WO1997033582A1 - Compositions d'antagonistes de site polyamine - Google Patents
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Definitions
- the present invention relates to polyamine site antagonist compositions for treating or controlling optic neuritis. Methods of treating people with optic neuritis are also contemplated.
- the invention relates to the use of polyamine site antagonists for neuronal cytoprotection by preventing neuronal death due, for example, to demyelination. Since the neurons in the test strip are affected by this disorder, agents that promote remyelination are believed to delay neuronal damage and prevent deterioration of visual function.
- polyamine site antagonists such as epriprodile, separate through the blood-brain barrier and act at a modulatory site without the side effects typical of other non-antagonists. competitors.
- Polyamine site antagonists particularly preferred are certain l-phenyl-2-piperidinoalkanol derivatives of formula (I) below:
- R 1 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a trifluoromethyl group, an alkyl group comprising from 1 to 4 carbon atoms, a hydroxyl group, an alkoxy group comprising from 1 to 4 carbon atoms, a benzyloxy group, an alkanoyloxy group comprising from 1 to 16 carbon atoms or a benzoyloxy group or, when R 2 represents a hydroxyl or methoxy group in position 4 and when R 3 represents a hydrogen atom, Ri may also represent a hydroxymethyl group, a group carbamoyl or an alkoxycarbamoyl group comprising from 1 to 4 carbon atoms in the alkoxy part, R 2 represents a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group comprising from 1 to 4 carbon atoms, a hydroxyl group or a alkoxy group containing from 1 to 4 carbon atoms,
- R 3 represents a hydrogen atom or an alkyl group containing from 1 to 4 carbon atoms
- R 4 represents an alkyl group comprising from 1 to 4 carbon atoms, in which case the compounds are in ( ⁇ ) erythro form or, when R 3 represents a hydrogen atom, R 4 can also represent a hydrogen atom, and R 5 represents a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group comprising from 1 to 4 carbon atoms, an alkoxy group comprising from 1 to 4 carbon atoms, or a set of three methoxy groups in positions 3, 4 and 5 of the benzyl radical, and their pharmaceutically acceptable acid addition salts.
- European patent 0676 200 A2 describes the use of epriprodile for the treatment of peripheral neuropathies and central neurodegenerative diseases.
- the very particularly preferred compounds are 2- [4- (4-fluorobenzyl) -piperidino] -1- (4-chlorophenyl) -ethanol also known under the name eliprodile; 2- (4-benzylpiperidino) -1- (4-hydroxyphenyl) - propanol, also known as ifenprodile; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- the polyamine site antagonists useful in the present invention will be administered generally, preferably orally, to a person suffering from optic neuritis.
- the dosage of these compounds will be in the range between about 0.1 and about 500 milligrams (mg), preferably between about 5 and about 100 mg.
- Local, eg intravitreal, retrobulbar, and periocular administration of these compounds will range from about 0.1 to about 500 mg, preferably from about 5 to about 100 mg.
- a local ophthalmic composition will generally contain between about 0.1 and about 10% by weight of the active substance, preferably between about 1 and about 5% by weight.
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Abstract
L'invention concerne des compositions d'antagonistes de site polyamine (du NMDA) pour traiter la névrite optique. Plus particulièrement, l'utilisation de l'éliprodil ou de l'ifenprodil pour traiter cette maladie est décrite.
Description
COMPOSITIONS D'ANTAGONISTES DE SITE POLYAMINE
RESUME DE L'INVENTION
La présente invention concerne des compositions d'antagonistes de site polyamine pour traiter ou lutter contre la névrite optique. Des procédés de traitement de personnes atteintes de névrite optique sont aussi envisagés.
DESCRIPTION DETAH T FF DES MODES DE REALISATION
L'invention concerne l'utilisation d'antagonistes de site polyamine pour une cytoprotection neuronale en empêchant la mort neuronal à cause, par exemple, de la démyélination. Comme les neurones de la bandelette optique sont affectés par ce trouble, des agents qui favorisent la rémyélination sont censés retarder les lésions neuronales et empêcher la détérioration de la fonction visuelle.
Contrairement à d'autres antagonistes de NMDA, les antagonistes de site polyamine, tels que l'éliprodile, se séparent à travers la barrière sang-cerveau et produisent leurs actions au niveau d'un site modulatoire sans effet secondaire typique d'autres antagonistes non concurrents. (Voir, par exemple, S.A. Lipton, " Prospects for clinically tolerated NMDA antagonists: open-channel blockers and alternative redox states of nitric oxide -, TINS, 16( 12): 527-532 (1993).) Les antagonistes de site polyamine particulièrement préférés sont certains dérivés de l-phényl-2-pipéridinoalcanol de formule (I) ci- dessous:
R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone,
R4 représente un groupe alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone, auquel cas les composés sont sous forme (±)érythro ou, lorsque R3 représente un atome d'hydrogène, R4 peut aussi représenter un atome d'hydrogène, et R5 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcoxy comportant de 1 à 4 atomes de carbone, ou un jeu de trois groupes méthoxy en positions 3, 4 et 5 du radical benzyle, et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.
Les composés de formule (1) ci-dessus sont décrits dans le brevet américain N° 4 690 931 (Wick et al.); toutefois, il n'est pas fait mention dans ce brevet d'indications ophtalmiques pour ces composés. Wick et al. décrivent aussi des procédés de synthèse de ces composés. Le contenu complet du brevet américain N° 4690 931 est cité ici à titre de référence.
Le brevet européen 0676 200 A2 décrit l'utilisation de l'éliprodile pour le traitement des neuropathies périphériques et des maladies neurodégénératives centrales.
Les composés tout particulièrement préférés sont le 2-[4-(4- fluorobenzyl)-pipéridino]-l-(4-chlorophényl) -éthanol aussi connu sous le nom éliprodile; le 2-(4-benzylpipéridino)-l-(4-hydroxyphényl)- propanol, aussi connu sous le nom ifenprodile; ou un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Les structures de l'éliprodile et de l'ifenprodile sont présentées ci-dessous.
Eliprodile Ifenprodile
En général, les antagonistes de site polyamine utiles dans la présente invention seront administrés par voie générale, de préférence par voie orale, à une personne souffrant de névrite optique. La posologie de ces composés se situera dans la gamme comprise entre environ 0, 1 et environ 500 milligrammes (mg), de préférence entre environ 5 et environ 100 mg. Une administration locale, par exemple intravitreuse, rétrobulbaire, et périoculaire de ces composés s'échelonnera entre environ 0,1 et environ 500 mg, de préférence d'entre environ 5 et environ 100 mg. Une composition ophtalmique locale contiendra généralement entre environ 0,1 et environ 10% en poids de la substance active, de préférence entre environ 1 et environ 5% en poids.
Claims
1. Composition pour lutter contre la névrite optique comprenant une quantité efficace au plan pharmaceutique d'un antagoniste de site polyamine.
2. Composition selon la revendication 1, dans laquelle l'antagoniste de site polyamine est un composé de formule
1 à 4 atomes de carbone, un groupe hydroxyle ou un groupe alcoxy comportant de 1 à 4 atomes de carbone, R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone, R représente un groupe alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone, auquel cas les composés sont sous forme (±)érythro ou, lorsque R représente un atome d'hydrogène, R peut aussi représenter un atome d'hydrogène, et R5 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcoxy comportant de 1 à 4 atomes de carbone, ou un jeu de trois groupes méthoxy en positions 3, 4 et 5 du radical benzyle, et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.
3. Composition selon la revendication 2, dans laquelle l'antagoniste de site polyamine est l'éliprodile.
4. Procédé pour lutter contre la névrite optique qui comprend l'administration d'une quantité efficace au plan pharmaceutique d'un antagoniste de site polyamine à une personne souffrant de ce trouble.
5. Procédé selon la revendication 4, dans lequel l'antagoniste de site polyamine est un composé de formule:
dans laquelle:
Ri représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe trifluorométhyle, un groupe alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe hydroxyle, un groupe alcoxy comportant de 1 à
4 atomes de carbone, un groupe benzyloxy, un groupe alcanoyloxy comportant de 1 à 16 atomes de carbone ou un groupe benzoyloxy ou, lorsque R2 représente un groupe hydroxyle ou méthoxy en position 4 et lorsque R3 représente un atome d'hydrogène, Ri peut aussi représenter un groupe hydroxyméthyle, un groupe carbamoyle ou un groupe alcoxycarbamoyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone dans la partie alcoxy, R2 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle comportant de
1 à 4 atomes de carbone, un groupe hydroxyle ou un groupe alcoxy comportant de 1 à 4 atomes de carbone,
R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone,
R4 représente un groupe alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone, auquel cas les composés sont sous forme (±)érythro ou, lorsque R3 représente un atome d'hydrogène, R4 peut aussi représenter un atome d'hydrogène, et R5 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcoxy comportant de 1 à 4 atomes de carbone, ou un jeu de trois groupes méthoxy en positions 3, 4 et 5 du radical benzyle, et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.
6. Procédé selon la revendication 5, dans lequel l'antagoniste de site polyamine est l'éliprodile.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AU21647/97A AU2164797A (en) | 1996-03-14 | 1997-03-13 | Polyamine site antagonist compositions |
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|---|---|---|---|
| US1354496P | 1996-03-14 | 1996-03-14 | |
| US60/013,544 | 1996-03-14 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| WO1997033582A1 true WO1997033582A1 (fr) | 1997-09-18 |
Family
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| WO (1) | WO1997033582A1 (fr) |
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- 1997-03-13 AU AU21647/97A patent/AU2164797A/en not_active Abandoned
- 1997-03-13 WO PCT/FR1997/000447 patent/WO1997033582A1/fr active Application Filing
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Also Published As
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