WO1997031900A1

WO1997031900A1 - Derives d'imidazole et inhibiteur d'epaississement de la paroi vasculaire

Info

Publication number: WO1997031900A1
Application number: PCT/JP1997/000533
Authority: WO
Inventors: Hiromu Harada; Hiroshi Kusama; Yoshinori Nonaka; Toshikazu Yazaki; Koji Kamata; Yukihiko Hotei; Kiyoshi Kasai
Original assignee: Kissei Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 1996-02-29
Filing date: 1997-02-26
Publication date: 1997-09-04
Also published as: AU1811397A

Description

明細書ィミダゾール誘導体および血管壁肥厚抑制剤技術分野

本発明は、血管内膜細胞の過剰増殖抑制作用を有し、医薬品として有用なイミダゾール誘導体に関するものである。技術背景

血管壁への脂質の蓄積や血管内膜における細胞増殖、さらにはコラーゲンの蓄積等の進展により動脈硬化が進行し、血管壁が肥厚化または閉塞をきたす。このような状態を放置しておくと、狭心症、心筋梗塞や脳梗塞等の重篤な事態を招く危険性がある。現在、このような動脈硬化によって招来される血管壁の肥厚化または閉塞を抑制する薬剤は未だ開発されていない。

例えば、狭心症や心筋梗塞の治療には外科的な A— Cバイパス術が施されていたが、近年、治療方法としての簡便さから経皮的冠動脈形成術（ percutaneous transluminal coronary angioplasty , 以下 P T C Aという）、狭窄部位の病変組織を選択的に切削する D C A (directional coronary atherectomy) ゃステン卜の血管内留置等の血管再建術が大ぃに普及し、臨床的に施行されている。ところが、 P T C Aにおいてはバルーンカテーテルの挿入により損傷を受けた部位で血管平滑筋の異常増殖等の原因により血管壁の肥厚化が再度起きるため、術後の再狭窄の発症率は 3 0〜4 0 %と高く、また D C Aゃステン卜の血管内留置の場合も P T C Aと同様な再狭窄が惹起されることより、上記血管再建術においても大きな課題が残存している。

更に、近年、食生活の変化等の要因により、動脈の狭窄を呈する患者が増加傾向にあり、また P T C Aや D C A等の施行頻度も増加しつつあることより、血管内膜の異常増殖を顕著に抑制し、心臓、脳等の各種臓器の動脈、細動脈、特に冠状動脈の血管壁の肥厚化に対して優れた効果を示す薬剤の開発が大いに嘱望されている。発明の開示

本発明の化合物は、一般式

〔式中の Aおよび Bは、どちらか一方が一般式

(式中の R ¹ は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、シクロアルキルアルコキシ基、ァラルキルォキシ基、低級ァシル基、モノまたはジ低級アルキル置換アミノ基または低級アルコキシカルボニル基であり、および R ^s は同じでも異なっていてもよく、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、シク口アルキルアルコキシ基またはァラルキルォキシ基であり、 R < および R ^s は同じでも異なっていてもよく、それぞれ水素原子または低級アルキル基である）で表される基であり、他方が置換基として、一般式

— (CH₂)_n— R

(式中の Rは水酸基、アミノ基、モノまたはジ低級アルキル置換アミノ基であり、 nは 2〜6の整数である）で表される基またはテトラゾリル基を有していてもよい力ルバモイル基であり、 R ^e は水素原子、低級アルキル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基または置換基として、一般式

— (CH₂)_m— R⁸

(式中の R * は水酸基、アミノ基、モノまたはジ低級アルキル置換アミノ基であり、 mは 2〜6の整数である）で表される基を有していてもよい力ルバモイル基であり、 R ⁷ は水素原子または置換基としてカルボキシル基または低級アルコキシカルボ二ル基を有していてもよい低級アルキル基である〕で表されるィミダゾ

—ル誘導体およびそれらの薬理学的に許容される塩に関するものである。

本発明は前記一般式（ I ) で表されるィミダゾール誘導体又はそれらの薬理学的に許容される塩からなる医薬に関するものである。

本発明は前記一般式（ I ) で表されるイミダゾール誘導体又はそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する血管壁肥厚抑制剤に関するものである。

本発明は前記一般式（ I ) で表されるイミダゾ一ル誘導体又はそれらの薬理学的に許容される塩を投与することによる血管内膜細胞過剰増殖に起因する疾患の予防または治療方法に関するものである。

本発明は血管内膜細胞過剰増殖に起因する疾患の予防または治療用の製剤の製造のための前記一般式（ I ) で表されるィミダゾール誘導体又はそれらの薬理学的に許容される塩の使用に関するものである。

更に、本発明は前記一般式（I ) で表されるイミダゾ一ル誘導体又はそれらの薬理学的に許容される塩の血管壁肥厚抑制剤としての使用に関するものである。発明を実施するための最良の形態

本発明者らは、血管内膜細胞の異常増殖に対して抑制効果を示す化合物を見出すべく鋭意研究した結果、前記一般式（I ) で表されるある種のイミダゾ一ル誘導体が、優れた血管平滑筋細胞の増殖抑制活性等を有し、血管壁肥厚抑制剤として有用であるという知見を得、本発明を成すに至った。

すなわち、本発明は、血管内膜細胞の過剰増殖抑制作用を有し、血管壁肥厚抑制剤として有用な、一般式

(I)

〔式中の Aおよび Bは、どちらか一方が一般式一

(式中の R ¹ は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、シクロアルキルアルコキシ基、ァラルキルォキシ基、低級ァシル基、モノまたはジ低級アルキル置ァミノ基または低級アルコキシカルボニル基であり、 R ² および R ^s は同じでも異なっていてもよく、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、シク口アルキルアルコキシ基またはァラルキルォキシ基であり、 R < および R ⁵ は同じでも異なっていてもよく、それぞれ水素原子または低級アルキル基である）で表される基であり、他方が置換基として、一般式

— (CH₂)_n-R

(式中の Rは水酸基、アミノ基、モノまたはジ低級アルキル置換アミノ基であり、 nは 2〜6の整数である）で表される基またはテトラゾリル基を有していてもよい力ルバモイル基であり、 R ^e は水素原子、低級アルキル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基または置換基として、一般式 — (CH₂)_m-R^a

(式中の R * は水酸基、アミノ基、モノまたはジ低級アルキル置換アミノ基であり、 mは 2〜6の整数である）で表される基を有していてもよい力ルバモイル基であり、 R ⁷ は水素原子または置換基としてカルボキシル基または低級アルコキシカルボ二ル基を有していてもよい低級アルキル基である〕で表されるィミダゾール誘導体およびそれらの薬理学的に許容される塩に関するものであり、血管内膜細胞過剰増殖に起因する疾患の予防または治療に有用である。

ここで、本発明の前記一般式（ I ) で表される化合物において、低級アルキル基とは、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、 s e c—ブチル基、 t e r t—ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、 t e r t—ペンチル基、へキシル基等の炭素数 1〜6の直鎖伏または枝分かれ状のアルキル基をいい、低級アルコキシ基とは、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、 s e c—ブトキシ基、 t e r t —ブトキシ基、ペンチルォキシ基、ィソペンチルォキシ基、ネオペンチルォキシ基、 t e r t —ペンチルォキシ基、へキシルォキシ基等の炭素数 1〜 6の直鎖状または枝分かれ状のアルコキシ基をいう。ァラルキルォキシ基とは、フヱニル基、ナフチル基等の芳香族炭 ί匕水素基で置換された前記低級アルコキシ基をいい、シクロアルキルアルコキシ基とは 3〜 7員環の環伏アルキル基で置換された前記低級アルコキシ基をいう。ハロゲン原子とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子をいい、低級ァシル基とは、ァセチル基、プロピオニル基、プチリル基等の直鑌状または枝分かれ状のアルキル基を有する炭素数 2〜7のアルキルカルボニル基をいう。また、モノまたはジ低級アルキル置換アミノ基とは、前記低級アルキル基でモノ置換されたアミノ基または同種または異種の前記低級アルキル基でジ置換されたァミノ基をいう。

本発明の前記一般式（I ) で表される化合物は、例えば、以下のようにして製造することができる。

すなわち、本発明の前記一般式（I ) で表される化合物は、一般式

(式中の R ^{1 Q}は水素原子、ハロゲン原子、保護基を有する水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、保護基を有するヒドロキシ低級アルコキシ基、シクロアルキルアルコキシ基、ァラルキルォキシ基、低級ァシル基、保護基を有するモノ低級アルキル置換ァミノ基、ジ低級アルキル置換ァミノ基または低級アルコキシカルボニル基であり、 R ² 、 R ³ 、 R < および R ⁵ は前記と同じ意味をもつ）で表されるゲイ皮酸誘導体またはその酸ハライド、活性エステル等の反応性官能的誘導体と、一般式

(式中の Pおよび Qは、どちらか一方がアミノ基であり、他方が置換基として、一般式

— (CH₂)_n-R°

(式中の R ° は水酸基、保護基を有するアミノ基、保護基を有するモノ低級アルキル置換アミノ基またはジ低級アルキル置換アミノ基であり、 nは 2〜6の整数である）で表される基またはテトラゾリル基を有していてもよい力ルバモイル基であり、 R ⁸ は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基または置換基として、一般式

— (CH₂)_m-R^a0

(式中のは水酸基、保護基を有するアミノ基、保護基を有するモノ低級アルキル置換ァミノ基またはジ低級アルキル置換ァミノ基であり、 mは 2〜6の整数である）で表される基を有していてもよい力ルバモイル基であり、 R ^e は水素原子または置換基として低級アルコキシ力ルポ二ル基を有していてもよい低級アルキル基である）で表されるァミノイミダゾール誘導体とを、不活性溶媒中、塩基の存在下、脱水剤または縮合剤の存在下または非存在下に反応させ、所望によりアルキルハラィドを用いてィミダゾ一ル環の環内窒素原子にアルキル基を導入し、必要に応じ常法に従い保護基を除去した後、所望により加水分解、アミド化を行うことにより製造することができる。

また、本発明の前記一般式（I ) で表される化合物の中、一般式

( la)

〔式中の A¹ および B¹ は、どちらか一方が一般式

R¹

^YC(R⁴)=C(R^S)— CONH

(式中の R¹ 、 R² 、 R³ 、 R< および R⁵ は前記と同じ意味をもつ）で表される基であり、他方が置換基として、一般式

— (CH₂)_N-R

(式中の Rおよび nは前記と同じ意味をもつ）で表される基またはテトラゾリル基を有する力ルバモイル基である〕で表されるイミダゾール誘導体は、一般式

(式中の R² 、 R³ 、 R< 、 R⁵ および R^1Dは前記と同じ意味をもつ）で表される化合物と、一般式

H₂N-R" (V)

〔式中の R ¹¹は一般式

— (CH₂)_N-R°

(式中の R° および nは前記と同じ意味をもつ）で表される基またはテトラゾリル基である〕で表されるアミン化合物とを、不活性溶媒中で反応させ、必要に応じ、常法に従い保護基を除去することにより製造することができる。

前記製造方法において原料物質として用いられる前記一般式（I I) および（ V) で表される化合物は、市販品として購入するか、文献記載の公知の方法またはそれと類似の方法により製造することができる。前記製造方法において原料物質として用いられる前記一般式（I I I) で表される化合物は、市販品として購入するか、文献記載の公知の方法またはそれと類似の方法により製造することができる（J. Am. Chem. So c. ， 74巻， 2892〜 2894ページ（1952年）、 Te t r ahe d r on, 42巻 , 10号， 2625〜 2634ページ（1986年）等）。

前記製造方法において原料物質として用いられる前記一般式（IV) で表される化合物は、前記一般式（I I) で表されるゲイ皮酸誘導体またはその酸ハライド、活性エステル等の反応性官能的誘導体と、一般式

(式中の Tおよび Uは、どちらか一方がアミノ基であり、他方が低級アルコキシカルボニル基である）で表されるァミノイミダゾール誘導体とを、不活性溶媒中、塩基の存在下、脱水剤または縮合剤の存在下または非存在下に反応させ、エステル基を加水分解してカルボキシル基に変換して、一般式

Z

NH (VII)

〔式中の Yおよび Zは、どちらか一方が一般式

(式中の R² 、 R^s 、 R< 、 R⁵ および R^lflは前記と同じ意味をもつ）で表される基であり、他方がカルボキシル基である〕で表されるイミダゾールカルボン酸誘導体を得た後、不活性溶媒中、無水酢酸等の脱水剤または縮合剤の存在下に閉環させるか、加熱下に脱水閉環させることにより製造することができる。前記製造方法において用いられる前記一般式（V I) で表される化合物は、文献記載の公知の方法またはそれと類似の方法により製造することができる（ J . C h em. So c. , 107 1〜 1074ページ（1949年）、 J. Ch em . So c. Pe rk i n Tr a n s. I, 2310〜 2315ぺ一ジ（198 0年）等）。

本発明の前記一般式（I) で表されるイミダゾ一ル誘導体は、常法により、その薬理学的に許容される塩とすることができる。このような塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの鉱酸との酸付加塩、ギ酸、酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸、プロピオン酸、クェン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、酪酸、シユウ酸、マロン酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、炭酸、グルタミン酸、ァスパラギン酸等の有機酸との酸付加塩、リジン、アルギニン等の有機アミンとの塩、ナトリゥム塩、力リゥム塩等の無機塩基との塩を挙げることができる。

また、本発明の前記一般式（I) で表される化合物には、水和物やエタノール等の医薬品として許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。

本発明の前記一般式（I) で表される化合物は、不飽和結合を有するため 2つの幾何異性体が存在するが、本発明においてはシス体（Z体）の化合物または卜ランス体（E体）の化合物のいずれの化合物を使用してもよい。

本発明の前記一般式（I) で表される化合物のうち、不斉炭素原子を有する化合物には R配置および S配置の 2つの光学異性体が存在するが、本発明においてはいずれの光学異性体を使用してもよく、それらの光学異性体の混合物であつても構わない。

また、本発明の前記一般式（I) で表される化合物において、 R⁷ は水素原子が好ましい。

本発明の前記一般式（I) で表される化合物は、自然発症高血圧ラッ卜の胸部大動脈血管平滑筋細胞を用いた i n V i t r oの細胞増殖抑制試験において、非常に強力な血管平滑筋増殖抑制作用を有するものである。例えば、（E) — 5 (4) 一（3, 4, 5— 卜リメトキシシンナモイルァミノ）イミダゾ一ル一 4 ( 5) 一カルボキサミド塩酸塩は 46 Mの濃度、（E) —4 (5) —力ルバモイルー 5 (4) - (3, 4, 5— トリメトキシシンナモイルァミノ）イミダゾール

— 2—カルボン酸ェチル塩酸塩は 9 //Mの濃度、（E) -N- (2—ヒドロキシェチル）一 5 (4) ― (3, 4, 5—トリメトキシシンナモイルアミノ）イミダゾールー 4 (5) 一カルボキサミドは 20 Mの濃度でそれぞれ血管平滑筋の増殖を 50%阻害する活性を示した。

このように、本発明の前記一般式（I) で表される化合物およびそれらの薬理学的に許容される塩は優れた血管内膜細胞過剰増殖に対する阻害活性を有するものであり、血管壁肥厚抑制剤として非常に有用な化合物である。

従って、本発明の前記一般式（I) で表される化合物は、例えば、 PTCA後の冠動脈の再狭窄、 DC A後の再狭窄、ステントの血管内留置後の再狭窄、自家血管および人工血管移植後の再狭窄、動脈硬化症等の血管内膜細胞過剰増殖に起因する疾患に有効である。

本発明の前記一般式（I) で表される化合物は、安全性の高い化合物であり、例えば、マウスを用いた急性毒性試験において、（E) - 5 (4) — (3, 4, 5—卜リメ卜キシシンナモイルァミノ）イミダゾ一ルー 4 (5) —カルボキサミド塩酸塩は 200 OmgZk gの単回投与においても死亡例は認められず、特に異常も観察されなかった。

本発明の前記一般式（ I ) で表されるィミダゾ一ル誘導体およびそれらの薬理学的に許容される塩を実際の治療に用いる場合、適当な医薬品組成物、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、注射剤などとして経口的あるいは非経口的に投与される。これらの医薬品組成物は一般の調剤において行われる製剤学的方法により、通常用いられている製剤用の担体ゃ賦形剤、その他の添加剤を用いることにより調製することができる。

その投与量は対象となる患者の性別、年齢、体重、症状の度合いなどによって適宜決定されるが、経口投与の場合、概ね成人 1日当たり 0. l~ 1000 mg

、非経口投与の場合、概ね成人 1日当たり 0. 01〜10 Omgの範囲内で、一回または数回に分けて投与される。 P / 97/00

1 1 実施例

本発明の内容を以下の参考例、実施例および処方例でさらに詳細に説明するが、本発明はその内容に限定されるものではない。参考例 1

(E) - 3—ェトキシケィ皮酸

(E) — 3—ヒドロキシゲイ皮酸（ 500mg) ON, N—ジメチルホルムアミド溶液（6ml) に炭酸カリウム（ 1.16g) およびヨウ化工チル（ 1.31g) を加え、 6 0°Cで 3時間撹拌した後、反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出した。有機層を 1規定塩酸、 1規定水酸化ナトリゥム水溶液および水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し結晶を得た。結晶をエタノール（6 ml) に溶解し、 2規定水酸化ナトリウム水溶液（3inl) を加え、室温で 1 7時間撹拌した。減圧下に溶媒を留去し、残渣を水に溶かし、水層をジェチルェ一テルで洗浄した。水層を 2規定塩酸を用いて酸性にし、析出物をろ取した後、水で洗浄し、（Ε) — 3—エトキシゲイ皮酸（ 375mg) を得た。

1H— NMR (400MHz, CDC1₃)<5 ppm：

1.44 (t, J=7.0Hz, 3H), 4.07 (q, J=7.0Hz， 2H), 6.44 (d, J=16.0Hz, 1H)， 6.9 -7.4 (m, 4H), 7.75 (d， J=16.0Hz, 1H) 参考例 2

(E) — 3, 5—ジメトキシー 4— (2—ヒドロキシエトキシ）ゲイ皮酸

3, 5—ジメトキシー 4ーヒドロキシゲイ皮酸（ 2.0g) および炭酸カリウム (9.86 g ) をアルゴン雰囲気下、 N， N—ジメチルホルムアミド（50ml) 中、室温撹拌下にジシクロへキシルー 1 8—クラウン— 6—エーテル（50mg) および 2 一ブロモエタノール（8.92g) を加えた。混合物を 6 0°Cで 1 8時間反応させた後、水を加え酢酸ェチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去して得られた油状物質（1.06g) を塩化メチレン（5ml) に溶解した後、 2規定水酸化ナトリウム水溶液（20ml) を加え室温で 3時間撹拌した。反応液を塩化メチレンで洗浄した後、濃塩酸で中和し、齚酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下に留去して、白色固体の (E) — 3， 5 -ジメトキシー 4— (2 -ヒドロキシエトキシ）ゲイ皮酸（ 369 mg) を得た。

Ή-NMR (400MHz, CDCls) δ ppm：

3.70-3.80 (m, 2H), 3.91 (s， 6H)， 4.15-4.25 (m, 2H), 6.37 (d， J=15.9Hz,

1H), 6.80 (s, 2H), 7.71 (d, J=15.9Hz, 1H) 参考例 3

(E) — 4一（2—ァセ卜キシエトキシ）一 3, 5—ジメトキシケィ皮酸

(E) — 3, 5—ジメトキシー 4一（2—ヒドロキシエトキシ）ゲイ皮酸（

363.8mg) のピリジン（10ml)溶液に無水酢酸（ 369ml) を加え、室温で 2 4時間反応させた。反応液に水を加え、 1. 5時間撹拌した後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を 1規定塩酸および水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去して、白色固体の（E) — 4— （2—ァセトキシェトキシ ) - 3, 5—ジメトキシケィ皮酸（360.2mg) を得た。

1 H— N M R (400MHz, CDC1₃) δ ppm：

2.09 (s， 3H), 3.88 (s, 6H), 4.20-4.40 (m, 4H)， 6.36 (d, J=15.9Hz, 1H), 6.77 (s， 2H), 7.70 (d, J=15.9Hz, 1H) 参考例 4

参考例 3と同様の方法で以下の化合物を合成した。

(E) - 4—ァセトキシケィ皮酸

Ή-NMR (400MHz, CDCls) δ ppm：

2.32 (s, 3H), 6.41 (d， J=16.0Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.58 (d， J= 8.6Hz, 2H)， 7.77 (d, J=16.0Hz, 1H)

(E) 一 3ーァセトキシケィ皮酸

Ή-NMR (400MHz, CDC1₃) δ ppm：

2.33 (s. 3H)， 6.45 (d, J=16.0Hz， 1H), 7.1-7.5 (m, 4H), 7.75(d, J=16.0Hz, 1H)

4—ァセトキシー 3, 5—ジメトキシケィ皮酸

'H-NMR (400MHz, CDC1₃) δ ppm：

2.36 (s， 3H), 3.87 (s, 6H)， 6.47 (d, J=15.8Hz, lfl), 6.82 (s, 2H), 7.79 (d, J=15.8Hz, 1H) 参考例 5

(E) - 3, 4, 5—卜リメトキシケィ皮酸クロリド

3， 4， 5—卜リメトキシケィ皮酸（10. Og) および塩化チォニル（6.1 ml) のトルエン（100 ml) 溶液に N， N—ジメチルホルムアミド（0.1 ml) を加え、 80°Cで 3時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣にへキサンを加えた後、不溶物をろ取し、（E) — 3, 4, 5—トリメ卜キシケィ皮酸クロリド（10.3g) を得た。

'H-NMR (400MHz, CDC1_S) δ ppm：

3.911 (s, 3H), 3.917 (s， 3H), 3.918 (s， 3H), 6.55 (d, J=15.4Hz， 1H), 6.80 (s, 2H)， 7.76 (d, J=15.4Hz, 1H) 参考例 6

(E) - 4 - (2—ァセトキシェトキシ）一 3， 5—ジメトキシケィ皮酸クロリ

(E) - 4 - (2—ァセ卜キシエトキシ） — 3， 5—ジメトキシケィ皮酸（ 360.2mg) のトルエン（10ml)懸濁液に塩化チォニル（414.3rag) および N， N—ジメチルホルムアミド 1滴を加え、 8 0。Cで 2時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去して、（E) — 4一（2—ァセトキシェトキシ）一 3， 5—ジメトキシケィ皮酸クロリド（377.7mg) を得た。

Ή-NMR (400MHz, CDC1₃) δ ppm：

2.09 (s， 3H), 3.89 (s, 6H), 4.25-4.45 (m, 4H), 6.55 (d, J=15.4Hz, 1H),

6.79 (s, 2H), 7.75 (d, J=15.4Hz, 1H) 参考例 7

参考例 5または 6と同様の方法で以下の化合物を合成した。

(E) - 3—クロロケィ皮酸クロリド

!H-NMR (400MHz, CDC1»)<5 ppm：

6.65 (d， J=15.6Hz, 1H), 7.3-7.65 (ra， 4H)， 7.77 (d, J=15.6Hz, 1H)

(E) - 3, 5—ジメトキシケィ皮酸クロリド

iH— NMR (400MHz, CDCls) δ ppm：

3.83 (s， 6H), 6.58 (t， J=2.2Hz, 1H)， 6.61 (d， J=15.5Hz, 1H)， 6.70 (d, J= 2.2Hz, 2H), 7.76 (d, J=15.5Hz, 1H)

(E) — 3—エトキシゲイ皮酸クロリド

Ή-NMR (400MHz, CDC ) δ ppm：

1.44 (t, J=7.0Hz, 3H)， 4.07 (q, J=7.0Hz, 2H)， 6.62 (d, J=15.5Hz, 1H)，

6.95-7.2 (m, 3H), 7.34 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.80 (d, J=15.5Hz, 1H)

(E) — 4ーメトキシケィ皮酸ク口リド

Ή-NMR (400MHz, CDC1₈)5 ppm：

3.87 (s, 3H), 6.51 (d, J=15.4Hz, 1H)， 6.9-7.6 (m, 4H), 7.80(d, J=15.4Hz, 1H)

(E) — 3—メトキシケィ皮酸クロリド

'H-NMR (400MHz, CDC1₃)5 ppm：

3.85 (s, 3H), 6.64 (d, J=15.5Hz, 1H)， 7.00-7.25 (m, 3H), 7.36 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.81 (d, J=15.5Hz, 1H)

(E) — 2—メトキシケィ皮酸クロリド

'H-NMR (400MHz, CDCU) δ ppm： 3.93 (s， 3H), 6.78 (d, J=15.6Hz, 1H)， 6.9-7.05 (m， 2H)， 7.4-7.5 On, 1H), 7.52 (dd, J=7.7, 1.7Hz, 1H)， 8.13 (d， J=15.6Hz, 1H) 参考例 8

(E) - 4 (5) 一力ルバモイルー 5 (4) — [4 - (2—ァセトキシェ卜キシ

) — 3， 5—ジメトキシシンナモイルァミノ〕イミダゾールー 2—力ルボン酸ェチル

(E) - 4 - (2—ァセトキシェトキシ）一 3， 5—ジメトキシケィ皮酸クロリド（ 377.7mg) および 5 (4 ) 一アミノー 4 (5) 一力ルバモイルイミダゾ一ルー 2—力ルボン酸ェチル（255.2rag) のピリジン（5ml) 溶液を、アルゴン雰囲気下 6 0でで 3時間反応させた。反応液を水 (200ml) に注ぎ、析出物をろ取し、水およびジェチルェ一テルで順次洗浄した。析出物を塩化メチレンに溶解し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレンメタノール = 1 0/1) で精製して、（E) - 4 (5) 一力ルバモイルー 5 (4 ) — 〔4— (2—ァセトキシェトキシ） — 3, 5—ジメトキシシンナモイルァミノ〕イミダゾール一 2—カルボン酸ェチル（130mg) を得た。

'H-NMR (400MHz, CDCls) δ ppm：

1.44 (t， J=7.1Hz, 3H), 2.09 (s, 3H), 3.91 (s, 6H), 4.20-4.45 (m， 4H), 4.48 (q, J=7.1Hz, 2H), 5.47 (brs, 1H), 6.54 (d, J=15.5Hz, 1H), 6.80 (s， 2H), 6.94 (brs, 1H), 7.70 (d， J=15.5Hz， 1H), 10.19 (s， 1H), 11,97 (brs, 1H) 参考例 9

参考例 5〜 6および 8と同様の方法で以下の化合物を合成した。

(E) 一 5 (4) — （4ーァセトキシシンナモイルァミノ）イミダゾ一ルー 4 ( 5) 一カルボキサミド

Ή-NMR (400MHz, DMSO- d_e)5 ppm：

2.29 (s， 3H), 7.1-7.45 On, 6H), 7.63 (d， J=15.6Hz, 1H), 7.78(d, J-8.0Hz, 2H), 10.35 (s， 1H), 12.64 (s， 1H)

(E) - 5 (4) - (3—ァセトキシシンナモイルァミノ）イミダゾ一ルー 4 ( 5) 一カルボキサミド

'H-NMR (270MHz, DMS0-d_e)5 ppm：

2.29 (s, 3H), 7.1-7.75 (m, 9H), 10.36 (s, 1H), 12.65 (s, 1H)

(E) 一 5 (4) ― (4—ァセトキシ一 3， 5—ジメ卜キシシンナモイルァミノ ) イミダゾ一ルー 4 (5) 一カルボキサミド

'H-NMR (400MHz, DMS0-d_e) δ ppm：

2.26 (s, 3H), 3.83 (s， 6H), 7.1-7.45 (m, 6H), 7.61 (d, J=15.6Hz, 1H), 10.31 (brs, 1H)， 12.67 (brs, 1H) 実施例 1

(E) — 5 (4) - (3, 4, 5— 卜リメトキシシンナモイルァミノ）イミダゾール— 4 (5) —カルボキサミド（化合物 1)

(E) - 3, 4, 5—トリメトキシケィ皮酸クロリド（ 400mg) 及び 5 (4) ーァミノイミダゾ一ルー 4 (5) —カルボキサミド塩酸塩（ 510mg) にピリジン

10ml) を加え 125 で 4時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水を加え不溶物をろ取した後、ジェチルェ一テルで洗浄して、（E) - 5 (4) - (3， 4

, 5— トリメトキシシンナモイルァミノ）イミダゾ一ルー 4 (5) 一カルボキサミド（480 mg) を得た。

^-NMR (400MHz, DMS0-d_e) δ ppm：

3.70 (s， 3H)， 3.84 (s， 6H), 7.10 (s, 2H), 7.15-7.4 (m, 4H), 7.58 (d, J= 15.6Hz, 1H), 10.28 (s， 1H), 12.65 (s, 1H) 実施例 2

実施例 1と同様の方法で以下の化合物を合成した。

(E) - 5 (4) - (3， 4ージメ卜キシシンナモイルァミノ）イミダゾールー 4 (5) —カルボキサミド（化合物 2)

Ή-NMR (400MHz, DMS0-d_e) δ ppm：

3.80 (s, 3H)， 3.83 (s， 3H), 7.00 (d， J=8.4Hz, 1H)， 7.12 (d， J=15.5Hz, 1H), 7.15-7.45 (m, 5H), 7.57 (d， J=15.5Hz, 1H)， 10.24 (s， 1H), 12.64 (s， 1H)

(E) - 5 (4) - (4—エトキシ一 3—メトキシシンナモイルァミノ）イミダゾール— 4 (5) 一カルボキサミド（化合物 3)

Ή-NMR (400MHz, DMS0-d_e)(5 ppm：

1.34 (t， J=7.0Hz, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.06 (q, J=7.0Hz, 2H)， 6.98 (d， J= 8.4Hz, 1H), 7.05-7.5 (m, 6H), 7.56 (d, J=15.5Hz, 1H), 10.24 (s， 1H), 12.63 (s， 1H)

(E) — 5 (4) 一（3—クロ口シンナモイルァミノ）イミダゾール— 4 (5) —カルボキサミド（化合物 4)

'H-NMR (400MHz, DMS0-d_e) δ ppm：

7.0-7.75 (m, 8H), 7.86 (s, 1H), 10.36 (s， 1H), 12.3-12.9 (br, 1H)

(E) - 5 (4) 一（3， 5—ジメトキシシンナモイルァミノ）イミダゾ一ルー 4 ( 5) —カルボキサミド（化合物 5)

Ή-NMR (400MHz, DMS0-d_e) δ ppm：

3.79 (s, 6H)， 6.55 (t， J=2.2Hz, 1H), 6.92 (brs, 2H), 7.15-7.45 (m, 4H), 7.55 (d， J=15.6Hz, 1H), 10.32 (brs, 1H)， 12.65 (brs, 1H) (E) - 5 (4) - (3—エトキシシンナモイルァミノ）イミダゾールー 4 (5 ) —カルボキサミド（化合物 6)

'H-NMR (400MHz, DMS0-d_e) δ ppm：

1.35 (t, J=7.0Hz, 3H), 4.08 (q, J=7.0Hz, 2H), 6.9-7.5 (m, 8H), 7.59 (d, J=15.6Hz, 1H), 10.31 (s， 1H), 12.4-13.1 (br, 1H) (E) — 5 (4) — （4ーメ卜キシシンナモイルァミノ）イミダゾール一 4 ( 5 ) 一カルボキサミド（化合物 7)

Ή-NMR (400MHz, DMSO-d_e) δ ppm：

3.81 (s， 3H), 6.7-7.9 (m, 9H)， 10.26 (brs, 1H), 12.63 (brs, 1H)

(E) - 5 (4) - (3—メトキシシンナモイルァミノ）イミダゾール一 4 (5 ) 一カルボキサミド（化合物 8)

¹H— NMR (400MHz, DMSO-de) δ ppm：

3.81 (s， 3H), 6.9-7.5 (m， 8H), 7.60 (d, J=15.6Hz, 1H)， 10.33 (s， 1H)， 12.65 (brs, 1H)

(E) - 5 (4 ) 一（2—メトキシシンナモイルァミノ）イミダゾ一ルー 4 (5 ) —カルボキサミド（化合物 9)

Ή-NMR (400MHz, DMSO-d.) δ ppm：

3.88 (s, 3H), 6.9-7.5 (m, 7H), 7.72 (d， J=7.4Hz, 1H), 7.89 (d, J=15.9Hz, 1H), 10.33 (brs, 1H), 12.4-13.0 (br, 1H) 実施例 3

(E) - 4 (5) 一力ルバモイル一 5 (4) - 〔3， 5—ジメトキシー 4— (2 ーヒドロキシエトキシ）シンナモイルァミノ〕イミダゾール— 2—カルボン酸ェチル（化合物 1 0)

(E) - 4 (5) —力ルバモイル— 5 (4) — 〔4一（2—ァセ卜キシェトキシ）一 3, 5—ジメトキシシンナモイルァミノ〕イミダゾ一ルー 2—力ルボン酸ェチル（700mg) のメタノール（21ml)溶液を 0°Cに撹拌下、炭酸カリウム（296rag) の水（8ml) 溶液を滴下した。外温 5°Cで、 2 0時間反応させた後、 2規定塩酸で中和し、塩化メチレンで抽出した。有機層を水洗した後、無水硫酸マグネシゥ厶で乾燥し、減圧下で溶媒を留去して、（E) - 4 (5) 一力ルバモイルー 5 ( 4 ) 一〔3， 5—ジメトキシー 4一（ 2—ヒドロキシエトキシ）シンナモイルァミノ〕イミダゾール— 2—力ルボン酸ェチル（547.4mg) を得た。

Ή-NMR (400MHz, DMS0-d_e) δ ppm：

1.33 (t, J=7.1Hz, 3H)， 3.62 (q, J=5.7Hz, 2H)， 3.84 (s, 6H), 3.92 (t, J= 5.7Hz, 2H), 4.35 (q, J=7.1Hz, 2H), 4.57 (t, J=5.7Hz, 1H), 7.08 (s, 2H)， 7.25 (d, J=15.7Hz, 1H), 7.39 (brs， 1H), 7.55-7.75 (m, 2H)， 10.45 (brs, 1H), 12.80 (brs, 1H) 実施例 4

実施例 3と同様の方法で以下の化合物を合成した。

(E) 一 5 ( 4 ) 一（4—ヒドロキシシンナモイルァミノ）イミダゾ一ルー 4 ( 5) 一カルボキサミド（化合物 1 1 )

lH-NMR (400MHz, DMS0-d_e) δ ppm：

6.81 (d， J=8.6Hz, 2H), 6.85-7.7 (m, 7H), 10.22 (brs, 1H)， 12.3-13.0 (br, 1H)

(E) 一 5 (4) - (3—ヒドロキシシンナモイルアミノ）イミダゾールー 4 ( 5) 一カルボキサミド（化合物 1 2)

■H-NMR (270MHz, DMSO-de) δ ppm：

6.7-7.7 (m, 9H), 9.4-9.8 (br, 1H), 10.34 (s， 1H), 12.63 (s， 1H)

(E) 一 5 (4) ― (3, 5—ジメ卜キシー 4—ヒドロキシシンナモイルァミノ ) イミダゾールー 4 (5) 一カルボキサミド（化合物 1 3)

^-NMR (400MHz, DMS0-d_e) δ ppm：

3.80 (s， 6H), 6.8-7.05 (m, 3H), 7.32 (s, 1H)， 7.52 (d, J=15.4Hz, 1H) 実施例 5

(E) - 5 (4) - (3, 4， 5— トリメトキシシンナモィルァミノ）イミダゾ —ルー 4 (5) —カルボキサミド塩酸塩（化合物 1 4)

(E) - 5 (4) 一（3， 4， 5— 卜リメ卜キシシンナモイルァミノ）イミダゾ一ルー 4 (5) 一カルボキサミド（470 mg) のメタノール（10ml) とエタノール（5ml) の混合溶液に 1規定塩酸（4.2 ml) を加え室温で 1 8時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をエーテルで洗浄して、（E) - 5 (4) 一（3， 4 ， 5— トリメトキシシンナモイルァミノ）イミダゾール— 4 (5) —カルボキサミド塩酸塩（470 mg) を得た。

Ή-NMR (400MHz, DMS0-d_e) «5 ppm：

3.70 (s， 3H), 3.84 (s， 6H), 7.08 (s， 2H), 7.19 (d, J=15.6Hz, 1H)， 7.62 (d， J-15.6Hz, 1H), 7.65-7.85 (m, 2H), 8.22 (brs, 1H), 10.51(s, 1H) 実施例 6

(E) - 4 (5) —力ルバモイルー 5 (4) — 〔3, 5—ジメトキシ一 4一（2 ーヒドロキシエトキン）シンナモイルァミノ〕イミダゾ一ル— 2 _カルボン酸ェチル塩酸塩（化合物 1 5)

(E) — 4 (5) 一力ルバモイルー 5 (4) — 〔3, 5—ジメトキシー 4一（ 2—ヒドロキシェ卜キシ）シンナモイルァミノ〕イミダゾ一ルー 2—カルボン酸ェチル（300mg) を塩化メチレンメタノール = 1 0ノ1の溶液（10ml) で溶解し、飽和塩化水素メタノール溶液を溶液が酸性になるまで滴下した。 '减圧下に溶媒を留去して、（E) — 4 (5) 一力ルバモイルー 5 (4) — 〔3, 5—ジメトキシ一 4一（2—ヒドロキシェ卜キシ）シンナモイルァミノ〕イミダゾ一ルー 2— カルボン酸ェチル塩酸塩（ 270.9mg) を得た。

Ή-NMR (400MHz, DMS0-d_e)<5 ppm：

1.33 (t, J=7.1Hz, 3H), 3.62 (t, J=5.7Hz, 2H), 3.84 (s, 6H), 3.92 (t, J= 5.7Hz， 2H), 4.35 (q, J=7.1Hz, 2H)， 7.08 (s, 2H)， 7.23 (d， J=15.6Hz, 1H)， 7.42 (brs, 1H)， 7.55-7.8 (m, 2H), 10.41 (s, 1H) 実施例 7

実施例 5または 6と同様の方法で以下の化合物を合成した。

(E) - 5 (4) 一（3， 4ージメ卜キシシンナモイルァミノ）イミダゾールー 4 (5) —カルボキサミド塩酸塩（化合物 1 6 ) ¹ H— N M R (400MHz, DMS0-d_e) <5 ppm：

3.80 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 7.02 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.09 (d， J=15.6Hz, 1H), 7.25 (dd， J=8.4, 1.9Hz, 1H)， 7.35 (d， J=l.9Hz, 1H)， 7.5-7.8(m, 3H), 8.11 (s, 1H)， 10.44 (s， 1H)

(E) — 5 (4) — （4一エトキン一 3—メトキシシンナモイルァミノ）イミダゾ一ルー 4 (5) 一カルボキサミド塩酸塩（化合物 1 7)

JH - NMR (400MHz, DMS0-d_e) δ ppm：

1.34 (t, J=7.0Hz, 3H)， 3.83 (s， 3H)， 4.06 (q, J=7.0Hz, 2H), 7.00 (d， J= 8.4Hz, 1H)， 7.10 (d， J=15.6Hz, 1H), 7.23 (dd， J=8.4, 1.9Hz，lH)， 7.34 (d,

J=l.9Hz, 1H), 7.62 (d， J=15.6Hz, 1H), 7.75-8.05 (m， 2H), 8.53 (s， 1H), 10.59 (s， 1H)

(E) - 5 (4) - (3, 5—ジメトキシシンナモイルァミノ）イミダゾ一ルー 4 (5) —カルボキサミド塩酸塩（化合物 1 8)

Ή-NMR (400MHz, DMS0-d_e)5 ppm：

3.79 (s， 6H)， 6.57 (t, J=2.2Hz, 1H), 6.90 (d， J=2.2Hz, 2H)， 7.24 (d， J= 15.7Hz, 1H), 7.61 (d, J=15.7Hz, 1H), 7.7-8.0 (m, 2H)， 8.44 (brs, 1H)， 10.66 (brs, 1H)

(E) - 5 (4) 一（3—エトキシシンナモイルァミノ）イミダゾール— 4 (5 ) 一カルボキサミド塩酸塩（化合物 1 9)

!H— NMR (400MHz, D S0-d_e)5 ppm：

1.35 (t, J=7.0Hz, 3Η), 4.08 (q, J=7. OHz, 2H)， 6.99 (dd, J=8.2, 1.7Hz, 1H), 7.15-7.45 (m， 4H), 7.64 (d, J=15.7Hz, 1H), 7.7-7.9 (br, 2H), 8.38

(brs, 1H), 10.65 (brs, 1H)

(E) 一 5 ( 4 ) 一 (4ーメ卜キシシンナモイルアミノ）イミダゾ一ル— 4 (5 ) —カルボキサミド塩酸塩（化合物 2 0) Ή-NMR (270MHz, DMS0-d_e) δ ppm：

3.81 (s， 3H), 6.85-8.0 (m, 8H)， 8.38 (s, 1H), 10.60 (s， 1H)

(E) - 5 (4) 一（3—メトキシシンナモイルァミノ）ィミダゾール一 4 (5 ) 一カルボキサミド塩酸塩（化合物 2 1)

Ή-NMR (270MHz, DMS0-d_e) δ ppm：

3.81 (s， 3H), 6.9-8.1 (m, 8H), 8.39 (s, 1H), 10.67 (s, 1H)

(E) — 5 (4) — （2—メトキシシンナモイルアミノ）イミダゾール一 4 (5 ) 一カルボキサミド塩酸塩（化合物 2 2)

'H-NMR (400MHz, DMS0-d_e)<5 ppm：

3.89 (s， 3H)， 6.9-7.15 On, 2H), 7.22 (d, J=15.9Hz, 1H), 7.35-7.5(m, 1H), 7.67 (dd, J=7.7, 1.5Hz, 1H), 7.93 (d, J=15.9Hz, 1H)， 8.03 (brs, 1H), 8.28 (brs, 1H), 8.92 (s, 1H), 10.99 (s， 1H) 実施例 8

(E) — 1—メチル一 5 (4) — (3, 4, 5—トリメトキシシンナモイルァミノ）イミダゾールー 4 (5) —カルボキサミド（化合物 2 3)

(E) - 5 (4) - (3, 4, 5—トリメトキシシンナモイルァミノ）イミダゾ一ル— 4 (5) 一カルボキサミド（ lOOmg) およびヨウ化メチル（41mg) の N , N—ジメチルホルムアミド（1ml) 溶液に炭酸カリウム（40rag) を加え、 4 0 °Cで 2 4時間撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸ェチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣の一部を分取薄雇クロマトグラフィー（展開溶媒：塩化メチレン/ /メタノール = 1 0/ 1) で精製し、（E) — 1—メチルー 5 (4) ― (3， 4, 5—トリメトキシシンナモイルァミノ）イミダゾール— 4 (5) —カルボキサミド（15. lmg) を得た。

Ή-NMR (400MHz, D S0-d_e) δ ppm：

3.45 (s， 3H), 3.71 (s, 3H), 3.84 (s, 6H), 6.9-7.3 (m, 5H), 7.54 (d, J= 15.8Hz, 1H), 7.64 (s， 1H), 9.95 (s, 1H) 実施例 9

(E) - 4 (5) —力ルバモイルー 5 (4) - (3, 4, 5— 卜リメ卜キシシンナモイルァミノ）イミダゾール— 2—力ルボン酸ェチル（化合物 2 4)

(E) - 3, 4, 5—卜リメトキシケィ皮酸クロリド（39mg) および 5 (4)

—ァミノ _ 4 (5 ) —力ルバモイルイミダゾ一ルー 2—カルボン酸ェチル（30mg ) をピリジン（1ml) に溶解し、 5 0°Cで 2時間撹拌した。ピリジンを減圧下で留去し、水を加えて析出物をろ取した後、水およびジェチルエーテルで順次洗浄して、（E) — 4 (5) —力ルバモイル— 5 (4) — （3, 4, 5— トリメトキシシンナモイルァミノ）イミダゾ一ルー 2—カルボン酸ェチル（23mg) を得た。 •H-NMR (400MHz, D S0-d_e) δ ppm：

1.34 (t， J=7.1Hz, 3H), 3.72 (s， 3H), 3.85 (s, 6H)， 4.36(t， J=7.1Hz, 2H), 7.09 (s, 2H)， 7.26 (d, J=16.1Hz, 1H), 7.41 (brs, 1H), 7.5-7.85 On, 2H)， 10. 5 (brs, 1H)， 12.83 (brs, 1H) 参考例 1 0

ィミノイソプロピルォキシ酢酸イソプロピル

シァノギ酸イソプロピル（2.98g) のジェチルエーテル（20ml) 溶液に、イソプロピルアルコール（ 3.6ml) を加えた。氷冷撹拌下、塩化水素ガスを 2 0分間通し、析出物をろ取した。炭酸カリウム（1.43g) を水（1.32ml) に溶解し、氷冷撹拌下、先に得た析出物を加えた後ジェチルエーテルで抽出した。無水硫酸マグネシゥムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去して、ィミノイソプロピルォキシ齚酸イソプロピル（1.56g) を得た。

Ή-NMR (400MHz, CDC1₃) <5 ppm：

1.2-1.5 (m, 12H)， 5.0-5.3 (ra, 2H), 8.70 (brs, 1H) 参考例 1 1

5 (4) —アミノー 4 (5) —力ルバモイルイミダゾ一ルー 2—力ルボン酸イソプロピルィミノイソプロピルォキシ齚酸イソプロピル（1.56g) 及び 2—ァミノシァノ酢酸アミド（ 892mg) をアルゴン雰囲気下、エタノール（10ml) 中で 1時間加熱還流した。反応液が均一になった後、室温で 1 5時間撹拌した。析出物をろ取した後、ジェチルエーテル、水およびジェチルエーテルで順次洗浄して、 5 (4) 一アミノー 4 (5) —力ルバモイルイミダゾール— 2—力ルボン酸イソプロピル (1.06 g) を得た。

¹ H— N M R (400MHz, DMSO-d,) 6 ppm：

1.29 (d, J=6.3Hz, 6H), 5.0-5.2 (m, 1H), 5.80 (s, 2H), 6.7-7.2 (m, 2H), 12.28 (brs, 1H) 実施例 1 0

(E) - 4 (5) —力ルバモイルー 5 (4) - (3， 4, 5— 卜リメトキシシンナモイルァミノ）イミダゾールー 2—力ルボン酸ィソプロピル（化合物 2 5)

5 (4) —アミノー 4 (5) —力ルバモイルイミダゾ一ルー 2—カルボン酸ィソプロピル（ 279.6ing) および（E) — 3, 4, 5—卜リメトキシケィ皮酸クロリド（ 338.2mg) をピリジン（8 ml) に溶解し、アルゴン雰囲気下 5 0。Cで 2時間撹拌した。ピリジンを減圧下に留去し、水を加え、析出物をろ取した後、水、飽和炭酸水素ナ卜リゥム水溶液、水およびジェチルエーテルで順次洗浄して、（ E) - 4 (5) 一力ルバモイルー 5 (4) - (3， 4， 5— 卜リメ卜キシシンナモイルァミノ）イミダゾールー 2—力ルボン酸ィソプロピル（40.4mg) を得た。

Ή-NMR (400MHz, CDC1₃)<5 ppm：

1.42 (d, J=6.3Hz， 6H), 3.90 (s， 3H)， 3.92 (s, 6H), 5.25-5.45 (m, 1H), 5.61 (brs, 1H)， 6.55, (d, J=15.5Hz， 1H), 6.80 (s, 2H)， 7.01 (brs, 1H)， 7.70 (d, J=15.5Hz, 1H)， 10.20 (s， 1H), 11.75-12.15 (br， 1H) 参考例 1 2

5 (4 ) 一アミノー 2— （2—ジメチルアミノエチルァミノカルボニル）イミダゾール— 4 (5) 一カルボキサミド

N, N—ジメチルエチレンジァミン（ 268mg) の N, N—ジメチルホルムアミド溶液（3 ml) に 5 (4) —アミノー 4 (5) 一力ルバモイルイミダゾ一ルー 2 カルボン酸ェチル（ lOOmg) を加え、 4 (TCで 1日間撹拌した。反応液に水を加え、水層を塩化メチレンで洗浄し、水層を減圧下濃縮した。得られた残渣をアミノプロピル化シリ力ゲルカラムクロマ卜グラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン Zメタノール = 2 0/1) で分離精製し、 5 (4) ーァミノ一 2— （2—ジメチルアミノエチルァミノカルボニル）イミダゾールー 4 (5) 一カルボキサミド（ 37m g) を得た。

Ή-NMR (400MHz, CDC1₃)5 ppm：

2.25 (s， 6H), 2.50 (t, J=5.4Hz, 2H), 3.25-3.6 (m, 2H), 5.1-5.95 (m, 2H), 6.2-7.15 (m， 2H)， 7.35-7.8 (m, 1H) 参考例 1 3

参考例 1 2と同様の方法で以下の化合物を合成した。

5 (4) 一アミノー 2— （2—ヒドロキシェチルァミノカルボニル）イミダゾールー 4 (5) —カルボキサミド

Ή-NMR (400MHz, DMS0-d_e) δ ρρια：

3.35-3.7 (m, 2H), 4.75 (t, J=5.4Hz， 2H), 5.3-5.7 (m, 2H), 6.6-6,9 (br， 2H), 7.7-7.9 (m， 1H)， 11.9-12.3 (br， 1H) 実施例 1 1

実施例 9または 1 0と同様の方法で以下の化合物を合成した。

(E) — 2—メチル一 5 (4) — （3, 4， 5— トリメトキシシンナモイルアミノ）イミダゾ一ルー 4 (5) 一カルボキサミド（化合物 2 6)

'H-NMR (400MHz, DMS0-d_e) δ ppm：

2.28 (s， 3H)， 3.69 (s， 3H)， 3.84 (s, 6H)， 7.00-7.30 (m, 5H), 7.55 (d， J= 15.5Hz, 1H), 10.25 (s, 1H)， 12.40 (s， 1H)

(E) - 4 (5) —力ルバモイルー 5 (4) - (3, 4—ジメトキシシンナモイルァミノ）イミダゾ一ルー 2—カルボン酸ェチル（化合物 2 7) ¹H— NMR (400MHz, DMS0-d_e) δ ppm：

1.33 (t， J=7.0Hz, 3H)， 3.82 (s， 3H), 3.84 (s, 3H)， 4.34 (q, J=7.0Hz, 2H), 7.03 (d， J=8.3Hz, 1H), 7.05-7.8 On, 6H)， 10.2-10.6 (br， 1H)， 12.6-13.1 (br, 1H)

(E) 一 2— （2—ジメチルアミノエチルァミノカルボニル） — 5 (4 ) — （ 3 ， 4 , 5— トリメトキシシンナモイルァミノ）イミダゾ一ル一 4 (5) —カルボキサミド（化合物 2 8)

Ή-NMR (400MHz, CDC1_S) δ ppm：

2.29 (s， 6H), 2.53 (t, J=5.8Hz, 2H), 3.4-3.6 On, 2H), 3.886 (s, 3H),

3.893 (s， 6H), 5.85-6.1 (br, 1H), 6.54 (d, J=15.4Hz, 1H), 6.76 (s， 2H), 7.35-7.5 (m, 1H), 7.65 (d, J=15.4Hz, 1H), 10.14 (brs, 1H)

(E) — 2— （ 2—ヒドロキシェチルァミノカルボニル） — 5 ( 4 ) - (3， 4 , 5— トリメ卜キシシンナモイルァミノ）イミダゾールー 4 (5) —カルボキサミド（化合物 2 9 )

Ή-NMR (400MHz, CDC ) δ ppm：

3.3-3.6 (m, 4H), 3.71 (s, 3H), 3.84 (s， 6H), 4.7-4.9 (m, 1H), 7.08 (s, 2H)， 7.23 (d, J=15.5Hz, 1H)， 7.3-7.45 (m， 2H), 7.61 (d, J=15.5Hz, 1H)， 8.1-8.3 (m, 1H), 10.34 (s, 1H)， 12.4-12.6 (br, 1H) 参考例 1 4

2— （5—ァミノ— 4一力ルバモイルイミダゾールー 1一ィル）酢酸 t e r t — ブチル

2—ァミノシァノ酢酸アミド（ lOOmg) 及びオルトギ酸ェチル（ 168^1 ) をァセトニ卜リル（ 700 1 ) に溶解し、 5 0分間加熱還流した。反応液にグリシン t e r t—ブチルエステル塩酸塩（70.5mg) 及び 5規定水酸化ナトリゥム水溶液（88 1)を加え、 9 0°Cで 4 0分間撹拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去して、 2 一（5—アミノー 4一力ルバモイルイミダゾ一ルー 1一ィル）酢酸 t e r t—ブチル (50.2mg) を得た。

Ή-NMR (400MHz, DMS0-d_e)(5 ppm：

1. 3 (s, 9H)， 4,65 (s, 2H), 5.78 (s, 2H)， 6.5-6.85 (m, 2H), 7.06 (s， 1H) 実施例 1 2

(E) — 2— 〔4一力ルバモイルー 5— （3, 4， 5—卜リメトキシシンナモイルァミノ）イミダゾールー 1—ィル〕酢酸 t e r t—ブチル（化合物 3 0)

2 - (5—ァミノ— 4一力ルバモイルイミダゾ一ル- 1一ィル）酢酸 t e r t 一ブチル（ 200mg) 及び（E) — 3, 4, 5—卜リメトキシケィ皮酸クロリド（ 214mg) のピリジン（5ml) 溶液を、アルゴン雰囲気下 1 1 0°Cで 2時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸ェチルメタノール = 5 0/1) で精製して、（E) — 2— 〔4—カルバモイルー 5— （3， 4, 5—トリメトキシシンナモイルァミノ）イミダゾ一ル一 1一ィル〕齚酸 t e r t—プチル（ 138. ½g) を得た。

•H-NMR (400MHz, DMSO-de) <5 ppm：

1.39 (s, 9H), 3.71 (s， 3H), 3.83 (s, 6H), 4.69 (s, 2H), 6.85- 7.4 (m, 5H)， 7.53 (d, J=15.7Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 9.98 (s, 1H) 実施例 1 3

(E) — 2— 〔4一力ルバモイルー 5— (3, 4, 5—卜リメトキシシンナモイルァミノ）イミダゾールー 1一ィル〕酢酸（化合物 3 1)

(E) — 2— 〔4一力ルバモイルー 5— (3， 4, 5—卜リメトキシシンナモィルァミノ）イミダゾールー 1一ィル〕酢酸 t e r t一ブチル（ 104.4mg) を 2 規定塩酸（10ml) に溶解し、 5 (TCで 1 6時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去し、分取薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：エタノール）で精製して、（E) — 2— 〔4—力ルバモイル一 5— （3， 4， 5—トリメトキシシンナモイルァミノ ) ィミダゾ一ルー 1—ィル〕酢酸（70.8mg)を得た。

'H-NMR (400MHz, D S0-d_e) <5 ppm： 3.70 (s, 3H), 3.83 (s, 6H)， 4.70 (s， 2H), 6.85-7.4 (m, 5H), 7.52 (d, J=15.7Hz, 1H), 7.65 (brs, 1H), 9.97 (brs, 1H), 11.95-13.8 (br, 1H) 実施例 1 4

(E) — 4 (5) —力ルバモイル一 5 (4) — （3, 4, 5—卜リメトキシシンナモイルァミノ）イミダゾールー 2—力ルボン酸（化合物 32)

(E) - 4 (5) 一力ルバモイルー 5 (4) — （3, 4, 5—トリメトキシシンナモイルァミノ）イミダゾールー 2—力ルボン酸ェチル（50mg) のメタノール溶液（27ml) に 2規定水酸化ナトリウム水溶液（ 1.2ml) を加え室温で 5日間撹拌した。析出物をろ去し、ろ液を減圧下に濃縮し、残渣を水に溶かした。水溶液に 1規定塩酸（ 2.4ml) を加え、析出物をろ取した後、水で洗浄し、（E) - 4 (5) —力ルバモイル— 5 (4 ) ― (3, 4, 5—トリメトキシシンナモイルァミノ）イミダゾール— 2—力ルボン酸（14mg) を得た。

'H-NMR (400MHz, DMS0-d_e) δ ppm：

3.70 (s， 3H), 3.84 (s, 6H), 7.08 (s, 2H), 7.15-7.7 (m， 4H), 10.38 (brs, 1H) 実施例 1 5

(E) - 4 (5) —力ルバモイルー 5 (4) - (3, 4, 5— トリメトキシシンナモイルァミノ）イミダゾ一ルー 2—力ルボン酸メチル（化合物 33)

(E) - 4 (5) 一力ルバモイルー 5 (4) — （3, 4， 5—卜リメトキシシンナモイルァミノ）イミダゾールー 2—力ルボン酸（31mg) を塩化メチレン（5 ml) 及びメタノ一ル（ 0.5ml) の混合液に加え、次いで氷冷下に 1 0 %トリメチルシリルジァゾメタンへキサン溶液（1ml) を加えて、そのまま 30分間撹拌した。過剰のトリメチルシリルジァゾメタンを酢酸で処理した後、減圧下に溶媒を留去した。残渣をァミノプロピル化シリ力ゲルカラムクロマ卜グラフィ一（溶出溶媒：塩化メチレンメタノール = 1 0/1) で精製し、（E) — 4 (5) 一力ルバモイル一 5 (4) — (3, 4, 5—トリメ卜キシシンナモイルァミノ）イミダゾ一ルー 2—力ルボン酸メチル（llmg) を得た。 Ή-NMR (400MHz, CDCls) δ ppm：

3.90 (s, 3H), 3.92 (s, 6H), 4.01 (s， 3H), 5.60 (brs， 1H)， 6.54 (d， J= 15.5Hz, 1H), 6.80 (s, 2H), 6.94 (brs, 1H)， 7.69 (d， J=15.5Hz, 1H), 10.21 (s, 1H) 実施例 1 6

(E) - 5 (4) - (3, 4, 5— トリメトキシシンナモイルァミノ）イミダゾ一ルー 2， 4 (5) ージカルボキサミド（化合物 3 4)

(E) 一 4 (5) 一力ルバモイルー 5 (4) ― (3， 4, 5— 卜リメ卜キシシンナモイルァミノ）イミダゾールー 2—力ルボン酸ェチル（500iDg) と塩化アンモニゥ厶（64mg) を 2 8 %アンモニア水溶液（70ml)に懸濁し、 4 0°Cで 4 1時間撹拌した。反応溶液を室温に戻し、析出した固体をろ取した後、ジェチルエーテルで洗浄して、（E) — 5 (4) — (3, 4, 5—トリメトキシシンナモイルアミノ）イミダゾ一ルー 2, 4 (5) ージカルボキサミド（182.3nig) を得た。

'H-NMR (400MHz, DMS0-d_e) δ ppm：

3.70 (s, 3H)， 3.84 (s， 6H), 6.95-8.3 (m, 10H) 実施例 1 7

(E) - 4 (5) —力ルバモイルー 5 (4) - (3, 4, 5—トリメトキシシンナモイルァミノ）イミダゾール— 2—力ルボン酸ィソプロピル塩酸塩（化合物 3 5)

(E) - 4 (5) —力ルバモイルー 5 (4) - (3， 4, 5—トリメトキシシンナモイルァミノ）イミダゾールー 2—力ルボン酸イソプロピル（40mg) を塩化メチレン（2 ml) に溶解し、飽和塩化水素イソプロピルアルコール溶液を液性が酸性になるまで加えた。減圧下に溶媒を留去して、（E) — 4 (5) 一力ルバモィル一 5 (4) — （3， 4, 5—トリメトキシシンナモイルァミノ）イミダゾ一ルー 2—力ルボン酸ィソプロピル塩酸塩（45.2mg) を得た。

¹ H— N M R (400MHz, D S0-d_e) δ ppm：

1.34 (d, J=6.3Hz, 6H), 3.71 (s, 3H)， 3.85 (s, 6H), 5.1-5.25 (m, 1H)， 7.0 -7.7 (m, 6H), 10.41 (s， 1H) 実施例 1 8

実施例 1 7と同様な方法により以下の化合物を合成した。

(E) - 4 (5) 一力ルバモイルー 5 (4) - (3， 4, 5—卜リメトキシシンナモイルァミノ）イミダゾールー 2—カルボン酸メチル塩酸塩（化合物 3 6)

Ή-NMR (400MHz, DMS0-d_e) δ ppm：

3.70 (s， 3H)， 3.84 (s， 6H), 3.87 (s, 3H), 7.08 (s, 2H), 7.23 (d， J=16.1 Hz, 1H), 7.43 (brs, 1H)， 7.55-7.75 On, 2H), 10.40 (brs, 1H)

(E) 一 4 (5) 一力ルバモイルー 5 (4 ) - (3， 4, 5—トリメトキシシンナモイルァミノ）イミダゾール— 2—力ルボン酸ェチル塩酸塩（化合物 3 7 ) 1 H— N M R (400MHz, DMSO-d,) δ ppm：

1.33 (t, J=7.1Hz, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.84 (s， 6H)， 4.35(q, J=7.1Hz, 2H), 7.08 (s, 2H), 7.23 (d, J=15.4Hz, 1H)， 7.43 (brs, 1H), 7.55-7.75 (m, 2H), 10.41 (brs, 1H)

(E) — 4 (5) 一力ルバモイルー 5 ( 4 ) - (3, 4—ジメトキシシンナモイルァミノ）イミダゾールー 2—力ルボン酸ェチル塩酸塩（化合物 3 8)

1 H - N M R (400MHz, DMSO-d _β) δ ppm：

1.34 (t， J=7.1Hz, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.84 (s， 3H)， 4.36(q, J=7. lHz, 2H), 7.03 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.16 (d, J=15.4Hz, 1H), 7.2-7.75 (m, 5H), 10.39 (s, 1H)

(E) - 2 - (2—ジメチルアミノエチルァミノカルボニル）一 5 (4) 一（3 , 4, 5— トリメトキシシンナモイルァミノ）イミダゾールー 4 (5) —カルボキサミドニ塩酸塩（化合物 3 9 )

Ή-NMR (400MHz, DMSO-d _β) <5 ppm：

2.7-3.0 (m， 6H), 3.15-3.4 (ra， 2H), 3.5-3.9 (m, 11H), 7.06 (s, 2H), 7.1- 7.7 (m, 3H), 8.65-8.85 (m， 1H)， 9.5-9.8 (br, 1H)， 10.1-10.4 (br, 1H)

(E) 一 2— （2—ヒドロキシェチルァミノカルボニル）一 5 (4) - (3， 4 ， 5—トリメ卜キシシンナモイルァミノ）イミダゾールー 4 (5) —カルボキサミド塩酸塩（化合物 4 0 )

Ή-NMR (400MHz, DMSO- d_e)5 ppm：

3.25-3.6 (in, 4H), 3.71 (s, 3H), 3.84 (s, 6H), 7.07 (s， 2H), 7.15-7.55 (m, 3H), 7.60 (d, J=15.5Hz, 1H), 8.15-8.3 (m, 1H), 10.25 (brs, 1H) 参考例 1 5

ヒドロキシィミノシァノ齚酸 t e r t—ブチル

氷冷下、シァノ酢酸 t e r t—ブチル（15.0g) に水（50ml) 、亜硝酸ナトリゥム（11.0g) 及び酢酸（8.58ml) を順次加え、室温で 1 6時間撹拌した。反応液に濃塩酸（21.0ml) を加え、析出物をろ取した後、水洗して、ヒドロキシィミノシアノ^酸 t e r t—ブチル（12.4g) を得た。

Ή-NMR (400MHz, CDC1_S) δ ppm：

1.59 (s， 9H), 11.93 (brs, 1H) 参考例 1 6

2—アミノシァノ舴酸 t e r t—ブチル 1 2シユウ酸塩

塩化水銀（76mg) の水（ 7.6ml) 溶液にアルミニウム箔（ 190mg) を加え、室温で 1分間撹拌した。溶媒を除き、アルミニウムアマルガムを水、メタノールおよびジェチルエーテルで順次洗浄した後、アルゴン雰囲気下、ジェチルエーテル ( 5.5ml) 、ヒドロキシィミノシァノ酢酸 t e r t—プチル（ l.Og) のジェチルエーテル（4 ml) 溶液および水（ 0.4ml) を順次加えた。 4 0°Cで 3 0分間撹拌した後、不溶物をセライ卜ろ過し、ろ液にシユウ酸（ 256mg) のエタノール（ 1ml) 溶液を加えた。 4 °Cで 1時間静置した後、析出物をろ取して、 2—ァミノシァノ酢酸 t e r t—ブチル 1Z2シユウ酸塩（ 596.6rag) を得た。

1H— NMR (400MHz, DMS0-d_e) δ ppm： 1.46 (s， 9H)， 4.75 (s， 1H), 5.0-7.5 (br， 3H) 参考例 1 7

5 (4) —ァミノイミダゾールー 4 (5) —カルボン酸 t e r t—プチル

2—ァミノシァノ酢酸 t e r t—プチル 1Z2シユウ酸塩（ 500mg) の塩化メチレン（5ml) 懸濁液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。塩化メチレンで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去した。残渣をクロ口ホルム（8ml) およびエタノール（6ml) に溶解し、ホルムアミジン酢酸塩（ 374mg) を加え、アルゴン雰囲気下で 3時間加熱還流した。溶媒を減圧下に留去し、残渣を塩化メチレンに溶解した。塩化メチレン溶液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去して、 5 (4) —アミノィミダゾ一ルー 4 (5) —カルボン酸 t e r t一ブチル（ 324.8mg) を得た。

Ή-NMR (400MHz, CDC1_S) <5 ppm：

1.58 (s, 9H), 4.77 (brs, 2H), 7.32 (s, 1H), 10.3-11.6 (br, lfl) 参考例 1 8

(E) — 5 (4) — （3, 4, 5—トリメトキシシンナモイルァミノ）イミダゾ一ルー 4 (5) —カルボン酸 t e r t—ブチル

(E) — 3， 4, 5—トリメ卜キシケィ皮酸クロリド（ 454mg) および 5 (4 ) ーァミノイミダゾ一ルー 4 ( 5) —力ルボン酸 t e r t—ブチル（ 32½g) をピリジン（10ml) に溶解し、 1 20。〇で1. 5時間撹拌した。ピリジンを'减圧下で留去した後、水を加えて析出物をろ取して、（E) — 5 (4) ― (3, 4, 5 ートリメトキシシンナモイルァミノ）イミダゾ一ルー 4 (5) —力ルボン酸 t e r t—プチル（ 396.5mg) を得た。

- NMR (400MHz, CDCls) 5 ppm：

1.65 (s， 9H), 3.90 (s， 3H), 3.93 (s， 6H), 6.53(d, J=15.5Hz, 1H), 6.80(s, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.70 (d, J=15.5Hz, 1H), 9.78 (s， 1H), 11.56 (s， 1H) 参考例 1 9 (E) - 5 (4) - (3, 4, 5—トリメトキシシンナモイルァミノ）イミダゾ —ルー 4 (5) —力ルボン酸

(E) - 5 (4) - (3, 4 , 5— 卜リメトキシシンナモイルァミノ）イミダゾールー 4 (5) —カルボン酸 t e r t一ブチル（ 254rag) を 2規定塩酸（40ml ) に懸濁し、 5 0°Cで 2 2時間撹拌した。析出物をろ取した後、水およびジェチルエーテルで順次洗浄して、（E) — 5 (4) — （3， 4, 5—卜リメトキシシンナモイルァミノ）イミダゾ一ルー 4 (5) 一力ルボン酸（ 209.2mg) を得た。 'H-NMR (400MHz, DMS0-d_e) δ ppm：

3.70 (s, 3H), 3.84 (s, 6H), 7.04 (s, 2H)， 7.12 (d, J-15.6Hz， 1H), 7.45- 7.65 (m, 2H), 9.90 (s， 1H), 12.0-13.7 (br, 1H) 参考例 2 0

(E) - 5 - (3, 4, 5— 卜リメトキシスチリル）イミダゾ [4, 5 -d] [ 1 , 3] ォキサジン— 7—オン

(E) — 5 (4) — (3, 4, 5— トリメトキシシンナモイルァミノ）イミダゾールー 4 (5) 一力ルボン酸（ lOOmg) のピリジン（5ml) 溶液に無水酢酸（ 81.5 1 ) を加え、室温で 1時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレンメタノール = 1 0/1) で精製して、（E) — 5— （3， 4, 5— 卜リメトキシスチリル）イミダゾ [4 , 5 - d] [1， 3] ォキサジン一 7—オン（75mg)を得た。

'H-NMR (400MHz, DMS0-d«)5 ppm：

3.70 (s， 3H), 3.84 (s， 6H), 7.04 (d， J=16.1Hz, 1H), 7.16 (s, 2H), 7.70 (d, J=16.1Hz, 1H), 8.22 (brs, 1H), 12.7-14.6 (br, 1H) 実施例 1 9

(E) 一 N— (2—ヒドロキシェチル）一 5 (4) — （3， 4, 5— 卜リメトキシシンナモイルァミノ）イミダゾールー 4 (5) —カルボキサミド（化合物 4 1 )

(E) - 5 - (3, 4， 5—トリメトキシスチリル）イミダゾ [4， 5 - d] [ 1 , 3] ォキサジン— 7—オン（50mg) のピリジン（1 ml) 溶液に 2—ァミノエタノール（73.3 1 ) を加え、室温で 2 0時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去した後、残渣を水およびジェチルエーテルで順次洗浄して、（E) -N- (2— ヒドロキシェチル）一 5 (4) — (3， 4, 5—卜リメトキシシンナモイルアミノ）イミダゾール— 4 (5) 一カルボキサミド（40.3ing) を得た。

^-NMR (400MHz, DMSO-d.) <5 ppm：

3.25-3.4 (in, 2H), 3.45-3.6 (m, 2H)， 3.70 (s, 3H), 3.85 (s, 6H)， 4.77 (t, J=5.3Hz, 1H)， 7.10 (s， 2H)， 7.22 (d, J=15.5Hz, 1H)， 7.37 (s, 1H), 7.57 (d， J=15.5Hz, 1H), 7.80-7.95 (m, 1H), 10.32 (brs, 1H)， 12.5-12.8(br, 1H) 実施例 2 0

(E) — N— (2—ジメチルアミノエチル）一 5 (4) - (3， 4, 5—トリメトキシシンナモイルァミノ）イミダゾールー 4 (5) 一カルボキサミド（化合物 4 2)

(E) - 5 - (3, 4， 5—トリメ卜キシスチリル）イミダゾ [4, 5— d] [1, 3] ォキサジン一 7—オン（23.7mg) のピリジン（5 ml) 溶液に N， N— ジメチルエチレンジァミン（63.2 U ) を加え、室温で 2時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をジェチルエーテルで洗浄し、（E) -N- (2—ジメチルアミノエチル）一 5 (4 ) — (3， 4， 5— 卜リメトキシシンナモイルァミノ ) ィミダゾ一ルー 4 (5) —カルボキサミド（18.9mg)を得た。

¹ H— N M R (400MHz, DMSO-d _β) δ ppm：

2.17 (s， 6H), 2.39 (t, J=6.7Hz, 2H), 3.2-3.45 (m， 2H), 3.70 (s, 3H), 3.85 (s, 6H), 7.10 (s, 2H), 7.23 (d, J=15.5Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.58 (d， J=15.5Hz, 1H), 7.75-7.9 (m, 1H)， 10.31 (s， 1H)， 12.67 (s, 1H) 実施例 2 1

(E) — N— （ 1 H—テトラゾ一ルー 5—ィル） — 5 (4) — (3， 4, 5—トリメトキシシンナモイルァミノ）イミダゾ一ルー 4 (5) —カルボキサミド（化合物 4 3) (E) - 5 - (3, 4 , 5— 卜リメトキシスチリル）イミダゾ [4， 5 - d] [1, 3] ォキサジン一 7—オン（ lOOmg) のピリジン（2 ml) 溶液に 5—アミノ一 1 H—テトラゾール（ 130mg) を加え、 100°Cで 17時間撹拌した。析出物をろ取した後、水、ジェチルエーテル及びメタノールで順次洗浄して、（E) — N 一（ 1 H—テトラゾール一 5—ィル）一 5 (4) — (3， 4, 5—トリメトキシシンナモイルァミノ）イミダゾール— 4 (5) —カルボキサミド（60.4mg) を得

•H-NMR (400MHz, D S0-d_e) δ ppm：

3.71 (s， 3H), 3.84 (s, 6H)， 7.06 (s， 2H)， 7.14 (d, J=15.3Hz, 1H), 7.5- 7.75 (m, 2H), 10.27 (s, 1H)， 11.2-12.2 (br, 1H), 12.99 (s， 1H), 15.6- 16.6 (br, 1H) 実施例 2 2

(E) -N- ( 1 H—テトラゾ一ルー 5—ィル） — 5 (4) 一 (3, 4, 5—卜リメトキシシンナモイルァミノ）イミダゾールー 4 (5) 一カルボキサミドカリゥム塩（化合物 4 4)

(E) — N— （ 1 H -テトラゾ一ルー 5 -ィル）一 5 (4) 一 (3, 4， 5— トリメ卜キシシンナモイルァミノ）イミダゾールー 4 (5) 一カルボキサミド（ 36.4mg) のメタノール（5ml) 溶液に炭酸カリウム（ 6. lmg) を加え、反応液が均一になるまで携拌した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をメタノールで洗浄して、（E) -N- (1 H—テトラゾールー 5—ィル）一 5 (4) — (3, 4, 5—トリメトキシシンナモイルァミノ）イミダゾールー 4 (5) 一カルボキサミドカリゥム塩（39.8mg) を得た。

1 H - N M R (400MHz, DMS0-d_e) δ ppm：

3.69 (s, 3H), 3.84 (s， 6H), 6.5-7.4 (m, 4H), 7.57 (d, J=15.7Hz, 1H), 11.7-12.9 (br, 1H) 実施例 2 3

(E) -N- (2—ジメチルアミノエチル）一 5 (4) - (3, 4, 5— 卜リメトキシシンナモイルァミノ）イミダゾールー 4 (5) 一カルボキサミドニ塩酸塩 (化合物 4 5 )

(E) — N— （2—ジメチルアミノエチル）一 5 (4) - (3， 4, 5—トリメ卜キシシンナモイルァミノ）イミダゾールー 4 (5) -カルボキサミド（30mg ) のメタノール（5ml) 溶液に飽和塩化水素メタノール溶液を液性が酸性になるまで加え、減圧下に溶媒を留去した。残渣をジェチルエーテルで洗浄して、（E ) — N— (2—ジメチルアミノエチル）一 5 (4) — （3, 4, 5—トリメトキシシンナモイルァミノ）イミダゾ一ルー 4 (5) —カルボキサミドニ塩酸塩 (28.2mg) を得た。

Ή-NMR (400MHz, DMS0-d«) δ ppm：

2.81 (s， 3H), 2.82 (s, 3H), 3.2-3.35 (m, 2H), 3.55-3.7 On, 2H), 3.71 (s， 3H)， 3.85 (s, 6H), 7.08 (s, 2H), 7.22 (d, J=15.5Hz, 1H), 7.61 (d, J=15.5 Hz, 1H), 7.75-8.0 (br, 1H), 8.5-8.7 (br， 1H), 9.9-10.2 (br, 1H), 10.4- 10.55 (br, 1H) 参考例 2 1

3— （3, 4—ジメトキシフエ二ル） ― 2—メチル一 2—プロペン酸

3， 4—ジメトキシベンズアルデヒド（ 3.3 g )とメチルマロン酸（ 4.7 g ) にピぺリジン（ 3.9 ml ) とピリジン（ 25 ml )を加え、 1 0 0 °Cで 1 4時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し、残渣を氷冷下に塩酸溶液に注いだ。析出結晶を濂取した後、水洗し、 3— （3, 4—ジメトキシフエ二ル）一 2—メチルー 2 一プロペン酸（3.05 g )を得た。

Ή-NMR (400MHz, CDC1 , δ ppm：

2.19 (s， 3H), 3.92 (s， 3H)， 3.93 (s， 3H), 6.92 (d, J-8.4Hz, 1H), 7.00 (d， J=l.9Hz， 1H), 7.09 (dd, J=8.4， 1.9Hz， 1H), 7.78 (s, 1H) 参考例 2 2

参考例 2 1と同様の方法で以下の化合物を合成した。

2—メチル一 3— (3, 4， 5—トリメ卜キシフエニル）一 2—プロペン酸 Ή-NMR (400MHz, CDCls) δ ppm：

2.18 (d, J=l.4Hz, 3H), 3.89 (s， 6H)， 3.90 (s, 3H), 6.68 (s, 2H)， 7.76 (brs， 1H) 参考例 2 3

3— （3, 4 -ジメトキシフエ二ル）一 2—メチルー 2—プロペン酸クロリド

3— （3, 4—ジメトキシフエ二ル） ― 2—メチルー 2—プロペン酸（ 2.0 g )にトルエン（ 15 ml 塩化チォニル（ 1.3 ml ) 及び N, N—ジメチルホルムアミド（1滴）を加え、 8 (TCで 7 0分間撹拌した。反応液を弒圧下に濃縮後トルエンを加え、再び減圧下に濃縮し、 3— (3, 4ージメ卜キシフエニル） ― 2ーメチルー 2—プロペン酸クロリド（ 2.21 g ) を得た。

Ή-NMR (400MHz, CDC1₃) δ ppm：

2.24 (s, 3H), 3.93 (s, 3H)， 3.95 (s, 3H), 6.94 (d, J=8.4Hz, 1H)， 7.01 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.14 (dd, J=8.4, 2.0Hz, 1H)， 8.00 (s， 1H) 実施例 2 4

(E) — 5 (4) — 〔3— (3, 4—ジメトキシフエ二ル）一 2—メチル一 2 一プロぺノィルァミノ〕イミダゾ一ル— 4 (5) —カルボキサミド（化合物 4 6 )

3— （3, 4—ジメトキシフエ二ル）一 2—メチルー 2—プロペン酸クロリド

( 500 mg ) と 5 (4) —ァミノイミダゾールー 4 (5) —カルボキサミド塩酸塩（ 340 mg ) にピリジン（ 5 ml ) を加え 1 2 5 )で 2時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し、水を加え析出物を濾取した後、水及びジェチルエーテルで洗 '净し、（E) — 5 (4) - 〔3— （3, 4—ジメトキシフエニル）一 2—メチル — 2—プロぺノィルァミノ〕イミダゾールー 4 (5) —カルボキサミド（610 mg ) を得た。

^-NMR (270MHz, DMS0-d_e) δ ppm：

2.19 (d， J=l.0Hz, 3H)， 3.796 (s， 3H)， 3.800 (s, 3H), 6.9-7.6 (m, 7H), 10.8 (s, 1H), 12.7 (brs, 1H) 実施例 2 5

(E) 一 5 (4) - 〔3— (3， 4ージメトキシフエ二ル）一 2—メチル一 2— プロぺノィルァミノ〕イミダゾールー 4 (5) —カルボキサミド塩酸塩（化合物 4 7 )

(E) — 5 (4 ) 一〔3— (3, 4—ジメトキシフエ二ル）一 2—メチルー 2 一プロぺノィルァミノ〕イミダゾールー 4 (5) 一カルボキサミド（ 580 mg ) にメタノール（ 5 ml ) と 2規定塩酸（ 3.1 ml ) を加え、 2時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し、（E) — 5 (4) — 〔3— （3， 4—ジメトキシフユ二ル） — 2—メチル— 2—プロぺノィルァミノ〕イミダゾールー 4 (5) 一カルボキサミド塩酸塩（ 626 mg ) を得た。

Ή-NMR (270MHz, DMSO-de) δ ppm：

2.20 (s, 3H), 3.796 (s， 3H), 3.804 (s, 3H)， 6.9-7.2 (m, 3H), 7.53 (s， 1H), 7.7-8.0 (br, 2H)， 8.31 (s， 1H), 10.78 (s, 1H) 参考例 2 4

3— （3, 4—ジメトキシフエ二ル）一 2—ブテン酸

60%水素化ナトリウム（ 500mg) にアルゴン気流中、乾燥テトラヒドロフラン (10ml) を加えた。氷冷下、ジェチルホスホノ酢酸ェチル（ 2.6g) のテトラヒドロフラン（5ml) 溶液及び 3， 4—ジメトキシァセトフエノン（ 2.0g) のテ卜ラヒドロフラン（5 ml) 溶液を順次加え、 5 (TCで 3時間撹拌した。反応液を氷冷後、塩化アンモニゥム水溶液を加え減圧下に濃縮した。残渣に水を加え塩化メチレンで抽出、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣にメタノール（30ml) と 2規定水酸化ナトリウム水溶液（16.5ml) を加え、室温で 1 8時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し、残渣に水を加え、水層をジェチルエーテルで洗浄した後、濃塩酸で酸性にし、酢酸ェチルで抽出した。舴酸ェチル層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮し、 3— （3 , 4ージメトキシフヱニル）一 2—ブテン酸（1.1 ) を得た。

1H - NMR (400MHz, CDCls) δ ppm： 2.59 (d, J=l.1Hz, 3H), 3.92 (s， 3H), 3.93 (s， 3H), 6.15(d, J=l.1Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.03 (d, J=2.2Hz, 1H), 7.13(dd, J=8, 4， 2.2Hz, 1H) 参考例 2 5

参考例 2 4と同様の方法で以下の化合物を合成した。

3— (3, 4, 5—トリメトキシフエ二ル） — 2—ブテン酸

Ή-NMR (400MHz, CDCls) δ ppm：

2.59 (d, J=l.2Hz, 3H), 3.88 (s， 3H)， 3.90 (s, 6H), 6.14 (d, J=l.2Hz， 1H), 6.70 (s, 2H) 参考例 2 6

3 - (3, 4ージメ卜キシフエニル）一 2—ブテン酸クロリド

3— （3， 4—ジメトキシフエ二ル）一 2—ブテン酸（ 1.07 g ) にトルエン ( 10 ml )、塩化チォニル（ 0.7 ml ) 及び N， N—ジメチルホルムアミド（1 滴）を加え、 8 0°Cで 1 0 0分間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮後トルエンを加え、再び减圧下に濃縮して、 3— (3， 4ージメトキシフヱニル）一 2—ブテン酸クロリド（ 1.27 g ) を得た。

•H-NMR (400MHz, CDC1₃) δ ppm：

2.5-2.65 (m， 3H), 3.85-4.05 (m, 6H), 6.1-6.5 (m, 1H), 6.8-7.35 (m, 3H) 参考例 2 7

参考例 2 6と同様の方法で以下の化合物を合成した。

3 - (3, 4, 5—トリメ卜キシフヱ二ル） — 2—ブテン酸クロリド

Ή-NMR (400MHz, CDCls) <5 ppm：

2.54 (d， J=l.2Hz, 2H)， 2.59 (d， J=l.3Hz, 1H)， 3.7-4.0 (m， 9H)， 6.15 (d， J=l.3Hz, 0.34H), 6.42 (d, J=l.2Hz, 0.66H), 6.70 (s, 0.66H), 6.71 (s, 1.34H)

2—メチルー 3— (3， 4， 5— 卜リメ卜キシフエニル）一 2—プロペン酸クロリ

Ή-NMR (400MHz, CDC1_S)5 ppm：

2.23 (d, J=l.3Hz， 3H)， 3.90 (s， 6H), 3.91 (s, 3H), 6.70 (s， 2H), 7.98 (brs, 1H) 実施例 2 6

(E) - 5 (4 ) - 〔3— (3, 4—ジメトキシフヱニル）一 2—ブテノィルァミノ〕イミダゾ一ルー 4 (5) 一カルボキサミド（化合物 4 8)

3— ( 3， 4ージメトキシフェニル）一 2—ブテン酸クロリド（500 mg) と 5 (4) ーァミノイミダゾール— 4 (5) —カルボキサミド塩酸塩（ 340 mg ) にピリジン（ 5 ml ) を加え 1 2 5 °Cで 5時間撹拌した。反応液を滅圧下に濃縮し、水を加え析出物を濾取した後、水およびジェチルエーテルで洗浄し、（E) — 5 (4) 一〔3— (3， 4—ジメトキシフエ二ル）一 2—ブテノィルァミノ〕ィミダゾ一ルー 4 (5) 一カルボキサミド（ 670mg) を得た。

1 H— N M R (400MHz, DMSO-de) δ ppm：

2.58 (s， 3H)， 3.79 (s， 3H)， 3.83 (s， 3H), 6.66 (s, 1H), 7.00(d, J=8.0Hz, 1H), 7.1-7.5 (m, 5H), 10.21 (s， 1H) 実施例 2 7

実施例 2 6と同様の方法で以下の化合物を合成した。

(E) — 5 (4) 一〔3— （3， 4, 5—卜リメ卜キシフエニル）一 2—ブテノィルァミノ〕イミダゾ一ルー 4 (5) —カルボキサミド（化合物 4 9)

1 H— N M R (400MHz, DMSO-de) <5 ppm：

2.59 (s， 3H), 3.69 (s, 3H), 3.85 (s, 6H), 6.64 (s, 1H)， 6.91 (s, 2H), 7.1 -7.35 (m, 2H), 7.39 (s， 1H), 10.20 (s， 1H), 12.3-13.0 (br, 1H)

(E) — 5 (4) - 〔2—メチルー 3— （3， 4, 5—トリメトキシフエニル）一 2—プロぺノィルァミノ〕イミダゾールー 4 (5) —カルボキサミド（化合物 5 0) ¹ H - N MR (400MHz, DMSO-de) δ ppm：

2.21 (d， J=l.1Hz, 3H)， 3.70 (s, 3H), 3.81 (s， 6H), 6.79 (s, 2H), 7.30 (brs, 1H), 7.36 (s， 1H), 7.44 (brs, 1H)， 7.49 (s， 1H), 10.83 (s, 1H)， 12.71 (s, 1H) 実施例 2 8

(E) - 5 (4) ― 〔3— (3， 4ージメ卜キシフエニル）一 2—ブテノィルァミノ〕イミダゾールー 4 (5) —カルボキサミド塩酸塩（化合物 5 1)

(E) - 5 (4) 一〔3— （3, 4—ジメトキシフエ二ル）一 2—ブテノィルァミノ〕イミダゾールー 4 (5) 一カルボキサミド（ 600mg) にメタノール（10 ml) と 2規定塩酸（ 3.1ml) を加え、室温で 3時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し、（E) — 5 (4) - 〔3— （3, 4—ジメトキシフエ二ル） — 2—ブテノィルァミノ〕イミダゾール— 4 (5) —カルボキサミド塩酸塩（ 520 mg ) を得た。

1H— NMR (400MHz, DMS0-d_e) δ ppm：

2.59 (s， 3H), 3.80 (s, 3H), 3.83 (s， 3H), 6.74 (s, 1H), 7.01(d, J=8, 8Hz, 1H), 7.1-8.0 (m, 4H), 8.53 (s, 1H), 10.62 (s, 1H) 実施例 2 9

実施例 2 8と同様の方法で以下の化合物を合成した。

(E) — 5 (4) — 〔3— （3, 4, 5—卜リメトキシフエ二ル）一 2—ブテノィルァミノ〕イミダゾールー 4 (5) 一カルボキサミド塩酸塩（化合物 5 2) ^-NMR (400MHz, DHS0-d«) δ ppm：

2.59 (s, 3H), 3.70 (s, 3H)， 3.85 (s， 6H), 6.71 (s， 1H), 6.92 (s,2H)， 7.6 -7.8 (br, 2H), 8.25 (brs, 1H), 10.52 (s, 1H)

(E) — 5 (4) — 〔2—メチルー 3— (3， 4， 5—トリメ卜キシフエニル） — 2—プロぺノィルァミノ〕イミダゾ一ル— 4 (5) —カルボキサミド塩酸塩（化合物 5 3 ) Ή-NMR (400MHz, DMSO-de) δ ppm：

2.21 (d, J=l.3Hz, 3H), 3.70 (s， 3H)， 3.81 (s, 6H)， 6.79 (s， 2H), 7.51 (s, 1H), 7.66 (brs, 2H)， 7.95-8.15 (br， 1H), 10.77 (s， 1H) 実施例 3 0

血管平滑筋細胞増殖抑制試験

自然発症高血圧ラット（SHR) 胸部大動脈血管平滑筋細胞を e X p 1 a n t 法にて分離し、 9 6ゥヱルプレートに 5 0 0 0細胞 Zゥヱルずつ加え、 3 7°C、 9 5%空気、 5%炭酸ガスの条件下、 1 0%ゥシ胎児血清含有 DM EM培養液中で 3日間培養した。 3日後に各ゥニルの培養液を薬物を含有させた DMEM培養液に交換し、卜リチウム標識したチミジンを加え、 2 4時間培養した。培養後、 DN A分画に取り込まれた放射活性を測定し、細胞増殖活性の指標とした。なお、化合物の増殖抑制活性は無処置群に対し、 5 0%阻害を示す濃度（ I C₅₀) で表した。その結果は以下の表の通りである。

化合物 5 0%阻害活性濃度（IC₅。， ^M)

4 2 4

1 4 4 6

1 6 7 6

1 8 7 4

1 9 7 0

2 1 9 1

2 6 1 9

3 3 2 8

3 4 3 4

3 5 2 0

3 7 9

3 8 2 4 化合物 5 0 %阻害活性濃度（IC₅₀, μΜ)

4 1 2 0

4 5 6 0

5 1 2 6

5 2 1 8

5 3 2 4

実施例 3 1

急性毒性試験

雄性 7週齢 I CR系マウスを 1群 5匹として、 4時間絶食後、 0. 5 %カルボキシメチルセルロースナトリウムに懸濁した（Ε) - 5 (4 ) 一 2— （3， 4, 5— 卜リメトキシシンナモイルァミノ）イミダゾールー 4 ( 5) 一カルボキサミド塩酸塩を 1 0 0、 3 0 0、 1 0 0 0、 2 0 0 O mgZk g経口投与し、死亡の有無を検討したところ、 2 0 0 O mgZk g投与群においても死亡例は認められず、特に異常も発生しなかった。処方例 1

細粒

主薬 1 0 0 m g

乳糖 6 0 0 m g

トウモロコシ澱粉 2 6 5 mg

ヒドロキシプロピルセルロース 3 0 m g

ステアリン酸カルシウム 5 m g

(合計 1 0 0 Omg)

処方例 2

カプセル

主薬 1 0 0 m g

結晶セルロース 5 0 m g カルメロースカルシウム 1 3 mg ヒドロキシプロピルセルロース 4 m g ステアリン酸カルシウム 3 mg

(合計 1 7 Omg)

Claims

請求の範囲

1 . 一般式

〔式中の Aおよび Bは、どちらか一方が一般式

(式中の R ¹ は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、シクロアルキルアルコキシ基、ァラルキルォキシ基、低級ァシル基、モノまたはジ低級アルキル置換アミノ基または低級アルコキシカルボニル基であり、 R ² および R ³ は同じでも異なっていてもよく、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、シク口アルキルアルコキシ基またはァラルキルォキシ基であり、 R < および R ⁵ は同じでも異なっていてもよく、それぞれ水素原子または低級アルキル基である）で表される基であり、他方が置換基として、一般式

— (CH₂)_n-R

— (CH₂)_m-R^a

(式中の R * は水酸基、アミノ基、モノまたはジ低級アルキル置換アミノ基であり、 mは 2〜6の整数である）で表される基を有していてもよい力ルバモイル基であり、 R ⁷ は水素原子または置換基としてカルボキシル基または低級アルコキシカルボ二ル基を有していてもよい低級アルキル基である〕で表されるィミダゾ一ル誘導体およびそれらの薬理学的に許容される塩。

2 .

〔式中の A ' および Β · は、どちらか一方が一般式一

(式中の R ¹ は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、シクロアルキルアルコキシ基、ァラルキルォキシ基、低級ァシル基、モノまたはジ低級アルキル置換アミノ基または低級アルコキシカルボニル基であり、 R ² および R ³ は同じでも異なっていてもよく

、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、シク口アルキルアルコキシ基またはァラルキルォキシ基であり、 R < および R ⁵ は同じでも異なっていてもよく、それぞれ水素原子または低級アルキル基である）で表される基であり、他方が力ルバモイル基であり、 R ⁸ は水素原子、低級アルキル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基または置換基として、一般式

— (CH₂) -R^a

(式中の R * は水酸基、アミノ基、モノまたはジ低級アルキル置換アミノ基であり、 mは 2〜6の整数である）で表される基を有していてもよい力ルバモイル基であり、 R ⁷ は水素原子または置換基としてカルボキシル基または低級アルコキシカルボ二ル基を有していてもよい低級アルキル基である〕で表される請求項 1 記載のィミダゾール誘導体およびそれらの薬理学的に許容される塩。

3 . 一般式

〔式中の A ^e および B ^e は、どちらか一方が一般式

(式中の R "は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルコキシ基またはヒド口キシ低級アルコキシ基であり、 R ² ·および R ³ ·は同じでも異なっていてもよく、それぞれ水素原子または低級アルコキシ基であり、 R ⁴ および R ⁵ は同じでも異なっていてもよく、それぞれ水素原子または低級アルキル基である）で表される基であり、他方が置換基として、一般式

— (CH₂)_n— R

— (CH₂)_m-R*

(式中の R ' は水酸基、アミノ基、モノまたはジ低級アルキル置換アミノ基であり、 mは 2〜6の整数である）で表される基を有していてもよい力ルバモイル基であり、 R ⁷ は水素原子または置換基としてカルボキシル基または低級アルコキシカルボ二ル基を有していてもよい低級アルキル基である〕で表される請求項 1 記載のィミダゾール誘導体およびそれらの薬理学的に許容される塩。

4 . 一般式