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WO1997032863A1 - Derives de thiazolidine-2,4-dione - Google Patents

Derives de thiazolidine-2,4-dione Download PDF

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Publication number
WO1997032863A1
WO1997032863A1 PCT/JP1997/000639 JP9700639W WO9732863A1 WO 1997032863 A1 WO1997032863 A1 WO 1997032863A1 JP 9700639 W JP9700639 W JP 9700639W WO 9732863 A1 WO9732863 A1 WO 9732863A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
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thiazolidine
dione
ethyl acetate
benzyl
dissolved
Prior art date
Application number
PCT/JP1997/000639
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Seizo Taira
Atsushi Sugimoto
Original Assignee
Torii Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Torii Pharmaceutical Co., Ltd. filed Critical Torii Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority to AU22313/97A priority Critical patent/AU2231397A/en
Publication of WO1997032863A1 publication Critical patent/WO1997032863A1/ja

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/34—Oxygen atoms

Definitions

  • the present invention relates to a novel thiazolidine-2,4-dione derivative and a therapeutic agent for diabetes containing the same. Further, the present invention relates to an intermediate for producing the derivative.
  • Insulin desensitizers that have been used to date have not yet been satisfied with weak or side effects, and there is a need for the development of drugs that are stronger and have no side effects.
  • R is a cycloalkyl group, an unsubstituted or substituted phenyl group, a naphthyl group, or at least one of nitrogen, oxygen, and sulfur atoms.
  • Represents a monocyclic or bicyclic heterocyclic ring containing at least one, and one or both of R 2 and R 3 are hydrogen, a lower alkyl group, a cycloalkyl group, an alkoxy group, a halogen atom, a hydroxy group, an amino group ( Which may be protected by a protecting group), a phenyl group, or — (CH 2 ) n-(n 2 to 6), and A represents an amide bond.
  • a thiazolidine-2,4-dione derivative represented by However, they have found that they have excellent blood sugar lowering action and lipid lowering action, and completed the present invention.
  • the cycloalkyl group represented by R includes cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane and the like.
  • Examples of the unsubstituted or phenyl group having one or more substituents represented by are phenyl, 2-, 3-, or 4-chlorophenyl, 2-, 3-, or 4-fluorophenyl, 2-, 3- , Or 4-bromophenyl, 2-, 3-, or 4-nitrophenyl, 2-, 3-, or 4-tritolyl, 2-, 3-, or 4-methoxyphenyl, 2-, 3-, or 4- Ethoxyphenyl, 2-, 3-, or 4-benzyloxyphenyl, 2-, 3-, or 4-hydroxyphenyl, 2-, 3-, or 4-biphenyl, 2-, 3- or 4-dimethylaminophenyl, 4- (p-toluenesulfonylamide) phenyl, 2,4-dinitrophenyl, 3,4-dimethoxyphenyl, 4-
  • Examples of the unsubstituted or naphthyl group having one or more substituents represented by R and are 1-naphthyl, 2-naphthyl, 4-methoxy-1-naphthyl, 6-methoxy-2-naphthyl, 1-naphthyl , 2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl group and the like.
  • An unsubstituted or a monocyclic or bicyclic heterocyclic ring containing at least one of nitrogen, oxygen, and sulfur atoms having at least one substituent represented by R and Examples include 2-pyridyl, 3-pyridyl, 2-phenyl, 3-phenyl, 3-inyl, 2-methyl-3-indolyl, 5-hydroxy-1-3-indolyl, 5-methoxy-2-methyl-3. Examples include indolyl, 1,2,3,4-tetrahydro-13-isoquinolyl and quinolyl groups.
  • the lower alkyl group of R 2 and R 3 represents a straight-chain or branched-chain methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl group and the like.
  • the cyclic alkyl group of R 2 and R 3 represents a cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl group or the like.
  • the alkoxy group for R 2 and R 3 represents methoxy, ethoxyquin, or a methoxy group.
  • the halogen atom of R 2 and R 3 represents an atom such as fluorine, chlorine, and bromine.
  • Preferred R is cyclohexyl, phenyl, 4-nitrophenyl, 3-nitrophenyl, 2-nitrophenyl, 2,4-dinitrophenyl, 4-methoxyphenyl, 3-methoxyphenyl, 2-methoxyphenyl.
  • R 2 and R 3 are hydrogen, fluorine, bromine, methyl, ethyl, cyclopentyl, cyclohexyl, phenyl, hydroxy, methoxy, or-(CH 2 ) 2 -,-( CH 2 ).
  • the present invention provides a novel thiazolidine-1,2, dione derivative having an excellent blood glucose lowering action and lipid lowering action. Further, the present invention provides an intermediate useful for producing the compound.
  • the thiazolidine-1,2,4-dione derivative represented by the formula (I) is compounded with a compound represented by the formula ( ⁇ ) and a compound represented by the formula (III) as shown in Scheme 1. It is obtained by condensing the compound (X ⁇ Y).
  • the compound (I la, X 2 NH 2 ) can be synthesized by a known method (Chem. Pharm. Bui 1., 30, 3580, (1982)).
  • the ester derivative (V) can be obtained by reacting with an acrylate in the presence of a copper catalyst.
  • HCl (1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride) as condensing agents Used.
  • the reaction temperature is between 0 and 100 ° C, but it is usually carried out at room temperature.
  • the reaction time is between 0.5 and 24 hours.
  • the compound represented by the formula (I) is purified by ordinary purification means, for example, recrystallization, thin-layer chromatography such as silica gel, column chromatography, high-performance liquid chromatography and the like. You.
  • the compound (I) of the present invention forms a salt since it has an acidic nitrogen on the thiazolidine ring.
  • the salt is formed into a salt by a known method, for example, a neutralization method or an ion exchange resin method.
  • Salts include alkali metal salts such as sodium and potassium, alkaline earth metals such as calcium and magnesium, and pharmaceutically acceptable amines. Examples of such amines include organic compounds such as methylamine, ethylamine, dimethylamine, getylamine, triethylamine, isopropylamine, phenethylamine, piperidine, monoethanolamine, diethanolamine, lysine, and arginine. Bases.
  • the compound of the present invention has one or more asymmetric carbon atoms and thus has optical isomers.
  • the present invention also includes those optical isomers and racemates.
  • NMR nuclear magnetic resonance spectrum
  • MS mass spectrometry spectrum
  • Example 1 Synthesis of 5- (4-carboxybenzyl) thiazolidine-l, 4-dione (II-lb) 16.5 g of aminoethyl benzoate are added to a mixture of acetone and water (165 ml, 55 ml), and then 106 ml of concentrated hydrochloric acid are added. To this mixture, 25 ml of an aqueous solution of 9.34 g of sodium nitrite was added dropwise under ice cooling, and the mixture was stirred for 30 minutes. Then, 80 ml of ethyl acrylate is added to the mixture, 1.6 g of cuprous oxide is gradually added at about 40 ° C with stirring, and the mixture is further stirred for 2 hours.
  • the obtained compound (VII) 4.0 was dissolved in a mixture of 30 ml of 4N hydrochloric acid and 350 ml of ethanol, and the mixture was heated under reflux for 8 hours. Then, ethanol was distilled off under reduced pressure, 20 ml of concentrated hydrochloric acid was added, and the mixture was heated under reflux for 8 hours. After cooling, the precipitate was collected and washed with water to give 3.5 g of the desired compound.
  • 5- (4-aminobenzyl) thiazolidine mono 2,4-dione 1.5g, cyclohexyl S1 acid 960nig, HOBT 1.03g, WSC. It was dissolved in 20 ml and stirred at room temperature for 24 hours. Ethyl acetate was added to the reaction solution, and the mixture was washed with water, a 5% aqueous solution of citric acid, an aqueous solution of saturated sodium bicarbonate, and saturated saline. Ethyl acetate is distilled off, the residue is dissolved in methanol, and the solution is added dropwise to water. The powder was collected by filtration and dried to obtain 1.7 g of 5- (4- (2-cyclohexylacetamide) benzyl) -1,000azolidine-1,2,4-dione.
  • 5- (4-aminobenzyl) thiazolidine 1,2,4-dione 1.5 g, 2-pyridyl acetic acid hydrochloride 1.17 g, triethylamine 0.91 ⁇ 21, HOBT 1.03 g, WSC.HCl 1.3 g are dissolved in DMF 15 ml, and it is left overnight at room temperature. Stirred. Ethyl acetate was added to the reaction solution, and the mixture was washed with water, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and saturated saline. Ethyl acetate is distilled off, and the residue is dissolved in methanol and dropped into hexane, whereby powder is deposited. The powder was collected by filtration and dried to obtain 1.26 g of 5- (4- (2- (2-pyridyl) acetoamide) benzyl) thiazolidine-1,2 dione.
  • Table 1 shows the chemical structural formulas of the compounds of Examples 2 to 51. (Continued from Table 1)
  • KK Six KK-Ay mice confirmed to be positive for urinary sugar by Listaix (Bayer Sankyo), were orally administered 100 mg / kg of pioglitazone as a compound of the present invention and a control. Blood is collected from the tail vein immediately before administration and 24 hours after administration, and the amount of glucose in the serum obtained by centrifugation (Oorpm, lOmin) is measured by glucose B test (available from Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). I asked. The results are shown in Table 2. The compound numbers correspond to the numbers in Examples, respectively.
  • the compound of the present invention is orally administered to KK-Ay mice whose urinary sugar was confirmed to be positive by Listaix (Bayer Sankyo), and serum triglyceride was measured by triglyceride G test kit (Wako Pure Chemical) As a result, the compound of the present invention showed an excellent serum triglyceride lowering effect.
  • compositions for oral or parenteral administration such as tablets, capsules, granules, and powders , Pills, suspensions, injections, suppositories and the like.
  • it is manufactured by an ordinary method using a usual pharmaceutical carrier.
  • the liquid may be in the form of an aqueous or oily suspension, emulsion, syrup, elixir or the like, or a lyophilized product which can be re-dissolved in water or another suitable solvent before use. Is raised.
  • These liquid preparations may contain conventional additives such as suspending agents, wetting agents, flavors, diluents or emulsifiers.
  • the dosage is 0.05 mg to 400 mg Z days, preferably 0.05 mg to 16 O mgZ days.
  • the dose when administered to a human for the purpose of treatment is appropriately adjusted depending on the severity of the disease, age, weight and the like.
  • the compound represented by the formula (I) of the present invention exhibits excellent blood glucose lowering action and lipid lowering action. According to the present invention, a novel compound having excellent properties as a therapeutic agent for diabetes can be provided.
  • the compound represented by the formula (lib) is important as an intermediate in producing the compound represented by the formula (lb), and via this compound, the compound of the present invention represented by (lb) The compound could be easily prepared.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

明 細 書 チアゾリジン一 2， 4—ジオン誘導体
産業上の利用分野
本発明は、 新規なチアゾリジン— 2， 4ージオン誘導体及びそれらを含有する 糖尿病治療薬に関する。 さらに、 本発明は、 該誘導体製造のための中間体に関す る。
従来の技術
糖尿病治療薬としてはスルホニルゥレア系薬剤及びビグアナィ ド系薬剤が用い られている力 <、 スルホニルゥレア系薬剤は、 重篤な低血糖を引き起こし、 ビグァ ナイ ド系薬剤は、 重篤な乳酸アシドーシスを起こすことがある。 そのため、 これ らの薬剤の使用には十分な注意が必要であり、 ビグアナィド系薬剤はほとんど使 用されていない。 そのためこれらの欠点のない新し 、糖尿病治療薬の開発が望ま れている。
発明が解決しょうとする課題
最近、 末梢組織のインスリン抵抗性を軽減することにより、 高血糖を改善する 薬剤が注目を浴びている。 そのような薬剤の代表的なものとしては、 C S— 0 4
5 (三共、 特開平 3— 2 5 1 5 3 0号） 、 ピオグリタゾン （武田、 Chem. Pharm. Bul l. , 39, 1440(1991) ) 、 エングリタゾン （フアイザ一、 Chem. Pharm, Bul l.， 34，
319, (1991)) が挙げられる。 そのほか、 特開平 3— 9 0 0 7 1号、 特開平 2— 1
6 7 2 2 5号、 特開平 5— 9 2 9 7 2号、 特開平 5— 2 3 9 0 4 1号、 特開平 6 一 5 0 0 5 3 8号、 特開平 6 - 5 0 3 3 5 3号などがある。 し力、し、 これまでの インスリ ン抵抗性解除薬は、 作用が弱いか、 あるいは副作用があるなどいまだ満 足すべき状態ではなく、 より強力で副作用のない薬剤の開発が望まれている。
課題を解決するための手段
本発明者らは種々の化合物を合成しスクリーニングを進めた結果、 式 （I )
Figure imgf000004_0001
( I )
〔式中、 R , は、 シクロアルキル基、 無置換もしくは 1つ以上の置換基を有す るフエ二ル基、 ナフチル基、 または少なくとも窒素、 酸素、 硫黄原子のうちいず れか 1種を 1個以上含む単環状もしくは二環状複素環を表し、 R 2， R 3 は一方あ るいは両方とも水素、 低級アルキル基、 シクロアルキル基、 アルコキシ基、 ハロ ゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 アミノ基 （保護基で保護されても良い） 、 フヱニル基、 あるいは— （C H 2 ) n - ( n = 2〜6 ) を表し、 A はアミ ド結合を表す〕 で表されるチアゾリジン— 2， 4ージオン誘導体が、 優れた血糖低下作用と脂質 低下作用を有することを見いだし本発明を完成した。
本明細耆中、 R , が表すシクロアルキル基は、 シクロペンタン、 シクロへキサ ン、 シクロヘプタン等が挙げられる。 が表す無置換かあるいは 1つ以上の置 換基を有するフエニル基としては、 フエニル、 2—、 3—、 または 4ークロロフ ヱニル、 2—、 3—、 または 4 _フルオロフェニル、 2—、 3—、 または 4ーブ ロモフエニル、 2—、 3—、 または 4—ニトロフエニル、 2—、 3—、 または 4 一トリル、 2—、 3—、 または 4—メ トキシフヱニル、 2—、 3—、 または 4一 エトキシフエニル、 2—、 3—、 または 4一べンジルォキシフエニル、 2—、 3 ―、 または 4—ヒドロキシフヱニル、 2—、 3—、 または 4 _ビフヱ二リル、 2 ―、 3—、 または 4ージメチルァミノフエニル、 4一 （p-トルエンスホニルアミ ド） フヱニル、 2 , 4—ジニトロフエニル、 3 , 4―ジメ トキシフヱニル、 3， 4ーメチレンジォキシフエニル、 4ーヒドロキシ一 3—二トロフエニル基等が挙 げられる。 R , が表す無置換かあるいは 1つ以上の置換基を有するナフチル基と しては、 1―ナフチル、 2—ナフチル、 4ーメ トキシー 1 一ナフチル、 6—メ ト キシ— 2—ナフチル、 1， 2， 3， 4―テ卜ラヒドロ— 2―ナフチル基等が挙げ られる。 R , が表す無置換かあるいは 1つ以上の置換基を有する少なくとも窒素、 酸素、 硫黄原子のうちいずれか 1種を 1個以上含む単環状もしくは二環状複素環 としては、 2 —ピリジル、 3—ピリジル、 2—チェニル、 3—チェニル、 3—ィ ンドリル、 2 —メチル一 3 —インドリル、 5 —ヒ ドロキシ一 3 —インドリル、 5 ーメ トキシー 2—メチルー 3 —インドリル、 1， 2， 3 , 4—テトラヒ ドロ一 3 一イソキノリル、 キノリル基等が挙げられる。
本明細書中、 R 2 ， R 3 の低級アルキル基とは、 直鎖あるいは分枝鎖のメチル、 ェチル、 プロピル、 プチル、 ペンチル、 へキシル基等を表す。 R 2 ， R 3 のシク 口アルキル基とは、 シクロプロピル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シクロ へプチル基等を表す。 R 2 ， R 3 のアルコキシ基とは、 メ トキシ、 エトキン、 プ 口ポキシ基等を表す。 R 2 , R 3 のハロゲン原子とは、 フッ素、 塩素、 臭素など の原子を表す。
好ましい R , は、 シクロへキシル、 フエニル、 4—ニトロフエニル、 3—二ト 口フエニル、 2—二トロフヱニル、 2， 4—ジニトロフエニル、 4ーメ トキシフ ェニル、 3—メ トキシフエ二ル、 2—メ トキシフエニル、 4— トリル、 3 — トリ ル、 2 — トリル、 4—フルオロフェニル、 3 —フルオロフェニル、 2 —フルォロ フエニル、 4 _クロ口フエニル、 3 —クロ口フエニル、 2—クロ口フエニル、 4 ーヒ ドロキンフエニル、 3 —ヒ ドロキシフエニル、 2 —ヒ ドロキシフヱニル、 4 ージメチルァミノフエニル、 4 一ビフヱ二リル、 1 一ナフチル、 2—ナフチル、 2 —ピリジル、 3 —ピリジル、 2—チェニル、 3 —チェニル、 3—インドリル、 2 —メチルー 3 —インドリル、 2—メチルー 5—メ トキシー 3 —インドリル基で ある。
好ましい R 2 , R 3 は一方あるいは両方が水素、 フッ素、 臭素、 メチル、 ェチ ル、 シクロペンチル、 シクロへキンル、 フヱニル、 ヒ ドロキシ、 メ トキシ基ある いは - (CH2 ) 2 -，-（CH2 ) である。
発明の実施の形態
本発明は、 優れた血糖低下作用及び脂質低下作用を有する新規なチアゾリジン 一 2， 4ージオン誘導体を提供する。 さらに、 本発明は、 その化合物を製造する ために有用な中間体を提供する。
本発明に従えば、 式 （I ) で表されるチアゾリジン一 2， 4ージオン誘導体は スキーム 1に示すように、 式 （Π ) で表される化合物と式 （I I I ) で表される化 合物とを縮合する事により得られる （X ≠Y ) 。
化合物 ( I la 、 X二 NH2 ) は公知の方法 (Chem. Pharm. Bui 1. , 30, 3580, (1982) ) で合成できる。 化合物 （l lb，X=C0OH) はスキーム 1に示す方法で合成できる。 す なわち、 ァニリン誘導体 ( IV) を、 塩酸、 臭化水素酸等のハロゲン化水素酸の存 在下に、 亜硝酸ナトリウムなどのジァゾ化剤でジァゾ化し、 これに酸化第一銅、 塩化銅などの銅触媒の存在下にァクリル酸エステルと反応させることによりエス テル誘導体 （V ) が得られる。 この化合物 （V) をチォ尿素 （V I) と反応させて 得られる化合物 （VI I ) を加水分解する事により化合物 （l ib 、 X=C00H) を得る ことができる。 いずれの化合物も通常の精製手段、 例えば再結晶法、 シリカゲル などの薄層クロマトグラフィー、 カラムクロマトグラフィー、 高速液体クロマト グラフィ一等の手段により精製される。
スキーム 1
NHz
Figure imgf000006_0001
(TV) (V) (VI)
Figure imgf000006_0002
(YD) (Π-b)
Figure imgf000006_0003
Y=COOH X=NH2
A=CONH
Figure imgf000006_0004
Y=NH. X=COOH A= HCO 化合物 （I H ) はそれ自身公知であるか、 公知の方法で合成できる。 化合物 ( I I ) と化合物 （I I I ) は、 適当な塩基または縮合剤の存在下で反応させる。 こ の反応は、 ジォキサン、 ジメチルホルムアミ ド、 ピリジン等の溶媒中で行い、 塩 基としてジメチルァミノピリジン、 トリェチルァミン、 ピリジンなどを用い、 縮 合捕助剤として H0BT ( 1 —ヒドロキシベンゾトリアゾール） ， HOSU (N—ヒドロ キシスクシンイミ ド） 等を用い、 縮合剤としては DCC (ジシクロへキシルカルボ ジィミ ド） 、 WSC. HCl ( 1—ェチル一 3— ( 3—ジメチルアミノプロピル） カル ボジィミ ド 塩酸塩） 等を用いる。 反応温度は 0〜1 0 0 °Cの間であるが、 通常 室温で行う。 反応時間は 0 . 5から 2 4時間である。 式 （I ) で表される化合物 の精製は通常の精製手段、 例えば再結晶法、 シリ力ゲルなどの薄層クロマトグラ フィ一、 カラムクロマトグラフィー、 高速液体クロマトグラフィー等の手段によ り精製される。
本発明化合物 （I ) は、 チアゾリジン環上に酸性窒素を有しているので塩を形 成する。 塩の生成は公知の方法、 たとえば中和、 イオン交換樹脂法などで塩に変 換される。 塩にはナトリウム、 カリウムの様なアルカリ金属の塩、 カルシウム、 マグネシゥムのようなアルカリ土類金属及び薬学的に許容され得るァミン類が含 まれる。 このようなアミン類としては、 メチルァミン、 ェチルァミン、 ジメチル ァミン、 ジェチルァミン、 トリェチルァミン、 イソプロピルァミン、 フヱネチル ァミ ン、 ピぺリジン、 モノエタノールァミ ン、 ジエタノールァミ ン、 リジン、 ァ ルギニンなどの有機塩基が挙げられる。
また本発明化合物は、 1個以上の不斉炭素原子を有するため光学異性体が存在 するが、 本発明はそれらの光学異性体及びラセミ体も含まれる。
実施例
以下の例は、 本発明の一部を示すものであるが、 本発明はこれらの例により限 定されるものではない。 例中の 「NMR 」 、 「MS」 は各々 「核磁気共鳴スぺク 卜 ル」 、 「質量分析スぺク トル（FAB- MS：)」 を表す。 NMR はすべてジメチルスルホキ シドー d6で測定している。
実施例 1 5— ( 4 —カルボキシベンジル） チアゾリジン一 2， 4ージオン （I I 一 b ) の合成 ァミノ安息香酸ェチルエステル 16. 5gをアセトン-水 （165m卜 55ml ) の混合液 に加え、 ついで濃塩酸 106mlを加える。 この混合液に氷冷下、 亜硝酸ナトリウム 9. 34g の水溶液 25ml を滴下し、 30分撹拌する。 ついでこの混合液にェチルァク リレート 80ml を加え、 撹拌しながら 4 0 °C前後にて酸化第一銅 1. 6g を徐々に 加え更に 2時間撹拌する。 窒素ガスの発生が終了した後、 酢酸ェチルを加え 2回 抽出した。 抽出液をシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、 化合物 （V) を油状物として 17. 78g (収率 63%) 得た。 先に得られた化合物 （V ) 12. 7g、 チォゥレア （VI ) 10. 2g、 酢酸ナトリウム 11. 0gのプロパノール溶液 （40ml) を 9時間加熱還流する。 放冷後、 析出物を濾取し、 冷プロパノールで洗い、 乾燥す ると化合物 （VI I ) を 9. 5g得た。 得られた化合物 (VI I ) 4. 0 を 4 N塩酸 30 ml、 エタノール 350mlの混合液に溶解し、 8時間加熱還流した。 ついでエタノー ルを減圧留去した後、 濃塩酸 20ml を加え、 8時間加熱還流した。 放冷後、 析出 物を濂取し、 水洗すると、 目的化合物を 3. 5g得た。
醒（ppm) ;3. 23(1H, dd), 3. 45(1H, dd), 4. 97 (1H, dd)， 7. 40 (2H, d)， 7. 89 (2H, d)，
12. 07(1H, bs), 12. 90(1H, bs).
MS(M-1) ;250
実施例 2 5— （4— ( 2—シクロへキシルァセトアミ ド） ベンジル） チアゾリ ジン一 2， 4ージオンの合成
5— ( 4—ァミノベンジル） チアゾリジン一 2 , 4—ジオン 1. 5g 、 シクロへ キシル S1酸 960nig、 HOBT 1. 03g、 WSC. HC1 1. 3£を01^1？ 20ml に溶解し、 室温に て一昼夜撹拌した。 反応溶液に酢酸ェチルを加え、 水、 5 %クェン酸水溶液、 飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水にて洗浄した。 酢酸ェチルを留去し、 残さをメタノールに溶解し、 水に滴下すると、 粉末が析出してくる。 この粉末を 濾取し乾燥すると 5— （4— ( 2—シクロへキシルァセトアミ ド） ベンジル） 千 ァゾリジン一 2 , 4 —ジオンを 1. 7g得た。
R(ppm)； 0. 94-1. 40(5H, m)， 1. 71-1. 90(5H， m), 2. 25(2H， d), 3. 14(1H, dd),
3. 40(1H, dd), 4. 95(1H， dd), 7. 23(2H， d)， 7. 60(2H, d), 9. 9K1H, s)， 12. 09(1H, bs).
MS(M+ 1) ; 347 実施例 3 5— （4一 （2—フヱニルァセトアミ ド） ベンジル） チアゾリジン一 2, 4ージオンの合成
5— （4ーァミノベンジル） チアゾリジン一 2, 4—ジオン 1.25g、 フエニル 酢酸 735mg、 H0BT 0.83g、 WSC. HC1 1.04 を DMF 20ml に溶解し、 室温にて一 昼夜撹拌した。 反応液に酢酸ェチルを加え、 5 %クェン酸水溶液、 飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液、 飽和食塩水にて洗浄した。 酢酸ェチルを留去し、 残さをメタ ノールに溶解し、 水に滴下すると、 粉末が析出してくる。 この粉末を濾取し乾燥 すると 5— (4 - (2—フヱニルァセトアミ ド） ベンジル） チアゾリジン一 2， 4ージオンを 1.32g得た。
NMR(ppm);3.06(1H, dd), 3.31(1H, dd), 3.62 (2H, s)， 4.87(1H, dd),
7.16(2H， d), 7.26(1H, m), 7.32(4H, m), 7.53(2H, d),
10.16(1H， s)， 12.00(1H. bs)
MS(M+1);341
実施例 4 5— (4— （2— （2—ニトロフヱニル） ァセトアミ ド） ベンジル） チアゾリジン一 2， 4ージオンの合成
5— (4—ァミノベンジル） チアゾリジン一 2， 4—ジオン 2.0g、 2—二卜 ロフヱニル酢酸 l.8g、 DCC 2.06 を塩化メチレン 50ml に懸濁し、 室温にて 5 時間撹拌した。 析出物を濾去し、 濾液に酢酸ェチルを加え、 水、 5 %クェン酸水 溶液、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水にて洗浄した。 酢酸ェチルを 留去し、 残さをメタノールに溶解し、 水に滴下すると、 粉末が析出してくる。 こ の粉末を濾取し乾燥すると 5— (4— (2 - (2—二トロフエニル） ァセトアミ ド） ベンジル） チアゾリジン一 2， 4ージオンを 1.2g 得た。
NMR(ppm);3.15(1H, dd), 3.41(1H, dd), 4.20 (2H, s), 4.96 (2H, dd),
7.22 (2H, d)， 7.53(2H, d), 7.61-7.68(2H, m), 7.80(1H， dt), 8.14(1H, dd), 10.3(1H， s)， 12.09(1H， bs)
MS(M+1);386
実施例 5 5— （4一 （2— (3—二トロフヱニル） ァセトアミ ド） ベンジル） チアゾリジン一 2， 4—ジオンの合成
5— （4—ァミ ノベンジル） チアゾリジン一 2， 4 ージオン 1.5g 、 3—二ト 口フエニル酢酸 1.5g 、 DCC 1.54g を塩化メチレン 40ml に懸濁し、 室温にて一 昼夜撹拌した。 析出物を濾去し、 濾液に酢酸ェチルを加え、 水、 5 %クェン酸水 溶液、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水にて洗浄した。 酢酸ェチルを 留去し、 残さをメタノールに溶解し、 水に滴下すると、 粉末が析出してくる。 こ の粉末を濾取し乾燥すると 5— （4一 （2— (3—二トロフヱニル） ァセトアミ ド） ベンジル） チアゾリジン一 2， 4一ジォンを 2.25g得た。
N R(ppm);3.15(1H， dd), 3.40(1H, dd), 3.92 (2H, s), 4.96(1H, dd),
7.25 (2H, d)， 7.62 (2H, d), 7.72(1H, t), 7.86(1H, d)，
8.22(1H, dd), 8.32(1H, d), 10.34(1H, s)， 12.09(1H， bs)
MS(M+1);386
実施例 6 5— （4一 (2 - (4一二トロフヱニル） ァセ卜アミ ド） ベンジル） チアゾリジン一 2 , 4—ジォンの合成
5— （4—ァミノベンジル） チアゾリジン一 2， 4ージオン 1.0g 、 4一二ト 口フエニル酢酸 820mg、 DCC 935mg を塩化メチレン 40ml に懸濁し、 室温にて一 昼夜撹拌した。 析出物を濾去し、 濾液に酢酸ェチルを加え、 水、 5 %クェン酸水 溶液、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水にて洗浄した。 酢酸ェチルを 留去し、 残さをメタノールに溶解し、 水に滴下すると、 粉末が析出してくる。 こ の粉末を濾取し乾燥すると 5— (4 - (2— （4一二トロフヱニル） ァセトアミ ド） ベンジル） チアゾリジン一 2, 4—ジオンを 1.35g得た。
NMR(ppm) ;3.15(1H， dd), 3.40(1H， dd), 3.90 (2H, s)， 4.96(1H， dd),
7.26(2H， d)， 7.61 (2H, d)， 7.69 (2H, d)， 8.28 (2H, d)，
10.34(1H， s), 12.08(lH，bs)
MS(M+1);386
実施例 7 5— (4— (2— (2， 4—ジニトロフヱニル） ァセトアミ ド） ベン ジル） チアゾリジン一 2， 4一ジォンの合成
5— (4—ァミ ノベンジル） チアゾリジン— 2, 4—ジオン 1.5g 、 2, 4— ジニトロフヱニル酢酸 1.53g、 HOBT 1.03g、 WSC.HCl 1.3gを DMF 20ml に溶解 し、 室温にて一昼夜撹拌した。 反応溶液に酢酸ェチルを加え、 水、 5 %クェン酸 水溶液、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水にて洗浄した。 酢酸ェチル を留去し、 残さをメタノールに溶解し、 水に滴下すると、 粉末が析出してくる。 この粉末を濾取し乾燥すると 5— （4一 (2 - (2, 4—ジニトロフヱニル） ァ セトアミ ド） ベンジル） チアゾリジン一 2， 4ージオンを 1.78g得た。
NMR(ppm) ;3.07(1H, dd), 3.33(1H， dd), 4.28(2H, s)， 4.87(1H, dd),
7.18(2H, d), 7.48(2H， d)， 7.89(1H, d), 8.54(1H, dd), 8.78(1H， d)
10.32(1H, s)， 12.0K1H, bs)
MS(M+1);431
実施例 8 5— (4— (2 - (2—メ トキシフヱニル） ァセトアミ ド） ベンジル） チアゾリジン一 2， 4ージオンの合成
5— （4ーァミノベンジル） チアゾリジン一 2, 4—ジオン し 2g、 2—メ ト キシフヱ二ノレ酢酸 897mg、 H0BT 0.83g、 WSC.HC1 1.04g を DMF 10ml に溶解し、 室温にて一昼夜撹拌した。 反応溶液に酢酸ェチルを加え、 水、 5 %クェン酸水溶 液、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水にて洗浄した。 酢酸ェチルを留 去し、 残さをメタノールに溶解し、 水に滴下すると、 粉末が析出してくる。 この 粉末を濾取し乾燥すると 5— (4— (2— (2—メ トキシフエ二ル） ァセトアミ ド） ベンジル） チアゾリジン一 2, 4—ジオンを 0.96g得た。
R(ppm) ;3.06(1H， dd), 3.32(1H, dd), 3.61 (2H, s), 3.76(3H, s)， 4.87(1H, dd), 6.87-6.98 (2H, m), 7.14-7.26 (2H, m)， 7.53 (2H, d), 10.02(1H, s)，
12.0K1H, bs)
MS(M+1);371
実施例 9 5 - (4一 （2— （3—メ トキシフヱニル） ァセトアミ ド） ベンジル） チアゾリジン一 2, 4—ジオンの合成
5— （4ーァミノベンジル） チアゾリジン一 2， 4ージオン 1.5g、 3—メ ト キシフヱ二ル齚酸 1.12g、 HOBT 1.03g、 WSC.HC1 1.3gを DMF 20ml に溶解し、 室温にて一昼夜撹拌した。 反応溶液に酢酸ェチルを加え、 水、 5 %クェン酸水溶 液、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水にて洗浄した。 酢酸ェチルを留 去し、 残さをメタノールに溶解し、 水に滴下すると、 粉末が析出してくる。 この 粉末を濾取し乾燥すると 5— (4— （2— (3—メ トキシフエ二ル） ァセトアミ ド） ベンジル） チアゾリジン一 2， 4ージオンを 1.8g 得た。 NMR(ppm);3.14(1H, dd)， 3.40(1H， dd), 3.67 (2H, s)， 3.83 (3H, s),
6.89(1H， dd), 6.92-7.00 (2H, m), 7.23-7.62(2H, m), 7.60 (2H, d)，
10.21 (1H, s)， 12.08(1H， bs)
MS(M+1);371
実施例 1 0 5— (4— （2— (4—メ トキシフヱニル） ァセトアミ ド） ベンジ ル） チアゾリジン一 2 , 4—ジォンの合成
5— (4—ァミノベンジル） チアゾリジン一 2, 4—ジオン 1.2g 、 4—メ ト キシフヱニル酢酸 0.9g 、 HOBT 0.83g、 WSC. HC1 1.04g を DMF 10ml に溶解し、 室温にて一昼夜撹拌した。 反応溶液に酢酸ェチルを加え、 水、 5 %クェン酸水溶 液、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水にて洗浄した。 酢酸ェチルを留 去し、 残さをメタノールに溶解し、 へキサンに滴下すると、 粉末が析出してくる。 この粉末を濂取し乾燥すると 5— (4 _ (2— (4—メ トキシフヱニル） ァセ卜 アミ ド） ベンジル） チアゾリジン一 2， 4—ジオンを 1.64g得た。
NMR(ppm) ;3.06(1H, dd), 3.31(1H, dd), 3.54 (2H, s)， 3.72 (3H, s)， 4.87(1H, dd)
6.88 (2H, d)， 7.16(2H, d)， 7.24(2H, d)， 7.52 (2H, d),
10.08(1H， s), 12.00(1H, bs)
S(M+1);371
実施例 1 1 5— ( 4— ( 2— （ 2— トリル） ァセ卜アミ ド） ベンジル） チアゾ リジン一 2， 4ージオンの合成
5— ( 4—ァミノベンジル） チアゾリジン一 2， 4ージオン 1.2g 、 2— トリ ル酢酸 0.81g、 HOBT 0.83g、 WSC.HC1 1.04g を DMF 20ml に溶解し、 室温にて 一昼夜撹拌した。 反応溶液に酢酸ェチルを加え、 水、 5 %クェン酸水溶液、 飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水にて洗浄した。 酢酸ェチルを留去し、 残 さをメタノールに溶解し、 へキサンに滴下すると、 粉末が析出してくる。 この粉 末を濾取し乾燥すると 5— （4一 （2— (2 - トリル） ァセトアミ ド） ベンジル） チアゾリジン一 2， 4—ジオンを 1.5g 得た。
NMR(ppm);2.29(3H, s)， 3.05(1H, dd), 3.32(111, dd), 3.67(2H, s)， 4.85(1H, dd),
7.12-7.25(6H, m), 7.53(1H, d)， 10.14(1H， s), 12.05(1H, bs) SCM+ 1);355 実施例 1 2 5— (4 - ( 2— （ 3— トリル） ァセトアミ ド） ベンジル） チアゾ リジン一 2， 4ージオンの合成
5 - ( 4一アミノベンジル） チアゾリジン一 2 , 4—ジオン 1.5g、 3— トリ ル酢酸 0.81g、 HOBT 0.83g、 WSC.HCl 1.04g を DMF 10ml に溶解し、 室温にて 一昼夜撹拌した。 反応溶液に酢酸ェチルを加え、 水、 5 %クェン酸水溶液、 飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水にて洗浄した。 酢酸ェチルを留去し、 残 さをメタノールに溶解し、 水に滴下すると、 粉末が析出してくる。 この粉末を濾 取し乾燥すると 5— （4一 （2— （3— トリル） ァセトアミ ド） ベンジル） チア ゾリジン一 2， 4ージオンを 1.37g得た。
N R(ppm) ;2.29 (3H, s), 3.06(1H, dd), 3.31(1H, dd), 3.57(2H, s)， 4.87(1H， dd),
7.04-7.23(6H, m), 7.53 (2H, d), 10.13(1H, s), 12.01 (1H， bs) MS(MH);355
実施例 1 3 5— （4一 （2— (4— トリル） ァセトアミ ド） ベンジル） チアゾ リジン一 2， 4ージオンの合成
5— （4ーァミノベンジル） チアゾリジン一 2， 4—ジオン 1.2g、 4一 トリ ノレ酢酸 0.81g、 HOBT 0.83g、 WSC.HCl 1.04g を DMF 10mlに溶解し、 室温にて一 昼夜撹拌した。 反応溶液に酢酸ェチルを加え、 水、 5 %クェン酸水溶液、 飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水にて洗浄した。 酢酸ェチルを留去し、 残さ をメタノールに溶解し、 へキサンに滴下すると、 粉末が析出してくる。 この粉末 を濾取し乾燥すると 5— （4一 （2— （4一トリル） ァセトアミ ド） ベンジル） チアゾリジン一 2， 4ージオンを 1.46g得た。
圓 R(ppm) ;2.27 (3H, s)， 3.06(1H, dd), 3.32(1H, dd), 3.56(2H, s), 4.86(1H, dd),
7.10-7.22 (6H, m), 7.52 (2H, d), 10.11(1H, s), 12.00(1H， bs) MS(M+1);355
実施例 1 4 5— （4— (2— (2—フルオロフェニル） ァセトアミ ド） ベンジ ル） チアゾリジン一 2 , 4—ジォンの合成
5— （4ーァミノベンジル） チアゾリジン一 2, 4—ジオン 1.2g、 2—フル オロフヱニル酢酸 832mg、 HOBT 0.83g、 WSC.HCl 1.04g を DMF 10ml に溶解し、 室温にて一昼夜撹拌した。 反応溶液に酢酸ェチルを加え、 水、 5 %クェン酸水溶 液、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水にて洗浄した。 酢酸ェチルを留 去し、 残さをメタノールに溶解し、 水に滴下すると、 粉末が析出してくる。 この 粉末を濾取し乾燥すると 5— (4— (2 - (2—フルオロフヱニル） ァセトアミ ド） ベンジル） チアゾリジン一 2， 4ージオンを 1.55g得た。
NMR(ppra);3.07(1H, dd), 3.32(1H, dd), 3.71 (2H, s), 4.87(1H, dd),
7.13-7.20 (4H, m), 7.27-7.41 (2H, m)， 7.53 (2H, d),
10.19(1H, s)， 12.00(1H, bs)
MS(M+1);359
実施例 1 5 5 - (4 - (2 - (3—フルオロフヱニル） ァセトアミ ド） ベンジ ル） チアゾリジン一 2， 4—ジオンの合成
5— (4—ァミノベンジル） チアゾリジン一 2， 4—ジオン 1.2g、 3—フル オロフヱニル酢酸 832mg、 H0BT 0.83g、 WSC. HC1 1.04g を DMF 10ml に溶解し、 室温にて一昼夜撹拌した。 反応溶液に酢酸ェチルを加え、 水、 5 %クェン酸水溶 液、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水にて洗浄した。 酢酸ェチルを留 去し、 残さをメタノールに溶解し、 水に滴下すると、 粉末力く析出してくる。 この 粉末を濾取し乾燥すると 5— （4一 （2— （3—フルオロフェニル） ァセトアミ ド） ベンジル） チアゾリジン一 2， 4—ジオンを 1.51g得た。
匪 R(ppm) ;3.06(1H, dd), 3.31(1H， dd), 3.62(2H, s)， 4.87(1H, dd),
7.11-7.18(4H， m)，7.33-7.38(2H, m),7.52(2H, d), 10.15(1H， s)，
12.00(1H, bs)
MS (Mil );359
実施例 1 6 5 - (4 - (2 - (4—フルオロフヱニル） ァセトアミ ド） ベンジ ル） チアゾリジン一 2， 4ージオンの合成
5— （4—ァミノベンジル） チアゾリジン一 2, 4—ジオン 1.2g、 4一フル オロフヱニル酢酸 832mg、 H0BT 0.83g、 WSC. HC1 1.04 を DMF 10ml に溶解し、 室温にて一昼夜撹拌した。 反応溶液に酢酸ェチルを加え、 水、 5 %クェン酸水溶 液、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水にて洗浄した。 酢酸ェチルを留 去し、 残さをメタノールに溶解し、 水に滴下すると、 粉末が析出してくる。 この 粉末を濾取し乾燥すると 5— (4 - (2— （4一フルオロフヱニル） ァセトアミ ド） ベンジル） チアゾリジン一 2， 4—ジオンを 1.54g得た。
NMR(ppm);3.07(1H, dd), 3.32(1H, dd), 3.67 (2H, s)， 4.87(1H, dd)，
7.04-7.18(4H， m), 7.33-7.41 (2H, m), 7.52 (2H, d)， 10.17(1H, s), 12.01(lH，bs)
MS(M+1);359
実施例 1 7 5 _ (4— （2— (2—クロロフヱニル） ァセトアミ ド） ベンジル） チアゾリジン一 2， 4ージォンの合成
5— (4—ァミ ノベンジル） チアゾリジン一 2， 4ージオン 1.2g、 2—クロ ロフヱニル酢酸 921mg、 H0BT 0.83g、 WSC. HC1 1.04g を DMF 10ml に溶解し、 室温にて一昼夜撹拌した。 反応溶液に酢酸ェチルを加え、 水、 5 %クェン酸水溶 液、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水にて洗浄した。 酢酸ェチルを留 去し、 残さをメタノールに溶解し、 へキサンに滴下すると、 粉末が析出してくる。 この粉末を濾取し乾燥すると 5— （4一 （2— （2—クロロフヱニル） ァセトァ ミ ド） ベンジル） チアゾリジン一 2， 4—ジオンを 1.58g得た。
NMR(ppm);3.07(1H, dd), 3.33(1H, dd), 3.82(2H, s)， 4.88(1H， dd),
7.17(2H， d), 7.29-7.32 (2H, m)， 7.40-7.46 (2H, m), 7.54 (2H, d)，
10.21(1H, s), 12.0K1H, bs)
S(M+1);375
実施例 1 8 5 - (4 - (2 - (3—クロロフヱニル） ァセトアミ ド） ベンジル） チアゾリジン— 2, 4—ジオンの合成
5— （4ーァミノベンジル） チアゾリジン一 2， 4—ジオン 1.2g、 3—クロ ロフヱニル酢酸 921mg、 H0BT 0.83g、 WSC.HC1 1.04g を DMF 10ml に溶解し、 室温にて一昼夜撹拌した。 反応溶液に酢酸ェチルを加え、 水、 5 %クェン酸水溶 液、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水にて洗浄した。 酢酸ェチルを留 去し、 残さをメタノールに溶解し、 水に滴下すると、 粉末が析出してくる。 この 粉末を濾取し乾燥すると 5— (4— (2 - (3—クロロフヱニル） ァセトアミ ド） ベンジル） チアゾリジン一 2， 4ージオンを 1.3g 得た。
NMR(ppm);3.06(1H, dd), 3.32(1H, dd), 3.66(2H, s)， 4.87(1H, dd),
7.17(2H, d)， 7.27-7.40(4H, m)， 7.52(1H, d)， 10.18(1H， s)， 12. OKIH, bs)
MS(M+1);375
実施例 1 9 5— （4一 （2— （4—クロロフヱニル） ァセトアミ ド） ベンジル） チアゾリジン一 2， 4一ジオンの合成
5— (4—ァミノベンジル） チアゾリジン一 2， 4ージオン 1.2g、 4一クロ ロフヱニル酢酸 921mg、 HOBT 0.83g、 WSC. HCl 1.04g を DMF 10ml に溶解し、 室温にて一昼夜撹拌した。 反応溶液に酢酸ェチルを加え、 水、 5 %クェン酸水溶 液、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水にて洗浄した。 酢酸ェチルを留 去し、 残さをメタノールに溶解し、 水に滴下すると、 粉末が析出してくる。 この 粉末を濾取し乾燥すると 5— （4一 （2— (4—クロロフヱニル） ァセトアミ ド） ベンジル） チアゾリジン一 2， 4—ジオンを 1.6g 得た。
NMR(ppm) ;3.07(1H, dd), 3.32(1H, dd), 3.64 (2H, s)， 4.87 (1H, dd),
7.17(2H， d), 7.33-7.38 (2H, m)， 7.52(2H, d)， 10.18(1H, s)， 12.0K1H, bs)
S(M+1);375
実施例 2 0 5— (4— (2— (2—ヒ ドロキシフヱニル） ァセ卜アミ ド） ベン ジル） チアゾリジン一 2， 4—ジォンの合成
5— (4—ァミノベンジル） チアゾリジン一 2， 4ージオン 1.2g、 2—ヒ ド 口キシフヱニル酢酸 1.64g、 HOBT 1.66g、 WSC. HCl 2.08g を DMF 15ml に溶解 し、 室温にて一昼夜撹拌した。 反応溶液に酢酸ェチルを加え、 水、 5 %クェン酸 水溶液、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水にて洗浄した。 酢酸ェチル を留去し、 残さをメタノールに溶解し、 水に滴下すると、 粉末が析出してくる。 この粉末を濾取し乾燥すると 5— （4— (2 - (2—ヒ ドロキシフヱニル） ァセ トアミ ド） ベンジル） チアゾリ ジン一 2， 4ージオンを 490mg得た。
NMR(ppm);3.06(1H, dd), 3.32(1H, dd), 3.58(2H, s)， 4.87(1H, dd),
6.17-6.80 (2H, m)， 7.03-7.17(4H, m), 7.54 (2H, d), 9.48(1H， s)，
10.05(1H, s)， 12.0K1H, bs)
MS(M+1);357
実施例 2 1 5— （4一 （2— (3—ヒ ドロキシフヱニル） ァセ卜アミ ド） ベン ジル） チアゾリジン一 2， 4—ジオンの合成
5— (4—ァミノベンジル） チアゾリジン一 2， 4ージオン 1.2g、 3—ヒ ド ロキシフエニル酢酸 822mg、 H0BT 0.83g、 WSC.HC1 1.04 を DMF 10ml に溶解 し、 室温にて一昼夜撹拌した。 反応溶液に酢酸ェチルを加え、 水、 5 %クェン酸 水溶液、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水にて洗浄した。 酢酸ェチル を留去し、 残さをメタノールに溶解し、 水に滴下すると、 粉末が析出してくる。 この粉末を濾取し乾燥すると 5— （4一 （2— （3—ヒ ドロキシフヱニル） ァセ トアミ ド） ベンジル） チアゾリジン一 2， 4ージオンを 1.41g得た。
NMR(ppm);3.08(1H, dd)， 3.31 (1H, dd), 3.52(2H， s)， 4.87(1H， dd)，
6.62-6.66(1H， m), 6.74-6.76(2H, m), 7.08-7.18(3H, m)，
7.52C1H, d), 10.06(1H， s)， 12.00(1H, bs)
MS(M+1);357
実施例 2 2 5— (4— （2— (4—ヒドロキシフヱニル） ァセトアミ ド） ベン ジル） チアゾリジン一 2 , 4—ジォンの合成
5— (4—ァミノベンジル） チアゾリジン一 2， 4—ジオン 1.2g、 4—ヒ ド 口キシフヱ二ノレ酢酸 822mg、 H0BT 0.83g、 WSC. HC1 1.04g を DMF 10ml に溶解 し、 室温にて一昼夜撹拌した。 反応溶液に酢酸ェチルを加え、 水、 5 %クェン酸 水溶液、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水にて洗浄した。 酢酸ェチル を留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム ：ェタノ 一ル= 1 5 : 1 ) で精製すると、 5 _ (4— (2— (4—ヒ ドロキシフヱニル） ァセトアミ ド） ベンジル） チアゾリジン一 2, 4—ジオンを粉末として 1.49g得 た。
NMR(ppm) ;3.05(1H, dd), 3.31(1H, dd), 3.47 (2H, s)， 4.86(1H, dd), 6.70(2H, d)，
7.10-7.17(4H, m), 7.52 (2H, d)， 9.24(1H， s), 10.05(1H, s)， 12.00(1H, bs)
MS (Mil );357
実施例 2 3 5— ( 4— ( 2 - ( 4一ビフヱ二リル） ァセトアミ ド） ベンジル） チアゾリジン一 2, 4—ジオンの合成
5 - ( 4—ァミノベンジル） チアゾリジン一 2， 4—ジオン 222mg、 ビフエ二 リル酢酸 212mg、 HOBT 153mg、 WSC.HC1 192mg を DMF 5mlに溶解し、 室温にて 6時間撹拌した。 反応溶液に酢酸ェチルを加え、 水、 5%クェン酸水溶液、 飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水にて洗浄した。 酢酸ェチルを留去し、 残 さをメタノールに溶解し、 へキサンに滴下すると、 粉末が析出してくる。 この粉 末を濾取し乾燥すると 5 - (4一 (2 - (4—ビフヱ二リル） ァセトアミ ド） ベ ンジル） チアゾリジン一 2， 4ージオンを 322mg得た。
N R(ppm) ;3.06(1H, dd)， 3.31(1H， dd), 3.68 (2H, s)， 4.86(1H, dd),
7.17(2H, d)， 7.32-7.67(11H, m)， 10.19(1H， s)， 12.00(1H， bs) S( +1);417
実施例 2 4 5— （4— (2— (4—ジメチルァミノフエニル） ァセトアミ ド） ベンジル） チアゾリジン一 2, 4—ジオンの合成
5 _ (4—ァミノベンジル） チアゾリジン一 2， 4—ジオン 1.2g、 4—ジメチ ルアミノフヱニル酢酸 968mg、 HOBT 0.83g、 WSC.HC1 1.04g を DMF 10ml に溶 解し、 室温にて一昼夜撹拌した。 反応溶液に酢酸ェチルを加え、 水、 5 %クェン 酸水溶液、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水にて洗浄した。 酢酸ェチ ルを留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム ： エタ ノル = 2 0 ： 1 ) で精製すると 5— （4— (2— （4ージメチルァミノフヱニル） ァセトアミ ド） ベンジル） チアゾリジン一 2， 4ージオンを粉末として 1.22g得 o
NMR(ppm);2.85 (6H, s)， 3.05(1H, dd), 3.3K1H, dd), 3.46 (2H, s)， 4.86(1H， dd),
6.68 (2H, d)， 7.12-7.16(4H, m)， 7.52 (2H, d)， 10.03(1H, s)， 12.00(1H， bs)
MS(MU);384
実施例 2 5 5— （4— (2— （ 1 —ナフチル） ァセトアミ ド） ベンジル） チア ゾリジン一 2， 4ージオンの合成
5— (4—ァミノベンジル） チアゾリジン一 2， 4—ジオン 1.5g 、 1 一ナフ チル酢酸 1.39g、 HOBT 1.03g、 WSC. HC1 1.3gを DMF 15ml に溶解し、 室温にて 一昼夜撹拌した。 反応溶液に酢酸ェチルを加え、 水、 5 %クェン酸水溶液、 飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水にて洗浄した。 酢酸ェチルを留去し、 残 さをメタノールに溶解し、 水に滴下すると、 粉末が析出してくる。 この粉末を濾 取し乾燥すると 5— （4一 （2— (1—ナフチル） ァセトアミ ド） ベンジル） チ ァゾリジン一 2 , 4—ジオンを 1.88g得た。
NMR(ppm) ;3.15(1H， dd)， 3.37-3.48(1H， m)， 4.23 (2H, s)， 4.96(1H, dd),
7.26 (2H, d)， 7.53-7.67 (6H, m), 7.91-8.04 (2H, m), 8.21(1H, d)，
10.40(1H， s), 12.07(1H， bs)
S(M+1);391
実施例 2 6 5 - ( 4 - ( 2 - ( 2一ナフチル） ァセトアミ ド） ベンジル） チア ゾリジン一 2, 4—ジオンの合成
5— （4—ァミノベンジル） チアゾリジン一 2， 4一ジオン 1.5g、 2—ナフ チル酢酸 1.39g、 HOBT 1.03g、 WSC.HCl 1.3gを DMF 15ml に溶解し、 室温にて 一昼夜撹拌した。 反応溶液に酢酸ェチルを加え、 水、 5%クェン酸水溶液、 飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水にて洗浄した。 酢酸ェチルを留去し、 残 さをメタノールに溶解し、 水に滴下すると、 粉末が析出してくる。 この粉末を濾 取し乾燥すると 5— （4— (2 - (2—ナフチル） ァセトアミ ド） ベンジル） チ ァゾリジン一 2， 4ージオンを 1.98g得た。
園 R(ppm) ;3.14(1H, dd), 3.40(1H, dd), 3.90 (2H, s), 4.95(1H， dd), 7.55 (2H, d),
7.52-7.86 (5H, m)， 7.91-7.99 (4H, m), 10.32(1H, s), 12.09(1H, bs) MS(M+1);391
実施例 2 7 5— （4一 （2— （2—ピリジル） ァセトアミ ド） ベンジル） チア ゾリジン一 2， 4ージォンの合成
5— （4ーァミノベンジル） チアゾリジン一 2， 4—ジオン 1.5g、 2—ピリ ジル酢酸塩酸塩 1.17g、 トリェチルアミン 0.9½1 、 HOBT 1.03g、 WSC.HCl 1.3g を DMF 15ml に溶解し、 室温にて一昼夜撹拌した。 反応溶液に酢酸ェチルを加 え、 水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水にて洗浄した。 酢酸ェチル を留去し、 残さをメタノールに溶解し、 へキサンに滴下すると、 粉末が析出して くる。 この粉末を濾取し乾燥すると 5— （4一 (2 - (2—ピリジル） ァセトァ ミ ド） ベンジル） チアゾリジン一 2， 4ージオンを 1.26g得た。
NMR(ppm);3.05(1H, dd), 3.33-3.41(1H， m), 3.82(2H， s)， 4.86(1H, dd), 7.16(2H, d), 7.23-7.39(2H, m), 7.53(2H, d)， 7.71-7.77(2H, m),
8.47-8.50 (2H, m), 10.21(1H, s), 11.78(1H, bs)
S(M+1);342
実施例 2 8 5— （4— (2— (3—ピリジル） ァセトアミ ド） ベンジル） チア ゾリジン一 2， 4—ジオンの合成
5— (4—ァミノベンジル） チアゾリジン一 2, 4—ジオン 1.5g、 3—ピリ ジル酢酸塩酸塩 1.17g、 トリェチルァミ ン 0.94ml 、 HOBT 1.03g、 WSC. HC1 1.3g を DMF 10ml に溶解し、 室温にて一昼夜撹拌した。 反応溶液に酢酸ェチルを加 え、 水、 炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水にて洗浄した。 酢酸ェチルを留 去し、 残さをメタノールに溶解し、 へキサンに滴下すると、 粉末が析出してくる。 この粉末を濾取し乾燥すると 5— ( 4— (2 - ( 3—ピリジル） ァセトアミ ド） ベンジル） チアゾリジン一 2 , 4—ジオンを 488mg得た。
NMR(ppm);3.06(1H, dd), 3.20-3.30(1H， m)， 3.69 (2H, s)， 4.87(1H, dd),
7.17(2H, d), 7.35(1H, dd), 7.52 (2H, d)， 7.73(1H, d),
8.45-8.52 (2H, m), 10.23(1H, s), 11.94(1H， bs)
MS(M+1);342
実施例 2 9 5— (4— (2— (2—チェニル） ァセトアミ ド） ベンジル） チア ゾリジン一 2 , 4—ジォンの合成
5— （4—ァミノベンジル） チアゾリジン一 2， 4—ジオン 1.5g、 2—チェ ニル酢酸 960mg、 HOBT 1.03g、 WSC. HC1 1.3gを DMFに溶解し、 室温にて一昼夜 撹拌した。 反応溶液に酢酸ェチルを加え、 水、 5 %クェン酸水溶液、 飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水にて洗浄した。 酢酸ェチルを留去し、 残さをメ 夕ノールに溶解し、 へキサンに滴下すると、 粉末が析出してくる。 この粉末を濾 取し乾燥すると 5 - (4一 (2 - (2—チェニル） ァセトアミ ド） ベンジル） チ ァゾリジン一 2， 4ージオンを 1.7g得た。
NMR(ppm);3.07(1H, dd), 3.29-3.32(1H, m), 3.35(2H, s)， 4.87(1H, dd),
6.97(2H, t), 7.18(2H, d)， 7.38(1H, dd), 7.52 (2H, d)， 10.19(1H, s)， 12.0K1H, bs)
MS(M+1);347 実施例 3 0 5— （4— (2— （3—チェニル） ァセトアミ ド） ベンジル） チア ゾリジン一 2， 4ージオンの合成
5— （4ーァミノベンジル） チアゾリジン一 2, 4—ジオン 1.2g、 3—チェ ニル酢酸 768mg、 HOBT 0.83g、 WSC. HCl 1.04g を DMF 10ml に溶解し、 室温に て一昼夜撹拌した。 反応溶液に酢酸ェチルを加え、 水、 5 %クェン酸水溶液、 飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水にて洗浄した。 酢酸ェチルを留去し、 残さをメタノールに溶解し、 水に滴下すると、 粉末が析出してくる。 この粉末を 濾取し乾燥すると 5— （4一 （2— （3—チェニル） ァセトアミ ド） ベンジル） チアゾリジン一 2 , 4—ジオンを 1.49g得た。
NMR(ppm);3.06(1H， dd), 3.32(1H, dd), 3.64 (2H, s)， 4.87(1H， dd),
7.08(1H. dd), 7.15-7.18(2H, m), 7.31(1H, d)， 7.46-7.54(3H, m), 10.1K1H, s), 12.00(1H， bs)
MS(M+1);347
実施例 3 1 5— （4一 （2— (3—インドリル） ァセトアミ ド） ベンジル） チ ァゾリジン一 2， 4ージオンの合成
5— (4—ァミノベンジル） チアゾリジン一 2， 4ージオン 1.5g、 3—イン ドリル酢酸 1.18g、 HOBT 1.03g、 WSC. HCl 1.3gを DMFに溶解し、 室温にて一昼 夜撹拌した。 反応溶液に酢酸ェチルを加え、 水、 5%クェン酸水溶液、 飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水にて洗浄した。 酢酸ェチルを留去し、 残さを メタノールに溶解し、 水に滴下すると、 粉末が析出してくる。 この粉末を濾取し 乾燥すると 5— （4一 （2— (3—インドリル） ァセトアミ ド） ベンジル） チア ゾリジン一 2， 4ージオンを 2.08g得た。
NMR(ppm) ;3.05(1H, dd), 3.31(1H, dd), 3.70 (2H, s)， 4.86(1H， dd), 6.98(1H， s)，
7.07(1H, t), 7.15(2H, d)， 7.25(1H， d), 7.35(1H, d), 7.53(2H， d), 7.60 (2H, d), 10.07(1H， s)， 10.90(1H, bs), 11.99(1H， bs)
MS(M+1);380
実施例 3 2 5— （4一 （2— (2—メチルー 3—インドリル） ァセトアミ ド） ベンジル） チアゾリジン一 2, 4—ジオンの合成
5— (4—ァミ ノベンジル） チアゾリ ジン一 2， 4ージオン 1.5g 、 2—メチ ルー 3—インドリル酢酸 1.02g、 HOBT 0.83g、 WSC.HCl 1.04g を DMF 10ml に 溶解し、 室温にて一昼夜撹拌した。 反応溶液に酢酸ェチルを加え、 水、 5 %クェ ン酸水溶液、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水にて洗浄した。 酢酸ェ チルを留去し、 残さをメタノールに溶解し、 水に滴下すると、 粉末が析出してく る。 この粉末を濾取し乾燥すると 5— （4一 （2— （2—メチルー 3—インドリ ル） ァセトアミ ド） ベンジル） チアゾリジン一 2, 4—ジオンを 1.74g得た。 删 R(ppm) ;2.38 (3H, s)， 3.05(1H, dd)， 3.31(1H， dd)， 3.66 (2H, s)， 4.86(1H, dd),
6.89-7.00 (2H, m)， 7.15(2H， d)， 7.23(1H, d)， 7.49-7.54 (3H, m),
10.04(1H, s)， 10.81(1H, bs)， 12.01(1H, bs)
MS(M+1);394
実施例 3 3 5— （4 _ (2— (5—メ トキシ— 2—メチル一 3—インドリル） ァセトアミ ド） ベンジル） チアゾリジン _ 2， 4—ジオンの合成
5— (4—ァミノベンジル） チアゾリジン一 2, 4—ジオン 1.2g、 5—メ ト キシ一 2—メチルー 3—インドリノレ酢酸 1.18g、 HOBT 0.83g、 WSC. HC1 1.04 を DMF 10ml に溶解し、 室温にて一昼夜撹拌した。 反応溶液に酢酸ェチルを加え、 水、 5 %クェン酸水溶液、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水にて洗浄 した。 酢酸ェチルを留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ 口ホルム一エタノール： 3 0 : 1 ) で精製すると、 5— (4— （2— （5—メ ト キシー 2—メチルー 3 _インドリル） ァセトアミ ド） ベンジル） チアゾリジン一 2, 4—ジオンを粉末として 1.46g得た。
剛 R(ppm) ;2.36 (3H, s)， 3.05(1H， dd), 3.0K1H, dd), 3.62(2H, s)， 3.71 (3H, s)，
4.86(1H， dd), 6.62(1H, dd), 7.08(1H， d), 7.15(2H, d)， 7.53 (2H, d), 10.04 (1H, s)， 10.64(1H, s)， 12.01(1H, bs)
MS(M+1);424
実施例 3 4 5— ( 4— ( 2—メチルー 2—（R) —フヱニルァセトアミ ド） ベン ジル） チアゾリジン一 2， 4—ジオンの合成
5— (4—ァミノベンジル） チアゾリジン一 2， 4—ジオン 1.48g、 2— (R) - フエニルプロピオン酸 l.Og 、 HOBT 1.02g、 WSC.HCl 1.28g を DMF 15ml に溶 解し、 室温にて一昼夜撹拌した。 反応溶液に酢酸ェチルを加え、 水、 5 %クェン 酸水溶液、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水にて洗浄した。 酢酸ェチ ルを留去し、 残さを酢酸ェチルに溶解し、 へキサンに滴下すると、 粉末が析出し てくる。 この粉末を濾取し乾燥すると 5— (4— （2—メチル一 2—（R) —フヱ ニルァセトアミ ド） ベンジル） チアゾリジン一 2, 4—ジオンを 1.76g得た。
NMR(ppm)； 1.41 (3H, d)， 3.05(1H, dd), 3.31(1H, dd), 3.82(1H， q), 4.86(1H， dd),
7.15(2H, dd), 7.19-7.41(5H, m), 7.53 (2H, d), 10.03(1H, s)， 11.99(1H, bs)
MS(M+1);355
実施例 3 5 5— （4一 （2—メチルー 2― (S) —フヱ二ルァセトァミ ド） ベ ンジル） チアゾリジン _ 2， 4ージオンの合成
5— （4ーァミノベンジル） チアゾリジン一 2， 4—ジオン 1.48g、 2— (S) ーフヱニルプロピオン酸 l.Og、 HOBT 1.02g、 WSC. HC1 1.28g を DMF 15ml に 溶解し、 室温にて一昼夜撹拌した。 反応溶液に酢酸ェチルを加え、 水、 5 %クェ ン酸水溶液、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水にて洗浄した。 酢酸ェ チルを留去し、 残さを酢酸ェチルに溶解し、 へキサンに滴下すると、 粉末が析出 してくる。 この粉末を濾取し乾燥すると 5— (4 - (2—メチル一 2— (S) 一 フエニルァセトアミ ド） ベンジル） チアゾリ ジン一 2， 4ージオンを 1.68g得た。
NMR(ppm)； 1.41 (3H, d), 3.05(1H, dd), 3.31(1H, dd), 3.81 (1H, q), 4.86 (1H, dd),
7.18(2H, d)， 7.20-7.41 (7H, m), 7.53 (2H, d)， 10.04(1H, s), 11.99C1H, bs)
MS( H);355
実施例 3 6 5— （4一 （2—ェチル— 2—フ 二ルァセ卜アミ ド） ベンジル） チアゾリジン一 2， 4ージォンの合成
5— （4—アミノベンジル） チアゾリジン一 2, 4—ジオン 1.5g、 2—フエ ニル酪酸 1.2g、 HOBT 1.03g、 WSC. HC1 1.3gを DMF 20mi に溶解し、 室温にて 一昼夜撹拌した。 反応溶液に酢酸ェチルを加え、 水、 5 %クェン酸水溶液、 飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水にて洗浄した。 酢酸ェチルを留去し、 残 さをメタノールに溶解し、 水に滴下すると、 粉末が析出してくる。 この粉末を濾 取し乾燥すると 5— （4一 （2—ェチルー 2—フヱニルァセトアミ ド） ベンジル） チアゾリジン _ 2 , 4—ジオンを 2.12g得た。
NMR(ppm);0.94 (3H, t), 1.70- 1.85(1H， m), 2.02-2.21 (1H, m), 3.13(1H, dd),
3.39 (1H, dd), 3.63(1H, dd), 4.94(1H, dd), 7.22(2H, d), 7.28-7.49(5H, m)， 7.61 (2H, d)， 10.16(1H， s)， 12.09(1H， bs)
S(M+1);369
実施例 3 7 5 - (4 - ( 2ーシクロペンチル一 2—フヱニルァセトアミ ド） ベ ンジル） チアゾリジン一 2， 4ージォンの合成
5— （4ーァミノベンジル） チアゾリジン一 2, 4—ジオン 1.5g、 2—シク 口ペンチルー 2—フヱニル酢酸 1.4g、 HOBT 1.03g、 WSC.HC1 1.3gを DMF 15 mlに溶解し、 室温にて一昼夜撹拌した。 反応溶液に酢酸ェチルを加え、 水、 5 % クェン酸水溶液、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水にて洗浄した。 酢 酸ェチルを留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （へキサン：酢 酸ェチル = 1 ： 1 ) で精製すると、 5— （4一 （2—シクロペンチル— 2—フエ 二ルァセ卜アミ ド） ベンジル） チアゾリジン一 2, 4—ジオンを粉末して 1.46g 得た。
NMR(ppm) ;0.85-1.90 (8H, m)， 2.48-2.70 (1H, m), 3.04(1H, dd), 3.26-3.39(3H， m),
4.85(1H, dd), 7.11-7.53(9H， m), 10, 05(1H, s)， 11.99(1H， bs) MS(M+1);409
実施例 3 8 5— （4— (2—シクロへキシルー 2—フヱニルァセトアミ ド） ベ ンジル） チアゾリジン一 2， 4—ジォンの合成
5— (4—ァミノベンジル） チアゾリジン一 2, 4—ジオン 0.75g、 2—シク 口へキシル— 2—フヱニル酢酸 833mg、 HOBT 620mg、 WSC.HC1 776m を DMF 1 0ml に溶解し、 室温にて一昼夜撹拌した。 反応溶液に酢酸ェチルを加え、 水、 5 %クェン酸水溶液、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水にて洗浄した。 酢酸ェチルを留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホル ム：エタノール = 2 0 : 1 ) で精製すると、 5— (4— (2—シクロへキシルー 2—フエニルァセトアミ ド） ベンジル） チアゾリジン一 2, 4—ジオンを粉末と して 1. llg 得た。
NMR(ppm) ;0.74 (1H, m)， 1.03-1.20(5H, m), 1.58-1.81(4H， m), 2.03(1H， m)， 3.04(1H， dd), 3.27-3.33(2H, m)， 4.85(1H, dd)， 7.14(2H, d)，
7.20-7.40(4H, m), 7.51 (2H, d)， 10.07(1H, s), 12.00(1H, bs)
MS(M+1);423
実施例 3 9 5— （4一 （2， 2—ジフヱ二ルァセトアミ ド） ベンジル） チアゾ リジン一 2， 4ージオンの合成
5— （4一アミノベンジル） チアゾリジン一 2， 4—ジオン 1.2g 、 ジフエ二 ル酢酸 1.15g、 HOBT 0.83g、 WSC.HC1 1.04g を DMF 10ml に溶解し、 室温にて 一昼夜撹拌した。 反応溶液に酢酸ェチルを加え、 水、 5 %クェン酸水溶液、 飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水にて洗浄した。 酢酸ェチルを留去し、 残 さをメタノールに溶解し、 水に滴下すると、 粉末が析出してくる。 この粉末を濾 取し乾燥すると 5— (4— (2， 2—ジフヱ二ルァセ卜アミ ド） ベンジル） チア ゾリジン一 2， 4ージオンを 1.94g得た。
NMR(ppm);3.07(1H, dd), 3.32(1H, dd), 4.87(1H, dd), 5.16(1H, s), 7.17 (2H, d)，
7.21-7.38(10H, m), 7.55 (2H, d)， 10.40(1H， s)， 12.01(1H, bs) MS(MI1);417
実施例 4 0 5— (4— （2—メ トキシ一 2—フヱ二ルァセ卜アミ ド） ベンジル） チアゾリジン一 2， 4—ジオンの合成
5— （4ーァミノベンジル） チアゾリジン一 2， 4—ジオン 1.2g 、 2—メ ト キシ— 2—フエニル酢酸 897mg、 HOBT 0.83g、 WSC. HC1 1.04g を DMF 10ml に 溶解し、 室温にて一昼夜撹拌した。 反応溶液に酢酸ェチルを加え、 水、 5 %クェ ン酸水溶液、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水にて洗浄した。 酢酸ェ チルを留去し、 残さをメタノールに溶解し、 水に滴下すると、 粉末が析出してく る。 この粉末を濾取し乾燥すると 5— （4一 （2—メ トキシー 2—フヱ二ルァセ 卜アミ ド） ベンジル） チアゾリ ジン一 2， 4ージオンを 1.82g得た。
麵（ppm) ;3.06(1H, dd), 3.32(1H, dd), 3.36(3H, s), 4.82(1H, dd), 4.88(1H， dd),
7.16(2H, d)， 7.32-7.36 (3H, m), 7.38-7.50(2H， m)， 7.61 (2H, d),
10.03(1H， s)， 12.02(1H, bs)
MS( +1);371
実施例 4 1 5— （4— (2， 2—ジェチル一 2—フヱニルァセトアミ ド） ベン ジル） チアゾリジン— 2， 4ージォンの合成
5— (4—ァミノベンジル） チアゾリジン一 2， 4—ジオン 1.2g、 2—ェチ ル— 2—フヱニル酪酸 1.04g、 H0BT 0.83g、 WSC.HC1 1.04 を DMF 10ml に溶 解し、 60°Cにて一昼夜撹拌した。 反応溶液に酢酸ェチルを加え、 水、 5 %クェン 酸水溶液、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、 飽和食塩水にて洗浄した。 酢酸ェチ ルを留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチ ル = 1 ： 1 ) で精製すると 5— (4— （2， 2—ジェチル— 2—フエ二ルァセ卜 アミ ド） ベンジル） チアゾリジン一 2， 4ージオンを粉末として 0.66g得た。
NMR(ppm);0.66 (6H, t), 1.94-2.16(4H， m), 3.04(1H, dd), 3.30(1H, dd)，
4.86(1H， dd), 7.12(2H, d), 7.20-7.38 (5H, m), 7.48 (2H, d)，
8.97(1H, s), 12.00(1H， bs)
MS (Ml 1) ;397
実施例 4 2 5— (4— （2， 2， 2—トリフヱ二ルァセトアミ ド） ベンジル） チアゾリジン一 2， 4—ジオンの合成
5— （4ーァミノベンジル） チアゾリジン一 2， 4—ジオン 1.2g、 トリフエ ニル酢酸 1.56g、 HOBT 0.83g、 WSC.HC1 1.04g を DMF 10ml に溶解し、 60°Cに て、 二昼夜撹拌した。 反応溶液に酢酸ェチルを加え、 水、 5 %クェン酸水溶液、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水にて洗浄した。 酢酸ェチルを留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン： 酢酸ェチル = 1 ： 1 ) で精製すると 5— （4— (2， 2, 2—トリフヱニルァセトアミ ド） ベンジル） チアゾリジン一 2 , 4 -ジォンを粉末として 377mg得た。
NMR(ppm);3.05(1H, dd), 3.30(1H, dd), 4.87(1H， dd), 7.14(2H， d),
7.22-7.36(15H, m), 7.46(2H, d)， 9.03(1H, s)， 12.01(1H, bs)
MS(MI1);493
実施例 4 3 5— （4— (2—メチル一 2— (2—二トロフエニル） ァセトアミ ド） ベンジル） チアゾリジン一 2 , 4—ジォンの合成
5— （4ーァミノベンジル） チアゾリジン一 2， 4—ジオン 3.03g、 2 - (2 —ニトロフヱニル） プロピオン酸 2.66g、 HOBT 2. lg、 WSC.HCI 2.62g を DMF 30ml に溶解し、 室温にて一昼夜撹拌した。 反応溶液に酢酸ェチルを加え、 水、 5 %クェン酸水溶液、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水にて洗浄した。 酢酸ェチルを留去し、 残さをメタノールに溶解し、 水に滴下すると、 粉末が析出 してくる。 この粉末を濾取し乾燥すると 5— ( 4— （2—メチルー 2— （2—二 トロフエニル） ァセトアミ ド） ベンジル） チアゾリジン一 2 , 4—ジオンを 3. 8 7g得た。
NMR(ppm)； 1. 57 (3H, d)， 3. 10(1H， dd), 3. 36(1H, dd), 4. 30(1H， q), 4. 90(1H， dd)，
7. 20 (2H, d), 7. 53 (2H, d)， 7. 55-7. 60(1H, m), 7. 70-7. 80(2H， m)
8. 00(1H， d), 10. 15(1H, s), 12. 01 (1H， bs)
MS(M+1) ; 400
実施例 4 4 5— ( 4— （2—メチル— 2— （4一二トロフエニル） ァセトアミ ド） ベンジル） チアゾリジン一 2 , 4—ジオンの合成
5— ( 4—ァミノベンジル） チアゾリジン一 2 , 4—ジオン 1. 5g 、 2— （4 一二トロフヱニル） プロピオン酸 1. 3g 、 HOBT 1. 03g、 WSC. HC1 1. 3gを D M F 1 0ml に溶解し、 室温にて一昼夜撹拌した。 反応溶液に酢酸ェチルを加え、 水、 5 %クェン酸水溶液、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水にて洗浄した。 酢酸ェチルを留去し、 残さをメタノールに溶解し、 へキサンに滴下すると、 粉末 が析出してくる。 この粉末を濾取し乾燥すると 5— ( 4— （2—メチルー 2— ( 4一二トロフヱニル） ァセトアミ ド） ベンジル） チアゾリジン一 2， ージォ ンを 2. 21g得た。
NMR(ppm)； 1. 46 (3H, d), 3. 07(1H, dd), 3. 35(1H， dd), 4. 00(1H, q), 4. 86(1H, dd) ,
7. 16 (2H， d)， 7. 51 (2H, d)， 7. 66(2H, d)， 8. 21 (2H, d)， 10. 18(1H, s)，
11. 99(1H, bs)
MS(M+1) ;400
実施例 4 5 5— （4一 （ 1 —フエニル - 1 —シクロプロパンカルボニルァミノ） ベンジル） チアゾリジン一 2， 4—ジオンの合成
5— （4—ァミノベンジル） チアゾリジン一 2， 4—ジオン 1. 2g 、 1 一フエ ニル— 1ーシクロプロパンカルボン酸 876mg、 HOBT 0. 83g、 WSC. HC1 1. 04 を D M F 10ml に溶解し、 室温にて一昼夜撹拌した。 反応溶液に酢酸ェチルを加え、 水、 5 %クェン酸水溶液、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、 飽和食塩水にて洗浄 した。 酢酸ェチルを留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ 口ホルム ： エタノール二 1 0 : 1 ) で精製すると 5— （4一 （ 1 一フヱニルー 1 —シクロプロパンカルボニルァミノ） ベンジル） チアゾリジン一 2， 4ージオン を粉末として 1.35g得た。
NMR(ppm)； 1.08-1.12(2H, m)， 1.41-1.45(2H， m), 3.05(1H， dd), 3.30(1H， dd)，
4.86(1H, dd), 7.12(2H, d)， 7.24-7.48 (7H, m)， 9.00(1H， s)，
11.99(1H， bs)
MS(M+1);367
実施例 4 6 5 - ( 4 - ( 1 —フエニル一 1 —シクロペンタンカルボニルァミノ） ベンジル） チアゾリジン— 2， 4ージオンの合成
5— (4—ァミ ノベンジル） チアゾリジン一 2， 4ージオン 1.5g 、 1 一フエ 二ルー 1 —シクロペンタンカルボン酸 960mg、 H0BT 1.03g、 WSC.HC1 1.3gを DM F 20ml に溶解し、 室温にて一昼夜撹拌した。 反応溶液に酢酸ェチルを加え、 水、 5 %クェン酸水溶液、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水にて洗浄した。 酢酸ェチルを留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ： 酢酸ェチル二 1 : 1 ) で精製すると 5— （4— ( 1—フエ二ルー 1 ーシクロペン タンカルボニルァミノ） ベンジル） チアゾリジン一 2， 4ージオンを粉末として 1.51g得た。
N R(ppm)； 1.72-2.10(5H, m)， 2.70-2.80 (2H, m), 3.12(1H， dd), 3.38(1H, dd),
4.94(1H， dd), 7.18-7.72 (9H, m)， 9.24(1H， s)， 12.08(1H， bs)
MS( I1);395
実施例 4 7 5— （4 _ベンジルァミノ力ルポニルべンジル） チアゾリジン一 2 , 4 -ジオンの合成
5— （4—カルボキシベンジル） チアゾリジン一 2， 4—ジオン 330mg、 ベン ジルァミ ン塩酸塩 363mg、 トリェチルァミ ン 0.3ml，HOBT 323mg 、 WSC.HC1 404 mgを DMF 5mlに溶解し、 室温にて一昼夜撹拌した。 反応混合物に酢酸ェチルを 加え、 水、 5 %クェン酸水溶液、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水に て洗浄した。 酢酸ェチルを減圧留去し、 エーテル一へキサンより粉末化すると、 5 - (4—ベンジルァミノカルボニルベンジル） チアゾリジン一 2, 4—ジオン を粉末として 670mg得た。
NMR(ppm);3.20(1H, dd), 3.43(1H, dd), 4.47(2H, d)， 4.97 (1H, dd),
7.20-7.36 (7H, m)， 7.84(211, d), 9.02(1H, t)， 12.07(1H, bs)
MS(M+1);341
実施例 4 8 5— （4— (4—ニトロベンジルァミ ノカルボニル） ベンジル） チ ァゾリジン一 2, 4—ジオンの合成
5 - (4—カルボキシベンジル） チアゾリジン一 2， 4ージオン 251mg、 4— ニトロべンジルアミ ン塩酸塩 189mg、 トリェチルァミ ン 0.14ml 、 HOBT 153mg、 WSC.HC1 192mg を DMF 5mlに溶解し、 室温にて、 6時間撹拌した。 反応混合物 に酢酸ェチルを加え、 水、 5 %クェン酸水溶液、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水にて洗浄した。 酢酸ェチルを減圧留去し、 エーテル一へキサンより粉 末化すると、 5— （4— (4一二トロベンジルァミノカルボニル） ベンジル） チ ァゾリジン— 2， 4一ジォンを粉末として 315mg得た。
NMR(ppm);3.21 (1H, dd), 3.44(1H， dd), 4.59 (2H, d), 4.97(1H, dd), 7.37 (2H, d)，
7.58(2H， d), 7.85(2H， d), 8.20 (2H, d), 9.17(1H, t)， 12.06(1H, bs)
MS(M+1);386
実施例 4 9 5— （4一 （2—二トロベンジルァミノカルボニル） ベンジル） チ ァゾリジン一 2， 4—ジオンの合成
5— (4—カルボキシベンジル） チアゾリジン一 2， 4—ジオン 251mg：、 2— 二卜口べンジルアミン 152mg、 HOBT 153mg、 WSC.HC1 191mg を DMF 5mlに溶解 し、 室温にて一昼夜撹拌した。 反応混合物に酢酸ェチルを加え、 水、 5 %クェン 酸水溶液、 飽和炭酸水素ナ卜リウム水溶液、 飽和食塩水にて洗浄した。 酢酸ェチ ルを減圧留去し、 エーテル—へキサンより粉末化すると、 5— （4一 （2—ニト 口ベンジルァミノカルボニル） ベンジル） チアゾリジン一 2， 4—ジオンを粉末 として 235mg得た。
NMR(ppm) ;3.22(1H, dd), 3.45(1H, dd), 4.60(2H， d)， 4.97 (1H, dd),
7.36-8.04 (8H, m), 9.20(1H, t)， 12.06(1H, bs)
MS(M+1);386
実施例 5 0 5— ( 4— ((R) 一 α—メチルベンジルァミノカルボニル） ベンジ ノレ） チアゾリジン一 2， 4—ジオンの合成
5 - ( 4—カルボキシベンジル） チアゾリジン一 2 , 4—ジオン l. Og、 （R) 一 α—メチルベンジルアミ ン 482mg、 HOBT 610mg、 WSC. HC 1 766m を D M F 10 mlに溶解し、 室温にて一昼夜撹拌した。 反応混合物に酢酸ェチルを加え、 水、 5 %クェン酸水溶液、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、 飽和食塩水にて洗浄した。 酢酸ェチルを減圧留去し、 残さを酢酸ェチルに溶解し、 へキサン中に滴下し撹拌 すると、 粉末が析出してくる。 この粉末を濾取し乾燥すると 5— （4 一 ( (R) 一 α—メチルべンジルァミ ノ力ルボニル） ベンジル） チアゾリジン一 2 , 4—ジォ ンを粉末として 1. 25g得た。
NMR(ppm)； 1. 47(3H, d), 3. 18(1H, dd)， 3. 44( 1H， dd)， 4. 96(1H, dd), 5. 16(1H, q),
7. 18-7. 41 (7H， m)， 7. 84 (2H, dd), 8. 78(1H， d)， 12. 06(1H， bs) S(M+1) ; 355
実施例 5 1 5— （4 一 ((S) —α—メチルベンジルァミノカルボニル） ベンジ ル） チアゾリジン一 2， 4ージオンの合成
5 - ( 4—カルボキシベンジル） チアゾリジン一 2， 4ージオン 1. 0g、 (S) 一ひ一メチルベンジルアミ ン 482mg、 HOBT 610mg、 WSC. HC1 766mg を D M F 10 mlに溶解し、 室温にて一昼夜撹拌した。 反応混合物に酢酸ェチルを加え、 水、 5 %クェン酸水溶液、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水にて洗浄した。 酢酸ェチルを減圧留去し、 残さを酔酸ェチルに溶解し、 へキサンに滴下すると、 粉末が析出してくる。 この粉末を濾取し乾燥すると 5— ( 4— ((S) 一 α—メチ ルベンジルァミノカルボニル） ベンジル） チアゾリジン一 2， 4—ジオンを粉末 として 1. 22g得た。
NMR(ppm)； 1. 47 (3H, d), 3. 20( 1H, dd), 3. 43(1H, dd), 4. 96(1H， dd), 5. 16(1H, q),
7. 18-7. 41 (7H, m)， 7. 84(2H, dd), 8. 77(1H, d), 12. 06( 1H, bs) S(M+ 1) ; 355
実施例 2〜 5 1の化合物の化学構造式を表 1に示した。
Figure imgf000031_0001
(表 1のつづき）
Figure imgf000032_0001
44 02 -<O Me H CONH
Figure imgf000032_0002
8 02ΐ 〇' H H NHCO
Figure imgf000032_0003
次に、 本発明化合物の血糖低下作用試験及び脂質低下作用試験を示す。
血糖低下作用試験
ゥリステイクス （バイエル三共） で尿糖が陽性であることを確認した KK- Ay マ ウスを 1群 6匹用い、 本発明化合物および対照としてピオグリタゾン 100mg/kg を経口投与した。 投与直前及び投与 2 4時間後に尾静脈から採血を行い、 遠心 OOOOrpm, lOmi n ) して得られた血清中のグルコース量をグルコース Bテス卜ヮ コー （和光純薬） で測定し、 血糖低下率を求めた。 その結果を表 2に示す。 化合 物番号はそれぞれ実施例の番号に相当する。
表 2 化合物番号 血糖低下率 （％)
13 14
15 14
16 40
18 38
24 13
31 13
34 54
35 24
37 29
38 24
45 42
47 16
50 23
51 10
ピオグリタゾン 8 上記結果から、 本発明化合物が優れた血糖低下作用を示すことが明らかになった c 脂質低下作用
ゥリステイクス （バイエル三共） で尿糖が陽性であることを確認した KK- Ay マ ウスに、 本発明化合物を経口投与し、 トリグリセリ ド Gテス卜ヮコ一 （和光純薬） で血清トリグリセリ ドを測定した結果、 本発明化合物は優れた血清中卜リグリセ リ ド低下作用を示した。
式 （I ) で表される本発明化合物またはその塩を上記の目的で用いるには、 経 口または非経口投与のための各種の医薬組成物の形態、 例えば錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤、 丸剤、 懸濁剤、 注射剤、 坐剤等の形態で使用することができる。 製剤化の際には、 通常の製剤担体を用い常法により製造する。
経口組成物には、 通常の賦形剤、 滑沢剤、 崩壊剤、 湿潤剤等の添加剤を用いる ことができる。 また、 液剤としては、 水性もしくは油性懸濁液、 乳濁液、 シロッ プ、 エリキシル剤等の形態であってもよく、 あるいは使用前水または他の適当な 溶媒で再溶解可能な凍結乾燥物などがあげられる。 これら液体製剤には、 懸濁化 剤、 湿潤剤、 香料、 希釈剤あるいは乳化剤のような通常の添加剤を含有しても良 い。
本発明化合物をヒトに投与する場合の投与量は、 0 . 0 0 5 m g〜 4 0 0 m g Z日、 好ましくは、 0 . 0 5 m g〜l 6 O m gZ日である。 しかしながら、 治療 の目的でヒ 卜に投与されるときの用量は、 病気の重症度、 年齢あるいは体重等に より適宜調節される。
なお、 急性毒性試験の結果、 本発明化合物は毒性について問題はなかった。 発明の効果
本発明の式 （I ) で表される化合物は、 優れた血糖低下作用及び脂質低下作用 を示す。 本発明により糖尿病治療薬として優れた性質を有する新規化合物を提供 することができた。
また式（ l ib ) で示される化合物は、 式 （l b ) で示される化合物を製造する際 の中間体として重要であり、 この化合物を経由することにより、 （l b ) で表さ れる本発明の化合物を容易に製造することができた。

Claims

請求の範囲
1. 式
Figure imgf000035_0001
(I )
〔式中、 R, は、 シクロアルキル基、 無置換もしくは 1つ以上の置換基を有す るフ ニル基、 ナフチル基、 または少なくとも窒素、 酸素、 硫黄原子のうちいず れか 1種を 1個以上含む単環状もしくは二環状複素環を表し、 R2, R3 は一方あ るいは両方とも水素、 低級アルキル基、 シクロアルキル基、 アルコキシ基、 ハロ ゲン原子、 ヒドロキシ基、 アミノ基 （保護基で保護されても良い） 、 フヱニル基、 あるいは— （CH2 ) n— （n== 2〜6) を表し、 Α はアミ ド結合を表す〕 で表 されるチアゾリジン一 2， 4ージオン誘導体及びその塩。
2. Aがー NHCO—である請求項 1に記載のチアゾリジン— 2， 4ージオン 誘導体及びその塩。
3. Aがー CO HN—である請求項 1に記載のチアゾリジン— 2, 4—ジオン 誘導体及びその塩。
4. 5— （4一 （ 1一フエ二ルー 1—シクロプロパンカルボニルァミノ） ベン ジル） チアゾリジン一 2， 4ージォン及びその塩。
5. 請求項 1〜4のいずれか 1項に記載のチアゾリジン一 2， 4ージオン誘導 体、 またはその塩を有効成分として含有する糖尿病治療薬。
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