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WO1997032837A1 - Derives estrogenes non steroidiens - Google Patents

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WO1997032837A1
WO1997032837A1 PCT/JP1997/000600 JP9700600W WO9732837A1 WO 1997032837 A1 WO1997032837 A1 WO 1997032837A1 JP 9700600 W JP9700600 W JP 9700600W WO 9732837 A1 WO9732837 A1 WO 9732837A1
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WO
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methyl
hydroxy
reference example
ppm
acid
Prior art date
Application number
PCT/JP1997/000600
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French (fr)
Inventor
Michihiro Yamamoto
Hiroyuki Nakahira
Shoji Watanabe
Takashi Katsumata
Original Assignee
Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. filed Critical Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd.
Publication of WO1997032837A1 publication Critical patent/WO1997032837A1/ja

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/732—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids of unsaturated hydroxy carboxylic acids
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    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention relates to a novel non-speroidal compound having estrogenic activity and Z or antiestrogenic activity, and a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Estrogen is a steroidal or non-speroidal estrus hormone, and many substances are known not only in nature but also synthetically (Env ⁇ ro nmental Health Therapeutics, Nos. 61, 97). ⁇ 110 pages (1 985)).
  • Naturally occurring estrogen in humans is 17-estradiol, mainly produced by the ovaries, which develops female secondary sexual characteristics, endometrial growth, regulates sexual function, regulates bone metabolism, It plays an important role in regulating lipid metabolism.
  • estrogen deficiency in the body can lead to certain medical conditions, such as menopause-related autonomic imbalance, lipid metabolism disorders and vasomotor disorders, menopause, Atrophic vaginitis, sexual dysfunction, osteoporosis, etc. are caused, and estrogen replacement therapy is administered for these.
  • menopause-related autonomic imbalance lipid metabolism disorders and vasomotor disorders
  • menopause menopause
  • Atrophic vaginitis sexual dysfunction
  • osteoporosis etc.
  • Estrogens have also been used in combination with other female hormones, such as progesterone, which promote gonadotropin suppression and are used as oral contraceptives. You.
  • estrogen can cause side effects such as breast pain, irregular genital bleeding, obesity, endometrial hyperplasia, endometrial and breast cancer, myocardial infarction, thromboembolism, and cerebrovascular disease.
  • a drug showing a more selective estrogenic effect is desired.
  • antiestrogen an estrogen receptor antagonist
  • Tamoxifen, a Lloyd antiestrogen has widespread clinical application.
  • antiestrogen includes a compound which expresses an estrogen action (agonist action) in a tissue-specific manner.
  • raloxifene like estrogen, suppresses postmenopausal bone loss, but has a very low uterine stimulatory effect (Internal Medicine, Vol. 76, pp. 939-942 (1959)).
  • most of the estrogen and antiestrogen known so far have a phenolic or alcoholic hydroxyl group at a position similar to 17 estradiol in terms of chemical structure, but slightly It has been described that certain types of ribonucleic acid conductors have estrogenic activity, such as doisynolicacid and methanolic acid (meSteroid Biochem. Vol. 31, 393-404 (1 988) and Bui in Soc. Chim. Fr., 71 1-718 (1 960)).
  • the present invention relates to a therapeutically useful and novel non-speroidal peptide having an estrogen activity and / or an anti-estrogen activity and exhibiting a tissue-selective agonist or antagonist action against various estrogen-dependent diseases. It is an object to provide a trogen derivative. Means for solving the problem
  • the present inventors have conducted intensive studies to find a novel carboxylic acid derivative having estrogenic activity in order to solve the above-mentioned problems.
  • a novel carboxylic acid derivative represented by the following general formula (I) The present inventors have found that a group of compounds exhibit not only strong estrogenic activity but also strong anti-estrogenic activity and remarkably restore bone mineral density in ovariectomized rats, thereby completing the present invention. That is, the present invention
  • R ° represents a hydrogen atom or a hydroxyl-protecting group.
  • R 1 represents a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a hydroxyl group or a protected hydroxyl group.
  • R 2 is a hydrogen atom or a formula (CH 2 ) k — X—R 3 (where k is an integer of 0 to “! 0, X is a single bond, formula 1 O—, 1 S—, 1 SO —, One S0 2 —
  • R 4 represents a hydrogen atom or an alkyl group having from 6 to 6 carbon atoms
  • R 3 represents the number of carbon atoms which may have a substituent.
  • R 4 represents a hydrogen atom or an alkyl group having from 6 to 6 carbon atoms
  • R 3 represents the number of carbon atoms which may have a substituent.
  • R 4 represents a hydrogen atom or an alkyl group having from 6 to 6 carbon atoms
  • R 3 represents the number of carbon atoms which may have a substituent.
  • a solid line with a dashed line indicates a single bond or a double bond, and R 1 Q is absent when the bond between carbon and carbon in each of R 2 and R 1Q is a double bond.
  • A-E is a single bond
  • A is a methylene group, an oxygen atom or Represents a single bond
  • E is wherein one GR 7 - (wherein, G represents a methine group or a nitrogen atom, the R 7 represent the same meaning as R 2 above), the formula one CR 8 R 9 i (wherein, R 8 and R 9 represent an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may be the same or different) or one CO—, but when A is a single bond and R 2 is not a hydrogen atom, , E may represent an oxygen atom or a sulfur atom,
  • R 1 °, R 1 'and R 12 each independently represent a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a haloalkyl group having 1 to 6 carbon atoms, but R''and R 12 are simultaneously hydrogen atoms It cannot be an atom.
  • Z is a carboxyl group, carbamoyl group, hydroxyamino carbonyl group
  • R 2 , R 7 , R "and R 12 represent the same meaning as in [1]
  • R 13 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • X is a single bond, one O— or one CO—
  • R 3 is an alkyl group having 10 to 10 carbon atoms, an alkenyl group having 3 to 10 carbon atoms, and a cycle having 3 to 7 carbon atoms. Mouth alkyl group or formula
  • Y is a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms or a formula NR 5 R 6 (wherein, R 5 and R 6 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may be the same or different, and R 5 and R 6 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5- to 6-membered heterocyclic group. Which can be formed)
  • Y is a group represented by the formula NR 5a R 6a (wherein, R 5a and represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may be the same or different), a pyrrolidino group, a pyridino group or a morpholino group [7]
  • R 5a represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may be the same or different
  • a pyrrolidino group a pyridino group or a morpholino group
  • R ′, R 2 , R ′′, R 12 , E and Z have the same meanings as in claim 1] or a geometrical isomer relating to a double bond. Or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • E is a group represented by the formula: NR 7 — (wherein R 7 has the same meaning as [1]).
  • the body, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is a group represented by the formula: NR 7 — (wherein R 7 has the same meaning as [1]).
  • E is -O- or 1S-
  • R 2 is a group represented by the formula (CH 2 ) k- XR 3 (where k, X, and R 3 have the same meanings as [1].
  • the compound according to [9], which is a group represented by the following formula: ⁇ > is a geometric isomer relating to a double bond, or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
  • a pharmaceutical comprising the compound according to [1] or a geometric isomer relating to a double bond, or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • examples of the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms include a linear or branched alkyl group, and specifically, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, t-butyl, Monomethylpropyl, 2-methylpropyl, pentyl, 1,1-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl pill, 1-methylbutyl, 3-methylbutyl, 2-ethylbutyl, hexyl, 2-methylpentyl, 4-methylpentyl And the like.
  • halogen atom examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
  • Examples of the alkyl group having 1 to 10 carbon atoms for R 3 include a linear or branched alkyl group.
  • Examples include 1-ethylpentyl, 1-methylheptyl, octyl, 1,5-dimethylhexyl, 2-ethylhexyl, nonyl, and decyl.
  • alkenyl group having 3 to 10 carbon atoms for R 3 examples include a straight-chain or branched-chain alkenyl group, specifically, 2-probenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, and 2-methyl- 2-Propenyl, 2-pentenyl, 4-dipenyl, 3-methyl-1-butenyl, 2-hexenyl, 3-heptenyl, 1-ethyl-3-pentenyl, 1-methyl-2-d And p-thenyl, 4-octenyl, 1,5-dimethylhexenyl, 2-ethylhexenyl, 7-nonenyl, 5-decenyl and the like.
  • cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms for R 3 include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and the like.
  • haloalkyl group having 1 to 6 carbon atoms examples include a linear or branched alkyl group substituted with 1 to 5 halogen atoms which may be the same or different (specific examples are the same as described above). , Specifically, fluoromethyl, 2- Loroethyl, 2-bromoethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 1,1,2,2,2-pentafluoroethyl, 2,2,3,3-tetrafluoropropyl, 2,2,3 , 3,3-pentafluoropropyl, 3-bromopropyl, 4-chlorobutyl, 4,4,5,5,5-pentafluoropentyl and the like.
  • aryl group for R 3 examples include aryl groups having 10 or less carbon atoms, such as phenyl and naphthyl.
  • alkyl group or aryl group in R 3 has an S substituent
  • substituents include halogens such as fluorine, chlorine, bromine, and iodine; alkylamino having 1 to 6 carbon atoms such as amino, methylamino, and ethylamino; and acetylamino.
  • JSft such as dialkylamino having 2 to 12 carbon atoms such as ethylmethylamino, aminoalkyl having 1 to 6 carbon atoms such as aminomethyl and aminoethyl, JSft having 3 to 18 carbon atoms such as dimethylaminoethyl and dimethylaminoethyl Dialkylaminoalkoxy having 3 to 18 carbon atoms such as aminoalkyl and dimethylaminoethoxy, hydroxyl group, alkoxy having 1 to 6 carbon atoms such as methoxy, ethoxy and propoxy, and alkoxy having 1 to 6 carbon atoms such as acetoxy and methyl.
  • C2-C7 alkoxycarbonyloxy such as toxiccarbonyloxy, Alkoxycarbonyl having 2 to 7 carbon atoms, such as moyloxy, carboxy, methoxycarbonyl, etc.
  • Alkoxycarbonyl having 1 to 6 carbon atoms such as alkamoyl, acetyl, oxo, formyl, cyano, nitro, methyl, ethyl, propyl, butyl, etc.
  • Alkenyl having 2 to 6 carbon atoms such as alkenyl, ethynyl, alkynyl having 2 to 6 carbon atoms such as ethynyl, aryl having 6 to 10 carbon atoms such as phenyl, heterocyclic group such as pyridyl, furyl, phenyl and aryl.
  • Aralkyl having 7 to 11 carbon atoms such as benzyl, benzyl and phenyl, among which one or more arbitrary groups are selected.
  • substituted alkyl group and aryl group examples include, for example, those represented by the general formula
  • Y is a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group having 2 to 2 carbon atoms or a formula NR 5 R 6 (wherein, R 5 and R 6 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may be the same or different, but R 5 and R 6 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5- to 6-membered heterocyclic group. Which can be formed).
  • alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms in Y examples include a straight-chain or branched-chain alkoxycarbonyl group. Specifically, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, n —Butoxycarbonyl, t-butoxycarbonyl, 2-methylpropoxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, hexyloxycarbonyl and the like.
  • R ° represents a hydroxyl-protecting group
  • examples of the hydroxyl-protecting group include ether-type protecting groups such as methyl, t-butyl, aryl, 3-methyl-2-butenyl, benzyl, and triphenylmethyl; , Acetal-type protecting groups such as pentahydrobiranil, etc .; silyl ether-type protecting groups such as trimethylsilyl, triethylsilyl, t-butyldimethylsilyl, etc .; Ester-type protecting groups such as t-butoxycarbonyl, 2,2,2-dichloroethoxycarbonyl, aryloxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, 4-methoxybenzyloxycarbonyl, and 4-nitrobenzyloxy Carbonate-type protecting groups such as xyloxycarbonyl;
  • Examples of the protecting group in the case where 1 is a protected hydroxyl group include the same examples as described above.
  • R 5 and R 6 forces When combined with the nitrogen atom to which they are bonded to form a 6-membered saturated heterocyclic group, the 5- to 6-membered heterocyclic group has a total number of atoms of 5 to 6
  • the heterocyclic group may be substituted with lower alkyl such as methyl and ethyl, and may be, for example, 4-methylpiperazino.
  • the protecting group may be any of various commonly used protecting groups, and is preferably, for example, methyl or ethyl.
  • Linear or branched such as isopropyl, t-butyl, and 1 carbon
  • Alkyl groups of up to 6 such as haloalkyl groups having 1 to 6 carbon atoms such as 2-iodyl thiol and 2,2,2-trichloroethyl, such as 1 to 6 carbon atoms such as methoxymethyl, ethoxymethyl and isobutoxymethyl.
  • 6-alkoxymethyl group for example, an aliphatic acyloxymethyl group having 3 to 7 carbon atoms such as acetoxymethyl, propionyloxymethyl, butyryloxymethyl, and bivaloyloxymethyl, for example, 1-ethoxycarbonyloxyxetyl 1 - (C, ⁇ C 6) alkoxycarbonyl O key Chez butyl group, for example benzyl, 4-main Tokishibenjiru, 2 two Torobenjiru, 4-nitro base Ararukiru groups such as Njiru, e.g. Ariru, 2- Mechiruariru, C3-C7 alkenyl, such as 3-methylaryl, benzhydryl, or phthalidyl Groups.
  • Njiru e.g. Ariru, 2- Mechiruariru
  • C3-C7 alkenyl such as 3-methylaryl, benzhydryl, or phthalidyl Groups.
  • the protecting group for the hydroxyl group may be any of various protecting groups which are usually used, and preferably, for example, methyl, t-butyl, aryl Ether-type protecting groups such as, 3-methyl-1-butenyl, benzyl and triphenylmethyl, acetal-type protection such as methoxymethyl and tetrahydroviranyl Groups, silyl ether-type protecting groups such as trimethylsilyl, triethylsilyl, t-butyldimethylsilyl, etc .; , 2,2-dichloromouth ethoxycarbonyl, aryloxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, 4-methoxybenzyloxycarbonyl, 412-trobenzoyloxycarbonyl, etc. And the like.
  • a to E is a single bond
  • A is a methylene group or a single bond
  • a to E is a double bond
  • A is a methine group.
  • E is preferably a compound of the formula GR 7 — (where G and R 7 are Which represents the same meaning as described above).
  • X in R 2 or R 7 is preferably a single bond, one O— or one CO—
  • R 3 in R 2 or R 7 is preferably an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms.
  • Y is preferably a group represented by the formula: NR 5 R 6 (wherein R 5 and R 6 have the same meanings as described above), and particularly preferably a pyrrolidino group, a piperidino group or a morpholino group.
  • Pharmaceutically acceptable salts of the compound (I) of the present invention include, for example, inorganic base salts such as sodium salt, potassium salt, calcium salt, magnesium salt, ammonium salt and the like, triethylammonium salt, triethanol Ammonium And organic base salts such as salts, pyridinium salts and diisopropylammonium salts.
  • inorganic salts such as hydrochloric acid, hydrobromide, nitrate and sulfate, and acetate, propionate, trifluoroacetate
  • Organic acid salts such as acid, maleate, tartrate, methanesulfonate and benzenesulfonate
  • the compound (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be a solvate such as a hydrate.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) can be produced, for example, according to the following method.
  • R has the same meaning, and R represents a phosphorus substituent such as dimethylphosphono, getylphosphono, or triphenylphosphonium bromide, or a silicon substituent such as trimethylsilyl.
  • a known compound represented by the general formula (VI) or a compound which can be prepared by a known method is dissolved in a suitable solvent in a strong base (eg, sodium hydroxide, potassium t-butoxide, sodium hydride, n-butyllithium). , Lithium diisopropylamide, potassium hexamethyldisilazide, dimsyl sodium, etc.) to form a carbanion, which is then reacted with a carbonyl compound represented by the formula (V) to obtain a compound of the formula (I)
  • Suitable solvents may be those that do not adversely affect the reaction, but are preferably tetrahydrofuran or dimethylformamide.
  • the isomers around the newly formed double bond ((E) -isomer and (Z) -isomer) generally depend on the type of surrounding substituents, but generally R 2 ° is phosphorus
  • the isomer represented by the above formula (I) is usually selectively obtained.
  • R 2 ° is a gay substituent
  • the formation of an isomer represented by the formula ( II ) described below is advantageous, and in some cases, the isomer (Ni) force ⁇ selectively can get.
  • the content of the isomer (I ′) can be increased by performing a photoisomerization reaction using a high-pressure mercury lamp or the like.
  • These can be separated into the (E)-and (Z) isomers by a usual method, for example, chromatography or the like, if necessary.
  • R ° is a protecting group for a hydroxyl group or when R 1 is a protected hydroxyl group, deprotection or conversion of the protecting group is carried out as required.
  • This deprotection and conversion of the protecting group can be performed according to a general method, for example, the method described in Protective 'Groups' Inorganic Synthesis Second Edition (
  • the starting carbonyl compound represented by the formula (V) is known or can be produced by a known method.
  • a formyl form in which R 11 is a hydrogen atom in the formula (V) it is produced by a method similar to a known technique.
  • Naphthalene, dihydronaphthalene, indene, and the like according to the method described in European Patent No. 298466 or Journal of Chemistry, Vol. 33, 2856-2864 (1990).
  • R 11 is an acyl group representing an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • an organometallic agent suitable for the formyl body produced by the above-mentioned technology, for example, ethylmagnesium bromide, methyllithium, pentafluore It is produced by the reaction of tyllithium or the like to form an alcohol, followed by a usual oxidation reaction of alcohol to ketone, for example, a method using a ruthenium catalyst and N-oxide, a method using a chromate salt, or the like.
  • the compound can be produced by introducing an acyl group into the corresponding aryl compound by a Friedel-Crafff reaction, and the compound represented by the formula (V) has a naphthalene skeleton and R 2 Is a 2-phenylethyl group which may be substituted, according to known techniques [for example, the method described in JP-A-7-82205].
  • Ri is expressed by the corresponding compounds wherein R 2 is a hydrogen atom (also formula (V) (Corresponding to a compound) with a styrene compound.
  • aryl compound or aryl halide is led to aryl anion, and then, for example, dimethylformamide is introduced into the formyl compound by introducing an R 1 'CO group by a reaction with an acyl halide or the like. And an acyl form can also be produced.
  • R 2 contains one or more reactive groups such as a halogen, a hydroxyl group, a carbonyl group, a carboxyl group, a primary or secondary amine, a mercapto group, etc.
  • reactive groups such as a halogen, a hydroxyl group, a carbonyl group, a carboxyl group, a primary or secondary amine, a mercapto group, etc.
  • portions other than R 2 for example, R °, R 1 , a carbonyl group in the formula (V), and a free carboxyl group Z in the formula (I) are protected by an appropriate protecting group. You may. Also, when E represents the formula GR 7 and R 7 contains one or more reactive groups as described above, it can optionally carry out the same conversion reaction as described above.
  • step A Other methods for synthesizing compound (I) from compound (V) in the same manner as in step A include a method in which an Aldol reaction is performed using a compound in which R 2 ° is a hydrogen atom in formula (VI); )), A method of performing a Reformatsky reaction using a compound in which R 2 ° is a halogen atom such as bromine or the like may be mentioned.
  • the geometrical isomer represented by the formula (II) (may be a mixture containing up to about 30% of the isomer represented by the formula (I)) is dissolved in a suitable solvent, for example, acetone, and nitrogen gas is dissolved. Is irradiated with light from a high-pressure mercury lamp at room temperature for 1 to 3 hours while stirring, whereby an isomer mixture containing 40 to 60% or more of isomer (I) can be obtained.
  • the resulting geometric isomer mixture can be subjected to a usual method, for example, silica gel column chromatography to separate the isomer (I) and the isomer (ni). If the separated isomer is re-irradiated with light to be isomerized, further isomer (I) can be obtained. Conversely, it is also possible to irradiate the isomer (I) with light to cause isomerization (
  • R ", R ', A , E, R' °, R '', k and FT represents the same meaning as above
  • R P represents a protecting group of a hydroxyl group.
  • the protecting group at R ° is removed, if desired.
  • the protecting group for Z is removed as required.
  • Q and Q ′ represent a cyclic or linear acetal structure, they are treated in a dilute mineral acid, preferably dilute hydrochloric acid, at a temperature of from 140 ° C.
  • Q represents a hydrogen atom and Q
  • deprotection is carried out by a usual method, followed by a method using pyridinium chloromouth mart or Swern oxidation (Swern Oxidation).
  • the oxidation reaction of the alcohol is carried out to convert the alcohol into a liponyl compound corresponding to the compound represented by the formula (V).
  • a substituent is introduced into the hydroxyl group of the compound represented by the formula (VIIe) in the same manner as in Step C described above.
  • the protecting group at R ° is removed, if desired.
  • the protecting group for Z is removed as required.
  • Q and Q ′ represent a cyclic or chain acetal structure, or when Q represents a hydrogen atom and Q ′ represents a protected hydroxyl group, the above formula (V) can be obtained by the same method as described in the step C.
  • G is a single bond, formula (CH 2 ) e one (g is an integer of 1 to 10), formula — (CH 2 ) h- 1 O— (CH 2 ) g represents one (h is 0 or an integer of 1 to 10, g represents the same meaning as described above), or represents one CO—. )
  • the protecting group R p for the hydroxyl group of the compound represented by the formula (VII la) is removed by a general method.
  • the compound represented by the formula (IX) is added to the compound represented by the formula (IX) in a suitable solvent such as dimethylformamide in the presence of a suitable base such as sodium hydride. React at 0 ° C to 80 ° C.
  • a suitable solvent such as dimethylformamide
  • a suitable base such as sodium hydride.
  • the protecting group at R ° is removed.
  • the protecting group of Z is optionally removed.
  • the compound is converted to a carbonyl compound corresponding to the compound represented by (V).
  • the hydroxyl group of the compound represented by the formula (VIIb ′) (which can be obtained in the same manner as the compound of the formula (VI lb)) can be obtained by a usual method, for example, a method using pyridinium chlorochromate, (Swern
  • Oxidation etc., to oxidize the hydroxyl group to convert to the formyl form (X).
  • a compound represented by the general formula (XI) is dissolved in a suitable solvent, for example, dimethylformamide in a strong base (for example, sodium hydroxide, potassium t-butoxide, sodium hydride, n-butyllithium, lithium diisopropylamide, potassium). Hexamethyldisilazide, Jimsil sodium, etc.) To form a carbanion and react with a formyl compound represented by the formula (X) to obtain an olefin compound represented by the formula (XII).
  • a suitable solvent for example, dimethylformamide in a strong base (for example, sodium hydroxide, potassium t-butoxide, sodium hydride, n-butyllithium, lithium diisopropylamide, potassium). Hexamethyldisilazide, Jimsil sodium, etc.)
  • a strong base for example, sodium hydroxide, potassium t-butoxide, sodium hydride, n-butyllithium, lithium diisoprop
  • the compound represented by the formula (XII) is hydrogenated and reduced in an inert solvent such as methanol in the presence of a suitable catalyst such as a palladium carbon catalyst under a hydrogen atmosphere of 1 to 5 atm, preferably at room temperature.
  • a suitable catalyst such as a palladium carbon catalyst under a hydrogen atmosphere of 1 to 5 atm, preferably at room temperature.
  • a compound represented by the formula (XIII) can be obtained.
  • the protecting group at R ° is removed, if desired. Further, when the compound (XIII) corresponds to the compound of the formula (I), the protecting group of Z is optionally removed.
  • Q and Q ′ represent a cyclic or chain acetal structure, or when Q represents a hydrogen atom and Q ′ represents a protected hydroxyl group, the above formula (V) can be obtained by the same method as described in the step C.
  • Process F ' The hydroxyl group of the compound represented by the formula (VIIg) is converted to a formyl compound (Xa) in the same manner as in the above step F.
  • the compound represented by the general formula (Xa) is reacted with the compound represented by the general formula (XI) in the same manner as in the step G to convert the compound into the polyolefin compound (XIIa).
  • the compound represented by the formula (XIla) is hydrogenated and reduced in the same manner as in the above step H to obtain a compound (XIla).
  • R °, R ′, R 2 , A, E, R ′ °, and R 11 represent the same meaning as described above (however, R is not a hydrogen atom).
  • organometallic reagent such as methyllithium, ethylmagnesium bromide, and pentafluoroethyllithium
  • the compound represented by the formula (XIV) is converted to a ketone compound of the formula (Vb) by an oxidation reaction of an alcohol to a ketone, for example, a method using a ruthenium catalyst and N-oxide, a method using a chromate salt, or the like.
  • organolithium reagent such as methyllithium, phenyllithium, p-methoxymethoxyphenyllithium (P-methoxymethoxybromobenzene and n-butyllithium in a conventional manner) is added to the compound represented by the formula (XV).
  • a suitable solvent for example, tetrahydrofuran at a reaction temperature of 78 to 80 ° C to obtain a compound of the formula (XVI).
  • the compound represented by the formula (XVI) is converted to a carbonyl compound corresponding to the compound represented by the formula (V) by the same method as described in the above step C.
  • R ′ 4 represents a protecting group for a hydroxyl group, or has the same meaning as in the above formula R 3 .
  • the compound represented by the formula (XV) is reacted with a suitable reducing agent such as lithium aluminum hydride or diisobutylaluminum hydride in a suitable solvent such as tetrahydrofuran at a reaction temperature of 78 ° C. React at ⁇ 80 ° C.
  • a suitable reducing agent such as lithium aluminum hydride or diisobutylaluminum hydride in a suitable solvent such as tetrahydrofuran
  • R 1, R 2, Q and Q ′ represent the same meaning as described above, and T f represents a trifluoromethanesulfonyl group.
  • the triflate represented by the formula (XIX) is converted to methanol and triethylamine in the presence of a phosphine, for example, triphenylphosphine or 1,3-bis (diphenylphosphino) propane and a palladium complex catalyst formed in the system from palladium acetate.
  • a phosphine for example, triphenylphosphine or 1,3-bis (diphenylphosphino) propane
  • a palladium complex catalyst formed in the system from palladium acetate.
  • the compound represented by the formula (XIX) can be produced, for example, by using 6-methoxytetralone as a starting material.
  • 1-hydroxy-6-methoxy-2-carbaldehyde J. Med. Chem.), Vol. 22, 363-365 (1987)] and the 1-position hydroxy group is protected with triflate by a usual method, and if desired, the formyl group is protected as an acetal under general conditions.
  • the formyl group of the above triflate by an ordinary method, for example, using sodium borohydride or the like to obtain an alcohol form, and then protecting the hydroxyl group under general conditions.
  • step J by converting the formyl group of the above carbaldehyde (the hydroxyl group may be protected if necessary) to the ketone form by carrying out the above-mentioned step and the same reaction as in step J to give a ketone body.
  • the 1-position hydroxyl group and triflate after that, and a method of manufacturing provides protection of if desired carboxy group.
  • the compound represented by the formula (XX) is reacted with a suitable reducing agent such as diisobutylaluminum hydride in a suitable solvent such as methylene chloride at a reaction temperature of 78 ° C to 80 ° C.
  • a suitable reducing agent such as diisobutylaluminum hydride
  • a suitable solvent such as methylene chloride
  • the compound represented by the formula (XX) protects the carboxyl group of, for example, 3-hydroxy-7-methoxy-2-naphthoic acid with a usual protecting group, for example, an ester, and then the 3-position hydroxyl group is formed by a usual method. It can be obtained by, for example, a method of manufacturing with protection by triflate.
  • a compound represented by the formula (XXII) is reacted with a phosphine, for example, trif; a suitable solvent containing methanol and triethylamine in the presence of a palladium complex catalyst formed in a system from Lnyl phosphine or diphenylphosphinopropane and palladium acetate.
  • a phosphine for example, trif
  • a suitable solvent containing methanol and triethylamine in the presence of a palladium complex catalyst formed in a system from Lnyl phosphine or diphenylphosphinopropane and palladium acetate.
  • a palladium complex catalyst formed in a system from Lnyl phosphine or diphenylphosphinopropane and palladium acetate.
  • the reaction is carried out in dimethylformamide under a carbon monoxide atmosphere at a reaction temperature of 50 to 120 ° C.
  • the compound represented by the formula (XXIII) is reacted with a suitable reducing agent such as diisobutylaluminum hydride in a suitable solvent such as methylene chloride at a reaction temperature of 178 ° C to 80 ° C. Let it.
  • a suitable reducing agent such as diisobutylaluminum hydride
  • a suitable solvent such as methylene chloride
  • the compound represented by the formula (XXIV) is subjected to a real alcohol oxidation reaction by a method using pyridinum chromatography or Swane oxidation (Swern Oxidation) to formyl represented by the formula (Vc). Convert to body.
  • the production method described above exemplifies and describes in detail the production steps of the compound represented by the general formula (I) in the present invention, whereby the starting material, the production process, the reaction conditions, or the treatment
  • the manufacturing method such as conditions is not limited.
  • Some of the compounds (I) of the present invention may have optical isomers based on asymmetric carbon, and these isomers are all represented by a single formula for convenience.
  • compositions for oral administration include tablets, capsules, pills, granules, powders, solutions, suspensions, and the like.
  • compositions for parenteral administration include injections Aqueous or oily agent, Ointments, creams, lotions, aerosols, suppositories, patches and the like.
  • the dose varies depending on the patient's condition such as age and weight, symptoms, and the administration route, but it is usually 0.05 to 500 mg, preferably 5 to 500 mg, per day for an adult as the amount of the active ingredient of the present invention.
  • the dose can be administered once to three times daily, continuously, or intermittently or intermittently.
  • Specific examples of the compounds included in the present invention include the following compounds. However, these compounds are for illustration only, and the present invention is not limited to these.
  • Example 8 Using the (E) -ester (2.04 g) obtained in Example 8 as the starting material, a method similar to that described in Example 6 (1.82 g) was obtained.
  • Example 9 Using the ester obtained in Example 9 (1.82 g) as the starting material, a method similar to that described in Example 7 was used (0.90 g).
  • Example 11 Using the (E) -ester (0.53 g) obtained in Example 11 as the starting material, it was obtained in a similar manner to that described in Example 6 (0.45 g).
  • Example 12 Using the ester (0.45 g) obtained in Example 12 as the starting material, it was obtained in a similar manner to that described in Example 7 (0.35 g).
  • Example 14 Using the ester (1. Og) obtained in Example 14 as the starting material, it was obtained in a similar manner to that described in Example 5 (0.24 g).
  • Example 15 Using the ester obtained in Example 15 (0.48 g) as the starting material, a method similar to that described in Example 6 was used (0.2 g).
  • Example 16 Using the ester (0.2 g) obtained in Example 16 as the starting material, a method similar to that described in Example 7 (0.15 g) was obtained.
  • Example 1 The ketone (3. Og) obtained in Reference Example 17 was used as a starting material, and the silyl ester obtained in Reference Example 4 was used instead of t-butyl 2-trimethylsilylbutanoate. It was obtained in a similar manner to that described in 4. (4.69 g). This is a 2:98 mixture of (E) and (Z) bodies.
  • Example 18 Using the ester (4.69 g) obtained in Example 18 as the starting material, a compound was obtained in a similar manner to that described in Example 5 (1.83 g).
  • Example 19 Using the ester (0.5 g) obtained in Example 19 as the starting material, it was obtained in a similar manner to that described in Example 6 (0.42 g).
  • Example 20 Using the ester obtained in Example 20 as the starting material, it was obtained in the same manner as described in Example 7 (0.1 Og).
  • Example 22 Using the ester obtained in Example 22 (1.19 g) as starting material, it was obtained in a similar manner to that described in Example 5 (0.45 g).
  • the starting material used was the (E) -ester (0.45 g) obtained in Example 23. It was obtained in the same manner as described in Example 6 (0.40 g).
  • Example 26 Using the ester obtained in Example 26 (2.14 g) as the starting material, it was obtained in a similar manner to that described in Example 6 (1.59 g).
  • Example 27 Using the ester (1.59 g) obtained in Example 27 as the starting material, a compound was obtained in a similar manner to that described in Example 3 (1.04 g).
  • Example 29 Using the (E) -ester (0.50 g) obtained in Example 29 as the starting material, it was obtained in a similar manner to that described in Example 6 (0.43 g).
  • boron tribromide (2.17 g) was added dropwise to a solution of the ester obtained in Example 32 (1.73 g) in dichloromethane (17 mL) at 20 ° C. The mixture was stirred at C for 1 hour. The reaction solution was poured into a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and extracted with ethyl acetate. Organics were collected, washed with saturated saline, and dried over magnesium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane ethyl acetate: 10: 1) to obtain the desired product (1.18 g).
  • Example 33 Using the ester obtained in Example 33 (1.18 g) as a starting material, the same procedure as described in Example 3 was carried out to obtain a crude product. Recrystallization from 2-propanol Z hexane gave the desired product (0.71 g). 1 H-NMR (CD CI a) ⁇ 5: ppm
  • Example 35 Using the (E) -ester (0.4 g) obtained in Example 35 as the starting material, it was obtained in a similar manner to that described in Example 6 (0.28 g).
  • Example 36 Using the (E) -ester (0.25 g) obtained in Example 36 as the starting material, it was obtained in a similar manner to that described in Example 31 (0.20 g).
  • Example 4 was repeated using the ketone (3.1 g) obtained in Reference Example 33 and the silyl ester (2.83 g) obtained in Reference Example 4 instead of t-butyl 2-trimethylsilylbutanoate. (0.3 Og) o obtained in the same manner as described in
  • Example 38 Using the (E) -ester (0.30 g) obtained in Example 38 as the starting material, it was obtained in the same manner as described in Example 6 (0.17 g).
  • Example 39 Using the ester (0.16 g) obtained in Example 39, it was obtained in the same manner as described in Example 31 (0.13 g).
  • Example 4 The method described in Example 4 was repeated using the ketone (3.36 g) obtained in Reference Example 34 and the silyl ester obtained in Reference Example 4 instead of t-butyl 2-trimethylsilylbutanoate. Obtained in a similar manner (0.50 g).
  • Example 41 Using (E) -espile (0.5 Og) obtained in Example 41 as a starting material, it was obtained in the same manner as described in Example 6 (0.45 g).
  • Example 42 The ester obtained in Example 42 (0.45 g) was used in a similar manner to that described in Example 31 (0.31 g).
  • Example 44 Using the ester (1.09 g) obtained in Example 44, the crude product obtained in the same manner as described in Example 31 was recrystallized from hexane / dichloromethane to obtain the desired product (0.1 3g) was obtained.
  • Example 4 Described in Example 4 using the ketone (1.5 g ) obtained in Reference Example 35 and using t-butyl trimethylsilylacetate (1.35 g) instead of t-butyl 2-trimethylsilylbutanoate (0.52g) o obtained in the same manner as
  • Example 46 Using the ( ⁇ ) -ester (0.52 g) obtained in Example 46 as the starting material, a method similar to that described in Example 6 was used (0.44 g).
  • Example 47 Using the ester (0.44 g) obtained in Example 47, the crude product obtained in the same manner as described in Example 31 was recrystallized from hexane / dichloromethane to obtain the desired product (0.4%). 32g) was obtained.
  • Example 49 Using the ester obtained in Example 49 (2.83 g) as the starting material, it was obtained in a similar manner to that described in Example 5 (0.71 g).
  • Example 50 Using the (E) -ester (0.70 g) obtained in Example 50 as the starting material, it was obtained in a similar manner to that described in Example 6 (0.59 g).
  • Example 51 Using the ester (0.59 g) obtained in Example 51, the crude product obtained in the same manner as described in Example 31 was recrystallized from hexane / dichloromethane to obtain the desired product (0.46 g). ).
  • Example 4 The method described in Example 4 using the ketone (1 4. Og) obtained in Reference Example 40 and the silyl ester obtained in Reference Example 4 instead of t-butyl 2-trimethylsilylbutanoate (4.0 g). This is a 1: 3 mixture of (E) and (Z) bodies.
  • Example 53 Using the ester (1. Og) obtained in Example 53 as the starting material, a method similar to the method described in Example 5 was carried out, and the obtained crude product was subjected to silica gel column chromatography (hexane). Purification with Z ethyl acetate 20: 1) gave the desired product (0.1 Og).
  • Example 54 Using the (E) -ester (0.25 g) obtained in Example 54 as the starting material, it was obtained in the same manner as described in Example 6 (0.22 g ).
  • Example 55 Using the ester (0.22 g) obtained in Example 55, the desired product (0.15 g) was obtained in the same manner as described in Example 31.
  • Example 57 Using the (E) -ester (0.85 g) obtained in Example 57 as the starting material, it was obtained in a similar manner to that described in Example 6 (0.75 g).
  • Example 58 The ester obtained in Example 58 (0.85 g ) was used and described in Example 31.
  • the desired product (0.18 g) was obtained in the same manner as described above.
  • (Z) -ester [1.13 g, obtained by the method described in Example 29, which is 1- (1-butyl-6-methoxymethoxyxinaphthalene-1-yl) propane-one-one (Z) -3- (1-Phtyl-6-hydroxysinaphthalene-12T) 1-2-Methyl-2- in a manner similar to that described in Example 6 using There was obtained t-butyl pentenoate [1.07 g, which is an approximately 40% mixture with 1- (1-1-butyl-6-hydroxynaphthalene-1-yl) propan-1-one].
  • Example 62 Using the ester (0.37 g) obtained in Example 62, the desired product (0.23 g) was obtained in the same manner as described in Example 31.
  • Example 64 Using the (E) -ester (0.50 g) obtained in Example 64 as the starting material, it was obtained in a similar manner to that described in Example 6 (0.32 g).
  • Example 66 Example 66
  • Example 65 Using the ester (0.31 g) obtained in Example 65, the desired product (0.20 g) was obtained in the same manner as described in Example 31.
  • Example 6 Using the ester obtained in 9 (0.23 g), a method similar to that described in Example 6 (0.21 g) was obtained.
  • Example 70 Using the ester obtained in Example 70 (0.45 g ), a crude product was obtained in the same manner as described in Example 31 and obtained by preparative high performance liquid chromatography.
  • Example 73 Using the ester (0.58 g) obtained in Example 73, the desired product (0.52 g) was obtained in the same manner as described in Example 31.
  • Example 67 Using the (E) -ester (0.88 g) obtained in Example 67, it was obtained in the same manner as described in Example 6 (0.60 g).
  • Example 75 To the ester (0.60 g) obtained in Example 75, trifluoroacetic acid was added at room temperature and stirred for 10 minutes. Dichloromethane (30 mL) was added, the mixture was vigorously reduced under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane Z methanol 20: 1) to obtain the desired product (0.30 g).
  • Example 78 Using the ester (0.78 g) obtained in Example 78, the crude product obtained in the same manner as described in Example 6 was subjected to silica gel column chromatography (dichloromethane Zmethanol 50: 1). Purification yielded (E) -isomer (0.52 g) and (Z) -isomer (0.1 Og).
  • the target product (3.03 g) was obtained in the same manner as described in Example 1 using the aldehyde (2.86 g) obtained in Reference Example 51.
  • the desired product (2.83 g) was obtained by the method described in Example 6 using the ester (2.96 g) obtained in Example 80.
  • Example 81 Using the phenol obtained in Example 81 (2.65 g), The desired product (3.12 g) was obtained by the method described.
  • n-octanethiol (10.4 mL) was added to a suspension of aluminum chloride (5.63 g) in 1,2-dichloroethane (67 mL) and stirred for 15 minutes to dissolve the aluminum chloride. .
  • Trahydrofuran 60 mL was added, and water (300 mL) containing glaucoma hydrochloride (6 mL) was added. Separate the organic layer and add dichloromethane (1 O OmL x 2) and dried over sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane / methanol 9: 1) to obtain the desired product (2.83 g).
  • Example 81 Using the phenol (1. Og) obtained in Example 81, the desired product (0.60 g) was obtained by the method described in Example 83.
  • Example 85 Using the ester (0.89 g) obtained in Example 85, the desired product (0.78 g ) was obtained by the method described in Example 84.
  • Example 87 Using the (Z) -ester (3.14 g) obtained in Example 87, a mixture of the (E) -isomer and the (Z) -isomer was obtained by the method described in Example 5 and subjected to silica gel column chromatography (He Purification was performed using xanthine ethyl acetate 50: 1) to separate the desired product (0.93 g).
  • Example 6 Described in Example 6 using the ester (0.90 g) obtained in Example 88 Thus, the desired product (0.76 g) was obtained.
  • Example 90 Using the ester (0.44 g) obtained in Example 90, the desired product (0.15 g) was obtained by the method described in Example 83.
  • the desired product (0.1 Og) was obtained by the method described in Example 84 using the ester (0.15 g) obtained in Example 91.
  • the desired product (1.01 g) was obtained in the same manner as described in Example 1 using the aldehyde (1.0 Og) obtained in Reference Example 57.
  • the desired product (0.81 g) was obtained by the method described in Example 6 using the ester (0.91 g ) obtained in Example 93.
  • Example 95 Using the ester (2.35 g) obtained in Example 95, the desired product (2.40 g) was obtained by the method described in Example 83.
  • the target product (2.22 g) was obtained by the method described in Example 84 using the ester (2.35 g) obtained in Example 96.
  • n-propyltriphenylphosphonium bromide (0.93 g) azeotropically dried with benzene (0.93 g) in tetrahydrofuran (8 mL). 30 mL) solution and stirred for 10 minutes.
  • the aldehyde (0.17 g) obtained in Example 98 was extracted.
  • a solution of trahydrofuran (1 mL) was added, and the mixture was stirred for 10 minutes.
  • Methyl 2-pentanoate (0.19 g), followed by a hydrogenation reaction using a catalyst containing palladium on coal (E) — 3— (3-butyl-6-methoxynaphthalene) M) 1-2-Methyl-2-pentenoate methyl (0.18 g) was obtained.
  • the desired product (0.08 g) was obtained by the method described in Example 83 using the ester (0.18 g) thus obtained.
  • the desired product (0.08 g) was obtained by the method described in Example 84 using the ester (0.08 g) obtained in Example 99.
  • propionyl chloride (7.5 g) was added dropwise to a solution of aluminum trichloride (10.78 g) and 2-methoxynaphthalene (1 Og) in nitrobenzene (50 mL) under ice cooling over 20 minutes. . After stirring at the same temperature for 30 minutes, the reaction solution was added to concentrated hydrochloric acid (50 mL) to which ice chips had been added, and extracted three times with dichloroethane. The organic layer was washed with 1N hydrochloric acid, water, and saturated saline, and the solvent was removed under reduced pressure.
  • the residue is purified by silica gel column chromatography (hexane to ethyl hexanenoacetate 50: 1), followed by repulping and washing with hexane to give the desired product (4.26 g) as a colorless crystal having a melting point of 104 to 105 ° C. As obtained.

Landscapes

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Description

明 細 書 非ス亍ロイ ド性エストロゲン誘導体 発明の属する技術分野
本発明は、 エストロゲン活性および Zまたは抗エストロゲン活性を有す る新規な非ス亍ロイ ド性化合物およびその薬学的に許容される塩に関する
従来の技術
エストロゲンは、 ステロイド性または非ス亍ロイ ド性の発情ホルモンで あり、 天然のみならず合成的にも多数の物質が知られている （E n v ί r o nme n t a l H e a l t h Pe r c e p t i v e s， 第 61 ， 97〜1 1 0頁 （1 985) ) 。 ヒ卜に天然に存在するエストロゲンは、 主として卵巣によって生成される 1 7 ーエストラジオールであり、 この ものは女性の二次性徴の発達、 子宮内膜の増殖、 性機能の調節、 骨代謝の 調節、 脂質代謝の調節などにおいて重要な役割を果たしている。 従って、 女性の加齢や卵巣機能の低下に伴って、 体内のエストロゲンが欠乏すると 、 特定の医学症状、 たとえば、 閉経に関連する自律神経失調症状、 脂質代 謝異常および血管運動障害、 更年期障害、 萎縮性膣炎、 性機能低下、 骨粗 鬆症などが惹起されるが、 これらに対してはエストロゲンの補充療法が実 施される。 最近では、 閉経後の女性において、 冠動脈性心臓疾患や骨粗鬆 症による骨折に対するエストロゲンの予防効果が明らかにされている （A n n a I s o f I n t e r n a l Me d i c i n e， 第 1 1 7巻, 1 038〜 1 041頁 （1 992) ) 。 エストロゲンはまた、 他の女性ホ ルモンであるプロゲス亍ロンなどのプロゲス I ^一ゲンと組合わせて使用さ れ、 これらはゴナドトロピン抑制を促進し、 経口避妊薬としても用いられ る。 しかし、 エストロゲンを長期投与すると、 乳房痛、 不正性器出血、 肥 満、 子宮内膜の過形成、 子宮内膜癌や乳癌、 心筋梗塞、 血栓塞栓症および 脳血管疾患などの副作用が発現することから、 治療薬としては、 より選択 的なエストロゲン様作用を示す薬剤が望まれている。 これまでの研究によ つて、 エストロゲン受容体の拮抗物質である抗エストロゲンは、 エストロ ゲン依存性の乳癌に対して治療効果が高く、 副作用も少ないことが知られ ており、 代表的な非ス亍ロイ ド抗エストロゲンであるタモキシフェンが、 広く臨床的に応用されている。 さらに、 このような抗エストロゲンの中に は、 組織特異的にエストロゲン作用 （ァゴ二スト作用） を発現する化合物 が存在することが知られるようになった。 例えば、 ラロキシフェンは、 ェ ストロゲンと同様に閉経後の骨量減少を抑制するが、 子宮刺激作用は非常 に少ないことが報告されている （内科， 第 76巻， 939~942頁 （1 995) ) 。 一方、 これまでに知られているエストロゲンおよび抗ェスト ロゲンは、 化学構造上からは、 1 7 一エストラジオールに近似した位置 にフエノール性またはアルコール性の水酸基を有する化合物が殆どである が、 わずかにドィシノール酸 （d o i s y n o l i c a c i d) やメタ レノ一ル酸 (me t h a l I e n o I i c a c i dリ なと、 ある種の力 ルボン酸锈導体がエストロゲン活性を持つことが記載されている （丄 S t e r o i d B i o c h em. , 第 31巻， 393~404頁 （1 9 88) および B u i に S o c . Ch i m. F r . , 71 1〜71 8 頁 （1 960) ) 。 発明が解決しょうとする課題
本発明は、 エストロゲン活性および または抗エストロゲン活性を有し 、 エストロゲン依存性の種々の疾患に対して組織選択的なァゴニスト作用 またはアンタゴニス卜作用を示す治療上有用で新規な非ス亍ロイ ド性エス トロゲン誘導体を提供することを目的とする。 課題を解決するための手段
本発明者らは、 上記課題を解決するために、 エストロゲン活性を有する 新規なカルボン酸誘導体を探索すべく、 鋭意研究を重ねた結果、 驚くべき ことに後記一般式 （ I ) で表される新規な化合物群が、 強いエストロゲン 活性のみならず強い抗エストロゲン活性を示し、 卵巣摘出ラットの骨塩密 度の減少を顕著に回復させることを見出し、 本発明を完成するに至った。 すなわち、 本発明は、
[1 ] . 一般式
Figure imgf000005_0001
〔式中、 R° は水素原子または水酸基の保護基を表す。
R1 は水素原子、 ハロゲン原子、 炭素数 1〜6のアルキル基、 水酸基ま たは保護された水酸基を表す。
R2 は水素原子または式一 （CH2 ) k — X— R3 (式中、 kは 0〜"！ 0の整数を表し、 Xは単結合、 式一 O—、 一 S―、 一SO—、 一 S02 —
、 一 CO—または式一 CON R4 — （式中、 R4 は水素原子または炭素数 "！〜 6のアルキル基を表す） を表し、 R3 は置換基を有していてもよい炭 素数 1〜1 0のアルキル基、 炭素数 3~1 0のアルケニル基、 炭素数 3〜 7のシクロアルキル基、 炭素数 1〜6のハロアルキル基または置換基を有 していてもよいァリール基を表す）
を表す。
破線を伴う実線は、 単結合または二重結合であることを表し、 R2 およ び R1Qの各結合炭素一炭素間が二重結合であるときは R1 Qは存在しない。
Aおよび Eは、
(1 ) A— E間が単結合であるときは、 Aがメチレン基、 酸素原子または 単結合を表し、 Eが式一 GR7 — （式中、 Gはメチン基または窒素原子を 、 R7 は前記の R2 と同じ意味を表す） 、 式一 CR8 R9 一 （式中、 R8 および R9 は同一または異なっていてもよい炭素数 1〜6のアルキル基を 表す） または一 CO—を表すが、 Aが単結合であって R2 が水素原子でな い場合には、 Eは酸素原子または硫黄原子を表してもよく、
(2) A—E間が二重結合であるときは、 Aはメチン基を表し、 Eは式 =
CR7 — （式中、 R7 は前記と同じ意味を表す） または窒素原子を表す。
R1°、 R1'および R12は各々独立して水素原子、 炭素数 1〜6のアルキ ル基または炭素数 1〜6のハロアルキル基を表すが、 R''および R12が同 時に水素原子となることはない。
Zはカルボキシル基、 力ルバモイル基、 ヒドロキシァミノカルボニル基
、 ヒドロキシメチル基またはこれらの保護された官能基を表す。 ただし、 (E) — 3— （6—メ トキシナフタレン一 2—ィル） 一 2—メチル一2— へキセン酸およびそのカルボキシル基が保護された誘導体を除く。 〕 で表される化合物もしくは二重結合に関するその幾何異性体、 またはそれ らの薬学的に許容される塩、
[2] . R2 および R7 が同時に水素原子ではない [1 ] 記載の化合物 もしくは二重結合に関するその幾何異性体、 またはそれらの薬学的に許容 される 、
[3] . A— E間が単結合で Aがメチレン基または酸素原子であるか、 A—E間が二重結合で Aがメチン基であり、 R° が水素原子である [2] 記載の化合物もしくは二重結合に関するその幾何異性体、 またはそれらの 薬学的に許容される塩、
[4] . —般式 （ I a)
(la) 〔式中、 R' 、 R2 、 R7 、 R1°、 R''、 R'2および Zは請求項 1 と同じ 意味を表す〕 で表される [3] 記載の化合物もしくは二重結合に関するそ の幾何異性体、 またはそれらの薬学的に許容される塩、
[5] . Zがカルボキシル基または炭素数 2〜フのアルコキシカルボ二 ル基である [2] から [4] のいずれか記載の化合物もしくは二重結合に 関するその幾何異性体、 またはそれらの薬学的に許容される塩、
[6] . 一般式
Figure imgf000007_0001
〔式中、 R2 、 R7 、 R"および R12は [1 ] と同じ意味を表し、 R13は 水素原子または炭素数 1〜6のアルキル基を表す〕 で表される [2] から
[ 5 ] のいずれか記載の化合物もしくは二重結合に関するその幾何異性体 、 またはそれらの薬学的に許容される塩、
[フ] . Xが単結合、 一 O—または一 CO—であり、 R3 が炭素数"！〜 1 0のアルキル基、 炭素数 3〜1 0のアルケニル基、 炭素数 3 ~ 7のシク 口アルキル基または式
Figure imgf000007_0002
(式中、 mは 0または 1を、 nは 1〜1 0の整数を、 Yはカルボキシル基 、 炭素数 2〜7のアルコキシカルボニル基または式一 NR5 R6 (式中、 R5 および R6 は同一または異なっていてもよい炭素数 1 ~6のアルキル 基を表すが、 R5 および R6 は、 それらが結合している窒素原子と一緒に なって 5〜6員の複素環基を形成することができる） で表される基である
[2] から [6] のいずれか記載の化合物もしくは二重結合に関するその 幾何異性体、 またはそれらの薬学的に許容される塩、 [8] . Yが式一 NR5a R6a (式中、 R5aおよび は同一または異な つていてもよい炭素数 1〜6のアルキル基を表す） 、 ピロリジノ基、 ピぺ リジノ基またはモルホリノ基である [7] 記載の化合物もしくは二重結合 に関するその幾何異性体、 またはそれらの薬学的に許容される塩、
[9] . 一般式 （ I c)
Figure imgf000008_0001
〔式中、 R' 、 R2 、 R"、 R12、 Eおよび Zは請求項 1 と同じ意味を表 す〕 で表される [2] 記載の化合物もしくは二重結合に関するその幾何異 性体、 またはそれらの薬学的に許容される塩、
[1 0] . Eが式一 NR7 — （式中、 R7 は [1 ] と同じ意味を表す） で表される基である [9] 記載の化合物もしくは二重結合に関するその幾 何異性体、 またはそれらの薬学的に許容される塩、
[1 1 ] . Eがー O—または一S—であり、 R2 が式一 （CH2 ) k 一 X-R3 (式中、 k、 X、 および R3 は [1 ] と同じ意味を表す） で表さ れる基である [9] 記載の化合物もし〈は二重結合に関するその幾何異性 体、 またはそれらの薬学的に許容される塩、
[1 2] . [1 ] 記載の化合物もしくは二重結合に関するその幾何異性 体、 またはそれらの薬学的に許容される塩を含有する医薬、
[1 3] . エストロゲン欠乏に起因する疾患の治療剤である [1 2] 記 載の医薬、
[1 4] . エストロゲン依存性疾患の治療剤である [1 2] 記載の医薬 、 および
[1 5] . 閉経後骨粗鬆症の治療剤である [1 2] 記載の医薬に関する 以下に、 本発明の内容について詳細に説明する。
本発明において炭素数 1 〜 6のアルキル基としては、 直鎖または分岐鎖 のアルキル基が挙げられ、 具体的には、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソプロピル、 n—プチル、 t—プチル、 1一メチルプロピル、 2—メチ ルプロピル、 ペンチル、 1 , 1 ージメチルプロピル、 2， 2—ジメチルプ 口ピル、 1ーメチルブチル、 3—メチルブチル、 2—ェチルプチル、 へキ シル、 2—メチルペンチル、 4—メチルペンチル等が挙げられる。
ハロゲン原子としては、 具体的には、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子 または沃素原子が挙げられる。
R 3 における炭素数 1 〜 1 0のアルキル基としては、 直鎖または分岐鎖 のアルキル基が挙げられ、 具体的には、 前記炭素数 1 〜6のアルキル基の 具体例のほかに、 ヘプチル、 1ーェチルペンチル、 1一メチルヘプチル、 ォクチル、 1 , 5—ジメチルへキシル、 2—ェチルへキシル、 ノニル、 デ シル等が挙げられる。
R3 における炭素数 3〜 1 0のアルケニル基としては、 直鎖または分岐 鎖のアルケニル基が挙げられ、 具体的には 2—プロべニル、 2—ブテニル 、 3—ブ亍ニル、 2—メチルー 2—プロぺニル、 2—ペンテニル、 4ーぺ ン亍ニル、 3—メチル一2—ブテニル、 2—へキセニル、 3—ヘプ亍ニル 、 1ーェチルー 3—ペン亍ニル、 1—メチルー 2—へプテニル、 4ーォク テニル、 1 , 5—ジメチルへキセニル、 2—ェチルへキセニル、 7—ノネ ニル、 5—デセニル等が挙げられる。
R3 における炭素数 3〜 7のシクロアルキル基としては、 具体的には、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シク 口へプチル等が挙げられる。
炭素数 1 〜6のハロアルキル基としては、 同一または異なっていてもよ い 1 〜 5個のハロゲン原子 （具体例は前記と同じ） で置換された直鎖また は分岐鎖のアルキル基が挙げられ、 具体的には、 フルォロメチル、 2—ク ロロェチル、 2—ブロモェチル、 2 , 2， 2—トリフルォロェチル、 1， 1， 2 , 2， 2—ペンタフルォロェチル、 2， 2， 3， 3—テトラフルォ 口プロピル、 2 , 2， 3， 3 , 3—ペンタフルォロプロピル、 3—ブロモ プロピル、 4—クロロブチル、 4， 4 , 5， 5 , 5—ペンタフルォロペン チル等が挙げられる。
R 3 におけるァリール基としては例えばフエニル、 ナフチル等の炭素数 1 0以下のァリール基が挙げられる。
R 3 におけるアルキル基またはァリール基が S換基を有する場合の置換 基としては、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等のハロゲン、 ァミノ、 メチル ァミノ、 ェチルァミノ等の炭素数 1〜 6のアルキルァミノ、 ジェチルァミ ノ、 ェチルメチルァミノ等の炭素数 2〜 1 2のジアルキルァミノ、 ァミノ メチル、 アミノエチル等の炭素数 1〜 6のァミノアルキル、 ジメチルアミ ノメチル、 ジメチルアミノエチル等の JSft素数 3〜 1 8のジアルキルアミノ アルキル、 ジメチルアミノエトキシ等の庾素数 3〜 1 8のジアルキルアミ ノアルコキシ、 水酸基、 メ トキシ、 エトキシ、 プロポキシ等の炭素数 1〜 6のアルコキシ、 ァセトキシ等の炭素数 1〜6のァシルォキシ、 メ トキシ カルボニルォキシ等の炭素数 2〜 7のアルコキシカルボニルォキシ、 カル バモイルォキシ、 カルボキシ、 メ トキシカルボニル等の炭素数 2〜7のァ ルコキシカルボニル、 力ルバモイル、 ァシル、 ォキソ、 ホルミル、 シァノ 、 ニトロ、 メチル、 ェチル、 プロピル、 ブチル等の炭素数 1 〜6のアルキ ル、 ェ亍ニル等の炭素数 2〜6のァルケニル、 ェチニル等の炭素数 2〜6 のアルキニル、 フエニル等の炭素数 6 ~ 1 0のァリール、 ピリジル、 フリ ル、 チェニル等の複素環基、 ァリール、 ベンジル、 フ Iネチル等の炭素数 7〜 1 1のァラルキル等が挙げられるが、 この中から 1つ以上の任意の基 が選択される。
置換基を有するアルキル基およびァリール基としては、 例えば一般式
Figure imgf000011_0001
(式中、 mは 0または 1 を、 nは 1〜1 0の整数を、 Yはカルボキシル基 、 炭素数 2〜フのアルコキシカルボニル基または式一 N R5 R6 (式中、 R5 および R6 は同一または異なっていてもよい炭素数 1〜6のアルキル 基を表すが、 R5 および R6 は、 それらが結合している窒素原子と一緒に なって 5〜 6員の複素環基を形成することができる） で表される基を挙げ ることができる。
Yにおける炭素数 2〜7のアルコキシカルボニル基としては、 直鎖また は分岐鎖のアルコキシカルボニル基が挙げられ、 具体的には、 メ トキシカ ルボニル、 エトキシカルボニル、 n—プロポキシカルボニル、 イソプロポ キシカルボニル、 n—ブトキシカルボニル、 t一ブトキシカルボニル、 2 一メチルプロポキシカルボニル、 ペンチルォキシカルボニル、 へキシルォ キシカルボニル等が挙げられる。
R° が水酸基の保護基を表す場合における水酸基の保護基としては、 メ チル、 t一プチル、 ァリル、 3—メチルー 2—ブ亍ニル、 ベンジル、 トリ フエニルメチル等のエーテル型の保護基、 メ トキシメチル、 亍トラヒ ドロ ビラニル等のァセタール型の保護基、 トリメチルシリル、 トリェチルシリ ル、 tーブチルジメチルシリル等のシリルエーテル型の保護基、 ァセチル 、 ブタノィル、 2—メチルプロパノィル、 ビバロイル、 へキサノィル、 ベ ンゾィル等のエステル型の保護基および t一ブトキシカルボニル、 2， 2 ， 2—ジクロ口エトキシカルボニル、 ァリルォキシカルボニル、 ベンジル ォキシカルボニル、 4ーメ トキシベンジルォキシカルボニル、 4一二トロ ベンジルォキシカルボニル等の炭酸エステル型の保護基等が挙げられる。
1 が保護された水酸基である場合における保護基としても上記と同様 の例が挙げられる。 R 5 および R 6 力 それらの結合している窒素原子と一緒になつてら〜 6員の飽和複素環基を形成する場合における 5 ~ 6員の複素環基としては 、 総原子数 5〜 6個からなり、 窒素原子 1個の他、 さらに 0または 1個の 窒素原子、 酸素原子、 硫黄原子から選択されるへ亍ロ原子が環を構成する 複素環基が挙げられ、 具体的には、 ピロリジノ、 ピペリジノ、 モルホリノ 、 チオモルホリノ、 ピペラジノ等が挙げらる。 なお、 本複素環基はメチル 、 ェチル等の低級アルキル等で置換されていてもよく、 例えば 4一メチル ピペラジノ等であってもよい。
Zが保護されたカルボキシル基を表す場合における保護基としては通常 用いられる各種の保護基が可能であるが、 好適には例えばメチル、 ェチル
、 イソプロピル、 t一ブチルのような直鎖状もしくは分枝鎖状で炭素数 1
〜6のアルキル基、 例えば 2—ヨウ化工チル、 2， 2， 2—トリクロロェ チルのような炭素数 1〜6のハロアルキル基、 例えばメ トキシメチル、 ェ トキシメチル、 イソブトキシメチルのような炭素数 1〜6のアルコキシメ チル基、 例えばァセトキシメチル、 プロピオニルォキシメチル、 ブチリル ォキシメチル、 ビバロイルォキシメチルのような炭素数 3〜 7の脂肪族ァ シルォキシメチル基、 例えば 1 —エトキシカルボニルォキシェチルのよう な 1 — ( C , 〜C 6 ) アルコキシカルボニルォキシェチル基、 例えばベン ジル、 4—メ トキシベンジル、 2—二トロベンジル、 4—ニトロべンジル のようなァラルキル基、 例えばァリル、 2—メチルァリル、 3—メチルァ リルのような炭素数 3〜7のアルケニル基、 ベンズヒドリル基、 またはフ タリジル基が挙げられる。
Zが保護されたヒドロキシァミノカルボニル基あるいはヒドロキシメチ ル基を表す場合における水酸基の保護基としては通常用いられる各種の保 護基が可能であるが、 好適には例えばメチル、 t一プチル、 ァリル、 3— メチル一2—ブテニル、 ベンジル、 卜リフエニルメチル等のエーテル型の 保護基、 メ 卜キシメチル、 亍トラヒドロビラニル等のァセタール型の保護 基、 卜リメチルシリル、 トリェチルシリル、 t—プチルジメチルシリル等 のシリルエーテル型の保護基、 ァセチル、 ブタノィル、 2—メチルプロパ ノィル、 ビバロイル、 へキサノィル、 ベンゾィル等のエステル型の保護基 および t—ブトキシカルボニル、 2， 2， 2—ジクロ口エトキシカルボ二 ル、 ァリルォキシカルボニル、 ベンジルォキシカルボニル、 4ーメ 卜キシ ベンジルォキシカルボニル、 4一二トロべンジルォキシカルボニル等の炭 酸エステル型の保護基等が挙げられる。
前記一般式 （ I ) において、 好ましくは、 A— E間が単結合のときは A はメチレン基または単結合であり、 A― E間が二重結合のときは Aはメチ ン基である。 Aがメチレン基 （A— E間は単結合） またはメチン基 （A— E間は二重結合） である場合には、 Eは好ましくは式一 G R7 — （式中、 Gおよび R7 は前記と同じ意味を表す） で表される基である。 R2 もしく は R7 における Xは、 好ましくは単結合、 一O—または一 C O—であり、 また、 R2 もしくは R7 における R3 は、 好ましくは炭素数 1 〜 1 0のァ ルキル基、 炭素数 3〜 1 0のアルケニル基、 炭素数 3〜 7のシクロアルキ ル基または式
Figure imgf000013_0001
(式中、 m、 nおよび Yは前記と同じ意味を表す） で表される基である。 さらに、 Yは、 好ましくは式一 N R5 R6 (式中、 R5 および R6 は前記 と同じ意味を表す） で表される基であり、 特に好ましくはピロリジノ基、 ピぺリジノ基またはモルホリノ基である。 本発明化合物 （ I ) の薬学的に許容し得る塩としては、 例えば、 ナトリ ゥム塩、 カリウム塩、 カルシウム塩、 マグネシウム塩、 アンモニゥム塩等 の無機塩基塩、 トリェチルアンモニゥ厶塩、 トリエタノールアンモニゥ厶 塩、 ピリジニゥム塩、 ジイソプロピルアンモニゥ厶塩等の有機塩基塩等が 挙げられる。 また、 分子内にアミノ基が存在する場合には、 例えば、 塩酸 塩、 臭化水素酸塩、 硝酸塩、 硫酸塩等の無機酸塩、 および酢酸塩、 プロピ オン酸塩、 トリフルォロ酢酸塩、 〈えん酸塩、 マレイン酸塩、 酒石酸塩、 メタンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩等の有機酸塩等も挙げられる 。 また、 本発明化合物 （ I ) またはその薬学的に許容し得る塩は水和物等 の溶媒和物であり得る。
一般式 （ I ) で表される本発明化合物は、 例えば以下の方法に従って製
Figure imgf000014_0001
1 0 1 1
[式中、 R( R A、 E、 R R R ' 2および Zは前記と
, 2 0
同じ意味を表し、 R はジメチルホスホノ、 ジェチルホスホノ、 トリフエ ニルホスホニゥムブロマイ ド等のリン置換基、 または卜リメチルシリル等 のケィ素置換基を表す。 ]
工程 A
一般式 （V I ) で表される既知であるか既知の方法により調製できる化 合物を適当な溶媒中で強塩基 （例えば水酸化ナトリウム、 カリウム tーブ トキシド、 水素化ナトリウム、 n—ブチルリチウム、 リチウムジイソプロ ピルアミ ド、 カリウムへキサメチルジシラジド、 ジムシルナトリウム等） で処理してカルバニオンを生成し、 次いで式 （V ) で表されるカルボニル 化合物と反応させることにより、 式 （ I ) で表されるォレフィン化合物を 得ることができる。 適当な溶媒としては、 反応に悪影響を及ぼさないもの であればよいが、 好ましくは亍トラヒドロフラン、 ジメチルホルムアミ ド 、 ジメチルスルホキシドおよびこれらの混合溶媒を挙げることができる。 式 （V I ) で表される化合物に対して 1当量かやや過剰の強塩基を、 反応 温度は特に限定されないが、 通常一 78°C〜 80°Cの温度において加えて 対応するカルバニオンとし、 次いで 0. 5〜 1当量の式 （V) で表される カルボニル化合物を加え、 反応温度は特に限定されないが通常一 78°C〜 80°Cの温度において反応させるのが望ましい。 新たに生成する二重結合 のまわりの異性体 （ （E) —異性体および （Z) —異性体） は、 周囲の置 換基の種類にもよるが一般的には、 R2°がリン置換基の場合には通常、 前 記式 （ I ) で示される異性体が選択的に得られる。 また一般的には、 R2° がゲイ素置換基の場合には後記の式 （に ） で示される異性体の生成が有 利となり、 ある場合には異性体 （に ） 力《選択的に得られる。 所望であれ ば異性体 （ I ' ) は、 高圧水銀灯等を用いて光異性化反応を行うことによ リ、 異性体 （ I ) の含有率を高めることができる。 またこれらは必要に応 じて通常の方法、 例えばクロマトグラフィー等により （E) —および （Z ) 一異性体に分割することができる。
式 （ I ) で表される化合物および式 （V) で表される化合物において、
R° が水酸基の保護基である場合または R1 が保護された水酸基である場 合には、 所望により脱保護、 または保護基の変換を行う。 この脱保護およ び保護基の変換は一般的な方法に従って行うことができ、 例えばプロテク 亍イブ 'グループス 'イン■オーガニック ·シンセシス第 2版 （
Protecti e Groups in Organic Synthesis 2nd Edition, T. W. Greene and P. G. . Wuts, John Wiley and Sons, Inc. ) 145 〜 162 (1991) に記載の方法が挙げられる。 その後、 式 （ I ) において Zが保護された力 ルポキシル基である化合物を得る場合には脱保護を行う。 この脱保謨もー 般的な方法に従って行うことができ、 例えば前出のプロ亍ク亍イブ ·グル 一フス 'イン■オーガニック 'シンセシス第 2版 (Protecti e Groups in Organic Synthesis 2nd Edition, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, John Wi ley and Sons, Inc. ) 227 〜276 (1991) に記載の方法が用いら れる。
式 （V) で表される原料カルボニル化合物は、 既知であるか、 もしくは 既知の方法により製造することができる。 例えば、 式 （V) において R1 1 が水素原子であるホルミル体の場合、 既知の技術と同様の方法により製造 される。 即ち、 （ 1 ) 欧州特許第 298466号明細書またはジャーナル ·ォブ ■ メデイシナル 'ケミストリー （丄 Med. Chem. ) 第 33巻、 2856〜2864 ( 1990) に記載の方法によるナフタレン、 ジヒドロナフタレン、 インデン、 ベンゾフラン、 ベンゾチォフェンおよびインドール骨格を持つ化合物の製 造、 （2) 対応するカルボン酸もしくはその誘導体 （場合により保護され ていてもよい） を適当な還元剤、 例えば水素化ジイソブチルアルミニウム を用いて還元してホルミル体とする方法、 あるいは、 （3) 対応する置換 メタノール （例えば前出のカルボン酸を水素化リチウムアルミニゥ厶等で 遠元して製造できる） を適当な酸化方法、 例えばピリジニゥ厶クロ口クロ マートを用いる方法またはスヮーン酸化 （Swern Oxidation ) などにより 酸化してホルミル体とする方法により製造できる。 また式 （V) において
R1 1が炭素数 1 ~ 6のアルキル基を表すァシル体の場合、 例えば前出の技 術により製造したホルミル体に適当な有機金属試剤、 例えばェチルマグネ シゥムブロマイド、 メチルリチウム、 ペンタフルォロェチルリチウム等を 作用させアル力ノールとし、 続いて通常行われるアルコールのケトンへの 酸化反応、 例えばルテニウム触媒と N—ォキシドを用いる方法、 クロム酸 塩を用いる方法等を行うことにより製造するか、 または対応するァリール 化合物へ、 フリ一デル ·クラフッ反応でァシル基を導入することによリ製 造することができ、 また式 （V) で表される化合物がナフタレン骨格を有 し、 かつ R2 が置換されていてもよい 2—フエニルェチル基である化合物 は、 既知の技術 [例えば、 特開平 7-82205 号公報明細書に記載の方法] に より、 対応する R2 が水素原子である化合物 （これも式 （V) で表される 化合物に相当する） とスチレン化合物とを反応させることにより製造する ことができる。 また対応するァリール化合物もしくはァリールハロゲン化 物をァリールァニオンに導き、 続いて、 例えばジメチルホルムアミ ドもし <はハロゲン化ァシル等と反応させる方法で R 1 ' C O基を導入することに より、 ホルミル体およびァシル体を製造することもできる。
式 （V ) および式 （ I ) において、 R2 が反応性の基、 例えばハロゲン 、 水酸基、 カルボニル基、 カルボキシル基、 第一または第二ァミン、 メル カプト基等を 1つまたはそれ以上含有するとき、 所望により、 または必要 に応じて、 既知の方法に従って、 例えば官能基の保護および脱保護、 酸化 反応および還元反応、 アミノ化、 ハロゲン化アルキルを用いるアルキル化 等による置換基の導入反応、 主鎖の延長等の、 反応性基の変換反応の 1つ またはそれ以上を任意の順序で行うことができる。 変換反応の際は、 R2 以外の部分、 例えば R° 、 R 1 、 式 （V ) におけるカルボニル基、 式 （ I ) において遊離のカルボキシル基である Z等は適当な保護基により保護さ れていてもよい。 また、 Eが式 G R7 を表しかつ R7 が上記のような反応 性基の 1つまたはそれ以上を含有するとき、 所望により、 上記と同様の変 換反応を行うこと力《できる。
その他、 上記工程 Aと同様に化合物 （V ) から化合物 （ I ) を合成する 方法として、 式 （V I ) において R2 °が水素原子である化合物を用いてァ ルドール反応を行う方法、 式 （V I ) において R2 °が臭素等のハロゲン原 子である化合物を用いてリフォマトスキ一（Reformat sky) 反応を行う方法 等も挙げられる。
(式中、 R R および Zは前記と 同じ意味を表す。 ）
工程 a
式 （に ） で表される幾何異性体 （式 （ I ) で表される異性体を 30% 程度まで含む混合物であってもよい） を適当な溶媒中、 例えばアセトン中 に溶解し、 窒素ガスを吹き込み撹拌しながら、 室温において高圧水銀灯で 1 ~3時間光照射することにより、 異性体 （ I ) を 40〜60%もしくは それ以上含有する異性体混合物とすることができる。 得られた幾何異性体 混合物を通常の方法、 例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で処理 することにより異性体 （ I ) と異性体 （に ） を分離することができる。 分離した異性体 （に ） を再び光照射して異性化させれば、 さらに異性体 ( I ) を得ることができる。 また、 逆に、 異性体 （ I ) に光照射して異性 化させることも可能である (
Figure imgf000018_0001
[式中、 R" 、 R' 、 A、 E、 R'°、 R''、 kおよび FT は前記と同じ意 味を表し、 RP は水酸基の保護基を表す。 Qおよび Q' はそれぞれがアル コキシ基を表して鎖状のァセタール構造を表すか、 あるいは一緒になって 5 ~6員の環状ァセタールを表すか、 あるいは Qが水素原子を表しかつ Q ' がメ トキシメチル基、 t—ブチルジメチルシリル基等の保護基で保護さ れた水酸基を表すか、 あるいは Qと Q' が一緒になつて式 =C (R, Z) 一 Z (R12および Zは前記と同じ意味を表す。 ） を表す。 ] 工程 B
式 （V I l a) で表される化合物の水酸基の保護基 RP を一般的な方法
、 例えば R° 、 R' における場合と同様の方法により、 除去する。
工程 C
式 （V I l b) で表される化合物の水酸基に一般的な方法で、 例えば式 H a I— R3 (H a Iはハロゲンを表し、 R3 は前記と同じ意味を表す） で表されるようなハロゲン化物を適当な塩基、 例えばトリェチルァミン、 あるいは水素化ナトリウム等の存在下で、 適当な溶媒中、 例えばジメチル ホルムアミ ド中、 反応温度 0°C~ 1 o o°cで反応させる。
式 （V I I c) で表される化合物において、 所望なら R° の保護基を除 去する。 また化合物 （V I I c) が式 （ I ) の化合物に相当する塌合には 、 所望により Zの保護基を除去する。 Qおよび Q' が環状または鎖状のァ セタール構造を表す場合、 希鉱酸中、 好ましくは希塩酸中で、 一 40°C~ 室温の温度において処理するか、 あるいは Qが水素原子を表しかつ Q' が メ トキシメチル基、 tーブチルジメチルシリル基等で保護された水酸基を 表す場合、 通常の方法により脱保護を行い、 続いてピリジニゥムクロロク 口マートを用いる方法あるいはスヮーン酸化 （Swern Oxidation ) 等によ リアルコールの酸化反応を行い前記式 （V) で表される化合物に相当する 力ルポニル体に転化する。
なお、 上記式 （V I I a) 、 (V I l b) . (V I I c) において、 R
P が前記 R3 に相当し、 Qと Q' が一緒になつて前記式 =C (R'2) — Z に相当する場合には、 これらの化合物は前記式 （ I ) の本発明化合物に相 当する。 以下の式 （V I I b ' ) 、 (V I I d) . (V I I e) 、 （V I I f ) . (V I I g) 、 (V I I l a) . (V I I l b) , (V I I I c ) 、 （X) 、 （X a) 、 （X I I ) 、 (X I l a) . (X I I I ) , (X M i a) においても同様である。 R 11
R°0' 、(CH2)kORP R°0 (CH2)kOH
(Vnd) (Vile)
Figure imgf000020_0001
(Vllf)
(式中、 R° 、 R1 、 R2 、 R'1、 k、 R3 、 RP 、 Qおよび Q' は前記 と同じ意味を表す。 ）
工程 B'
式 （V I I d) で表される化合物の水酸基の保護基 RP を一般的な方法 で除去する。
工程 C'
式 （V I I e) で表される化合物の水酸基に前述の工程 Cと同様の方法 で置換基を導入する。
式 （V I I f ) で表される化合物において、 所望なら R° の保護基を除 去する。 また、 化合物 （V I I f ) が式 （ I ) の化合物に相当する場合に は、 所望により Zの保護基を除去する。 Qおよび Q' が環状または鎖状の ァセタール構造を表す場合あるいは Qが水素原子を表しかつ Q' が保護さ れた水酸基を表す場合、 前記工程 Cに記述と同様の方法により前記式 （V ) で表される化合物に相当するカルボニル体に転化する。
Figure imgf000021_0001
(
Figure imgf000021_0002
nおよび Rp は前記と同 じ意味を表し、 Gは単結合、 式一 （CH2 ) e 一 （gは 1〜 1 0の整数） 、 式— （CH2 ) h 一 O— (CH2 ) g 一 （hは 0または 1〜1 0の整数 、 gは前記と同じ意味を表す） 、 または一 CO—を表す。 ）
工程 D
式 （V I I l a) で表される化合物の水酸基の保護基 Rp を一般的な方 法で除去する。
工程 E
式 （V I I l b) で表される化合物に、 式 （ I X) で表される化合物を 適当な塩基、 例えば水素化ナトリウムの存在下に、 適当な溶媒中、 例えば ジメチルホルムアミ ド中で、 反応温度 0°C〜80°Cにおいて反応させる。 式 （V I I I c) で表される化合物において、 所望なら R° の保護基を 除去する。 また、 化合物 （V I I I c) が式 （ I ) の化合物に相当する場 合には、 所望により Zの保護基を除去する。 Qおよび Q' が環状または鎖 状のァセタール構造を表す場合あるいは Qが水素原子を表しかつ Q' が保 護された水酸基を表す場合、 前記工程 Cに記述と同様の方法により前記式
(V) で表される化合物に相当するカルボニル体に転化する。
Figure imgf000022_0001
(Vllb') (X) (XI): R3-X-(CH2)「CH2-R 20
Figure imgf000022_0002
び Q' は前記と同じ意味を表し、 i および』は各々 0または 1〜8の整数を表す が、 ί + j + 2 = kである。 ）
工程 F
式 （V I I b ' ) で表される化合物 （前記式 （V I l b) の化合物と同 様にして得ることができる） の水酸基を通常の方法、 例えば、 ピリジニゥ ムクロロクロマートを用いる方法、 あるいはスヮーン酸化 （Swern
Oxidation ) 等により水酸基の酸化反応を行いホルミル体 （X) に転化す る。
工程 G
一般式 （X I ) で表される化合物を適当な溶媒中、 例えばジメチルホル ムアミ ド中で強塩基 （例えば水酸化ナトリウム、 カリウム t一ブトキシド 、 水素化ナトリウム、 n—ブチルリチウム、 リチウムジイソプロピルアミ ド、 カリウムへキサメチルジシラジド、 ジムシルナトリウム等） で処理し てカルバニオンを生成し、 式 （X ) で表されるホルミル化合物と反応させ ることにより、 式 （X I I ) で表されるォレフィン化合物を得ることがで きる。
工程 H
式 （X I I ) で表される化合物を不活性溶媒、 例えばメタノール中、 適 当な触媒、 例えばパラジウム炭素触媒存在下、 1 ~ 5気圧の水素雰囲気下 において、 好ましくは室温で水素化還元することにより、 式 （X I I I ) で表される化合物を得ることができる。
式 （X I I I ) で表される化合物において、 所望なら R° の保護基を除 去する。 また、 化合物 （X I I I ) が式 （ I ) の化合物に相当する場合に は、 所望により Zの保護基を除去する。 Qおよび Q ' が環状または鎖状の ァセタール構造を表す場合あるいは Qが水素原子を表しかつ Q ' が保護さ れた水酸基を表す場合、 前記工程 Cに記述と同様の方法により前記式 （V ) で表される化合物に相当するカルボニル体に転化する。
Figure imgf000023_0001
(XI): R3-X-(CH2)rCH2-R20
Figure imgf000023_0002
' は前記と同じ意味を表す。 ）
工程 F ' 式 （V I I g) で表される化合物の水酸基を前述の工程 Fと同様の方法 でホルミル体 （X a) に転化する。
工程 G '
一般式 （X a) で表される化合物と一般式 （X I ) で表される化合物を 前述の工程 Gと同様の方法で反応させることによリオレフィン化合物 （X I I a) に転化する。
工程 H '
式 （X I l a) で表される化合物を前述の工程 Hと同様の方法で水素化 還元することにより化合物 （X I I I a) とする。
式 （X I I l a) で表される化合物において、 所望なら R° の保護基を 除去する。 また、 （X I I I a) が式 （ I ) の化合物に相当する場合には 、 所望により Zの保護基を除去する。 Qおよび Q' が環状または鎖状のァ セタール構造を表す場合あるいは Qが水素原子を表しかつ Q' が保護され た水酸基を表す場合、 前記工程 Cに記述と同様の方法により前記式 （V) で表される化合物に相当するカルボニル体に転化する。
Figure imgf000024_0001
(Va) (XIV)
Figure imgf000024_0002
[式中、 R° 、 R' 、 R2 、 A、 E、 R'°および R11は前記と同じ意味を 表す （ただし R は水素原子以外） 。 ]
工程 I 式 （V a) で表される化合物と有機金属試薬、 例えばメチルリチウム、 ェチルマグネシウムプロマイ ド、 ペンタフルォロェチルリチウム等を適当 な溶媒中例えば亍トラヒドロフラン中、 反応温度一 78°C〜80°Cにおい て反応させる。
工程 J
式 （X I V) で表される化合物を、 アルコールのケトンへの酸化反応、 例えばルテニウム触媒と N—ォキシドを用いる方法、 クロム酸塩を用いる 方法等により式 （V b) のケトン体に転化する。
Figure imgf000025_0001
(XV) (XVI)
(Ru 、 R" 、 R'1、 Qおよび Q' は前記と同じ意味を表すが、 ただし Q
12
と Q' はこれらが一緒になつて式 =C (R12) 一 Z (R"および Zは前記 と同じ） を表す場合を除く。 ）
工程
式 （XV) で表される化合物に 1当量の有機リチウム試薬、 例えばメチ ルリチウ厶、 フエニルリチウム、 p—メ トキシメ トキシフエニルリチウム (通常の方法で P—メ トキシメ トキシブロモベンゼンと n—ブチルリチウ 厶から調製できる） を適当な溶媒中、 例えばテトラヒドロフラン中、 反応 温度一 78 〜 80°Cにおいて反応させることにより式 （XV I ) の化合 物を得る。
式 （XV I ) で表される化合物を、 前記工程 Cに記述と同様の方法によ リ前記式 （V) で表される化合物に相当するカルボニル体に転化する。
Figure imgf000026_0001
(XV) (XVII)
Figure imgf000026_0002
(XVIII)
(R° 、 R"、 Qおよび Q' は前記と同じ意味を表すが、 ただし Qと Q' はこれらが一緒になつて式 =C (R12) 一 Z (R12および Zは前記と同じ
) を表す場合を除く。 R'4は水酸基の保護基、 あるいは前記式 R3 と同じ 意味を表す。 ）
工程し
式 （XV) で表される化合物を、 適当な還元剤、 例えば水素化アルミ二 ゥムリチウム、 水素化ジイソブチルアルミニウム等と、 適当な溶媒中、 例 えば亍トラヒドロフラン中で、 反応温度一 78°C〜80°Cで反応させる。 工程 M
式 （XV I I ) で表される化合物の水酸基を通常の方法により適当な保 護基で保護するか、 または適当な塩基、 例えばトリェチルァミン、 水素化 ナトリウム存在下、 式 H a I — R3 (R3 および H a Iは前記と同じ意味 を表す） で表される様な適当なアルキル化剤、 例えばプロピルブロマイ ド 、 ブロモ酢酸ェチル、 6—プロモへキサン酸ェチル等と適当な溶媒、 例え ばジメチルホルムアミ ド中で、 反応温度 0°C〜1 o o°cで反応させること により式 （XV I I I ) の化合物を得る。
式 （XV I I I ) で表される化合物を、 前記工程 Cに記述と同様の方法 により前記式 （V) で表される化合物に相当するカルボニル体に転化する Λ
Figure imgf000027_0001
(XIX) (XV)
(式中、 R 、 R 、 Qおよび Q ' は前記と同じ意味を表し、 T f はトリ フルォロメタンスルホ二ル基を表す。 ）
工程 N
式 （X I X ) で表されるトリフラー卜をホスフィン、 例えばトリフエ二 ルホスフィンまたは 1 , 3—ビス （ジフエニルホスフイノ） プロパンと酢 酸パラジウムから系中で生成するパラジウム錯体触媒存在下、 メタノール およびトリェチルァミンを含む適当な溶媒、 例えばジメチルホルムアミ ド 中、 一酸化炭素雰囲気下、 反応温度 5 0 ~ 1 2 0 °Cにおいて反応させるこ とにより式 （X V ) の化合物を得る。
式 （X I X ) で表される化合物は例えば 6—メ トキシテトラロンを出発 物質として製造できる 1—ヒドロキシー 6—メ トキシー 2—カルバルデヒ ド [ョ一口ビアン■ジャーナル ·ォブ ·メディシイナル 'ケミストリ一 （ Eur. J. Med. Chem. ) 第 22卷、 363 - 365 (1987) に記載] の 1位ヒドロキ シル基を通常の方法により トリフラー卜で保護し、 所望ならホルミル基を 一般的条件でァセタールとして保護して製造するか、 または上記卜リフラ 一卜のホルミル基を通常の方法によリ、 例えば水素化ホウ素ナトリゥム等 を用いて還元してアルコール体とした後、 水酸基を一般的条件で保護して 製造するか、 または上記カルバルデヒド （必要なら水酸基を保護しておい てもよい） のホルミル基に前記工程し 工程 Jと同様の反応を行いケトン 体に転化し、 しかる後に 1位水酸基をトリフラートとし、 所望ならカルボ ニル基の保護を行い製造する方法等が挙げられる。
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000028_0002
( および T f は前記と同じ意味を表し、 RP,、 RP2は水酸基の保護基 を表す。 ）
工程 O
式 （XX) で表される化合物を、 適当な還元剤、 例えば水素化ジイソブ チルアルミニウム等と、 適当な溶媒中、 例えば塩化メチレン中で、 反応温 度一 78 C〜80°Cで反応させる。
式 （XX) で表される化合物は例えば 3—ヒドロキシー 7—メ トキシー 2—ナフトェ酸のカルボキシル基を通常の保護基、 例えばエステル等で保 護し、 次に 3位ヒドロキシル基を通常の方法により トリフラー卜で保護し て製造する方法等により得ることができる。
工程 P
式 （XX I ) で表される化合物の水酸基を通常の方法により適当な保護 基で保護する。
工程 Q 式 （X X I I ) で表される化合物を、 ホスフィン、 例えばトリフ; Lニル ホスフィンまたはジフエニルホスフイノプロパンと酢酸パラジウムから系 中で生成するパラジゥ厶錯体触媒存在下、 メタノールおよびトリェチルァ ミンを含む適当な溶媒、 例えばジメチルホルムアミ ド中、 一酸化炭素雰囲 気下、 反応温度 5 0 ~ 1 2 0 °Cにおいて反応させる。
工程 R
式 （X X I I I ) で表される化合物を、 適当な還元剤、 例えば水素化ジ イソブチルアルミニウム等と、 適当な溶媒中、 例えば塩化メチレン中で、 反応温度一 7 8 °C〜8 0 °Cで反応させる。
工程 S
式 （X X I V ) で表される化合物において、 ピリジニゥムクロ口クロマ ートを用いる方法あるいはスヮーン酸化 （Swern Ox i dat i on ) 等によリア ルコールの酸化反応を行い式 （V c ) で表されるホルミル体に転化する。 上記の製造方法は、 本発明における一般式 （ I ) で表される化合物の製 造工程を例示的に詳述したものであり、 これによつて、 出発物質、 製造過 程、 反応条件あるいは処理条件等の製造方法が限定されるものではない。 本発明化合物 （ I ) の一部には不斉炭素に基づく光学異性体が存在し得 、 これらの異性体が便宜上すベて単一の式で示されているが、 これによつ て本発明の範囲が限定されるものではなく、 本発明はこれらのすべての異 性体および異性体混合物を含むものである。 本発明化合物 （ I ) またはその薬学的に許容される塩は、 治療に使用す る場合に、 医薬組成物として、 経口的または非経口的 （例えば、 静脈内、 皮下もしくは筋肉内注射、 局所的、 経直腸的、 経皮的、 または経鼻的） に 投与することができる。 経口投与のための組成物としては、 例えば、 錠剤 、 カプセル剤、 丸剤、 顆粒剤、 散剤、 液剤、 懸濁剤などが挙げられ、 非経 口投与のための組成物としては、 例えば、 注射用水性剤もしくは油性剤、 軟膏剤、 クリーム剤、 ローション剤、 エアロゾル剤、 坐剤、 貼付剤などが 挙げられる。 これらの製剤は、 従来公知の技術を用いて調製され、 製剤分 野において通常使用される無毒性かつ不活性な担体もしくは賦形剤を含有 することができる。
用量は、 年齢、 体重等の患者の状態、 症状、 投与経路により変化するが 、 通常は成人に対して本発明の有効成分量として、 0.05〜 500mg、 好まし くは 5 〜 500mgの 1 日投与量で、 1 日に 1 〜 3回毎日連続投与するか、 断 続投与もしくは間欠投与法を実施することもできる。 本発明に包含される化合物の具体例としては、 以下に示す化合物が挙げ られる。 ただし、 これらの化合物は、 例示のためのものであって、 本発明 はこれらのみに限定されるものではない。
(E) 一 3— （1 一ェチル一6—ヒドロキシナフタレン一 2—ィル） 一 2 ーメチルー 2—ペンテン酸
(E) 一 3— (6—ヒドロキシー 1 一プロピルナフタレン一 2—ィル） ―
2—メチルー 2—ペンテン酸
(E) -3 - (6—ヒドロキシー 1 一イソプロピルナフタレン一 2—ィル ) —2—メチルー 2—ペン亍ン酸
(E) -3 - (1 —ブチルー 6—ヒドロキシナフタレン一 2—^ Tル） 一2 ーメチルー 2—ペン亍ン酸
(E) — 3— （ 1 一ブチル一5—フルオロー 6—ヒドロキシナフタレン一 2—ィル） 一2—メチル一2—ペンテン酸
(E) 一 3— ( 1—ブチル一6—ヒドロキシ一 8—メチルナフタレン一 2 一ィル） 一2—メチルー 2—ペン亍ン酸
(E) 一 3— （1ーブチルー 5—フルオロー 6—ヒドロキシナフタレン一 2—ィル） 一2—メチル一2—ペンテン酸
(E) — 3— ( 1 —ブチルー 6， 7—ジヒドロキシナフタレン一 2—ィル ) —2—メチル一2—ペンテン酸
(E) 一 3— (6—ヒドロキシ一 1—イソブチルナフタレン一 2—ィル） 一 2—メチル一2—ペンテン酸
(E) — 3— 〔6—ヒ ドロキシ一 1一 （3—メチルブチル） ナフタレン一 2—ィル〕 一 2—メチル一 2—ペンテン酸
(E) — 3— (6—ヒドロキシ一"！一ペンチルナフタレン一 2—ィル） 一 2—メチルー 2—ペン亍ン酸
(E) — 3— 〔6—ヒドロキシ一 1一 （4—メチルペンチル） ナフタレン ー2—ィル） 一 2—メチルー 2—ペンテン酸
(E) — 3— （1ーブチルー 6—メ トキシナフタレン一 2—ィル） 一 2— メチルー 2—ペンテン酸
(E) — 3— ("I—へキシル一6—ヒドロキシナフタレン一 2—ィル） 一 2—メチル一2—ペンテン酸
(E) — 3— （1—へプチルー 6—ヒドロキシナフタレン一 2—ィル） 一 2—メチルー 2—ペンテン酸
(E) — 3— （6—ヒ ドロキシー 1—ォクチルナフタレン一 2— Tル） 一 2—メチル一2—ペンテン酸
(E) —3— （6—ヒドロキシー 1—ノニルナフタレン一 2—ィル） 一 2 ーメチルー 2—ペンテン酸
(E) —3— （1一デシル一 6—ヒドロキシナフタレン一 2—ィル） 一 2 ーメチルー 2—ペン亍ン酸
(E) — 3— （6—ヒドロキシー 1ーゥンデシルナフタレンー2—ィル） 一 2—メチルー 2—ペンテン酸
(E) —3— （1ードデシルー 6—ヒドロキシナフタレン一 2—ィル） 一 2 -メチルー 2—ペンテン酸
(E) —3— （6—ヒドロキシ一 1一トリデシルナフタレン一 2—ィル） 一 2—メチルー 2—ペン亍ン酸 (E) 一 3— (6—ヒドロキシ一"！一亍トラデシルナフタレン一 2— Tル ) 一 2—メチルー 2—ペンテン酸
(E) —3— （6—ヒドロキシ一 1一ペンタデシルナフタレン一 2—ィル ) —2—メチルー 2—ペンテン酸
(E) -3 - ( 1 一へキサデシルー 6—ヒドロキシナフタレン一 2—^ Γル ) —2—メチルー 2—ペン亍ン酸
(E) —3— (1 一へプタデシルー 6—ヒドロキシナフタレン一 2—ィル ) —2—メチル一2—ペンテン酸
(E) —3— （6—ヒドロキシー 1ーォクタデシルナフタレン一 2—ィル ) 一 2—メチルー 2—ペンテン酸
(E) 一 3— （6—ヒドロキシー 1ーノナデシルナフタレン一 2—ィル） 一 2—メチルー 2—ペンテン酸
(E) — 3— （1一エイコサニル一6—ヒドロキシナフタレン一 2—ィル ) 一 2—メチルー 2—ペンテン酸
(E) —3— 〔1一 （6—ヒ ドロキシへキシル） 一 6—ヒドロキシナフタ レン一 2—ィル） ー2—メチルー 2—ペン亍ン酸
(E) 一 3— 〔1一 （1ーブ亍ニル） 一 6—ヒドロキシナフタレン一 2— ィル〕 一 2—メチルー 2—ペン亍ン酸
(E) 一 3— （6—ヒドロキシー 1一 （1—ペンテニル） ナフタレン一 2 一ィル） ー2—メチルー 2—ペン亍ン酸
(E) —3— C 1 - ( 1—へキセニル） 一 6—ヒドロキシナフタレン一 2 一^ Γル） 一 2—メチル一2—ペンテン酸
(E) —3— 〔6—ヒドロキシ一 1一 （3—メチルー 2—ブ亍ニル） ナフ タレン一 2—ィル〕 一2—メチル一2—ペン亍ン酸
(E) — 3— 〔1 — ( 1一へプテニル） 一 6—ヒドロキシナフタレン一 2 —ィル〕 一2—メチル一2—ペンテン酸
(E) — 3— 〔6—ヒドロキシ一 1一 （5， 5, 6, 6, 6—ペンタフル オロー 1—へキセニル） ナフタレン一 2—ィル〕 一 2—メチルー 2—ペン 亍ン酸
(E) — 3— ( 1—シクロペンチルー 6—ヒ ドロキシナフタレン一 2—ィ ル） 一2—メチル一2—ペン亍ン酸
(E) 一 3— (1—シクロへキシルー 6—ヒドロキシナフタレン一 2—ィ ル） 一2—メチル一2—ペンテン酸
(E) 一 3— （1ーシクロプロピルメチルー 6—ヒドロキシナフタレン一 2—ィル） 一 2—メチルー 2—ペンテン酸
(E) — 3— 〔1一 （2—シクロプロピルェチル） 一 6—ヒドロキシナフ タレン一 2 Γル） 一 2—メチル一2—ペンテン酸
(E) — 3— （1—シクロへキシルメチル一6—ヒドロキシナフタレン一 2—ィル） 一2—メチルー 2—ペンテン酸
(E) —3— (6—ヒドロキシ一 1一トリフルォロメチルナフタレン一 2 一ィル） 一2—メチル一2—ペンテン酸
(E) — 3— 〔6—ヒドロキシ一 1一 （2， 2， 2—トリフル才ロェチル ) ナフタレン一 2—ィル〕 ー2—メチル一2—ペン亍ン酸
(E) —3— 〔1一 （2—フル才ロェチル） 一 6—ヒドロキシナフタレン —2—ィル〕 一 2—メチルー 2—ペンテン酸
(E) — 3— 〔1一 （2—クロロェチル） 一 6—ヒドロキジナフタレン一 2—ィル〕 一 2—メチルー 2—ペンテン酸
(E) —3— 〔6—ヒドロキシー 1— (4， 4， 5， 5， 5—ペンタフル ォロペンチル） ナフタレン一 2—ィル〕 一2—メチル一2—ペンテン酸 (E) — 3— （1一へキシルー 6—ヒ ドロキシナフタレン一 2—ィル） 一 2—へキセン酸
(E) -3- (1一へキシルー 6—ヒ ドロキシナフタレン一 2—ィル） 一 2—メチルー 2—へキセン酸
(E) —3— (1—ペンチルー 6—ヒドロキシナフタレンー2—ィル） 一 2—メチル一2—ヘプテン酸
(E) —3— （ 1—ブチル一6—ヒドロキシナフタレン一 2—ィル） 一2 ーメチルー 2—ォクテン酸
(E) —3— （1—へキシルー 6—ヒドロキシナフタレン一 2—ィル） 一 2—メチルー 2—ブ亍ン酸
(E) —3— （1—へキシル一6—ヒドロキシナフタレン一 2—ィル） 一 2—ェチルー 2—ブ亍ン酸
(E) 一 3— （ 1—へキシル一6—ヒドロキシナフタレン一 2—ィル） 一 2—プロピル一 2—プロペン酸
(E) —3— （6—ヒドロキシー 1一フエ二ルナフタレン一 2—ィル） 一
2—メチル一2—ペンテン酸
(E) 一 3— (1—べンジルー 6—ヒドロキシナフタレン一 2—^ Tル） 一 2—メチル一2—ペンテン酸
(E) — 3— 〔6—ヒドロキシー 1一 （4ーメ トキシフエ二ル） ナフタレ ン一 2—ィル〕 一 2—メチル一 2—ペン亍ン酸
(E) 一 3— 〔1— (4—ジメチルァミノフエニル） 一6—ヒドロキシナ フタレン一 2—ィル〕 一 2—メチルー 2—ペン亍ン酸
(E) 一 3— 〔1一 （4— (2—ジメチルアミノエトキシ） フエニル） 一 6—ヒドロキシナフタレン一 2—ィル〕 一 2—メチル一2—ペンテン酸 (E) — 3— 〔6—ヒドロキシー 1一 （4一 （2—ピロリジノエトキシ） フエニル） ナフタレン一 2—ィル〕 一 2—メチルー 2—ペンテン酸 (E) 一 3— 〔6—ヒドロキシ一 1一 （4— (2—ピベリジノエトキシ） フエニル） ナフタレン一 2—ィル〕 一 2—メチルー 2—ペン亍ン酸
(E) 一 3— 〔6—ヒドロキシー 1一 （4一 （2—ピベリジノエトキシ） フエニル） ナフタレン一 2—ィル〕 一 2—メチルー 2—プロペン酸
(E) 一 3— 〔1— (4一クロ口ベンジル） 一 6—ヒドロキシナフタレン -2一 Γル〕 一 2—メチルー 2—ペン亍ン酸 (E) -3 - 〔1— (4—フルォロベンジル） 一 6—ヒ ドロキシナフタレ ン一 2— Tル〕 一 2—メチル一2—ペンテン酸
(E) —3— 〔6—ヒドロキシー 1一 （4一 （2—ピロリジノエトキシ） ベンジル） ナフタレン一 2—ィル〕 一 2—メチルー 2—ペン亍ン酸
(E) -3 - 〔6—ヒドロキシ一 1— (4一 （2—ピベリジノエトキシ） ベンジル） ナフタレン一 2—ィル〕 一2—メチルー 2—プロペン酸
(E) —3— （6—ヒドロキシー 1—フエネチルナフタレン一 2—ィル） 一 2—メチルー 2—ペンテン酸
(E) —3— 〔6—ヒドロキシー 1一 （3—フエニルプロピル） ナフタレ ン一 2—ィル〕 一2—メチルー 2—ペン亍ン酸
(E) 一 3— 〔6—ヒドロキシー 1一 （4—フエニルブチル） ナフタレン -2 Tル〕 一2—メチル一2—ペンテン酸
(E) — 3— 〔6—ヒドロキシー 1― (5—フエ二ルペンチル） ナフタレ ンー 2—ィル〕 一 2—メチルー 2—ペン亍ン酸
(E) —3— 〔6—ヒドロキシ一 1― (6—フエ二ルへキシル） ナフタレ ンー 2—ィル〕 一2—メチルー 2—ペン亍ン酸
(E) -3- 〔6—ヒドロキシ一 1— (4—ヒドロキシフエネチル） ナフ タレン一 2—^ Γル〕 ー2—メチル一2—ペン亍ン酸
(E) —3— 〔6—ヒドロキシー 1一 （4ーメチルフエネチル） ナフタレ ンー 2—ィル〕 一 2—メチル一 2—ペンテン酸
(E) — 3— 〔6—ヒドロキシー 1一 （4ーメ トキシフエネチル） ナフタ レン一 2—ィル〕 一 2—メチル一2—ペンテン酸
(E) 一 3— 〔1一 （4一エトキシフエネチル） 一 6—ヒドロキシナフタ レンー2—ィル〕 一 2—メチルー 2—ペンテン酸
(E) -3- 〔1一 （4一カルボキシメ トキシフエネチル） 一6—ヒドロ キシナフタレン一 2—ィル〕 一2—メチルー 2—ペン亍ン酸
(E) — 3— 〔6—ヒドロキシ一 1— (4— (2—ピベリジノエトキシ） フエネチル） ナフタレン一 2—ィル〕 一 2—メチル一2—ペンテン酸
(E) —3— 〔6—ヒ ドロキシー 1一 (4— (2—ピベリジノエトキシ） フエネチル） ナフタレン一 2—ィル〕 一2—メチルー 2—へキセン酸
(E) —3— 〔6—ヒドロキシー 1 — (4— (2—ピロリジノエトキシ） フエネチル） ナフタレン一 2—ィル〕 一2—メチル一2—ペン亍ン酸
(E) -3- 〔1一 （4— (2—ジメチルアミノエトキシ） フエネチル） —6—ヒドロキシナフタレン一 2—ィル〕 一2—メチルー 2—ペンテン酸
(E) — 3— 〔1 — (4一 （2—ジェチルアミノエトキシ） フエネチル） 一 6—ヒ ドロキシナフタレン一 2—ィル〕 一2—メチルー 2—ペン亍ン酸 (E) —3— 〔6—ヒドロキシー 1 — (4— (4- (4, 4， 5， 5， 5 一ペンタフルォロペンチルスルホニル） ブトキシ） フエネチル） ナフタレ ンー 2—ィル〕 一 2—メチルー 2—ペン亍ン酸
(E) -3 - 〔6—ヒドロキシー 1一 （4一 （5— （4， 4, 5, 5, 5 一ペンタフルォロペンチルスルホニル） ペンチルォキシ） ベンジル） ナフ タレン一 2—ィル〕 一 2—メチルー 2—ペンテン酸
(E) —3— 〔6—ヒドロキシー 1 - (5—ピロリジノペンチル） ナフタ レン一 2—ィル〕 ー2—メチルー 2—ペン亍ン酸
(E) 一 3— 〔6—ヒドロキシー 1一 （6—ピロリジノへキシル） ナフタ レン一 2— > Tル〕 ー2—メチルー 2—ペンテン酸
(E) — 3— 〔6—ヒドロキシー 1一 （6—ピペリジノへキシル） ナフタ レン一 2 Γル〕 一 2—メチルー 2—ペンテン酸
(E) -3 - 〔6—ヒ ドロキシー 1一 （7—ピペリジノヘプチル） ナフタ レン一 2—ィル〕 一 2—メチルー 2—ペン亍ン酸
(E) —3— 〔6—ヒドロキシ一"！一 （8—ピペリジノォクチル） ナフタ レン一 2—ィル〕 一2—メチルー 2—ペンテン酸
(E) -3- 〔6—ヒドロキシー 1一 （9ーピペリジンノニル） ナフタレ ンー 2—ィル〕 一 2—メチルー 2—ペン亍ン酸 (E) 一 3— 〔6—ヒドロキシ一 1 — (1 0—ピペリジノデシル） ナフタ レン一 2—ィル〕 一 2—メチル一2—ペン亍ン酸
(E) -3- 〔6—ヒドロキシー 1 — ( 1 1—ピペリジンゥンデシル） ナ フタレン一 2—ィル〕 一2—メチル一2—ペン亍ン酸
(E) —3— 〔1 一 （N—プチルカルバモイル） 一 6—ヒドロキシナフタ レン一 2—ィル〕 一2—メチルー 2—ペンテン酸
(E) -3 - 〔1一 （N—ペンチルカルバモイル） 一 6—ヒドロキシナフ タレン一 2—ィル〕 一 2—メチルー 2—ペンテン酸
(E) —3— 〔1 一 (N- (5—カルボキシペンチル） 力ルバモイル） 一 6—ヒドロキシナフタレン一 2—ィル〕 一2—メチルー 2—ペンテン酸
(E) 一 3— 〔6—ヒドロキシー 1 — (N—ブチル一N—メチルカルバモ ィル） ナフタレン一 2—ィル〕 一 2—メチルー 2—ペンテン酸
(E) — 3— 〔6—ヒドロキシ一 1一 （N—メチルー N—ペンチルカルバ モイル） ナフタレン一 2—ィル〕 一2—メチルー 2—ペンテン酸
(E) —3— 〔6—ヒドロキシー 1 — (N—へキシルー N—メチルカルバ モイル） ナフタレン一2—ィル〕 一 2—メチルー 2—ペンテン酸
(E) 一 3— 〔6—ヒドロキシー 1一 （N—へプチルー N—メチルカルバ モイル） ナフタレン一 2—ィル〕 一2—メチルー 2—ペンテン酸
(E) 一 3— 〔6—ヒドロキシー 1 — (6— （N， N—ジメチルカルバモ ィル） へキシル） ナフタレン一 2—ィル〕 一 2—メチルー 2—ペン亍ン酸
(E) -3 - 〔6—ヒドロキシー 1 — (7— (Nr N—ジメチルカルバモ ィル） ヘプチル） ナフタレン一 2 Γル〕 一 2—メチルー 2—ペンテン酸
(E) 一 3— 〔6—ヒドロキシー 1 — ( 1 0— N， N—ジェチルカルバモ ィル） デシル） ナフタレン一 2—ィル〕 一 2—メチルー 2—ペンテン酸 (E) — 3— 〔6—ヒドロキシー 1 — (1 0— (N—プチルー N—メチル 力ルバモイル） デシル） ナフタレン一 2—ィル〕 一2—メチルー 2—ペン 丁ノ酸 (E) 一 3— 〔6—ヒドロキシ一 1 — (7— (N—へプチル一 N—メチル 力ルバモイル） ヘプチル） ナフタレン一 2—ィル〕 一2—メチル一2—べ ンテン酸
(E) —3— 〔6—ヒドロキシー 1一 （4— (7— （N—ブチル一 N—メ チルカルバモイル） ヘプチルォキシ） ベンジル） ナフタレン一 2—ィル〕 —2—メチル一2—ペンテン酸
(E) — 3— 〔6—ヒドロキシ一 1 — (4— (6— （ ーメチル一 ーブ チルカルバモイル） へキシルォキシ） フエネチル） ナフタレン一 2—ィル 〕 一 2—メチル一2—ペン亍ン酸
(E) —3— 〔6—ヒドロキシー 1一 （9一 （4, 4, 5， 5, 5—ペン タフルォロペンチルスルフィニル） ノニル） ナフタレン一 2—ィル〕 一2 一メチル一2—ペン亍ン酸
(E) —3— 〔6—ヒドロキシー 1— (9— (4, 4, 5， 5， 5—ペン タフルォロペンチルスルフィニル） ノニル） ナフタレン一 2—ィル〕 一2 —メチルー 2—プロペン酸
(E) 一 3— 〔6—ヒドロキシー 1 — (9— (4， 4， 5, 5, 5—ペン タフルォロペンチルスルホニル） ノニル） ナフタレン一 2—ィル〕 一 2— メチル一2—ペンテン酸
(E) 一 3— 〔1一 （4一 （2—ジメチルアミノエトキシ） ベンゾィル） —6—ヒドロキシナフタレン一 2—ィル〕 一 2—メチルー 2—ペン亍ン酸 (E) -3- 〔6—ヒドロキシー 1 — (4一 （2—ピロリジノエトキシ） ベンゾィル） ナフタレン一 2—ィル〕 一2—メチルー 2—ペン亍ン酸
(E) 一 3— 〔6—ヒドロキシー 1一 （4一 （2—ピベリジノエトキシ） ベンゾィル） ナフタレン一 2 Tル〕 一 2—メチル一2—ペン亍ン酸 (E) —3— 〔6—ヒドロキシ一 1 — (4一 （2—ピベリジノエトキシ） ベンゾィル） ナフタレン一 2—ィル〕 一2—メチルー 2—プロペン酸 (E) — 3— 〔6—ヒドロキシー 1 — (4— (2—ピベリジノエトキシ） ベンゾィル） ナフタレン一 2—ィル〕 一 2—ェチルー 2—プロペン酸
(E) -3 - 〔6—ヒドロキシ一 1一 （4— (2—ピベリジノエトキシ） ベンゾィル） ナフタレン一 2 Γル〕 一2—プロピルー2—プロペン酸
(E) — 3— 〔6—ヒ ドロキシ一 1一 （4一 （2—ピロリジノエトキシ） ベンゾィル） ナフタレン一 2—ィル〕 一2—プチルー 2—プロペン酸
(E) 一 3— 〔6—ヒドロキシー 1 — (4一 （2—ピベリジノエトキシ） ベンゾィル） ナフタレン一 2—ィル〕 一 2—ペンテン酸
(E) — 3— （1—エトキシ一 6—ヒドロキシナフタレン一 2—ィル） 一 2—メチルー 2—ペンテン酸
(E) 一 3— （6—ヒドロキシ一 1—プロポキシナフタレンー2 Tル） —2—メチルー 2—ペン亍ン酸
(E) — 3— （1一ブトキシー 6—ヒドロキシナフタレン一 2—ィル） 一 2—メチルー 2—ペンテン酸
(E) -3- (6—ヒドロキシ一 1—イソブトキシナフタレン一 2—ィル ) —2—メチルー 2—ペンテン酸
(E) —3— （6—ヒドロキシー 1一ペンチルォキシナフタレン一 2—ィ ル） 一 2—メチルー 2—ペンテン酸
(E) —3— （6—メ 卜キシー 1一ペンチルォキシナフタレン一 2—ィル ) 一 2—メチルー 2—ペンテン酸
(E) —3— (6—ヒドロキシー 1一 （3—メチルブトキシ） ナフタレン 一 2—ィル） 一2—メチルー 2—ペンテン酸
(E) — 3— (1 —へキシルォキシ一 6—ヒドロキシナフタレンー2—ィ ル） 一 2—メチルー 2—ペン亍ン酸
(E) — 3— （1—ヘプチルォキシー 6—ヒドロキシナフタレン一 2—ィ ル） 一 2—メチルー 2—ペン亍ン酸
(E) -3- (6—ヒドロキシー 1一才クチルォキシナフタレン一 2—ィ ル） 一 2—メチルー 2—ペンテン酸 (E) -3- (6—ヒドロキシ一 1—ノニルォキシナフタレン一 2—ィル ) —2—メチル一2—ペンテン酸
(E) — 3— （ 1一デシルォキシー 6—ヒドロキシナフタレン一 2—ィル ) 一 2—メチルー 2—ペンテン酸
(E) —3— （6—ヒドロキシ一 1ーゥンデシルォキシナフタレン一 2— ィル） 一2—メチルー 2—ペンテン酸
(E) 一 3— (1 -ドデシルォキシ一 6—ヒドロキシナフタレン一 2—ィ ル） 一 2—メチル一2—ペンテン酸
(E) 一 3— (6—ヒドロキシ一 1一ペンチルォキナフタレン一 2—ィル ) —2—へキセン酸
(E) -3- (6—ヒドロキシ一 1一へキシルォキシナフタレン一 2—ィ ル） 一 2—メチル一2—へキセン酸
(E) — 3— （6—ヒドロキシー 1一フエノキシナフタレン一 2—ィル） 一 2—メチル一2—ペン亍ン酸
(E) 一 3— (1—ベンジルォキシー 6—ヒドロキシナフタレン一 2—ィ ル） 一2—メチル一2—ペンテン酸
(E) —3— （6—ヒドロキシ一 1一フエネチルォキシナフタレン一 2— ィル） 一 2—メチル一2—ペンテン酸
(E) -3- 〔6—ヒドロキシー 1一 （3—フエニルプロポキシ） ナフタ レン一 2—ィル〕 一2—メチルー 2—ペンテン酸
(E) —3— 〔6—ヒドロキシー 1一 （4, 4， 5, 5， 5—ペンタフル ォロペンチル才キシ） ナフタレン一 2—ィル〕 一 2—メチル一2—ペン亍 ン酸
(E) 一 3— 〔6—ヒドロキシー 1一 （8— （4, 4， 5, 5, 5—ペン タフルォロペンチルスルフィニル） 才クチルォキシ） ナフタレン一 2 r ル〕 一2—メチルー 2—ペンテン酸
(E) — 3— 〔1— (2—ブテニルォキシ） 一 6—ヒ ドロキシナフタレン —2—ィル〕 一 2—メチルー 2—ペン亍ン酸
(E) - 3 - 〔6—ヒドロキシ一 1 — (3—メチル一 2—ブ亍ニルォキシ ) ナフタレン一 2— Γル〕 一2—メチルー 2—ペンテン酸
(E) —3— ( 1ーシクロプロピルメ トキシ一 6—ヒ ドロキシナフタレン 一 2—ィル） 一 2—メチル一 2—ペンテン酸
(E) 一 3— 〔1一 （2—シクロプロピルェトキシ） 一 6—ヒ ドロキシナ フタレン一 2-ィル〕 一2—メチルー 2-ペンテン酸
(E) -3- (1—シクロペンチルメ トキシー 6—ヒ ドロキシナフタレン —2—ィル） 一 2—メチルー 2—ペンテン酸
(E) -3- (1 ーシクロへキシルメ トキシー 6—ヒ ドロキシナフタレン 一 2— Γル） 一 2—メチル一2—ペンテン酸
(E) 一 3— 〔1 — (9一 （N—ブチルー N—メチルカルバモイル） ノニ ルォキシ） 一 6—ヒドロキシナフタレン一 2—ィル〕 一 2—メチル一2— ペン亍ン酸
(E) — 3— 〔1一 （3—ジメチルァミノプロポキシ） メチルー 6—ヒド ロキシナフタレン一 2—ィル〕 一 2—メチル一2—ペンテン酸
(E) — 3— 〔6—ヒドロキシー 1 ― (2—ピベリジノエトキシ） ェチル ナフタレン一 2—ィル〕 一 2—メチル一2—ペン亍ン酸
(E) —3— 〔6—ヒドロキシ一 1一 （3— (2—ピロリジノエトキシ） プロピル） ナフタレン一 2—ィル〕 一2—メチルー 2—ペンテン酸
(E) 一 3— 〔6—ヒドロキシー 1 — (4一 （2—ピペリジノエトキシ） ブチル） ナフタレン一 2—ィル〕 一 2—メチルー 2—ペンテン酸
(E) 一 3— 〔6—ヒドロキシ一 "！一 （5— （2—ピベリジノエトキシ） ペンチル） ナフタレン一 2—ィル〕 一2—メチルー 2—ペンテン酸 (E) — 3— 〔6—ヒドロキシー 1一 （4一 （2—ピロリジノエトキシ） フエノキシ） ナフタレン一 2—^ Γル〕 一 2—メチルー 2—ペン亍ン酸
(E) 一 3— 〔6—ヒドロキシー 1 — (4一 （2—ピベリジノエトキシ） フエノキシ） ナフタレン一 2—ィル〕 一2—メチル一2—ペン亍ン酸
(E) —3— 〔6—ヒドロキシー 1 — (4— (2—ジメチルアミノエ卜キ シ） フエノキシ） ナフタレン一 2—ィル〕 一2—メチルー 2—ペンテン酸 (E) — 3— 〔6—ヒ ドロキシー 1— (4— (2—ジイソプロピルアミノ エトキシ） フエノキシ） ナフタレン一 2—ィル〕 一 2—メチルー 2—ペン テン酸
(E) — 3— 〔6—ヒドロキシー 1― (4— (3— （1ーピペリジノ） プ ロポキシ） フエノキシ） ナフタレンー2—ィル〕 ー2—メチルー 2—ペン テン酸
(E) -3- 〔6—ヒドロキシー 1 — (4— (3— （1 —モルホリノ） プ ロポキシ） フエノキシ） ナフタレン一 2 Tル〕 一 2—メチルー 2—ペン 亍ン酸
(E) -3- 〔6—ヒ ドロキシー 1一 （4— (2—ピロリジノエトキシ） ベンジルォキシ） ナフタレン一 2—ィル〕 一2—メチルー 2—ペンテン酸 (E) -3- 〔6—ヒドロキシー 1一 （4一 （2—ピベリジノエトキシ） ベンジルォキシ） ナフタレン一 2—ィル〕 一2—メチルー 2—ペン亍ン酸 (E) 一 3— 〔6—ヒドロキシー 1一 （4— (2—ジメチルアミノエトキ シ） ベンジルォキシ） ナフタレン一 2—ィル〕 一 2—メチルー 2—ペンテ ン酸
(E) — 3— 〔1一 （3—カルボキシプロボキシ） 一 6—ヒ ドロキシナフ タレン一 2—ィル〕 ー2—メチル一2—ペン亍ン酸
(E) 一 3— 〔1一 （4—カルボキシブトキシ） 一 6—ヒドロキシナフタ レン一 2—ィル〕 ー2—メチルー 2—ペンテン酸
(E) —3— 〔6—ヒドロキシー1 ― (2—ピコリルォキシ） ナフタレン 一 2—ィル〕 一2—メチル一2—ペン亍ン酸
(E) 一 3— 〔6—ヒドロキシー 1一 （3—ピコリルォキシ） ナフタレン —2—ィル〕 一2—メチル一2—ペン亍ン酸
(E) -3 - 〔6—ヒドロキシ一 1一 （4一ピコリルォキシ） ナフタレン -2 Tル〕 一2—メチルー 2—ペン亍ン酸
(E) — 3— 〔1 一フルフリルォキシー6—ヒドロキシナフタレン一 2— ィル〕 一2—メチル一2—ペンテン酸
(E) 一 3— （6—ヒドロキシー 1 —プロピルチオナフタレン一 2—ィル ) 一 2—メチル一2—ペン亍ン酸
(E) —3— （1—プチルチオ一 6—ヒドロキシナフタレン一 2—ィル） 一 2—メチル一2—ペン亍ン酸
(E) —3— （6—ヒドロキシー 1 —ペンチルチオナフタレン一 2—ィル ) —2—メチルー 2—ペンテン酸
(E) — 3— （1一へキシルチオ一 6—ヒドロキシナフタレン一 2—ィル ) 一 2—メチル一2—ペンテン酸
(E) —3— 〔6—ヒドロキシー 1一 （4， 4， 5， 5， 5—ペンタフル ォロペンチルチオ） ナフタレン一 2—ィル〕 一 2—メチルー 2—ペン亍ン 酸
(E) — 3— （1一へキシルスルフィ二ルー 6—ヒドロキシナフタレン一 2—ィル） 一 2—メチルー 2—ペンテン酸
(E) — 3— 〔6—ヒドロキシー 1一 （4， 4， 5, 5， 5—ペンタフル 才ロペンチルスルフィニル） ナフタレン一 2— Γル〕 一 2—メチルー 2— ペン亍ン酸
(E) — 3— 〔6—ヒドロキシー 1一 （4， 4, 5， 5, 5—ペンタフル ォロペンチルスルホニル） ナフタレン一 2—ィル〕 一 2—メチルー 2—ぺ ン亍ン酸
(E) — 3— （3—ブチル一6—ヒドロキシナフタレン一 2—ィル） 一 2 ーメチルー 2—ペンテン酸
(E) -3- (1 一プチルー 6—ヒドロキシー 3—メチルナフタレン一 2 —ィル） 一 2—メチル一 2—ペン亍ン酸
(E) 一 3— （1—へキシルー 6—ヒドロキシー 3—メチルナフタレン一 2—ィル） 一2—メチルー 2—ペン亍ン酸
(E) —3— (1—ブトキシ一 6—ヒドロキシ一 3—メチルナフタレン一 2—ィル） 一 2—メチル一2—ペン亍ン酸
(E) —3— （1一ペンチルォキシ一 6—ヒドロキシ一 3—メチルナフタ レン一 2—^ Tル） 一2—メチルー 2—ペン亍ン酸
(E) — 3— （1一へキシルォキシ一6—ヒドロキシー 3—メチルナフタ レン一 2—ィル） 一 2—メチルー 2—ペン亍ン酸
(E) -3- (3—ェチルー 6—ヒドロキシ一 1—フエネチルナフタレン —2—ィル） 一 2—メチルー 2—ペンテン酸
(E) —3— 〔1— (4ージメチルアミノフエネチル） 一 3—ェチルー 6 ーヒドロキシナフタレン一 2— Γル〕 一2—メチルー 2—ペン亍ン酸
(E) —3— 〔3—ェチルー 6—ヒドロキシ一 1一 （5—ピペリジノペン チルォキシ） ナフタレン一 2—ィル〕 一2—メチルー 2—ペン亍ン酸
(E) —3— (1—ブトキシー 3—ェチル一6—ヒドロキシナフタレン一 2—ィル） 一 2—メチルー 2—ペンテン酸
(E) — 3— （3—ェチルー 6—ヒドロキシー 1—ペンチルォキシナフタ レン一 2—ィル） 一 2—メチルー 2—ペンテン酸
(E) —3— 〔3— (2—フルォロェチル） 一6—ヒドロキシ一 1—ペン チルォキシナフタレン一 2—ィル〕 一 2—メチルー 2—ペン亍ン酸
(E) 一 3— 〔3— ( 1 0— N—ブチルー N—メチルカルバモイル） デシ ル） 一6—ヒドロキシ一 1ーメ トキシナフタレン一 2—ィル〕 一 2—メチ ルー 2—ペンテン酸
(E) 一 3— （1一ブチル一6—ヒドロキシナフタレン一 2—ィル） 一 2 一メチルー 2—ペン亍ン酸ェチル
(E) —3— (6—ヒドロキシー 1—ペンチルナフタレン一 2—ィル） 一 2—メチル一2—ペン亍ン酸 t一ブチル
(E) 一 N—ェチルー 3— ( 1—へキシル一6—ヒ ドロキシナフタレン一 2—ィル） 一 2—メチルー 2—ペンテン酸アミ ド
(E) 一 N—ヒドロキシ一3— (6—ヒドロキシー 1ーォクチルナフタレ ン一 2—ィル） 一 2—メチル一2—ペンテン酸アミ ド
(E) — 1—ァセトキシー 3— (6—ァセトキシー 1 一ペンチルォキシナ フタレン一 2—ィル） 一 2—メチル一2—ペンテン
(E) — 1ーァセトキシ一 3— ( 1—へキシルー 6—メ トキシナフタレン 一 2—ィル） 一2—メチル一2—ペンテン
(E) —3— ( 1—ブチルー 6—ヒドロキシー 3， 4ージヒドロナフタレ ン一 2—ィル） 一 2—メチルー 2—ペンテン酸
(E) — 3— （6—ヒドロキシー 1 一ペンチルー 3， 4ージヒドロナフタ レン一 2—ィル） 一2—メチルー 2—ペン亍ン酸
(E) 一 3— （ 1—へキシルー 6—ヒドロキシー 3, 4—ジヒ ドロナフタ レン一 2—ィル） 一 2—メチルー 2—ペンテン酸
(E) —3— （6—ヒドロキシー 1ーォクチル一 3, 4—ジヒ ドロナフタ レン一 2—ィル） 一 2—メチルー 2—ペンテン酸
(E) 一 3— 〔6—ヒドロキシー 1一 （4— (2—ピロリジノエトキシ） フエニル） 一 3， 4ージヒドロナフタレン一 2—ィル〕 一2—メチル一2 一ペン亍ン酸
(E) 一 3— 〔6—ヒ ドロキシー 1一 （4一 （2—ピベリジノエトキシ） ベンゾィルー 3， 4ージヒドロナフタレン一 2—ィル〕 一 2—メチルー 2 一ペン亍ン酸
(E) —3— (6—ヒドロキシー 1 一ペンチルォキシー 3， 4ージヒドロ ナフタレン一 2—ィル） 一 2—メチルー 2—ペンテン酸
(E) — 3— （1 —へキシルォキシ一 6—ヒドロキシー 3， 4—ジヒドロ ナフタレン一 2—ィル） 一 2—メチルー 2—ペン亍ン酸 (E) — 3— 〔6—ヒ ドロキシ一 1 — (4, 4, 5， 5, 5—ペンタフル ォロペンチルォキシ〕 一3, 4—ジヒ ドロナフタレン一 2—ィル〕 一2— メチル一2—ペンテン酸
(E) — 3— （1ーブチルー 6—ヒドロキシ一 1 ， 2， 3， 4—テ卜ラヒ ドロナフタレン一 2—ィル） 一2—メチル一2—ペン亍ン酸
(E) —3— ( 1 —へキシルー 6—ヒ ドロキシー 1 ， 2， 3， 4—亍トラ ヒドロナフタレン一 2— Tル） 一2—メチル一 2—ペンテン酸
(E) — 3— （1ーォクチルー 6—ヒドロキシ一 1 ， 2, 3， 4ー亍トラ ヒドロナフタレン一 2—ィル） 一2—メチル一2—ペンテン酸
(E) —3— (6—ヒドロキシー 1ーォクチルー 1 ， 2， 3， 4ーテトラ ヒドロナフタレン一 2—ィル） 一 2—メチル一2—ペン亍ン酸
(E) — 3— 〔6—ヒドロキシー 1一 （4一 （2—ピベリジノエトキシ） フエニル） 一 1 ， 2， 3, 4—亍トラヒドロナフタレン一 2—ィル〕 一2 ーメチルー 2—ペンテン酸
(E) —3— 〔6—ヒドロキシ一 1一 （4— (2—ピベリジノエトキシ） ベンジル） 一 1 ， 2， 3, 4—亍トラヒ ドロナフタレン一 2—ィル〕 一 2 ーメチルー 2—ペン亍ン酸
(E) -3 - 〔1一 （1 0— (N—ブチル一N—メチルカルバモイル） デ シル） 一 6—ヒドロキシー 1 , 2, 3， 4ー亍トラヒドロナフタレン一 2 一ィル〕 一 2—メチルー 2—ペン亍ン酸
(E) 一 3— 〔1 — (9一 （N—ブチル一N—メチルカルバモイル） ノニ ルォキシ） 一 6—ヒドロキシー 1 ， 2， 3， 4—テトラヒドロナフタレン 一 2—ィル〕 一 2—メチル一 2—ペンテン酸
(E) 一 3— 〔6—ヒドロキシー 3—メチルー 1一 （9一 （4, 4， 5, 5 , 5—ペンタフルォロペンチルスルフィニル） ノニル） 一 1 ， 2， 3， 4ー亍トラヒドロナフタレン一 2—ィル〕 一 2—メチル一2—ペンテン酸 (E) 一 3— 〔6—ヒドロキシー 1 — (9一 （4， 4， 5， 5, 5—ペン タフルォロペンチルスルフィニル） ノニル） 一 1 , 2， 3, 4—亍卜ラヒ ドロナフタレン一 2—ィル〕 一 2—メチル一 2—ペン亍ン酸
(Ε) — 3— (4—へキシルー 7—ヒドロキシ一 2—メチル一 1， 2—ジ ヒドロイソキノリンー 3—ィル〕 一 2—メチル一 2—ペン亍ン酸
(Ε) — 3— （2—ェチル一 7—ヒドロキシ一 4—ォクチルー 1， 2—ジ ヒドロイソキノリン一 3—ィル） 一 2—メチルー 2—ペンテン酸
(Ε) 一 3— 〔7—ヒ ドロキシー 4一 (4- (2—ピベリジノエトキシ） フエニル） 一 2—メチルー 1， 2—ジヒドロイソキノリン一 3—ィル〕 一 2—メチルー 2—ペン亍ン酸
(Ε) — 3— 〔7—ヒドロキシ一 4— (4- (2—ピベリジノエトキシ） ベンジル） 一 2—メチル一 1， 2—ジヒドロイソキノリン一 3—ィル〕 -
2—メチルー 2—ペンテン酸
(Ε) 一 3— [2- ( 1 0— （Ν—ブチルー Ν—メチルカルバモイル） デ シル） 一 7—ヒドロキシ一 1 , 2—ジヒドロイソキノリン一 3—ィル〕 一 2—メチルー 2—ペンテン酸
(Ε) — 3— （4—へキシル一 7—ヒドロキシー 2—メチルー 1， 2， 3 ， 4ー亍トラヒドロイソキノリン一 3—ィル〕 一 2—メチルー 2—ペン亍 ン酸
(Ε) -3 - 〔2—ェチルー 7—ヒドロキシー 4一 （4一 （2—ピベリジ ノエ卜キシ） フエニル） 一 1， 2， 3， 4—テトラヒドロイソキノリン一
3—ィル〕 一 2—メチルー 2—ペンテン酸
(Ε) - 3 - (4—ェチルー 7—ヒドロキシー 2—メチルー 2 Η—クロメ ン一 3—ィル） 一 2—メチルー 2—ペンテン酸
(Ε) — 3— （4—プチルー 7—ヒドロキシー 2—メチルー 2 Η—クロメ ンー 3—ィル） 一2—メチルー 2—ペンテン酸
(Ε) 一 3— （4一へキシルー 7—ヒドロキシー 2—メチルー 2 Η—クロ メン一 3—ィル） 一2—メチルー 2—ペンテン酸 (E) —3— （7—ヒドロキシ一 2—メチルー 4ーォクチルー 2 H—クロ メンー 3—ィル） 一 2—メチル一2—ペンテン酸
(E) —3— (7—ヒドロキシ一 4—フエ二ルー 2 H—クロメン一 3—ィ ル） 一 2—メチルー 2—ペンテン酸
(E) -3- (7—ヒドロキシ一 2—メチルー 4一 (4- (2—ピロリジ ノエトキシ） フエニル） 一 2 H—クロメンー 3—ィル） 一 2—メチル一2 一ペン亍ン
(E) — 3— （7—ヒドロキシー 4一ペンチルォキシ一 2 H—クロメンー 3—ィル） 一 2—メチル一2—ペンテン酸
(E) —3— （4—プチルー 7—ヒドロキシクマリン一 3—ィル） 一 2— メチルー 2—ペンテン酸
(E) —3— (4—へキシルー 7—ヒドロキシクマリン一 3— Tル） 一2 ーメチルー 2—ペン亍ン酸
(E) 一 3— (4—へキシルォキシ一 7—ヒドロキシクマリン一 3—ィル ) —2—メチル一2—ペンテン酸
(E) 一 3— 〔7—ヒドロキシ一 4一 （4一 （2—ピベリジノエトキシ） フエニル） クロマン一3—ィル〕 一2—メチル一2—ペンテン酸
(E) 一 3— 〔2， 2—ジメチル一フーヒドロキシー 4一 （4一 （2—ピ ロリジノエトキシ） フエニル） クロマン一 3— Tル〕 一 2—メチルー 2— ペン亍ン酸
(E) —3— 〔2, 2—ジメチルー 7—メ トキシ一 4一 （4— ( 2—ピぺ リジノエトキシ） フエニル） クロマン一 3—ィル〕 一2—メチルー 2—ぺ ン亍ン酸
(E) -3- (2, 2—ジメチル一 7—ヒドロキシ一 4ーォクチルクロマ ン一 3—ィル） 一2—メチルー 2—ペン亍ン酸
(E) 一 3— （3—プチルー 6—ヒドロキシー 1ーメチルー 1 H—インデ ン一 2—^ Tル） 一 2—メチル一2—ペンテン酸 (E) -3 - (3—へキシルー 6—ヒドロキシー 1—メチルー 1 H—イン デン一 2—ィル） 一 2—メチルー 2—ペンテン酸
(E) — 3— 〔6—ヒドロキシー 3— （4一 （2—ピベリジノエ卜キシ） フエニル） ー 1 H—インデンー 2—ィル〕 一 2—メチル一 2—ペン亍ン酸 (E) — 3— (3—へキシルー 6—ヒドロキシー 1 一メチルインダン一 2 —ィル） 一 2—メチルー 2—ペンテン酸
(E) — 3— 〔6—ヒドロキシー 3— （4一 （2—ジメチルアミノエトキ シ） ベンジル） インダン一 2—ィル〕 一 2—メチル一2—ペンテン酸
(E) -3 - (3—ブチルー 1 一ェチル一6—ヒドロキシインド一ルー 2 一ィル） 一 2—メチルー 2—ペンテン酸
(E) —3— （1ーェチルー 3—へキシルー 6—ヒドロキシインドール一 2—ィル） 一 2—メチルー 2—ペンテン酸
(E) — 3— ( 1—ェチルー 6—ヒドロキシー 3—才クチルインドージ I — 2—ィル） 一2—メチル一2—ペンテン酸
(E) — 3— （3—デシルー 6—ヒドロキシー 1—メチルインドールー 2 —ィル） 一2—メチル一2—ペンテン酸
(E) — 3— （3—ェチルー 1一へキシルー 6—ヒドロキシインドールー 2 Γル） 一 2—メチル一2—ペンテン酸
(E) — 3— 〔3—ェチル一6—ヒドロキシー 1一 （6—ピペリジノへキ シル） インドール一 2—ィル〕 一 2—メチル一 2—ペン亍ン酸
(E) —3— （1ーェチルー 6—ヒドロキシ一 3— （4一 （2—ピロリジ ノエトキシ） フエニル） インドールー 2—ィル） 一 2—メチルー 2—ペン テン酸
(E) — 3— （1一ェチル一6—ヒドロキシー 3— （4一 （2—ピベリジ ノエトキシ） フエニル） インドールー 2—ィル） 一2—メチルー 2—ペン テン酸
(E) 一 3— （6—ヒドロキシ一 1一 （4— (2—ピペリジノエトキシ） ベンジル） 一 3—フエニルインドール一 2—ィル） 一2—メチル一2—ぺ ノ丁ノ酸
(E) —3— （1ーェチルー 6—ヒ ドロキシ一 3— （4一 （2—ピベリジ ノエトキシ） ベンゾィル） インドール一 2—ィル） 一2—メチル一2—べ ン亍ン酸
(E) —3— （1 ーェチルー 6—ヒドロキシ一 3—ペンチルォキシインド ール一 2—ィル） 一 2—メチルー 2—ペン亍ン酸
(E) 一 3— 〔6—ァセトキシ一 3—プロポキシ一 1一 （1 0— (N—ブ チル一 N—メチルカルバモイル） デシル） インドールー 2—ィル〕 一2— メチル一2—ペン亍ン酸
(E) —3— 〔3—ェチルー 6—ヒドロキシー 1一 （9一 (4, 4, 5, 5， 5—ペンタフルォロペンチルスルフィニル） ノニル） インドールー 2
Tル〕 一 2—メチルー 2—ペンテン酸
(E) 一 3— 〔6—ヒドロキシー 1一 （9— (4， 4, 5， 5, 5—ペン タフルォロペンチルスルフィニル） ノニル） 一3—フエニルインドール一 2—ィル〕 一 2—メチルー 2—ペン亍ン酸
(E) 一 3— （3—へキシル一6—ヒドロキシベンゾ 〔b〕 チォフェン一 2 Γル） 一 2—メチルー 2—ペン亍ン酸
(E) -3 - 〔6—ヒドロキシー 3— （6—ピペリジノへキシル） ベンゾ 〔b〕 チォフェン一 2—ィル〕 一 2—メチルー 2—ペンテン酸
(E) — 3— 〔6—ヒ ドロキシー 3— （4一 （2—ピベリジノエトキシ） ベンゾィル） ベンゾ 〔b〕 チォフェン一 2— Tル〕 ー2—メチルー 2—ぺ ン亍ン酸
(E) — 3— 〔6—ヒドロキシー 3— (4- (2—ピベリジノエトキシ） ベンゾィル） ベンゾ 〔b〕 チォフェン一 2—ィル〕 一 2—メチル一2—へ キサン酸
(E) 一 3— 〔6—ヒドロキシー 3— （4— (2—ピペリジンエトキシ） ベンゾィル） ベンゾフラン一 2—ィル〕 2—メチルー 2—へキセン酸 さらに、 上記の各化合物に対応する Z—異性体を例示することができる
実施例
以下に実施例、 参考例を挙げ、 本発明を更に具体的に説明するが、 本発 明はもとよりこれらに限定されるものではない。
実施例 1
(E) —3— （6—メ トキシナフタレン一 2—ィル） 一 2—メチル一2— ペンテン酸ェチル
Figure imgf000051_0001
窒素下、 60%水素化ナトリウム （0. 36g ) のジメチルホルムアミ ド （1 OmL) 溶液にトリェチルホスホノアセテート （2. 2g ) を加え撹 拌した。 ここに参考例 1で得られたケトン （2. Og ) のジメチルホルム アミド中の懸馮液を加え 80〜90°Cにて 7. 5時間撹拌した。 氷冷し水 を加えエーテルで 3回抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し硫酸マ グネシゥムで乾燥した。 溶媒を減圧除去し、 残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （へキサン 酢酸ェチル 50 ： 1 ) で精製して目的化合物 (0. 47g ) を油状物として得た。
1 H-NMR (CDC I 3 ) <5 : ppm
0. 97 (3 H， t , J = 7. 4H z) , 1. 36 (3 Η， t， J = 7. 1 H z) , 1. 76 (3 H， s) ， 2. 68 (2H， q, J = 7. 4 H z ) ， 3. 93 (3 H， s) ， 4. 28 (2 H, q, J = 7. 2 H z) ， 7 . 1 4〜7. 26 (3 H, m) , 7. 51 ( 1 H, d, J = 1. 3 H z) ， 7. 70〜7. 74 (2 H, m) . 実施例 2
(E) — 3— （6—ヒドロキシナフタレン一 2—ィル） 一 2—メチルー 2 —ペンテン酸ェチル
Figure imgf000052_0001
氷冷下、 塩化アルミニウム （0. 30g ) 、 オクタンチオール （0. 3 3g ) のジクロロメタン （1 OmL) 溶液に実施例 1で得られたエステル （ 0. 34g ) のジクロロメタン （1 mL) 溶液を滴下し、 同温度で 2時間撹 拌後室温で 1夜撹拌した。 反応液を氷片を含む 3規定塩酸中にあけジクロ ロメタンで 2回抽出した。 有機層を 1規定塩酸、 水、 飽和食塩水の順に洗 浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧除去し残渣を分取薄層クロ マトグラフィー （へキサン Z酢酸ェチル 50 ： 1 ) で精製し目的化合物 （ 0. 079g ) を油状物として得た。
H-NMR (C D C I 3 ) <5 ： ppm
0. 97 (3 H, t， J = 7. 4 H z) , 1 . 3 7 (3 H, t , J = 7. 1 H z) , 1 . 76 (3 H, s) ， 2. 68 (2 H, q, J = 7. 3 H z ) ， 4. 29 (2 H, q， J = 7. 3 H z) ， 7. 08〜 7. 25 (3 H ， m) , 7. 49 ( 1 H， s) ， 7. 6 2〜 7. 7 4 (2 H， m) .
実施例 3
(E) - 3 - (6—ヒ ドロキシナフタレン一 2—ィル） 一2—メチルー 2 一ペン亍ン酸
Figure imgf000052_0002
窒素下、 実施例 2で得られたエステル （0. 07 9g ) のメタノール （ 5mL) 溶液に 1 0°/o炭酸カリウム溶液 （5mL) を加え 1 4時間還流した。 氷冷後溏塩酸を加え酸性とし酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水及び飽和 食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧除去し残渣を分 取薄層クロマ卜グラフィ一で精製し目的物 （0. 0 3 9g ) を得た。 融点 1 1 4〜 1 1 6。C。
' H -N R (ジメチルスルホキシド一 d6 ) δ ppm
0. 8 7 (3 H, t , J = 7. 3 H z) ， 1 . 6 8 (3 H， s ) , 2. 6 7 ( 2 H, q , J = 7. 3 H z) ， フ. 05— 7. 1 5 ( 2 H， m) , 7 . 1 9 ( 1 H, d d， J = 1 . 6と 8. 3 H z ) , 7. 5 5 ( 1 H, s ) , 7. 6 9 ( 1 H, d， J = 8. 6 H z ) , 7. 7 7 ( 1 H， d , J = 8 . 6 H z ) , 9. 7 6 ( 1 H， b r . ) , 1 2. 4 8 ( 1 H, b r . ) . 実施例 4
(E) —および （Z) — 2—ェチルー 3— （6—メ トキシメ トキシナフタ レン一 2—ィル) 一 2一ペンテン酸 t一ブチル
Figure imgf000053_0001
一 7 0°C下、 ジイソプロピルアミン （9. 4mL) の亍トラヒドロフラン
( 1 0 OmL) 溶液に、 1 . 6 3規定の n—ブチルリチウムへキサン溶液 （ 3 3. 2mL) を加え、 リチウムジイソプロピルアミ ドを調製した。 ここに 参考例 5で得られたエステル （1 0. 6g ) の亍トラヒドロフラン （2 0 mL) 溶液を滴下し 1時間撹袢した。 さらに、 同温下、 参考例 3で得られた ケトン （1 0. Og ) のテトラヒドロフラン （5 OmL) 溶液をゆっくり滴 下し、 滴下終了後 7. 5時間撹拌した。 飽和食塩水 （3 0 OmL) を加え酢 酸ェチル （8 0mLx 3 ) で抽出した。 有機層を集め、 硫酸マグネシウムで 乾燥し、 溶媒を除去した。 得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一 （へキサン 酢酸ェチル 3 0 : 1 ) で処理して （E) 体 （0. 3 9g ) および （Z) 体 （2. 4 1 g ) を単離した。 (E) 体： ' H-N R (CD C I 3 ) δ ppm
0. 95 (3 H， t , J = 7. 2 H z) , 1 . 4 7 (3 H， t , J = 7. 2 H z) , 1 . 5 7 (9 H, s) ， 2. 1 0 (2 H, q, J = 7. 2 H z ) , 2. 56 (2 H， q， J = 7. 2 H z) ， 3. 5 2 (3 H， s) ， 5 . 30 (2 H, s) ， 7. 2 1 - 7. 2 5 (2 H， m) , 7. 4 1 ( 1 H ， d， J = 2. 6 H z) , 7. 5 1 ( 1 H， b r . ) ， 7. 73 ( 1 H, d, J = 8. 2 H z) , 7. 74 ( 1 H， d , J = 8. 5 H z) .
(Z) 体： ' H— NMR (C D C I 3 ) 5 : ppm
0. 9 1 (3 H, t , J = 7. 2 H z) , 1 . 00 (9 H, s) ， 1 . 1 3 (3 H， t , J = 7. 2 H z) , 2. 42 -2. 5 5 (4 H， m) , 3 . 5 3 (3H, s) ， 5. 30 (2 H, s) , 7. 1 9 ( 1 H, d d， J =2. 3と 8. 9 H z) , 7. 27 (1 H, d d , J = 1 . 9と 8. 2 H z) ， 7. 3 7 ( 1 H, d， J = 2. 6 H z) , 7. 50 ( 1 H, b r . ) ， 7. 66 - 7. 70 (2 H, m) .
実施例 5
(E) 一 2—ェチルー 3— （6—メ トキシメ トキシナフタレン一 2—ィル ) 一 2—ペンテン酸 t一ブチル
' . .COOBu-t
MOMO AAJ に
実施例 4で得られた （Z) —ナフチルエステル （1 . 7g ) のァセトン (2 5 OmL) 溶液に窒素気流下 20°Cで高圧水銀灯で 1時間光照射した。 溶媒を除き混合物をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィー （へキサン Z酢 酸ェチル 30 : 1 ) で精製し目的物 （0. 38g ) を得た。
(NMRスペク トルは実施例 4に記載。 ）
実施例 6
(E) — 2—ェチルー— 3— (6—ヒドロキシナフタレン一 2—ィル） 一 _2 -ペンテン酸 t—ブチル
Figure imgf000055_0001
氷冷下、 実施例 5で得られたエステル （0. 38g ) のメタノール （5 mL) 溶液に、 ァセチルクロライ ド （0. 3mL) をゆつ〈リ滴下し、 30分 間撹拌した。 さらに、 ァセチルクロライド （1. 5mL) を反応混合物に加 えた後、 1 0分間撹拌した。 飽和食塩水 （1 OOmL) を加え齚酸ェチル （ 30mLx 3) で抽出した。 有機層を集め、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶 媒を除去した。 得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ へキサン/酢酸ェチル 2 ： 1 ) で精製し目的物 （0. 30g ) を得た。
' H-NMR (CDC I 3 ) δ ： ppm
0. 90-0. 99 (6 H， m) , 1. 57 (9 H, s) ， 2. 1 2 (2 H， q, J = 7. 2 H z ) , 2. 55 (2 H, q, J = 7. 2 H z) , 7 . 1 2 ( 1 H, d d, J = 2. 3と 8. 9 H z ) , 7. 1 6 (1 H, d， J = 2. 6 H z) , 7. 20 (1 H， d d, J = 1. 6と 8. 6 H z ) , 7. 49 ( 1 H, b ） ， 7. 65 ( 1 H, d， J = 8. 6 H z) , 7 . 71 ( 1 H, d, J = 8. 9 H z ) .
実施例 7
(E) — 2—ェチルー 3— （6—ヒ ドロキシナフタレン一 2—ィル） 一 2 一ペン亍ン酸
Figure imgf000055_0002
ぎ酸 （5mL) を実施例 6で得られたエス亍ル （0. 3g ) に加え、 20 °Cで 3日間撹拌した。 反応混合物にメタノール （5mL) および 2規定水酸 化ナトリウム溶液 （5mL) を加え 5分間撹拌した後、 飽和食塩水 （50mL ) を加えエーテル （20mLx 3) で抽出した。 水層を 2M-HGIで pH4 とし、 エーテル （20mLx 3) で抽出した。 有機層を集め、 飽和食塩水 （30mL ) で洗浄した後、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を除去した。 得られた 混合物をへキサン ジクロロメタンから再結晶し目的物 （0. 1 5g ) を 白色粉末として得た。
' H-NMR (ァセトン一 d6 ) 6 ： ppm
0. 95 (3 H, t , J = 7. 2 H z) , 0. 96 (3 H, t， J = 7. 2 H z) ， 2. 1 5 (2 H, q, J = 7. 2 H z) , 2. 68 (2 H， q ， J = 7. 2 H z ) , 7. 1 7 (1 H， d d， J = 2. 3と 8. 6 H z) ， 7. 20-7. 24 (2 H, m) , 7. 57 ( 1 H, b r . ) , 7. 7 3 ( 1 H, d， J = 8. 6 H z ) , 7. 8 1 ( 1 H, d, J = 8. 6 H z ) .
実施例 8
(E) —および （Z) — 3— (6—メ トキシメ トキシナフタレン一 2—ィ ル） 一2—メチルー 2—ブテン酸 t一ブチル
Figure imgf000056_0001
出発物質に参考例 8で得られたケトン （2. 57g ) を使用し2—トリ メチルシリルブタン酸 t一ブチルの代わリに参考例 4で得られたシリルェ ステル （2. 82g ) を使用し実施例 4に記載の方法と同様の方法で得ら れた。 （E) 体 2. 04g 、 （Z) 体 1. 38g。
(E) 体： ' Η— NMR (C D C I 3 ) δ ： ppm
1. 56 (9 H, s) ， 1. 76 (3 H, q, J= 1. 5 H z) , 2. 2 8 (3 H, q, J = 1. 5 H z) , 3. 52 (3 H， s) ， 5. 30 (2 H, s) ， フ. 23 ( 1 H, d d， J = 2. 6と 8. 9H z) ， 7. 26 (1 H， d d， J = 2. 0と 8· 6 H z) , 7. 39 ( 1 H, d， J = 2 . 6 H z) , 7. 54 ( 1 H, d， J = 2. 0 H z) , 7. 73 ( 1 H, d， J = 8. 6 H z ) , フ. 74 (1 H, d， J = 8. 9 H z) .
(Z) 体： ' Η— NMR (CDC I 3 ) δ ： ppm
1. 03 (9H， s) ， 2. 04 (3 H， q， J = 0. 9H z) , 2. 1 2 (3 H， q, J = 0. 9 H z) ， 3. 53 (3 H, s) ， 5. 29 (2 H, s) ， 7. 1 9 ( 1 H, d d， J = 2. 6と 8· 9 H z) , 7. 28 ( 1 H, d d， J = 1. 9と 8. 6 H z ) , 7. 36 ( 1 H, d, J = 2 . 6 H 2 ) , 7. 51 (1 H， d, J = 1. 9 H z) , 7. 68 (1 H， d, J = 8. 6 H z) , 7. 68 ( 1 H, d, J = 8. 9 H z) .
実施例 9
(E) —3— （6—ヒ ドロキシナフタレン一 2—ィル） 一2—メチル一2 一ブ亍ン酸 t一ブチル
Figure imgf000057_0001
出発物質に実施例 8で得られた （E) —エステル （2. 04g ) を使用 し実施例 6に記載の方法と同様の方法で得られた （1. 82g ) 。
1 H-NMR (CDC I 3 ) δ ： ppm
1. 57 (9H， s) ， 1. 77 (3 H， q, J = 1. 7 H z) , 2. 2 7 (3 H, q， J = 1. 7 H z) ， 7. 1 2 (1 H, d d， J = 2. 4と 8. 9H z) , 7. 1 5 ( 1 H, d， J = 2. 4 H z) , 7. 24 ( 1 H , d d, J = . 7と 8. 6 H z) , 7. 52 ( 1 H, d, J = 1. 7 H z) , 7. 65 (1 H, d, J = 8. 6 H z) ， フ. 70 (1 H, d， J =8. 9 H z) .
実施例 1 0
(E) — 3— （6—ヒ ドロキシナフタレン一 2—ィル） 一 2—メチル一2 —ブ亍ン酸
Figure imgf000058_0001
出発物質に実施例 9で得られたエステル （1 . 8 2g ) を使用し実施例 7に記載の方法と同様の方法で得られた （0. 90g ) 。
1 H-NMR (CDC I a ) δ ： ppm
1 . 83 (3 H， q, J = 1 . 4 H z) , 2. 3 9 (3 H， q， J = 1 . 4 H z) , 7. 1 3 ( 1 H, d d， J = 2. 6と 8. 6 H z) , 7. 1 4 ( 1 H， d， J = 2. 6 H 2 ) , 7. 22 ( 1 H, d d, J = 1 . 7と 8 . 6 H z) ， 7. 52 ( 1 H, d， J = 1 . 7 H z) , 7. 6 7 ( 1 H, d， J = 8. 6 H z) , 7. 7 1 ( 1 H, d, J = 8. 6 H z ) .
実施例 1 1
(E) 一および （Z) — 2—ェチル一3— (6—メ トキシメ トキシナフタ レン一 2—ィル） 一2—ブ亍ン酸 t —ブチル
Figure imgf000058_0002
出発物質に参考例 8で得られたケトン （3. 4 1 g ) を使用し実施例 4 に記載の方法と同様の方法で得られた。 （E) 体 0. 53g、 （Z) 体 0 . 6 1 g 0
(E) 体： ' H-NMR (CDC I 3 ) 5 : ppm
0. 94 (3 H, t , J = 7. 6 H z) , 1 . 5 7 (9 H, s) , 2. 1 5 (2 H， q, J = 7. 6 H z) ， 2. 2 1 (3 H, s) ， 3. 52 (3 H， s) ， 5. 30 (2 H, s) ， 7. 22 ( 1 H, d d, J = 2. 3と 8. 9 H z) , 7. 26 ( 1 H, d d , J = 1 . 7と 8. 6 H z) , 7. 40 ( 1 H, d， J = 2. 3 H z ) , 7. 54 ( 1 H, d , J = 1 . フ H z) , 7. 7 2 ( 1 H， d， J = 8. 6 H z) , フ. 7 4 ( 1 H, d, J =8. 9 H z) .
(Z) 体： 1 H-NMR (CDC I 3 ) δ ： ppm
1. 04 (9 H, s) ， 1. 1 (3 H, t， J = 7. 6 H z) , 2. 1
2 (3 H, s) ， 2. 48 (2 H, q, J = 7. 6 H z) ， 3. 53 (3 H， s) ， 5. 29 (2 H, s) , 7. 1 9 ( 1 H, d d, J = 2. 3と 8. 9H z) ， 7. 29 ( 1 H, d d， J = 1. 7と 8. 6 H z) , 7.
36 ( 1 H, d, J = 2. 3 H z) , 7. 54 ( 1 H, d， J = 1. 7 H z) ， 7. 68 ( 1 H, d, J = 8. 6 H z) ， フ. 68 (1 H， d, J =8. 9 H z) .
実施例 1 2
(E) —2—ェチル一3— （6—ヒ ドロキシナフタレン一 2—^ Tル） 一2 一ブ亍ン酸 t一ブチル
Figure imgf000059_0001
出発物質に実施例 1 1で得られた （E) —エステル （0. 53g ) を使 用し実施例 6に記載の方法と同様の方法で得られた （0. 45g ) 。
- NMR (CDC I 3 ) 5 : ppm
0. 95 (3H， t， J = 7. 6 H z) , 1. 58 (9H, s) ， 2. 1 6 (2H， q， J = 7. 6 H z) , 2. 21 (3 H， s) ， 7. 1 2 (1 H， d d， J = 2. 6と 8. 6 H z) ， 7. 1 6 ( 1 H, d， J = 2. 6 H z) , 7. 22 ( 1 H, d d, J = 1. 7と 8. 2 H z ) , 7. 52 ( 1 H， d， J = 1. 6 H z) , 7. 64 ( 1 H, d， J = 8. 2 H z) , フ. 70 ( 1 H, d, J = 8. 6 H z ) .
実施例 1 3
(E) — 2—ェチル一3— (6—ヒ ドロキシナフタレン一 2—ィル) —2 一ブ亍ン酸
Figure imgf000060_0001
出発物質に実施例 1 2で得られたエステル （0. 4 5g ) を使用し実施 例 7に記載の方法と同様の方法で得られた （0. 3 5g ) 。
H-NMR (CD C I 3 ) δ ： ppm
0. 99 (3 H, t , J = 7. 6 H z) , 2. 25 (2 H， q, J = 7. 6 H z) , 2. 3 7 (3 H， s) ， 7. 1 3 ( 1 H, d d , J = 2. 6と 8. 9 H z) , 7. 1 6 ( 1 H， d , J =2. 6 H z) , 7. 24 ( 1 H ' d d, J = 1 . 7と 8. 6 H z) , 7. 54 ( 1 H, d， J = 1 . 7 H z) ， 7. 69 ( 1 H, d， J = 8. 6 H z) , 7. 74 ( 1 H, d， J = 8. 9 H z) .
実施例 1 4
(Z) — 4, 4, 5， 5, 5—ペンタフルオロー 3— （6—メ トキシメ ト キシナフタレン一 2—ィル） 一 2—メチルー 2—ペンテン酸 t—プチル
Figure imgf000060_0002
出発物質に参考例 1 1で得られたケトン （1 . Og ) を使用し 2—トリ メチルシリルブタン酸 t一ブチルの代わリに参考例 4で得られたシリルェ ス亍ル （0. 72g ) を使用し実施例 4に記載の方法と同様の方法で得ら れた （1 . 1 5g ) 。
' H-NMR (CD C I 3 ) δ ppm
0. 94 (9 H， s ) ， 2. 23 (3 H， t , JH-F =2. 8 H z) , 3 . 52 (3 H, s ) ， 5. 29 (2 H, s) ， 7. 2 2 ( 1 H, d d , J = 2. 6と 9. 1 H z) , 7. 30 ( 1 H, b r . d d) ， 7. 3 7 ( 1 H， d, J = 2. 6 H z) ， 7. 5 9 ( 1 H, b r . ) ， 7. 6 7- 7. 7 3 (2 H， m) .
実施例 1 5
(E) -4, 4， 5， 5, 5—ペンタフルォ口一 3— （6—メ トキシメ 卜 キ^ナ 7 ン― 2—ィル） 一 2—メチル一2—ペンテン酸 t一ブチル
Figure imgf000061_0001
出発物質に実施例 1 4で得られたエステル （1 . Og ) を使用し実施例 5に記載の方法と同様の方法で得られた （0. 24g ) 。
' H-N R (CDC I 3 ) 6 ： ppm
1 . 5 5 (9 H, s) ， 1 . 7 8 (3 H， t , JH— F =2. 4 H z) , 3 . 5 1 (3 H， s ) , 5. 30 (2 H, s) ， 7. 25 ( 1 H, d d , J = 2. 6と 8. 9 H z) , 7. 26 ( 1 H， b r . d d) , 7. 42 ( 1 H， d， J = 2. 6 H z ) , 7. 66 (1 H, b r . ) ， 7. 76 ( 1 H ， d, J = 8. 6 H z) , 7. 7 7 ( 1 H, d， J = 8. 9 H z) .
実施例 1 6
(E) — 4， 4， 5， 5, 5—ペンタフルオロー 3— （6—ヒドロキシナ フタレン一 2—^ Γル） 一 2—メチルー 2—ペン亍ン酸 t一ブチル
Figure imgf000061_0002
出発物質に実施例 1 5で得られたエステル （0. 48g ) を使用し実施 例 6に記載の方法と同様の方法で得られた （0. 2g ) 。
1 H-NMR (CD C I 3 ) <5 : ppm
1. 5 5 (9 H, s) ， 1 . 79 (3 H, t， JH-F =2. 5 H z) , 7 . 1 2- 7. 1 7 (2 H, m) , 7. 23 ( 1 H, b r . d) , 7. 62 ( 1 H, b r . ) ， フ. 6 8 ( 1 H， d， J = 8. 3 H z) , 7. 74 ( 1 H， d， J = 8. 6 H z) .
実施例 1 7
(E) — 4， 4, 5, 5, 5—ペンタフルオロー 3— （6—ヒドロキシナ フタレン一 2—ィル） 一2—メチルー 2—ペン亍ン酸
Figure imgf000062_0001
出発物質に実施例 1 6で得られたエステル （0. 2g ) を使用し実施例 7に記載の方法と同様の方法で得られた （0. 1 5g ) 。
1 H-NMR (C D C I 3 ) δ ： ppm
1 . 90 (3 H, t， JH-F = 2. 3 H z) ， 7. 1 1 - 7. 1 8 (2 H ， m) , 7. 26 ( 1 H， b r . d) ， 7. 66 ( 1 H, b r . ) ， 7. 72 ( 1 H, d, J = 8. 6 H z) ， 7. 77 ( 1 H, d, J =8. 3 H z) .
実施例 1 8
3— （6—メ トキシメ トキシー 3， 4ージヒ ドロナフタレン一 2—ィル） — 2—メチル一2—ペン亍ン酸 t—プチル
Figure imgf000062_0002
出発物質に参考例 1 7で得られたケトン （3. Og ) を使用し、 2—卜 リメチルシリルブタン酸 t一ブチルの代わリに参考例 4で得られたシリル エステルを使用し実施例 4に記載の方法と同様の方法で得られた （4. 6 9g ) 。 これは （E) 体と （Z) 体の 2 ： 98の混合物である。
(Z) 体： ' Η— NMR (C D C I 3 ) <5 ： ppm
0. 97 (3 H, t， J = 7. 6 H z) , 1 . 3 1 (9 H, s ) , 1 . 9 0 (3 H， s) ， 2. 23 (2 H， q, J = 7. 6 H z) , 2. 34 (2 H, b に t ) , 2. 83 (2 H, b r . t ) , 3. 48 (3 H, s) ， 5. 1 5 (2 H， s) ， 6. 1 5 ( 1 H, s) ， 6. 65-6. 81 (2 H, m) ， 6. 89 (1 H， d， J = 8. 6 H z) .
実施例 1 9
(E) 一 3— (6—メ トキシメ トキシー 3， 4ージヒドロナフタレン一 2 Tル） 一2—メチル一2—ペン亍ン酸 t—ブチル
Figure imgf000063_0001
出発物質に実施例 1 8で得られたエステル （4. 69g ) を使用し実施 例 5に記載の方法と同様の方法で得られた （1. 83g ) 。
1 H-NMR (CDC I a ) δ ： ppm
1. 01 (3 H， t , J = 7. 2 H z) , 1. 52 (9H， s) ， 1. 8 9 (3 H, s) ， 2. 27-2. 35 (2 H， m) ， 2. 39 (2 H, q ， J = 7. 2H z) , 2. 83 (2 H， b r . t ) , 3 47 (3 H, s ) , 5. 1 6 (2 H, s) , 6. 1 9 (1 H, s) , 6 80-6. 89 (2 H, m) , 6. 97 ( 1 H, d， J = 8. 9 H z ) .
実施例 20
(E) 一 3— （6—ヒ ドロキシー 3， 4—ジヒドロナフタレン一 2—ィル ) —2—メチル一2—ペン亍ン酸 t—ブチル
Figure imgf000063_0002
出発物質に実施例 1 9で得られたエステル （0. 5g ) を使用し実施例 6に記載の方法と同様の方法で得られた （0. 42g ) 。
' H-NMR (CD C I a ) 5 : ppm
1. 01 (3 H, t , J = 7. 2 H z) , 1. 54 (9 H, s) ， 1. 9 0 (3 H， s) ， 2. 26 (2 H， b r . t ) , 2. 38 (2 H, q, J =7. 2 H z) , 2. 78 (2 H, b r . t ) , 6. 1 6 ( 1 H, s) ， 6. 24 ( 1 H, b r. ) , 6. 61—6. 68 (2 H, m) , 6. 89 ( 1 H, d, J = 8. 9 H z) .
実施例 21
(E) — 3— （6—ヒドロキシー 3, 4—ジヒドロナフタレン一 2—ィル ) —2—メチルー 2—ペンテン酸
Figure imgf000064_0001
出発物質に実施例 20で得られたエステルを使用し実施例 7に記載の方 法と同様の方法で得られた （0. 1 Og ) 。
1 H-NMR (CDC I a ) δ ： ppm
1. 05 (3 H， t , J = 7. 2 H z) , 1. 97 (3 H, s) , 2. 3 0 (2 H， b r. t ) , 2. 58 (2 H, q, J = 7. 2 H z) ， 2. 8 3 (2 H, b r. t ) , 6. 1 8 ( 1 H, s) ， 6. 61 -6. 66 (2 H， m) ， 6. 93 ( 1 H, d, J = 8. 9 H z) .
実施例 22
(Z) 一 2—ェチル一3— （6—メ トキシメ トキシ一 3， 4ージヒドロナ フタレン一 2—ィル） 一 2—ペンテン酸 t一ブチル
Figure imgf000064_0002
出発物質に参考例 1 フで得られたケトン （4. 47g ) を使用し実施例 4に記載の方法と同様の方法で得られた （1. 49g ) 。
(Z) 体： ' H-NMR (C D C I 3 ) 5 : ppm
0. 97 (3 H， t , J = 7. 6 Η ζ) , 1. 05 (3 Η, t , J = 7. 6 H z) ， 1. 32 (9 H, s) ， 2. 22 (2 H, q, J = 7. 6 H z ) , 2. 33 (2 H， q, J = 7. 6 H z) , 2. 35 (2 H, b r . t ) ， 2. 83 (2 H, b r . t ) ， 3. 48 (3 H, s) ， 5. 1 6 (2 H， s) ， 6. 1 8 (1 H， s) , 6. 70-6. 8 1 (2 H, m) ， 6 . 90 ( 1 H, d, J = 7, 6 H z) .
実施例 23
(E) —2—ェチル一3— (6—メ トキシメ トキシ一 3， 4ージヒ ドロナ フタレン一 2—^ Oレ） 一 2—ペン亍ン酸 t一ブチル
Figure imgf000065_0001
出発物質に実施例 22で得られたエステル （1. 1 9g ) を使用し実施 例 5に記載の方法と同様の方法で得られた （0. 45g ) 。
1 H-NMR (CDC I 3 ) δ ： ppm
0. 99 (3 H， t， J = 7. 6 H z) ， 01 (3 H, J =
6 H z) , 1. 53 (9 H， s) ， 2 29 (2 H, b r . t ) ， 2. 3 1 (2 H， q, J = 7. 6 H z) , 2 33 (2 H, q, J = 7. 6 H z ) ， 2. 83 (2 H, b r . t ) , 3 48 (3 H, s) , 5. 1 7 (2 H， s) ， 6. 1 9 (1 H， s) ， 6 80-6. 86 (2 H， m) , 6 . 97 ( 1 H, d， J = 9. 2 H z) .
実施例 24
(E) — 2—ェチルー 3— （6—ヒドロキシー 3, 4—ジヒ ドロナフタレ ンー 2—ィル） 一 2—ペンテン酸 t—ブチル
Figure imgf000065_0002
出発物質に実施例 23で得られた （E) —エステル （0. 45g ) を使 用し実施例 6に記載の方法と同様の方法で得られた （0. 40g ) 。
' Η— NMR (CDC I 3 ) 5 : ppm
0. 98 (3 H, t， J = 7. 6 H z) , 1. 01 (3 H， t , J = 7. 6 H z) , 1. 53 (9 H, s) ， 2. 28— 2. 34 (6 H, m) , 2 . 80 (2 H, b r. t ) , 6. 1 7 (1 H, s) ， 6. 62-6. 65
(2 H， m) ， 6. 92 (1 H, d， J = 8. 9 H z ) .
実施例 25
(E) —2—ェチルー 3— （6—ヒドロキシ一 3， 4ージヒ ドロナフタレ ンー 2—^ Tル） 一2—ペンテン酸
Figure imgf000066_0001
実施例 24で得られたエステル （0. 40g ) のジクロロメタン （1 0 mL) 溶液に 0°Cで四塩化チタン （0. 1 3mL) を加え 3分撹拌した。 反応 液を氷水中に注ぎエーテルで抽出した。 有機層を飽和重 ¾水、 炭酸力リウ ム水溶液で抽出した。 水層を 6規定塩酸で酸性にしエーテルで抽出した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を除去した。 残渣をジクロ口メタ ン Zへキサンから再結晶して目的物 （0. 1 Og ) を得た。
1 H-NMR (CDC I 3 ) <5 : ppm
1. 04 (3 H, t, J = 7. 6 H 2 ) , 1. 05 (3 H, t, J = 7. 6 H z) , 2. 28-2. 53 (6 H, m) , 2. 83 (2 H, b r. t ) , 6. 1 8 (1 H, s) ， 6. 60-6. 67 (2 H, m) , 6. 94 ( 1 H， d， J = 8. 9 H z) .
実施例 26
(E) 一 3— （6—メ トキシメ トキシナフタレン一 2—^ Tル） 一 2—メチ ルー 2—へキセン酸ェチル
Figure imgf000067_0001
カリウムへキサメチルジシラジド （1 0. 22g ) のジメチルホルムアミ ド （22. 1 mL) 溶液に 2—ホスホノプロパン酸トリェチル （1 2. 2g ) のジメチルホルムアミド （22. 1 mL) 溶液を加え 1 80度で 30分撹 拌した。 参考例 20で得られたケトン （8. 82g ) のジメチルホルムァ ミ ド （35mL) 溶液を加え 1 80°Cで 6時間撹拌した。 放冷後反応混合物 を飽和食塩水 （500mL) 中に注ぎエーテル （1 50mLx 3) で抽出した 。 有機層を集め飽和食塩水 （1 00mLx 3) で洗浄し硫酸マグネシウムで 乾燥した。 溶媒を減圧除去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン 酢酸ェチル 50 ： 1 ) にかけ目的物 （2. 1 4g ) を得た。
1 H-NMR (CD C I 3 ) δ ppm
0. 85 (3 H， t， J = 7. 4 H z ) , 1. 33— 1. 39 (2 H， m ) ， 1. 36 (3 H, t , J = 7. 1 H z) ， 1. 75 (3 H, s) ， 2 . 64 (2 H, t， J = 7. 7 H z) , 3. 53 (3 H, s) ， 4. 28 (2 H, q, J = 7. 1 H z) , 5. 31 (2 H， s) ， フ. 23 (1 H ， d d, J = 1. 6と 8. 0 H z) ， 7. 25 (1 H， d d, J = 2. 3 と 8. 9H z) , フ. 41 (1 H， d， J = 2. 3 H z) , フ. 51 ( 1 H， d， J = 1. 6 H z) ， 7. 74 ( 1 H, d， J = 8. 0H z) ， 7 . 74 (1 H, d， J = 8. 9 H z) .
実施例 27
(E) —3— （6—ヒドロキシナフタレン一 2—^ Γル） 一 2—メチルー 2 —へキセン酸ェチル
Figure imgf000067_0002
出発物質に実施例 26で得られたエステル （2. 1 4g ) を使用し実施 例 6に記載の方法と同様の方法で得られた （1. 59g ) 。
1 H-NMR (CDC I 3 ) δ ： ppm
0. 86 (3 H, t， J = 7. 3 H z) , 1. 26- 1. 43 (2 H, m ) ， 1. 37 (3 H, t， J = 7. 1 H z) , 1. 76 (3 H, s) ， 2 • 64 (2 H， t , J = 7. 6 H z) ， 4. 29 (2 H, q, J = 7. 1 H z) , 5. 1 5 (1 H, s) ， フ. 1 2 (1 H, d d, J = 2. 6と 8 . 6 H z) , 7. 1 6 ( 1 H, d， J = 2. 6 H z) , 7. 21 ( 1 H, d d， J = 1. 8と 8. 3 H z) , 7. 50 ( 1 H, d, J = 1. 8 H z ) ， 7. 67 (1 H， d， J = 8. 3 H z) , 7. 73 ( 1 H, d, J = 8. 6 H z) .
実施例 28
(E) — 3— (6—ヒ ドロキシナフタレン一 2—ィル） 一2—メチル一2 一へキセン酸
Figure imgf000068_0001
出発物質に実施例 27で得られたエステル （1. 59g ) を使用し実施 例 3に記載の方法と同様の方法で得られた （1. 04g ) 。
1 H-NMR (CDC I 3 ) δ ： ppm
0. 85 (3 H, t , J = 7. 3 H z) , 1. 20- 1. 43 (2 H, m ) , 1. 77 (3 H, s) ， 2. 75 (2 H, t , J = 8. 3 H z) , 7 . 1 1ーフ. 25 (3 H， m) ， フ. 58 ( 1 H, b r . ) , 7. 72 (
1 H, d, J = 8. 3 H z ) , 7. 80 ( 1 H, d, J = 8. 6 H z ) . 実施例 29
(E) —および （Z) -3- (1一プチルー 6—メ トキシメ トキシナフタ レン一 2—ィル） 一 2—メチル一2—ペンテン酸 t "^チル
Figure imgf000069_0001
出発物質に参考例 27で得られたケトン （2. 4g ) を使用し 2—トリ メチルシリルブタン酸 t一ブチルの代わリに参考例 4で得られたシリルェ ステル （2. 1 g ) を使用し実施例 4に記載の方法と同様の方法で得られ た。 （E) 体 0. 25g、 （Z) 体 0. 79g。
(E) 体： ' H-NMR (C D C I 3 ) δ ： ppm
0. 97 (3 H， t， J = 7. 3 H z) , 1. 01 (3 H， t , J = 7. 3 H z) , 1. 43- 1. 62 (4 H, m) , 1. 56 (9H， s) , 1 . 57 (3 H, s) ， 2. 21 -2. 34 ( 1 H, m) , 2. 78-3. 01 (3 H， m) ， 3. 53 (3 H， s) , 5. 30 (2 H， s) ， 7. 06 (1 H, d， J = 8. 6 H z) , 7. 25 ( 1 H, d d, J = 2. 6 と 9. 2 H z) , 7. 40 ( 1 H, d， J = 2. 6 H z) , 7. 58 ( 1 H， d, J = 8. 6 H z) , 7. 97 (1 H, d， J = 9. 2H z) .
(Z) 体： ' Η— NMR (CDC I 3 ) (5 : ppm
0. 92 (9H， s ) ， 0. 97 (3 H， t , J = 7. 2 H z) , 0. 9
8 (3 H, t , J = 7. 6 H 2 ) , 1. 42-1. 76 (4 H, m) , 2
. 05 (3 H, s) ， 2. 1 1 -2. 25 (1 H, m) , 2. 64— 3.
00 (3 H, m) , 3. 53 (3 H， s) , 5. 27-5. 32 (2H， m) ， 7. 06 (1 H, d， J = 8. 6 H z) , 7. 22 (1 H, d d， J = 2. 6と 9. 2 H z) , 7. 35 ( 1 H, d， J = 2. 6 H z) ， 7
. 51 (1 H, d， J = 8. 6 H z ) , 7. 92 (1 H, d， J = 9. 2
H z) .
実施例 30
(E) 一 3— （1ーブチルー 6—ヒドロキシナフタレン一 2—ィル） 一 メチルー 2—ペン亍ン酸 t一ブチル .COOBu-t
HO人上 J
出発物質に実施例 29で得られた （E) —エステル （0. 50g ) を使 用し実施例 6に記載の方法と同様の方法で得られた （0. 43g )。
' H-NMR (CDC I 3 ) δ ： ppm
0. 97 (3 H， t， J = 7. 3 H z) , 1. 01 (3 H, t， J = 7. 3 H z) ， 1. 47- 1. 64 (4H, m) , 1. 56 (3 H, s) ， 1 . 57 (9 H， s) ， 2. 21 -2. 34 ( 1 H, m) , 2. 78— 3. 00 (3 H, m) , 5. 1 2 ( 1 H, s) ， 7. 04 (1 H， d， J = 8 • 3 H z) ， 7. 1 3 (1 H, d d, J = 2. 3と 8. 6 H z) , 7. 1 5 (1 H， d, J =2. 3 H z) ， 7. 52 ( 1 H, d， J = 8. 3 H z ) , 7. 95 (1 H, d, J = 8. 6 H z) .
実施例 31
(E) —3— (1—ブチル一6—ヒドロキシナフタレン一 2 Γル） 一2 一メチル一2—ペンテン酸
Figure imgf000070_0001
0°C下、 実施例 30で得られた （E) —エステル （0. 43g ) のジク ロロメタン （1 OmL) 溶液に四塩化チタン （0. 1 3mL) を加え 1 0分間 搜拌した。 水 （1 OOmL) を加え、 エーテル （30mLx 4) で抽出した。 有機層を集め溶媒を除去し 6規定水酸化ナトリウム溶液 （3 OmL) を加え 3分間攪拌した。 エーテル （30mLx 4) で抽出し、 水層を 6規定塩酸で p H = 4の溶液とし、 エーテル （3 OmL X 4) で抽出した。 有機層を合わ せて水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を除去した。 得られた残渣 を再結晶 （へキサン ジクロロメタン） し目的物 （0. 30g ) を得た。 H-NMR (C D C I 3 ) δ ： ppm
0. 97 (3 H， t , J = 7. 1 H z) , 1 . 05 (3 H， t， J = 7. 4 H z) ， 1 . 4 2 - 1 . 6 7 (4 H, m) ， 1 . 6 7 (3 H， s ) 2. 3 3 -2. 46 ( 1 H， m) , 2. 7 7— 3. 0 1 (2 H， m) ， 3. 1 8-3. 3 2 ( 1 H, m) ， 7. 02 ( 1 H, d， J = 8. 6 H z) , 7 . 1 4 ( 1 H, d d, J = 2. 6と 9. 9 H z) ， 7. 1 5 ( 1 H, d， J =2. 6 H z) , 7. 5 2 ( 1 H， d, J = 8. 6 H z) , 7. 96 ( 1 H, d, J = 9. 9 H z ) .
実施例 3 2
(E) -3 - ( 1 ーェチルー 6—メ トキシナフタレン一 2—ィル） 一 2— ブ亍ン酸ェチル
Figure imgf000071_0001
参考例 29で得られたケトン （3. 05g ) を使用し 2—ホスホノプロ パン酸トリェチルの代わリにホスホノ酢酸トリェチルを使用して実施例 2 6に記載の方法で目的物 （0. 8g ) を得た。
1 H-NMR (CD C I 3 ) δ ： ppm
1 . 28 (3 H, t， J = 7. 6 H z ) , 1 . 3 2 (3 H, t , J = 7. 2 H 2) , 2. 52 (3 H， d， J = 1. 5 H z) , 3. 02 (2 H, q ， J = 7. 6 H z) , 3. 92 (3 H， s) , 4. 23 (2 H， q, J = 7. 2 H z ) , 5. 82 ( 1 H, q, J = 1 . 5 H z ) , 7. 1 3 ( 1 H ， d， J = 2. 6 H z) , 7. 1 3 ( 1 H， d， J = 8. 6 H z) , 7. 1 9 ( 1 H, d d, J =2. 6と 9. 2 H z) , 7. 5 7 ( 1 H, d， J =8. 6 H z) , 7. 96 ( 1 H, d， J = 9. 2 H z) .
実施例 3 3
( E ) - 3 - ( 1 一ェチル一6—ヒドロキシナフタレン一 2—^ Γル) - 2 —ブ亍ン酸ェチル
Figure imgf000072_0001
一 78°C下、 実施例 32で得られたエステル （1. 73g ) のジクロ口 メタン （1 7mL) 溶液に三臭化ホウ素 （2. 1 7g ) を滴下し、 20。Cで 1時間撹拌した。 反応液を飽和重曹水中に注ぎ酢酸ェチルで抽出した。 有 機厣を集め飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧 除去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン 酢酸ェチ ル 1 0 ： 1 ) で精製し目的物 （1. 1 8g ) を得た。
' H-NMR (CDC I 3 ) δ ： ppm
1. 28 (3 H, t， J = 7. 6 H z ) , 1. 33 (3 H， t， J = 7. 3 H z) ， 2. 53 (3 H， d, J = 1. 2 H z) , 3. 0 1 (2 H, q , J = 7. 6 H z) ， 4. 25 (2 H， q, J = 7. 3 H z ) , 5. 75 (1 H， b ） ， 5. 84 ( 1 H, q, J = 1. 2 H z) , 7. 1 1 ( 1 H, d， J = 8. 5 H z) ， 7. 1 6 (1 H， d, J = 2. 6 H z) , 7. 1 7 ( 1 H, d d， J = 2. 6と 6. 9 H z ) , 7. 50 ( 1 H, d ， J = 8. 5 H z) , フ. 97 ( 1 H, d， J = 6. 9 H z) .
実施例 34
(E) —3— （1 ーェチルー 6—ヒ ドロキシナフタレン一 2—ィル） 一2 一ブ亍ン酸
Figure imgf000072_0002
実施例 33で得られたエステル （1. 1 8g ) を出発物質に使用し実施 例 3に記載の方法と同様の方法を行い粗生成物を得た。 2—プロパノール Zへキサンから再結晶して目的物 （0. 7 1 g ) を得た。 1 H-NMR (CD C I a ) <5 ： ppm
1 . 28 (3 H， t， J = 7. 5 H z) , 2. 4 7 (3 H, d， J = 1 . 3 H z) , 3. 02 (2 H, q, J = 7. 5 H z) , 5. 7 7 ( 1 H， q , J = 1 . 3 H z) , 7. 08 ( 1 H, d， J = 8. 3 H z) ， 7. 1 0 ( 1 H， d， J = 2. 6 H z) ， 7. 1 1 ( 1 H， d d， J = 2. 6と 8 . 6 H z) ， 7. 49 ( 1 H, d， J = 8. 3 H z) , 7. 96 ( 1 H, d， J = 8. 6 H z) .
実施例 35
(E) —および （Z) -3 - ( 1 一ェチル一6—メ トキシメ トキシナフタ レン一 2—ィル） 一2—メチル二 2—ペンテン酸 t—ブチル
Figure imgf000073_0001
参考例 30で得られたケトン （6. 25g ) を使用し参考例 2に記載の 方法で 1一 （1 一ェチル一6—ヒドロキシナフタレン一 2—ィル） プロパ ンー 1 —オン （3. 55g ) が得られた。 このようにして得られたナフト ール （3. 5 Og ) およびイミダゾール （2. 6 Og ) のテトラヒドロフ ラン （50mL) 溶液に tーブチルジメチルシリルクロライ ド （5. 76g ) を加え 1 0時間撹拌した。 飽和食塩水 （500mL) を加えエーテル （1 50mLx 3) で抽出した。 有機層を集め硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を 除去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサンノ酢酸 ェチル 1 0 : 1 ) で精製し 1一 （1 一ェチル一6— t一プチルジメチルシ リルォキシナフタレン一 2—ィル） プロパン一 1 一オン （5. 2 Og ) が 得られた。 このようにして得られたケトン （5. 20g ) を使用し 2—卜 リメチルシリルブタン酸 t一ブチルの代わリに参考例 4で得られたシリル エステル （3. 7 Og ) を使用し実施例 4に記載の方法と同様の方法で 3 一 ( 1—ェチルー 6— tーブチルジメチルシリルォキシナフタレン一 2— ィル） 一2—メチルー 2—ペンテン酸 t一ブチルが得られた。 これは （E ) 体、 （Z) 体の 6 ： 4の混合物である。 このようにして得られたエステ ルのテトラヒドロフラン （1 OmL) 溶液に 1規定フッ化テトラ n—ブチル アンモニゥ厶の亍トラヒドロフラン溶液 （3. 9mL) を加え 1 0分撹拌し た。 飽和食塩水 （1 O OmL) を加え酢酸ェチル （30mLx 3) で抽出した 。 有機層を集め硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧除去し残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサンノ酢酸ェチル 1 0 ： 1 ) で 精製して 3— ( 1 —ェチル一6—ヒドロキシナフタレン一 2—ィル） 一 2 ーメチルー 2—ペンテン酸 t一ブチル （1 . 3 Og ) が得られた。 このよ うにして得られたエステル （1 . 30g ) を使用し参考例 3に記載の方法 と同様の方法を行い 3— ( 1 一ェチル一6—メ トキシメ トキシナフタレン 一 2—ィル） 一 2—メチルー 2—ペンテン酸 t一ブチルを得、 シリカゲル カラムクロマトグラフィー （50 : 1 ) で精製し （E) 体 （0. 40g ) と （Z) 体 （0. 53g ) を分離した。
(E) 体： 1 H-N R (CD C I 3 ) <5 ： ppm
1 . 0 1 (3 H, t， J = 7. 6 H z) , 1 . 26 (3 H, t , J = 7. 6 H z) , 1 . 56 (3 H， s) ， 1 . 5 7 (9 H， s) ， 2. 25— 2 . 40 ( 1 H, m) ， 2. 83 -3. 1 1 (3 H, m) , 3. 5 2 (3 H ， s) ， 5. 30 (2 H， s ) ， 7. 06 ( 1 H, d， J = 8. 3 H z) ， 7. 25 ( 1 H， d d， J = 2. 6と 9. 2 H z) , 7. 4 1 (1 H, d， J = 2. 6 H z) , 7. 5 9 ( 1 H, d, J = 8. 3 H z) , 7. 9 9 ( 1 H, d, J = 9. 2 H z) .
(Z) 体： ' H-NMR (C D C I 3 ) <5 ： ppm
0. 9 1 (9 H， s) ， 0. 98 (3 H, t , J = 7. 6 H z) , 1 . 2 7 ( 3 H, t , J = 7. 6 H z) , 2. 06 (3 H， s) ， 2. 1 1 - 2 . 28 ( 1 H, m) , 2. 64— 2. 7 5 ( 1 H, m) , 2. 80-3. 1 1 (2 H， m) , 3. 53 (3 H, s) ， 5. 30 (2 H, s) ， 7. 06 (1 H， d， J = 8. 3 H z) ， 7. 22 ( 1 H, d d, J = 2. 6 と 9. 2H z) , 7. 37 (1 H， d， J = 2. 6 H z) ， 7. 52 (1 H， d, J = 8. 3 H z) , 7. 95 ( 1 H, d， J = 9. 2 H z ) . 実施例 36
(E) 一 3— (1—ェチル一6—ヒ ドロキシナフタレンー2— Γル） 一2 ーメチルー 2—ペンテン酸 t一ブチル
Figure imgf000075_0001
出発物質に実施例 35で得られた （E) —エステル （0. 4g ) を使用 し実施例 6に記載の方法と同様の方法で得られた （0. 28g ) 。
' Η— NMR (CDC I 3 ) <5 : ppm
1. 01 (3 H, t , J = 7. 6 H z) , 1. 27 (3 H， t , J = 7. 6 H z) , 1. 57 (9 H, s) ， 1. 60 (3 H, s) ， 2. 23— 2 . 40 ( 1 H, m) , 2. 83-3. 05 (3 H， m) , 5. 1 5 ( 1 H ， s) , 7. 03 ( 1 H, d， J = 8. 6 H z ) , 7. 1 1 -7. 1 5 ( 2 H, m) , フ. 52 (1 H, d， J = 8. 2 H z) , 7. 98 (1 H, d, J = 8. 6 H z) .
実施例 37
(E) —3— （1一ェチル一6—ヒ ドロキシナフタレン一 2—ィル） ー2 ーメチルー 2—ペンテン酸
Figure imgf000075_0002
出発物質に実施例 36で得られた （E) —エステル （0. 25g ) を使 用し実施例 31に記載の方法と同様の方法で得られた （0. 20g ) 。
' H-NMR (CD3 O D) <5 ： ppm 1. 00 (3 H， t， J = 7. 2 H z) , 1. 24 (3 H, t， J = 7. 2 H z) ， 1. 59 ( 3- H , s) , 2. 32-2. 40 ( 1 H, m) ， 2 . 85-3. 07 (3 H， m) ， 6, 97 ( 1 H, d， J = 8. 3 H z) ， 7. 1 1 (1 H, d d, J = 2. 6と 1 0. 0 H z) , 7. 1 1 ( 1 H ， d， J = 2. 6 H z) , 7. 51 (1 H， d， J = 8. 6 H z) ， 7. 95 (1 H, d， J = 1 0. 0 H z) .
実施例 38
(E) — 3— (1一プロピル一 6—メ トキシメ トキシナフタレン一 2—ィ ル） 一2—メチルー 2—ペンテン酸 t一ブチル
Figure imgf000076_0001
参考例 33で得られたケトン （3. 1 g ) を使用し 2—トリメチルシリ ルブタン酸 t一ブチルの代わリに参考例 4で得られたシリルエステル （2 . 83g ) を使用し実施例 4に記載の方法と同様の方法で得られた （0. 3 Og ) o
1 H-NMR (CD C I a ) δ ： ppm
1. 01 (3 H, t， J = 7. 6 H z ) , 1. 07 (3 H, t， J = 7. 2 H z) , 1. 57 (3 H, s) ， 1. 59 (9 H, s) ， 2. 23— 2 . 38 (2 H, m) , 2. 76-3. 03 (4H， m) , 3. 52 (3 H , s) ， 5. 30 (2 H, s) ， 7. 06 ( 1 H, d， J = 8. 6 H z) ， 7. 24 (1 H, d d， J = 2. 6と 9. 2 H z) ， 7. 40 ( 1 H, d， J = 2. 6 H z) , 7. 58 ( 1 H, d , J = 8. 6 H z ) , 7. 9 5 (1 H, d， J = 9. 2 H z) .
実施例 39
(E) 一 3— (1—プロピル一 6—ヒドロキシナフタレン一 2— ·^ Γル） 一 2—メチルー 2—ペン亍ン酸 t一ブチル
Figure imgf000077_0001
出発物質に実施例 38で得られた （E) —エステル （0. 30g ) を使 用し実施例 6に記載の方法と同様の方法で得られた （0. 1 7g ) 。
' H-N R (C D C I a ) δ ： ppm
1. 01 (3 H， t， J = 7. 2 H z) , 1. 05 (3 H, t， J = 7. 2 H z) , 1. 50- 1. 69 (2 H， m) ， 1. 58 (3 H, s) ， 1 . 59 (9 H, s) ， 2. 20-2. 40 ( 1 H, m) , 2. 77-2. 98 (3 H， m) , 7. 02 (1 H, d， J = 8. 5 H z) , フ. 1 5 ( 1 H， d d, J = 2. 6と 9. 6 H z) , 7. 1 7 (1 H， d, J = 2. 6 H z) , 7. 49 ( 1 H, d， J = 8. 5 H z) , 7. 92 (1 H, d , J = 9. 6 H z) .
実施例 40
(E) — 3— (1—プロピル一 6—ヒドロキシナフタレン一 2—ィル） 一 2—メチルー 2—ペンテン酸
Figure imgf000077_0002
実施例 39で得られたエステル （0. 1 6g ) を使用し実施例 31に記 載の方法に同様の方法で得られた （0. 1 3g ) 。
1 H-NMR (CDC I 3 ， 1 % D M S O - d 6 ) <5 ： ppm
1. 00 (3 H， t， J = 7. 2 H z ) , 1. 05 (3 H, t， J = 7. 2 H z) , 1. 51 - 1. 72 (2H, m) , 1. 64 (3 H, s) ， 2 . 27-2. 45 (1 H， m) , 2. 76-2. 91 (2 H, m) , 3. 08-3. 22 (1 H， m) , 6. 98 (1 H， d , J = 8. 2H z) ， 7. 1 3-7. 1 7 (2H， m) , 7. 49 ( 1 H, d， J = 8. 2 H z ) ， 7. 88 (1 H， d， J = 9. 9 H z) .
実施例 41
(E) -3- (1一ェチル一6—メ トキシメ トキシナフタレン一 2—ィル ) 一 2—メチル一2—ブテン酸 t—ブチル
Figure imgf000078_0001
参考例 34で得られたケトン （3. 36g ) を使用し 2—トリメチルシ リルブタン酸 t一ブチルの代わリに参考例 4で得られたシリルエステルを 使用して実施例 4に記載の方法と同様の方法で得られた （0. 50g ) 。
1 H-NMR (CDC I 3 ) 5 : ppm
1. 25 (3 H, t , J = 7. 6 H z ) , 1. 56 (3 H， s) , 1. 5 7 (9 H, s ) ， 2. 25-2. 26 (3 H, m) , 2. 93— 2. 99 (2 H， m) , 3. 53 (3 H, s) , 5. 30 (2 H, s) ， 7. 07 (1 H， d, J = 8. 4 H z ) , 7. 26 (1 H， d d， J = 2. 6と 9 . 2 H 2 ) , 7. 40 ( 1 H, d, J = 2. 6 H z) , 7. 61 (1 H， d， J = 8. 4 H z) , 7. 99 (1 H, d, J = 9. 2 H z ) .
実施例 42
(E) -3 - ( 1ーェチルー 6—ヒドロキシナフタレン一 2—ィル） 一2 ーメチルー 2—ブテン酸 t一ブチル
Figure imgf000078_0002
出発物質に実施例 41で得られた （E) —エス亍ル （0. 5 Og ) を使 用し実施例 6に記載の方法と同様の方法で得られた （0. 45g ) 。
1 H-NMR (CDC I a ) δ ： ppm
1. 25 (3 H， t , J = 7. 6 H z) ， 1. 57 (9H， s) , 1. 5 7 (3 H， s) ， 2. 24-2. 26 (3 H， m) , 2. 92-2. 98 (2 H, m) , 7. 05 (1 H， d， J = 8. 6 H z) , 7. 1 3 ( 1 H ， d d， J = 2. 0と 8. 3 H z) ， 7. 1 6 ( 1 H, d， J = 2. OH z) , 7. 54 ( 1 H, d， J = 8. 3 H z) ， フ. 97 (1 H, d， J =8. 6 H z ) .
実施例 43
(E) —3— （1—ェチルー 6—ヒ ドロキシナフタレン一 2—ィル） 一 2 ーメチルー 2—ブテン酸
Figure imgf000079_0001
実施例 42で得られたエステル （0. 45g ) を使用し実施例 31に記 載の方法に同様の方法で得られた （0. 31 g ) 。
' H-NMR (CDC I a +CD3 OD) δ ： ppm
1. 26 (3 H， t , J = 7. 6 H z) ， 1. 67 (3 H， s) , 2. 4 0 (3 H， s) ， 2. 87-3. 03 (2H， m) ， 7. 03 ( 1 H, d , J = 8. 3 H 2 ) , 7. 1 4 ( 1 H, d， J =2. 0H z) ， 7. 1 6 ( 1 H, d d， J = 2. 0と 8. 6 H z) , 7. 56 (1 H, d， J = 8 . 3 H z) ， 7. 98 (1 H, d, J = 8. 6 H z) .
実施例 44
(Z) -3- (1ーェチルー 6—ヒ ドロキシナフタレン一 2—ィル） 一 2 —メチル一 2 -ペン亍ン酸 t一ブチル
Figure imgf000079_0002
出発物質に実施例 35で得られた （Z) —エステル （1. 80g ) を使 用し実施例 6に記載の方法と同様の方法で得られた （1. 09g ) 。 H-NMR (CDC I 3 ) δ ： ppm
0. 93 (9H， s) ， 0. 98 (3 H, t , J = 7. 6 H z) , 1. 2 6 (3 H， t , J = 7. 2 H z) , 2. 07 (3 H， s) ， 2. 1 3-2 . 26 ( 1 H, m) ， 2. 63— 2. 76 (1 H， m) ， 2. 78-3. 1 1 (2 H, m) , フ. 03 ( 1 H, d， J = 8. 2 H z) , 7. 1 0— 7. 1 8 (2 H, m) ， 7. 41 (1 H， d， J = 8. 2 H z) ， 7. 9 0 ( 1 H, d, J = 1 0. 2 H z) .
実施例 45
(Z) —3— （ 1 ーェチルー 6—ヒドロキシナフタレン一 2— Tル) —2— —メチルー 2—ペンテン酸
Figure imgf000080_0001
実施例 44で得られたエステル （1. 09g ) を使用し実施例 31に記 載の方法に同様の方法で得られた粗生成物をへキサン ジクロロメタンか ら再結晶し目的物 （0. 1 3g ) を得た。
' H-NMR (CDC I 3 ) δ ： ppm
0. 98 (3 H, t , J = 7. 6 H z) ， 1. 20 (3 H, t， J = 7. 6 H z) ， 2. 1 6-2. 34 (1 H, m) , 2. 66-2. 91 (2 H ， m) , 2. 92-3. 09 (1 H， m) ， 7. 00 (1 H, d, J = 8 . 2 H z) , 7. 09 ( 1 H, d， J = 2. 6 H z) 7. 1 3 ( 1 H, d d, J = 2. 6と 9. 6 H z) ， 7. 44 ( 1 H, d, J = 8. 2 H z ) , 7. 91 (1 H， d， J = 9. 6 H z) .
実施例 46
(E) —3— ( ーェチルー 6—メ トキシメ トキシナフタレン一 2—ィル ) —2—ペンテン酸 t一ブチル
Figure imgf000081_0001
参考例 35で得られたケトン （1. 5g ) を使用し 2—トリメチルシリ ルブタン酸 t―ブチルの代わリに卜リメチルシリル酢酸 t一ブチル （ 1. 35g ) を使用して実施例 4に記載の方法と同様の方法で得られた （0. 52g ) o
' H— NMR (CDC I 3 ) <5 : ppm
1. 01 (3 H, t， J = 7. 6 H z) , 1. 29 (3 H, t， J = 7. 6 H z) , 1. 53 (9H， s) , 2. 98 (2H， q, J = 7. 6 H z ) ， 3. 03 (2 H, q, J = 7. 6 H z) , 3. 52 (3 H, s) ， 5 . 30 (2 H, s) ， 5. 67 ( 1 H, s) ， 7. 1 1 (1 H， d, J = 8. 4 H z ) , 7. 26 (1 H, d d , J = 2. 6と 9. 2 H z) , 7. 39 ( 1 H, d， J = 2. 6 H z) ， 7. 56 ( 1 H, d， J =8. 4 H z) , 7. 99 (1 H， d, J = 9. 2 H z) .
実施例 47
(E) —3— （1—ェチルー 6—ヒ ドロキシナフタレン一 2—^ Tル） 一2 一ペンテン酸 t一ブチル
Figure imgf000081_0002
出発物質に実施例 46で得られた （Ε) —エステル （0. 52g ) を使 用し実施例 6に記載の方法と同様の方法で得られた （0. 44g ) 。
' H-NMR (CDC I 3 ) δ ： ppm
1. 02 (3 H， t , J = 7. 6 H z) ， 1. 27 (3 H, t， J = 7. 6 H z) , 1. 53 (9 H, s) , 2. 98 (2 H, q, J = 7. 6 H z ) , 3. 02 (2 H， q, J = 7. 6 H z) ， 5. 08 (1 H, s) , 5 . 68 ( 1 H, s) , 7. 1 1 ( 1 H, d， J = 8. 6 H z) , 7. 1 5 (1 H， d d, J =2. -6と 9. 2 H z) , 7. 1 5 (1 H， d, J = 2 . 6 H z) ， 7. 50 ( 1 H, d, J = 8. 6 H z) , 7. 98 ( 1 H, d， J = 9. 2 H z) .
実施例 48
(E) —3— (1—ェチルー 6—ヒドロキシナフタレン一 2—ィル) - 一ペン亍ン酸
Figure imgf000082_0001
実施例 47で得られたエステル （0. 44g ) を使用し実施例 3 1に記 載の方法に同様の方法で得られた粗生成物をへキサン ジクロロメタンか ら再結晶し目的物 （0. 32g ) を得た。
1 H-NMR ( C D C I 3 ) 5 ： ppm
1. 05 (3 H， t， J = 7. 6 H z) , 1. 31 (3 H， t， J = 7. 6 H z) , 3. 03 (2 H， q, J = 7. 6 H z) , 3. 06 (2 H， q ， J = 7. 6 H z) , 5. 83 (1 H, s) ， 7. 1 2 ( 1 H, d， J = 8. 3 H z) ， フ. 1 6 ( 1 H, d d, J = 2. 6と 9. 9 H z) ， 7. 1 6 ( 1 H, d, J = 2. 6 H z) , 7. 53 ( 1 H, d, J = 8. 3 H z) , 7. 99 ( 1 H, d， J =9. 9 H z) .
実施例 49
3— [6—メ トキシメ トキシー 1一 （3—フエニルプロピル） 一ナフタレ ンー 2—ィル] 一 2—メチルー 2—ペン亍ン酸 t一ブチル
.COOBu-t
MO O 参考例 39で得られたケトン （1 0. 7g )を使用し 2—卜リメチルシ リルブタン酸 t―ブチルの代わリに参考例 4で得られたシリルエステルを 使用して実施例 4に記載の方法と同様の方法で得られた （2. 83g ) 。 これは （E) 体と （Z) 体の 1 ： 2の混合物である。
実施例 50
(E) — 3— [6—メ 卜キシメ トキシー 1 - (3—フエニルプロピル） 一 ナフタレン一 2—ィル] —2—メチルー 2—ペンテン酸 t一ブチル
Figure imgf000083_0001
出発物質に実施例 49で得られたエステル （2. 83g ) を使用し実施 例 5に記載の方法と同様の方法で得られた （0. 71 g ) 。
' H-NMR (CDC I 3 ) δ ： ppm
0. 99 (3 H, t， J = 7. 2 H z) , 1. 55 (3 H， s) ， 1. 5 8 (9H， s) ， 1. 86-2. 02 (2 H, m) , 2. 2 1 -2. 34 ( 1 H, m) , 2. 78 (2 H, t , J = 7. 2 H 2 ) , 2. 8 1 —3. 05 (3 H， m) , 3. 5 1 (3 H， s ) , 5. 28 (2 H, s) ， 7. 05 (1 H, d， J = 8. 6 H 2 ) T 7. 1 8 ( 1 H, d d, J =2. 6 と 9. 2H z) , 7. 1 9— 7. 35 (5 H, m) ， 7. 38 ( 1 H, d ， J = 2. 6 H 2 ) , 7. 58 (1 H， d， J = 8. 6 H z ) , 7. 78 ( 1 H, d, J = 9. 2 H z) .
実施例 51
(E) — 3— [6—ヒドロキシー 1一 （3—フエニルプロピル） 一ナフタ レン一 2—ィル] 一 2—メチルー 2—ペンテン酸 t一ブチル
Figure imgf000084_0001
出発物質に実施例 50で得られた （E) —エステル （0. 70g ) を使 用し実施例 6に記載の方法と同様の方法で得られた （0. 59g ) 。
1 H-N R (CDC I 3 ) 5 : ppm
1. 01 (3 H, t, J = 7. 2 H z) , 1. 57 (3 H， s) ， 1. 5 9 (9H, s) ， 1. 85-2. 02 (2 H, m) , 2. 1 7-2. 32 (1 H, m) , 2. 78 (2 H, t， J = 7. 2 H z) , 2. 80— 3. 04 (3 H, m) , 7. 02 ( 1 H, d, J = 8. 6 H z) , 7. 09 ( 1 H, d d, J = 2. 8と 9. 1 H z) , 7. 1 5 (1 H, d， J = 2. 6 H z) ， 7. 1 7-7. 33 (5 H, m) ， 7. 50 ( 1 H, d， J = 8. 3 H z) ， 7. 75 (1 H， d , J = 9. 2 H z) .
実施例 52
(E) —3— [6—ヒドロキシー 1一 （3—フエニルプロピル） 一ナフタ レン一 2—ィル] 一 2—メチルー 2—ペンテン酸
Figure imgf000084_0002
実施例 51で得られたエステル （0. 59g ) を使用し実施例 31に記 載の方法に同様の方法で得られた粗生成物をへキサン ジクロロメタンか ら再結晶し目的物 （0. 46g ) を得た。
H-N R (CDC I 3 ) δ ： ppm
0. 97 (3 H， t， J = 7. 2 H z) , 1. 59 (3 H, s) ， 1. 8 2-2. 01 (2 H， m) ， 2. 1 8— 2. 34 ( 1 H, m) , 2. 65 - 2. 84 (3 H， m) ， 2. 85 - 2. 98 ( 1 H, m) ， 3. 03— 3. 1 7 ( 1 H， m) , 6. 94 ( 1 H, d , J = 8. 6 H z ) , 7. 0 4 ( 1 H, d d, J = 2. 6と 8. 9 H z) , 7. 1 0 ( 1 H, d , J = 2. 3 H z) , 7. 1 1 - 7. 2 7 (5 H, m) ， 7. 47 ( 1 H， d, J = 8. 6 H z) ， 7. 7 1 ( 1 H, d， J = 9. 2 H z) .
実施例 5 3
3— [6—メ トキシメ トキシ一 1 ― (3—メチルプチル） ナフタレン"^ —ィル] — 2—メチルー 2—ペン亍ン酸 t 一ブチル
Figure imgf000085_0001
参考例 40で得られたケトン （1 4. Og ) を使用し 2—トリメチルシ リルブタン酸 t -ブチルの代わリに参考例 4で得られたシリルエステルを 使用して実施例 4に記載の方法と同様の方法で得られた （4. 0 1 g ) 。 これは （E) 体と （Z) 体の 1 ： 3の混合物である。
実施例 54
(E) - 3 - [6—メ トキシメ トキシ一 1一 （3—メチルプチル） ナフタ レン一 2—ィル] 一 2—メチルー 2—ペン亍ン酸 t 一ブチル
Figure imgf000085_0002
出発物質に実施例 53で得られたエステル （1 . Og ) を使用し実施例 5に記載の方法と同様の方法を行い、 得られた粗生成物をシリカゲル力ラ ムクロマ卜グラフィ一 （へキサン Z酢酸ェチル 20 : 1 ) で精製し目的物 (0. 1 Og ) を得た。
1 H-NM (CD C I 3 ) δ ： ppm
1 . 03 (3 H， d， J = 6. 6 H z) ， 1 . 04 (3 H, d， J = 6. 6 H z ) , 1. 06 (3 H, t， J = 7. 6 H z) , 1. 45- 1. 70 (2 H， m) , 1 . 60 (3 H, s) ， 1. 60 (9 H, s) , 1. 7 1 - 1. 86 (1 H， m) ， 2. 23-2. 38 ( 1 H, m) , 2. 70— 3. 07 (3 H, m) ， 3. 56 (3 H， s) , 5. 34 (2 H, s) ， 7. 1 1 ( 1 H, d， J = 8. 6 H 2 ) , 7. 30 ( 1 H, d d, J = 2 . 6と 9. 2 H z) , 7. 44 ( 1 H, d, J = 2. 3 H z) , フ. 63 (1 H， d， J = 8. 6 H z) , 8. 01 ( 1 H, d， J = 9. 2 H z) 実施例 55
(E) — 3— [6—ヒ ドロキシ一 1 一 （3—メチルブチル） ナフタレン一 2—ィル] 一 2—メチルー 2—ペンテン酸 t一ブチル
Figure imgf000086_0001
出発物質に実施例 54で得られた （E) —エステル （0. 25g ) を使 用し実施例 6に記載の方法と同様の方法で得られた （0. 22g ) 。
H-NMR (CDC I 3 ) δ ： ppm
0. 98 (6 H, d， J = 6. 2 H z ) , 1. 02 (3 H， t , J = 7.
3 H 2 ) , 1. 2- 1. 78 (3 H， m) ， 1. 57 (3 H, s) ， 1
. 57 (9 H， s) , 2. 1 7-2. 36 (1 H, m) , 2. 82-2.
99 (3 H, m) , 5. 70 ( 1 H, b r. s) , 7. 03 ( 1 H, d， J = 8. 6 H z) ， 7. 1 4 (1 H, d d， J = 2. 5と 7. 8 H z) ,
7. 1 6 ( 1 H, d， J = 2. 3 H z) , 7. 49 ( 1 Hr d， J = 8.
3 H z) ， 7. 94 (1 H, d， J = 1 0. 2 H z) .
実施例 56
(E) — 3— [6—ヒ ドロキシー 1 一 （3—メチルブチル） ナフタレン一 2一^ Tル] — 2—メチルー 2—ペン亍ン酸
Figure imgf000087_0001
実施例 5 5で得られたエステル （0. 22g ) を使用し実施例 3 1に記 載の方法に同様の方法で目的物 （0. 1 5g ) を得た。
' H-NMR (CD C I 3 ) δ ： ppm
1 . 00 (3 H， d, J =6. 5 H z) , 1 . 0 1 (3 H, d， J = 6. 8 H z) , 1 . 06 (3 H， t， J =6. 9 H z) ， 1 . 42- 1 . 60 ( 1 H， m) , 1 . 62 - 1 . 83 ( 1 H, m) , 1 . 6 7 (3 H， s) ， 2. 3 1 - 2. 50 ( 1 H, m) ， 2. 70— 3. 1 3 (3 H， m) ， 3. 1 4-3. 3 3 (1 H, m) , 7. 03 ( 1 H， d， J = 8. 3 H z ) ， 7. 1 6 (1 H， d d, J = 2. 3と 7. 9 H z ) , 7. 1 7 ( 1 H ， d, J = 2. 0 H z) , 7. 56 (1 H, d, J = 8. 3 H 2) , 7. 9フ （1 H， d， J = 9. 9 H z) .
実施例 57
(E) —3— (6—メ トキシメ トキシ一 1一 n—ドデシルナフタレン一 2 一ィル） 一 2—メチル一2—ペンテン酸 t一ブチル
Figure imgf000087_0002
参考例 4 1で得られたケトン （1 0. 0g ) を使用し 2—卜リメチルシ リルブタン酸 t一ブチルの代わリに参考例 4で得られたシリルエステルを 使用して実施例 4に記載の方法と同様の方法で得られた （0. 85g ) 。
' H-NMR (CDC I 3 ) δ ： ppm
0. 88 (3 H, t， J = 6. 8 H z) , 1 . 0 1 (3 H， t , J = 7. 6 H z) ， 1 . 2 1 - 1. 3 7 ( 1 6 H, m) ， 1 . 40— 1 . 62 (4 H, m) , 1 . 5 5 (3 H, s ) , 1 . 5 7 (9 H, s) ， 2. 2 1 -2 . 32 (1 H， m) , 2. 77-3. 00 (3 H， m) ， 3. 52 (3 H ， s) ， 5. 30 (2 H, s) ， 7. 05 (1 H， d, J =8. 6 H z ) ， 7. 25 (1 H， d d, J = 2. 5と 9. 4 H 2 ) , 7. 39 ( 1 H, d， J = 2. 6 H z ) , 7. 58 (1 H, d, J = 8. 3 H z) , 7. 9 6 ( 1 H, d， J = 9. 2 H z) .
実施例 58
(E) 一 3— （6—ヒドロキシ一 1—n—ドデシルナフタレン一 2—ィル ) 一 2—メチルー 2—ペンテン酸 t一ブチル
Figure imgf000088_0001
出発物質に実施例 57で得られた （E) —エステル （0. 85g ) を使 用し実施例 6に記載の方法と同様の方法で得られた （0. 75g ) 。
1 H-NMR (CDC I a ) δ ： ppm
0. 87 (3 H， d, J =6. 8 H z) ， 1. 01 (3 H， t , J = 7. 3 H z) ， 1. 24- 1. 31 ( 1 6 H, m) ， 1. 44- 1. 65 (4 H， m) ， 1. 56 (3 H, s) ， 1. 57 (9H， s) , 2. 24— 2 . 34 ( 1 H, m) ， 2. 77— 3. 01 (3H, m) ， 7. 04 ( 1 H ， d， J = 8. 3 H z) , 7. 1 0-7. 1 6 (2 H, m) ， 7. 51 ( 1 H, d， J = 8. 6 H z) ， 7. 94 ( 1 H, d， J = 8. 9 H z) . 実施例 59
(E) 一 3— (6—ヒドロキシ一 1一 π—ドデシルナフタレン一 2—^ Tル
) —2—メチルー 2—ペンテン酸
Figure imgf000088_0002
実施例 58で得られたエステル （0. 85g ) を使用し実施例 31に記 載の方法に同様の方法で目的物 （0. 1 8g ) を得た。
' H-NMR (C D C I 3 ) δ ppm
0. 88 (3 H, d， J = 7. 1 H z) , 1. 04 (3 H, t , J = 7. 4 H z) ， 1. 20- 1. 39 ( 1 6 H, m) , 1. 1 - 1. 52 (2 H， m) ， 1. 55- 1. 66 (2 H, m) , 1. 66 (3 H， s) ， 2 . 32-2. 45 (1 H, m) , 2. 73— 2. 99 (2 H, m) ， 3. 1 7-3. 30 ( 1 H, m) , 7. 02 ( 1 H, d, J = 8. 6 H z) , 7. 1 2-7. 1 8 (2 H, m) , 7. 54 (1 H, d， J = 8. 2 H z ) ， 7. 95 ( 1 H, d, J = 9. 9 H z) .
実施例 60
(Z) —3— （ 1—ブチルー 6—ヒドロキシナフタレン一 2 Γル） 一2 一メチル一2—ペンテン酸
Figure imgf000089_0001
出発物質に実施例 29に記載の方法で得られる （Z) —エステル [1. 1 3g 、 これは 1― (1—プチルー 6—メ トキシメ 卜キシナフタレン一 2 一ィル） プロパン一 1一オンとの約 40%混合物である] を使用し実施例 6に記載の方法と同様の方法で （Z) -3- (1一プチルー 6—ヒドロキ シナフタレン一 2 Tル） 一 2—メチルー 2—ペンテン酸 t一ブチル [1 . 07g 、 これは 1— (1一プチルー 6—ヒドロキシナフタレン一 2—ィ ル） プロパン一 1—オンとの約 40%混合物である] を得た。 （Z) —ェ ス亍ル [0. 82g 、 これは 1― (1一プチルー 6—ヒドロキシナフタレ ンー 2—ィル） プロパン一 1—オンとの約 40%混合物である] を使用し 実施例 31に記載の方法と同様の方法を行い目的物 （0. 23g ) を得た
1 H-NMR (CDC I 3 ) δ ： ppm 0. 92 (3 H， t， J = 7. 1 H z) , 0. 98 (3 H, t， J = 7. 6 H z) , 1. 37— 1 . 61 (4 H, m) , 2. 08 (3 H， s) ， 2 • 1 4-2. 30 ( 1 H, m) ， 2. 66-2. 80 (2 H， m) , 2. 87-2. 98 (1 H， m) , 6. 98 (1 H， d， J = 8. 6 H z) ， 7. 03-7. 1 0 (2 H, m) , 7. 39 ( 1 H, d， J = 8. 2 H z ) ， 7. 87 (1 H, d, J = 8. 9 H z) .
実施例 61
(E) — 3— (6—メ トキシメ トキシー 1—n—ブチルナフタレン一 2— ィル） 一2—ペン亍ン酸 t—ブチル
Figure imgf000090_0001
出発物質に参考例 27で得られたケトン （2. 1 6g ) を使用し 2—ト リメチルシリルブタン酸 t一ブチルの代わりにトリメチルシリル酢酸 t一 ブチルを使用し実施例 4に記載の方法と同様の方法で得られた （0. 42 g ) o
' H-N R (CDC I 3 ) δ ppm
0. 97 (3 H, d， J = 7. 3 H z) ， 1. 01 (3 H, t， J = 7.
4 H z) , 1. 42-1. 69 (4 H, m) , 1. 53 (9H, s) ， 2
. 90-3. 02 (4 H, m) ， 3. 52 (3 H， s) ， 5. 30 (2 H
' s) ， 5. 67 ( 1 H, s) ， 7. 1 2 ( 1 H, d, J = 8. 6 H z) ， 7. 26 ( 1 H, d d， J = 2. 6と 9. 2 H z ) , 7. 38 (1 H， d, J = 2. 6 H z) , 7. 56 ( 1 H, d , J = 8. 3 H z) , 7. 9
7 ( 1 H， d， J = 9. 2 H z) .
実施例 62
(E) —3— （6—ヒドロキシー 1一 n—プチルナフタレン一 2—ィル） —2—ペン亍ン酸 t一ブチル
Figure imgf000091_0001
出発物質に実施例 61で得られた （E) —エステル （0. 42g ) を使 用し実施例 6に記載の方法と同様の方法で得られた （0. 37g ) 。 1 H-NMR (CD C I 3 ) δ ： ppm
0. 97 (3 H, d， J = 7. 3 H z) , 1. 02 (3 H, t , J = 7. 3 H z) ， 1. 41 - 1. 56 (2H, m) ， 1. 52 (9H, s) ， 1 . 57- 1. 72 (2 H, m) , 2. 88-3. 03 (2 H, m) , 5. 67 ( 1 H, s) ， 7. 1 1 ( 1 H, d， J = 8. 3 H z ) , 7. 1 2— 7. 1 6 (2 H， m) , 7. 49 (1 H， d， J = 8. 6 H z ) , 7. 9 4 (1 H， d, J = 9. 2 H z) .
実施例 63
(E) —3— （6—ヒ ドロキシ一 1一 n—ブチルナフタレン一 2 Γル） 一 2—ペンテン酸
Figure imgf000091_0002
実施例 62で得られたエステル （0. 37g ) を使用し実施例 31に記 載の方法に同様の方法で目的物 （0. 23g ) を得た。
' H-NMR (C D C I 3 ) δ ： ppm
0. 98 (3 H, d, J = 7. 3 H 2 ) , 1. 04 (3 H， t， J = 7. 3 H z) , 1. 41 - 1. 56 (2 H, m) , 1. 57- 1. 72 (2 H ， m) , 2. 88-3. 1 0 (2 H, m) , 5. 82 ( 1 H, s) ， 7. 1 1 ( 1 H, d， J = 8. 6 H z) ， フ. 1 3— 7. 1 9 (2 H, m) , 7. 52 ( 1 H, d, J = 8. 6 H z) , 7. 96 ( 1 H, d, J = 9. 6 H z ) . 実施例 64
(E) — 3— （6—メ トキシメ トキシー 1 —n—ォクチルナフタレン一 2 一^ Tル） 一 2—メチル一2—ペンテン酸 t一ブチル
Figure imgf000092_0001
参考例 42で得られたケトン （1 5. Og ) を使用し 2—トリメチルシ リルブタン酸 t -ブチルの代わリに参考例 4で得られたシリルエステルを 使用して実施例 4に記載の方法と同様の方法で得られた （0. 50g ) 。 ' H-NMR (CDC I 3 ) δ ： ppm
0. 89 (3 H, d, J = 7. OH z) , 1. 01 (3 H, t , J = 7. 4 H z) , 1. 23- 1. 37 (8H， m) , 1. 38- 1. 67 (4 H , m) , 1. 55 (3 H， s) , 1. 57 (9 H, s) ， 2. 23-2. 37 (1 H, m) , 2. 78-3. 04 (3 H， m) ， 3. 51 (3 H， s) , 5. 30 (2 H, s) , 7. 06 (1 H, d， J = 8. 3 H z) , 7. 25 (1 H, d d, J = 2. 6と 9. 6 H z) ， 7. 39 ( 1 H, d ， J = 2. 3 H z) , 7. 58 ( 1 H, d， J = 8. 3 H z) ， 7. 96
(1 H, d， J = 9. 6 H z ) .
実施例 65
(E) —3— (6—ヒ ドロキシー 1一 n—ォクチルナフタレン一 2—ィル ) —2—メチルー 2—ペンテン酸 t一ブチル
Figure imgf000092_0002
出発物質に実施例 64で得られた （E) —エステル （0. 50g ) を使 用し実施例 6に記載の方法と同様の方法で得られた （0. 32g ) 。 1 H-NMR (CDC I 3 ) δ ppm 0. 88 (3 H， d, J = 6. 9 H 2 ) , 1. 01 (3 H, t , J = 7. 4 H z) ， 1. 1 8- 1. 37 (8H, m) ， 1. 40- 1. 67 (4 H , m) ， 1. 57 (3 H， s) ， 1. 58 ( 9 H, s) ， 2. 1 8-2. 36 ( 1 H, m) , 2. 75-3. 01 (3 H， m) , フ. 02 ( 1 H, d， J = 8. 6 H z) ， 7. 1 -7. 1 8 (2 H, m) ， 7. 50 (1 H, d, J = 8. 6 H z) , 7. 93 ( 1 H, d, J = 1 0. 2 H z ) . 実施例 66
(E) — 3— （6—ヒドロキシー 1一 n—ォクチルナフタレン一 2—ィル ) 一 2—メチルー 2—ペンテン酸
Figure imgf000093_0001
実施例 65で得られたエステル （0. 31 g ) を使用し実施例 31に記 載の方法に同様の方法で目的物 （0. 20g ) を得た。
' H-NMR (CDC I 3 ) δ ： ppm
0. 89 (3 H, d， J =6. 8 H 2) , 1. 05 (3 H， t， J = 7. 4 H z) ， 1. 1 8- 1. 37 (8 H, m) , 1. 38- 1. 72 (4 H ， m) ， 1. 66 (3 H, s) ， 2. 29— 2. 47 ( 1 H, m) ， 2. 73-3. 02 (2 H， m) , 3. 1 5-3. 32 ( 1 H, m) ， 7. 0 2 ( 1 H, d， J = 8. 3 H z) , 7. 1 1 -7. 1 8 (2 H, m) ( 7 . 55 (1 H, d, J = 8. 6 H z) , 7. 95 ( 1 H, d， J = 9. 9 H z) .
実施例 67
(E) —および （Z) — 3— [1一 （2— p—べンジルォキシフエニルェ チル） 一 6—メ トキシメ トキシナフタレン一 2—ィル] 一 2—メチルー 2 一ペンテン酸 tーブチリレ
Figure imgf000094_0001
参考例 45で得られたケトン （1 6. 4g ) を使用し 2—卜リメチルシ リルブタン酸 t—ブチルの代わリに参考例 4で得られたシリルエステルを 使用して実施例 4に記載の方法と同様の方法で得られた。 （E) 体 0. 8 8g、 (Z) 体 3. 88g。
(E) 体： 1 H-NMR (C D C I 3 ) δ ： ppm
1. 05 (3 H， t , J = 7. 4Η ζ) ， 1. 58 (9 Η, s) ， 1. 6 2 (3 Η， s) , 2. 20-2. 37 ( 1 Η, m) , 2. 71 -3. 47 (5 Η， m) , 3. 51 (3 Η, s) , 5. 05 (2 Η， s) ， 5. 29 (2Η， s) ， 6. 92-7. 02 (2 Η, m) , 7. 1 1 ( 1 Η, d, J = 8. 6 Η ζ ) , 7. 21 -7. 28 (2 Η， m) , 7. 28-7. 4 8 (7 Η, m) ， 7. 63 (1 Η, d , J = 8. 3 Η ζ) , 8. 08 ( 1 Η， d, J = 9. 2 Η ζ ) .
実施例 68
(Ε) — 3— [1一 （2— ρ—ヒドロキシフエニルェチル） 一 6—メ トキ シメ トキシナフタレン一 2—ィル] —2—メチルー 2—ペンテン酸 tーブ チル
Figure imgf000094_0002
実施例 67で得られた （E) —エステル （1. 0g ) 、 1 0%パラジゥ ム炭素 （0. 1 0g ) のエタノール溶液 （30mL) を水素雰囲気下で 4時 間撹拌した。 セライ 卜で触媒を濂别し溶媒を減圧溜去し目的物 （0. 86 g ) を得た。
1 H-N R (CDC I 3 ) 6 ppm
1. 03 (3 H, t , J = 7. H z) , 1. 59 (9 H, s) ， 1. 6 0 (3 H， s) ， 2. 1 5-2. 36 (1 H， m) ， 2. 7 1 -3. 47 (5 H, m) , 3. 54 (3 H, s) ， 5. 32 (2 H, s) ， 6. 78 一 6. 88 (2 H， m) , 7. 1 0 (1 H， d， J = 8. 6 H z) , 7. 1 5-7. 23 (2 H, m) ， 7. 23-7. 35 ( 1 H, m) , 7. 4 1 -7. 47 (1 H, m) ， フ. 63 (1 H, d， J = 8. 9 H z) ， 8 . 08 (1 H, d, J = 8. 9 H 2 ) .
実施例 69
(E) — 3— {6—メ トキシメ トキシ一 1一 [2— p— （ピペリジン一 1 ーィルエトキシ） フエニルェチル] ナフタレン一 2—ィル I 一 2—メチル 一 2—ペンテン酸 t—プチル
Figure imgf000095_0001
0°C下、 N— (2—クロロェチル） ピぺリジン塩酸塩 （0. 81 g ) の ジメチルホルムアミ ド溶液 （2mL) に 60%水素化ナトリウム （0. 26 g) を加え 1時間撹拌した。 別の容器で実施例 68で得られたフエノール (0. 86g ) のジメチルホルムアミ ド溶液 （3mL) に 60%水素化ナ卜 リウム （0. 1 1 g ) を加え 1時間撹袢した。 ここに先に調製した N— ( 2—クロロェチル） ピペリジン溶液を加え室温で 1時間撹拌した後 80°C で 1時間撹拌した。 飽和食塩水 （1 O OmL) を加えジクロロメタン （20 mLx 5) で抽出した。 有機層を集め、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を除 去した。 得られた反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ク ロロホルムノメタノール 95 ： 5) で精製し目的物 （1. Og ) を得た。 H-N R (C D C I 3 ) δ ： ppm
1 . 04 (3 H, t， J = 7. 6 H z) , 1 . 3 9- 1 . 5 2 (3 H, m ) , 1 . 5 9 (9 H, s) ， 1 . 6 1 (3 H, s) ， 1 . 5 2 - 1 . 6 9 (3 H， m) , 2. 20-2. 3 7 ( 1 H, m) , 2. 46 -2. 5 7 ( 4 H, m) ， 2. 7 9 (2 H, t， J =6. 1 H z ) , 2. 79 -3. 3 3 (5 H, m) ， 3. 5 3 (3 H， s) ， 4. 1 2 (2 H， t , J = 6. 1 H z) ， 5. 3 1 (2 H, s) ， 6. 85 -6. 95 (2 H, m) , 7 . 1 1 ( 1 H， d， J = 8. 3 H z) , 7. 20— 7. 2 7 (2 H， m) ， 7. 3 1 ( 1 H， d d, J = 2. 6と 9. 2 H z ) , 7. 44 ( 1 H， d, J = 2. 6 H z ) , 7. 63 ( 1 H, d， J = 8. 3 H z) , 8. 0 9 ( 1 H， d， J = 9. 2 H z) .
実施例 70
(E) —3— {6—ヒドロキシ一 1 - [2— p— (ピペリジン一 1ーィル エトキシ） フエニルェチル] ナフタレン一 2—ィル } 一 2—メチル一2— ペン亍ン酸 t—ブチル
Figure imgf000096_0001
実施例 6 9で得られたエステル （0. 23g ) を使用し実施例 6に記載 の方法と同様の方法で得られた （0. 2 1 g ) 。
実施例 7 1
(E) 一 3— {6—ヒドロキシー 1 ― [2— p— (ピペリジン一 1 —ィル エトキシ） フエニルェチル] ナフタレン一 2—ィル } — 2—メチルー 2— ペンテン？
Figure imgf000097_0001
実施例 70で得られたエステル （0. 45g ) を使用し実施例 31に記 載の方法に同様の方法で粗生成物を得、 分取高速液体クロマトグラフィー
(カラム YMC— P a c k R— 355— 20 (50 、 0. 1 %卜リ フルォロ酢酸水溶液 ΖΟ. 1 %トリフルォロ酢酸ァセトニトリル溶液） で 精製し目的物 （0. 20g ) を得た。
1 H-NMR (CD3 OD) δ ： ppm
1. 01 (3 H， t , J = 7. 4H z) , 1. 61 (3 H, s) ， 1. 7 5-2. 00 (5 H， m) ， 2. 25-2. 34 (1 H, m) ， 2. 65 -2. 92 (2 H， m) , 2. 94-3. 25 (5 H， m) , 3. 51 ( 2 H， t , J = 4. 8 H z) , 3. 45-3. 69 (2 H, m) , 4. 3 3 (2 H, t , J = 4. 8 H z) ， 6. 89-6. 96 (2 H， m) ， 7 . 00 ( 1 H, d， J = 8. 3 H z) , 7. 1 2-7. 25 (4 H, m) ， 7. 55 (1 H, d, J = 8. 6 H z) , 8. 01 (1 H, d， J = 9 . 9 H z) .
実施例 72
3— [6—メ トキシメ トキシー 1一 （2—フエニルェチル） ナフタレン一 2—ィル] 一 2—メチル一2—ペンテン酸 t—ブチル
Figure imgf000097_0002
参考例 46で得られたケトン （3. 5g ) を使用し 2—トリメチルシリ ルブタン酸 t一ブチルの代わリに参考例 4で得られたシリルエステルを使 用して実施例 4に記載の方法と同様の方法で得られた。 （E) 体 0. 37 g 、 （Z) 体 1. 1 1 g。
(E) 体： 1 H-NMR (CDC I 3 ) δ ： ppm
1. 04 (3 H, t , J = 7. 6 H z) ， 1. 59 (9 H, s) ， 1. 6
1 (3 H， s) ， 2. 20-2. 36 (1 H, m) , 2. 77— 3. 37 (5 H, m) ， 3. 53 (3 H, s) ， 5. 32 (2 H， s) ， 7. 1 2
( 1 H, d, J = 8. 3 H z ) , 7. 22-7. 40 (6 H， m) ， 7.
44 (1 H， d， J = 2. 6 H z) , 7. 64 ( 1 H, d, J = 8. 3 H z) , 8. 1 0 (1 H， d, J = 9 2 H z) .
実施例 73
(E) —3— [6—ヒ ドロキシー 1 (2—フエニルェチル） ナフタレン
2—ィル] 一 2—メチルー 2—ペン亍ン酸 t—ブチル
Figure imgf000098_0001
実施例 72に記載の方法で得られるエステル （0. 64g ) を使用し実 施例 6に記載の方法と同様の方法で得られた （0. 58g ) 。
' H-NMR (CDC I 3 ) δ ： ppm
1. 05 (3 H, t , J = 7. 4H z) , 1. 62 (9H, s) ， 1. 6 5 (3 H, s) ， 2. 22-2. 40 ( 1 H, m) ， 2. 75-3. 05 (3 H， m) ， 3. 05-3. 21 ( 1 H, m) ， 3. 21 -3. 37 ( 1 H, m) , 6. 67 (1 H, b r . s) ， 7. 06 ( 1 H, d， J = 8 . 6 H z) , 7. 1 5-7. 38 (7 H, m) ， 7. 52 ( 1 H, d， J =8. 6 H z) ， 8. 06 (1 H, d， J = 8. 9 H z) .
実施例 74
(E) —3— [6—ヒ ドロキシー 1一 _( 2—フエニルェチル） ナフタレン —2—ィル] 一 2—メチルー 2—ペンテン酸
Figure imgf000099_0001
実施例 73で得られたエステル （0. 58g ) を使用し実施例 31に記 載の方法に同様の方法で目的物 （0. 52g ) を得た。
1 H-NMR (CDC I 3 ) δ ： ppm
0. 99 (3 H, t， J = 7. 4 H z ) , 1. 63 (3 H， s) ， 2. 2 2-2. 46 (1 H， m) ， 2. 69-2. 91 (2 H， m) , 2. 96 一 3. 38 (3 H, m) , 6. 94 ( 1 H, d, J = 8. 6 H z) , 7. 05-7. 25 (7 H, m) , 7. 45 ( 1 H, d, J = 8. 6 H z) , 7. 97 (1 H， d, J = 8. 9 H z) , 8. 76 (1 H, b r. s) . 実施例 75
(E) ー3— [1 - (2— p—べンジルォキシフエニルェチル） 一 6—ヒ _ドロキシナフタレン一 2—ィル] 一 2—メチルー 2—ペン亍ン酸 t—プチ ル
Figure imgf000099_0002
実施例 67で得られた （E) —エステル （0. 88g ) を使用し実施例 6に記載の方法と同様の方法で得られた （0. 60g ) 。
1 H-NMR (CDC I a ) 5 : ppm
1. 04 (3 H， t， J = 7. 3 H z) ， 1. 61 (9H， s) ， 1. 6 4 (3 H, s) ， 2. 21 -2. 38 (1 H， m) ， 2. 71 -3. 33 (5 H， m) , 5. 05 (2 H， s) ， 6. 53 ( 1 H, s) ， 6. 91 一 6. 98 (2 H， m) , 7. 06 ( 1 H, d, J = 8. 3 H z ) , 7. 1 6— 7. 46 (9 H, m) , 7. 52 ( 1 H, d , J = 8. 6 H z ) , 8. 04 ( 1 H， d， J = 8. 6 H z ) .
実施例 76
(E) —3— [ 1 - (2— p—ベンジルォキシフエニルェチル) -6二 ドロキシナフタレン一 2—ィル] — 2—メチルー 2—ペン亍ン酸
Figure imgf000100_0001
実施例 75で得られたエステル （0. 60g ) に室温でトリフルォロ齚 酸を加え 1 0分撹拌した。 ジクロロメタン （30mL) を加え減圧激縮し残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ジクロロメタン Zメタノール 20 : 1 ) で糠製し目的物 （0. 30g ) を得た。
' H-NMR (CDC I a ) <5 ： ppm
1. 09 (3 H, t， J = 7. 4 H z) , 1. 72 (3 H, s) , 2. 4 3 (1 H, q d, J = 7. 0と 1 4. 4 H z) , 2. 76-2. 95 (2 H, m) ， 3. 04-3. 37 (3 H, m) ， 5. 05 (2 H， s) ， 6 . 97 (2 H， d, J = 8. 6 H z) , 7. 05 (1 H, d， J = 8. 6 H z) , 7. 1 6— 7. 45 (9 H， m) , 7. 56 (1 H, d， J = 8 . 6 H z) , 8. 05 (1 H， d， J = 8. 9 H z) .
実施例 77
(E) —3— [6—ヒドロキシー 1 — (2— p—ヒドロキシフエ二ルェチ ル） ナフタレン一 2—ィル] —2—メチルー 2—ペン亍ン酸
Figure imgf000101_0001
実施例 76で得られた酸 （0. 1 8g ) 、 1 0%パラジウム炭素 （0. 02g ) のメタノール （3mL) 溶液を水素雰囲気下で 7時間撹拌した。 パ ラジウム炭素を濾別し溶媒を減圧除去して目的物 （0. 1 5g ) を得た。 1 H- NMR ( C D 3 OD) <5 ： ppm
1. 03 (3 H, t, J = 7. 6 H z) , 1. 64 (3 H, s) , 2. 2 4— 2. 40 (1 H， m) , 2. 66-2. 87 (2 H, m) , 2. 99 -3. 28 (3 H， m) , 4. 96 (3 H， b s) ， 6. 74-6. 81 (2 H, m) , 7. 00 ( 1 H, d， J = 8. 3 H z) , 7. 07— 7. 1 4 (2 H, m) ， 7. 1 6-7. 23 (2H， m) , 7. 54 ( 1 H， d， J = 8. 2 H z) , 8. 03 (1 H， d， J = 9. 6 H z) . 実施例 Ί 8
3— [6—メ トキシメ トキシー 1一フエ二ルナフタレン一 2—ィル] —2 ーメチルー 2—プロペン酸メ トキシメチル
Figure imgf000101_0002
参考例 49で得られたアルデヒド （1. 69g ) を使用し 2—卜リメチ ルシリルブタン酸 t一ブチルの代わリに参考例 4で得られたシリルエステ ルを使用して実施例 4に記載の方法と同様の方法で 3— [6—ベンジルォ キシー 1一フエ二ルナフタレン一 2—ィル] 一 2—メチルー 2—プロペン 酸 t一ブチル （1. 71 g ) が得られた。 これは （E) 体と （Z) 体の混 合物である。 このようにして得られたエステルを使用し参考例 26に記載 の方法で 3— [6—ベンジルォキシー 1 一フエ二ルナフタレン一 2—ィル ] 一 2—メチル一2—プロペン酸を得た。 このようにして得られた酸 （1 . 37g ) をチオア二ソールに懸濁し室温でメタクレゾ一ル （1 OmL) お よびトリフルォロ酢酸 （1 O OmL) を加え 2時間撹拌した。 反応液を水 （ 60 OmL) 中に加えジクロロメタン （200mLx 3) で抽出した。 有機層 を集め硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧除去した。 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （へキサン 酢酸ェチル 4 ： 1〜ジクロ口メタ ン Zメタノール 1 0 : 1 ) で精製し 3— [6—ヒドロキシ一 1一フエニル ナフタレン一 2—ィル] 一 2—メチル一2—プロペン酸 （0. 79g ) を 得た。 このようにして得られた酸 （0. 79g ) を使用し参考例 39に記 載の方法で目的物 （0. 79g ) を得た。 これは （E) 体と （Z) 体の混 合物である。
実施例 79
(E) —および （Z) — 3— [6—ヒドロキシー 1一フエ二ルナフタレン —2—ィル] 一 2—メチル一 2—プロペン酸
Figure imgf000102_0001
実施例 78で得られたエステル （0. 78g ) を使用し実施例 6に記載 の方法と同様の方法で得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマ卜グラ フィー （ジクロロメタン Zメタノール 50 : 1 ) で精製し （E) 体 （0. 52g ) 、 （Z) 体 （0. 1 Og ) を得た。
(E) 体： ' H— NMR (CDC I 3 ) <5 ： ppm
2. 05 (3 H， d， J = 1. 7 H z) ， 6. 97 (1 H, d d, J = 2 . 5と 9. 1 H z) ， 7. 1 7 (1 H， d， J = 2. 6 H z) ， 7. 1 9 一 7. 25 (2 H， m) ， 7. 37-7. 55 (6 H， m) , 7. 67 ( 1 H， d， J = 8. 9 H z )
(Z) 体： H— NMR (C D C I a ) δ ppm
1 . 93 (3 H， d， J = 1 . 3 H z) ， 6. 44 ( 1 H, d， J = 1 . 3 H z ) , 6. 96 ( 1 H, d d， J = 2. 6と 9. 2 H z) ， 7. 1 5 ( 1 H， d, J = 2. 3 H z) ， フ. 28— 7. 3 5 (2 H, m) , 7. 36-7. 42 (5 H， m) , 7. 5 7 ( 1 H, d， J = 8. 6 H z) . 実施例 80
(E) - 3 - (6—メ トキシ一 1— p—メ トキシメ トキシフエ二ルナフタ レン一 2—ィル） 一 2—メチルー 2—プロペン酸ェチル
Figure imgf000103_0001
参考例 5 1で得られたアルデヒド （2. 86g ) を使用し実施例 1に記 載の方法と同様の方法で目的物 （3. 03g ) が得られた。
1 H-NMR (CD C I 3 ) 5 : ppm
1 . 23 (3 H， t , J = 7. 1 H z) , 2. 07 (3 Η, d , J = 1 . 3 Η ζ) , 3. 5 5 (3 Η, s) ， 3. 93 (3 Η， s) ， 4. 1 6 (2 Η， q, J = 7. 0 Η ζ) , 5. 25 (2 Η, s) ， 7. 04 ( 1 Η, d d, J = 2. 6と 9. 2 H z) , 7. 09— 7. 2 1 (5 H, m) ， 7. 45 ( 1 H, d, J = 1 . 3 H z) ， 7. 49 ( 1 H, d， J = 8. 6 H z) , 7. 5 5 ( 1 H， d， J = 9. 2 H z) , 7. 73 ( 1 H， d， J = 8. 6 H z ) .
実施例 8 1
(E) — 3— （1一 p—ヒ ドロキシフエ二ルー 6—メ トキシナフタレン一 2—ィル） 一 2—メチルー 2—プロペン酸ェチル
Figure imgf000104_0001
実施例 80で得られたエステル （2. 96g ) を使用し実施例 6に記載 の方法で目的物 （2. 83g ) を得た。
1 H-NMR (CDC I 3 ) δ ppm
1. 28 (3 H, t , J = 7. 3 H z) ， 2. 1 1 (3 H， d， J = 1. 3 H 2 ) , 3. 96 (3 H, s) , 4. 22 (2 H, q， J = 7. OH z ) , 6. 52 ( 1 H, b r . s) ， 6. 91 -7. 00 (2 H， m) , 7 . 06 (1 H， d d, J = 2. 6と 9. 2 H z) , 7. 1 0— 7. 1 7 ( 2 H， m) ， 7. 1 9 ( 1 H, d, J = 2. 6 H z) , 7. 52 (1 H， d, J = 8. 9H z) ， 7. 55 (1 H, d, J = 1. 3 H z) ， 7. 6 0 (1 H, d， J = 9. 2 H z ) , 7. 75 (1 H, d， J = 8. 9 H z ) - 実施例 82
(E) — 3— {6—メ トキシー 1一 [p— （ピペリジン一 1一ィルェトキ シ） フエニル] ナフタレン一 2—ィル } 一 2—メチル一2—プロペン酸ェ チル
Figure imgf000104_0002
実施例 81で得られたフ Iノール （2. 65g ) を使用し実施例 69に 記載の方法で目的物 （3. 1 2g ) を得た。
1 H-NMR (CD C I 3 ) δ ： ppm
1. 23 (3 H, t， J = 7. 1 H z) , 1. 38- 1. 53 (2 H， m ) , 1. 53- 1. 69 (4 H, m) , 2. 06 (3 H， d， J = 1. 6 H z) , 2. 55 (4 H, t , J = 5. 0 H z) , 2. 83 (2 H, t, J = 5. 9 H z) ， 3. 93 (3 H， s) ， 4. 1 6 (2 H， q, J = 7 . 3 H z) ， 4. 1 8 (2 H， t， J = 5. 9 H z ) , 6. 96—フ. 0 2 (2 H， m) , 7. 04 (1 H， d d, J = 2.' 6と 9. 2 H z) , 7 . 1 1 -7. 1 9 (3 H, m) , 7. 45 ( 1 H, d, J = 1. 7 H z ) ， 7. 49 ( 1 H, d， J = 8. 6 H z) , フ. 55 (1 H， d, J = 9 . 2 H z ) , 7. 73 (1 H, d， J = 8. 6 H z ) .
実施例 83
(E) —3— {6—ヒドロキシー 1一 [p— （ピペリジン一 1ーィルエト キシ） フエニル] ナフタレン一 2—^ Γル } 一 2—メチルー 2—プロペン酸 ェチル塩酸塩
Figure imgf000105_0001
0°C下、 塩化アルミニウム （5. 63g ) の 1 , 2—ジクロロエタン （ 67mL) 中の懸濁液に n—オクタンチオール （1 0. 4mL) を加えて 1 5 分間撹拌し塩化アルミニウムを溶解した。 参考例 1 07で得られたエステ ル （2. 77g ) の1， 2—ジクロロェタン （3mL) 溶液を加え 1時間撹 拌した。 亍トラヒドロフラン （60mL) を加え、 さらに澹塩酸 （6mL) を 含む水 （300mL) を加えた。 有機層を分取しジクロロメタン （1 O OmL x 2) で抽出し硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧除去し残渣をシリ 力ゲルカラムクロマ卜グラフィ一 （ジクロロメタン メタノール 9 ： 1 ) で精製し目的物 （2. 83g ) を得た。
1 H-NMR (CDC I 3 ) 5 : ppm
1. 21 (3 H, t， J = 7. 1 H z) , 1. 61 (2 H, b r . s) ， 1. 94 (4 H, b r . s) ， 1. 98 (3 H, d， J = 1. 3 H z) , 3. 05 (4H， b に s) ， 3. 23 (2 H， t , J = 4. 5 H z) , 4. 1 3 (2 H， q, J = 7. 2 H z) , 4. 33 (2 H， t， J =4. 8H z) , 6. 61 -6. 70 (2 H, m) ， 6. 86-6. 95 (2 H ， m) , 7. 04 ( 1 H, d d , J = 2. 5と 9. 4 H z) , 7. 32 ( 1 H， b r. s) ， 7. 36-7. 4 (2 H, m) , 7. 65 ( 1 H, d, J = 8. 6 H z) .
実施例 84
(E) — 3— {6—ヒドロキシー 1— [p— （ピペリジン一 1一ィルェト キシ） フエニル] ナフタレン一 2—ィル } —2—メチルー 2—プロペン酸 塩酸
Figure imgf000106_0001
実施例 83で得られたエステル （2. 69g ) のメタノール （6mL) 溶 液に 5規定水酸化ナトリウム水溶液 （5. 5mL) を加え 50°Cで 3時間加 熱撹拌した。 放冷後溶媒を減圧除去し残渣に 2規定塩酸 （50mL) を加え 不溶物を濾取し乾燥して目的物 （2. 48g ) を白色固体として得た。 1 H-NMR (CD3 OD) δ ： ppm 1. 50-2. 1 0 (6 H， b r . m) , 2. 01 (3 H, d， J = 1. 3 H z ) , 2. 95-3. 40 (6 H， m) , 3. 50— 3. 80 (2 H ， m) , 3. 62 (2 H, t， J = 5. 0 H z) , 4. 46 (2 H， t , J = 5. 0 H 2 ) , 6. 96 (1 H, d d, J = 2. 5と 9. 1 H z) , 7. 09-7. 23 (5 H， m) ， 7. 35-7. 43 (2 H, m) , 7 . 46 ( 1 H, d， J = 8. 6 H z) ， 7. 69 ( 1 H, d， J = 8. 6 H z) .
実施例 85
—(E) — _3— (6—ヒドロキシ一 1— p—ヒドロキシフエ二ルナフタレン
Figure imgf000107_0001
実施例 81で得られたフ Iノール （1. Og ) を使用し実施例 83に記 載の方法で目的物 （0. 60g ) を得た。
H-NMR (CD3 OD) δ ppm
1. 1 7 (3 H， t， J = 7. 1 H z ) , 2. 01 (3 H, d， J = 1. 3 H z) , 4. 09 (2 H, q, J = 7. 2 H z) ， 6. 86-7. 06 (7H， m) ， 7. 1 9 (1 H, d， J = 2. 3 H z) , 7. 35 ( 1 H ， d， J = 1. 7 H z) ， 7. 42 ( 1 H, d , J = 8. 9 H z) , 7. 47 (1 H， d, J = 8. 6 H z) ， 7. 71 (1 H， d, J = 8. 9 H z) .
実施例 86
(E) —3— （6—ヒドロキシー 1— p—ヒドロキシフエ二ルナフタレン —2—ィル） 一 2—メチル一2—プロペン酸
Figure imgf000108_0001
実施例 85で得られたエステル （0. 89g ) を使用し実施例 84に記 載の方法で目的物 （0. 78g ) を得た。
1 H-NMR (CD3 SOCD3 ) δ ： ppm
1. 96， 3 H， d, J = 1. 3 H z ) , 6 84-7. 05 (5 H, m ) ， 7. 1 7 (1 H， d, J = 2. 6 H z ) 7. 33 (1 H, d， J = 1. 3 H z) , 7. 39 ( 1 H, d， J = 9 2 H z) , 7. 45 ( 1 H ， d, J = 8. 6 H z) , 7. 69 ( 1 H, d， J = 8. 6 H z) .
実施例 87
(Z) —3— （6—メ トキシー 1—メ トキシメ トキシナフタレン一 2—ィ ル） 一 2—メチルー 2—ペンテン酸メチル
Figure imgf000108_0002
参考例 53で得られたケ卜ン （8. 29g ) を用い 2—卜リメチルシリ ルブタン酸 t一ブチルの代わりに 2—トリメチルシリルプロパン酸メチル を使用して実施例 4に記載の方法と同様の方法で得られた （9. 27g ) H-NMR (CDC I 3 ) (5 : ppm
0. 92 (3H， t , J = 7. 6H z) , 2. 09 (3H， s) , 2. 4 6-2. 75 (2 H, m) , 3. 38 (3 H, s) ， 3. 56 (3 H, s ) 3. 92 (3 H, s) ， 5. 07-5. 20 (2H， m) , 7. 04 ( 1 H, d, J = 8. 6 H z) , 7. 1 0 (1 H, d， J = 2. 3 H z) ， 7. 1 6 ( 1 H, d d， J = 2. 6と 9. 2 H z ) , 7. 43 (1 H, d ， J = 8. 3 H z ) , 8. 1 3 (1 H， d， J = 8. 9 H z) .
実施例 88
(E) —3— (6—メ トキシー 1ーメ トキシメ トキシナフタレン一 2—ィ ル） 一 2—メチルー 2—ペンテン酸メチル
Figure imgf000109_0001
実施例 87で得られた （Z) —エステル （3. 1 4g ) を使用し実施例 5に記載の方法で （E) 体と （Z) 体の混合物を得、 シリカゲルカラムク ロマトグラフィー （へキサン Z酢酸ェチル 50 : 1 ) で精製し目的物 （0 . 93g ) を分離した。
1 H-NMR (CDC I 3 ) 6 ： ppm
0. 95 (3 H, t， J = 7. 6 H z) , 1. 78 (3 H, s) , 2. 4 6-2. 64 (1 H, m) , 2. 87— 3. 05 (1 H， m) ， 3. 56 (3 H, s) ， 3. 81 (3 H， s) ， 3. 92 (3 H, s) ， 5. 07 (2 H， s) ， 7. 1 0 ( 1 H, d， J =8. 6 H z) , 7. 1 3 (1 H ， d， J = 2. 3 H z) , 7. 1 8 (1 H, d d， J = 2. 6と 9. 2 H z) , 7. 51 (1 H, d， J = 8. 6 H z) ， 8. 1 0 ( 1 H, d, J =8. 9 H z ) .
実施例 89
(E) — 3— （1ーヒドロキシー 6—メ トキシナフタレン一 2—ィル） 一
2—メチルー 2—ペンテン酸メチル
Figure imgf000109_0002
実施例 88で得られたエステル （0. 90g ) を使用し実施例 6に記載 の方法で目的物 （0. 76g ) を得た。
' H-NMR (CDC I 3 ) δ ： ppm
0. 99 (3 H, t， J = 7. 4 H z) , 1 . 7 7 (3 H, s) ， 2. 3 9 -2. 56 ( 1 H， m) , 2. 75 - 2. 93 ( 1 H， m) , 3. 83 (3 H, s) , 3. 90 (3 H, s) ， 5. 7 1 ( 1 H, s) ， 7. 06 ( 1 H， d， J = 8. 6 H z) , 7. 09 ( 1 H, d， J = 2. 3 H z) , 7. 1 5 ( 1 H, d d, J = 2. 6と 9. 2 H z) , 7. 3 2 ( 1 H， d, J = 8. 3 H z) , 8. 1 7 ( 1 H, d， J = 9. 2 H z ) .
実施例 90
(E) - 3 - (6—メ トキシ一 1 一プロポキシナフタレン一 2—ィル） ― 2—メチル一 2—ペン亍ン酸メチル
Figure imgf000110_0001
実施例 89で得られたナフトール （0. 50g ) のジメチルホルムアミ ド （4. 5mL) 溶液に 60%水素化ナトリウム （0. 083g ) を加え 5 分間撹拌した。 ここに 1 一プロピルブロマイ ド （0. 23mL) を加え 1 . 5時間撹拌した。 飽和食塩水 （50mL) を加え酢酸ェチル （20mLx 3) で抽出し硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を溜去し残渣をカラムクロマト グラフィー （へキサンノ塩化メチレン 1 ： 1 ) で精製し目的物 （0. 44 g ) を得た。
1 H-NMR (CDC I 3 ) δ ： ppm
0. 95 (3 H, t， J = 7. 4 H z) , 1 . 06 (3 H, t , J = 7. 4 H z) ， 1 . 73 - 1 . 90 (2 H, m) , 1 . 7 7 (3 H, s) ， 2 . 5 1 - 2. 7 3 ( 1 H, m) , 2. 84-3. 03 ( 1 H， m) , 3. 82 (3 H, s ) , 3. 8 8 (2 H, t， J =6. 4 H z) , 3. 92 ( 3 H, s) ， 7. 08 ( 1 H, d, J = 8. 2 H z) , 7. 1 0- 7. 1 9 (2 H， m) , 7. 47 ( 1 H, d， J = 8. 3 H z) ， 8. 08 ( 1 H, d, J = 8. 9 H z ) .
実施例 91
(E) -3- (6—ヒドロキシー 1—プロポキシナフタレン一 2—ィル） - 2—メチルー 2—ペン亍ン酸メチル
Figure imgf000111_0001
実施例 90で得られたエステル （0. 44g ) を使用し実施例 83に記 載の方法で目的物 （0. 1 5g ) を得た。
' H-NMR (CDC I 3 ) <5 : ppm
0. 96 (3 H， t , J = 7. 4 Η ζ ) , 1. 06 (3 Η， t， J = 7. 4Η ζ) ， 1. 74-1. 90 (2 Η, m) , 1. 78 (3 Η， s) , 2 . 52-2. 71 (1 Η， m) ， 2. 84-3. 04 ( 1 Η, m) , 3. 84 (3 Η, s) ， 3. 88 (2 Η， t , J =6. 4 Η ζ ) , 6. 42 (
1 Η, b r . s ) ， 7 05 (1 Η， d, J = 8. 3 Η ζ) , 7. 1 2— 7. 1 9 (2 H， m) 7. 38 ( 1 Η, d, J = 8. 6 Η ζ) , 8. 0 8 ( 1 H, d, J = 8 6 Η ζ ) .
実施例 92
(E) 一 3— （6—ヒドロキシー 1一プロポキシナフタレン一 2—ィル） —2—メチル一2—ペンテン酸
Figure imgf000111_0002
実施例 91で得られたエステル （0. 1 5g ) を使用し実施例 84に記 載の方法で目的物 （0. 1 Og ) を得た。
H-NMR (CDC I , ) δ ： ppm 0. 99 (3 H, t , J = 7. 4 H z) , 1 . 08 (3 H， t , J = 7. 3 H z) , 1 . 74- 1 . 93 (2 H, m) ， 1 . 83 (3 H， s) ， 2 . 5フ一2. 7 7 ( 1 H, m) ， 3. 0 7 - 3. 27 ( 1 H， m) ， 3. 90 (2 H, t , J = 6. 4 H z.) , 7. 07 ( 1 H， d， J = 8. 6 H z) , 7. 1 1 - 7. 1 9 (2 H， m) ， フ. 4 1 ( 1 H, d, J = 8. 6 H z) , 8. 1 0 ( 1 H， d， J = 8. 6 H z) .
実施例 93
(E) —3— （6—メ トキシー 1 一 p—メ トキシメ トキシベンゾィルナフ タレン一 2— Tル） 一 2—メチルー 2—プロペン酸ェチル
Figure imgf000112_0001
参考例 5 7で得られたアルデヒド （1 . Og ) を使用し実施例 1に記載 の方法と同様の方法で目的物 （1 . 0 1 g ) が得られた。
1 H-N R (CD C I 3 ) <5 ： ppm
1 . 2 1 (3 H, t , J = 7. 1 H z) , 2. 0 1 (3 H， d， J = 1 . 3 H z) ， 3. 47 (3 H， s) ， 3. 93 (3 H, s) , 4. 1 3 (2
H， q， J = 7. 1 H z) , 5. 2 1 (2 H， s) , 6. 97— 7. 20 (2 H， m) , 7. 08 ( 1 H, d d, J = 2. 6と 9. 2 H z) , 7.
1 8 ( 1 H, d, J = 2. 6 H z) , 7. 47 ( 1 H, d， J = 8. 6 H z) , 7. 5 1 ( 1 H, d, J = 9. 2 H z) , 7. 56 ( 1 H, d, J = 1 . 7 H z ) , 7. 68 - 7. 76 (2 H, m) , 7. 83 ( 1 H, d
, J = 8. 6 H z) .
実施例 94
(E) —3— （1 一 p—ヒドロキシベンゾィルー 6—メ トキシナフタレン — 2—ィル） 一 2—メチル一 2—プロペン酸ェチル
Figure imgf000113_0001
実施例 93で得られたエステル （0. 9 1 g ) を使用し実施例 6に記載 の方法で目的物 （0. 8 1 g ) を得た。
1 H-NMR (CD C I 3 ) S ： ppm
1 . 1 9 (3 H, t， J = 7. H 2 ) , 1 . 99 (3 H, d， J = 1 . 7 H z) ， 3. 8 9 (3 H， s) ， 4. 1 2 (2 H， q， J = 7. 2 H z ) ， 6. 68-6. 78 (2 H, m) ， 7. 05 ( 1 H, d d， J = 2. 5と 9. 1 H z) , 7. 1 6 ( 1 H, d， J = 2. 6 H z) ， 7. 44 ( 1 H， d, J = 8. 6 H z) , 7. 48 ( 1 H, d, J = 9. 2 H z ) , 7. 56- 7. 6 7 (3 H, m) , 7. 7 9 ( 1 H, d， J = 8. 6 H z ) ， 8. 3 2 ( 1 H, b に s) .
実施例 95
(E) -3 - [6—メ トキシ一 1 一 p— (2—ピペリジン一 1 一^ Γルエト キシ） ベンゾィルナフタレン一 2—ィル] 一 2—メチル 2—プロペン酸ェ チル
Figure imgf000113_0002
実施例 94に記載の方法で得られるフヱノール （2. 49g ) を使用し 実施例 6 9に記載の方法と同様の方法で目的物 （2. 40g ) を得た。 ' H-NMR (CD C I 3 ) δ ： ppm
1 . 26 (3 H， t , J = 6. 9 H z) , 1 . 38— 1 . 49 (2 H, m ) ， 1 . 5 2 - 1 . 6 5 (4 H, m) , 2. 00 (3 H， d, J = 1 . 3 H z) , 2. 49 (2 H， t， J = 5. O H z) ， 2. 76 (2 H, t， J =6. 1 H z ) , 3. 92 (3 H， s) ， 4. 07-4. 1 7 (4 H, m) ， 6. 86 (2 H， d， J = 8. 9 H z) , 7. 07 ( 1 H, d d， J = 2. 5と 9. 1 H z) , 7. 1 8 (1 H， d, J = 2. 6 H z) , 7 . 46 (1 H， d, J = 8. 6 H z) , 7. 51 ( 1 H, d， J = 9. 2 H z) , 7. 56 ( 1 H, d, J = 1. 7 H z) , 7. 71 (2 H， d， J = 8. 6 H z) ， 7. 82 (1 H, d , J = 8. 6 H z) .
実施例 96
(E) 一 3— [6—ヒ ドロキシー 1一 p— （2—ピペリジン一 1 Γルェ トキシ） ベンゾィルナフタレン一 2—ィル] 一 2—メチル一2—プロペン 酸ェチル塩酸塩
Figure imgf000114_0001
実施例 95で得られたエステル （2. 35g ) を使用し実施例 83に記 載の方法で目的物 （2. 40g ) を得た。
1 H-NMR (CDC I 3 ) δ ： ppm
1. 21 (3 H, t， J = 7. 1 H z) , 1. 41 - 1. 56 (2 H, b s) ， 1. 68- 1. 82 (4 H, b r . m) , 1 97 (3 H, d ' J = 1. 3 H z) , 2. 78 (4 H, b r . s) ， 3 00 (2 H， b t ) ， 4. 1 2 (2 H, q, J = 7. 1 H z) ， 4 25 (2 H, b r . t ) , 6. 71 (2 H， d, J = 8. 9 H z) ， 6 97 (1 H, d d， J = 2. 3と 9. 2 H z) , 7. 1 6 ( 1 H, d, J = 2. 3 H z) , 7. 35 ( 1 H, d， J = 9. 2 H z) , 7. 36 ( 1 H, d， J = 8 . 6 H z) , 7. 51 (1 H, d， J = 1. 3 H z ) , 7. 55-7. 6 7 (3 H, m) . 実施例 97
(E) —3— [6—ヒドロキシー 1 (2—ピペリジン一 1一ィルェ トキシ） ベンゾィルナフタレン一 2—ィル] 一 2—メチルー 2—プロペン 酸塩酸塩
Figure imgf000115_0001
実施例 96で得られたエステル （2. 35g ) を使用し実施例 84に記 載の方法で目的物 （2. 22g ) を得た。
' H-N R (CD3 0 D) δ ： ppm
1. 43- 1. 63 (1 H， m) , 1. 72-2. 05 (5 H, m) ， 1 . 96 (3 H， d, J = 1. 3 H z) ， 3. 06 (2 H， b r. t ) ， 3 . 50-3. 68 (4H， m) , 4. 37-4. 51 (2 H， m) , 6. 88-7. 1 0 (3 H， m) ， 7. 22 ( 1 H, d， J = 2. 3 H z) , 7. 37 (1 H, d, J = 8. 9 H 2 ) , 7. 48 (1 H， d， J = 8. 6 H z) , 7. 51 (1 H, d, J = 1. 3 H z ) , 7. 69— 7. 78 (2 H, m) , 7. 82 (1 H, d， J = 8. 9 H z) .
実施例 98
(E) — 3— （3—ホルミル一 6—メ トキシナフタレン一 2—ィル） 一2 一メチル一2—ペンテン酸メチル
Figure imgf000115_0002
参考例 58で得られたケトン （1 g ) を使用し 2—トリメチルシリ ルブタン酸 t一ブチルの代わりに 2 卜リメチルシリルプロパン酸メチル を使用して実施例 4に記載の方法と同様の方法で （Z) — 3— （6—メ ト キシー 3—メ トキシメ 卜キシメチルナフタレン一 2 Γル） 一2—メチル 一 2—ペン亍ン酸メチルとし続いて実施例 5に記載の方法で （E) 体と （ Z) 体の混合物としシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサンノ酢 酸ェチル 50 : 1 ) で （E) 体 （0. 44g ) と （Z) 体 （0. 70g ) を分離した。 このようにして得られた （E) —エステル （0. 44g ) を 使用し実施例 6に記載の方法で （E) — 3— （3—ヒドロキシメチルー 6 ーメ トキシナフタレン一 2—ィル） 一2—メチル一2—ペンテン酸メチル
(0. 28g ) とし、 このうち 0. 23g をクロ口クロ厶酸ピリジニゥ厶 で酸化して目的物 （0. 1 つも ) を得た。
' H-NMR (CDC I 3 ) δ ： PPm
1. 01 (3 H， t， J = 7. 4 H z) , 1. 64 (3 H， s) ， 2. 5 2-2. 68 ( 1 H, m) ， 2. 79-2. 97 ( 1 H, m) , 3. 84 (3 H, s) ， 3. 95 (3 H， s) ， 7. 26-7. 33 (2 H, m) , 7. 52 (1 H, s) ， 7. 77 (1 H， d, J = 8. 6 H z) , 8. 41 (1 H, s) ， 1 0. 1 7 ( 1 H, s) .
実施例 99
(E) 一 3— (3—プチルー 6—ヒドロキシナフタレン一 2—ィル） 一 2 —メチルー 2—ペンテン酸メチル
Figure imgf000116_0001
0 °C下、 ベンゼンで共沸し乾燥した n—プロピルトリフエニルホスホニ ゥ厶ブ口マイ ド （0. 93g ) のテトラヒドロフラン （8mL) 溶液に 1. 69規定 n—ブチルリチウムへキサン溶液 （1. 30mL) 溶液を加え 1 0 分撹拌した。 ここに実施例 98で得られたアルデヒド （0. 1 7 g) のテ トラヒドロフラン （1 mL) 溶液を加え 1 0分撹拌した。 飽和塩化アンモニ ゥム溶液 （1 OmL) を加えジクロロメタン （1 OmLx 3) で抽出し硫酸ナ トリウムで乾燥した。 溶媒を減圧除去し残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一 （へキサン 酢酸ェチル 1 0 : 1 ) にかけ （E) — 3— （3— ( 1—ブ亍ニル） 一6—メ トキシナフタレン一 2—ィル） 一 2—メチルー
2—ペン亍ン酸メチル （0. 1 9g ) とし、 続いてパラジウム一炭棄触媒 を使用して水素添加反応を行い （E) — 3— （3—プチルー 6—メ トキシ ナフタレン一 2—ィル） 一2—メチル一2—ペンテン酸メチル （0. 1 8 g ) を得た。 このようにして得られたエステル （0. 1 8g ) を用い実施 例 83に記載の方法で目的物 （0. 08g ) を得た。
1 H-N R (CD C I 3 ) δ ： ppm
0. 93 (3 H, t , J = 7. 3 H z) , 1 . 03 (3 H， t， J = 7. 4 H z) , 1 . 30- 1 . 46 (2 H, m) , 1 . 5 7 - 1 . 7 1 (2 H , m) , 1 . 64 (3 H, s) ， 2. 22-2. 39 ( 1 H, m) ， 2. 5 9 (2 H, t， J = 7. 9 H z) ， 2. 9 1 -3. 08 ( 1 H， m) , 7. 04- 7. 1 5 (2 H, m) , 7. 3 1 ( 1 H, s) ， 7. 54 (1 H， s ) , 7. 66 ( 1 H, d， J = 8. 9 H z ) .
実施例 1 00
(E) -3 - (3—プチルー 6—ヒドロキシナフタレン一 2—ィル） 一2 —メチル一 2—ペンテン酸
Figure imgf000117_0001
実施例 99で得られたエステル （0. 08g ) を使用し実施例 84に記 載の方法で目的物 （0. 08g ) を得た。
1 H-NMR (C DC I 3 ) <5 ： ppm 0. 95 (3 H， t， J = 7. 3 H z ) , 1 . 06 (3 H， t， J = 7. H z) , 1 . 3 3 - 1 . 48 (2 H, m) , 1 . 5 9- 1 . 73 (2 H ， m) ， 1 . 6 8 (3 H, s) ， 2. 29 - 2. 46 ( 1 H, m) ， 2. 6 1 (2 H， t， J = 7. 9 H z) , 3. 1 2 - 3. 26 ( 1 H, m) , 7. 06 ( 1 H， d d， J = 2. 5と 8. 7 H z) , 7. 1 2 ( 1 H， d ， J = 2. 3 H z) , 7. 3 3 ( 1 H, s ) , 7. 5 7 ( 1 H, s) ， 7 . 6 9 ( 1 H, d, J = 8. 6 H z) . 参考例 1
1一 （6—メ トキシナフタレン一 2—^ Γル） プロパン一 1 一オン
Figure imgf000118_0001
窒素下、 三塩化アルミニウム （1 0. 7 8g ) 、 2—メ トキシナフタレ ン （1 Og ) のニトロベンゼン （50mL) 溶液に氷冷下で塩化プロピオ二 ル （7. 5g ) を 20分かけて滴下した。 同温度で 30分撹拌の後、 反応 液を氷片を加えた濃塩酸 （50mL) 中に加えジクロロェタンで 3回抽出し た。 有機層を 1規定塩酸、 水、 飽和食塩水で洗浄し溶媒を減圧除去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン〜へキサンノ酢酸 ェチル 50 ： 1 ) で精製し、 続いてへキサンでリパルプ洗浄して目的物 （ 4. 26g ) を融点 1 04〜 1 05°Cの無色結晶として得た。
1 H-NMR (C D C I 3 ) δ ： ppm
1 . 28 (3 H， t， J = 7. 3 H z ) , 3. 1 2 (2 H, q, J = 7. 3 H z) , 3. 95 (3 H， s) ， 7. 1 5 ( 1 H, d， J = 2. 3 H z ) , 7. 20 ( 1 H, d d， J = 2. 6と 8. 9 H z ) , 7. 77 ( 1 H ， d, J = 8. 6 H z ) , 7. 85 ( 1 H, d, J = 8. 9 H z) , 8. 02 ( 1 H, d d， J = 1 . 6と 8. 6 H z) , 8. 40 ( 1 H, b r . s) .
参考例 2
1 (6 ドロキシナフタレン一 2—ィル） プロパン一 1 —オン
Figure imgf000119_0001
参考例 1で得られたケトン （4. 3 Og ) とピリジン塩酸塩 （23. 2 g ) の混合物を 1 80°Cで 4時間撹拌した。 放冷後飽和食塩水 （200mL ) を加え酢酸ェチル （50mLx 3) で抽出し、 有機層を水で洗浄し硫酸マ グネシゥムで乾燥した。 溶媒を減圧除去し残渣をシリカゲルカラムクロマ 卜グラフィー （へキサン 酢酸ェチル 5 ： 1〜1 : 1 ) で精製し目的物 （
2. 2g ) を得た。
1 H-N R (ァセトン一 d6 ) δ ： ppm
1. 1 9 (3 H, t , J = 7. 2 H z ) , 3. 1 3 (2 H, q, J = 7. 2 H z) , 7. 21 -7. 27 (2 H， m) , 7. 75 ( 1 H, d, J = 8. 7 H z) , 7. 94-7. 98 (2 H， m) , 8. 52 (1 H， b r . ) , 9. 04 (1 H， s) .
参考例 3
1一 （6—メ トキシメ トキシナフタレン一 2—ィル） プロパン一 1一オン
Figure imgf000119_0002
参考例 2で得られたケトン （2. 2g ) 、 炭酸カリウム （7. 6 Og ) のァセトン （ 1 5 OmL) 溶液にク口ロメチルメチルエーテル （ 1. 77 g ) のアセトン （1 OmL) 溶液を加え 2時間還流した。 放冷後不溶物を濾別 し飽和食塩水 （50 OmL) を加え酢酸ェチル （200mLx 2) で抽出し有 機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧除去し残渣をシリカゲル カラムクロマ卜グラフィー （へキサンノ齚酸ェチル 5 ： 1 ) で精製し目的 物 （2. 1 Og ) を得た。
1 H-NMR (CD C I 3 ) δ ： ppm
1 . 2フ （3 H， t , J = 7. 2 H z ) , 3. 1 0 (2 H, q， J = 7. 2 H z) , 3. 53 (3 H, s ) ， 5. 32 (2 H， s) ， フ. 27 ( 1 H， d d， J = 2. 5と 8. 9 H z) , 7. 4 1 ( 1 H, d, J = 2. 5 H z) , 7. 7 7 ( 1 H， d， J = 8. 6 H z) , 7. 87 ( 1 H， d， J = 8. 9 H z ) , 8. 00 ( 1 H, d d , J = 1 . 7と 8. 6 H z) ， 8. 40 ( 1 H, d， J = 1 . 6 H z) .
参考例 4
2—トリメチルシリルプロパン酸 t一ブチル
Figure imgf000120_0001
一 70°C下、 ジイソプロピルアミン （1 1 3mL) の亍トラヒドロフラン (800mL) 溶液に、 1 . 6規定 n—ブチルリチウムへキサン溶液 （40 OmL) を加え、 リチウムジイソプロピルアミ ドを調製した。 ここに酢酸 t 一ブチル （7 2. 1 g ) を滴下し、 20分間撹拌した。 さらに同温下、 ク ロロトリメチルシラン （83mL) をゆつくリ滴下し、 滴下終了後 30分間 撹拌した。 0°Cに昇温後、 1規定塩酸と水 （"I . 5L ) を加え n—へキサ ン （50 OmLx 3) で抽出した。 有機層を集め、 1規定塩酸 （ 1 . 0L ) 、 水 （500mLx 3) で洗浄した後、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を 除去した。 得られた混合物を蒸留しトリメチルシリル酢酸 t一ブチル （8 5. 56g 、 沸点 1 74~ 1 7 5°C) を得た。 このようにして得られたシ リル酢酸エステル （20. 0g ) のテトラヒドロフラン （2 OmL) 溶液を 、 一 70°C下リチウムジイソプロピルアミ ド溶液 （一 70°C下ジイソプロ ピルアミン （20. 3mL) の亍卜ラヒドロフラン （1 06mL) 溶液に、 1 . 6規定 η—ブチルリチウムへキサン溶液 （7 3mL) を加え調製した） 中 に滴下し 1時間撹拌した。 さらに、 同温下、 ヨウ化メチル （6. 57mL) をゆっく り滴下し、 滴下終了後 1時間撹拌した。 20°Cに昇温し 1時間撹 拌した後、 飽和塩化アンモニゥム水 （300mL) を加え、 n—へキサン （ 1 O Orrlx 3) で抽出した。 有機層を集め、 水 （1 OOmLx 3) で洗浄し た後、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を除去した。 得られた混合物を減 圧蒸留し目的物 （1 6. フ g 、 沸点 69〜フ 1 °CZ1 OmmHg) を得た。
1 H-N R (CDC I 3 ) 5 : ppm
0. 06 (9 H, s) ， 1. 1 0 (3 H, d， J = 7. 2H z) , 1. 4 2 (9H， s) ， 1. 92 (1 H, q, J = 7. 2 H z) .
参考例 5
2—卜リメチルシリルブタン酸 t一ブチル
Figure imgf000121_0001
トリメチルシリル酢酸 t一ブチル （20. 0g ) に反応させるヨウ化メチ ルの代わりにヨウ化工チル （8. 46mL) を用いることを除き、 参考例 4 に記載の方法と同様の方法により得られた。 1 5. 1 9g 、 沸点 80~8 1。CZ1 OnmHgo
' H-NMR (CDC I a ) δ ： ppm
0. 05 (9 H, s) ， 0. 93 (3 H, t , J = 7. 1 H z ) , 1. 3 3— 1. 48 (2 H, m) ， 1. 43 (9 H, s) ， 1. 73- 1. 75 (1 H， m) .
参考例 6
1一 （6—メ トキシナフタレン一 2—^ Γル） ェタン一 1一オン
Figure imgf000121_0002
2—メ トキシナフタレン （1 00g ) を用い塩化プロピオニルの代わりに 塩化ァセチル （5 9. 5g ) を使用し、 溶媒としてニトロベンゼンの代わ リにジクロロメタンを使用することを除き、 参考例 1に記載の方法と同様 の方法で得られた （20. 5g ) 。
1 H-NMR (CD C l 3 ) (5 : ppm
2. 69 (3 H, s) ， 3. 94 (3 H， s) ， フ. 1 5 ( 1 H， d， J = 2. 6 H z) , 7. 20 (1 H， d d， J = 2. 6と 8. 9 H z) , 7 • 76 ( 1 H, d， J = 8. 6 H z) , 7. 85 ( 1 H, d， J = 8. 9 H z) , 8. 00 ( 1 H, d d， J = 1 . 8と 8. 7 H z) , 8. 38 ( 1 H， d， J = 1 . 1 z.) .
参考例 7
1 — _(6—ヒ ドロキシナフタレン一 2—ィル） エタンー 1 一オン
Figure imgf000122_0001
これは出発物質に参考例 6で得られたケトン （20. 5g ) を使用し参考 例 2に記載の方法と同様の方法で得られた。 5. 82g。
1 H-NMR (ァセトン一 d6 ) δ ppm
2. 65 (3 H， s) ， 7. 2 1 -7. 26 (2 H， m) , 7. 7 4 ( 1 H， d， J = 8. 6 H z) , 7. 92 - 8. 00 (2 H， m) , 8. 5 2 ( 1 H, b r . s) .
参考例 8
1 — (6—メ トキシメ トキシナフタレン一 2—ィル） エタンー 1 一オン
Figure imgf000122_0002
出発物質に参考例 7で得られたケトン （5. 8 2g ) を使用し参考例 3 に記載の方法と同様の方法で得られた。 5. 5 7g。 1 H-NMR (CD C I 3 ) δ ： ppm
2. 71 (3 H， s) ， 3. 54 (3 H， s) ， 5. 33 (2 H, s) ， 7. 28 ( 1 H, d d， J = 2. 1 と 8. 7 H z) ， 7. 42 ( 1 H, d ， J = 2. 6 H z) , 7. 78 ( 1 H, d， J = 8. 9H z) ， 7. 89 (1 H, d, J = 8. 9 H z) , 8. 01 (1 H， d d, J = 2. 0と 8 . 6 H z) , 8. 41 ( 1 H， b r . s) .
参考例 9
6—メトキシメ トキシナフタレン一 2—カルバルデヒド
Figure imgf000123_0001
出発物質に 6—ヒドロキシナフタレン一 2—カルバルデヒド （2. 6g ) を使用し参考例 3に記載の方法と同様の方法で得られた。 3. 1 g。
1 H-NMR (CDC I 3 ) δ ： ppm
3. 54 (3 H， s) ， 5. 33 (2 H, s) ， 7. 37 (1 H, d d， J = 2. 6と 8. 9 H z) , 7. 44 (1 H, d， J = 2. 3 H z) ， 7 • 81 (1 H, d， J = 8. 6 H z) , 7. 90-7. 94 (2 H， m) , 8. 26 ( 1 H, b r . ) , 1 0. 1 0 ( 1 H, s) .
参考例 1 0
2, 2, 3, 3, 3—ペンタフルオロー 1— (6—メ トキシメ トキシナフ タレン一 2—ィル） プロパン一 1—オール
Figure imgf000123_0002
一 70°C下、 ヨウ化ペンタフルォロェチル、 および参考例 9で得られた アルデヒド （3. Og ) の亍トラヒドロフラン （3 OmL) 溶液に 1. 1 5 規定メチルリチウムエーテル溶液 （38mL) を滴下し 30分間撹拌した。 飽和食塩水 （30 OmL) を加えエーテル （50mLx 3) で袖出した。 有機 層を集め硫酸マグネシゥ厶で乾燥し溶媒を減圧除去した。 残渣をシリ力ゲ ルカラムクロマトグラフィ一で精製し目的物 （1. 65g ) を得た。
1 H-NMR (CDC I 3 ) δ ： ppm
2. 79 ( 1 H, d, J = 4. 6 H z) ， 3. 51 (3 H, s) ， 5. 2 9 (2 H, s) ， 5. 1 8-5. 29 ( 1 H, m) , 7. 24 ( 1 H, d d， J = 2. 6と 8. 9 H z ) , 7. 39 (1 H， d， J = 2. 3 H z ) ， 7. 50 (1 H， b r . d ) , 7. 76 (1 H， d, J = 8. 6 H z) ， 7. 77 (1 H， d， J = 8. 9 H z) , 7. 83 (1 H, b r . ) . 参考例 1 1
2, 2, 3， 3, 3—ペンタフルオロー 1一 （6—メ トキシメ トキシナフ タレン一 2—ィル) プロパン一 1—オン
Figure imgf000124_0001
参考例 1 0で得られたアルコール （1. 65g ) 、 モレキュラーシーブ ス 4A (2g ) 、 N—メチルモルホリン N—ォキシド （0, 86g ) 、 過 ルテニウム酸テトラ n—プロピルアンモニゥム （0. 1 8g ) のジクロ口 メタン （30mL) 溶液を 20°Cで 30分撹拌した。 不溶物を濾別し溶媒を 減圧除去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサンノ 酢酸ェチル 2 ： 1 ) で精製し目的物 （1. 38g ) を得た。
1 H-NMR (CDC I 3 ) 5 : ppm
3. 53 (3 H, s) , 5. 34 (2 H, s) ， 7. 31 (1 H， d d, J = 2. 6と 8. 9 H z) , 7. 42 (1 H, d, J = 2. 3 H z) , フ . 79 (1 H, d, J = 8. 9H z) , 7. 90 (1 H, d， J = 8. 9 H z) , 8. 02 ( 1 H, b r . d) , 8. 57 (1 H, b r . ) . 参考例 1 2
6—ヒドロキシー 1一亍卜ラロン
Figure imgf000125_0001
無水塩化アルミニウム （236g ) のジクロロメタン （50 OmL) の溶 液を 5°Cに冷却し、 n—オクタンチオール （307mL) を加え、 さらに 6 ーメ トキシ一 1—テトラロン （1 25g ) のジクロロメタン （200ml_) 溶液を滴下した。 滴下終了後、 さらに 5時間攪拌した。 氷水を加え、 酢酸 ェチルで抽出した。 有機層を集め、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を除 去した。 得られた反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へ キサン Z酢酸ェチル 3 ： 1 ) にかけ目的物 （75g ) を得た。
1 H-NMR (CD C I 3 ) δ ： ppm
2. 06-2. 1 9 (2 H， m) ， 2. 60-2. 65 (2 H, m) ， 2 . 88— 2. 93 (2 H, m) , 6. 70 ( 1 H, d， J = 2. 0 H z ) ， 6. 78 (-H, d d， J = 2. 6と 8. 6 H z) , 7. 98 ( 1 H, d, J = 8. 6 H z) .
参考例 1 3
2—ジェトキシメチルー 6—ヒ ドロキシー 3， 4ージヒドロー 2 H—ナフ タレン一 1 —オン
Figure imgf000125_0002
オルトギ酸トリェチル （1 9 OmL) を一 30°Cに冷却し、 三フッ化ボラ ンエーテル錯体 （1 68mL) のジクロロメタン （20 OmL) の溶液を滴下 し、 滴下終了後 0°Cに昇温し、 1 5分間撹拌した。 一 30°Cに冷却後、 参 考例 1 2で得られた亍トラロン （75g ) のジクロロメタン （20 OmL) 溶液を加えた後、 ェチルジイソプロピルアミン （300mL) をゆっくり滴 下し、 滴下後さらに 1時間撹拌した。 飽和食塩水を加え、 ジクロロメタン で抽出した。 有機層を集め、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を除去した 。 得られた反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン 酢酸ェチル 3 ： 1〜2 : 1 ) にかけ目的物 （95g ) を得た。
1 H-NMR (C D C I 3 ) δ ： ppm
1 . 1 3 (3 H, t , J = 7. 1 H 2 ) , 1 . 26 (3 H, t , J = 7. 1 H z) ， 2. 02 - 2. 33 (2 H, m) , 2. 7 3 ( 1 H, d d d， J = 3. 1 , 5. 3， と 8. 5 H z) , 2. 80— 3. 05 (2 H， m) ' 3. 5 1 -3. 64 (2 H, m) , 3. 7 2 -3. 84 (2 H, m) , 5. 1 8 ( 1 H, d, J = 3. 1 H z) , 5. 5 9 ( 1 H, s) ， 6. 6 5 ( 1 H, d， J = 2. 3 H z) ， 6. 74 ( 1 H, d d , J = 2. 3と 8. 6 H z) ， 7. 96 ( 1 H, d， J = 8. 6 H z) .
参考例 1 4
2—ジェトキシメチルー 6—メ トキシメ トキシー 3， 4ージヒドロー 2 H 一ナフタレン一 1一オン
Figure imgf000126_0001
出発物質に参考例 1 3で得られたケトン （90g ) を使用し参考例 3に 記載の方法と同様の方法で得られた。
1 H-NMR (CD C I 3 ) δ ppm
1 . 1 3 (3 H, t , J = 7. 2 H z ) , 1 . 26 (3 H， t , J = 7. 2 H z) ， 2. 1 3 - 2. 3 8 (2 H， m) ， 2. 6 8— 2. 7 7 ( 1 H ， m) , 2. 82-3. 1 0 (2 H， m) , 3. 48 (3 H， s) ， 3. 52 -3. 62 (2 H, m) ， 3. 73— 3. 8 1 (2 H, m) , 5. 1 8 ( 1 H, d， J = 3. 3 H z) ， 5. 22 (2 H， s) ， 6. 85 ( 1 H, d， J =2. 3 H z ) , 6. 93 ( 1 H, d d， J = 2. 5と 8. 7 H z) , 7. 99 ( 1 H， df J = 8. 6 H z) . 参考例 1 5
6—メ トキシメ トキシー 3， 4ージヒドロナフタレン一 2—カルバルデヒ
Figure imgf000127_0001
5°C下、 水素化リチウムアルミニウム （6. 45g ) のエーテル （20
OmL) 懸濁液に、 参考例 1 4で得られたケトン （1 05g ) のエーテル （ 3 OOmL) 溶液を加え、 1 2時間撹拌した。 飽和食塩水を加え、 エーテル で抽出した。 有機層を集め、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を除去した 。 得られた反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン Z酢酸ェチル 1 0 : 1 ) にかけ 2—ジェトキシメチルー 6—メ トキシメ ト キシー 1， 2， 3， 4ーテトラヒドロナフタレン一 1—オール （8 Og ) を得た。 このようにして得られたアルコール （75g ) のベンゼン （50 OmL) 溶液に p—トルエンスルホン酸ピリジニゥム （6. 05g ) を加え 、 50°Cで 30分間攒拌した。 飽和食塩水を加え、 酢酸ェチルで抽出した 。 有機層を集め、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を除去した。 得られた 反応混合物をァセトニトリル （1 OOmL) に溶かしアルミナ （3g ) を加 え、 30分間攪拌した後、 アルミナを除去後溶媒を濃縮した。 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン 酢酸ェチル 1 0 : 1 ) にか け目的物 （1 9. 5g ) を得た。
1 H-NMR (CD C I 3 ) <5 ： ppm
2. 55 (2 H， t, J = 7. 3 H z) , 2. 86 (2 H， t , J = 7. 3 H z) , 3. 49 (3 H, s) ， 5. 21 (2 H， s) ， 6. 89— 6 . 93 (2 H, m) , 7. 21 -7. 24 (2 H， m) , 9. 62 ( 1 H ， s) ·
参考例 1 6
1一 （6—メ トキシメ トキシー 3， 4—ジヒドロナフタレン一 2—ィル） プロパン一 1—オール
Figure imgf000128_0001
一 78°C下、 参考例 1 5で得られたアルデヒ ド （1 7. Og ) の亍トラ ヒドロフラン （80mL) 溶液に 1. 04規定ェチルマグネシウムブロマイ ドテトラヒ ドロフラン （89mL) を加え、 30分間搜袢した。 飽和食塩水 を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を集め、 硫酸マグネシウムで乾燥 し、 溶媒を除去した。 得られた反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （へキサン 酢酸ェチル 1 0 : 1 ) にかけ目的物 （1 7. 1 g ) を得た。
1 H-NMR (CDC I 3 ) δ ： ppm
0. 91 (3 H, t, J = 7. 4 H z) , 1. 59- 1. 71 (2H， m ) ， 2. 1 1 -2. 41 (2 H, m) , 2. 78 (2 H, t， J = 8. 1 H z) , 3. 47 (3 H, s) ， 4. 1 0-4. 1 6 (1 H， m) , 5. 1 5 (2 H, s) , 6. 36 (1 H, s) , 6. 80-6. 83 (2H， m) ， 6. 95 (1 H, d, J = 8. 9 H z) .
参考例 1 7
1 - (6—メ トキシメ トキシ一 3， 4—ジヒドロナフタレン一 2—ィル） プロパン一 1—オン
Figure imgf000128_0002
出発物質に参考例 1 6で得られたアルコール （1 7. Og ) を使用し参 考例 1 1に記載の方法と同様の方法により得られた （9. 52g ) 。
1 H-NMR (CDC I a ) δ ： ppm
1. 1 6 (3 H, t , J = 7. 3 H z) , 2. 57 (2H， t , J = 7. 9H z) , 2. 76-2. 84 (4 H, m) , 3. 48 (3 H, s) ， 5 . 1 9 (2 H, s) ， 6. 8フー 6. 90 (2 H， m) ， 7. 1 6 ( 1 H ， d， J = 8. 9 H z ) , 7. 3フ （1 H, s) .
参考例 1 8
1 - (6—メ トキシナフタレン一 2—ィル） ブタン一 1一オン
Figure imgf000129_0001
2—メ トキシナフタレン （31. 6g ) を用い塩化プロピオニルの代わ りに塩化ブチリル （25. 6g ) を使用し、 溶媒としてニトロベンゼンの 代わりにニトロメタンを使用することを除き、 参考例 1に記載の方法と同 様の方法で得られた （1 5. 3g )。
1 H-NMR (CDC I 3 ) S ： ppm
1. 04 (3 H, t , J = 7. 4H z) , 1. 76-2. 00 (2 H, m ) , 3. 06 (2 H, t， J = 7. 3 H z) , 3. 95 (3 H， s) ， 7 . 1 6 (1 H, d, J = 2. 6 H 2 ) , 7. 20 ( 1 H, d d， J = 2. 6と 8. 9H z) , 7. 77 ( 1 H, d， J = 8. 9 H z) , 7. 85 ( 1 H, d, J = 9. 2 H z ) , 8. 01 ( H, d d， J = 1. 8と 8. 7 H z) ， 8. 40 (1 H, d, J = 1. 7 H z ) .
参考例 1 9
1一 _ (6—ヒ ドロキシナフタレン一 2— > Γル） ブタンー 1一オン
Figure imgf000129_0002
出発物質に参考例 1 8で得られたケトン （1 Og ) を使用し参考例 2 I： 記載の方法と同様の方法で得られた （9. 5g ) 。
1 H-NMR (CDC I 3 ) <5 : ppm 1. 04 (3 H, t， J = 7. 4 H z) ， 1. フ 5— 1. 88 (2 H, m ) ， 3. 06 (2 H， t， J = 7. 4 H z) , 3. 80 ( 1 H, b r . s ) ， 7. 1 7-7. 21 (2 H， m) , 7. 69 ( 1 H, d， J = 8. 9 H z) , 7. 85 (1 H， d， J = 9. 6 H z) , 7. 92-7. 96 ( 1 H, m) , 8. 40 ( 1 H, b r . s， ) .
参考例 20
1 - (6—メ トキシメ トキシナフタレン一 2—ィル） ブタン一 1—オン
Figure imgf000130_0001
出発物質に参考例 1 9で得られたナフトール （9. 5g ) を使用し参考 例 3に記載の方法と同様の方法で得られた （1 0. 2g ) 。
1 H-N R (CD C I 3 ) δ ： ppm
1. 04 (3 H, t , J = 7. 4 H z) , 1. 76- 1. 87 (2H， m ) ， 3. 06 (2 H, t , J = 7. 4 H z ) , 3. 53 (3 H, s) ， 5 . 32 (2 H, s) ， 7. 27 (1 H， d d， J = 2. 6と 8. 9 H z) ， 7. 41 (1 H， d， J=2. 3 H z) ， フ. 77 (1 H， d， J = 8 . 6 H z ) , 7. 88 (1 H， d， J = 8. 9H z) ， 8. 01 (1 H, d d， J = 1. 8と 8. 7 H z) , 8. 41 (1 H, b r . s) .
参考例 21
4—ブチルー 7—メ トキシ一 1._ 2—ジヒドロナフタレン
Figure imgf000130_0002
一 40°C下 6—メ トキシー 1ーテトラロン （60g ) のテトラヒドロフ ラン （1. 2L ) 溶液に 1. 63規定 n—ブチルリチウムへキサン溶液 （ 23 OmL) を加え、 30分間攪拌した。 3フッ化ボランエーテル錯体 （ 1 6 5mL) を加えさらに 30分間攪拌した。 飽和塩化アンモニゥム水 （1 . OL ) を加え、 酢酸ェチル （500mLx 2) で抽出した。 有機層を集め、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を除去した。 得られた反応混合物をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン 酢酸ェチル 5 ： 1 ) で精製 し目的物 （3 6. 05g ) を得た。
1 H-NMR (C D C I 3 ) δ ： ppm
0. 92 (3 H, t， J = 7. 3 H z) ， 1 . 3 1 - 1 . 5 3 (m， 4 H ) ， 2. 1 8-2. 25 (2 H, m) , 2. 40 (2 H， t， J = 6. 9 H z) , 2. 7 1 (2 H， t , J = 7. 9 H z) ， 3. 80 (3 H, s) ， 5. 7 1 ( 1 H, t , J =4. 6 H z) , 6. 70-6. 74 (2 H, m) ， 7. 1 7 ( 1 H， d, J = 9. 2 H z) .
参考例 22
1一ブチル一6—メ トキシー 3, 4—ジヒドロナフタレン一 2—カルバル デヒド
Figure imgf000131_0001
0°C下ジメチルホルムアミ ド （92. 9g ) にォキシ塩化リン （40g ) を加え、 20分間攪拌した。 参考例 2 1で得られたナフタレン （50g ) のジメチルホルムアミ ド （25mL) 溶液をゆつくリ滴下し、 滴下終了後 1 6時間撹拌した。 反応混合物を氷にあけエーテル （500mLx 3) で抽 出した。 有機層を集め、 水、 飽和重曹水で洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾 燥し溶媒を除去した。 得られた反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （へキサンノ酢酸ェチル 20 ： 1 ) で精製し目的物 （3 1 . 3g ) を得た。
' H-NMR (CDC I 3 ) δ ： ppm
0. 94 (3 H， t , J = 7. 3 H z) ， 1 . 3 7 - 1 . 50 (2 H， m ) ， 1. 53- 1. 65 (2 H, m) , 2. 46— 2. 52 (2 H, m) ， 2. 68-2. 74 (2 H, m) , 3. 00 (2 H， t， J = 7. 3 H z) ， 3. 85 (3 H, s) ， 6. 76 ( 1 H, d, J = 2. 6 H z) , 6. 81 ( 1 H, d d, J = 2. 6と 8. 6 H z ) , 7. 49 ( 1 H, d ， J =8. 6 H z) , 1 0. 28 ( 1 H, s) .
参考例 23
1一プチルー 6—メ トキシナフタレン一 2—カルバルデヒド
Figure imgf000132_0001
参考例 22で得られたアルデヒド （31. 3g ) のベンゼン （50 OmL ) 溶液にジクロロジシァノベンゾキノン （33. 4g ) を加え加熱還流下 7時間撹袢した。 不溶物をセライ トでろ過し溶媒を除去した。 得られた反 応混合物をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィー （へキサン Z酢酸ェチル 5 : 1 ) で精製し目的物 （25. 83g ) を得た。
' H-N R (CDC I 3 ) 6 ： ppm
0. 99 (3 H, t， J = 7. 3 H z) , 1. 46- 1. 60 (2 H, m ) ， 1. 67- 1. 78 (2 H, m) , 3. 48 (2 H, t , J = 8. 1 H z) , 3. 96 (3 H， s) , 7. 1 4 ( 1 H, d , J = 2. 6 H z) , 7. 23 ( 1 H, d d, J = 2. 6と 9. 2 H z) , 7. 65 (1 H, d， J = 8. 6 H z ) , 7. 90 ( 1 H, d， J = 8. 6 H z) , 8. 1 3 ( 1 H, d， J = 9. 2 H z ) .
参考例 24
1 - (1ーブチルー 6—メ トキシナフタレン一 2—ィル） プロパン一 1一 オール
Figure imgf000133_0001
出発物質に参考例 23で得られたアルデヒド （1 3. Og ) を使用し参 考例 1 6に記載の方法と同様の方法で得られた （1 4. 46g ) 。
1 H-NMR (CDC I a ) δ ： ppm
0. 99 (3 H， t , J = 7. 4 H z) ， 1. 00 (3 H， t， J = 7. 1 H z) , 1. 4- 1. 70 (4 H, m) , 1. 77- 1. 98 (2 H , m) ， 2. 97-3. 1 6 (2 H， m) , 3. 92 (3 H， s) , 5. 04-5. 1 5 (1 H, m) , 7. 1 2 ( 1 H, d， J = 2. 6 H z) , 7. 1 7 (1 H, d d, J = 2. 6と 9. 2 H z ) , 7. 58 ( 1 H, d ， J = 8. 6 H z) ， 7. 64 ( 1 H, d， J = 8. 6 H z) , 7. 96
( 1 H, d， J = 9. 2 H z) .
参考例 25
1 - (1—ブチルー 6—メ トキシナフタレン一 2—ィル） プロパン一 1 - オン
Figure imgf000133_0002
出発物質に参考例 24で得られたアルコール （1 4. 46g ) を使用し 参考例 1 1に記載の方法と同様の方法により得られた （1 3. 87g ) 。 1 H-NMR (CDC I 3 ) 5 : ppm
0. 98 (3 H， t , J = 7. 7 H z) ， 1. 23 (3 H， t， J = 7. 3 H z) , 1. 44- 1. 57 (2 H, m) , 1. 63- 1. 74 (2 H ， m) , 2. 95 (2 H, q, J = 7. 3 H z) , 3. 09-3. 1 5 ( 2H， m) ， 3. 94 (3 H, s) ， 7. 1 3 (1 H, d， J = 2. 6 H z) ， フ. 21 (1 H， d d， J = 2. 6と 9. 2 H z) , 7. 51 ( 1 H， d， J = 8. 6 H z ) , 7. 62 (1 H， d， J = 8. 6 H z) , 8 . 06 ( 1 H, d， J =9. 2 H z) .
参考例 26
1 - ( 1—プチルー 6—ヒドロキシナフタレン一 2—^ Γル） プロパン一 Ί 一オン
Figure imgf000134_0001
参考例 25で得られたケトン （1 3. 87g ) のァセトニトリル （ 1 0 OmL) 溶液にヨウ化ナトリウム （23. 8つも ) を加えさらにクロ口トリ メチルシラン （20mL) を滴下し、 8時間加熱還流を行った。 氷水 （1. 5L ) を加えジクロロメタン （200mLx 3) で抽出した。 有機 を集め 、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を除去した。 得られた反応混合物をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサンノ酢酸ェチル 3 ： 1 ) で精 製し目的物 （4. 66g ) を得た。
' H— NMR (CDC I 3 ) <5 : ppm
0. 97 (3 H, t , J = 7. 3 H z) , 1. 23 (3 H， t， J = 7. 3 H z) , 1. 43- 1. 57 (2 H, m) , 1. 65- 1. 74 (2 H ， m) , 2. 95 (2 H， q， J = 7. 4H z) , 3. 09-3. 1 5 ( 2 H, m) , 5. 90 ( 1 H, b r. s) ， 7. 1 4 (1 H, d, J = 2 . 3 H z) , 7. 1 8 (1 H, d d， J = 2. 6と 9. 2 H z) , 7. 4 8 (1 H， d， J = 8. 6 H z) , 7. 53 (1 H， d， J = 8. 6 H z ) ， 8. 06 (1 H, d, J = 9. 2 H z) .
参考例 27
1 - (1 -ブチルー 6—メ トキシメ トキシナフタレン一 2—ィル） プロパ ンー 1—才ン
Figure imgf000135_0001
60%水素化ナトリウム （0. 73g ) の亍トラヒドロフラン （3 OmL ) 溶液に参考例 26で得られたケトン （4. 66g ) の亍トラヒドロフラ ン （24mL) 溶液を滴下し、 20分間撹拌した。 クロロメチルメチルエー テル （1. 4mL) を加え、 1時間授拌した。 飽和食塩水 （200mL) を加 え、 エーテル （50mLx 3) で抽出した。 有機層を集め、 硫酸マグネシゥ ムで乾燥し、 溶媒を除去した。 得られた反応混合物をシリカゲルカラムク ロマ卜グラフィー （へキサン Z酢酸ェチル 1 0 : 1 ) 精製し目的物 （2. 4g ) を得た。
1 H-NMR (CDC I 3 ) δ ： ppm
0. 98 (3 H, t， J = 7. 1 H z) , 1. 23 (3 H， t , J = 7. 3 H z) , 1. 43-1. 57 (2 H， m) , 1. 63-1. 74 (2 H , m) , 2. 94 (2 H, q, J = 7. 3 H z) , 3. 09-3. 1 5 ( 2 H, m) , 3. 53 (3 H, s) ， 5. 32 (2 H, s) ， 7. 29 ( 1 H， d d， J = 2. 6と 9. 2 H z) , 7. 39 ( 1 H, d， J = 2. 6 H z) , 7. 50 ( 1 H, d， J = 8. 6 H z) , フ. 62 (1 H, d , J = 8. 6 H z) , 8. 08 (1 H， d, J = 9. 2 H z) .
参考例 28
1—ェチルー 6—メ トキシナフタレン一 2—カルバルデヒド
Figure imgf000135_0002
出発物質に 6—メ トキシー 1—亍トラロン （0. 88g ) を使用し、 ブ チルリチウムの代わりにェチルマグネシウムブロマイ ドを使用して参考例 21に記載の方法と同様の方法で 4一ェチル一7—メ トキシー 1 , 2—ジ ヒドロナフタレン （0. 66g ) が得られた。 このようにして得られたナ フタレン （31. Og ) を使用し参考例 22に記載の方法で 1—ェチルー 6—メ トキシ一 3， 4ージヒドロナフタレン一 2—カルバルデヒド （1 5 . 31 g ) が得られた。 このようにして得られたアルデヒド （1 Og ) を 使用し参考例 23に記載の方法で目的物 （6. 64g ) が得られた。
1 H-NMR (CDC I 3 ) <5 : ppm
1. 40 (3 H, t， J = 7. 6 H z) , 3. 52 (2 H, q, J = 7. 6 H z) , 3. 95 (3 H, s) ， 7. 1 5 (1 H， d， J = 2. 6 H z ) , 7. 23 (1 H, d d, J = 2. 6と 9. 2 H z) , 7. 65 ( 1 H ， d, J = 8. 6 H z) ， 7. 90 ( 1 H, d, J = 8. 6 H z) , 8. 1 5 (1 H, d， J = 9. 6 H z) ， 1 0. 55 ( 1 H, s) .
参考例 29
1 - ( 1—ェチルー 6—メ トキシナフタレン一 2—ィル） エタンー 1—ォ
Figure imgf000136_0001
参考例 28で得られたアルデヒド （5. 25g ) を使用しェチルマグネ シゥムプロマイ ドの代わりにメチルマグネシウムプロマイ ドを使用して参 考例 1 6に記載の方法で 1一 （1ーェチルー 6—メ トキシナフタレン一 2 一ィル） エタンー 1—オール （5. 93g ) が得られた。 このようにして 得られたアルコール （5. 64g ) を使用し参考例 1 1に記載の方法で目 的物 （5. 07g ) が得られた。
1 H-N R (CDC I 3 ) δ ppm
1. 35 (3 H， t , J = 7. 6 Η ζ) , 2. 64 (3 Η， s) ， 3. 2 3 (2Η， q， J = 7. 5 Η ζ) , 3. 94 (3 Η, s) , 7. 1 3 (1 Η， d， J = 2. 6 Η ζ) , 7. 22 (1 Η, d d, J = 2. 8と 9. 4 H z) , フ. 5 9 ( 1 H， d， J = 8. 7 H z) , 7. 63 ( 1 H, d J = 8. 7 H z) ， 8. 1 0 ( 1 H, d， J = 9. 6 H z) .
参考例 30
1 - ( 1—ェチル一6—メ トキシナフタレン一 2—ィル） プロパン一 1 オン
Figure imgf000137_0001
参考例 2 8で得られたアルデヒド （2. 5 8g ) を使用して参考例 1 6 に記載の方法で 1一 （1ーェチルー 6—メ トキシナフタレン一 2—ィル） プロパン一 1一オール （2. 83g ) が得られた。 このようにして得られ たアルコール （2. 83g ) を使用し参考例 1 1に記載の方法で目的物 （ 2. 39g ) が得られた。
1 H-NMR (CDC I 3 ) δ ppm
1 . 23 (3 H， t , J = 7. 3 Η ζ) , 1 . 36 (3 Η, t , J = 7. 4 Η ζ) , 2. 95 (2 Η， q, J = 7. 3 Η ζ ) , 3. 1 6 (2 Η, q ' J = 7. 5 H z) , 3. 94 (3 Η, s) , 7. 1 4 ( 1 Η, d， J = 2. 6 H z) ， 7, 22 ( 1 H, d d, J = 2. 8と 9. 4 H z) , フ. 52 ( 1 H, d， J = 8. 6 H z) ， 7. 62 ( 1 H, d， J = 8. 6 H z) ， 8. 09 ( 1 H, d， J = 9. 2 H z) .
参考例 3 1
1一プロピル一 6—メ トキシナフタレン一 2—カルバルデヒド
Figure imgf000137_0002
出発物質に 6—メ トキシー 1 亍卜ラロン （1 80g ) を使用し、 プチ ルリチウムの代わりに ドを使用して参考例 2 1に記載の方法と同様の方法で 4—プロピル一 7—メ トキシー 1， 2— ジヒドロナフタレン （97. 5g ) が得られた。 このようにして得られた ナフタレン （95g ) を使用し参考例 2 2に記載の方法で 1 一プロピル一 6—メ 卜キシ一 3， 4—ジヒドロナフタレン一 2—カルバルデヒド （4 9 . 4g ) が得られた。 このようにして得られたアルデヒド （49g ) を使 用し参考例 23に記載の方法で目的物 （3 7. 4g ) が得られた。
1 H-NMR (CDC I 3 ) δ ： ppm
1 . 08 (3 H, t , J = 7. 2 H z) , 1. 7 1 - 1 . 82 (2 H, m ) ， 3. 42- 3. 48 (2 H， m) ， 3. 95 (3 H, s) ， 7. 1 4 ( 1 H, d, J = 2. 6 H z) , 7. 22 ( 1 HT d d, J = 2. 8と 9 . 4 H z) , 7. 64 ( 1 H, d， J =8. 6 H z) , 7. 90 ( 1 H, d， J = 8. 6 H z) , 8. 1 2 (1 H, d, J = 9. 6 H z) .
参考例 32
1一 （ 1一プロピル一 6—メ トキシナフタレン一 2—ィル） プロパン一 1 一オン
Figure imgf000138_0001
参考例 3 1で得られたアルデヒド （1 5g ) を使用し参考例 1 6に記載 の方法で 1一 （1 一プロピル一 6—メ トキシナフタレン一 2—ィル） プロ パン一 1 一オール （1 6. 8g ) が得られた。 このようにして得られたァ ルコール （1 8. Og ) を使用し参考例 1 1に記載の方法で目的物 （1 5 . 8g ) が得られた。 ' Η— NMR (CD C I 3 ) δ ： ppm
1 . 07 (3 H， t， J = 7. 4 H z) , 1 . 22 (3 H, t , J = 7. 3 H z) , 1 . 65 - 1 . 80 (2 H, m) , 2. 93 (2 H， q, J = 7. 3 H z) ， 3. 0 7— 3. 1 3 (2 H， m) , 3. 9 1 (3 H， s) ， 7. 1 1 ( 1 H, d， J = 2. 6 H z) , 7. 20 ( 1 H, d d , J = 2. 8と 9. 4 H z ) , フ. 50 (1 H， d， J = 8. 6 H z) , 7. 6 0 (1 H, d， J = 8. 6 H z ) , 8. 04 (1 H, d, J = 9. 2 H z ) .
参考例 33
1 - (1—プロピル一 6—メ トキシメ トキシナフタレン一 2—^ Γル） プロ パン一 1一オン
Figure imgf000139_0001
参考例 32で得られたケトン （1 5. 9g ) を使用し参考例 26に記載 の方法で 1 一 （1一プロピル一 6—ヒドロキシナフタレン一 2—ィル） プ 口パン一 1 —オン （1 1. 75g ) が得られた。 このようにして得られた ナフトール （1 1 g ) を使用し参考例 3に記載の方法で目的物 （3. 1 g ) を得た。
1 H-N R (CDC I a ) <5 ： ppm
1. 07 (3 H, t， J = 7. 3 H z) ， 1. 23 (3 H, t， J = 7. 3 H z) , 1. 67-1. 80 (2 H, m) , 2. 94 (2 H, q， J = 7. 3 H z) ， 3. 07-3. 1 3 (2 H， m) , 3. 52 (3 H, s) ， 5. 31 (2 H， s) ， フ. 28 (1 H, d d, J = 2. 6と 9. 2 H z) ， 7. 38 (1 H, d, J = 2. 6 H z) ， 7. 50 ( 1 H, d, J =8. 6 H z) , 7. 62 (1 H, d， J = 8. 6 H z ) , 8. 08 (1 H， d， J = 9. 2 H z) .
参考例 34
1 - (1ーェチルー 6—メ トキシメ トキシナフタレン一 2—ィル） ェタン 一 1一オン
Figure imgf000140_0001
参考例 29で得られたケトン （28. 1 g ) を使用し参考例 26に記載 の方法で 1一 （1ーェチルー 6—ヒドロキシナフタレン一 2—ィル） エタ ンー 1一オン （1 9. 4g ) が得られた。 このようにして得られたナフ卜 —ル （1 9. 4g ) を使用し参考例 27に記載の方法で目的物 （1 フ. 1 g ) を得た。
1 H-NMR (CDC I 3 ) δ ： ppm
1. 35 (3 H, t , J = 7. 4 H z) , 2. 64 (3 H， s) ， 3. 2 3 (2 H, q, J = 7. 5 H z ) , 3. 53 (3 H， s) , 5. 31 (2 H， s) ， 7. 29 (1 H， d d， J = 2. 6と 9. 2 H z ) , 7. 39 (1 H， d, J = 2. 6 H z) ， 7. 58 ( 1 H, d， J = 8. 6 H z) ， 7. 63 (1 H， d, J = 8. 6 H z) , 8. 1 3 ( 1 H, d， J = 9 . 2 H z) .
参考例 35
1 - (1ーェチルー 6—メ トキシメ トキシナフタレン一 2—ィル） プロパ ンー 1一才ン
Figure imgf000140_0002
参考例 30で得られたケトン （45. Og ) を使用し参考例 26に記載 の方法で 1一 （1—ェチルー 6—ヒドロキシナフタレン一 2—ィル） プロ パン一 1—オン （35. Og ) が得られた。 このようにして得られたナフ トール （35. Og ) を使用し参考例 27に記載の方法で目的物 （40. 5g ) を得た。
1 H-NMR (C D C I 3 ) δ ： ppm 1. 23 (3 H, t， J = 7. 2 H z ) , 1. 36 (3 H, t， J =フ. 6 H z) ， 2. 94 (2 H, q， J = 7. 6 H z) , 3. 1 5 (2 H， q ， J = 7. 2 H z) ， 3. 53 (3 H， s) ， 5. 31 (2 H, s) ， 7 . 29 ( 1 H, d d， J = 2. 6と 9. 2 H z) , 7. 39 ( 1 H, d , J =2. 6 H z) ， 7. 50 (1 H， d, J = 8. 6 H z ) , フ. 63 ( 1 H, d， J = 8. 6 H z) , 8. 1 1 (1 H, d， J = 9. 6 H z) . 参考例 36
6—メ トキシー 1 - (3—フエニルプロピル） ナフタレン一 2—カルバル デヒド
Figure imgf000141_0001
出発物質に 6—メ トキシ一 1—亍トラロン （200g ) を使用し、 ブチ ルリチウムの代わりに 3—フエニルプロピルマグネシウムプロマイド [マ グネシゥム （31 g ) 、 3—フエニルプロピルプロマイド （225g ) か ら亍トラヒドロフラン （1. 0L ) 中で調製] を使用して参考例 21に記 載の方法と同様の方法で 7—メ トキシー 4一 （3—フエニルプロピル） 一 1 , 2—ジヒドロナフタレン （1 89. Og ) が得られた。 このようにし て得られたナフタレン （1 80. Og ) を使用し参考例 22に記載の方法 で 6—メ トキシー 1一 （3—フエニルプロピル） 一 3， 4ージヒドロナフ タレン一 2—カルバルデヒド （1 26g ) が得られた。 このようにして得 られたアルデヒド （1 26g ) を使用し参考例 23に記載の方法で目的物 (94. Og ) が得られた。
' H— NMR (CDC I 3 ) <5 : ppm
1. 98-2. 07 (2 H, m) ， 2. 82 (2 H， t， J = 7. 2 H z ) ， 3. 43-3. 49 (2 H, m) , 3. 92 (3 H， s) ， 7. 1 1 (1 H, d， J = 2. 3 H z) ， 7. 1 5 (1 H， d d, J = 2. 6と 9 . 2 H z) ， 7. 1 9-7. 34 (5 H, m) , 7. 63 ( 1 H, d， J =8. 6 H z) , 7. 87 ( 1 H, d, J = 8. 6 H z ) , 7. 91 ( 1 H, d， J = 9. 2 H z) ， 1 0. 42 (1 H, s) .
参考例 37
1 - [6—メ トキシ一 1― (3—フエニルプロピル） ナフタレン一 2—ィ ル] プロパン一 J—オン
Figure imgf000142_0001
参考例 36で得られたアルデヒド （94. Og ) を使用し参考例 1 6に 記載の方法で 1一 [6—メ トキシー 1一 （3—フエニルプロピル） ナフタ レン一 2—ィル] プロパン一 1一オール （94. Og ) が得られた。 この ようにして得られたアルコール （35. Og ) を使用し参考例 1 1に記載 の方法で目的物 （33. Og ) が得られた。
1 H-N R (CDC I 3 ) δ ： ppm
1. 21 (3 H， t , J = 7. 2 H z) ， 1. 93-2. 1 2 (2 H， m ) ， 2. 82 (2 H， t , J = 7. 6 H z) , 2. 93 (2 H, q, J = 7. 2 H z) , 3. 1 1 -3. 1 7 (2H， m) ， 3. 92 (3 H, s) ， 7. 09-7. 1 5 (2 H, m) , 7. 1 8-7. 33 (5 H, m) , 7. 52 (1 H， d, J = 8. 6 H 2 ) , 7. 60 ( 1 H, d， J =8. 6 H z) , 7. 82 ( 1 H, d , J = 9. 2 H z) .
参考例 38
1一 [6—ヒドロキシー 1一 （3—フエニルプロピル） ナフタレン一 2— ィル] プロパン一 1一オン
Figure imgf000143_0001
参考例 37で得られたケトン （33. Og ) を使用し参考例 26に記載 の方法で目的物 （1 9. 5g ) が得られた。
1 H-N R (CDC I 3 ) δ ppm
1. 21 (3 H, t , J = 7. 2 H z) , 1. 97-2. 09 (2 H, m ) ， 2. 80 (2 H, t , J = 7. 6 H z) , 2. 93 (2 H, q， J = 7. 2 H z) , 3. 1 0-3. 1 6 (2 H, m) , 6. 02 ( 1 H, b r . s) ， 7. 09 ( 1 H, d d， J = 2. 6と 8. 6 H z) ， 7. 1 2 ( 1 H, d， J = 2. 6 H z) , 7. 1 5-7. 31 (5 H, m) 7. 4 7 (1 H, d, J = 8. 7 H z ) , 7. 52 (1 H, d， J = 8 7 H z ) , 7. 81 (1 H, d, J = 8. 9 H z) .
参考例 39
1一 [6—メ トキシメ トキシー 1一 （3—フエニルプロピル） 一ナフタレ ン一 2—ィル] プロパン一 1一オン
Figure imgf000143_0002
参考例 38で得られたナフ！ ^一ル （1 9. Og ) 、 ジイソプロピルェチ ルァミン （44mL) のクロ口ホルム （1 3 OmL) 溶液にクロロメチルメチ ルエーテル （1 1. 6mL) を滴下し 1時間加熱還流した。 飽和食塩水 （1 . 0L ) を加えエーテル （300mLx 2) で抽出した。 有機層を集め、 硫 酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を除去した。 得られた反応混合物をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサンノ酢酸ェチル 5 ： 1 ) で精製し 目的物 （21. 4g ) を得た。
1 H-NMR (CD C I 3 ) 5 ： ppm
1. 21 (3 H, t , J = 7. 2 H z) , 2. 81 (2H， t， J = 7. 6 H z) ， 2. 91 (2 H, q, J = 7. 2 H z) ， 3. 1 0-3. 1 6 (2 H， m) , 3. 51 (3 H， s) ， 5. 29 (2 H, s) , 7. 1 6 —7. 33 (6 H, m) , 7. 36 (1 H, d， J = 2. 6 H z) , 7. 50 ( 1 H, d， J = 8. 6 H z ) , 7. 61 (1 H， d， J = 8. 6 H z) , 7. 85 (1 H, d， J = 9. 2 H z) .
参考例 40
- [6—メ トキシメ トキシー 1一 （3—メチルプチル） ナフタレン一 2 一ィル] プロパン一 1一オン
Figure imgf000144_0001
出発物質に 6—メ トキシー 1—亍トラロン （200g ) を使用し、 プチ ルリチウムの代わりに 3—メチルブチルマグネシウムブロマイド [マグネ シゥム （27. 4g ) 、 3—メチルプチルブロマイド （1 70. 6g ) 力、 ら亍トラヒ ドロフラン （30 OmL) 中で調製] を使用して参考例 21に記 載の方法と同様の方法で 7—メ トキシー 4一 （3—メチルプチル） 一 1 , 2—ジヒドロナフタレン （1 02. Og ) が得られた。 このようにして得 られたナフタレン （1 02. Og ) を使用し参考例 22に記載の方法で 6 ーメ トキシー 1一 （3—メチルブチル） 一 3, 4—ジヒドロナフタレン一 2—カルバルデヒド （57. 07g ) が得られた。 このようにして得られ たアルデヒ ド （57. Og ) を使用し参考例 23に記載の方法で 6—メ ト キシー 1一 （3—メチルプチル） ナフタレン一 2—カルバルデヒド （49 . 7g ) が得られた。 このようにして得られたアルデヒド （49. Og ) を使用し参考例 1 6に記載の方法で1一 [6—メ トキシー 1― (3—メチ ルブチル） ナフタレン一 2—ィル] プロパン一 1—オール （50. 1 g ) が得られた。 このようにして得られたアルコール （50. Og ) を使用し 参考例 1 1に記載の方法で 1一 [6—メ トキシ一 1 一 （3—メチルブチル ) ナフタレン一 2—ィル] プロパン一 1—オン （45. 5g ) が得られた 。 このようにして得られたケトン （45. Og ) を使用し参考例 26に記 載の方法で 1 ― [6—ヒドロキシ一 1一 （3—メチルプチル） ナフタレン 一 2—ィル] プロパン一 1一オン （1 3. 8g ) が得られた。 このように して得られたナフトール （1 3. 8g ) を使用し参考例 39に記載の方法 で目的物 （1 4. 2g ) が得られた。
' H— NMR (CDC I 3 ) <5 : ppm
1. 02 (6 H, d, J =6. 6 H z) ， 1. 23 (3 H， t , J = 7. 2 H z) ， 1. 56-1. 64 (2 H, m) ， 1. 70-1. 85 (1 H , m) , 2. 93 (2 H, t， J = 7. 2 H z) ， 3. 08-3. 1 5 ( 2 H, m) , 3. 52 (3 H， s) , 5. 31 (2 H, s) ， 7. 29 ( 1 H, d d， J = 2. 6と 9. 2 H z) , 7. 38 (1 H, d， J = 2. 6 H z) , 7. 49 ( 1 H, d, J = 8. 4 H z) , 7. 61 (1 H, d ， J = 8. 4 H z) ， 8. 07 ( 1 H, d， J = 9. 2 H z) .
参考例 41
1一 （6—メ トキシメ トキシ一 1一 n—ドデシルナフタレン一 2—ィル） プロパン一 1一オン
Figure imgf000145_0001
出発物質に 6—メ トキシ一 1ーテトラロン （200g ) を使用し、 ブチ ルリチウムの代わりに n—ドデシルマグネシウムプロマイ ド [マグネシゥ ム （27. 4g ) 、 n—ドデシルブロマイド （283g ) からテトラヒド 口フラン （650mL) 中で調製] を使用して参考例 21に記載の方法と同 様の方法で 7—メ トキシー 4— n—ドデシル一 1， 2—ジヒ ドロナフタレ ン （1 06g ) が得られた。 このようにして得られたナフタレン （1 06 g ) を使用し参考例 22に記載の方法で 6—メ トキシー 1 — n—ドデシル 一 3， 4ージヒドロナフタレン一 2—カルバルデヒド （68. 5g ) が得 られた。 このようにして得られたアルデヒド （68. 5g ) を使用し参考 例 23に記載の方法で 6—メ トキシ一 1 一 n—ドデシルナフタレン一 2— カルバルデヒド （50. つも ) が得られた。 このようにして得られたアル デヒド （50. 7g ) を使用し参考例 1 6に記載の方法で 1一 （6—メ ト キシー 1 — n—ドデシルナフタレン一 2—ィル） プロパン一 1 一オール （ 60. 4g ) が得られた。 このようにして得られたアルコール （60. 4 g ) を使用し参考例 1 1に記載の方法で 1 — (6—メ トキシー 1 — n—ド デシルナフタレン一 2—ィル） プロパン一 1 一オン （51. 8g ) が得ら れた。 このようにして得られたケトン （51. 8g ) を使用し参考例 26 に記載の方法で 1一 （6—ヒドロキシー 1 — n—ドデシルナフタレン一 2 一 Tル） プロパン一 1 一オン （1 7. 6g ) が得られた。 このようにして 得られたナフトール （1 7. 6g ) を使用し参考例 39に記載の方法で目 的物 （1 8. 22g ) が得られた。
1 H-NMR (CDC I 3 ) δ ： ppm
0. 88 (3 H， d， J = 6. 6 H z) , 1. 23 (3 H， t , J = 7. 3 H z) ， 1. 20- 1. 40 ( 1 6 H, m) , 1. 43- 1. 55 (2 H, m) ， 1. 63- 1. 69 (2 H， m) , 2. 94 (2 H， q, J = 7. 3 H z) , 3. 08-3. 1 4 ( 1 H, m) ， 3. 53 (3 H, s) ' 5. 3 1 (2 H， s) ， 7. 28 (1 H， d d, J = 2. 6と 9. 2 H z) ， 7. 38 ( 1 H, d, J = 2. 6 H z) , 7. 50 ( 1 H, d， J =8. 6 H z ) , 7. 62 (1 H, d , J = 8. 6 H z ) , 8. 07 (1 H， d, J = 9. 2 H z) .
参考例 42 1 - (6—メ 卜キシメ トキシ一 1 — n—才クチルナフタレン一 2—ィル） プロパン一 1 —オン
Figure imgf000147_0001
出発物質に 6—メ トキシー 1ー亍トラロン （200g ) を使用し、 プチ ルリチウムの代わりに n—ォクチルマグネシウムプロマイド [マグネシゥ 厶 （30. 1 g ) 、 n—ドデシルブロマイ ド （239g ) からテ卜ラヒド 口フラン （400mL) 中で調製] を使用して参考例 21に記載の方法と同 様の方法でフ一メ トキシー 4一 n—ォクチルー 1， 2—ジヒドロナフタレ ン （94. 7g ) が得られた。 このようにして得られたナフタレン （94 . Og ) を使用し参考例 22に記載の方法で 6—メ トキシー 1 一 n—ォク チルー 3， 4ージヒドロナフタレン一 2—カルバルデヒド （68. 2g ) が得られた。 このようにして得られたアルデヒド （68. Og ) を使用し 参考例 23に記載の方法で 6—メ トキシ一 1一 n—才クチルナフタレン一 2—カルバルデヒド （42. 3g ) が得られた。 このようにして得られた アルデヒ ド （42. Og ) を使用し参考例 1 6に記載の方法で 1 一 （6— メ トキシー 1 一 n—ォクチルナフタレン一 2—ィル） プロパン一 1ーォー ル （43. 3g ) が得られた。 このようにして得られたアルコール （43 - Og ) を使用し参考例 1 1に記載の方法で 1一 （6—メ トキシー 1一 n ーォクチルナフタレン一 2—ィル） プロパン一 1 一オン （38. 7g ) 力《 得られた。 このようにして得られたケトン （35. Og ) のコリジン （1 O OmL) 溶液にヨウ化リチウム （51. 5g ) を加え 6時間加熱還流した 。 放冷後 2規定塩酸 （1. 0L ) を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 集め硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を除去した。 残渣をシリカゲルカラム クロマ卜グラフィー （へキサンノ酢酸ェチル 5 ： 1 ) で精製し 1一 （6— ヒドロキシー 1 —n—ドデシルナフタレン一 2—ィル） プロパン一 1ーォ ン （22. Og ) が得られた。 このようにして得られたナフトール （22 . Og ) を使用し参考例 39に記載の方法で目的物 （23. 5g ) が得ら れた。
1 H-N R (CDC I 3 ) δ ppm
0. 88 (3 H, d， J =6. 6 H z) , 1. 23 (3 H， t , J = 7. 2 H z) , 1. 23-1. 40 (8 H, m) , 1. 41 - 1. 53 (2 H ， m) , 1. 61 -1. 74 (2H， m) ， 2. 93 (2 H， q， J = 7 . 2 H z) , 3. 08-3. 1 4 (2 H, m) ， 3. 52 (3 H, s) ， 5. 31 (2 H, s) ， 7. 28 ( 1 H, d d , J = 2. 6と 9. 2 H z ) , 7. 38 ( 1 H, d, J = 2. 6 H z) , 7. 49 ( 1 H, d， J = 8. 6 H z) , 7. 62 ( 1 H, d , J = 8. 6 H z) , 8. 08 ( 1 H ， d, J = 9. 2 H z) .
参考例 43
1 - [1 - (2— p—ブロモフエニルェチル） 一 6—メ トキシメ トキシナ フタレン一2—ィル] プロパン一 1—オン
Figure imgf000148_0001
参考例 3で得られたケトン （44. 4g ) 、 p—ブロモスチレン （33 . 3g ) およびカルボ二ルジヒドリ ドトリストリフエニルホスフィンル亍 ニゥム （ I I ) (9. 9g ) のトルエン （27 OmL) 溶液を 4時間加熱還 流した。 放冷後、 溶媒を減圧除去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィー （へキサン ジクロロメタン 9 ： 1 ) で精製し目的物 （1 0. 39 g ) を得た。
1 H-NMR (CDC I 3 ) δ ： ppm
1. 1 9 (3 H, t, J = 7. 3 H z) , 2. 84 (2 H, q, J = 7. 3 H z) ， 2. 92— 3. 0 1 (2 H, m) , 3. 38-3. 47 (2 H , m) , 3. 54 (3 H, s) , 5. 29 (2 H, s) ， 7. 1 5-7. 22 (2 H, m) ， 7. 33 (1 H， d d， J = 2. 6と 9. 2 H z) , 7. 38-7. 45 (3 H， m) ， 7. 57 (1 H, d， J = 8. 7 H z ) ， 7. 67 (1 H, d， J = 8. 7 H z) , 8. 1 3 (1 H, d, J = 9. 2 H z) .
参考例 44
1 - [1 - (2— p—ヒドロキシフエニルェチル） 一 6—メ トキシメ トキ シナフタレン一 2—ィル] プロパン一 1一オン
Figure imgf000149_0001
一 70°C下、 ジイソプロピルアミン （4. 25mL) の亍トラヒドロフラ ン （1 86mL) 溶液に 1. 69規定 n—ブチルリチウムへキサン溶液 （1
7. 9mL) を加え、 1 5分間撹拌し、 リチウムジイソプロピルアミドを靦 製した。 参考例 43で得られたケトン （1 0. 8g ) の亍トラヒドロフラ ン （90mL) 溶液を加え 20分撹拌した。 さらに 1. 69規定 n—ブチル リチウムへキサン溶液 （37. 4mL) を加え 1 0分撹拌した。 ほう酸トリ メチル （60mL) を加え室温で 40分揀拌した。 齚酸 （1. 5mL) を加え 、 さらに 30%過酸化水素水を加え 1時間撹拌した。 飽和食塩水 （600 mL) を加え酢酸ェチル （1 00mLx 3) で抽出した。 有機層を集め、 硫酸 マグネシウムで乾燥し、 溶媒を除去した。 得られた反応混合物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （へキサン Z齚酸ェチル 9 ： 1 ) で精製し目 的物 （4. 27g ) を得た。
1 H-N R (CDC I 3 ) <5 ： ppm
1. 1 9 (3 H， t， J = 7. 3 H z) , 2. 84 (2 H, q, J =7. 3 H z ) , 2. 90-2. 97 (2 H， m) , 3. 39— 3. 45 (2 H ， m) , 3. 54 (3 H, s) ， 5. 33 (2 H, s) , 6. 75— 6. 82 (2 H， m) ， 7. 1 0-7. 1 8 (2 H， m) ， 7. 32 (1 H， d d， J = 2. 6と 9· 2 H z) , 7. 41 ( 1 H， d， J = 2. 6 H z ) ， 7. 54 ( 1 H, d, J = 8. 6 H z) , 7. 66 ( 1 H, d， J = 8. 6 H z) , 8. 1 7 (1 H, d， J = 9. 2 H z) .
参考例 45
1 - [1 - (2— p—べンジルォキシフエニルェチル） 一 6—メ トキシメ トキシナフタレン一 2—ィル] プロパン一 1一オン
Figure imgf000150_0001
0°C下、 水素化ナトリウム （0. 35g ) のジメチルホルムアミ ド溶液
(23mL) に参考例 44で得られたフ; ϋノール （4. 1 7g ) を加え 3時 間攪拌した。 ここにべンジルブロマイ ド （2. OmL) を滴下し 2時間搜拌 した。 飽和食塩水 （2 OmL) を加え酢酸ェチル （20mLx 4) で抽出した 。 有機層を集め、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を除去した。 得られた 反応混合物をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィー （へキサン Z齚酸ェチ ル 1 0 ： 1 ) で精製し目的物 （4. 1 1 g ) を得た。
' H-N R (CDC I 3 ) <5 : ppm
1. 1 8 (3 H， t， J = 7. 3 H z) , 2. 81 (2 H, q， J = 7. 3 H z) , 2. 90-2. 99 (2 H， m) , 3. 37-3. 46 (2 H ， m) , 3. 53 (3 H， s) ， 5. 06 (2 H， s) ， 5. 32 (2 H ， s) ， 6. 88-6. 97 (2 H， m) ， フ. 1 7— 7. 24 (2 H, m) ， 7. 28-7. 48 (7 H, m) ， 7. 53 ( 1 H, d， J = 8. 6 H z) , 7. 65 (1 H， d， J = 8. 6 H z ) , 8. 1 6 (1 H， d ， J = 9. 2 H z) .
参考例 46
1 - (6—メ トキシメ トキシー 1― (2—フエニルェチル） ナフタレン一
2—ィル） プロパン一 1一オン
Figure imgf000151_0001
ρ -プロモスチレンの代わリにスチレンを使用して参考例 43に記載の 方法で目的物を得た。
1 H-NMR (CD C I 3 ) δ ppm
1. 1 8 (3 H， t , J = 7. 3 H z) , 2. 80 (2 H, q， J = 7. 4H z) ， 2. 97-3. 06 (2H， m) , 3. 41 -3. 50 (2 H ， m) ， 3. 53 (3 H, s) ， 5. 32 (2 H， s) ， 7 1 8-7. 35 (6 H, m) ， 7. 41 ( 1 H, d， J = 2. 6 H z) 7. 53 ( 1 H， d, J = 8. 6 H z) , 7. 65 (1 H, d， J = 8 6 H ζ) , 8. 1 8 ( 1 H， d, J = 9. 6 H z) .
参考例 47
_p一べンンゾレ才キシスチレン
Figure imgf000151_0002
水酸化ナトリウム （22g ) を水 （1 OOmL) に溶かしさらにパラァセ トキシスチレン （38mL) を加えて撐拌する。 ここに臭化べンジル （35 mL) を加え 60°Cで 1時間携拌した。 放冷後、 ジクロロメタン （1 OOmL X 3) で抽出し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濃縮後、 残渣をへキサン (1 OOmLx 3) で抽出し濃縮し、 次にシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （へキサン） で精製し目的物 （1 0. 2g ) を得た。 H-NMR (CDC I a ) δ ： ppm
5. 05 (2 H, s) ， 5. 1 2 ( 1 H, d d, J = 1. 0と 1 0. 9 H z) , 5. 60 ( 1 H, d d, J = 1. 0と 1 7. 5 H z ) , 6. 65 ( 1 H, d d， J = 1 0. 9と 1 7. 8 H z) , 6. 88-6. 95 (2 H ， m) , 7. 27-7. 44 (7 H， m) .
参考例 48 (参考例 45参照）
1 - [1 - (2— p—ベンジルォキシフエニルェチル） 一 6—メ トキシメ トキシナフタレン一 2—ィル] プロパン一 1 —オン
Figure imgf000152_0001
参考例 3で得られたケトン （1 0. Og ) を使用し p—ブロモスチレン の代わりに参考例 47で得られたスチレンを使用して参考例 43に記載の 方法で目的物 （1 6. 44g ) を得た。
参考例 49
6一ベンジルォキシー 1—フエ二ルナフタレン一— 2—カルバルデヒド
Figure imgf000152_0002
参考例 1 2で得られた亍トラロン （324g ) を使用し参考例 45に記 載の方法で 6—ベンジルォキシー 1ー亍トラロン （447. 1 g ) を得た 。 このようにして得られた亍卜ラ 0ン （33. 8g ) を使用し、 ブチルリ チウムの代わりにフエニルリチウムを使用して参考例 21に記載の方法と 同様の方法で 7—ベンジルォキシー 4一フエニル一 1， 2—ジヒドロナフ タレン （20. 4g ) が得られた。 このようにして得られたナフタレン （ 20. 4g ) を使用し参考例 22に記載の方法で 6—ベンジルォキシ一 1 —フエ二ルー 3, 4—ジヒドロナフタレン一 2—カルバルデヒド （1 7. 4g ) が得られた。 このようにして得られたアルデヒド （1 フ. Og ) を 使用し参考例 23に記載の方法で目的物 （42. 3g ) が得られた。
1 H-N R (CD C I 3 ) δ ： ppm
5. 22 (2 H, s) ， 7. 1 7 ( 1 H, d d， J = 2. 5と 9. 4 H z ) ， 7. 30 (1 H, d， J = 2. 6 H z) , 7. 33 - 7. 54 ( 1 0 H, m) , 7. 56 ( 1 H, d, J = 9. 2 H z) , 7. 7 9 ( 1 H, d ， J = 8. 7 H z ) , 8. 03 ( 1 H, d, J = 8. 6 H z ) , 9. 82
( 1 H, s ) .
参考例 50
1一ブロモ一4ーメ トキシメ トキシベンゼン
Figure imgf000153_0001
p—ブロモフエノール （3 1 . 2g ) を使用し参考例 39に記載の方法 で得られた粗生成物を蒸留して目的物 （36. 43g 、 沸点 1 70°CZ1 7mmHg ) を得た。
' H-NMR (CD C I 3 ) 6 ： ppm
3. 45 (3 H， s) ， 5. 1 2 (2 H, s, ) ， 6. 88 -6. 95 ( 2 H, m) ， 7. 3 3 - 7. 40 (2 H, m) .
参考例 5 1
6—メ トキシー 1一 p—メ トキシメ トキシフ 1二ルナフタレン一 2—カル バルデヒド
Figure imgf000154_0001
6—メ トキシー 1ーテトラロン （25. Og ) を使用し、 ブチルリチウ 厶の代わりに P—メ 卜キシメ トキシフエ二ルリチウム [参考例 50で得ら れたブロマイ ド （3 8. 3g ) と 1 . 63規定 n—ブチルリチウムへキサ ン溶液 （1 09mL) からェ一テル （1 7 OmL) 中で一 78°Cにて調製] を 使用して参考例 2 1に記載の方法と同様の方法で 7—メ トキシ一 4一 p— メ トキシメ トキシフエ二ルー 1， 2—ジヒドロナフタレン （25. 38g ) が得られた。 このようにして得られたナフタレン （1 0. Og ) を使用 し参考例 22に記載の方法で 1一 p—ヒドロキシフ; Eニル一 6—メ トキシ — 3, 4—ジヒドロナフタレン一 2—カルバルデヒ ド （ 1 7. 4g ) が得 られた。 このようにして得られたアルデヒド （8. 44g ) を使用し参考 例 39に記載の方法で 6—メ トキシー 1 — p—メ トキシメ トキシー 3, 4 —ジヒドロフエ二ルナフタレン一 2—カルバルデヒ ド （6. 7 1 g ) が得 られた。 このようにして得られたアルデヒ ド （3. Og ) を使用し参考例 23に記載の方法で目的物 （2. 78g ) が得られた。
' H— NMR (CDC I 3 ) <5 : ppm
3. 56 (3 H, s) ， 3. 95 (3 H, s) , 5. 2 8 (2 H, s) ， 7. 09 ( 1 H, d d， J = 2. 6と 9. 2 H z) , 7. 1 6 - 7. 23 (3 H， m) ， 7. 28—フ. 34 (2 H， m) ， フ. 6 1 ( 1 H， d， J = 9. 2 H z) ， 7. 7 9 ( 1 H, d， J = 8. 6 H z) ， 8. 02 ( 1 H， d, J = 8. 6 H z) , 9. 86 ( 1 H, s ) .
参考例 5 2
1ーヒドロキシー 6—メ トキシナフタレン一 2—カルバルデヒド
Figure imgf000155_0001
6—メ トキシ一 1ーテトラロン （34. 8g ) のトルエン （25 OmL) 溶液にナトリウムメ トキシド （1 1. 6g ) を加え懸濁した。 氷冷下、 ギ 酸ェチル （36. 5g ) のトルエン （25 OmL) 溶液を滴下し室温で 5時 間撹拌した。 水 （1 00mLx 2) および 1規定水酸化ナトリウム溶液 （1 OOmLx 2) で抽出し、 水層を濃塩酸 （約 25mL) で p H 3〜 4にし析出 する固体を塩化メチレンで抽出した。 硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減 圧除去し 2—ヒドロキシメチレン一 6—メ トキシー 3， 4ージヒドロ一 2 H—ナフタレン一 1 —オン （32. 89g ) を得た。 このようにして得ら れたケトン （32. 89g ) を使用し参考例 23に記載の方法で目的物 （ 22. 67g ) を得た。
1 H-NMR (CDC I 3 ) δ ： ppm
3. 94 (3 H, s) ， 7. 06 ( 1 H, d， J = 2. 3 H z ) , 7. 1 6 (1 H， d d, J = 2. 5と 9. 1 H z) , 7. 24 ( 1 H, d, J = 8. 6 H z ) , フ. 43 (1 H， d， J = 8. 6 H z) , 8. 33 ( 1 H ， d, J = 9. 2 H z) , 9. 88 ( 1 H, s) ， 1 2. 68 ( 1 H, s ) .
参考例 53
1一 （6—メ トキシー 1ーメ トキシメ トキシナフタレンー2— Γル） プロ パン一 1一オン
Figure imgf000155_0002
参考例 52で得られたアルデヒド （9. 92g ) を使用し参考例 39に 记載の方法で 6—メ トキシー 1ーメ トキシメ トキシナフタレン一 2—カル バルデヒド （1 2. 1 8g ) が得られた。 このようにして得られたアルデ ヒド （ 1 2. 1 3g ) を使用し参考例 1 6に記載の方法で 1一 （ 6—メ 卜 キシ一 1 —メ トキシメ トキシナフタレン一 2—ィル） プロパン一 1—ォ一 ル （1 2. 94g ) が得られた。 このようにして得られたアルコール （1 2. 94g ) を用いて参考例 1 1に記載の方法で目的物 （1 1 . 1 8g ) が得られた。
' H-NMR (CD C I 3 ) δ ppm
1 . 22 (3 H， t , J = 7. 3 H z) , 3. 09 (2 H, q, J = 7. 4 H z) ， 3. 5 5 (3 H, s) ， 3. 94 (3 H, s) ， 5. 1 5 (2 H， s) ， 7. 1 2 ( 1 H, d， J = 2. 6 H z ) , 7. 2 1 ( 1 H, d d, J = 2. 6と 9. 2 H z) , 7. 52 ( 1 H, d， J = 8. 6 H z) ， 7. 6 1 ( 1 H, d, J = 8. 6 H z ) , 8. 1 7 ( 1 H, d， J = 9 . 2 H z) .
参考例 54
トリフルォロメタンスルホン酸 2—ジメ トキシメチルー 6—メ トキシナフ タレン一 1—ィル
Figure imgf000156_0001
0°C下、 参考例 52で得られたアルデヒド （1 0. 1 g ) 、 ジメチルァ ミノピリジン （20. 2g ) のジクロロメタン （50 OmL) 溶液にトリフ ルォロメタンスルホン酸無水物 （8. 8mL) を加え 3. 5時間撹拌した。 有機層を 1規定塩酸 （200mLx 2) 、 飽和食塩水 （20 OmL) で洗い硫 酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧除去し、 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （ジクロロメタン） で精製しトリフルォロメタンスル ホン酸 2—ホルミル一 6—メ トキシナフタレン一 1 —ィル （ 1 5. 1 g ) を得た。 このようにして得られたスルホン酸エステル （1 0. 0g ) の メタノール （60mL) 溶液に p—トルエンスルホン酸ピリジニゥム （0· 23g ) を加え、 6時間加熱還流撹拌した。 放冷後溶媒を溜去し残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （ジクロロメタン） で精製し目的物 （ 1 0. 93g ) を得た。
1 H-NMR (CDC I 3 ) 5 : ppm
3. 42 (6 H, s) ， 3. 93 (3 H， s) ， 5. 74 (1 H， s) ， 7. 1 6 (1 H， d, J = 2. 3 H z) , 7. 28 (1 H， d d, J = 2 . 5と 9. 4 H z) , 7. 71 (1 H, d， J = 8. 6 H z) ， 7. 78 ( 1 H, d， J = 8. 6 H z) , 8. 02 ( 1 H, d, J = 9. 2 H z) 参考例 55
2—ジメ トキシメチルー 6—メ トキシナフタレン一 1一 Γルカルボン酸メ チル
Figure imgf000157_0001
参考例 54で得られたスルホン酸エステル （1. 1 4g ) 、 酢酸パラジ ゥ厶 （0. 04g ) 、 ジフエニルホスフイノプロパン （0. 74g ) 、 卜 リエチルァミン （0. 83mL) 、 メタノール （3. OmL) のジメチルホル ムアミド （6mL) 溶液を一酸化炭素雰囲気下 60 °Cで 4. 5時間撹拌した 。 飽和食塩水 （1 O OmL) を加え、 酢酸ェチル （30mLx 3) で抽出した 。 有機層を 1規定塩酸 （30mLx 2) 、 飽和食塩水 （30mLx 2) で洗浄 し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧除去し残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （へキサン 醉酸ェチル 4 : 1 ) で精製し目的 物 （0. 61 g ) を得た。
1 H- NMR (CD C I 3 ) δ ppm
3. 33 (6 H， s) ， 3. 84 (3 H， s) ， 3. 99 (3 H, s) ， 5. 70 ( 1 H, s) ， 7. 09 ( 1 H, d， J = 2. 6 H z) , 7. 1 8 ( 1 H, d d, J = 2. 6と 9. 2 H z ) , 7. 66 ( 1 H, d， J = 8. 6 H z ) , 7. 76 (2 H， d, J = 8. 6 H z ) .
参考例 56
(2—ジメ トキシメチルー 6—メ トキシナフタレン一 1一 Γル） 一 p—メ トキシメ トキシフエ二ルメタノン
Figure imgf000158_0001
-78°C下、 参考例 50で得られたプロマイ ド （0. 43g ) の亍トラ ヒドロフラン （2. OmL) 溶液に 1. 63規定 n—ブチルリチウムへキサ ン溶液 （1. 23mL) を加え 60分撹拌した。 ここに参考例 55で得られ たエステル （0. 58g ) のテトラヒドロフラン （2. OmL) 溶液を加え 1時間撹拌した。 飽和食塩水 （1 OmL) を加え酢酸ェチル （1 0mLx 3) で抽出し硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧除去し、 残渣をシリカゲ ルカラムクロマ卜グラフィー （へキサンノ酢酸ェチル 20 : 1 -4 : 1 ) で精製し目的物 （0. 34g ) を得た。
1 H-NMR (CDC I a ) <5 ： ppm
3. 1 6 (3 H， b r . ) , 3. 26 (3 H, b r . ) ， 3. 46 (3 H ， s) ， 3. 90 (3 H, s) , 5. 20 (2 H, s) ， 5. 38 ( 1 H ， s) ， 6. 98-7. 07 (3 H, m) ， 7. 1 7 (1 H， d , J = 2 . 6 H z) , 7. 47 (1 H, d , J = 8. 9H z) , 7. 71 ( 1 H, d, J = 8. 5 H z) , 7. 75 (2 H, b r . d, J = 8. 1 H z ) , 7. 84 ( 1 H, d， J = 8. 5 H 2 ) .
参考例 57
6—メ トキシ一 1 —pニメ トキシメ トキシベンゾィルナフタレン一 2— ルバルデヒド
Figure imgf000159_0001
参考例 56で得られたァセタール （0. 83g ) のメタノール 塩化メ チレン （6 : 1、 7mL) 溶液に水 （0. 5mL) を加え 1時間撹拌後 60°C で 1時間撹拌した。 放冷後漉縮して目的物 （0. 71 g ) を得た。
' H-N R (CDC I 3 ) δ ： ppm
3. 44 (3 H, s) , 3. 92 (3 H， s) ， 5. 1 9 (2 H, s) ， 6. 89-7. 08 (2 H, m) , 7. 1 1 (1 H， d , J = 2. 6と 9 . 2 H z) ， 7. 20 ( 1 H, d， J = 2. 6 H z) , 7. 61 (1 H, d, J = 9. 2 H z) , 7. 71 -7. 81 (2 H, m) 7. 88 ( 1 H， d, J = 8. 6 H z) , 7. 97 (1 H， d , J = 8 6 H ζ) , 1 0. 00 ( 1 H, s) .
参考例 58
1 - (6—メ トキシ一 3—メ トキシメ トキシメチルナフタレン一 2—ィル ) プロパン一"！一オン
Figure imgf000159_0002
3—ヒドロキシー 7—メ トキシー 2—ナフトェ酸 （21. 8g ) を使用 し参考例 39に記載の方法で得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （へキサン 酢酸ェチル 50 : 1 - 1 0 : 1 ) で精製し 3— ヒドロキシー 7—メ トキシー 2—ナフトェ酸メ トキシメチル （6. 92g ) を得た。 このようにして得られたエステル （5. 24g ) を使用し参考 例 54に記載の方法で 7—メ トキシ一 3—トリフルォロメタンスルホニル ォキシナフタレン一 2—カルボン酸メ トキシメチル （8. 0 Og ) を得た 。 このようにして得たエステル （8. 0 Og ) をジイソブチルアルミニゥ ムハイ ドライ ドで還元しトリフルォロメタンスルホン酸 3—ヒドロキシメ チル一 6—メ トキシナフタレン一 2—ィル （4. 90g ) とし続いて参考 例 3 9に記載の方法でトリフルォロメタンスルホン酸 6—メ トキシ一 3— メ トキシメ トキシメチルナフタレン一 2—ィル （5. 27g ) を得た。 こ のようにして得られるスルホン酸エステル （3. 80g ) を使用し参考例 5 5に記載の方法で 6—メ トキシー 3—メ トキシメ トキシメチルナフタレ ン一 2—カルボン酸メチル （2. 7 8g ) とし練いてこのうち 2. 63g をジイソブチルアルミニウムハイ ドライ ドで還元して 6—メ トキシ一 3— メ トキシメ トキシメチルナフタレン一 2—ィルメタノール （2. 47g ) とした。 こうして得られたアルコール （2. 46g ) をクロ口クロム酸ピ リジニゥムで酸化し 6—メ トキシー 3—メ トキシメ トキシメチルナフタレ ン一 2—カルバルデヒド （2. 23g ) とし、 このうち 2. 1 7g を使用 し参考例 1 6に記載の方法で 1一 （6—メ トキシ一 3—メ トキシメ トキシ メチルナフタレン一 2—ィル） プロパン一 1—オール （2. 49g ) を得 た。 このアルコール （2. 56g ) を使用し参考例 1 1に記載の方法で目 的物 （2. 42g ) を得た。
1 H-NMR ( C D C I 3 ) <5 ： ppm
1 . 24 (3 H, t， J = 7. 3 H z) , 3. 07 (2 H, q, J = 7. 3 H z) , 3. 44 (3 H, s) ， 3. 93 (3 H, s) ， 4. 7 9 (2 H， s) ， 5. 05 (2 H, d， J = 1 . 0 H z) ， 7. 1 2 - 7. 2 1 (2 H， m) , フ. 7 8 ( 1 H, d, J = 8. 6 H z) , 7. 95 (1 H , s) ， 8. 20 ( 1 H, s ) . 試験例 ホルモン受容体に対する本発明の化合物の活性
J. 一し ボルグナ （丄 -L. Borgna) らの方法に準じた。 氷冷した試験 管に、 ホルモン定量用エタノール （ナカライテスク社製） に溶解したスタ ンダードとしての適当な濃度の 1 7 一エストラジオール （シグマ社製） あるいは各試験化合物を 20 L 入れる。 続いて各試験管にホルモン定量用 エタノールに溶解した [2, 4, 6,7 -3 H] —エストラジオール （Amersham社製 ) を 20/iL (約 10000dpm) 入れ、 さらにゥシ子宮から調製したエストロゲ ン受容体 （タンパク質濃度 5. Omg/ml P50緩衝液： 50mM リン酸ナ卜リゥ厶 、 pH 7.0、 10% グリセロール、 0.012M モノチォグリセロール） を 200 μ し加え、 撗拌後、 24時間 4 °Cでインキュベートした。 そして、 4° (：、 一晩 で均一になるように撹拌した DCC液 （1 %ノーリット A、 0.1 %デキス トラン （Dextran ) T70 、 P50 緩衝液 pH7.0 ) を 250 μΐ 加え、 撹拌後、 30分 4°Cでインキュベートした。 その後、 4°Cの P50 緩衝液を 500 μΐ加 え、 4°C, 1900xg で 20分遠心した後、 上清を 500 μΐ とり ACS- I I (Amersham社製） 5ml に混合して液体シンチレーシヨンカウンターで放 射活性を測定し、 エストロゲン受容体に対する試験化合物の結合能を I C
50値で算出した。 この結果を表 1に示す。
【表 1】 エストロゲン受容体結合能
試験化合物 I C5。 (nM)
17/3—エストラジオール 1. 1
実施例 3 1 500
実施例 31 1. 2
実施例 45 85
実施例 52 5. 9
実施例 56 2. 5
実施例 59 3. 5 実施例 6 6 0 . 6 7
実施例 9 2 2 3
実施例 9 7 7 . 1 本発明の化合物は、 エストロゲン受容体結合能は著しく強く、 Ί β— エストラジオールに匹敵する親和性を有することが分かった。
試験例 2
卵巣摘出ラッ卜の子宮重量回復率に対する本発明の化合物の活性
6週齡のウィスター （W i star ) 系雌性ラットを 1週間予備飼育後、 実験 に使用した。 動物は室温 23. 0±2 °C、 湿度 55± 10% の飼育室で、 プラスチ ックケージに収容し、 普通飼料 （CE- 2， 日本クレア） 、 水道水を自由に摂 取させた。
エーテル麻酔下で、 背部より輸卵管を含めて両側卵巣を摘出し、 1週間 後、 体重により 1群 5匹に群分けし、 薬物の投与を開始した。 1 7 一ェ ス卜ラジオ一ルは徐放性ペレツ卜として 0. 05mg/Kg を皮下投与した。 各試 験化合物は少量のエタノールに溶解後、 エタノール Z中鎖脂肪酸トリグリ セリ ド（5/95、 V/V)に希釈し、 1 . 0mg/Kgの経口投与を行った。
最終投与の 1 日後に動物を剖検し、 摘出した子宮の湿重量を測定した。 また、 摘出した脛骨近位部の骨塩密度を二重エネルギー X線吸収法 （Dua l Energy X-ray Absorpt i ometry, DSC-600 、 ァロカ） にて測定した。 同時 に、 卵巣を摘出した非投与群 （コントロール群） と無処置の非投与群 （偽 手術群） についても剖検し、 子宮の湿重量および脛骨近位部の骨塩密度を 測定した。
各群 5匹のラッ卜の測定値の平均値を求め、 次の式により子宮重量回復 率および骨塩密度回復率を各々計算した。
回復率 （％) = (投薬群の平均値一コントロール群の平均値） （偽手術 群の平均値一コントロール群の平均値） x 1 0 0 この結果を表 2に示す。
【表 2】 卵巣摘出ラット回復率
試験群 子宮重量回復率 （％) 骨塩密度回復率 （％) 偽手術群 1 0 0 1 0 0 コントロール 0 0
17 /S一エストラジオール 1 2 6 1 3 8
実施例 3 8 9 6 2
実施例 3 1 9 4 1 7 5
実施例 4 5 1 0 4 1 5 4
実施例 9 2 1 0 4 2 0 5
、7 /3—エストラジオールが子宮重量および骨塩密度に対してほぼ同等の 回復率を示したのに対して、 本発明の化合物は、 骨塩密度に対して 1 . 5 〜 2倍選択的な、 より高い回復率を示すことが認められた。
試験例 3
マウスの子宮重量に対する本発明の化合物の活性
3週齢の BALB/G系雌性マウスを 1週間予備飼育後、 実験に使用した。 動 物は室温 23. 0±2 °C、 湿度 55± 10% の飼育室で、 プラスチックケージに収 容し、 普通飼料 （CE-2, 日本クレア社製） 、 水道水を自由に摂取させた。 体重により 1群 5匹に群分けし、 各試験化合物および 17 8—エストラジ オール （和光純薬社製） を、 少量のエタノールに溶解後、 エタノール Z中 鎖脂肪酸卜リグリセリ ド （5/95、 V/V ) で希釈し、 1 日 1回、 3日間皮下 投与した。 コントロール群にはビークルのみを投与した。 最終投与の 1 日 後に動物を剖検し、 子宮を摘出して湿重量を測定した。 子宮重量は体重で 補正し、 体重 10g 当たりの値として求め、 試験化合物のエストラジオール に対する阻害率を次の式で求めた。 阻害率 = 1 00- (エス卜ラジオールと試験化合物の投与群の子宮重 j 一ビークル群の子宮重量） / (エストラジオール投与群の子宮重量一ビ- クル群の子宮重量） X 1 00
この結果を表 3に示す。
【表 3】 マウス子宮重量に対する効果
試験群 投与量 阻害率
(/ g/匹） （％)
17/8—エストラジオール 0.1 0.00
17 一エス卜ラジオール +実施例 59 0.1+100 29.24
0.1+1000 40.10
17/3—エストラジオール 0.5 0.00
17/5—エス卜ラジオール +実施例 9 0.5+15 26.35
0.5+150 82.89 本発明の実施例 59、 97の化合物はエストラジオールによる子宮重量 の増加を強く抑制し、 抗エストロゲン活性を有することが分かった。
1. 一般式 （ I )
Figure imgf000165_0001
〔式中、 R° は水 原子また sua青は水酸基の保護基を表す。
R' は水素原子、 ハロゲン原子、 炭素数 1 ~6のアルキル基、 水酸基ま たは保護された水酸基を表す。
R2 は水素原子または式一 （C H2 ) k 一 X— R3 (式中、 kは 0また は"！〜 1 0の整数を表し、 Xは単結合、 一 O—、 一 S—、 一SO—、 -S
囲
02 一、 一 CO—または式一 CON R4 — （式中、 R4 は水素原子または 炭素数 1〜 6のアルキル基を表す） を表し、 R3 は置換基を有していても よい炭素数 1 〜 1 0のアルキル基、 炭素数 3〜 1 0のアルケニル基、 炭素 数 3〜7のシクロアルキル基、 炭素数 1 ~ 6のハロアルキル基または置換 基を有していてもよいァリール基を表す） を表す。
破線を伴う実線は、 単結合または二重結合であることを表し、 R2 およ び R1 °の各結合炭素一炭素間が二重結合であるときは R1 °は存在しない。
Aおよび Eは、
(1 ) A— E間が単結合であるときは、 Aがメチレン基、 酸素原子または 単結合を表し、 Eが式一 G R7 — （式中、 Gはメチン基または窒素原子を 、 R7 は前記の R2 と同じ意味を表す） 、 式一 C R8 R9 ― (式中、 R8 および R9 は同一または異なっていてもよい炭素数 1〜6のアルキル基を 表す） または一 CO—を表すが、 Aが単結合であって R2 が水素原子でな い場合には、 Eは酸素原子または硫黄原子を表してもよく、
(2) A— E間が二重結合であるときは、 Aはメチン基を表し、 Eは式 = CR7 - (式中、 R7 は前記と同じ意味を表す） または窒素原子を表す。 R'°、 R1'および R'2は各々独立して水素原子、 炭素数 1〜6のアルキ ル基または炭素数 1〜 6のハロアルキル基を表すが、 R''および R12が同 時に水素原子となることはない。
Zはカルボキシル基、 力ルバモイル基、 ヒ ドロキシァミノカルボニル基 、 ヒドロキシメチル基またはこれらの保護された官能基を表す。 ただし、
(E) -3- (6—メ トキシナフタレン一 2—ィル） 一2—メチルー 2— へキセン酸およびそのカルボキシル基が保護された誘導体を除く。 〕 で表される化合物もしくは二重結合に関するその幾何異性体、 またはそれ らの薬学的に許容される塩。
2. R2 および R7 が同時に水素原子ではない請求項 1記載の化合物も しくは二重結合に関するその幾何異性体、 またはそれらの薬学的に許容さ れる塩。
3. A— E間が単結合で Aがメチレン基または酸素原子であるか、 A— E間が二重結合で Aがメチン基であり、 R° が水素原子である請求項 2記 載の化合物もしくは二重結合に関するその幾何異性体、 またはそれらの薬 学的に許容される塩。
4. 一般式 （ l a
Figure imgf000166_0001
1 0 „ 1 1 — 1 2
〔式中、 R' 、 R2 、 R' 、 R 、 R 、 R および Zは請求項 1 と同じ 意味を表す〕 で表される請求項 3記載の化合物もしくは二重結合に関する その幾何異性体、 またはそれらの薬学的に許容される塩。 5 . Zがカルボキシル基または炭素数 2〜 7のアルコキシカルボニル基 である請求項 2から 4のいずれか記載の化合物もしくは二重結合に関する その幾何異性体、 またはそれらの薬学的に許容される塩。
6 -般式 （ l
Figure imgf000167_0001
1 3 〔式中、 R2 、 R7 、 R ' 1および R' 2は請求項 1 と同じ意味を表し、 R は水素原子または炭素数 1〜 6のアルキル基を表す〕 で表される請求項 2 から 5のいずれか記載の化合物もしくは二重結合に関するその幾何異性体 、 またはそれらの薬学的に許容される塩。 フ. Xが単結合、 一 O—または一 C O—であり、 R3 が炭素数"!〜 1 0 のアルキル基、 炭素数 3 ~ 1 0のアルケニル基、 炭素数 3 ~ 7のシクロア ルキル基または式
Figure imgf000167_0002
(式中、 mは 0または 1を、 nは 1〜1 0の整数を、 Yはカルボキシル基
、 炭素数 2〜7のアルコキシカルボニル基または式一 N R5 R° (式中、
R5 および R° は同一または異なっていてもよい炭素数 1〜6のアルキル 基を表すが、 R5 および R6 は、 それらが結合している窒素原子と一緒に なって 5〜6員の複素環基を形成することができる） で表される基である 請求項 2から 6のいずれか記載の化合物もしくは二重結合に関するその幾 何異性体、 またはそれらの薬学的に許容される塩。 8. Yが式一 NR5aR6a (式中、 R5aおよび R6aは同一または異なって いてもよい炭素数 1〜6のアルキル基を表す） 、 ピロリジノ基、 ピベリジ ノ基またはモルホリノ基である請求項 7記載の化合物もしくは二重結合に 関するその幾何異性体、 またはそれらの薬学的に許容される塩。
9. 一般式 （ I c)
〔式中、 R' 、
Figure imgf000168_0001
と同じ意味を表 す〕 で表される請求項 2記載の化合物もしくは二重結合に関するその幾何 異性体、 またはそれらの薬学的に許容される塩。
1 0. Eが式一 NR7 — （式中、 R7 は請求項 1 と同じ意味を表す） で 表される基である請求項 9記載の化合物もしくは二重結合に関するその幾 何異性体、 またはそれらの薬学的に許容される塩。
1 1. Eがー O—または一 S—であり、 R2 が式一 （CH2 ) k -X- R3 (式中、 k、 X、 および R3 は請求項 1 と同じ意味を表す） で表され る基である請求項 9記載の化合物もしくは二重結合に関するその幾何異性 体、 またはそれらの薬学的に許容される塩。
1 2. 請求項 1記載の化合物もしくは二重結合に関するその幾何異性体 、 またはそれらの薬学的に許容される塩を含有する医薬。
1 3. エストロゲン欠乏に起因する疾患の治療剤である請求項 1 2記載 の医薬。 1 4. エストロゲン依存性疾患の治療剤である請求項 1 2記載の医薬 c
5. 閉経後骨粗鬆症の治療剤である請求項 1 2記載の医薬 c
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