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WO1997035860A1 - Nuevos derivados de bencimidazol con afinidad por los receptores serotoninergicos 5-ht3/5-ht¿4? - Google Patents

Nuevos derivados de bencimidazol con afinidad por los receptores serotoninergicos 5-ht3/5-ht¿4? Download PDF

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WO1997035860A1
WO1997035860A1 PCT/ES1997/000068 ES9700068W WO9735860A1 WO 1997035860 A1 WO1997035860 A1 WO 1997035860A1 ES 9700068 W ES9700068 W ES 9700068W WO 9735860 A1 WO9735860 A1 WO 9735860A1
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azabicyclo
methyl
oct
exo
chloro
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PCT/ES1997/000068
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Inventor
Maria Luz Lopez Rodriguez
Maria Jose Morcillo Ortega
Bellinda Benhamu Salama
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Universidad Complutense De Madrid Rectorado
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    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
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    • C07D451/14—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing 9-azabicyclo [3.3.1] nonane ring systems, e.g. granatane, 2-aza-adamantane; Cyclic acetals thereof

Definitions

  • the present invention concerns new compounds of general formula I. where X is oxygen or nitrogen, R is hydrogen or chlorine, R 'is hydrogen, nitro or amino, and Y is azab ⁇ c ⁇ clo [x and zjalkyl, N-alkylpyridyl or dialkylaminoalkyl
  • the methods of preparing said compounds are described, which have shown a high affinity for serotonergic receptors 5-HT 3 and / or 5-HT 4 , indicating their therapeutic interest in the treatment of emesis caused by chemotherapy, and in the treatment of gastrointestinal and neuronal disorders, such as anxiety, psychosis, drug dependence and cognitive disorders
  • 5-HT 3 receptor antagonists - ondansetron, grarusetron, tropisetron, zacopride, renzapride - show enormous therapeutic interest in the treatment of emesis caused by chemotherapy (MS Aapro. Drugs. 1991. 42 (4). 551) and in the treatment of gastrointestinal disorders (S Bingham and cois. J Pharm Pharmaco!. 1994. 4 ⁇ . 219) or neuronal, such as anxiety (R Young. DN Johnson. Eur J Pharmacol. 1991
  • the present invention relates to new benzimidazole derivatives, which have shown a high affinity for 5-HT 3 and / or 5-HT 4 serotonergic receptors.
  • the compounds of general formula I have been synthesized by treatment of the benzimidazolcarboxylic acids II with 1,1'-carbonyldiimidazole (CDI) and subsequent reaction of the intermediate imidazolide with the corresponding aminoalcohol 1TJ or the corresponding diamine IV, in the presence of l, 8 -diazabicyclo [5 4 0] undec-7-ene (DBU) and anhydrous N, N-dimethylformamide (DMF) as the reaction solvent (Scheme I)
  • affinities of the compounds of general structure I for the serotonergic 5-HT 3 receptor in rat cerebral cortex membranes, in vitro were determined by radioligand displacement techniques, using [ 3 H] LY 278584 ([ 3 H] - 1- methyl-N- (enc / o-8-methyl-8-azabicyclo [3.2. L] oct-3-yl) -lH-3-indazolcarboxamide) as a selective ligand.
  • mice male albino rats, Rat ⁇ us norvegicus albinus
  • Sprague-Dawley breed weighing approximately 200 g
  • Brains are quickly removed and frozen in liquid nitrogen. The tissue is stored at -80 ° C until it is used.
  • the cerebral cortex is homogenized in 9 volumes of 0.32 M sucrose and centrifuged at 1000 xg for 10 min, at 4 ° C.
  • the sediment is neglected and the supernatant is centrifuged at 17000 xg for 20 min, at 4 ° C.
  • the sediment is washed twice by resuspension in 60 volumes of 50 mM Tris-HCl buffer (pH 7.4 at 25 C C), and centrifugation at 48000 xg for 10 min, at 4 ° C. After the second wash the resuspended sediment is incubated at 37 ° C for 10 min.
  • the membranes are centrifuged again under the same conditions and the sediment is resuspended in 2.75 volumes of the incubation buffer, consisting of 50 mM Tris-HCl, 10 ⁇ M pargiline, 0.6 mM ascorbic acid and 5 mM CaCl 2 (pH 7 , 4 to 25 ° C). 100 ⁇ L fractions (approximately 2 mg / mL protein) of the final membrane suspension are incubated for 30 min at 25 ° C with
  • LY 278584 (Amersham, 83 Ci / mmol) 0.7 nM, in the presence or absence of the compound under study at 1 ⁇ M concentration, in a final volume of 2 mL of incubation buffer.
  • Nonspecific binding is determined with 10 ⁇ M 5-HT.
  • the bound radioactive ligands are separated from the free ones by vacuum filtration on Whatman GF / B filters, washed twice with 4 mL of 50 mM Tris-HCl buffer. After drying the filters for 1 hour at At 60 ° C, 4 mL of scintillation liquid (Aquasol) is added and the membrane-bound radioactivity is measured by liquid scintillation spectrometry
  • affinities of the compounds of general structure I for the serotonergic 5-HT 4 receptor in rat brain striatum, m vitro were determined by radioligand displacement techniques, using [ 3 H] GR 1 13808 ([ 3 H] L- [2 - [(Methylsulfonyl) amino] ethyl] -4-piperidylmethyl) -1-methyl-lH-3-indolcarboxylate) as selective ligand
  • the striatum is rapidly dissected on ice, homogenized in 15 volumes of 50 mM HEPES buffer (pH 7.4 at 4 ° C) and centrifuged at 48000 xg for 10 min, at 4 ° C. The supernatant is neglected and the sediment resuspended in 4.5 mL

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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Abstract

La presente invención trata de nuevos compuestos de fórmula general (I), donde X es oxígeno o nitrógeno; R es hidrógeno o cloro; R' es hidrógeno, nitro o amino; e Y es azabiciclo [x.y.z] alquilo, N-alquilpiperidilo o dialquilaminoalquilo. Se describen los métodos de preparación de dichos compuestos, los cuales han mostrado una elevada afinidad por los receptores serotoninérgicos 5-HT3 y/o 5-HT4, lo que indica su interés desde el punto de vista terapéutico en el tratamiento de la emesis provocada por la quimioterapia, y en el tratamiento de alteraciones gastrointestinales y neuronales, tales como la ansiedad, la psicosis, la drogodependencia y los trastornos cognitivos.

Description

NUEVOS DERIVADOS DE BENCIMIDAZOL CON AFINIDAD POR LOS RECEPTORES SEROTONINERGICOS 5-HT3/5-HT4
La presente invención trata de nuevos compuestos de formula general I. donde X es oxigeno o nitrógeno, R es hidrogeno o cloro, R' es hidrogeno, nitro o amino, e Y es azabιcιclo[x y zjalquilo, N-alquilpφeridilo o dialquilaminoalquilo
Se describen los métodos de preparación de dichos compuestos, los cuales han mostrado una elevada afinidad por los receptores serotoninérgicos 5-HT3 y/o 5-HT4, lo que indica su interés desde el punto de vista terapéutico en el tratamiento de la emesis provocada por la quimioterapia, y en el tratamiento de alteraciones gastrointestinales y neuronales, tales como la ansiedad, la psicosis, la drogodependencia y los trastornos cognitivos
ANTECEDENTES
Dentro de la superfamilia de los receptores para serotonina (5-HT,.7, F Saudou, R WccuMed Chem Res , 1994, 4, 16), un gran foco de atención actual lo constituye el estudio de ligandos con afinidad por los receptores 5-HTj y 5-HT4, ya que presentan un amplio espectro de efectos farmacológicos, y están involucrados en numerosos procesos fisiológicos y fisiopatológicos de los sistemas nerviosos central y periférico (G J Kilpatπck. K T Bunce. M B lyexs.Med Res Rev 1990, 10. 441. F.D King, B J Jones. G J Sanger (Eds ). 5-Hydroxytryptamιne-3 Receptor Antagomsts CRC Press. Boca Ratón, FL 1994, A P D W Ford. D.E Clarke, Λ/e¿ Res Rev , 1993. 13(6), 633)
Algunos antagonistas del receptor 5-HT3 — ondansetron, grarusetron, tropisetron, zacoprida, renzaprida — muestran un enorme interés terapéutico en el tratamiento de la emesis provocada por la quimioterapia (M S Aapro. Drugs. 1991. 42(4). 551) y en el tratamiento de alteraciones gastrointestinales (S Bingham y cois . J Pharm Pharmaco! . 1994. 4~. 219) o neuronales, tales como ansiedad (R Young. D N Johnson. Eur J Pharmacol . 1991
201. 151), psicosis (B Costal! \ cois . Br J Pharmacol . 1987. 88 89P), drogodependencia (B Costall \ cois . Br J Pharmacol . 1988. 95. 905P) y trastornos cognitivos (Y Chugh > cois . Eur J Pharmacol . 1991. 203. 121 ) Sin embargo, en los últimos años se ha observado que la mayoπa de los antagonistas del receptor 5-HT3 son a su vez agonistas del 5-HT4. siendo de gran dificultad la obtención de ligandos selectivos de estos subtipos de receptores, asi como la diferenciación de sus acciones farmacológicas Esto hace de la síntesis de nuevos agentes selectivos por el receptor 5-HT3 ó 5-HT4 un importante objetivo para el estudio y caracterización de ambos receptores, así como una interesante alternativa a los fármacos comercializados para el tratamiento de alteraciones gastrointestinales y neuronales.
DESCRIPCIÓN
La presente invención se refiere a nuevos derivados de bencimidazol, los cuales han mostrado una elevada afinidad por los receptores serotoninérgicos 5-HT3 y/ó 5-HT4.
Los nuevos compuestos se representan mediante la fórmula general I:
Figure imgf000004_0001
donde X es oxígeno o nitrógeno; R es hidrógeno o cloro; R' es hidrógeno, nitro o amino; e Y engloba las siguientes estructuras:
8 ^ ^
Figure imgf000004_0002
Los compuestos de formula general I se han sintetizado por tratamiento de los ácidos bencimidazolcarboxílicos II con 1 , 1 '-carbonildiimidazol (CDI) y posterior reacción de la imidazolida intermedia con el correspondiente aminoalcohol 1TJ o la correspondiente diamina IV, en presencia de l,8-diazabiciclo[5 4 0]undec-7-eno (DBU) y N,N- dimetilformamida (DMF) anhidra como disolvente de la reacción (Esquema I)
Figure imgf000005_0001
Ha: R = R' = H Hb: R = Cl, R' = H
Figure imgf000005_0002
Esquema I
Los compuestos I en los que R' es un grupo amino se han preparado por reducción de los correspondientes nitro-derivados (R -nitro)
El ácido 4-bencimidazolcarboxílico (lia) se ha obtenido siguiendo el procedimiento descrito por A Williams y G Salvadori (J Chem Soc , Perkín Trans 11 1972. 7, 883)
La síntesis del ácido 6-cloro-4-bencimidazolcarboxílico (11b) se ha llevado a cabo por condensación del 5-cloro-2,3-diaminotolueno (T Nyhammar y S Gπves, Acta Chem Scand
1986, B40, 583) con ácido fórmico y posterior oxidación del 6-cloro-4-metilbencimidazol con permanganato potásico (Esquema II)
Figure imgf000005_0003
Esquema II El acido 5-cloro-4-rutro-7-bencιmidazolcarboxιlιco lie se ha preparado por nitracion del 6-cloro-4-metilbencimidazol y posterior oxidación del 5-cloro-7-metil-4-nιtro- bencimidazol con permanganato potásico (Esquema III)
Figure imgf000006_0001
Esquema III
Los siguientes aminoalcoholes HI y diaminas IV no comerciales se han obtenido siguiendo procedimientos descritos en la literatura exo-8-metil-8-azabiciclo[3 2 l]octan-3- ol (A H Beckett y cois , Tetrahedron 1959, 6, 319), exσ-9-metil-9-azabiciclo[3 3 l]nonan-3-ol (K Alder, H A Dortmann, Chem. Ber. 1953, 12, 1544), ew¿o-9-metil-9- azabiciclo[3 3 l]nonan-3-ol (C L Zirkle y cois , J Org Chem 1961, 26, 395), l-metil-4- piperidinol (E Alderova, V Seidlova, M Protiva, Chem Abs 1963, 8702c), 3- piperidinopropanol (G Pandey, G Kumaraswamy, P Y Reddy, Tetrahedron, 1992, 48(38), 8295), exo-8-metil-8-azabiciclo[3.2 1 ]octil-3 -amina (J R Bagley, T N Rιley, J Heterocycl Chem 1982, 19, 485), ewdo-9-metil-9-azabιciclo[3 3 l]nonil-3 -amina (P Donatsch y cois , patente GB 2 125 398 A, Sandoz Ltd , 1984), 4-amino-l-metilpiperidina (P Brookes, R J Terτ>. J Walker, J Chem Soc 1957, 3165) y 3-pιperidinopropilamina (T Ueda, K Ishizaki, Chem Pharm Bull , 1967, ¡5(2), 228)
La exo-9-metil-9-azabιcιclo[3 3 l]nonil-3 -amina se ha sintetizado por reducción de la oxima de la pseudopelletierina con Na en EtOH, según se describe en el Esquema IV
Figure imgf000006_0002
Esquema IV Las 4-amino-l-etil-, -1 -propil- y -1-butilpiperidinas se han preparado por reducción de las oximas de las 4-piperidonas correspondientes con LiAlH4 (Esquema V)
Figure imgf000007_0001
Esquema V
La (l-butil-4-piperidilmetil)amina se ha sintetizado según el método que se describe en el Esquema VI
Figure imgf000007_0002
LιAlH4
-NBu"
H2N
Esquema VI
El l-butil-4-piperidilmetanol se ha preparado siguiendo el Esquema VII
Figure imgf000007_0003
Esquema VII MODO DE REALIZACIÓN DE LA INVENCIÓN
EJEMPLO 1
Acido 6-cloro-4-bencimidazolcarboxílιco, Ilb
(a) 6-Cloro-4-metiIbencimidazol
Una disolución de 3,3 g (21 mmol) de 5-cloro-2,3-diaminotolueno en 2,9 g (60 mmol) de ácido fórmico al 98% y 40 mL de agua se refluye (en baño de agua) durante 6 horas (c c.f.) La mezcla de reacción se enfría en baño de hielo y se trata con una disolución acuosa fría de hidróxido potásico ÍN hasta pH básico, precipitando 3,4 g (98%) del 6-cloro-
4-metilbencimidazol P f 172,5-173,5°C (cloroformo)
(b) Acido 6-cloro-4-bencimidazolcarboxílico
A una disolución de 2,2 g (13 mmol) de 6-cloro-4-metilbencimidazol en 130 mL de hidróxido sódico ÍN calentada en baño de agua, se le añaden 5 porciones de 2, 1 g de permanganato potásico, a intervalos de 1 hora Tras la última adición, la mezcla de reacción se refluye durante 2 horas más (c.c.f.) A continuación el dióxido de manganeso se filtra en caliente, el disolvente se elimina a presión reducida y el residuo se purifica por cromatografia en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol 9 l→ l 1), aislándose 1,2 g (40%) de Eíb en forma de hidrocloruro P f >300°C (ácido clorhídrico diluido)
EJEMPLO 2
Acido 5-cloro-4-nitro-7-bencimidazolcarboxílico, De
(a) 5 -Cloro-7-metil-4-nitrobencimidazol
A una disolución de 2,0 g (12 mmol) de 6-cloro-4-metilbencimidazol en 6 mL de ácido sulfúrico concentrado a 0°C se le adiciona, gota a gota, una mezcla de 0,6 mL de ácido nítrico al 70% y 0,6 mL de ácido sulfúrico concentrado, y se mantiene la reacción por debajo de 5°C durante 2 horas A continuación, se añaden 7 mL de agua helada y se trata con hidróxido amónico hasta pH básico El precipitado resultante se purifica por cromatografia en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano 2 8→6 4), obteniéndose 1 ,5 g (59%) del isómero deseado 5-cloro-7-metil-4-nιtrobencimιdazol P f 264-265°C (cloroformo)
(b) Acido 5-cloro-4-nitro-7-bencιmídazolcarboxíhco
A una disolución de 1,0 g (5 mmol) de 5-cloro-7-metil-4-nιtrobencimidazol en 50 mL de hidróxido sódico 1 N calentada en baño de agua, se le añaden 4 porciones de 0,7 g (5 mmol) de permanganato potásico, a intervalos de 1 hora Tras la última adición, la mezcla de reacción se refluye durante 2 horas más (c e f) A continuación, el dióxido de manganeso se filtra en caliente, el disolvente se elimina a presión reducida y el residuo se purifica por cromatografia en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol 9 l→ 1 1), aislándose 0,5 g (38%) de De en forma de hidrocloruro p.f >300°C (ácido clorhídrico diluido)
EJEMPLO 3
4-Bencimidazolcarboxilato de e«í/o-9-metil-9-azabiciclo[3 3.1]non-3-ilo, Id
A una suspensión de 2,0 g (10 mmol) Da en 10 mL de N,N-dimetilformamida anhidra, en atmósfera de nitrógeno, se le añaden 1,6 g (10 mmol) de l, r-carbonildiimidazol y ia disolución resultante se calienta a 40°C durante 1 hora A continuación, se añade gota a gota una disolución de 3,1 g (20mmol) de e«í/o-9-metil-9-azabiciclo[3 3 l]nonan-3-ol y 1,5 g (10 mmol) de l,8-diazabiciclo[5 4 0]undec-7-eno en 20 mL de N,N-dimetilformamida anhidra La mezcla de reacción se calienta a 50 °C durante 20 horas en atmósfera de nitrógeno El disolvente se evapora a presión reducida y el aceite resultante se disuelve en 100 mL de cloroformo, se lava con 40 mL de agua y posteriormente con 40 mL de carbonato potásico acuoso al 20% Los extractos orgánicos se secan sobre MgS04 y el disolvente se elimina a presión reducida, aislándose un aceite que se purifica por cromatografia en columna de gel de sílice (diclorometano/metanol 1 1) El sólido obtenido (1,2 g) se cristaliza de cloroformo/éter etílico P f 198,5-200,5 °C
De forma análoga se prepararon los siguientes compuestos
4-Bencimidazolcarboxilato de í?x,o-8-metil-8-azabiciclo[3 2 l]oct-3-ilo P f 164-166°C (cloroformo/éter etílico), la 4-Bencimidazolcarboxilato de έτκ/o-8-metil-8-azabicιclo[3 2.1]oct-3-ilo P f 205-207°C
(cloroformo/eter etílico). Ib 4-Bencimidazolcarboxilato de exo9-metιl-9-azabiciclo[3 3 l ]non-3-ilo P f 76-78°C
(acetona/éter etílico), le
4-Bencimidazolcarboxilato de l-azabiciclo[2 2 2]oct-3-ilo P f 210-212°C (cloroformo
/éter etílico), le 4-Bencimidazolcarboxilato de l-metil-4-piperidιlo P f 163-165 °C (agua/eter etílico), lf
4-Bencimidazolcarboxilato de l-butil-4-piperidilmetilo P f 159-161°C (acetona), lg
4-Bencimidazolcarboxilato de 2-(N,N-dιmetilamino)etilo P f 132,5-134,5°C (cloroformo
/éter etílico), lh
4-Bencιmidazolcarboxilato de 2-(N,N-dietilamino)etilo P f 139-141°C (cloroformo/éter etílico), li
4-Bencirnidazolcarboxilato de 2-piperidinoetilo P f 148-150°C (acetato de etilo), lj
4-Bencimidazolcarboxilato de 3-piperidinopropilo P f 153-155°C (acetona/éter etílico), lk
6-Cloro-4-bencimidazolcarboxilato de ewcfo-8-metil-8-azabiciclo[3 2 l]oct-3-ilo P f 248-
250°C (d) (cloroformo/éter etílico), II 6-Cloro-4-bencimidazolcarboxilato de exo-9-metil-9-azabicιclo[3 3 l]non-3-üo P f 195-
197°C (cloroformo/éter etílico), lm
6-Cloro-4-bencimidazolcarboxilato de e/κ/o-9-metil-9-azabiciclo[3 3 1 ]non-3-ilo P f 240-
242°C (acetona/éter etílico), ln
6-Cloro-4-bencimidazolcarboxilato de 1 -azabiciclo[2 2 2]oct-3-ilo P f 201-203°C (éter etílico/hexano), lo
EJEMPLO 4
N-(l-Azabiciclo[2 2 2]oct-3-il)-6-cloro-4-bencimidazolcarboxamida, 2q
A una disolución de 2,3 g (10 mmol) de Ilb en 10 mL de N,N-dimetilformamida anhidra en atmósfera de nitrógeno, se le añaden 1,6 g (10 mmol) de 1 , 1 '-carbonildiimidazol y la disolución resultante se calienta a 40°C durante 1 hora A continuación, se añade gota a gota una disolución de 2,2 g (20 mmol) de 3-aminoquinuclidina (previamente liberada de su foma de hidrocloruro) y 1,5 g (10 mmol) de l,8-dιazabiciclo[5 4 0]undec-7-eno en 20 mL de N,N-dιmetilformamida anhidra La mezcla de reacción se calienta a 50 °C durante 24 horas en atmósfera de nitrógeno El disolvente se evapora a presión reducida y el aceite resultante se disuelve en 100 mL de cloroformo, se lava con 40 mL de agua y posteriormente con 40 mL de carbonato potásico acuoso al 20% Los extractos orgánicos se secan sobre MgSO4 y el disolvente se elimina a presión reducida, aislándose un aceite que se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metano! 9 1) El sólido obtenido ( 1,0 g) se cristaliza de agua P f 264-266 °C
De forma análoga se prepararon los siguientes compuestos
N-(exo-8-Metil-8-azabiciclo[3 2 l]oct-3-il)-4-bencimidazolcarboxamida P f 233, 5-235, 5°C
(cloroformo/éter etílico), 2a
N-(exc>-9-Metil-9-azab¡ciclo[3 3 l]non-3-il)-4-bencimidazolcarboxamida P f 203-205°C
(acetona), 2b N-(encfo-9-Metil-9-azabiciclo[3 3 l]non-3-il)-4-bencimidazolcarboxamida P f 240-242°C
(metanol/acetato de etilo), 2c
N-(l-Azabicιclo[2 2 2]oct-3-il)-4-bencimídazolcarboxamida P f 196-198°C (metanol/ acetato de etilo), 2d
N-(l-Metil-4-piperidil)-4-bencimidazolcarboxamida P f 122-124°C (agua), 2e N-( 1 -Etil-4-pιperidil)-4-bencimidazolcarboxamida P f 126- 128 ° C (agua), 2f
N-(l-Propil-4-piperidU)-4-bencimidazolcarboxamida P f 1 19-121 °C (acetona/éter etílico),
2g
N-( 1 -Butil-4-piperidil)-4-bencimidazolcarboxamida P f 94-97°C (acetona/agua), 2h
N-(l-Butil-4-piperidilmetil)-4-bencimidazolcarboxamida P f 122-125°C (acetato de etilo), 2i
N-[2-(N,N-Dimetüamino)etiI]-4-bencimidazolcarboxamida P f 79-81 °C (cloroformo /éter etílico), 2j
N-[2-(N,N-Dietilamino)etil]-4-bencimidazolcarboxamida (aceite), 2k
N-(2-Piperidinoetil)-4-bencimidazolcarboxamida (aceite), 21 N-(3-Piperidinopropil)-4-bencimidazolcarboxamida P f 161 -164°C (acetona), 2m
N-(αco-8-Metil-8-azabicicIo[3.2 l]oct-3-il)-6-cloro-4-bencimidazolcarboxamida P f 255-
257°C (agua), 2n
N-(ero-9-Metil-9-azabiciclo[3 3 l]non-3-il)-6-cloro-4-bencimidazolcarboxamida P f 198-
200°C (acetona), 2o N-(e/iífo-9-Metil-9-azabicιclo[3 3 l ]non-3-il)-6-cloro-4-bencimidazolcarboxamida
P f >300°C (cloroformo), 2p
N-(l-Metil-4-piperidil)-6-cloro-4-bencimidazolcarboxamida P f 238-239T (acetona
/acetato de etilo), 2r
N-(l-Azabiciclo[2.22]oct-3-il>5-cloro-4-nitro-7-bencimidazolcarboxarnida P f 265-266°C (acetato de etilo), 2s EJEMPLO 5
CONSTANTES DE AFINIDAD (Kt) POR EL RECEPTOR SEROTONINERGICO
5-HT3
Las afinidades de los compuestos de estructura general I por el receptor serotoninérgico 5-HT3 en membranas de corteza cerebral de rata, in vitro, se determinaron mediante técnicas de desplazamiento de radioligandos, utilizando [3H]LY 278584 ([3H]-1- metil-N-(enc/o-8-metil-8-azabiciclo[3.2. l]oct-3-il)-lH-3-indazolcarboxamida) como ligando selectivo.
Procedimiento
Los animales de experimentación (ratas albinas machos, Ratíus norvegicus albinus), raza Sprague-Dawley, con un peso aproximado de 200 g, se sacrifican por decapitación. Los cerebros se extirpan rápidamente y se congelan en nitrógeno líquido. El tejido se conserva a -80 °C hasta el momento de su utilización.
Se ha seguido el procedimiento de Wong y cois. (Eur. J. Phαrmαcol. 1989, 166, 107) que se describe a continuación.
La corteza cerebral se homogeneiza en 9 volúmenes de sacarosa 0,32 M y se centrifuga a 1000 x g durante 10 min, a 4°C. El sedimento se desprecia y el sobrenadante se centrifuga a 17000 x g durante 20 min, a 4°C. El sedimento se lava dos veces por resuspensión en 60 volúmenes de tampón Tris-HCl 50 mM (pH 7,4 a 25 CC), y centrifugación a 48000 x g durante 10 min, a 4°C. Después del segundo lavado el sedimento resuspendido se incuba a 37°C durante 10 min. Las membranas se centrifugan nuevamente en las mismas condiciones y el sedimento se resuspende en 2,75 volúmenes del tampón de incubación, compuesto por Tris-HCl 50 mM, pargilina 10 μM, ácido ascórbico 0,6 mM y CaCl2 5 mM (pH 7,4 a 25 °C). Fracciones de 100 μL (aproximadamente 2 mg/mL de proteína) de la suspensión final de las membranas se incuban durante 30 min a 25°C con
[3H]LY 278584 (Amersham, 83 Ci/mmol) 0,7 nM, en presencia o ausencia del compuesto objeto de estudio a concentración 1 μM, en un volumen final de 2 mL de tampón de incubación. La unión inespecífica se determina con 5-HT 10 μM. Los ligandos radioactivos unidos se separan de los libres por filtración a vacío sobre filtros Whatman GF/B, lavados dos veces con 4 mL de tampón Tris-HCl 50 mM. Tras secar los filtros durante 1 hora a 60 °C se adicionan 4 mL de líquido de centelleo (Aquasol) y se mide la radioactividad unida a las membranas mediante espectrometría de centelleo líquido
En el caso de compuestos activos (aquéllos cuya inhibición es >55%), su Cl50 se ha determinado mediante regresión no lineal de la curva de desplazamiento obtenida para 6 concentraciones diferentes del compuesto (10'5-10 10 M) , utilizando la ecuación %UE ~ 100(1 - C*)/(CI50 b + C*). La conversión de CL,0 a K, se ha llevado a cabo con la ecuación /ζ = IC„/(1 + VKD) (Y Cheng, W.H Prusoff, Biochem Pharmacol. 1973, 22, 3099), donde L es la concentración de radioligando y KD su constante de disociación
Los resultados obtenidos se muestran en la Tabla 1, junto con las constantes de afinidad del tropisetron como referencia
EJEMPLO 5
CONSTANTES DE AFINIDAD (A,) POR EL RECEPTOR SEROTONINERGICO 5-HT4
Las afinidades de los compuestos de estructura general I por el receptor serotoninérgico 5-HT4 en cuerpo estriado de cerebro de rata, m vitro, se determinaron mediante técnicas de desplazamiento de radioligandos, utilizando [3H]GR 1 13808 ([3H]-1- metil-lH-3-indolcarboxilato de l-[2-[(metilsulfonil)amino]etil]-4-piperidilmetilo) como ligando selectivo
Procedimiento
Para la obtención de los cerebros de rata se procede de igual modo a como se ha descrito para el receptor 5-HT3
Se ha seguido el procedimiento de Grossman y cois (Br J Pharmacol . 1993. 109. 618) que se describe a continuación
El cuerpo estriado se disecciona rápidamente sobre hielo, se homogeneiza en 15 volúmenes de tampón HEPES 50 mM (pH 7,4 a 4°C) y se centrifuga a 48000 x g durante 10 min, a 4°C El sobrenadante se desprecia y el sedimento se resuspende en 4,5 mL
(aproximadamente 1500 μg de proteína) del mismo tampón Fracciones de 100 μL de la suspensión final se incuban durante 30 min a 37°C con [3H]GR 1 13808 (Amersham, 85 Ci/mmol) 0,2 nM, en presencia o ausencia del compuesto objeto de estudio a concentración 1 μM, en un volumen final de 1 mL de tampón de incubación. La unión inespecífica se determina con 5-HT 30 μM. Los ligandos radioactivos unidos se separan de los libres por filtración a vacío sobre filtros Whatman GF/B, lavados una vez con 4 mL de tampón HEPES 50 mM. Tras secar los filtros durante 1 hora a 60°C se adicionan 4 mL de líquido de centelleo (Aquasol) y se mide la radioactividad unida a las membranas mediante espectrometría de centelleo líquido.
En el caso de compuestos activos (aquéllos cuya inhibición es >55%), su CI50 se ha determinado de igual modo a como se ha descrito para el receptor 5-HT3.
Los resultados obtenidos se muestran en la Tabla 1, junto con las constantes de afinidad del GR 113808 como referencia.
Tabla 1. Datos de afinidad' de los compuestos de estructura eneral I or los rece tores 5-HT 5-HT
Figure imgf000015_0001
'Los datos representan el valor medio de K, (nM) y su error estándar de dos a cuatro experimentos individuales realizados por triplicado
Los términos en que se ha descrito esta memoria deberán ser tomados siempre con carácter amplio y no limitativo

Claims

REIVINDICACIONES
1.- Compuesto de fórmula general I
Figure imgf000016_0001
I
en la que:
X es oxígeno o nitrógeno; R es hidrógeno o cloro; R' es hidrógeno, nitro o amino; e Y es azabiciclo[x.y.z]alquiio, N-alquilpiperidilo o dialquilaminoalquilo.
2.- Un compuesto según la reivindicación 1, donde X es oxígeno; R y R' son hidrógenos; e Y es exo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilo, ewc/o-8-metil-8-azabiciclo- [3.2.1]oct-3-ilo, exo-9-metil-9-azabiciclo[3.3.1]non-3-ilo, e«íiO-9-metil-9-azabiciclo[3.3.1]- non-3-ilo, l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilo, l-metil-4-piperidilo, l-butil-4-piperidilmetilo, 2- (N,N-dimetUamino)etilo, 2-(N,N-dietilamino)etilo, 2-piperidinoetilo o 3-piperidinopropilo.
3.- Un compuesto según la reivindicación 1, donde X es oxígeno; R es cloro; R' es hidrógeno; e Y es eAicfo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilo, exo9-metil-9-azabiciclo[3.3.1]- non-3-ilo, e/κ/o-9-metil-9-azabiciclo[3.3.1]non-3-ilo o l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilo.
4.- Un compuesto según la reivindicación 1, donde X es nitrógeno; R y R' son hidrógenos; e Y es exo-8-metil-8-azabiciclo[3.2. l]oct-3-ilo, exo-9-metil-9-azabiciclo[3.3.1]- non-3-ilo, e/Jí/r>-9-metil-9-azabiciclo[3.3.1]non-3-ilo, l-azabiciclo[2.2.2Joct-3-ilo, l-metil-4- piperidilo, l-etil-4-piperidilo, l-propil-4-piperidilo, l-butil-4-piperidilo, 1 -butil-4-piperidil- metilo, 2-(N,N-dimetilamino)etilo, 2-(N,N-dietilamino)etilo, 2-piperidinoetilo o 3- piperidinopropilo.
5.- Un compuesto según la reivindicación 1, donde X es nitrógeno; R es cloro; R' es hidrógeno; e Y es exo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilo, exo-9-metil-9-azabiciclo[3.3.1 ]- non-3-ilo, <?rtdo-9-metil-9-azabiciclo[3.3 l]non-3-ilo, l-azabiciclo[2 2 2]oct-3-ilo o 1-metil- 4-piperidinilo
6.- Un compuesto según la reivindicación 1 , donde X es nitrógeno, R es cloro, R' es nitro, e Y es 1 -azabiciclo[2 2 2]oct-3-ilo
7.- Un procedimiento para la obtención de esteres y amidas de fórmula I, caracterizado por la reacción de los ácidos carboxílicos II con los aminoalcoholes UJ o las diaminas IV, respectivamente, en presencia de l,r-carbonildümidazol (CDI) y 1,8- diazabiciclo[5 4.0]undec-7-eno (DBU) en N,N-dimetilformamida (DMF) anhidra como disolvente
8.- Un procedimiento para la obtención del ácido 6-cloro-4-bencimidazolcarboxílico (Hb) por condensación de 5-cloro-2,3-diaminotolueno con ácido fórmico y posterior oxidación con permanganato potásico.
9.- Un procedimiento para la obtención del ácido 5-cIoro-4-nitro-7- bencimidazolcarboxílico (De) por nitración de 6-cloro-4-metilbencimidazol y posterior oxidación con permanganato potásico.
10.- Compuestos de fórmula general I para su utilización como fármacos
11.- Utilización de los compuestos de fórmula general I para la preparación de un fármaco destinado al tratamiento de la antiemesis, de alteraciones gastrointestinales o de trastornos del SNC, tales como la ansiedad, la psicosis, la drogodependencia o trastornos cognitivos.
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