WO1997034601A1

WO1997034601A1 - Compositions medicamenteuses a solubilite amelioree

Info

Publication number: WO1997034601A1
Application number: PCT/JP1997/000853
Authority: WO
Inventors: Hisao Furitsu; Yukiko Inoue; Akira Kato; Hidenobu Ando
Original assignee: Eisai Co., Ltd.
Priority date: 1996-03-18
Filing date: 1997-03-18
Publication date: 1997-09-25

Description

糸田 · 溶解を改善した薬剤組成物発明の背景

技術分野：

本発明は、 6—ヒドロキシー 5， 7—ジメチルー 2—メチルアミノー 4— ( 3 —ピリジルメチル）ベンゾチアゾールを含有する溶解性を改善し、さらに放出制御を可能にした薬剤組成物に関するものである。

従来技術：

6—ヒドロキシ一 5， 7—ジメチル一 2—メチルァミノー 4— ( 3 —ピリジルメチル）ベンゾチアゾール（以下、本発明に係る化合物と称することがある）は、演瘍性大腸炎、クローン病治療薬として開発中の化合物である。しかし、本発明に係る化合物は、特にアルカリ性領域において著しく溶解度が低い。一般に、難溶性薬物の溶解性改善のためには、薬物の微粉末化、溶媒和物の形成、固体表面吸着による表面積の増大、結晶多形、賦形剤との混合粉砕、固体分散などの方法が知られ、例えば、 J P— B— 5 9— 1 4 4 4 6、 J P— A— 5 8— 1 8 3 6 1 5に開示されている。一方、医薬品は、有効性や安全性が保証されるとともに、使用目的に応じた種々の特性が要求される。中でも、剤形の工夫により薬物を目的部位に必要な量だけ必要な時間にわたって送達するシステム（D- D Sと呼ばれる）の必要性が大きくなつている。すでに、製剤からの薬物の放出速度を調節し、持続的効果を与える徐放性製剤が実用化されているが、最近、薬物の放出が開始するまでの時間を制御する製剤が開発されている。例えば、水膨潤性物質が膨張することで皮膜が破壊され薬物が放出されるものや、放出開始までのラグタイムを得る製剤の皮膜として、脂肪酸の金属塩等の撥水性塩とァクリル酸系ポリマーを用いたもの、また、オイドラギット R S (商品名）と有機酸の相互作用を利用したもの等が挙げられる。

6 —ヒドロキシ一 5， 7—ジメチルー 2—メチルアミノー 4— ( 3 —ピリジル T メチル）ベンゾチアゾ一ルは、通常の製剤化によっては中性からアルカリ性の水に実質上溶解しないため、生体に投与した場合の吸収率が低く、また変動が大きくなる可能性がある。溶解性を改善する技術のうち、微粉化による方法はその効果に限界があり、また、界面活性剤の使用は安全性の点から問題がある。

さらに、これらの吸収改善製剤に放出制御性を付与した場合、吸収改善効果の消失等の問題がある。

本発明者は、上記問題点を解決するため鋭意検討した結果、以下に示す方法により問題を解決できることを見いだし本発明を完成した。発明の開示本発明は、 6—ヒドロキシ一 5， 7—ジメチル一 2—メチルアミノー 4— ( 3 一ピリジルメチル）ベンゾチアゾール及び高分子物質を溶媒に溶解又は分散後、溶媒を留去してなる薬剤組成物である。また、 6—ヒドロキシー 5， 7—ジメチル一 2—メチルァミノ一 4— ( 3—ピリジルメチル）ベンゾチアゾール及び高分子物質を撹拌圧縮型押し出し造粒機により成形してなる薬剤組成物である。本発明はさらに、上記薬剤組成物にさらに水溶性高分子物質を添加して成る薬剤組成物である。

発明の詳細な説明： - 6—ヒドロキシ一 5， 7—ジメチル一 2—メチルアミノー 4 - ( 3—ピリジルメチル）ベンゾチアゾールは次の構造式を有する。

本発明における高分子物質とは、水に溶解又は分散する高分子物質を意味し、具体的にはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピノレメチノレセノレ口一ス、カノレボキシメチノレエチノレセノレロース、メチノレセノレロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタアクリル酸 ' ァクリル酸メチル ' コポリマー、メタァクリル酸メチル · メタァクリル酸ブチル · メタァクリル酸ジメチルアミノエチル ' コポリマ一又はメタァクリル酸 'ァクリル酸ェチル · コポリマーを意味し、好ましいものとしてヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カノレボキシメチルェチルセルロースを挙げることができる。また、薬剤組成物にさらに添加する水溶性高分子物質として好ましいものは、ヒド口キシプロピルセノレロース、ヒドロキシブ口ピルメチルセルロース、カルボキシメチノレエチノレセ /レロース、メチゾレセノレロース、ポリビニノレピロリドン、メタァクリル酸 'アタリル酸メチル ' コポリマ一、メタアタリル酸メチル 'メタァクリル酸ブチル ' メタァクリル酸ジメチルアミノエチル · コポリマ一又はメタァクリル酸 'アクリル酸ェチル ' コポリマ一、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等を意味し、好ましくはヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルェチルセルロースである。

本発明における溶媒とは、 6—ヒドロキシ一 5， 7—ジメチル一 2—メチルァミノー 4一（3—ピリジルメチル）ベンゾチアゾール及び高分子物質を溶解又は分散できる溶媒を意味し、例えば、水、エタノール、メタノール、ジクロロメタン、クロ口ホルム等を挙げることができる。さらに、これらの溶媒を混合して使用することもでき、例えば、水 Zエタノール混合溶媒の混合割合は、通常は水 1 〜 9 0 %、ェタノ一ル 9 9〜： L 0 <½であり、より好ましくは水 1〜 3 0 %、エタノール 9 9〜7 0 %である。他の混合溶媒の場合も、本発明に係る化合物及び高分子物質がともに溶解する混合割合を適宜選択することができる。本発明に係る化合物及び水溶性高分子物質を溶解するには通常は室温で行うが、必要に応じて冷却又は加温してもよい。

また、本発明における撹拌圧縮型押し出し造粒機とは、本発明に係る化合物及び水溶性高分子物質を造粒機内に設置されたスクリュー等により撹拌混合しながら、スクリーン又はノズル等から圧力をかけて押し出して造粒成形を行う機械であり、好ましいものとして二軸型ェクストルーダーを挙げることができる。造粒成形時には、通常 3 0〜 1 8 0 °Cに加温することが多い。

本発明における薬剤組成物中において、本発明に係る化合物は固体分散体となる場合があると考えられる。固体分散体とは、本発明に係る化合物が媒体である高分子物質中に分散している状態であり、分子状態若しくは非晶質化していることを意味するが、本発明においては固体分散体となっていない場合、即ち、例えば結晶状態で分散していても本願発明の効果を奏することができる。

さらに本発明においては、放出性の制御を目的として、上述の薬剤組成物にさらに水溶性高分子を粉末添加して成形する薬剤組成物、若しくは溶媒に溶解した水溶性高分子を用いて上述の薬剤組成物を顆粒状に成形する薬剤組成物とすることができる。水溶性高分子の種類及び添加量によって 6—ヒドロキシ一 5， 7 - ジメチルー 2—メチルアミノー 4一（3—ピリジルメチル）ベンゾチアゾールの放出性は自由に制御され、かつ吸収改善効果は低下しない。これにより、薬物を目的部位に必要な量だけ必要な時間にわたって送達することが可能になり、優れた薬効を奏することができる。

本発明に係る化合物である 6—ヒドロキシー 5， 7—ジメチル一 2—メチルァミノー 4一（3—ピリジルメチル）ベンゾチアゾ一ルの製造法は、例えば J P— A— 5— 1 7 8 8 5 5に開示される方法によることができる。

本発明における 6 —ヒドロキシ一 5， 7—ジメチル一 2—メチルァミノ一 4 一

( 3—ピリジルメチル）ベンゾチアゾ一ルと高分子物質の混合割合は、 6—ヒドロキシー 5， 7—ジメチルー 2—メチルァミノ一 4— ( 3—ピリジルメチル）ベンゾチアゾ一ルが 1重量部に対し高分子物質が 1重量部以上であり、好ましくは 4重量部以上である。高分子物質の混合割合の上限は、通常は 2 0重量部以下である。

本発明にかかる組成物の製造方法は、例えば本発明に係る化合物とヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレ一トを 8 5 %エタノール/水混合溶媒に溶解した後、溶媒を蒸発乾固させて得ることができる。得られた組成物は粉砕、篩過し、必要に応じて他の物質を混合して顆粒剤、錠剤等の製剤とすることができる。また、例えば本発明に係る化合物とヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレートを混合して、二軸型ェクストルーダ一により造粒して本発明に係る組成物を得ることができる。この場合には、混合物を 4 0〜 1 2 0。Cに加温し、ラブリワックス、シュガーエステル、ステアリン酸等の可塑剤を加えることができる。得られた組成物は粉砕、篩過し、必要に応じて他の物質を混合して顆粒剤、錠剤等の製剤とすることができる。

また、本発明における 6—ヒドロキシ一 5， 7—ジメチルー 2—メチルァミノ —4— ( 3—ピリジルメチル）ベンゾチアゾ一ル含有薬剤組成物に水溶性高分子物質をさらに添加する場合の割合は、該薬剤組成物が 1重量部に対し水溶性高分子が 0 . 0 1〜1 0重量部であり、好ましくは 0 . 0 2〜5重量部であり、より好ましくは 0 . 0 5〜0 . 5重量部である。放出制御の目的により適宜選択する。これら薬剤組成物は、前述の薬剤組成物に水溶性高分子物質を粉末添加後混合し打錠するか、あるいは溶媒に溶解した水溶性高分子物質を用いて、該組成物を顆粒状に成形することによって製造することができる。錠剤、顆粒剤とする場合には、さらに通常用いられる崩壊剤、滑沢剤等の製剤化助剤を用いることができる。作用：

本発明により、 6—ヒドロキシ一 5， 7—ジメチル一 2—メチルァミノ一 4一 ( 3—ピリジルメチル）ベンゾチアゾ一ルは分解を受けず、結晶構造が変化して、もとの結晶形が示す溶解度よりも過渡的に高い溶解度となる。この間に本発明に係る化合物が消化管から吸収されより確実に効果を示すことができる。さらに _v 水溶性高分子の種類及び添加量によって 6—ヒドロキシ一 5、 7—ジメチル一 2 —メチルァミノ一 4一（3—ピリジルメチル）ベンゾチアゾ一ルの放出性は自由に制御され、かつ吸収改善効果は低下しない。これにより、薬物を目的部位に必要な量だけ必要な時間にわたって送達することが可能になり、優れた薬効を奏することができる。

図面の簡単な説明：

図 1は、各種高分子物質を配合した場合の、本発明に係る化合物の溶出を示す図である。

図 2は、本発明に係る物質にカルボキシメチルェチルセルロースを種々の割合で混合し、二軸型ェクストルーダ一により製造した場合の溶出を示す図である。図 3は、本発明に係る物質とカルボキシメチルェチルセルロース混合物を二軸型ェクストルーダーにより製造し、ビーグル犬に投与した場合の、本発明に係る物質の血中澹度推移を示す図である。

図 4は、各種高分子物質を粉末添加後打錠した錠剤からの、本発明に係る化合物の溶出を示す図である。

図 5は、ヒドロキシブ口ピルメチルセルロースを粉末添加後打錠した錠剤からの、本発明に係る化合物の溶出を示す図である。

図 6は、カルボキシルメチルェチルセル口ースを粉末添加後打錠した錠剤からの、本発明に係る化合物の溶出を示す図である。

図 7は、メタァクリル酸 · ァクリル酸メチル · コポリマーをエタノールに溶解して製造した顆粒剤からの、本発明に係る化合物の溶出を示す図である。実施例以下に実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが本発明はこれらに限定されなレ、。実施例 1

ヒドロキシプロピノレメチノレセノレロースフタレート 5 gに 6—ヒドロキシー 5， 7—ジメチルー 2—メチルァミノ一 4— ( 3 —ピリジルメチル）ベンゾチアゾ一ル 1 gを混合し、 8 5 %エタノール/水混合溶媒に混合した後、溶媒を蒸発乾固させて本発明に係る組成物を製造した。

実施例 2

ポリビュルピロリドン 1 0 gに 6 —ヒドロキシ一 5 , 7—ジメチル一 2—メチルァミノー 4— ( 3 —ピリジルメチル）ベンゾチアゾ一ル 2 gを混合し、ェタノールに溶解した後、溶媒を蒸発乾固させ本発明に係る組成物を製造した。

実施例 3

ヒドロキシプロピノレメチノレセルロースフタレート 1 0 0 0 gに 6 —ヒドロキシ - 5 , 7—ジメチルー 2—メチルァミノ一 4一（3—ピリジルメチル）ベンゾチァゾール 2 0 0 gを混合し、二軸型ェクストル一ダ一を用い、 8 0 Cに加温して本発明に係る組成物を製造した ₃ この組成物をジエツ卜ミルで粉砕して篩過し, 散剤を製造した。

実施例 4

カノレボキシメチノレエチルセノレ口一ス l O O O gに 6—ヒドロキシー 5， 7—ジメチル一 2—メチルァミノ一⁴一（3—ピリジルメチル）ベンゾチアゾ一ノレ 20 0 gを混合し二軸型ェクストル一ダ一を用いて 70°Cに加温して、本発明に係る組成物を製造し、さらにハンマーミルで粉砕して篩過し顆粒剤を製造した。

実施例 5

実施例 1で得た組成物 10 gに、カルボキシメチルェチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル口一ス、ポリビュルピロリドン、メチルセルロース又はヒド 5キシプロピルセルロースのいずれかを 2. 5 g粉末添加後滑沢剤を加え、 600 k gの圧力で打錠することにより、直径 9mm、 1錠 300mgの錠剤を製造した。

実施例 6

実施例 2で得た組成物 10 gに、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを 5 %、 1 2. 5%又は 25%粉末添加後、 800 k gの圧力で打錠することにより、直径 9mm、 1錠 30 Omgの錠剤を製造した。

実施例 7

実施例 3で得た組成物 10 gに、カルボキシメチルェチルセルロースを 5。/₀又は 25%粉末添加後滑沢剤を加え、 600 k gの圧力で打錠することにより、 .直径 9mm、 1錠 30 Omgの錠剤を製造した。

実施例 8

実施例 4で得た組成物 1 0 gに、メタアタリル酸 ·アクリル酸メチル · コポリマ一を 5<½、 1 0%又は 1 5%の重量割合となるように 1 00%エタノールに溶解したものを加え、乾燥後、篩過して顆粒剤を製造した。

効果：

本発明に係る化合物が 1重量部に対し、ヒドロキシプロピルセルロースァセテ一トフタレ一ト、ヒドロキシピロピルメチルセノレロース、カルボキシメチノレエチルセルロース又はメタァクリル酸 ·ァクリル酸メチル · コポリマーをそれぞれ 5 重量部混合し、二軸型ェクストルーダ一により本発明にかかる組成物を製造し、 3 7 ³Cの日局 2液 9 0 0 m £に対する本発明化合物の溶出をパドル法、 1 0 0 r p mにて測定した結果を図 1に示した：対照として、本発明に係る化合物のみを用いた。本発明に係る組成物はいずれも対照より高い溶解度と速い溶解速度を示した- 本発明に係る化合物 1重量部に対し、カルボキシメチルェチルセルロースを 3 から 1 0重量部混合し、二軸型ェクストルーダーにより製造した本発明にかかる組成物を用い、 S局 2液に対する本発明に係る化合物の溶出（3 7 °C、 9 0 0 m i、パドル法、 1 0 0 r p m)を測定した結果を図 2に示した。

図 2より、いずれの混合割合においても、本発明に係る化合物のみより高い溶解度と速い溶解速度を示し、特に 4重量部以上の混合割合において顕著な溶解度及び溶解速度の改善が認められることが明らかである。

実施例 3で得られた組成物を用い、 6—ヒドロキシー 5， 7—ジメチルー 2— メチルァミノー 4— ( 3 —ピリジルメチル）ベンゾチアゾールとして 5 0 m gをビーグル犬に経口投与した後の血中薬物濃度推移を図 3に示した。試験は、対照として固体分散体ではない本発明に係る化合物結晶を常法により製造した錠剤を用い、クロスオーバー法により行った。図 3より明らかなうに、本発明に係る組成物は対照より吸収量及び吸収のバラツキを顕著に改善した。

実施例 5で得られた錠剤の、 S局第 1液及び第 2液 9 0 O m ^に対する 6 —ヒドロキシ一 5， 7 —ジメチルー 2—メチルアミノー 4一（3—ピリジルメチル） - ベンゾチアゾ一ルの溶出をパドル法 1 0 0 r p mにて測定した結果を図 4に示す。対照として本発明に係る固体分散体のみを用いた。本発明に係る固形組成物は曰局 2液における溶解度を保持したまま、添加する水溶性高分子物質により日局 1 液中における放出の制御が可能であることが明らかである。

実施例 6で得られた錠剤の、日局第 1液及び第 2液 9 0 0 m f に対する 6 —ヒドロキシー 5， 7—ジメチル一 2—メチルアミノー 4一（3 —ピリジルメチル）ベンゾチアゾ一ルの溶出をパドル法 1 0 0 r p mにて測定した結果を図 5に示す。対照として本発明に係る固体分散体のみを用いた- 本発明に係る固形組成物は曰局 2液における溶解度を保持したまま、添加するヒドロキシプロピルメチルセルロースにより日局 1液中における放出の制御が可能であることが明らかである。実施例 7で得られた錠剤の、ョ局第 1液及び第 2液 9 0 O m f に対する ⁶ —ヒドロキシー 5， 7 —ジメチル _ 2—メチルァミノ一 4— ( 3 —ピリジルメチル）ベンゾチアゾ一ルの溶出をパドル法 1 0 0 r p mにて測定した結果を図 6に示す: 対照として本発明に係る固体分散体のみを用いた。本発明に係る固形組成物は曰局 2液及び 1液中で、カルボキシメチルェチルセルロースの添加量により、放出の制御が可能であることが明らかである。

実施例 8で得られた顆粒剤の、日局第 1液及び第 2液 9 0 O m に対する 6— ヒドロキシー 5， 7—ジメチル一 2—メチルァミノ一 4— ( 3 —ピリジルメチル）ベンゾチアゾ一ルの溶出をパドル法 1 0 0 r p mにて測定した結果を図 7に示す。対照として本発明に係る固体分散体のみを用いた。本発明に係る固形組成物は日局 2液における溶解度を保持したまま、メタアクリル酸 ·ァクリル酸メチル · コポリマーの添加量により日局 1液中における放出の制御が可能であることが明らかである。

Claims

言青求の範囲

1 . 6—ヒドロキシー 5， 7—ジメチルー 2—メチルァミノ一 4— ( 3—ピリジルメチル）ベンゾチアゾール及び高分子物質を溶媒に溶解又は分散後、溶媒を留去して得られる薬剤組成物。

2 . 6 —ヒドロキシー 5， 7—ジメチル一 2—メチルアミノー 4— ( 3—ピリジルメチル）ベンゾチアゾール及び高分子物質を撹拌圧縮型押し出し造粒機により成形して得られる薬剤組成物。

3 . 高分子物質が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピゾレメチノレセノレロース、カノレポ'キシメチノレエチルセノレ口一ス、メチノレセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタァクリル酸 'アタリル酸メチル ' コポリマ一、メタァクリル酸メチル ' メタアタリル酸ブチル 'メタァクリル酸ジメチルアミノエチル ' コポリマー及びメタァクリル酸 •ァクリル酸ェチル · コポリマ一から選ばれる高分子物質である請求項 1又は 2 記載の薬剤組成物。

4 . さらに水溶性高分子物質を添加してなる請求項 1に記載した薬剤組成物。

5 . さらに水溶性高分子物質を添加してなる請求項 2に記載した薬剤組成物。

6 . 水溶性高分子物質が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルェチノレセルロース、メチノレセゾレ口一ス、ヒドロキシプロピノレセノレ口一ス、ポリビュルピロリドン、メタアクリル酸 'アクリル酸メチル ' コポリマ—、メタァクリル酸メチル ' メタァクリル酸ブチル ' メタァクリル酸ジメチルァミノエチル . コポリマー及びメタァクリル酸 ·ァクリル酸ェチル · コポリマ一から選ばれる請求項 4又は 5に記載した薬剤組成物。