WO1997035574A1 - Produit contenant du milnacipran et de l'idazoxan comme preparation pharmaceutique combinee - Google Patents
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Definitions
- the present invention relates to products containing Milnacipran. of formula 1, and of Idazoxan, of formula 2 as a combined pharmaceutical preparation for simultaneous, separate or spread over time use to treat depression and its various forms, as well as the pathologies in which antidepressants are used.
- Milnacipran I is a compound known from patent FR 2 508 035, for its structure, its preparation and its antidepressant activity. It has inhibitory properties of reuptake of monoamines (NA, 5-HT), in the central nervous system. The norepinephrine and serotonin reuptake inhibition properties induce the increase in the rate of these two neuromediators in the synaptic cleft, which makes it possible to compensate for the low rate, as is the case in depressive pathologies, and of dysfunction. synaptic transmission.
- Idazoxan 2 is a compound known by patent GB 2 068 376 for its structure, its preparation, and precisely for its use as an antidepressant agent by virtue of its ⁇ 2 adrenergic antagonist activities.
- the products according to the invention contain Milnacipran and / or Idazoxan in the form of a salt with a pharmaceutically acceptable mineral or organic acid. Its active ingredients can be present both in their racemic forms and in the form of a pure enantiomer.
- the products of the invention contain the
- Milnacipran together with Idazoxan i.e. the invention also extends, and preferably, to pharmaceutical compositions containing a synergistic mixture of Milnacipran and Idazoxan intended to be used in the treatment of different forms of depression.
- the products according to the invention are in the form of unit dosages containing from 10 to 100 mg of Milnacipran and from 0.5 to 50 mg of Idazoxan
- Idazoxan is exceptional, because it is not shared by other alpha 2 antagonist compounds, and in particular Efaroxan, whose dextrorotatory isomer having alpha 2 antagonist activity, does not cause not this potentiation with Milnacipran, as shown in Table II below:
- NS Not significant compared to control, Milnacipran alone and Efaroxan alone. This potentiation of the antidepressant effect of Milnacipran is used in humans to treat depressive behavioral pathologies and their different forms.
- Another characteristic of the present invention resides in the fact that the coadministation of the two compounds can be done, either by separate pharmaceutical compositions, the clinician thus having the choice of the dosage and of the mode of administration, according to the state and the characteristics. of the patient, either in a single pharmaceutical composition containing an excipient suitable, for oral administration, in capsules or tablets, parenteral, or isradermal, these pharmaceutical compositions being prepared according to conventional methods, at the dosages as described below .
- Milnacipran can be administered in daily oral doses of between about 10 and 100 mg, together with Idazoxan in doses of between 0.5 and 50 mg, once or several times a day.
- the two compounds can be incorporated into the pharmaceutical compositions in the form of mineral or organic salts and can also be present in the form of a pure enantiomer of one and / or of the other of the active entities.
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Abstract
La présente invention est relative à un produit contenant du MILNACIPRAN et de l'IDAZOXAN comme préparation pharmaceutique combinée pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps en thérapie antidépressive.
Description
Produit contenant du Milnacipran et de l'Idazoxan comme préparation pharmaceutique combinée
La présente invention est relative à des produits contenant du Milnacipran. de formule 1, et de l'Idazoxan, de formule 2 comme préparation pharmaceutique combinée pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps pour traiter la dépression et ses différentes formes, ainsi que les pathologies dans lesquelles les antidépresseurs sont utilisés.
Le Milnacipran I est un composé connu par le brevet FR 2 508 035, pour sa structure, sa préparation et son activité antidépressive. Il possède des propriétés inhibitrices de recapture de monoamines (NA, 5-HT), dans le système nerveux central. Les propriétés d'inhibition de recapture de noradrénaline et de sérotonine induisent l'augmention du taux de ces deux neuromédiateurs dans la fente synaptique, ce qui permet de compenser le faible taux, comme c'est le cas dans les pathologies dépressives, et de dysfonctionnement de la transmission synaptique.
Les composés ayant la propriété de bloquer les récepteurs α2 adrénergiques permettent une augmentation de la libération de noradrénaline également dans la fente synaptique dans les localisations cérébrales impliquées. L'Idazoxan 2 est un composé connu par le brevet GB 2 068 376 pour sa structure, sa préparation, et précisément pour son utilisation comme agent antidépressif en vertu de ses activités α2 antagonistes adrénergiques.
Ceci est également montré dans les publications, telles que J.Med.Chem. 1983, 26, 823 J.Med.Chem 1985, 28, 1054 ; J.Med.Chem. 1986, 29, 2000.
L'Idazoxan a été utilisé en clinique humaine pour soigner la dépression. Les résultats de ces études ont montré une activité antidépressive limitée, insuffisante pour permettre un développement complet dans cette indication en monothérapie.
On sait également que l'isomère (+) de l'Idazoxan est l'isomère actif. Il a cependant la propriété de se racémiser en solution ( J.Med.Chem. 1986, 22, 2000 )
Il a été trouvé maintenant de façon surprenante que l'administration conjointe, séparée ou étalée dans le temps du Milnacipran ainsi que de l'Idazoxan, provoquait une potentialisation de l'activité antidépressive de ces composés par rapport à leur activité après administration seule.
Selon une autre caractéristique, les produits selon l'invention renferment le Milnacipran et/ou l'Idazoxan sous la forme d'un sel avec un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable. Ses principes actifs peuvent être présents aussi bien sous leurs formes racemiques que sous la forme d'un énantiomère pur.
Selon une autre caractéristique, les produits de l'invention contiennent le
Milnacipran conjointement avec l'Idazoxan, c'est-à-dire que l'invention s'étend également, et de façon préférentielle, aux compositions pharmaceutiques renfermant un mélange synergique de Milnacipran et d'Idazoxan destiné à être utilisé dans le traitement de différentes formes de dépression.
Avantageusement, les produits selon l'invention se présentent sous la forme de dosages unitaires contenant de 10 à 100 mg de Milnacipran et de 0,5 à 50 mg d'Idazoxan
Le phénomène de potentialisation de l'activité antidépressive a été mis en évidence dans les modèles pharmacologiques classiquement utilisés dans le domaine, en particulier dans le test de la nage forcée. (R. PORSOLT et al. Eur.J.Pharmacol. 47 : 379-
391 , 1978). Ce test effectué chez le rat est un test comportemental. Les rats sont soumis à nager dans un cylindre rempli d'eau, d'où ils ne peuvent s'échapper, et, après une période d'activité vigoureuse , adoptent une position immobile ("désespoir"). Cette immobilité est réduite par des composés antidépresseurs variés actifs en clinique humaine. Plus un produit est actif, plus le temps d'immobilité de l'anima! sera court.
Tous les produits sont administrés, soit per os, soit par voie sous cutanée, 60 min. avant le début du test.
Les résultats sont rassemblés dans le tableau I suivant:
TABLEAU I
II résulte de ce tableau que le Milnacipran par administration seul réduit de
5 % l'immobilité de l'animal ce qui n'est pas significatif, tandis que l'Idazoxan administré seul réduit significativement de 34 % cette immobilité. La potentialisation
est ainsi montrée par administration conjointe du Milnacipran et de l'Idazoxan, une réduction de l'immobilité de 61 % par rapport aux animaux n'ayant reçu aucun traitement, et cette réduction est significativement plus grande par rapport à ce qui est observé avec le Milnacipran ou l'Idazoxan administrés seuls, (p < 0,01).
L'effet synergique apporté par l'Idazoxan est exceptionnel, car il n'est pas partagé par d'autres composés alpha 2 antagonistes, et en particulier l'Efaroxan, dont l'isomère dextrogyre possédant l'activité alpha 2 antagoniste, ne provoque pas cette potentialisation avec le Milnacipran, comme il est montré dans le tableau II suivant:
TABLEAU TI
N.S. : Non significatif par rapport au contrôle , au Milnacipran seul et à l'Efaroxan seul.
Cette potentialisation de l'effet antidépresseur du Milnacipran est mise à profit chez l'homme pour soigner les pathologies comportementales dépressives et leurs différentes formes.
Une autre caractéristique de la présente invention réside dans le fait que la coadministation des deux composés peut se faire, soit par des compositions pharmaceutiques séparées, le clinicien ayant ainsi le choix du dosage et du mode d'administration, selon l'état et les caractéristiques du patient, soit dans une seule composition pharmaceutique contenant un excipient adapté, pour une administration orale, en gélules ou comprimés, parentérale, ou îransdermique, ces compositions pharmaceutiques étant préparées selon les méthodes conventionnelles, aux posologies telles qu'elles sont décrites ci-après.
Le Milnacipran peut être administré à des doses quotidiennes par voie orale comprises entre environ 10 et 100 mg, en même temps que l'Idazoxan à des doses comprises entre 0,5 et 50 mg, et ceci une ou plusieurs fois par jour.
Il est entendu également que les deux composés peuvent être incorporés dans les compositions pharmaceutiques sous forme de sels minéraux ou organiques et peuvent se présenter également sous forme d'énantiomère pur de l'un et/ou de l'autre des entités actives.
Claims
REVENDTCATTONS
1 - Produit contenant du Milnacipran et de l'Idazoxan comme préparation pharmaceutique combinée pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps en thérapie antidépressive.
2.- Produit selon la revendication 1, en ce qu'il renferme le Milnacipran et/ou l'Idazoxan sous la forme d'un sel avec un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable.
3.- Produit selon l'une des revendications 1 et 2, en ce qu'il renferme le Milnacipran et/ou l'Idazoxan sous la forme d'un énantiomère pur.
4.- Produit selon l'une des revendications 1 à 3, en ce qu'il contient le Milnacipran conjointement avec l'Idazoxan.
5.- Produit selon l'une des revendications 1 à 4, en ce qu'il se présente sous la forme de dosages unitaires contenant de 10 à 100 mg de Milnacipran.
6.- Produit selon l'une des revendications 1 à 4, en ce qu'il se présente sous la forme de dosages unitaires contenant de 0,5 à 50 mg d'Idazoxan.
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