 l(2H,d. J =8.7 Ηζ) 6.04(1 H,dd, J =8.4, 4.8Hz)、 5.90(lH，bs)、 5.72(lH'bs)、 5. 20〜5.44(5H'ni)、 3.72(3H,s)、 2.63(3H,s)、 1.51(9 H,s)
I R(KBr)レ cnr1 : 2970, 2150, 1784, 1711, 1633 I -10"： NMR(d6-DMSO)5: 11.83(1 H，bs)、 9.80(1 H,d, J = 8.2Hz)、 8.70(2H,d, J = 6.60Hz)、 8.20(2H,s) 、 8.13(2H,d, J = 6.60Hz)、 7.68 ( 1 H, d, J = 3.40 Hz)、 5.89(2H,ni)、 5.62(lH,s)、 5.43, 5.23(2H,ABq, J = 14Hz), 5.20 (1 H，d, J =5.0Hz)、 5.59, 5.37(2H, ABq, J = 18.5 Hz). 2.64(3H,s)
I R(Nujol)レ cm-1 ： 3184, 2144, 1773, 1675, 1633. 1215
Figure imgf000114_0001
1-10'
(2)上記と同様にして、 B o cで保護した 70 150mg(0.43mm ol)と V— 1 328mg(0.43ramol)より、 黄褐色粉末 I一 10' 45 1 mgを得た。
I -10' ： NMR(CDC13)5： 9.04(lH,d, J = 7.0Hz)、 8.0 5(2H,d, J = 6.4Hz). 7.91(lH,s)ゝ 7.34 ( 2 H, d, J = 10. 5 Hz). 6.90(2H,d, J =8.6Hz)、 6.0 ( 1 H, d， J = 5.0 Hz)、 5.93(lH，m)、 5.64(lH,m)N 5.20〜 5 · 30 ( 5 H, 、 3.8 l(3H,s)、 3.42, 3.59(2H, ABq, J = 19Hz). 2.36(3H, s)、 1.6 l(9H,s)、 1.57(9H,s)
I RCCHCU) cm-1 : 2980, 2250, 2154, 1769, 171 6, 1634, 1543.1245, 1149
実施例 11
Figure imgf000115_0001
V-2 71
Figure imgf000115_0002
1-11'
( 1) -71 500mg(2.36mmol)を無水 DMS 020ml中に加え、 N2ガス気流下、 2.324g(3.06mmol)を室温にて加え、 2時 間撹拌した。 その後、 ェチルエーテル 50 Oral中に反応溶液を滴下し、 析 出する油状物を得た。 それを CH2Cl28nilに溶解させ、 撹拌したェチル エーテル 50 Oml中にその CH2C12溶液をゆつく りと滴下し、 析出した 沈殿を濾取し、 乾燥させ、 黄色粉末 I一 1_1 2.5gを得た。
I -11 ： NMR(d6-DMSO)(5 : 12.65(1 H,bs)、 12.60(1 H'bs)、 9.70(1 H,d, J = 8Hz)、 8.68 ( 2 H, d, J = 6 Hz)、 8. 18(2H,d, J = 7.5Hz)、 8.15(lH,bs)、 7.45(lH,bs)、 7. 37(2H,d. J = 8.5Hz)、 6.84 ( 2 H, d, J = 8.5 Hz)、 5.98(1 H.dd, J = 10, 5 Hz), 5.12〜5.43(5H,m)、 4.20(2H,q, J =7.25 Hz). 3.73(3H，s)、 3.4〜3.7 (2 H， m)、 1.50(9H, s)、 1.23(3H,t, J = 7.5 Hz),
I R(CHC13)レ cm- 2986, 2250, 2150, 1772, 171 5, 1633
(2) 上記と同様にして、 I—丄丄 29 Omg(0.3MIOUより、 淡黄 色粉末 I一丄丄' 68mg(37%)を得た。
1 -11； ： NMR(d6-DMSO)5 : 12.1 l(lH,bs)、 9.60(1 H.d, J = 8.1Ηζ)、 8.67(2H，d. J = 6.9Hz)、 8.23(2H,d, J =6.9Hz). 8.14(2H，s)、 7.90(lH,s)、 7.21(lH,s)ヽ 5.90(1 H.dd, J =9, 5.2 Hz), 5.38, 5.21 (2H, ABq, J = 15.8Hz)、 5.19(lH.d, J =5.1Hz). 4.14(2H,q, J =6. 9Hz). 3.52, 3.38(2H, ABq, J =19.5Hz)、 1.21 (3H, J = 7.05 Hz)
I R(KBr)レ cm-1 : 2989, 2257, 2155, 1775, 1674, 1636， 1569， 1335， 1162 実施例 12
Figure imgf000117_0001
71
V-3
Figure imgf000117_0002
(1) 上記と同様にして、 V— 777mg(limDol)と 212mg (lmmol)より、 黄色粉末 I一 12 937 mg(95 %)を得た。
1 -12： NMR(d6-DMSO)(5： 12.86(1 H,m) 12.64(1 H，m)、 9.76(lH，d, J = 7.5Hz)、 8.70 (2 H, d， J = 7.5 Hz)、 8.21(lH,m)、 8.19(2H,d, J = 6Hz)、 7.56(lH，s)、 7.3 8(2H，d, J = 9Hz)、 6.92(2H,d， J = 9Hz)、 6.0 OClH.dd, J = 9, 5Hz)、 5.10〜5.50(5H.m)、 4.78(1 H,m). 4.54(2 H,m)、 4.32(1 H,ID)、 3.72(3H,s)、 1.50(9H,s)
I R(CHCl3) cni-1 : 3012.2400, 2250.1771, 171 5, 1686, 1549, 1246.1151
(2)上記と同様にして、 原料 I一 12 930mg(0.94nnnol)より、 淡黄色粉末 Iー丄 J/ 117mg(l 9%)を得た。
I -12' ： NMR(d6-DMSO)5 : 12.11 (1 H,bs)、 9.67(1 H.d, J =9Hz) 8.68(2H，d, J = 6.6Hz)、 8.23(2H,d, J = 6.8Hz)、 8.16(2H,s)、 7.90(1 H.s). 7.21(lH,s)、 δ. 90(1 H,dd, J = 9, 5 Hz), δ .38.5.20 ( 2 H, A Bq, J = 14.5 Hz)、 5.19(lH,d， J = 5.0Hz)、 4.75(lH,m)、 4.5 K1H, m)、 4.42(lH,m)N 4.27(lH.ra)、 3.55, 3.26(2H, ABq. J = 19.5 Hz)
I R(KBr)^cm-1 : 2256, 2154, 1776, 1676, 1636, 1569, 1334.1161
実施例 13_
Figure imgf000118_0001
1-13'
(1)上記と同様にして、 V— 9 Onigd.2mmol)と 72 22 6mg(lmniol)より、 黄色粉末 I一 13 ] 57gを得た。 I - 13 ： NMR(d6-DMSO)c5： 12.61 ( 1 H' m)、 11.96(1 H.m)、 9.7 l(lH,d, J =9Hz)、 8.60 ( 2 H, d, J = 6.5 Hz)、 8. 20(1H, DI)、 8.1 l(2H，d, J = 7Hz)、 7.78(lH,s)、 7.38(2 H.d, J =9.0 Hz). 6.96(2H，d, J =9.0H2)、 5.99(lH,m)、 5.10〜5.56(5H,m)、 4.20 ( 2 H， q， J = 6.0 Hz)、 3.73(3
H, s)、 2.55(3H,s)、 3.40〜 3.62 ( 2 H, m)、 1.51(9H,s)、
I.23(3H, J = 7Hz)
I R(CHC13)レ cm-1 : 2988, 2154, 1772, 1715, 154 0, 1245, 1220
(2)上記と同様にして、 I— U_ 985mg(lnnDol)より、 淡黄色粉 末 I一！^ 2 lmg(3.3 を得た。
I -13' ： NMR(d6-DMSO)5 : 11.83(lH,bs)、 9.59(1 H,d, J = 9Hz)、 8.7 l(2H,d, J = 6.5Hz)、 8.14(4H,m)、 7. 69(lH,d, J = 3.0Hz)、 5.88 ( 1 H， dd, J = 8.2.5.1 Hz)、 5. 43, 5.19(2H, ABq, J = 13.6 Hz). 5.18 ( 1 H, d, J = 5.0 Hz)、 4.15(2H,q, J =6.3Hz). 3.57, 3.29(2H, ABq, J =19 Hz), 2.64(3H,s)、 1.2 l(3H,t, J =6.9Hz)
I R(KBr)レ cm-1 ： 2253, 2155， 1779， 1634， 1563, 1391.1156
実施例 14
Figure imgf000120_0001
(1) 上記と同様にして、 V— 1.89g(2.48mmol)と^! 5 06mg(2.07IMO1)より、 黄色粉末 I一丄_ 2.27gを得た。
1 -14 : NMR(d6-DMSO)<5： 12.6 l(lH,s)、 12.27(1 H,s)、 9.7 KlH.d, J =9 Hz), 8.78 ( 2 H, d, J = 6.9 Hz)、 8. 05(2H,d, J = 6.9Hz)、 7.83(lH.s)、 7.79(1 H.s). 7.7 l(lH,d, J =l 6.5Hz)、 7.36(2H,d. J =9Hz), 6.92(2H, d, J =8.4 Hz). 6.38(lH,d, J =15 Hz). 5.99 ( 1 H, dd, J = 9.8.5 Hz). 5.43(2H,ABq. J =l 5.8Hz)、 5.24(3H,d, J =5.1Hz)、 4.20(2H,q, J = 7.2Hz). 3.73(3H.s)、 3. 38.3.58(2H, ABq, J = 9.8Hz), 1.50(9H,s)、 1.24(3
H. J = 7.05 Hz)
I R(CHC13)レ cm-1 : 2988, 2362, 1774, 1716.160
I, 1540.1243 (2) 上記と同様にして、 原料 I— J_ 2.256g(2.07ramol)よ り、 淡黄色粉末 I—丄 L' 536mg(40%)を得た。
I -14' ：匪 R(d6— DMS 0)5： 12.06(1 H, bs)、 9.60(1 H d, J = 9Hz)、 8.89(2H,d, J =6.6 Hz) 8.03(2H,d, J = 6.9 Hz), 7.71 (1 H.s). 7.57 ( 1 H, d J = 15.3 Hz)、 7.4 8(lH,s)、 6.25(lH.d, J =15.6 Hz), 5.83 ( 1 H, dd, J = 8. 3 6Hz)、 5.44, δ.23(2 H, ABq. J = 15 Hz), δ.18(1 H,d, J = 6Hz)、 4.14(2H,q J = 6.9Hz)、 3.60, 3.37 (2 H, A Bq, J = 18Hz)、 1.22(3H,d, J = 7.05Hz)
I R(KBr) vcm-1： 2980, 2242, 2156, 1774, 1671, 1634, 1539, 1391, 1169
実施例 15
Figure imgf000121_0001
(1) 上記と同様にして、 V— 91 lmg(l.2mmol)と 73 2 3mg(lmmol)より、 黄褐色粉末 I一 15 1.12gを得た。 I ： NMR(d6-DMSO)<5 ： 12. 60(1 H,m). 12.31(1
H,ni)、 9. 70(1 H,d， J =9Hz)、 8. 66 ( 2 H, d, J = 7.0 Hz). 8. 29(l H,s)、 8. 22(2H,d, J =8. 5Hz)、 7. 79(l H,s)、 7.6 l (l H，s)、 7.38(2H,d, J = 9Hz)、 6. 95 ( 2 H. d, J = 9. 1 Hz) 、 5.99(l H，dd, J =9. 5Hz)、 5. 40(2H,n 、 5.24(3H,m)、 4.20(2H,q, 5 = 1. 5Hz). 3. 73(3H，s)、 3.30-3.60(2 H,m)、 1.50(9H,s)、 1.23(3H,t, J = 7. 5 Hz)
I R(Nujol) ein-1 : 2978, 2158, 1772, 1716, 1542, 1369, 1245
(2) 上記と同様にして、 I一 U_ 1. lg(l. Omniol)より、 黄色粉 末 I 282mg(41%)を得た。
I - 15' ： NMR(d6-DMS 0)(5 ： 12.22(1 H,bs)、 9.60(1 H,d， J = 9.0Hz)、 8. 79(2H,d. J = 6. 8 Hz). 8. 14(3H,s)、 7.74(lH,s)、 7.55(lH,s)、 5. 87 ( 1 H. dd, J = 8.5 , 5 Hz)、 5.41, 5.23(2H. ABq, J = 15 Hz). 5. 18(l H.d, J =5.0 Hz)、 4.14(2H,q， J = 7.0Hz)、 3.36〜3.60 (2 H, m)、 1. 2 l(3H,t, J =7. 1 Hz)
I R(KBr)レ cnr1 : 2984, 2257.2157, 1775, 1671, 1623, 1564， 1348， 1 155
実施例 16
Figure imgf000123_0001
V-2 74
Figure imgf000123_0002
1-16'
(1) 上記と同様にして、 V— 1.82g(2.4mm0l)と Jj 5.0 5mg(2minol)より、 黄色粉末 I—丄 2.26gを得た。
1 -16 ： NMR(d6-DMSO)(5： 12.61(lH.s)、 12.30(1 H，s)、 9.70(lH,d, J =9Hz)、 8.68(2H,d, J = 6.6Hz). 8.
29(2H,d, J =6.9 Hz), 8.13(1 H,s)、 7.37 ( 2 H， d， J = 8. 7 Hz), 7.31(lH,s)、 6.92(2H.d, J =8.4Hz), 5.99(1 H，dd, J = 9.5Hz)、 5.39 (2 H, brs)、 5.24(3H,m)、 4.20(2 H,q, J = 7.2Hz)、 3.73(3H,s)、 3.51(2H, ABq, J =19.
5 Hz), 2.15(3H,s)、 1.50(9H，s)、 1.23 ( 3 H, t, J = 7.2 Hz)、
I R(CHC13) cm- 2990, 2234, 2144, 1771, 171 6， 1682, 1629, 1245， 1543
Figure imgf000124_0001
1-16'
(2) 上記と同様にして、 I— 2.02g(2mmol)より、 黄色粉末 I -16' 476mg(36%)を得た。
I -16' ： NMR(d6-D SO)(5 : 12.10(1 H,bs)、 9.62(1 H.d, J = 9Hz) 8.73(2H，d， J =6.9Hz)、 8.24(2H,d, J = 7.2Hz)、 8.12(2H，s)、 8.08(lH,d, J =1.2Hz) 7.36(1
H, s)、 7.11(lH，s)、 5.86(1 H,dd, J =9.8, 5.1 Hz)、 5.4
I, 5.20 (2H, ABq, J = 14 Hz). 5.18(lH,d, J =4.8 Hz). 4.15(2H,q, J =6.9 Hz). 3.58, 3.33(2H, ABq, J = 18 Hz)、 2.09(3H,s)、 1.22(3H,t, J = 7.2 Hz)
I R(KBr) cm-1 ： 2987, 2243, 2150, 1775.1672, 1631， 1530, 1355, 1152
実施例 1
Figure imgf000125_0001
1-17
Figure imgf000125_0002
1-17'
(1) 2 229mg(lmmol)を無水 DMS 07ml中に加えて懸濁させ、
N2ガス気流下、 V—丄 957nig(l.2πιιηο1)を室温にて加え、 室温で 1 00分間撹拌させた。 その後、 不溶物を濾去後、 濂液を 5%食塩水中に滴 下して加え、 析出する固形物を濾取し、 5%飽和食塩水で洗浄した。 更に、 その固形物をァセトニトリルノ0^1〇13=3/1に溶解させ、 有機層を分 取し、 MgS04で乾燥させた。 MgS04を濾去後、 澳液を減圧濃縮し、 残 渣を酢酸ェチル 100ml中に注ぎ、 析出する固形物を濾取し、 乾燥させ、 黄色粉末 I—丄 I 344mg(40%)を得た。
I -17： NMR(d6-DMSO)(5 : 12.69(1 H,bs)、 9.90(1 H，d, J = 8.2Hz)、 8.85(2H,d, J = 7Hz)、 8.71(lH，s)、 8. 49(2H,d， J =7Hz)、 8.24(3H,s)、 7.37(2H,d, J =8Hz), 6.90(2 H,d， J =8 Hz), δ .99 ( 1 H, dd, J = 8.2 , 4.8 Hz)、 5. 94(lH,s)、 5.67(lH'bs)、 5.47(2H，bs)、 5.14-5.26 (3H,n 、 3.72(3H,s), 3.40 - 3.70 ( 2 H， ni)、 1.51 (9H, s)
I R(KBr)レ cm-1 : 2970, 2166, 1787, 1712, 1632, 1539, 1245， 1151, 855
(2) 前と同様にして、 I— U_ 335mg (0.388匪 ol) より、 黄 白色粉末 I— 17' 25mg (10%) を得た。
I -17' ： NMR (d6-DMSO) 5 : 9.79 (lH.d, J =8.1H z)、 8.98 (2H,d, J = 6.6Hz)、 8.66 ( 1 H, d, J = 1.8 Hz)、 8.53 (2H.d, J = 6.9Hz)、 8, 19 (3H,s)、 5.89 (1 H.dd. J =8.0, 5.3Hz)、 5.84 (lH's)、 5.66 (lH,s)、 5.51, 5.32 (2H, ABq. J =14.6 Hz), 5.20 (1 H.d, J =5.1 Hz), 3.56, 3.37 (2H, ABq, J =l 8.3Hz)
I R (KB r) v cm"1 : 2170, 1777.1675, 1633, 15 38.1349， 1154.1062， 989
実施例 18
Figure imgf000127_0001
1-18
Figure imgf000127_0002
(1) 前と同様にして、 V—^ 1.749g(l.844 1)と 103
413mg(l.756minol)より、 黄色粉末 I一 JL 1.462g(96%) を得た。
1-18 NMR(d6-DMSO)5 : 14.11 (1 H'bs 12.60(1 H,bs 9.70(lH,d， J = 8.4Hz 8.85 ( 2 H, d, J = 6.8 Hz 8.47(2H,d, J = 6.8Hz). 7.49(lH,s 7.35 ( 2 H, d, J = 8.6 Hz), 6.9 l(2H,d, J = 8.6Hz 5.99(1 H.dd, J =8.6, 5.0Hz 5.43, 5.51(2H,ABq, J = 16.5 Hz). 5.16— 5. 33(3H,m 4.19(2H,q, J = 7.0Hz). 3.72(3H,s). 3.6 0, 3.47(2H, ABq, J = 19Hz). 1.50(9H s 1.23(3H, t, J = 7.2 Hz)
I R(KBr) vcm-1 : 2970, 2154, 1789, 1713, 1636, 1538, 1341, 1245.1151, 1034
(2) 前と同様にして、 I— 1.452g(l.677ππηο1)より、 白 色粉末 I一丄 ' 330mg(32%)を得た。
2 ： NMR(d6-DMSO)5 : 14.09(1 H,bs)、 9.60(1 H,d, J = 8.4 Hz). 8.92(2H，d, J = 6.9Hz)、 8.5 l(2H,d, J =6. 9 Hz). 8.12(2H，s)、 7.47(lH，s)、 5.91 ( 1 H, dd, J = 8. 4, 4.8Hz)、 5.52, 5.38(2H,ABq, J = 14.9 Hz). 5.19(1 H,d, J =5. lHz)、 4.14(2H,q, J = 7.2Hz). 3.56, 3.4 l(2H,ABq, J = 19.5 Hz). 1.21 ( 3 H. t， J = 7.05 Hz)
I R(K Br) ^οπι-' ^Θ ΤΟ, 2158, 1774, 1671, 1636, 1526, 1403, 1345, 1154, 1036
実施例 19
Figure imgf000128_0001
V-2
Figure imgf000128_0002
1-19
Figure imgf000128_0003
(1) 117 306 （1.2 01)を無水01^30 6ml中に懸濁させ、
N 2ガス気流下、 N, 0—ビス（トリメチルシリノレ）ァセトアミ ド 292 /zl(l .2mniol)を撹拌下、 滴下して加え、 更に V— 1.195g(l.26龍 ol) を加えて、 室温で 85分間撹拌させた。 その後、 反応液を 5%飽和食塩水
65 ml中に滴下して加え、 析出した固形物を濾取し、 H 20で洗浄した。 その後、 その黄色固形物をァセトニトリルノ CHC13 (8 Oml/3 Oml) に溶解させ、 MgS04で乾燥した。 MgS04を濾去後、 濾液を減圧濃縮し、 残渣を酢酸ェチル 5 Oml中に加え、 更にェチルエーテル 10 Oralを加えた。 析出した固形物を濾取し、 乾燥させ、 黄色粉末 I— 840mg(79 を得た。
I -19 ： NMR(d6-DMSO)(5 : 12.60(1 H,bs)、 9.69(1 H,d, J = 8.4 Hz), 8.9 l(2H,d， J = 7.2Hz)、 8.78(lH,s)、 8.44(2H,d, J = 6.9 Hz). 8.19(lH,s)、 7.63(lH,d, J = 15.6Hz)、 7.35(2H，d， J = 8.7Hz)、 6.9 l(2H,d, J = 8.
7 Hz), 6.39(lH，d， J =15.6Hz)、 5.99(lH,dd, J = 8.6 Hz, 5.0Hz)、 5.53, 5.46(2H, ABq, J = 13.5Hz)、 5.17 一 5.26(3H，m)、 4.20(2H,q, J = 7.2Hz), 3.72(3H,s)、 3.54, 3.59(2H, ABq, J = 17.3Hz)、 1.50(9H,s)ゝ 1.2 3(3H,t, J = 7Hz)
I
Figure imgf000129_0001
： 2970, 2228, 2148, 1788, 1713, 1630， 1537, 1514, 1369, 1245， 1153， 1033
(2) 前と同様にして、 I一 83 lmg(0.94匪 ol)より、 黄白色 粉末 I 232mg(37 %)を得た。
I -19' ： NMR(d6— DMSO，D20)5:9.62 ( 1 H, d, J = 7. δ Ηζ)、 9.00(2H，d, J =6.0Ηζ)、 8.70(lH，s)、 8.44(2Η， d， J =4.8Hz)、 8.12(1 H.s). 7.58(lH,d, J =l 5.3 Hz), 6.35(1 H，d, J = 15.2Hz)、 5.87 ( 1 H, d, J = 6 Hz)、 5.54 5.33(2H， ABq, J = 15Hz)、 5.17 ( 1 H, d, J = 6 Hz)、 4.1 3(2H,q. J = 7.5 Hz). 3.77, 3.37 (2 H, A Bq, J = 18 Hz), 1.22(3H,t, J = 6.8 Hz)
I RCKB^ cm-1 ： 2257, 2158, 1776, 1674, 1623, 1536， 1357, 1156, 1038
実施例 20
Figure imgf000130_0001
V-2
Figure imgf000130_0002
Figure imgf000130_0003
I-20'
(1) 前と同様にして、 _§L (E) 123mg(0.488mmol)と V— 4 58mg(0.58mniol)より、 黄色粉末 I一 20 393 (定量的）を得た。 I -20 ： NMR(d6-DMSO)<5 : 12.60(lH，bs)、 12.49(1 H,bs)、 9.69(1 H,d, J =8.1 Hz)、 8.68 ( 2 H, d, J = 6.9 Hz)、 8.24(2H,d, J =6.6Hz)、 8.22(lH,s)、 7.41(lH，s)、 7. 35(2H,d, J = 8.7Hz), 6.92 ( 2 H， d, J = 8.7 Hz)、 6.27(1
H, d, J = 0.6Hz)、 5.99(1 H.dd， J = 8.25, 4.95Hz)、 5.4
I, 5.38(2H， ABq, J =9Hz)、 5.16— 5.25 ( 3 H, m)、 4.2 0(2H,q, J = 7.2Hz)、 3.73(3H，s)、 3.57, 3.49(2H, A Bq, J = 17.3Hz)、 1.50(9H,s)、 1.24 ( 3 H, t, J = 7.0 δ H z)
I R(KBr)ン cm—1 : 2972, 2230.2144, 1786, 1711, 1633， 1610, 1543， 1245, 1153, 1033, 931
(2)前と同様にして、 I一！^ 382mg(0.43mmol)より、 黄緑色 粉末 I一^; 75rag(26%)を得た。
I -20' ： NMR(d6-DMSO)(5: 12.26(1 H,bs)、 9.55(1 H,d， J = 7.8Hz)、 8.84(2H,d， J =6Hz)、 8.2 l(2H,d, J = 6 Hz), 8.13(2H，s)、 8.08(lH,s)、 7.25(lH,s)、 6.31 (lH's)、 5.84(lH,dd, J=9, 5.4Hz)、 5.39, 5.16(2H, ABq, J = 14Hz)、 5.14(lH,d, J =5.4Hz)、 4.14(2H.q, J = 6.3Hz), 3.58, 3.26(2 H, ABq. J = 20Hz), 2.50(3 H.s)、 1.2 l(3H,t, J =6.9 Hz)
I R(KBr)レ cnr1 : 2238, 2147, 1775, 1676, 1635, 1605, 1525, 1353, 1154， 1037.933 実施例 2
Figure imgf000132_0001
V-2
Figure imgf000132_0002
前と同様にして、 _ (Z) 162mg(0.642mniol)と V— ^ 5 52mg(0.706mmol)より、 黄褐色粉末 I一 丄 485mg(99%)を 得た。
I -21 ： NMR(d6-DMSO)(5 : 12.60(lH,bs)、 12.42(1 H,bs)、 9.69(lH,d, J = 8.1Ηζ)、 8.65(2H,d, J =6.6Hz), 8.22(2H,dd, J = 6.6, 0.6 Hz). 8.16 ( 1 H, d, J = 3.0Hz)、 7.36(2H.d, J =8.4Hz)、 7.33 ( 1 H， d, J = 3.0 Hz)、 6.9 2(2H,d, J = 8.4Hz)、 5.98 ( 1 H, dd, J = 8.9 , 4.5 Hz)、 5. 71(lH,s)、 5.39, 5.37 (2H, ABq, J = 8Hz). 5.13-5. 26(3H,m), 4.20(2H.q, J =6.9Hz)、 3.73(3H,s)、 3.4 8， 3.56(2H, ABq, J = 18.8Hz)、 2.24(3H.s)、 1.50(9 H，s)、 1.23(3H,t. J = 7.2 Hz)
I RCKB^ cm^ ^QTO.2240.2144, 1787, 1712, 1632， 1546， 1514, 1246， 1 154， 1033， 932 試験例 1
最小阻止濃度（M I C minimal inhibitory concentration)は寒天希 釈法（agar dilution method)により決定された。 即ち、 順次薄められた 試験化合物の水溶液 1.0mlをシャーレ（petri dish)に注ぎ、 次にトリプ ティカーゼ ソィ ァガー（Trypticase soy agar) 9.0 mlを注いで混 せた。 その混合寒天プレート上に、 試験菌の懸濁液 (約 106CFU/ml) を塗沫した。 37°Cで一夜培養した後、 試験菌の増殖を完全に阻害する試 験化合物の最低濃度を M I Cとした。
試験菌： グラム陽性： S. pyogenes C-203, S. agalactiae ATCC13813, S. n eumoniae Type I, S. pneumoniae SR16675(PC-R)、 S. mitis ATCC9811； グ ラム陰性： K. pneumoniae SRI, P. mirabilis P -4, P. vulgaris CN-329 結果：
MIC ( g/ml)
接種量 10 eCFU/ml 本発明化合物 対照化合物 試験菌 i-r i-9" (1) (2) グラ厶陽性
S. pyogenes C-203 0.006 0.006 0.013 0.006
S. agalactiae ATCC13813 0.025 0.013 0.1 0.025
S. pneumoniae Type I 0.013 0.006 0.05 0.006
S. pneumoniae SE16675CPC-R) 0.2 0.2 0.78 0.39
S. mitis ATCC9811 0.05 0.025 0.1 0.025 グラム陰性
K. pneumoniae SRI 0.006 0.006 0.05 0.013
P. mirabilis PR-4 0.013 0.013 0.1 0.05
P. vulgaris CN-329 0.013 0.013 0.1 0.025 (対照化合物）
Figure imgf000134_0001
表 1から、 本発明化合物は臨床上重要視されてている病原性細菌の代表的な 菌株に対してバランスょく優れた抗菌作用を示すことが明らかである。
試験例 2
血中半減期及びマウス感染治療効果を、 上記試験例 1と同様、 化合物 I一 9 " 及び対照化合物 （1 ) を用いて調べた。
結果を表 2及び 3に示す。
表 2 血中半減期 (h)
1-9" 対照化合物 (1)
マウス 0. 96 0. 39
サル 2. 48 1. 28 綠膿菌等に対する抗菌作用の発現には、 薬剤との長時間の接触が必要であり . 血中半減期 (T1 /2) 力長い方力、'有利である。 上記の結果は、 本発明化合物が 緑膿菌感染症にも有効であることを示している。
表 3 マウス感染治療効果 E D5 ()(mg/kg) 1-9" 対照化合物 (1)
S. aureus Smith 0. 41 0. 76
S. pneumoniae Type I 0. 042 0. 69
P. vulgaris GN-329 0. 009 0. 61
P. aeruginosa SR24 0. 38 1. 52
P. aeruginosa E-2 0. 79 4. 73 上記の結果は、 本発明化合物がインビボで有効であることを示している <

Claims

請求の範囲
1 . セフエム環の 3位に、 式 II：
O Het-A-B-CO-D-NHCN .、 ヽ
一 CH/ II
(式中、 Hetは N、 0及び Sから選択される同一又は異なる原子を一個以 上含有する、 単環式又は多環式複素環； R 1は水素、 置換されていてもよ い低級アルキル、 又は置換されていてもよい低級アルケニルを表し、 Aは 置換されていてもよい低級アルキレン、 置換されていてもよい低級アルケ 二レン又は単結合； Bは置換されていてもよいィミノ又は単結合を表し、 Dは単結合又は
NH
ヽ,
'N
H人 を表す）
で示される基を有するセフユム化合物又はその塩若しくは水和物。
2. 式 I ： Het - A-B-CO-D-NHCN ,
Figure imgf000136_0001
1
(式中、 Acylはァシル、 Het、 R A、 B及び Dはそれぞれ前記定義と 同意義である）
で示される請求項 1記載の化合物又はそのエステル若しくはその塩若しく は水和物。
3 . Acylが式 III：
Figure imgf000137_0001
(式中、 Xは C H又は Ν ； Υは保護されていてもよいァミノ ； Ζは水素又 は置換されていてもよい炭化水素基を表す）
で示される基である請求項 2記載の化合物。
4. Hetが Ν、 0及び Sから選択される同一又は異なる原子を 1〜4個 含有する 5又は 6員の複素環である、 請求項 1又は 2記載の化合物。
5. Hetが式 I V ：
Figure imgf000137_0002
で示される基である請求項 1又は 2記載の化合物。
6. Aが単結合又はビニル基、 Bが単結合、 Dが単結合である請求項 1 又は 2記載の化合物。
7. Acylが式 III：
Figure imgf000137_0003
(式中、 Xは C H又は N； Yは保護されていてもよいアミノ ； Zは水素又 は置換されていてもよい炭化水素基を表す）
で示される基； Hetが N、 0及び Sから選択される同一又は異なる原子を ：!〜 4個含有する 5又は 6員の複素環； Aが単結合又はビニル基； Bが単 結合； Dが単結合である請求項 2記載の化合物。
8. 請求項 1記載の化合物を含有する医薬。
9. 請求項 1記載の化合物を含有する抗菌剤。
1 0. 式 V I ：
Figure imgf000138_0001
(式中、 R A、 B、 D、 Hetはそれぞれ前記と同意義） で示される化合物。
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