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WO1997032849A1 - Derives soufres comportant une liaison retroamide comme inhibiteurs d'enzymes de conversion d'endotheline - Google Patents

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WO1997032849A1
WO1997032849A1 PCT/FR1997/000369 FR9700369W WO9732849A1 WO 1997032849 A1 WO1997032849 A1 WO 1997032849A1 FR 9700369 W FR9700369 W FR 9700369W WO 9732849 A1 WO9732849 A1 WO 9732849A1
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Pierre Deprez
Jacques Dumas
Jacques Guillaume
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Hoechst Marion Roussel
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    • C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane

Definitions

  • the present invention relates to new sulfur derivatives comprising a retroamide bond, their preparation process, the new intermediates obtained, their application as medicaments, the pharmaceutical compositions containing them and the new use of such derivatives.
  • R. ⁇ represents a phenyl or biphenyl radical optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms, optionally protected hydroxyl radicals, linear or branched alkoxy containing at most 4 carbon atoms, cyano, free carboxy, salified, esterified or amidified, benzyloxy and the dioxol radical, ni and n2, identical or different, represent the whole 0 or 1,
  • R 2 represents a hydrogen atom or a methyl radical substituted by a phenyl, phenylthio or indolyl radical and optionally by a second phenyl radical, these phenyl, phenylthio and indolyl radicals being optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms, optionally protected hydroxyl radicals, linear or branched alkoxy containing at most 4 carbon atoms, cyano, carboxy free, salified, esterified or amidi ⁇ fied,
  • linear or branched alkyl radical designates the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobu ⁇ tyle, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl radicals , hexyl, isohexyl and also heptyl, octyl, nonyl and decyl as well as their linear or branched position isomers
  • linear or branched alkoxy radical designates the methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, linear butoxy, secondary or tertiary, pentoxy radicals or hexoxy as well as their linear or branched position isomers
  • halogen atom preferably designates the chlorine atom, but can also represent a fluorine, bromine or iodine atom.
  • the hydroxyl radical may in particular be in the form of a trifluoromethylsulfonyloxy radical.
  • the carboxy radical (s) of the products of formula (I) can be salified or esterified by various groups known to those skilled in the art, among which there may be mentioned, for example: - among the salification compounds, mineral bases those which, for example, an equivalent of sodium, potassium, lithium, calcium, magnesium or ammonium or organic bases such as, for example, methylamine, propylamine, trimethylamine, diethylamine, tri- ethylamine, N, N-dimethylethanolamine, tris (hydroxy-methyl) amino methane, ethanolamine, pyridine, picoline, dicyclohexylamine, morpholine, benzylamine, procaine, lysine, arginine, histidine, N-methyl-glucamine.
  • the sodium or potassium salts are preferred,
  • the alkyl radicals to form alkoxy carbonyl or arylalkoxycarbonyl groups such as, for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxy- and isopropoxy-carbonyl, n-butoxy-, isobutoxy- and tert-butoxycarbonyl or benzyloxycarbonyl, these alkyl radicals being able to be substituted by radicals chosen for example from halogen atoms, hydroxyl, alkoxy, acyl, acyloxy, alkylthio, amino or aryl radicals as, for example, in chloromethyl, hydroxypropyl, methoxymethyl, propionyloxymethyl, methylthiomethyl, dimethylaminoethyl, benzyl or phenethyl groups.
  • radicals formed with easily cleavable ester residues such as the methoxymethyl, ethoxymethyl radicals; acyloxyalkyl radicals such as pival ⁇ yloxymethyl, pivaloyloxyethyl, acetoxy-methyl or acetoxyethyl; alkylalkylcarbonyloxyalkyl radicals such as methoxycarbonyloxy methyl or ethyl radicals, isopropyloxycarbonyloxy methyl or ethyl radicals.
  • ester radicals can be found, for example, in European patent EP 0 034 536.
  • Amidified carboxy means groups of the type -CON (Rg) (R 7 ) in which the radicals R 6 and R 7 are identical or different represent a hydrogen atom or an alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl radicals.
  • R 6 and R 7 represent a hydrogen atom or an alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl radicals.
  • the radical -N (Rg) (R 7 ) represents the amino, mono or dimethylamino radical are preferred.
  • the radical N (Rg) (R 7 ) can also represent a heterocycle which may or may not contain an additional heteroatom. Mention may be made of the pyrrolyl, imidazolyl, indolyl, piperidino, morpholino, piperazinyl radicals. The piperidino or morpholino radicals are preferred.
  • the addition salts with mineral or organic acids of the products of formula (I) can be, for example, the salts formed with hydrochloric, hydrobromic, hydroiodic, nitric, sulfuric, phosphoric, propionic, acetic or formic acids, benzoic, maleic, fumaric, succinic, tartaric, citric, oxalic, glyoxylic, aspartic, ascorbic, alkylmonosulphonic acids such as for example methanesulphonic acid, ethanesulphonic acid, propanesulphonic acid, such as alkylsulphonic acids example methanedisulfonic acid, alpha acid, beta-ethanedisulfonic acid, arylmonosulfonic acids such as benzenesulfonic acid and aryldisulfonic acids.
  • hydrochloric, hydrobromic, hydroiodic, nitric, sulfuric, phosphoric, propionic, acetic or formic acids benzoic
  • stereoisomerism can be defined in its broad sense as the isomerism of compounds having the same developed formulas, but whose different groups are arranged differently in space.
  • the products of formula (I) have in particular two centers (T) and (2).
  • T) being asymmetrical
  • (g) being asymmetrical
  • the subject of the present invention is in particular the products of formula (I) in which the first asymmetrical center ⁇ p) is preferably in R form, the second center
  • (2) can be in racemic form or R or S enantiomer.
  • the present invention particularly relates to the products of formula (I) as defined above, in which R ⁇ , R 2 , and n2 have the meanings indicated above, nor represents the integer 1, and A represents the free, salified, esterified or amidified carboxy radical or an alkyl radical containing at most 10 carbon atoms and substituted by a radical chosen from free, salified, esterified or amidified carboxy radicals, optionally protected hydroxyl radicals, alkoxy containing plus 4 carbon atoms and phenoxy, said products of formula (I) being in all the racemic isomeric, enantiomeric and diastereoisomeric forms possible, as well as the addition salts with mineral and organic acids or with mineral bases and organic of said products of formula (I).
  • the present invention more particularly relates to the products of formula (I) as defined above, in which R ⁇ represents a phenyl or biphenyl radical, optionally substituted by a halogen atom, or by a hydroxyl radical optionally in the form of a trifluoromethylsulfonyloxy radical, or represents the integer 1, n2 represents the integer 0,
  • R 2 represents a hydrogen atom or a methyl radical substituted by a phenyl radical, itself optionally substituted by a thienyl or phenyl radical itself itself optionally substituted by a cyano radical,
  • A represents the free, salified, esterified or amidified carboxy radical or an alkyl radical containing at most 10 carbon atoms substituted by a phenoxy radical, said products of formula (I) being in all the racemic isomeric, enantiomeric and diastereoisomeric forms possi ⁇ wheat, as well as the addition salts with mineral and organic bases of the said products of formula (I).
  • R- ⁇ may represent a phenyl or biphenyl radical, optionally substituted by a bromine atom.
  • the present invention particularly relates to the products of formula (I) as defined above, the names of which follow:
  • Another subject of the present invention is the process for preparing the products of formula (I), as defined above, characterized in that a product of formula (II) is subjected:
  • R ' 2 has the meaning indicated above for R 2 in which the possible reactive functions are optionally protected, and R represents an alkyl or arylalkyl radical, to obtain the product of formula (IV):
  • the process described above can be carried out as follows: above with the product of formula (III) as defined above is preferably carried out with a coupling agent such as for example EDC in methylene chloride or else BOP in methyl cyanide in presence of triethylamine, or DDC,
  • a coupling agent such as for example EDC in methylene chloride or else BOP in methyl cyanide in presence of triethylamine, or DDC
  • the reaction of the product of formula (II) as defined above with the product of formula (V) as defined above is preferably carried out in methylene chloride in the presence of pyridine.
  • the halogen atom is preferably a chlorine atom.
  • the products of formulas (IV) and (VI) constitute or not products of formula (I) and can give products of formula (I), or be transformed into other products of formula (I) by being subjected to one or more of the reactions indicated above which can be carried out, for example, as indicated below.
  • hydroxyl groups can be protected for example by alkyl radicals such as tert-butyl, trimethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, methoxymethyl, tetrahydropyrannyl, benzyl or acetyl.
  • alkyl radicals such as tert-butyl, trimethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, methoxymethyl, tetrahydropyrannyl, benzyl or acetyl.
  • the acid functions of the products described above can be, if desired, amidified with a primary or secondary amine, for example in methylene chloride in presence, for example, of 1-ethyl-3- (dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride at room temperature.
  • the acid functions can be protected, for example, in the form of esters formed with easily cleavable esters such as benzyl or tert-butyl esters or esters known in the chemistry of peptides.
  • ester function according to acid function of the products described above can be, if desired, carried out under the usual conditions known to those skilled in the art, in particular by acid or alkaline hydrolysis, for example with sodium hydroxide or potash in an alcoholic medium such as, for example, in methanol or also with hydrochloric acid or sulfuri ⁇ that.
  • the possible cyano functions of the products described above can, if desired, be transformed into an acid function under the usual conditions known to those skilled in the art, for example by double hydrolysis carried out in an acid medium such as, for example, in a mixture of sulfuric acid, glacial acetic acid and water, these three compounds preferably being in equal proportions, or alternatively in a mixture of soda, ethanol and water at reflux.
  • the acid functions can be transformed into tetrazole as indicated in the publication Bio. Med. Chem. Leh. 1995, 145.
  • Any alkoxy functions such as in particular methoxy of the products described above can be, if desired, transformed into a hydroxyl function under the usual conditions known to those skilled in the art, for example by boron tribromide in a solvent such as for example methylene chloride, with pyridine hydrobromide or hydrochloride or also with hydrobromic or hydrochloric acid in water or trifluoro acetic acid at reflux.
  • protective groups such as, for example, those indicated above can be carried out under the usual conditions known to those skilled in the art, in particular by acid hydrolysis carried out with an acid such as hydrochloric acid, benzene sulfonic or para- toluene sulfonic, f ⁇ rmic or trifluoroacetic or by catalytic hydrogenation.
  • the phthalimido group can be eliminated by hydrazine.
  • a list of different protective groups can be found, for example, in patent BF 2,499,995.
  • the products of formula (I) of the present invention have been found to have an inhibiting activity of the endothelin converting enzyme which makes it possible to obtain from Big Endothelin, endothelin itself, which is therefore an extremely powerful vasoconstrictor.
  • the products of formula (I) of the present invention may therefore be useful in the treatment of conditions resulting from abnormally high amounts of endothelin.
  • the compounds of formula (I) as defined above as well as their addition salts as defined above have interesting pharmacological properties.
  • the products of formula (I) as defined above, endowed with inhibitory properties of the endothelin converting enzyme, can thus in particular reduce the quantities and thus the effects of endothelin, in particular vasoconstrictor and hypertensive effects. induced by endothelin. There is in particular an antiischemic effect.
  • the products of formula (I) thus also have the effect of reducing the stimulating effects of endothelin at the level of all cell types, in particular smooth muscle cells, fibroblasts, neuronal cells and bone cells.
  • R- ⁇ represents a phenyl or biphenyl radical, optionally substituted by a halogen atom, nor represents the integer 1, n2 represents the integer 0,
  • R 2 represents a hydrogen atom or a methyl radical substituted by a phenyl radical, itself optionally substituted by a thienyl or phenyl radical itself optionally substituted by a cyano radical,
  • A represents the free, salified, esterified or amidified carboxy radical or an alkyl radical containing at most 10 carbon atoms substituted by a phenoxy radical, said products of formula (I) being in all the isomeric, racemic or optically active forms, thus as addition salts with mineral and organic acids or with pharmaceutically acceptable mineral and organic bases of said products of formula (I).
  • the subject of the invention is very particularly, as medicaments, the products described below in the examples and in particular the products of formula (I) as defined above, the names of which follow: - [S- (R *, S *)] N- [1- (mercaptomethyl) -2-phenylethyl] -alpha- [[(phenylmethoxy) carbonyl] amino] -IH-indole-3-propanamide,
  • the drugs which are the subject of the invention thus find their use in the treatment, by the use of an agent inhibiting the endothelin-converting enzyme, of conditions such as, for example, vascular spasms, vasospasm following cerebral hemorrhage, coronary spasms, peripheral vascular spasms as well as renal failure.
  • agents such as, for example, vascular spasms, vasospasm following cerebral hemorrhage, coronary spasms, peripheral vascular spasms as well as renal failure.
  • These drugs can also be used in the treatment of myocardial infarction, congestive heart failure, in the prevention of post-angioplasty restenosis, cardiac and vascular fibrosis, in the treatment of atherosclerosis, certain forms of hypertension such as pulmonary hypertension, as well as in the treatment of asthma.
  • the drugs which are the subject of the invention can also find application in the treatment of osteoporosis, prostatic hypertrophy and as neuronal protectors.
  • the invention extends to pharmaceutical compositions containing, as active principle, at least one of the medicaments as defined above.
  • compositions can be administered by the oral, rectal, parenteral or local route by topical application to the skin and the mucous membranes or by injection by intravenous or intramuscular route.
  • compositions can be solid or liquid and can be presented in all the pharmaceutical forms commonly used in human medicine such as, for example, simple or coated tablets, capsules, granules, suppositories, injections, ointments, creams, gels and aerosol preparations; they are prepared according to the usual methods.
  • the active principle can be incorporated therein into excipients usually used in these pharmaceutical compositions, such as talc, gum arabic, lactose, starch, magnesium stearate, cocoa butter, aqueous vehicles or not, fatty substances of animal or vegetable origin, paraffinic derivatives, glycols, various wetting agents, dispersants or emulsifiers, preservatives.
  • the usual dosage which varies according to the product used, the subject treated and the condition in question, can be, for example, from 1 to 300 mg per day in adults, orally or from 1 to 100 mg per day. intravenously.
  • Certain starting materials of formulas (II), (III) and (V) are known, can be commercial or prepared according to the usual methods known to a person skilled in the art or for example as indicated in European patent EP 0465369. may also in particular prepare certain products of formula (II) from other products of formula (II) for example by subjecting them to one or more of the reactions described above, carried out under the conditions also described above. Preparations of compounds of formula (II) are indicated in the examples described below.
  • the compound of formula (II) in which ni represents the integer 1 and R ' ⁇ represents the phenyl radical can be prepared as indicated in preparation IE of EP 0465369, either from the amino acid L-phenylalamine to give the product of formula (II) of form S, either from the amino acid D-phenylalamine to give the product of formula (II) of form R, or from a mixture of the amino acids L- and D-phenyl - alamine to give the product of formula (II) of racemic form: these compounds of formula (II) thus obtained give respectively, after reaction with the compound of formula (III), a product of formula (IV) which will be respecti ⁇ vely in (Jp) in form S (example 1), in form R (example-
  • ni represents the integer 0
  • Other compounds of formula (II), in which ni represents the integer 0 can be prepared from the corresponding acid to give, by a Curtius reaction described in the literature, the desired amine.
  • the compounds of formula (III) represent amino acids which can be substituted on nitrogen: such compounds of formula (III) can be commercial or prepared according to the usual methods known to those skilled in the art.
  • the compounds of formula (V) are preferably acid chlorides prepared from the corresponding acid itself commercial or prepared according to the usual methods known to those skilled in the art, such as by condensation of an alkyl halide on a malonate.
  • the present invention finally relates, by way of new industrial products, to the compounds of formulas (IV) and (VI) as defined above.
  • a particular subject of the invention is the use of the products of formula (I) as defined above, for the preparation of an agent inhibiting the endothelin conversion enzyme.
  • the invention therefore particularly relates to the use of the products of formula (I) as defined above, for the preparation of pharmaceutical compositions intended for treatment, by inhibition of the enzyme of conversion of the endothelin, of conditions such as in particular hypertension induced by endothelin, vascular spasms, the consequences of a cerebral hemorrhage, renal insufficiency, myocardial infarction, heart failure as well as prevention of post-angioplasty restenosis and cardiac and vascular fibrosis.
  • N-CBZ-tryptophan N-carbobenzyloxy-Trp.
  • EP 0465368 (example 49).
  • the solution is stirred 1 h at 0 ° C and 3 h at room temperature, then acidified with IN hydrochloric acid to pH ⁇ 2. Then extracted with ethyl acetate and dried. After chromatography on silica with ethyl acetate - cyclohexane: 25-75 as eluent, 400 mg of an oil is obtained which is taken up in 10 ml of methylene chloride. 10 ml of trifluoro acetic acid are added and the mixture is left for 3 h at room temperature and then evaporated. The oily residue is taken up in 10 ml of thionyl chloride and left stirring overnight. After evaporation of the thionyl chloride, the expected acid chloride is obtained, used as it is in the following stage.
  • reaction is then acidified by adding IN hydrochloric acid to pH z 2, then, after adding 5 ml of H 2 O, it is extracted three times with methylene chloride +
  • STAGE 1 alpha- (ethoxycarbonyl) -benzenepropanoyl chloride
  • the procedure is carried out as in stage 1 of Example 4 using instead of 4 '- (bromo-methyl) (1,1 * -biphenyl) 2-carbonitrile, benzyl bromide (commercial) and thus obtains the expected product.
  • Example 4 The procedure is as in Example 4, taking as starting material, instead of the amine hydrochloride in which R- represents phenyl, the amine hydrochloride in which R-, represents biphenyl, prepared using as starting material the product (R) - a- [[(1,1-dimethylethoxy) carbonyl] amino] [1,1 '-biphenyl] -4-propanoic acid, which is here in the form R and which is prepared as its S-form enantiomer, the preparation of which is described in the following reference: Journal of Medecinal Chemistry, 1995, Vol. 38, 1689, then by preparing the corresponding hydrochloride as indicated in stage D of EP 0465369. The product of Example 7 thus obtained is thus obtained.
  • Tablets corresponding to the following formula were prepared: Product of Example 4 50 mg Excipient for a tablet terminated at 200 mg
  • the toluene is evaporated until a solution of
  • Elution is carried out with a flow rate of 0.8 ml / min by a gradient of 0 to 20% acetonitrile in 20 min then 20 to 35% in 50 min.
  • Analyzes The analysis of the fractions is carried out by counting the tritium on the liquid scintillation counter (1 ⁇ l in 5 ml of HiSafe3 scintillant) for 60 seconds.
  • reaction is initiated by adding 10 ⁇ l of (2,3- 3 H) propionyl-b-ET-1 (19-35) prepared as indicated above in a), at the final concentration of 1.8 ⁇ 10 ⁇ 12 Mr.
  • reaction After one hour of incubation at 37 ° C, the reaction is stopped by adding 600 ⁇ l of ethyl acetate and the (2,3- 3 H) propionyl-b-ET-1 (19-21) is extracted by mechanical agitation for 2 minutes.
  • the blank is made from the solution obtained without enzyme.
  • the test was validated by its application to known inhibitors, ie Pl which is phosphoramidon and P2 which is N- (phenylethylphosphonyl) -Leu-Trp (TAKEDA).
  • Pl which is phosphoramidon
  • P2 which is N- (phenylethylphosphonyl) -Leu-Trp

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Abstract

L'invention a pour objet les produits de formule (I), dans laquelle R1 représente notamment phényle ou biphényle, éventuellement substitué par halogène; n1 et n2 représentent 0 ou 1; R2 représente notamment hydrogène ou méthyle substitué par phényle, lui-même éventuellement substitué; A représente notamment carboxy ou alkyle, substitué notamment par phénoxy, ainsi que tous leurs isomères et leurs sels d'addition avec les bases minérales et organiques.

Description

DERIVES SOUFRES COMPORTANT UNE LIAISON RETROAMIDE COMME INHIBITEURS D'ENZYMES DE CONVERSION D'ENDOTHELINE
La présente invention concerne de nouveaux dérivés soufrés comportant une liaison rétroamide, leur procédé de préparation, les nouveaux intermédiaires obtenus, leur appli¬ cation à titre de médicaments, les compositions pharmaceu- tiques les renfermant et la nouvelle utilisation de tels dérivés.
La présente invention a pour objet les produits de formule (I) :
HS "(CHgJn, •NH—C » (NH)n2 A
© O
dans laquelle :
R.^ représente un radical phényle ou biphényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle éventuellement protégé, alcoxy linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone, cyano, carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié, benzyloxy et le radical dioxol, ni et n2, identiques ou différents, représentent l'entier 0 ou 1, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle substitué par un radical phényle, phénylthio ou indolyle et éventuellement par un deuxième radical phényle, ces radicaux phényle, phénylthio et indolyle étant éventuellement substi¬ tués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle éventuellement protégé, alcoxy linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone, cyano, carboxy libre, salifié, estérifié ou amidi¬ fié, benzyloxy, thiényle, naphtyle et phényle, ces trois derniers radicaux étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halo¬ gène, les radicaux hydroxyle éventuellement protégé, alcoxy linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone, cyano et carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié, A représente le radical carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié, le radical tétrazolyle libre ou salifié, ou un radical alkyle, renfermant au plus 10 atomes de carbone et substitué par un radical choisi parmi les radicaux carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié, les radicaux hydroxyle éventuellement protégé, alcoxy renfermant au plus 4 atomes de carbone, phénoxy, phényle, naphtyle, thiényle, indolyle et pyridyle, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle éventuellement protégé, alcoxy linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone, cyano et carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié, (T) et (2 ) indiquant les centres, le cas échéant, asymétriques des produits de formule (I) , lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères racémiques, énantiomères et diastéréoisomères possi¬ bles, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I) .
Dans les produits de formule (I) et dans ce qui suit : - le terme radical alkyle linéaire ou ramifié désigne les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobu¬ tyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle, isopentyle, hexyle, isohexyle et également heptyle, octyle, nonyle et décyle ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés, - le terme radical alcoxy linéaire ou ramifié désigne les radicaux méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy linéaire, secondaire ou tertiaire, pentoxy ou hexoxy ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés, - le terme atome d'halogène désigne de préférence l'atome de chlore, mais peut aussi représenter un atome de fluor, de brome ou d'iode.
Le radical hydroxyle peut notamment être sous forme de radical trifluorométhylsulfonyloxy. Le ou les radicaux carboxy des produits de formule (I) peuvent être salifiés ou estérifiés par les groupements divers connus de l'homme du métier parmi lesquels on peut citer, par exemple : - parmi les composés de salification, des bases minérales celles que, par exemple, un équivalent de sodium, de potas¬ sium, de lithium, de calcium, de magnésium ou d'ammonium ou des bases organiques telles que, par exemple, la méthylamine, la propylamine, la triméthylamine, la diéthylamine, la tri- éthylamine, la N,N-diméthyléthanolamine, le tris (hydroxy- méthyl) amino méthane, l'éthanolamine, la pyridine, la pico- line, la dicyclohexylamine, la morpholine, la benzylamine, la procaîne, la lysine, l'arginine, l'histidine, la N-méthyl- glucamine. On préfère les sels de sodium ou de potassium,
- parmi les composés d'estérification, les radicaux alkyle pour former des groupes alcoxy carbonyle ou arylalcoxycarbo- nyle, tels que, par exemple, méthoxycarbonyle, éthoxycar- bonyle, n-propoxy- et isopropoxy-carbonyle, n-butoxy-, isobutoxy- et tert-butoxy-carbonyle ou benzyloxycarbonyle, ces radicaux alkyles pouvant être substitués par des radicaux choisis par exemple parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, acyle, acyloxy, alkylthio, amino ou aryle comme, par exemple, dans les groupements chlorométhyle, hydroxypropyle, methoxymethyle, propionyloxymethyle, méthyl- thiométhyle, diméthylaminoéthyle, benzyle ou phénéthyle.
On peut également citer des radicaux formés avec les restes esters facilement clivables tels que les radicaux methoxymethyle, éthoxyméthyle ; les radicaux acyloxyalkyle tels que pivalσyloxyméthyle, pivaloyloxyéthyle, acétoxy- méthyle ou acétoxyéthyle ; les radicaux alkyloxycarbonyloxy alkyle tels que les radicaux méthoxycarbonyloxy méthyle ou éthyle, les radicaux isopropyloxycarbonyloxy méthyle ou éthyle. Une liste de tels radicaux esters peut-être trouvée par exemple dans le brevet européen EP 0 034 536.
Par carboxy amidifié on entend les groupes du type -CON(Rg) (R7) dans lesquels les radicaux R6 et R7 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone tels que les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec- butyle ou tert-butyle. Parmi les groupes -CON(Rg) (R7) définis ci-dessus, on préfère ceux dans lesquels le radical -N(Rg) (R7) représente le radical amino, mono ou diméthylamino.
Le radical N(Rg) (R7) peut également représenter un hétérocycle qui peut ou non comporter un hétéroatome supplé- mentaire. On peut citer les radicaux pyrrolyle, imidazolyle, indolyle, pipéridino, morpholino, pipérazinyle. On préfère les radicaux pipéridino ou morpholino.
Des exemples de groupement protecteur du radical hydroxyle protégé sont donnés notamment dans le livre usuel de l'homme du métier : Protective Groups in Organic
Synthesis, Theodora W. Greene, Harvard University, imprimé en 1981 par Wiley-Interscience Publishers, John Wiley & Sons.
Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organi¬ ques des produits de formule (I) peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, propionique, acétique, formique, benzoïque, maléique, fumarique, succini¬ que, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, ascorbique, les acides alcoylmonosulfoniques tels que par exemple l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide propanesulfonique, les acides alcoyldisulfoniques tels que par exemple l'acide méthanedisulfonique, l'acide alpha, bêta-éthanedisulfonique, les acides arylmonosulfoni¬ ques tels que l'acide benzènesulfonique et les acides aryldi- sulfoniques.
On peut citer plus particulièrement les sels formés avec les acides chlorhydrique ou méthanesulfonique par exemple.
On peut rappeler que la stéréoisomérie peut être définie dans son sens large comme l'isomérie de composés ayant mêmes formules développées, mais dont les différents groupes sont disposés différemment dans l'espace.
Il est entendu que la définition des produits de formule (I) telle que définie ci-dessus comprend tous les stéréo- isomères possibles, toutes les modifications racemiques, tous les isomères optiques et tous les mélanges de ces produits qui posséderaient l'activité indiquée ci-après.
Les produits de formule (I) comportent notamment deux centres (T) et (2). (T) étant asymétrique et (g) étant asymé¬
trique lorsque R2 ne représente pas un atome d'hydrogène.
La présente invention a notamment pour objet les pro¬ duits de formule (I) dans laquelle le premier centre asymé¬ trique <^p) est de préférence sous forme R, le second centre
(2 ) pouvant être sous forme racémique ou énantiomère R ou S.
La présente invention a particulièrement pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, dans laquelle R^ , R2, et n2 ont les significations indiquées ci- dessus, ni représente l'entier 1, et A représente le radical carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié ou un radical alkyle, renfermant au plus 10 atomes de carbone et substitué par un radical choisi parmi les radicaux carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié, les radicaux hydroxyle éventuellement protégé, alcoxy renfer¬ mant au plus 4 atomes de carbone, et phénoxy, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères racemiques, énantiomères et diastéréoisomères possi¬ bles, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I) .
La présente invention a plus particulièrement pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, dans laquelle R^ représente un radical phényle ou biphenyle, éventuellement substitué par un atome d'halogène, ou par un radical hydro¬ xyle éventuellement sous forme de radical trifluorométhyl- sulfonyloxy, ni représente l'entier 1, n2 représente l'entier 0,
R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle substitué par un radical phényle, lui-même éventuellement substitué par un radical thiényle ou phényle lui-même éven- tuellement substitué par un radical cyano,
A représente le radical carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié ou un radical alkyle, renfermant au plus 10 atomes de carbone substitué par un radical phénoxy, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères racemiques, énantiomères et diastéréoisomères possi¬ bles, ainsi que les sels d'addition avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I) .
Notamment, R-^ peut représenter un radical phényle ou biphenyle, éventuellement substitué par un atome de brome. La présente invention a tout particulièrement pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, dont les noms suivent :
- [S-(R*,S*)] N- [l- (mercaptométhyl) -2-phényléthyl] -alpha-
[ [ (phénylméthoxy) carbonyl] amino] -IH-indole-3-propanamide, - Acide 2' -cyano-alpha- [ [ [1- (mercaptométhyl) -2-phényléthyl] amino] carbonyl] (l, l' -biphényl) -4-propanoique,
- (R)N- (1-mercaptométhyl) -2-phényléthyl) -11-phénoxy-undécan- amide, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères racemiques, énantiomères et diastéréoisomères possi¬ bles, ainsi que les sels d'addition avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I) .
La présente invention a encore pour objet le procédé de préparation des produits de formule (I) , telle que définie ci-dessus, caractérisé en ce que l'on soumet un produit de formule (II) :
Figure imgf000008_0001
dans laquelle ni a la signification indiquée ci-dessus et R^ a la signification indiquée ci-dessus pour R1 dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées, soit à l'action d'un composé de formule (III) :
Figure imgf000009_0001
dans laquelle R'2 a la signification indiquée ci-dessus pour R2 dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées, et R représente un radical alkyle ou arylalkyle, pour obtenir le produit de formule (IV) :
CH
Figure imgf000009_0002
dans laquelle ni, R'^, R'2 et R ont les significations indi¬ quées ci-dessus, soit à l'action d'un halogénure d'acide de formule (V) :
Figure imgf000009_0003
J dans laquelle n2 a la signification indiquée ci-dessus, Hal représente un atome d'halogène, R'2 a la signification indi¬ quée ci-dessus et A' a la signification indiquée ci-dessus pour A dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées, telle que notamment A' ne repré- sente pas un radical carboxy libre, pour obtenir un produit de formule (VI) : R"
CH, -C- -(CH,) nι -N H—C- -(NH)rv (vi;
II II o o
dans laquelle ni, n2, R \ , R'2 et A' ont les significations indiquées ci-dessus, produits de formules (IV) et (VI) que, pour obtenir des produits de formule (I) ou pour transformer des produits de formule (I) en d'autres produits de formule (I), l'on peut traiter, si désiré et si nécessaire, à l'une ou plusieurs des réactions suivantes, dans un ordre quelconque :
- une réaction de saponification de fonction ester en fonc¬ tion acide,
- une réaction de transformation de fonction cyano ou de fonction amide en fonction acide ou tétrazolyle, - une réaction de transformation de fonction alcoxy en fonction hydroxyle,
- une réaction d'estérification, salification ou amidifica¬ tion de fonction acide,
- une réaction de libération de la fonction thiol à partir du radical CHU—C—S
- une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées,
- une réaction de salification par un acide ou une base miné¬ ral (e) ou organique pour obtenir le sel correspondant, lesdits produits de formule (I) ainsi obtenus étant sous toutes les formes isomères possibles racemiques, énantiomères et diastéréoisomères.
Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'invention, le procédé décrit ci-dessus peut être réalisé de la façon suivante : ci-dessus avec le produit de formule (III) telle que définie ci-dessus est réalisée de préférence avec un agent de couplage tel que par exemple l'EDC dans le chlorure de méthy¬ lène ou encore le BOP dans du cyanure de méthyle en présence de triéthylamine, ou encore le DDC,
- la réaction du produit de formule (II) telle que définie ci-dessus avec le produit de formule (V) telle que définie ci-dessus est réalisée de préférence, dans le chlorure de méthylène en présence de pyridine. Dans le composé de formule (V), l'atome d'halogène est de préférence un atome de chlore. Selon les valeurs de R \ , R'2 et A', les produits de formules (IV) et (VI) constituent ou non des produits de for¬ mule (I) et peuvent donner des produits de formule (I) , ou être transformés en d'autres produits de formule (I) en étant soumis à une ou plusieurs des réactions indiquées ci-dessus qui peuvent être réalisées, par exemple, comme indiqué ci- après.
Les diverses fonctions réactives que peuvent porter certains composés des réactions définies ci-dessus peuvent, si nécessaire, être protégées : il s'agit par exemple des radicaux hydroxyle ou carboxy libres qui peuvent être proté¬ gés par les groupements protecteurs appropriés.
La liste suivante, non exhaustive, d'exemples de protec¬ tion de fonctions réactives peut être citée : - les groupements aminés peuvent être protégés sous forme de carbamate autres, comme connu dans la chimie des peptides,
- les groupements hydroxyle peuvent être protégés par exemple par les radicaux alkyle tels que tert-butyle, triméthylsi- lyle, tert-butyldiméthylsilyle, methoxymethyle, tétrahydropy- rannyle, benzyle ou acétyle.
Les produits décrits ci-dessus peuvent, si désiré, faire l'objet, sur les éventuelles fonctions carboxy, de réactions d'estérification, de salification ou d'amidification, qui peuvent être réalisées selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier.
Les fonctions acide des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, amidifiées par une aminé primaire ou secondaire par exemple dans du chlorure de méthylène en présence, par exemple, de chlorhydrate de 1-éthyl-3- (dimé- thylaminopropyl) carbodiimide à la température ambiante.
Les fonctions acide peuvent être protégées par exemple sous forme d'esters formés avec les esters facilement cli- vables tels que les esters benzyliques ou ter butyliques ou des esters connus dans la chimie des peptides.
Les éventuelles réactions de saponification de fonction ester en fonction acide des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réalisées dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier notamment par hydrolyse acide ou alcaline par exemple par de la soude ou de la potasse en milieu alcoolique tel que, par exemple, dans du méthanol ou encore par de l'acide chlorhydrique ou sulfuri¬ que. Les éventuelles fonctions cyano des produits décrits ci- dessus peuvent être, si désiré, transformées en fonction acide dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier par exemple par une double hydrolyse réalisée en milieu acide tel que par exemple dans un mélange d'acide sulfurique, d'acide acétique glacial et d'eau, ces trois composés étant de préférence en proportions égales, ou encore dans un mélange de soude, d'ethanol et d'eau au reflux.
Les éventuelles fonctions cyano des produits décrits ci- dessus peuvent être, si désiré, transformées en tétrazolyle dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier telles que par exemple par cycloaddition d'un azidure métal¬ lique tel que par exemple l'azidure de sodium ou un azidure de trialkylétain sur la fonction nitrile ainsi qu'il est indiqué dans la méthode décrite dans l'article référencé comme suit :
J. Organometallic Chemistry., 3_3_, 337 (1971) KOZIMA S.& coll.
Les fonctions acide peuvent être transformées en tétra- zole comme indiqué dans la publication Bio. Med. Chem. Leh. 1995, 145. Les éventuelles fonctions alcoxy telles que notamment méthoxy des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, transformées en fonction hydroxyle dans les condi¬ tions usuelles connues de l'homme du métier par exemple par du tribromure de bore dans un solvant tel que par exemple le chlorure de méthylène, par du bromhydrate ou chlorhydrate de pyridine ou encore par de l'acide bromhydrique ou chlorhy¬ drique dans de l'eau ou de l'acide trifluoro acétique au reflux.
Les éventuelles fonctions hydroxyle des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, transformées en fonction acide par oxydation dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier telles que par exemple par action du réac- tif de Jones pour accéder aux acides.
L'élimination de groupements protecteurs tels que par exemple ceux indiqués ci-dessus peut être effectuée dans les conditions usuelles connues de l'homme de métier notamment par une hydrolyse acide effectuée avec un acide tel que l'acide chlorhydrique, benzène sulfonique ou para-toluène sulfonique, fσrmique ou trifluoroacétique ou encore par une hydrogénation catalytique.
Le groupement phtalimido peut être éliminé par l'hydra- zine. On trouvera une liste de différents groupements protec¬ teurs utilisables par exemple dans le brevet BF 2 499 995.
Les produits décrits ci-dessus peuvent, si désiré, faire l'objet de réactions de salification par exemple par un acide minéral ou organique ou par une base minérale ou organique selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier.
Les éventuelles formes optiquement actives des produits décrits ci-dessus peuvent être préparées par dédoublement des racemiques selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier. Des illustrations de telles réactions définies ci-dessus sont données dans la préparation des exemples décrits ci- après.
Les structures et propriétés de l'endothéline et de son précurseur la Big Endothéline sont décrites dans la littéra- ture comme par exemple dans le document WO 93/11154.
Les produits de formule (I) de la présente invention ont été trouvés comme possédant une activité inhibitrice de l'enzyme de conversion de l'endothéline qui permet d'obtenir à partir de la Big Endothéline, l'endothéline proprement dite, qui est donc un agent vasoconstricteur extrêmement puissant.
Les produits de formule (I) de la présente invention peuvent donc être utiles dans le traitement d'affections résultant de quantités anormalement élevées d'endothéline.
Les composés de formule (I) telle que définie ci-dessus ainsi que leurs sels d'addition tels que définis ci-dessus présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques. Les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, doués de propriétés inhibitrices de l'enzyme de conversion de l'endothéline, peuvent ainsi notamment réduire les quantités et ainsi les effets de l'endothéline, notamment des effets vasoconstricteurs et hypertenseurs induits par 1 'endothéline. On note en particulier un effet antiischémique.
Les produits de formule (I) ont ainsi également pour effet de réduire les effets stimulants de l'endothéline au niveau de tous les types cellulaires, notamment les cellules musculaires lisses, les fibroblastes, les cellules neuronales et les cellules osseuses.
Ces propriétés justifient leur application en thérapeu¬ tique et l'invention a particulièrement pour objet à titre de médicaments, les produits de formule (I), lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racemiques, énantiomères et diastéréo¬ isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides miné¬ raux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) . L'invention a ainsi plus particulièrement pour objet à titre de médicaments, les produits tels que définis par la formule (I) ci-dessus, dans laquelle
R-^ représente un radical phényle ou biphenyle, éventuellement substitué par un atome d'halogène, ni représente l'entier 1, n2 représente l'entier 0,
R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle substitué par un radical phényle, lui-même éventuellement substitué par un radical thiényle ou phényle lui-même éven¬ tuellement substitué par un radical cyano,
A représente le radical carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié ou un radical alkyle, renfermant au plus 10 atomes de carbone substitué par un radical phénoxy, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racemiques ou optiquement actives, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organi¬ ques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceuti- quement acceptables desdits produits de formule (I) .
L'invention a tout particulièrement pour objet, à titre de médicaments, les produits décrits ci-après dans les exem¬ ples et notamment les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, dont les noms suivent : - [S-(R*,S*)] N- [1- (mercaptométhyl) -2-phényléthyl] -alpha- [ [ (phénylméthoxy) carbonyl] amino] -IH-indole-3-propanamide,
- Acide 2 ' -cyano-alpha- [ [ [1- (mercaptométhyl) -2-phényléthyl] amino] carbonyl] (1,1' -biphényl) -4-propanoique,
- (R)N- (i-mercaptométhyl) -2-phényléthyl) -11-phénoxy-undécan- amide, ainsi que leurs sels d'addition avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) .
Les médicaments, objet de l'invention, trouvent ainsi leur emploi dans le traitement, par utilisation d'un agent inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'endothéline, d'affections telles que, par exemple, les spasmes vasculai- res, le vasospasme consécutif à une hémorragie cérébrale, les spasmes coronariens, les spasmes vasculaires périphériques ainsi que les insuffisances rénales. Ces médicaments peuvent également être utilisés dans le traitement de l'infarctus du myocarde, de l'insuffisance cardiaque congéstive, dans la prévention des resténoses post-angioplastie, des fibroses cardiaques et vasculaires, dans le traitement de l'athéro- sclérose, de certaines formes d'hypertension comme notamment l'hypertension pulmonaire, ainsi que dans le traitement de 1'asthme.
Les médicaments, objet de l'invention, peuvent également trouver une application dans le traitement de l'ostéoporose, de l'hypertrophie prostatique et en tant que protecteurs neuronaux.
L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif l'un au moins des médica¬ ments tels que définis ci-dessus.
Ces compositions pharmaceutiques peuvent être adminis¬ trées par voie buccale, rectale, par voie parenterale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses ou par injection par voie intraveineuse ou intra¬ musculaire.
Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter sous toutes les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les compri- mes simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels et les préparations en aérosols ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif peut y être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
La posologie usuelle, variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause, peut être, par exem¬ ple, de 1 à 300 mg par jour chez l'adulte, par voie orale ou de l à 100 mg par jour par voie intraveineuse. Certains produits de départ de formules (II) , (III) et (V) sont connus, peuvent être commerciaux ou préparés selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier ou encore par exemple comme indiqué dans le brevet européen EP 0465369. On peut encore notamment préparer certains produits de formule (II) à partir d'autres produits de formule (II) par exemple en les soumettant à une ou plusieurs des réactions décrites ci-dessus, réalisées dans les conditions également décrites ci-dessus. Des préparations de composés de formule (II) sont indi¬ quées dans les exemples décrits ci-après.
On peut noter que le composé de formule (II) peut être sous forme racémique ou optiquement pure et que, en consé- quence, le produit de formule (IV) obtenu peut également être sous forme racémique ou optiquement pure.
Le composé de formule (II) dans lequel ni représente l'entier 1 et R'χ représente le radical phényle peut être préparé comme indiqué à la préparation IE de EP 0465369, soit à partir de l'acide amine L-phénylalamine pour donner le produit de formule (II) de forme S, soit à partir de l'acide amine D-phénylalamine pour donner le produit de formule (II) de forme R, soit à partir d'un mélange des acides aminés L- et D-phényl- alamine pour donner le produit de formule (II) de forme racémique : ces composés de formule (II) ainsi obtenus donnent respectivement, après réaction avec le composé de formule (III) , un produit de formule (IV) qui sera respecti¬ vement en (Jp) sous forme S (exemple 1) , sous forme R (exem-
pie 2) ou sous forme racémique (exemple 5) .
D'autres composés de formule (II) , peuvent être obtenus de la même façon à partir d'autres acides aminés.
On peut notamment obtenir à partir de la tyrosine les produits de formule (II) dans laquelle R'-^ représente le radical biphenyle.
Une telle réaction est indiquée dans la préparation de l'exemple 7, décrite ci-après.
D'autres composés de formule (II), dans laquelle ni représente l'entier 0 peuvent être préparés à partir de l'acide correspondant pour donner par une réaction de Curtius décrite dans la littérature, l'aminé recherchée.
Les composés de formule (III) représentent des acides aminés qui peuvent être substitués sur l'azote : de tels composés de formule (III) peuvent être commerciaux ou prépa- rés selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier. Les composés de formule (V) sont de préférence des chlorures d'acides préparés à partir de l'acide correspondant lui-même commercial ou préparé selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier, telles que par condensation d'un halogénure d'alkyle sur un malonate.
La présente invention a enfin pour objet à titre de produits industriels nouveaux, les composés de formules (IV) et (VI) telles que définies ci-dessus.
L'invention a particulièrement pour objet l'utilisation des produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, pour la préparation d'un agent inhibiteur de l'enzyme de conver- sion de l'endothéline.
L'invention a ainsi particulièrement pour objet l'utili¬ sation des produits de formule (I) telle que définie ci- dessus, pour la préparation de compositions pharmaceutiques destinées au traitement, par inhibition de l'enzyme de conv- ersion de 1 'endothéline, d'affections telles que notamment l'hypertension induite par l'endothéline, les spasmes vascu¬ laires, les suites d'une hémorragie cérébrale, les insuffi¬ sances rénales, l'infarctus du myocarde, l'insuffisance cardiaque ainsi que la prévention des resténoses post-angio- plastie et des fibroses cardiaques et vasculaires.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toute¬ fois la limiter.
EXEMPLE 1 : [S-N- (1-mercaptométhyl) -2-phényléthyl) -2- (((phénylméthoxy) carbonyl) amino) -indole-3-propanamidβ STADE 1 : [S-(R*,R*)] N- [1- [ (acétylthio) méthyl] -2-phényl- éthyl] -alpha- [ [ (phénylméthoxy) carbonyl] amino] -IH-indole-3- propanamide
On introduit 183 mg de chlorhydrate de 1- (3-diméthyl- amino propyl) 3-éthyl carbodiimide dans 10 ml de chlorure de méthylène et ajoute 120 μl de triéthylamine. On agite 10 mn à température ambiante et ajoute 300 mg de N-carbobenzyloxy Triptomane (NCBz Trp) . On laisse à nouveau 10 mn à tempéra¬ ture ambiante puis ajoute en une fois 200 mg de chlorhydrate d'aminé sous forme S, préparé comme indiqué à la préparation IE de EP 0465369 avec comme produit de départ la L-phényl- alamine. La réaction est agitée 4 heures à température ambiante. On évapore, reprend avec 30 ml d'acétate d'éthyle et lave avec de l'acide chlorhydrique 0,1N 2 fois, puis à l'eau salée (2 fois) . Après chromatographie sur silice avec pour éluant acétate d'éthyle-hexane : 50-50, on obtient 270 mg de produit attendu.
STADE 2 : [S-N- (1-mercaptométhyl) -2-phényléthyl) -2- ( ( (phényl- méthoxy) carbonyl) amino) -indole-3-propanamide
On introduit 120 mg du produit obtenu au sπade 1 ci- dessus dans 3 ml de méthanol. Puis on ajoute 0,34 ml de soude IN et laisse 1 h à 0°C. On reprend dans 4 ml d'eau, acidifie avec de l'acide chlorhydrique IN jusqu'à pH =1/2 et filtre le précipité formé. Après séchage, on obtient 120 mg de produit attendu. F = 164°C.
Pouvoir rotatoire QJD à la concentration de 0,5 dans le méthanol = -20,8°. ANALYSES IR (CHCI3) cm"1 =C-NH 3477 - 3420
>=0 1716 - 1673
SH 2570
Aromatique C≈C 1620 - 1578 - 1585 - 1497 Amide II
Figure imgf000019_0001
0,81 (t, 1H,SH) ; 2,09 à 2,37 (m, CHÇH2-SH) - 2,64 (d, 2H, CH2) ; 3,11 (dd, 1H,£H2) ; 3,32 (dd, IH) ; 4,20 (m IH) ; 4,45 (n, IH) ; 5,12 (s, 2H, 0-CH2- ph) ; 5,43 (d, 1H,NH) ; 5,75 (d, 1H,NH) ; 6,96 à 7,66 (n, 14H) ; 8,07 (si, 1H,NH indole) . EXEMPLE 2 : [ (R*,S*)] -N- [1- (mercaptométhyl) -2-phényléthyl] - alpha- [[ (phénylméthoxy) carbonyl) amino) -IH-indole-3-propana¬ mide
On procède comme à l'exemple 1 en utilisant au stade 1 le chlorhydrate d'aminé sous forme R préparé comme indiqué à la préparation IE de EP 0465369 avec comme produit de départ la D-phénylalamine. On obtient ainsi 120 mg de produit attendu.
Pouvoir rotatoire CUD à la concentration de 0,75 dans le chloroforme = +8,5° ANALYSES
RMN (IH, CDC13, 250 MHz, δ ppm) 1,04 (t, 1H,SH) ; 2,3 à 2,7 (m, 4H, 2xCH2) ; 3,11 (dd, IH) ; 3,34 (dd, IH) ; 4,18 (m, 1H,ÇH-CH2) ; 4,44 (m, IH,CJÏ-NHCHO) ;
5,11 (s, 2H, Cϋ2 ph) ; 5,40 (d, 1H,NH) ; 5,75 (d, 1H,NH) ;
8,02 (s, 1H,NH indole) ; 6,95 (n, 3H,H aromatique) ; 7,10 à
7,4 (n, 11H,H aromatiques) ; 7,66 (dl, IH, aromatiques) . EXEMPLE 3 : [S- (R*,R*) 3 -2- ( ( (1, 1-diméthyléthoxy) carbonyl) amino) -N- (1- (mercaptométhyl) -2-phényléthyl) -indole-3-propana- mide
STADE 1 : [S- (R*,R*) ] -N- [1- [ (acétylthio) méthyl] -2-phényl- éthyl] -alpha- [[ (1, 1-diméthyléthoxy) carbonyl] amino] -1H- indole-3-propanamide
On procède comme au stade 1 de l'exemple 1 en utilisant le N-BOC-tryptophane (N-terbutyloxycarbonyle-Trp) au lieu du
N-CBZ-tryptophane (N-carbobenzyloxy-Trp) . On obtient ainsi
270 mg de produit attendu. STADE 2 : [S- (R*,R*) ] -2- ( ( (1, 1-diméthyléthoxy) carbonyl) amino) -N- (1- (mercaptométhyl) -2-phényléthyl) -indole-3-propana¬ mide
On procède comme au stade 2 de l'exemple 1 et obtient ainsi 120 mg de produit attendu. F = 77°C. Pouvoir rotatoire αD à la concentration de 0,5 dans le méthanol = -22,4°
ANALYSES
RMN (IH, CDC13, 250 MHz, δ ppm)
0,87 (t, 1H,SH) ; 1,44 (s, 9H, tbu) ; 2,26 (m, CH2,2H) ; 2,65 (m, 2H,CH2-ph) ; 3,10 (dd, 1H,CH2) ; 3,30 (dd, 1H,CH2) ; 4,22
(m, 1, 1H,CH) ; 4,39 (m, CH,1H) ; 5,13 (d, 1H,NH) ; 5,84 (d,
1H,NH) ; 6,99 (s, 1H,H2 indole) ; 7 à 7,22 (m, 7H) ; 7,36 (d, lH,Ar) ; 7,67 (s, lH,Ar) ; 8,04 (si, IH,NHindole) .
IR (CHC13) cm"1 =C-NH 3477 - - 3420
>=0 1706 - - 1672
SH 2570
Syst. conjugué
Amide II + 1620 - • 1605 - • 1513 • - 1496 - - 1490 Aromatique
Me de tBu 1368
EXEMPLE 4 : Acide 2• -cyano-alpha- [ [ [1- (mercaptométhyl) -2- phényléthyl] amino] carbonyl] - (1,1* -biphényl) -4-propanoique STADE 1 : chlorure de 2 ' -cyano-alpha- (éthoxycarbonyl) - (1, 1 ' - biphényl) -4-propanoyle
On introduit 105 mg d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile, préalablement lavée deux fois au pentane, dans 15 ml de tetrahydrofuranne et place à 0°C sous argon. On ajoute goutte à goutte une solution de 0,5 ml de terbutyl éthyl malonate dans 1 ml de tetrahydrofuranne et laisse 30 mn à température ambiante puis replace à 0°C et ajoute goutte à goutte une solution de 410 mg de 4 ' - (bromométhyl) - (1,1' - biphényl) -2-carbonitrile préparé comme indiqué dans
EP 0465368 (exemple 49) . La solution est agitée 1 h à 0°C et 3 h à température ambiante, puis acidifiée avec de l'acide chlorhydrique IN jusqu'à pH ~ 2. Puis on extrait avec de l'acétate d'éthyle et sèche. Après chromatographie sur silice avec pour éluant acétate d'éthyle - cyclohexane : 25-75, on obtient 400 mg d'une huile que l'on reprend dans 10 ml de chlorure de méthylène. On ajoute 10 ml d'acide trifluoro¬ acétique et laisse 3 h à température ambiante puis évapore. Le résidu huileux est repris dans 10 ml de chlorure de thionyle et laissé sous agitation une nuit. Après évaporation du chlorure de thionyle, on obtient le chlorure d'acide attendu utilisé tel quel au stade suivant.
STADE 2 : [R-(R*,R*)] et [R-(R*,S*)] alpha- [[ [1- [ (acétylthio) méthyl] -2-phényléthyl] amino] carbonyl] -2 ' -cyano- (1,1'- biphényl) -4-propanoate d'éthyle
On ajoute au produit obtenu au stade 1 ci-dessus, 10 ml de chlorure de méthylène et, après avoir porté au reflux, 377 mg de chlorhydrate d'aminé obtenu à la préparation IE de EP 0465369. On ajoute ensuite quelques gouttes de pyridine pour obtenir un pH i 4-6 et agite au reflux pendant 4 h. La solution est ensuite évaporée et après chromatographie sur silice avec pour éluant acétate d'éthyle - cyclohexane - chlorure de méthylène : 25-25-50, on obtient 400 mg de pro¬ duit attendu. Analyses
RMN (IH, CDC13, 200 MHz)
1,2 (2t, 3H, CH3) ; 2,4 et 2,45 (2s, 3H, SAc) ; 2,7 - 3,5 (m,
7H) ; 4,2 (m, 2H, C02CH2) ; 4,4 (m, IH, OC-CH-CO) ; 6,55 et 6 , 65 ( 2d , IH , NH) ; 7 , 1 à 7 , 6 (m, 11H) ; 7 , 7 (d , IH , Ar) ;
7 , 9 ( d , IH , Ar) .
STADE 3 : Acide 2 '-cyano-alpha- [[ [1- (mercaptométhyl) -2- phényléthyl]amino] carbonyl] - (1, l' -biphényl) -4-propanoique On introduit 400 mg du produit obtenu au stade 2 ci- dessus dans 5 ml de tetrahydrofuranne et ajoute 2,5 ml d'eau.
On ajoute ensuite à température ambiante 115 mg d'hydroxyde de lithium et laisse sous agitation pendant 2 heures.
La réaction est ensuite acidifiée par ajouc d'acide chlorhydrique IN jusqu'à pH z 2, puis, après ajout de 5 ml d'H20, on extrait trois fois avec du chlorure de méthylène +
10 % de méthanol.
Après séchage et évaporation, on chromatographie sur silice avec pour éluant chlorure de méthylène - méthanol : 90-10 et obtient 280 mg de produit attendu (mousse blanche) sous forme d'un mélange de 2 diastéréoisomères.
Tgomme ~ 130°C
Analyses :
RMN (DMSO, 300 MHz, δ ppm) 1,98 (m, SH) ; 2,4 à 3,3 (m, 7H) ;
3,93 et 4,02 (m, IH, OC-CH-CO) ; 7,08 à 7,32 (m, 7H, Ar) ;
7,41 (m, 2H, Ar) ; 7,55 (m, 2H, Ar) ; 7,77 (m, IH) ; 7,92 (d,
IH, Ar) ; 8,32 et 8,38 (dl, IH, CONH) .
EXEMPLE 5 : Acide (S) alpha- (( (1- (mercaptométhyl) -2-phényl- éthyl) amino) carbonyl) benzènepropanoxgue
STADE 1 : chlorure d'alpha- (éthoxycarbonyl) -benzènepropanoyle On procède comme au stade 1 de l'exemple 4 en utilisant au lieu du 4 '- (bromo-méthyl) (1,1* -biphényl) 2-carbonitrile, le bromure de benzyle (commercial) et obtient ainsi le pro- duit attendu.
STADE 2 : [S-(R*,S*)] et [S-(R*,S*)] alpha- [[ [1- [ (acétylthio) méthyl] -2-phényléthyl] amino] carbonyl] -benzènepropanoate d'éthyle
On procède comme au stade 2 de l'exemple 4 et obtient ainsi le produit attendu.
STADE 3 : Acide (S) alpha- (( (1- (mercaptométhyl) -2-phényl- éthyl) amino) carbonyl) benzènepropanoique
On procède comme au stade 3 de l'exemple 4 et obtient ainsi le produit attendu. F = 65-70°C; Analyses :
RMN (DMSO, 300 MHz, δ ppm) Mélange de 2 diastéréoisomères (S,R) et {S , S )
1,75 et 2,22 (tl, SH) ; 2,3 à 4,5 (m, 8H) ; 7 à 7,30 (m, 10H) ; 8,09 et 8,56 (d, IH, CONH) ; 12,52 (m large, COOH) . EXEMPLE 6 : (R) N- (1-mercaptométhyl) -2-phényléthyl) -11- phénoxy-undécanamide STADE 1 : chlorure de 11-phénoxy-undécanoyle
On mélange 250 mg d'acide 11-phénoxy undécanoique (com¬ mercial) avec 2 ml de chlorure de thionyle pur et laisse 1 nuit à température ambiante. On obtient ainsi 265 mg de pro¬ duit attendu. STADE 2 : (R) N- [1- [ (acétylthio) méthyl] -2-phényléthyl] -11- phénoxy-undécanamide
On procède comme au stade 2 de l'exemple 4 à partir de 265 mg du produit obtenu au stade l ci-dessus et 120 mg de chlorhydrate d'aminé (forme R) obtenu à la préparation IE de EP 0465369. On obtient ainsi 150 mg de produit attendu. STADE 3 : N- (1-mercaptométhyl) -2-phényléthyl) 11-phénoxy- undécanamide
On introduit 100 mg du produit obtenu au stade 2 ci- dessus dans 4 ml de méthanol et ajoute 120 μl de soude 2N à 0°C. L'ensemble est agité 1 heure à 0 °C . On ajoute alors
10 ml d'eau, filtre le précipité blanc qui se forme et sèche.
On obtient ainsi 70 mg de produit attendu. F = 65°C.
RMN (CDC13, 300 MHz, δ ppm)
1,20 à 1,82 (m, 17H) ; 2,14 (t, C0CH2) ; 2,66 (m, sys/AB dédoublé, CH,ÇH2SH) ; 2,88 (m, ph-ÇH2,CH) ; 3,95 (t, CH2-CH2- OPh) ; 4,37 (m, CH2-CH(NH)CH2) ; 5,55 (d, NHCO) ; 6,85 à 6,97 (m, 2H) ; 7,16 à 7,35 (m, 8H) .
EXEMPLE 7 : Acide 2' -cyano-alpha- [[[1- (mercaptométhyl) 2-biphényléthyl] amino] carbonyl] - (1,1*-biphényl) -4-propa- noïque
On procède comme à l'exemple 4, en prenant comme produit de départ, au lieu du chlorhydrate d'aminé dans lequel R-, représente phényle, le chlorhydrate d'aminé dans lequel R-, représente biphenyle, préparé en utilisant comme produit de départ le produit (R) - a- [[ (1,1-diméthyléthoxy) carbonyl] amino] [1,1' -biphényl] -4-propanoic acid, qui est ici sous forme R et qui est préparé comme son énantiomère de forme S dont la préparation est décrite dans la référence suivante : Journal of Medecinal Chemistry, 1995, Vol. 38, 1689, puis en préparant le chlorhydrate correspondant comme indiqué au stade D de EP 0465369. On obtient ainsi le produit de l'exemple 7 attendu. En procédant comme aux exemples 4 et 7 décrits ci- dessus, en utilisant, le cas échéant, au lieu du 4'-(bromo- méthyl) (1,l' -biphényl) 2-carbonitrile, le bromure de 4'-2- thiényl benzyle, préparé selon le procédé décrit dans la référence suivante : Journal of Médicinal Chemistry 38, 2357, 1995, en utilisant comme arylboronique le 2-thiényl boroni- que, on obtient ainsi les produits des exemples 8, 9 et 10 suivants :
EXEMPLE 8 : Acide '[ [[1- (mercaptométhyl) -2-biphenylethyl] amino] carbonyl] - (1,1' -thiénylphényl) -4-propanoique Analyses :
SM : (M-C02)H+ : 458
EXEMPLE 9 : Acide [[ [1- (mercaptométhyl) 2-phényléthyl] amino] carbonyl] (1,1-thiénylphényl) 4-propanoique
EXEMPLE 10 : Acide 2• -cyano-alpha- [[ [1- (mercaptométhyl) 2- (paratrifluorométhylsulfonyloxy) phényléthyl] amino] carbonyl] (1,1' -biphényl) 4-propanoique Analyses : RMN (DMSO) 2,6 à 3,2 (7H) ; 3,92 et 4,04 (m, IH) ; 7,06 à 7,95 (Ar) ; 8,25 et 8,4 (1H,NH) .
EXEMPLE 11 DE COMPOSITION PHARMACEUTIQUE :
On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante : Produit de l'exemple 4 50 mg Excipient pour un comprimé terminé à 200 mg
(détail de l'excipient : lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium) . RESULTATS PHARMACOLOGIOUES
Détermination de l'effet inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'endothéline (ECE) On utilise un test, dans lequel le produit (2,3-3H)pro- pionyl-b-ET-1 (19-35) préparé comme indiqué ci-dessous en a) est clivé par l'ECE en le produit (2,3-3H)propionyl-b-ET- 1(19-21) en présence du produit P dont on veut déterminer l'activité inhibitrice de l'ECE comme indiqué ci-dessous en b) : l'activité inhibitrice de l'ECE du produit P sera donc d'autant plus grande que la quantité de produit de formule (II) formé, déterminée par comptage de la radioactivité, sera plus faible. On procède comme suit :
a) - Préparation du peptide tritié (2,3-3H)propionyl-b-ET-l (19-35)
Le N-succinimidyl- (2,3-3H) -propionate (Amersham code TRK.556) est en solution dans 5 ml de toluène à 1 mCi/ml, 99 mCi/mmol ==> 5 mCi et 50 nmoles. On évapore le toluène jusqu'à obtenir une solution de
10 μl puis ajoute 25 μl d'une solution de DMSO contenant 0,2 mg de b-ET-1 (19-35) , la b-ET-1(19-35) (MW=2014,2) ayant été préalablement séchée sur potasse une nuit. On continue à évaporer durant 10 mn puis agite la solution sous courant d'azote pendant 15 mn afin d'éliminer le toluène résiduel.
On agite alors doucement durant 4 jours.
Pour purifier, on ajoute 225 μl de tampon phosphate pH 6,5 et 50 μl d'acétonitrile puis agite 10 mn et la solution radioactive obtenue est séparée en 2 injections de 150 μl sur une colonne de Nucléosil C18 (150 x 4,6 mm) .
L'élution est effectuée avec un débit de 0,8 ml/mn par un gradient de 0 à 20 % d'acétonitrile en 20 mn puis 20 à 35 % en 50 mn. Analyses : L'analyse des fractions est effectuée par comptage du tritium au compteur à scintillation liquide (1 μl dans 5 ml de scintillant HiSafe3) durant 60 secondes.
Les fractions radioactives sont réunies et fractionnées en échantillons de 200 μl dans des tubes eppendorf siliconnés que l'on peut conserver à -80°C ou -20°C. Caractéristiques du produit obtenu : dpm = 1 067 274 560 correspondant à 0,5 mCi. Rendement radioactif : 10 %.
Activité spécifique : (99 x 10)/30,5 = 32,5 Ci/mmol. b) - Détermination de l'activité inhibitrice de l'enzyme de conversion de l'endothéline (ΞCΞ)
10 μl d'ECE soit 1 à 2 μg d'ECE purifié sont pré-incubés pendant 30 minutes à 37°C, dans 400 μl d'un tampon de Tris maléate 50 mM pH = 6,5, 20 μl de chlorure de sodium 5M et 5 μl de produit P dont on veut: tester l'activité inhibitrice, en solution à différences concentrations (comprises entre 1 μM à 100 mM) (soit des concentrations finales en produit P de 10 nM à 1 mM) .
La réaction est initiée par addition de 10 μl de (2,3- 3H)propionyl-b-ET-l (19-35) préparé comme indiqué ci-dessus en a), à la concentration finale de 1,8.10"12M.
Après une heure d'incubation à 37°C, la réaction est arrêtée par addition de 600 μl d'acétate d'éthyle et le (2,3- 3H)propionyl-b-ET-1 (19-21) est extrait par agitation mécani¬ que pendant 2 minutes.
On prélève 300 μl de la phase organique et ajoute 5 ml de liquide scintillant et compte la radioactivité pendant 1 minute au compteur à scintillation liquide.
Chaque mesure est réalisée en triplicate excepté pour le témoin d'ECE (témoin enzyme, sans produit dont on veut tester l'activité inhibitrice de l'ECE), pour lequel la mesure est réalisée en sextuplet. Le pourcentage d'inhibition est calculé en faisant le rapport : produit testé - blanc témoin enzyme - blanc
Le blanc est effectué à partir de la solution obtenue sans enzyme.
Le test a été validé par son application à des inhibi¬ teurs connus soit Pl qui est le phosphoramidon et P2 qui est le N- (phényléthylphosphonyl) -Leu-Trp (TAKEDA) . Le tableau ci-après donne les résultats obtenus en utilisant comme produits P des produits en exemples dans la présente invention, dont on veut tester les activités inhibi- trices de l'ECE. A partir des cpm obtenus et par tracé du graphique du pourcentage d'inhibition par rapport à la concentration en inhibiteur (nM) , on calcule la CI50 Φi correspond donc à la concentration provoquant une inhibition de 50 % de l'ECE.
Les résultats chiffrés obtenus sont indiqués dans le tableau ci-dessous :
RESULTATS :
Figure imgf000027_0001

Claims

REVENDICATIONS
1) Utilisation, pour la préparation de médicaments destinés au traitement de pathologies requérant une inhibition de l'enzyme de conversion de 1 'endothéline, de produits de formule (I) :
Figure imgf000028_0001
r Il
dans laquelle :
R;^ représente un radical phényle ou biphenyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle éventuellement protégé, alcoxy linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone, cyano, carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié, benzyloxy et le radical dioxol, ni et n2, identiques ou différents, représentent l'entier 0 ou l,
R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle substitué par un radical phényle, phénylthio ou indolyle et éventuellement par un deuxième radical phényle, ces radicaux phényle, phénylthio et indolyle étant éventuellement substi¬ tués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle éventuellement protégé, alcoxy linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone, cyano, carboxy libre, salifié, estérifié ou amidi- fié, benzyloxy, thiényle, naphtyle et phényle, ces trois derniers radicaux étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halo¬ gène, les radicaux hydroxyle éventuellement protégé, alcoxy linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone, cyano et carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié,
A représente le radical carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié, le radical tétrazolyle libre ou salifié, ou un radical alkyle, renfermant au plus 10 atomes de carbone et substitué par un radical choisi parmi les radicaux carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié, les radicaux hydroxyle éventuellement protégé, alcoxy renfermant au plus 4 atomes de carbone, phénoxy, phényle, naphtyle, thiényle, indolyle et pyridyle, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle éventuellement protégé, alcoxy linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone, cyano et carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié, (T) et (2) indiquant les centres, le cas échéant, asymétriques
des produits de formule (I) , lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères racemiques, énantiomères et diastéréoisomères possi¬ bles, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I) .
2) Utilisation telle que définie à la revendication 1, dans laquelle R1# R2, et n2 ont les significations indiquées à la revendication 1, ni représente l'entier l, et A représente le radical carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié ou un radical alkyle, renfermant au plus 10 atomes de carbone et substitué par un radical choisi parmi les radicaux carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié, les radicaux hydroxyle éventuellement protégé, alcoxy renfer¬ mant au plus 4 atomes de carbone, et phénoxy, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères racemiques, énantiomères et diastéréoisomères possi¬ bles, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I) .
3) Utilisation telle que définie à la revendication 1 ou 2, dans laquelle
R-L représente un radical phényle ou biphenyle, éventuellement substitué par un atome d'halogène ou par un radical hydroxyle éventuellement sous forme de radical trifluorométhylsulfony¬ loxy, ni représente l'entier 1, n2 représente l'entier 0, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle substitué par un radical phényle, lui-même éventuellement substitué par un radical thiényle ou phényle lui-même éven- tuellement substitué par un radical cyano,
A représente le radical carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié ou un radical alkyle, renfermant au plus 10 atomes de carbone substitué par un radical phénoxy, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères racemiques, énantiomères et diastéréoisomères possi¬ bles, ainsi que les sels d'addition avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I) . 4) Utilisation telle que définie à la revendication 1, des produits dont les noms suivent : - [S- (R*,S*)] N- [1- (mercaptométhyl) -2-phényléthyl] -alpha- [[ (phénylméthoxy) carbonyl] amino] -IH-indole-3-propanamide,
- Acide 2 ' -cyano-alpha- [ t [1- (mercaptométhyl) -2-phényléthyl] amino] carbonyl] (1, 1 ' -biphényl) -4-propanoique,
- (R)N- (1-mercaptométhyl) -2-phényléthyl) -11-phénoxy-undécana- mide, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères racemiques, énantiomères et diastéréoisomères possi¬ bles, ainsi que les sels d'addition avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I) . 5) Procédé de préparation des produits de formule (I) pour l'utilisation telle que définie à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on soumet un produit de formule (II) :
Figure imgf000030_0001
dans laquelle ni a la signification indiquée à la revendica¬ tion 1 et R^ a la signification indiquée à la revendication 1 pour R-L dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées, soit à l'action d'un composé de f ormule ( III )
Figure imgf000031_0001
II o
dans laquelle R'2 a la signification indiquée à la revendica¬ tion 1 pour R2 dans laquelle les éventuelles fonctions réac- tives sont éventuellement protégées, et R représente un radical alkyle ou arylalkyle, pour obtenir le produit de formule (IV) :
CH,—
Figure imgf000031_0002
dans laquelle ni, R'-^ R'2 et R ont les significations indi- quées ci-dessus, soit à l'action d'un halogénure d'acide de formule (V) :
Figure imgf000031_0003
dans laquelle n2 a l Ia signification indiquée à la revendica¬ tion 1, Hal représente un atome d'halogène, R'2 a la signi¬ fication indiquée ci-dessus, et A' a la signification indi- quée à la revendication 1 pour A dans laquelle les éventuel¬ les fonctions réactives sont éventuellement protégées, telle que notamment A' ne représente pas un radical carboxy libre, pour obtenir un produit de formule (VI) :
Figure imgf000032_0001
dans laquelle ni, n2, R']_, R'2 et A' ont les significations indiquées ci-dessus, produits de formules (IV) et (VI) que, pour obtenir des produits de formule (I) ou pour transformer des produits de formule (I) en d'autres produits de formule (I), l'on peut traiter, si désiré et si nécessaire, à l'une ou plusieurs des réactions suivantes, dans un ordre quelconque : - une réaction de saponification de fonction ester en fonc¬ tion acide,
- une réaction de transformation de fonction cyano en fonction acide ou tétrazolyle,
- une réaction de transformation de fonction alcoxy en fonction hydroxyle,
- une réaction d'estérification, salification ou amidifica¬ tion de fonction acide,
- une réaction de libération de la fonction thiol à partir du radical CH,—C—S
II o
- une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées,
- une réaction de salification par un acide ou une base miné¬ ral (e) ou organique pour obtenir le sel correspondant, lesdits produits de formule (I) ainsi obtenus étant sous toutes les formes isomères possibles racemiques, énantiomères et diastéréoisomères. 6) Les produits suivants :
- [S-R*,S*)] N- [1- (mercaptométhyl) -2-phényléthyl] -alpha-
[[ (phénylméthoxy) carbonyl] amino] -IH-indole-3-propanamide, - Acide 2 ' -cyano-alpha- [[ [l- (mercaptométhyl) -2-phényléthyl] amino] carbonyl] (l,1' -biphényl) -4-propanoique, - (R)N- (1-mercaptométhyl) -2-phényléthyl) -11-phénoxy-undécana- mide, lesdits produits étant sous toutes les formes isomères race¬ miques, énantiomères et diastéréoisomères possibles, ainsi que les sels d'addition avec les bases minérales et organi¬ ques pharmaceutiquement acceptables, desdits produits de formule (I) .
7) Les compositions pharmaceutiques contenant, à titre de principe actif, l'un au moins des produits tels que définis à la revendication 6.
8) Utilisation des produits de formules (IV) et (VI) telles que définies à la revendication 5, pour la préparation d'un agent inhibiteur de l'enzyme de conversion de 1 'endothéline.
9) Utilisation des produits de formule (I) telle que définie aux revendications 1 à 4 et 8, pour la préparation de compo¬ sitions pharmaceutiques destinées au traitement, par inhibi¬ tion de l'enzyme de conversion de 1 'endothéline, d'affections telles que l'hypertension induite par 1 'endothéline, les spasmes vasculaires, les suites d'une hémorragie cérébrale, les insuffisances rénales, l'infarctus du myocarde, l'insuffisance cardiaque ainsi que la prévention des resténo¬ ses post-angioplastie et des fibroses cardiaques et vasculaires.
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