WO1997033571A1

WO1997033571A1 - Preparation d'ecadotril a microdispersion et liberation rapides

Info

Publication number: WO1997033571A1
Application number: PCT/JP1997/000773
Authority: WO
Inventors: Takayuki Tsukada; Yusuke Suzuki; Toshihiro Ogura
Original assignee: Shionogi & Co., Ltd.
Priority date: 1996-03-14
Filing date: 1997-03-12
Publication date: 1997-09-18
Also published as: AU1939797A; US20020028248A1; EP0914822A4; EP0914822A1

Description

明細書

ェカドトリルの速放微分散性製剤技術分野

本発明は、ェカドトリルを含有する製剤の製造方法に関し、特に、速やかに崩壊し、かつ速やかに薬物の粒子が微分散化する速放微分散性製剤の製造方法に関する。本発明はまた、この製造方法によって得られる、ェカドトリルを含む速放微分散性製剤、ならびにこの製剤を製錠して得られる速放微分散性の錠剤に関する。景技術

ェカドトリノレ（Ecadotril ： N- L(S)- -(mercaptomethyl)hydrocinnamoy l]giy cine, benzyl ester, acetate (es ter) ； N— [(S) a (ァセチノレチオメチノレ）ヒドロシンナモイル]グリシンベンジルエステル）は、降圧薬および心不全治療薬などとして利用されるエンケファリナーゼ阻害薬である。ェカドトリルは、難水溶性である上に、低融点および高可塑性（水に対する溶解度：約 33 g/ral (37で）、融点 70〜74°C) である。そのため、ェカドトリルを通常の方法で錠剤やカプセル剤などに製 ¾ij化した場合、薬物粒子の分散性が低いために消化管内でのェカドトリルの十分な吸収性が得られない。従って、ェカドトリルの生物学的利用能を改善した製剤、特に高含量の錠剤が必要とされてきた。一般に、このような難水溶性薬物の十分な吸収性を得るために、薬物の溶解性（溶解速度）を改善することが知られている。例えば、特開平 7- 76516号には、微粉砕した薬物粒子と親水性の賦形剤とを水に分散させた分散液を噴霧乾燥する方法が開示されている。しかし、このような方法では、得られる粉体を錠剤とした場合、薬物同士の接近により、製剤の崩壊性および吸収性などが低下するおそれがある。さらに、ェカドトリルのような、 '低融点および高可塑性の難水溶性薬物を使用した場合、粒子同士が固まりやすい。従って、このような薬物は錠剤化には非常に不都合である。そのため、ェカドトリルを効率よく速放微分散性の製剤、特に高含量の錠剤に製剤化する技術はなかった。発明の開示

本発明の目的は、ェカドトリルを含む製剤であって、ェカドトリルが消化管内で速やかに吸収される製剤の製造方法を提供することである。具体的には、崩壊後にェカドトリルを速やかに 1次粒子に微分散する製剤（速放微分散性製剤）の製造方法を提供することである。

本発明の、ェカドトリルを含有する速放微分散性製剤の製造方法は、ェカドトリルおよび崩壊剤を含有する混合物を濡れ改善剤で処理する工程、または濡れ改善剤で処理したェカドトリルおよび崩壊剤を組み合わせる工程を包含する。好適な実施態様においては、本発明の方法は、ェカドトリルおよび濡れ改善剤を - す泯岔物を湿粉砕して水懸濁被を調製す丄桎、およひ崩壊剁を宫有する粉末に該水懸濁液をスプレーする流動層造粒工程を包含する。

他の好適な実施態様においては、本発明の方法は、ェカドトリルおよび濡れ改菩剤をき有^ 混合物を湿！ 0¾砕して得られる水? giffi液に崩壊剤を分畝させて、ヌプ I '― ffl ®濁液も得るェ担、および該スプ L '一用! ^濁液も喷霧乾燥するスプい一ドライ工程を包含する。

さらに他の好適な実施態様においては、本発明の方法は、ェカドトリルおよび濡れ改善剤を含有する混合物を湿式粉砕して得られる水懸濁液を噴霧乾燥して細粒を得る工程、および該細粒に崩壊剤を添加し混合する工程を包含する。

他の好適な実施態様においては、本発明の方法は、ェカドトリルおよび濡れ改善剤を含有する混合物を湿式粉砕して水懸濁液を得る工程、該水懸濁液を核粒子にスプレーするコ一ティング造粒工程、および該コーティング造粒工程で得られる粒子を崩壊剤と組み合わせる工程を包含する。

好適な実施態様においては、上記濡れ改善剤は水溶性高分子または界面活性剤である。好ましくは、濡れ改善剤は、ヒドロキシプロピルセルロースである。好ましくは、 '速放微分散性製剤中の濡れ改善剤の含量はェカドトリル 100重量部に対して 0. 5〜 8重量部である。

好適な実施態様においては、上記崩壊剤はクロスカルメロースナトリゥムである。好ましくは、速放微分散性製剤中の崩壊剤の含量はェカドトリル 100重量部に対して 5〜40重量部である。

好適な実施態様においては、速放微分散性製剤中のェカドトリルの含量は該製剤全体の約 60重量％以上であり、好ましくは約 65〜85重量％である。

本発明によればまた、本発明の方法によって製造される、ェカドトリルを含有する速放微分散性製剤が提供される。

好適な実施態様においては、本発明の速放微分散精製剤は、さらに崩壊部を含む。

本発明によればまた、本発明の速放微分散性製剤を製錠することによって得られる、ヱ力ドトリルを含有する速放微分散性の錠剤が提供される。

好適な実施態様においては、本発明の錠剤は、ェカドトリル 100重量部および水溶性高分子約 3〜 5重量部を含有する水懸濁液に崩壊剤約 1 5〜25重量部を分散させてスプレー用懸濁液を得る工程、該スプレー用懸濁液を噴霧乾燥して細粒を得る工程、および該細粒を製錠する工程を包含する方法によって得られ、ェカドトリルの含量が約 60重量％以上である。

他の好適な実施態様においては、本発明の錠剤は、ェカドトリル 100重量部およびヒドロキシプロピルセルロース約 3〜 5重量部を含有する水 -濁液にクロスカルメロースナトリゥム約 1 9〜21重量部を分散させてスプレー用懸濁液を得るェ程、該スプレー用懸濁液を噴霧乾燥して細粒を得る工程、および該細粒を製錠する工程を包含する方法によって得られ、二力ドトリルの含量が約 80重量％である。他の好適な実施態様においては、本発明の錠剤は、 50%平均粒子径が約 1 0 以下のェカドトリル 1 00重量部およびヒドロキシプロピルセルロース約 3〜 5重量部を含有する水懸濁液にクロスカルメロースナトリゥム約 1 9〜2】重量部を分散させてスプレー用懸濁液を得る工程、該スプレー用懸濁液を噴霧乾燥して細粒を得る工程、および該細粒を約 0. 3〜0. 6トンの打錠圧で製錠する工程を包含する方法によって得られ、ェカドトリルの含量が約 80重量⁰ /₀である。図面の簡単な説明

図 1は、本発明の実施例および比較例の製剤の溶出曲線を示す。

図 2は、本発明の実施例の製剤の溶出曲線を示す。図 3は、本発明の実施例および比較例の製剤の吸収性を示す曲線である。発明を実施するための最良の形態

本発明によれば、ェカドトリル、濡れ改善剤、および崩壊剤を用いて、ェカドトリルを含有する速放微分散性製剤が調製される。本発明の速放微分散性製剤は、濡れ特性が濡れ改善剤で改善されたェカドトリルの粒子が崩壊剤と一緒に混在し、凝集してなる形状を有する。

以下、本発明の速放微分散性製剤を製造するために使用される各成分について説明する。

(ェカドトリル）

本発明に用いられるェカドトリルの粒子径は、できるだけ小さい程溶解速度が高くなるため有利である。そのため、例えば、 50%平均粒子径は 1 0 μ ΐη以下、好ましくは 3 i in以下に調整される。微細な薬物粒子が晶析プコセスで得られない場合には、溶解速度を向上させるために、常法により粉砕機などを用いて粉砕して実質的な薬物の表面積を大きくすることが好ましい。粉砕機としては、例えば、ジェットミル、ボールミル、ハンマーミルなどの乾式粉砕機；加圧型ホモジェナィザ一、コロイドミル、ナノマイザ一、口一ラーミルなどの湿式粉枠機が用いられ得る。ェカドトリル単独またはェカドトリルと添加剤との混合物をこれらの粉砕機で粉砕することができる。

本発明の方法により得られる製剤中のェカドトリルの含有量は、通常製剤全体の 25〜85重量％以上であり、好ましくは 35〜85重量％であり、特に好ましくは 60 重量。 /。以上、最も好ましくは 65〜85重量％である。含有量が 25重量。 /。未満では得られる製剤の微分散性は高まるが、一定量（例えば 50mg) 以上のェカドトリルを酉合しようとすると、得られる製剤は嵩高くなり服用が困難となる。含有量が 85 重量％を超えると、得られる製剤を錠剤として製剤化した場合、所望の微分散特性が得られないおそれがある。しカゝし、錠剤化する場合には、単一錠中のェカドトリルの含有量が多い程、服用一回当たりの投与数が少なくて済むので、臨床上、有利である。

(濡れ改善剤）濡れ改善剤は、微細化されたェカドトリルの粒子表面の濡れを改善して、溶解速度を向上するために用いられる。すなわち、ェカドトリルの結晶表面に薄い皮膜が形成され、濡れ易さが改善されると、ェカドトリルの水をはじく性質が弱められ、水に分散しやすくなる。このような灞れ改善剤の例としては、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC) 、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC)、メチルセルロース、ポリビニノレピロリドン、ポリビニルアルコール、ゼラチンなどの水溶性高分子；およびラゥリル硫酸ナトリウム、モノステアリン酸ポリェチレングリコール、モノステアリン酸グリセリン、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールなどの界面活性剤などが挙げられ、なかでもヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシブ口ピルメチルセルロースが好ましい。最も好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロースである。濡れ改善剤の含有量は、ェカドトリル 1 00重量部に対して 0. 5〜 8重量部、好ましくは 2〜 6重量部、さらに好ましくは 3〜 5重量部である。

(崩壊剤）

崩壊剤は、製剤に崩壊性を与える添加剤であって、ェカドトリルを速やかに分散するために用いられる。崩壊剤は、水には溶解しないが水との親和性に優れ、水との接触により膨潤し、製剤を崩壊せしめてェカドトリルと水との接触を促進させる。このような崩壊剤の例としては、カルメロースカルシウム（CMC- Ca) 、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、部分 α化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度カルボキシメチルスターチナトリウム、クロス力ノレメロースナトリウム、結晶セルロース、クロスポビドンなどがあげられ、なかでも力ノレメロ一スカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリゥムおよびクロスポビドンが好ましい。最も好ましくはク口スカルメロースナトリゥムである。崩壊剤の含有量はェカドトリル 1 00重量部に対して、好ましくは 5〜40重量部、さらに好ましくは 1 0〜25重量部である。

(他の添加剤）

本発明の速放微分散性製剤は、さらなる添加剤として、上記濡れ改善剤および崩壊剤の他に、所望により賦形剤、結合剤、滑沢剤、帯電防止剤、着色剤、着香剤、安定化剤などの製剤学上許容される添加剤を 1種またはそれ以上含有し得る。上記賦形剤は、製剤に所定の大きさと重量を与えるために用いられる。本発明に使用される賦形剤は、好ましくは、水溶性賦形剤、または水溶性賦形剤と親水性賦形剤との混合物である。水溶性賦形剤は水との親和性および溶解性に優れているため、水系媒体中でのェカドトリル粒子間の結合性を低下せしめ、製剤の崩壊を促進する。水溶性賦形剤は、薬物の希釈効果を高めるために、好ましくは微粉末とされる。このような水溶性賦形剤の例としては、例えば、乳糖、白糖、マンニトールなどが挙げられ、特に乳糖が好ましい。親水性賦形剤は、水には溶解しないが水との親和性に優れている。従って、親水性賦形剤は、製剤中の粒子と水との接触に介在し、製剤粒子を膨潤せしめる。このことにより製剤の崩壊性 - 分散性が改善される。このような親水性賦形剤の例としては、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、ヒドロキシプロピルスターチなどのデンプン類：および無水ケィ酸、無水リン酸水素カルシウムなどの無機塩類が挙げられ、特にトゥモロコシデンプンが好ましい。ただし、ェカドトリルの含量が高い製剤を得ることが所望される場合には、好ましくは、後で詳述するように本発明によるスプレードライ法を用いることによって、賦形剤を一切使用しなくてもェカドトリルを製剤化することができる。

上記結合剤は、成分粉末の混合物に結合力を与え安定な顆粒を製するために用レ、られる。結合剤によって、湿式造粒して得られる造粒物の粉末化が抑制され、顆粒の強度が確保される。結合剤の例としては、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセノレロース、ヒドロキシプロピルメチルセル口 —ス、可溶性 α化デンプン、ポリビニルアルコール、ゼラチン、デキストリンなどが挙げられ、なかでもヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースのような結合剤が、濡れ改善効果も合わせ持っために好ましレヽ。

上記滑沢剤は、ステイツキング、バインディング、キヤッビングなどの、圧縮による杵臼と被製錠物どの粘着によって生ずる種々の問題を低減するために、用レ、られる。滑沢剤はまた、被造粒物の供給を円滑にして、錠剤やカプセル剤の重量変動を抑制するために用いられる。滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシゥム（S卜 ¾lg)、タルク、ショ糖脂肪酸エステル、シメチコンなどが挙げられる。上記帯電防止剤としては軽質無水ケィ酸などが用いられ得る。上記着色剤としては酸化鉄、レーキ色素類などが用いられ得る。上記着香剤としては各種の香料が用いられ得る。上記安定化剤としては亜硫酸水素ナトリゥムなどが用いられ得る。

上記添加剤の含有量は、製剤の使用目的、選択する剤形および大きさ、製造方法、他の添加剤の種類および量などに依存して、各々適宜調節され得る。

(速放微分散性製剤の製造方法）

本発明の、ェカドトリルを含有する速放微分散性製剤の製造方法は、以下のェ程 aまたは工程 bのいずれかを包含する。

a . ェカドトリルおよび崩壊剤の混合物を濡れ改善剤で処理する工程；または b . 濡れ改善剤で処理したェカドトリルを崩壊剤を組み合わせる工程。

以下、各工程について説明する。

工程 a

この工程においては、ェカドトリルおよび崩壊剤を混合して得られた混合物を、濡れ改善剤で処理する。濡れ改善剤による混合物の処理は、好ましくは水存在下において、混合物を濡れ改善剤と接触させながら造粒することによって行われ得る。この造粒操作の過程でェカドトリルの濡れ特性が改善され得る。工程 aにおいて使用され得る造粒方法としては、混練法、撹拌造粒法、流動層造粒法などが挙げられる。これらの造粒方法は後述する。

造粒過程において、所望により結合剤を使用することができる。しかし、結合剤としても作用する濡れ改善剤、例えばヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシブ口ピルメチルセルロースなどを使用すれば、別途結合剤を添加しなくてもよいので好ましい。工程 b

この工程においては、まずェカドトリルを濡れ改善剤で処理し、次いで濡れ改善剤で処理されたェカドトリルと崩壊剤とを組み合わせる。濡れ改善剤による二カドトリルの処理は、ェカドトリルと濡れ改善剤とを、好ましくは水存在下において、接触させることにより行われ得る。この処理により、表面が濡れ改善剤の被膜で被われたェカドトリルの粒子が得られ得る。好ましくは、この処理はェカドトリルおよび濡れ改善剤を含有する混合物を湿式粉砕して水懸濁液を調製することによって行われる。次に、この濡れ改善剤で処理されたェカドトリル粒子と崩壊剤とを組み合わせる。好ましくは、濡れ改善剤で処理されたェカドトリル粒子と崩壊剤とを含む混合物を造粒操作に付すことによって、濡れ改善剤で処理されたェカドトリルと崩壊剤とが一体化されて、本発明の製剤が得られ得る。工程 bにおいて使用され得る造粒方法としては、混練法、撹拌造粒法、流動層造粒法、コーティング造粒法、スプレードライ法などが好適である。

造粒過程において所望により結合剤を使用することができる。しかし、結合剤としても作用する濡れ改善剤、例えばヒドロキシブ口ピルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースなどを使用すれば、別途結合剤を添加しなくてもよいので好ましい。以下に造粒方法の例を挙げる。

(1)混練法

ニカドトリル、崩壊剤および所望によりその他の任意の添加剤（陚形剤、結合剤など）を含む混合末に、濡れ改善剤の水溶液を加え、練合機を用いて湿式練合する。ここで用いられる濡れ改善剤の水溶液にはさらに結合剤が含有されていてもよい。この湿式練合により、ェカドトリルの結晶表面が濡れ改善剤で表面処理される。練合装置としては、リボンプレンダー、単軸または複軸二一ダ一などが使用され得る。得られる練合物を、篩ほぐし法、押し出し製粒法などの方法で造粒する。得られる頼粒を、乾燥および調粒して、本癸明の製剤を得る。上記の方法において、濡れ改善剤を水溶液として添加する代わりに、ェカドトリル、崩壊剤および所望によりその他の任意の添加剤を含む混合物中に濡れ改善剤の粉末または原液を'そのまま添加することもできる。この混合物に結合剤の溶液または水を添加して上記のように湿式練合し、得られる練合物を造粒して本発明の製剤を守る。

あるいは、ェカドトリルに濡れ改善剤の水溶液を適量添加し、得られる混合物を湿式粉砕法によつて微粉砕して水懸濁液を調製し、この水懸濁液と崩壊剤および所望によりその他の任意の添加剤とを混合して、上記のように湿式練合して造粒することにより、本発明の製剤を得ることもできる。ここで用いられる水懸濁液は、さらに陚形剤、好ましくは水溶性の賦形剤を含有し得る。

(2)撹拌造粒法

ブレード回転型ミキサーまたはロウシュアミキサーを使用し、上記（1 )の混練法と同様に、撹拌造粒（回転スピードが速く、短時問で造粒が可能）、乾燥、および調粒して本発明の製剤を得る方法である。混練法に比べ、濡れ改善剤のェカドトリル結晶表面への付与効率は低いが、適量のエタノ一ルなどの有機溶媒を添加することによってこれを改善することができる。あるいは上記（1 )の場合と同様に、ニカドトリルおよび灞れ改善剤（および任意に賦形剤）を含有する湿式粉砕された水懸濁液を、崩壊剤または崩壊剤と任意の添加剤との混合末に加え、次いで、この混合物を撹拌造粒し得る。

(3)流動層造粒法

ェカドトリル、崩壊剤および所望によりその他の任意の添加剤（賦形剤、結合剤など）を含む混合末を調製し、この混合末に濡れ改善剤の水溶液を加えて、流動層造粒機を用いて造粒し、本発明の製剤を得る。ここで用いられる濡れ改善剤の水溶液にはさらに、結合剤が含有されていてもよい。あるいはェカドトリルおよび濡れ改善剤（および任意に賦形剤）を含有する湿式粉砕された水懸濁液を調製し、この水懸濁液を、流動させた崩壊剤および好ましくは賦形剤にスプレーしながら造粒して本発明の製剤を得る。スブ L ^一方式としては、トップスプレー、サイドスプ、タンジェンシャルスプレーのいずれをも用い得る。

(4)コーティング造粒法

流動層造粒機、旋回型流動層造粒機、またはワースタ一型造粒機を使用し、ェカドトリルおよび濡れ改善剤（および任意に賦形剤）を含有する湿式粉砕された水懸濁液を、核粒子にスプレーすることによって、コーティング造粒する方法である。核粒子は、数 Ι Ο μ π！〜程度の粒子径の任意の粒子であり得、好ましくは、 D-マンニトール結晶、ノンバレル、結晶セルロース粒、グラニュー糖、スプレードライ乳糖などである。コ一ティング造粒で得られたェカドトリルと濡れ改善剤とを含む粒子は、次いで任意の手段で崩壊剤と組み合わされ得る。

(5)スプレードライ法

好ましくは、後述の実施例 8に示す通り、まずェカドトリルおよび濡れ改善剤を含有する混合物を湿式粉砕して水懸濁液を形成し、次いでその水懸濁液に崩壊剤を分散させてスプ I 用懸濁液を調製し、スプレードライヤーを使用してこのスプレー用懸濁液を噴霧乾燥して、本発明の製剤を得る。この方法によれば、スプレー懸濁液中で崩壊剤は十分に膨潤して体積が大きくなる。その結果、賦形剤が存在しなくても、噴霧乾燥により得られる顆粒を打錠した際の主薬同士の付着を防止する効果も高まるので、より一層、速放微分散しやすい錠剤が得られる。あるいは、ェカドトリル、濡れ改善剤および崩壊剤（および任意に賦形剤）を含有する湿式粉砕された水懸濁液を噴霧乾燥して、本発明の製剤を得ることもできる。あるいはまた、ェカドトリルおよび濡れ改善剤を含有する混合物を湿式粉碎して得られる水懸濁液を噴霧乾燥して細粒を得、次いで、その細粒に崩壊剤を添加して混合し、本発明の製剤を得ることもできる。

スプレードライ法によれば、濡れ改善剤とェカドトリルとを水中で効率よく接触させることができるので、ェカドトリルの表面を濡れ改善剤で十分にコートできる。そのため、懸濁液中のェカドトリルを安定に分散させることができ、その結某、ェカドトリルを均一に分散させたまま乾燥させることができる。さらに、賦形剤を使用せずに、ェカドトリルの高含量製剤、例えば約 80重量。/。含量製剤を調製することができる。

スプレー用懸濁液中のェカドトリルの濃度は、通常約 10〜35重量⁰ /₀、好ましくは、約 1 5〜25重量％である。濃度が低すぎると処理 fiが多くなり、生産性が低下する。一方、澳度が高すぎると、好ましい懸濁状態が得られない。

スプレー用懸濁液に用いられる濡れ改善剤は、好ましくは水溶性高分子、特に好ましくはヒドロキシプロピルセルロースである。スプレー用懸濁液に用いられる崩壊剤は、好ましくはクロスカルメロースナトリウムである。好ましいスプレ一用懸濁液は、ェカドトリル 100重量部および水溶性高分子約 3〜 5重量部を含有する水懸濁液に崩壊剤約 15〜25重量部、さらに好ましくは約 19〜21重量部を分散させることによって得られ得る。噴霧乾燥の条件としては、ェカドトリルの温度がその融点（約 72°C) 以上にならないような条件設定が必要であり、通常、スプレ一ドライヤーの出口温度を約 50〜60°Cになるように、懸濁液の供給速度を調整すればよい。スプレードライヤ一としては、例えば、大川原化工機製の L-8型などを使用できる。

(速放微分散性製剤）

上記のような方法によって得られる本発明の速放微分散性製剤は、顆粒剤または散剤の形態であり得る。本明細書中では、「顆粒剤 j および「散剤」の定義は、当該分野で使用される通常の意味で用いられ、さらに詳細には第十二改正日本薬局方の定義に従う。本明細書中では「散剤」の定義には細粒剤も包含される。本発明によれば、顆粒剤または散剤の形態の本発明の速放微分散性製剤を用いて調製される錠剤やカプセル剤もまた提供される。錠剤は、本発明の製剤を所望により任意の添加剤と共に圧縮して製錠することにより得られ得る。力プセル剤は、本発明の製剤を所望により任意の添加剤と共に内包させることにより得られ得る。これらの錠剤やカプセル剤もまた、顆粒剤または散剤の形態の本発明の製剤同様、のェカドトリルの速放微分散性製剤である。

本発明の製剤を錠剤やカプセノレ剤などの他の剤形にさらに製剤化する際、その崩壊性をより高めるために崩壊部を設けることができる。この崩壊部は、崩壊剤を含有する。この崩壊剤としては本発明の製剤に含有される前記崩壊剤と同様のものが使用され得る。崩壊剤は崩壊部中に 2〜1 00重量％、好ましくは 5〜10重量％含有される。

崩壊部は、さらに陚形剤、結合剤、滑沢剤、帯電防止剤、着色剤、着香剤、安定化剤などの製剤学上許容される少なくとも 1種の添加剤を含有し得る。これらの添加剤としては、本発明の製剤において使用され得る前記添加剤と同様のものが使用され得る。

上記崩壊部に含有される上記添加剤の含有量は、製剤の使用目的、選択する剤形および大'きさ、製造方法、他の添加剤の種類および量などに依存して、適宜調節され得る。

崩壊都は、ェカドトリルおよび濡れ改善剤を用いないこと以外は本発明製剤の場合と本質的に同様の種々の任意の造粒方法で製造され得る。あるいは、崩壊剤 W

と任意の添加剤との混合物の乾式造粒解砕物または混合末そのものを崩壊部として使用し得る。

崩壊部を設ける場合、本発明の製剤と崩壊部との混合比（重量比）は、好ましくは、 1 ： 1 〜 1 ： 0. 05である。

本発明製剤を利用したカプセル剤は、本発明製剤と必要に応じて崩壊部とを通常のカプセル充填機を用いてカプセルに充填することにより得られ得る。錠剤は、本発明の製剤または本発明の製剤と崩壊部との混合物に、通常、滑沢剤を 0. 1〜

2重量％添加混合し、得られる混合物を通常の打錠機を用いて製錠することにより得られ得る。その際の打錠は、通常約 0. 3〜0. 6トンと比較的低い打錠圧で行える。滑沢剤としては、前述のようにステアリン酸マグネシウム（S t-Mg)、タノレク、ショ糖脂肪酸エステル、シメチコンなどが用いられ得る。錠剤の場合、必要に応じて、さらにコーティング剤で剤皮を施し得る。

本発明の製剤またはこれを利用した速放微分散性の錠剤またはカプセル剤は、崩壊剤とェカドトリル表面の濡れ改善剤との存在によって、水中または胃液中で、大きな 1次崩壊フラグメントを形成することなく速やかに 1 〜30 μ ΐη程度の微粒子に崩壊し得る。しかもェカドトリルの疎水性会合体は形成されない。すなわち、ェカドトリルは元の 1次粒子の状態へ速やかに崩壊 ·分散される。分散したェカドトリルは、胆汁酸が豊富に存在する十二指腸から小腸上部で主に溶解し、速やかに体内に吸収され得る。さらに崩壊部が存在すると、製剤の崩壊時間は著しく短縮される。特に錠剤の場合、崩壊部を設けずに錠剤を形成すると、製錠時の圧縮圧によってェカドトリルの粒子同士が圧着し、製剤の崩壊が遅れる傾向にあるため、崩壊部の存在が好ましい。実施例

以下に実施例を示して本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない

(実施例 1 )

ェカドトリル原末をジエツトミルを用いて粉砕し、 50%平均粒子径が約 5 m の微粉砕末を得る。このェカドトリル微粉砕末 1 20. 0g、乳糖粉砕末 66. 0g、コーンスターチ 28. 8g およびカルメロ一スカルシウム（CMC- Ca) 18. Ogを混合する。別に、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC-SL) 5. 2gを水 94. 8gに溶解して 5. 2% の濡れ改善剤溶液を調製する。双軸ニーダーを用いて上記混合末 223. l gに濡れ改善剤溶液 88. 46gを添加し、練合する。この練合物を常法に従って製粒、乾燥、調粒し、調粒顆粒（適正な粒度分布に調粒した顆粒（S i zed granu l es) ) を調製する。この調粒顆粒 19. 8gとステアリン酸マグネシウム（S t - Mg) 0. 20gを混合して製錠顆粒（滑沢剤を混合した顆粒（Lubr i ca ted granu l es) ) とし、この製錠顆粒 2 OOmgを静的圧縮機により圧力 0. 45 tonで圧縮し、直径 8. 0咖の錠剤を得る。

(実施例 2 )

ェカドトリル 1000. Ogにヒドロキシブ口ピルセル口一ス（HPC - SL) の 2. 4%水溶液 2500. 0gを加えてェカドトリルの分散液を調製する。このェカドトリル分散液を湿式粉砕機（サンドミル）で粉碎し、ェカドトリルの 50%平均粒子径が約 6 μ mの懸濁液を調製する。このェカドトリル懸濁液 700gに水 300gを加えてスプレー懸濁液を調製する。別に、乳糖 302. 0g、コーンスターチ 40. 0gおよびカルメロ一スカルシウム（CMC-Ca) 40. Ogを混合して混合末を調製する。流動層造粒機内（卜ッブスプレー）でこの混合末 382. 0gに上記スプレー懸濁液 1000gを噴霧して、乾燥し、顆粒を調製する。この顆粒 17. 82gとステアリン酸マグネシウム（S t- Mg) 0. 1 8gを混合して製錠顆粒を調製する。この製錠顆粒 300mgを静的圧縮機により 0. 571 onの圧力で製錠し、直径 9. 0mmの錠剤を得る。

(実施例 3 )

実施例 2で調製した HPC-SLを含有するェカドトリル懸濁液 700gに D-マンニトール 100, 0gを溶解し、水 200gを加えてスプレー懸濁液を調製する。別に、スプレードライ乳糖（50%平均粒子径が 70 ja mの球形粒子） 242. 0gとカルメロースカルシゥム（CMC- Ca) 40. 0gを混合して混合末を調製する。ワースタ一型流動餍造粒機 (ボトムスプレー）を用い、この混合末 282. 0gに上記スプレー懸濁液】 000gを噴霧して顆粒を調製する。この顆粒 17. 82gとステアリン酸マグネシウム（S t- Mg) 0. 1 8gを混合して製錠顆粒を調製する。この製錠顆粒 300mgを静的圧縮機によって 0. 5 7 t onの圧力で製錠し、直径 9. 0讓の錠剤を得る。

(実施例 4 ) 実施例 2で調製した HPC- SLを含有するェカドトリル懸濁液 3500gに水 l OOOgを加え、マンニトール 500. Ogを溶解してスプレー懸濁液を調製する。別に、スプレ一ドライ乳糖 1210gとカルメロースカルシウム（CMC - Ca) 200. 0gを混合して混合末とする。旋回型流動層造粒機（タンジュンシャルスブレー）を用い、この混合末 1410gに上記スプレー懸濁液 5000gを噴霧して顆粒を調製する。この顆粒 17. 82gとステアリン酸マグネシウム（S t - Mg) 0. 18gを混合して製錠顆粒を調製する。この製錠顆粒 300mgを静的圧縮機によって 0. 57 t onの圧力で製錠し、直径 9. Ommの錠剤を得る。

(実施例 5 )

ェカドトリノレ 300. 0gにヒドロキシプロピルセルロース（HPC-SL) の 1. 33%水溶液 900. 0gを加えてェカドトリルの分散液を調製する。このェカドトリル分散液を湿式粉砕機（サンドミル）で粉砕し、ェカドトリルの 50%平均粒子径が約 6 μ m の懸濁液を調製する。この懸濁液 400. 0gに水 50. 5gを加えた後、 D-マンニトール 2 9. 5gを溶解させてスプレードライ用懸濁液を調製する。スプレードライヤーを用いてこの懸濁液を噴霧乾燥し、細粒を調製する。この細粒 13. 35gにクロスカルメロースナトリウム（旭化成： Ac- Di -So 1. 5gとステアリン酸マグネシウム（S t- M g) 0. 15gとを添加混合して製錠細粒を調製する。この製錠細粒 150mgを静的圧縮機により 0. 40t onの圧力で製錠し、直径 7. 5mmの錠剤を得る。

(実施例 6 )

乳糖 20. 9g、結晶セルロース（MCC) 30. 25gおよびカルメロースカルシウム（CMC-C a) 2. 75gを混合して混合末を調製する（崩壊部）。実施例 1で製した調粒顆粒 1 98. 0gにこの混合末 49· 0gを添加 ·混合し、さらにステアリン酸マグネシウム（S卜 Mg) 3. 0gを混合して製錠顆粒を調製する。この製錠顆粒 250iDgを静的圧縮機によって 0. 5 t onの圧力で製錠し、直径 8. 5匪の錠剤を得る。

(実施例 7 )

乳糖 20. 9'g、結晶セルロース（MCD 30. 25g、カルメロ一スカルシウム（CMC-Ca) 2. 75g、およびステアリン酸マグネシウム（S t-Mg) l. 0gを混合し、混合末を調製する ₍ この混合末を常法に従って乾式法で製錠し、得られる錠剤を解砕して乾式顆粒を調製する（崩壊部）。この乾式顆粒 50. 0gと実施例 1で製した調粒顆粒 198. Ogを混合した後、ステアリン酸マグネシウム（S卜 Mg)2. Og を混合して製錠顆粒を調製する。この製錠顆粒 250呵を静的圧縮機によって 0.51 tonの圧力で製錠し、直径 8. 5mmの錠剤を得る。

(実施例 8 )

実施例 5で調製した HPC-SLを含有するェカドトリル懸濁液 400.0gに水 100.2gを加えた後、クロスカルメロースナトリゥム 19.8gを分散させてスプレードライ用懸濁液を調製する。スブレードライヤ一を用いて懸濁液を噴霧乾燥し、細粒を調製する。この細粒 12.38gにステアリン酸マグネシウム（St- Mg)0.12gを添加混合して製錠細粒を調製する。この製錠細粒 125mgを静的圧縮機によって 0.35tonの圧力で製錠し、直径 7.0画の錠剤を得る。

(比較例 1 )

ェカドトリル原末をジエツトミルを用いて粉砕し、 50%平均粒子径が約 5 m の微粉砕末を得る。このェカドトリル微粉砕末 10.0g、乳糖 5.4g コーンスターチ 1.5g、結晶セルコース（MCC) l, 5g、クロスカルメロースナトリウム（旭化成： Ac-Di-Sol) 1.0g、カープレックス 67 (含水二酸化ケイ素（塩野義）） 0. lg およびステアリン酸マグネシウム（St- Mg)0.25gを混合する。この混合末を用い、常法に従って乾式法でスラッグを製錠し、これを解砕して乾式顆粒を調製する。この乾式顆粒 10.0gとステアリン酸マグネシウム（St -Mg)0. 125gを混合して製錠顆粒を調製する。この製錠顆 :200mgを静的圧縮機によって 0.45tonの圧力で製錠し、直径 8.0腳の錠剤を得る。

(比較例 2)

比較例 1で調製したェカドトリノレ微粉砕末 10.0g、乳糖 4.1 スターチ 1500 (部分 α化デンプン（カラコン）） 7.5g、ァエロジル 130 (軽質無水ケィ素（日本ァエロジル）） 0.2gおよびステアリン酸マグネシウム（St- Mg)0.70gを混合し、この混合末 225mgを 2号ドカプセルに充填してカプセル剤を得る。

実施例 1 8および比較例 1 2で得られる製剤の組成を表 1に示す。

1頼粒 Z 1 合末方式実施例 5〜 6 2頼粒方式：実施例 7

これらの製剤について、崩壊性、溶出性および吸収性の試験を以下の条件で行つた。

(1)崩壊試験：日本薬局方試験法

(2)溶出試験（インビトロ試験）

装置：第 12改正日本薬局方溶出試験機、パドル法、撹拌速度 l OOrpm

試験液：蒸留水 900ml、 37°C

液採取：溶出開始後 5、 10、 15、 30、 45、 60分後の液を採取、液クロディスク 13 (HLC- D1SK13 (関東化学)）水系フィルタ一（0. 22 m)で濾過した液の約 1. 5mlを採取する。この液または標準液 1 mlと內標準液 1 mlを混合後、 25 μ 1を HPLC注入する。

内標準液：フルルビプロフェンの 40 g/ml 75%ァセトニトリル溶液

なお、ェカドトリルの水に対する溶解度は 0. 033mg/ml (37。C)であり、 l OOmg製剤の場合における本試験での限界溶出量は約 30%である.

(3)吸収性試験（ィンビボ試験）

12時間以上絶食させたのビーグル犬（n = 6 )にェカドトリル l OOmg製剤を、水 1 00m!とともに投与した後、血漿中のェカドトリル代謝物の濃度を HPLCを用いて測定し、ェカドトリルの吸収性の指標とした。

崩壊試験および溶出試験の結果を表 2、図 1および図 2に、吸収性試験の結果を図 3に示す。

微細粗

糾カレ

レ

数 10μ m前後約 4(Ι〜80_μ m前後数 lOOju m前後

CD

これらの結果から明らかなように、本発明により得られる製剤は、濡れ改善剤を添加していない比較例の製剤と比べて優れた溶出特性および吸収性を示す。特に、顆粒状の製剤と、崩壊剤を含有する崩壊部とを混合して製造される錠剤（実施例 6および 7 ) は、優れた溶出性、吸収性を示すことが分かる。産業上の利用可能性

本発明によれば、ェカドトリルの濡れ特性の改善と、崩壊剤との相乗効果によつて、ェカドトリルの速放微分散性が極度に高められた製剤（顆粒剤、散剤、錠剤、カプセル剤など）が得られ得る。また、特にスプレードライ法によって、高含量のェカドトリル製剤が得られ得る。本発明によれば、ェカドトリルは大きな崩壊粒子を経由せずに速やかに製剤化前の 1次粒子に微分散し得る。この製剤は、胃内で速やかにェカドトリルを微分散するため、胆汁酸が豊富である十二指腸から小腸上部でのェカドトリルの溶解および吸収を促進し得る。

Claims

請求の範囲

1 . ェカドトリルおよび崩壊剤を含有する混合物を濡れ改善剤で処理する工程、または濡れ改善剤で処理したェカドトリルおよび崩壊剤を組み合わせる工程を包含する、ェカドトリルを含有する速放微分散性製剤の製造方法。

2 . ェカドトリルおよび濡れ改善剤を含有する混合物を湿式粉砕して水懸濁液を調製する工程、および崩壊剤を含有する粉末に該水懸濁液をスプレーする流動層造粒工程を包含する、請求項 1に記載の方法。

3 . ェカドトリルおよび濡れ改善剤を含有する混合物を湿式粉砕して得られる水懸濁液に崩壊剤を分散させて、スプレー用懸濁液を得る工程、および該スブレ

—用懸濁液を噴霧乾燥するスプレードライ工程を包含する、請求項 1に記載の方法。

4 . ェカドトリルおよび濡れ改善剤を含有する混合物を湿式粉砕して得られる水懸濁液を噴霧乾燥して細粒を得る工程、および該細粒に崩壊剤を添加し混合する工程を包含する、請求項 1に記載の方法。

5 . ェカドトリルおよび濡れ改善剤を含有する混合物を湿式粉砕して水懸濁液を得る工程、該水懸濁液を核粒子にスプレーするコーティング造粒工程、および該コーティング造粒工程で得られる粒子を崩壊剤と組み合わせる工程を包含する、請求項 1に記載の方法。

6 . 前記濡れ改善剤が水溶性高分子または界面活性剤である、請求項 1に記载の方法。

7 . 前記濡れ改善剤がヒドロキシプロピルセルロースである、請求項 1に記截の方法。

8 . 前記速放微分散性製剤中の前記濡れ改善剤の含量がェカドトリル 100重量部に対して 0. 5〜8重量部である、請求項 1に記載の方法。

9 . 前記'崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムである、請求項 1に記載の方法。

1 0 . 前記速放微分散性製剤中の前記崩壊剤の含量がェカドトリル 1 00重量部に対して 5〜40重量部である、請求項 1に記載の方法。

1 1 . 前記速放微分散性製剤中のェカドトリルの含量が該製剤全体の約 60重量％以上である、請求項 1に記載の方法。

1 2 . 前記速放微分散性製剤中のェカドトリルの含量が該製剤全体の約 65〜85 重量％である、請求項 1に記載の方法。

1 3 . 請求項 1〜 1 2のいずれかに記載の方法によって得られる、ェカドトリルを含有する速放微分散性製剤。

1 4 . さらに崩壊部を含む、請求項 1 3に記載の製剤。

1 5 . 請求項 1 3に記載の速放微分散性製剤を製錠することによって得られる、ェカドトリルを含有する速放微分散性の錠剤。

1 6 . ェカドトリル 100重量部および水溶性高分子約 3〜 5重量部を含有する水懸濁液に崩壊剤約 15〜25重量部を分散させてスプレー用懸濁液を得る工程、該スプレー用懸濁液を噴霧乾燥して細粒を得る工程、および該細粒を製錠する工程を包含する方法によって得られ、ェカドトリルの含量が約 60重量％以上である、請求項 1 5に記載の錠剤。

1 7 . ェカドトリノレ 100重量部およびヒドロキシプロピルセルロース約 3〜 5 重量部を含有する水懸濁液にクロスカルメロースナトリゥム約 1 9〜21重量部を分散させてスプレー用懸濁液を得る工程、該スプレー用懸濁液を噴霧乾燥して細粒を得る工程、および該細粒を製錠する工程を包含する方法によって得られ、ェカドトリルの含量が約 80重量％である、請求項 1 5に記載の錠剤。

1 8 . 50%平均粒子径が約 10 m以下のェカドトリル 100重量部およびヒドロキシプロピルセルロース約 3〜 5重量部を含有する水懸濁液にクロスカルメ口一スナトリゥム約 19〜21重量部を分散させてスプレー用懸濁液を得る工程、該スブレー用懸濁液を喰霧乾燥して細粒を得る工程、および該細粒を約 0. 3〜0. 6トンの打錠圧で製錠する工程を包含する方法によって得られ、二力ドトリルの含量が約 80重量％である、請求項 1 5に言己載の錠剤。