明 細 書 ィミダゾール誘導体および血管壁肥厚抑制剤 技 術 分 野
本発明は、 血管内膜細胞の過剰増殖抑制作用を有し、 医薬品として有用なイミ ダゾール誘導体に関するものである。 技 術 背 景
血管壁への脂質の蓄積や血管内膜における細胞増殖、 さらにはコラーゲンの蓄 積等の進展により動脈硬化が進行し、 血管壁が肥厚化または閉塞をきたす。 この ような状態を放置しておくと、 狭心症、 心筋梗塞や脳梗塞等の重篤な事態を招く 危険性がある。 現在、 このような動脈硬化によって招来される血管壁の肥厚化ま たは閉塞を抑制する薬剤は未だ開発されていない。
例えば、 狭心症や心筋梗塞の治療には外科的な A— Cバイパス術が施されてい たが、 近年、 治療方法としての簡便さから経皮的冠動脈形成術 ( percutaneous transluminal coronary angioplasty , 以下 P T C Aという) 、 狭窄部位の病変 組織を選択的に切削する D C A (directional coronary atherectomy) ゃステン 卜の血管内留置等の血管再建術が大ぃに普及し、 臨床的に施行されている。 ところが、 P T C Aにおいてはバルーンカテーテルの挿入により損傷を受けた 部位で血管平滑筋の異常増殖等の原因により血管壁の肥厚化が再度起きるため、 術後の再狭窄の発症率は 3 0〜4 0 %と高く、 また D C Aゃステン卜の血管内留 置の場合も P T C Aと同様な再狭窄が惹起されることより、 上記血管再建術にお いても大きな課題が残存している。
更に、 近年、 食生活の変化等の要因により、 動脈の狭窄を呈する患者が増加傾 向にあり、 また P T C Aや D C A等の施行頻度も増加しつつあることより、 血管 内膜の異常増殖を顕著に抑制し、 心臓、 脳等の各種臓器の動脈、 細動脈、 特に冠 状動脈の血管壁の肥厚化に対して優れた効果を示す薬剤の開発が大いに嘱望され ている。
発 明 の 開 示
本発明の化合物は、 一般式
〔式中の Aおよび Bは、 どちらか一方が一般式
(式中の R 1 は水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 低級アルキル基、 低級アルコ キシ基、 ヒドロキシ低級アルコキシ基、 シクロアルキルアルコキシ基、 ァラルキ ルォキシ基、 低級ァシル基、 モノまたはジ低級アルキル置換アミノ基または低級 アルコキシカルボニル基であり、 および R s は同じでも異なっていてもよく 、 それぞれ水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 シク 口アルキルアルコキシ基またはァラルキルォキシ基であり、 R < および R s は同 じでも異なっていてもよく、 それぞれ水素原子または低級アルキル基である) で 表される基であり、 他方が置換基として、 一般式
— (CH2)n— R
(式中の Rは水酸基、 アミノ基、 モノまたはジ低級アルキル置換アミノ基であり 、 nは 2〜6の整数である) で表される基またはテトラゾリル基を有していても よい力ルバモイル基であり、 R e は水素原子、 低級アルキル基、 カルボキシル基 、 低級アルコキシカルボニル基または置換基として、 一般式
— (CH2)m— R8
(式中の R * は水酸基、 アミノ基、 モノまたはジ低級アルキル置換アミノ基であ り、 mは 2〜6の整数である) で表される基を有していてもよい力ルバモイル基
であり、 R 7 は水素原子または置換基としてカルボキシル基または低級アルコキ シカルボ二ル基を有していてもよい低級アルキル基である〕 で表されるィミダゾ
—ル誘導体およびそれらの薬理学的に許容される塩に関するものである。
本発明は前記一般式 ( I ) で表されるィミダゾール誘導体又はそれらの薬理学 的に許容される塩からなる医薬に関するものである。
本発明は前記一般式 ( I ) で表されるイミダゾール誘導体又はそれらの薬理学 的に許容される塩を有効成分として含有する血管壁肥厚抑制剤に関するものであ る。
本発明は前記一般式 ( I ) で表されるイミダゾ一ル誘導体又はそれらの薬理学 的に許容される塩を投与することによる血管内膜細胞過剰増殖に起因する疾患の 予防または治療方法に関するものである。
本発明は血管内膜細胞過剰増殖に起因する疾患の予防または治療用の製剤の製 造のための前記一般式 ( I ) で表されるィミダゾール誘導体又はそれらの薬理学 的に許容される塩の使用に関するものである。
更に、 本発明は前記一般式 (I ) で表されるイミダゾ一ル誘導体又はそれらの 薬理学的に許容される塩の血管壁肥厚抑制剤としての使用に関するものである。 発明を実施するための最良の形態
本発明者らは、 血管内膜細胞の異常増殖に対して抑制効果を示す化合物を見出 すべく鋭意研究した結果、 前記一般式 (I ) で表されるある種のイミダゾ一ル誘 導体が、 優れた血管平滑筋細胞の増殖抑制活性等を有し、 血管壁肥厚抑制剤とし て有用であるという知見を得、 本発明を成すに至った。
すなわち、 本発明は、 血管内膜細胞の過剰増殖抑制作用を有し、 血管壁肥厚抑 制剤として有用な、 一般式
(I)
〔式中の Aおよび Bは、 どちらか一方が一般式 一
(式中の R 1 は水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 低級アルキル基、 低級アルコ キシ基、 ヒドロキシ低級アルコキシ基、 シクロアルキルアルコキシ基、 ァラルキ ルォキシ基、 低級ァシル基、 モノまたはジ低級アルキル置 ァミノ基または低級 アルコキシカルボニル基であり、 R 2 および R s は同じでも異なっていてもよく 、 それぞれ水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 シク 口アルキルアルコキシ基またはァラルキルォキシ基であり、 R < および R 5 は同 じでも異なっていてもよく、 それぞれ水素原子または低級アルキル基である) で 表される基であり、 他方が置換基として、 一般式
— (CH2)n-R
(式中の Rは水酸基、 アミノ基、 モノまたはジ低級アルキル置換アミノ基であり 、 nは 2〜6の整数である) で表される基またはテトラゾリル基を有していても よい力ルバモイル基であり、 R e は水素原子、 低級アルキル基、 カルボキシル基 、 低級アルコキシカルボニル基または置換基として、 一般式 — (CH2)m-Ra
(式中の R * は水酸基、 アミノ基、 モノまたはジ低級アルキル置換アミノ基であ り、 mは 2〜6の整数である) で表される基を有していてもよい力ルバモイル基 であり、 R 7 は水素原子または置換基としてカルボキシル基または低級アルコキ シカルボ二ル基を有していてもよい低級アルキル基である〕 で表されるィミダゾ ール誘導体およびそれらの薬理学的に許容される塩に関するものであり、 血管内 膜細胞過剰増殖に起因する疾患の予防または治療に有用である。
ここで、 本発明の前記一般式 ( I ) で表される化合物において、 低級アルキル 基とは、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソブ
チル基、 s e c—ブチル基、 t e r t—ブチル基、 ペンチル基、 イソペンチル基 、 ネオペンチル基、 t e r t—ペンチル基、 へキシル基等の炭素数 1〜6の直鎖 伏または枝分かれ状のアルキル基をいい、 低級アルコキシ基とは、 メ トキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 イソプロポキシ基、 ブトキシ基、 イソブトキシ基、 s e c—ブトキシ基、 t e r t —ブトキシ基、 ペンチルォキシ基、 ィソペンチル ォキシ基、 ネオペンチルォキシ基、 t e r t —ペンチルォキシ基、 へキシルォキ シ基等の炭素数 1〜 6の直鎖状または枝分かれ状のアルコキシ基をいう。 ァラル キルォキシ基とは、 フヱニル基、 ナフチル基等の芳香族炭 ί匕水素基で置換された 前記低級アルコキシ基をいい、 シクロアルキルアルコキシ基とは 3〜 7員環の環 伏アルキル基で置換された前記低級アルコキシ基をいう。 ハロゲン原子とはフッ 素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子をいい、 低級ァシル基とは、 ァセチル 基、 プロピオニル基、 プチリル基等の直鑌状または枝分かれ状のアルキル基を有 する炭素数 2〜7のアルキルカルボニル基をいう。 また、 モノまたはジ低級アル キル置換アミノ基とは、 前記低級アルキル基でモノ置換されたアミノ基または同 種または異種の前記低級アルキル基でジ置換されたァミノ基をいう。
本発明の前記一般式 (I ) で表される化合物は、 例えば、 以下のようにして製 造することができる。
すなわち、 本発明の前記一般式 (I ) で表される化合物は、 一般式
(式中の R
1 Qは水素原子、 ハロゲン原子、 保護基を有する水酸基、 低級アルキル 基、 低級アルコキシ基、 保護基を有するヒドロキシ低級アルコキシ基、 シクロア ルキルアルコキシ基、 ァラルキルォキシ基、 低級ァシル基、 保護基を有するモノ 低級アルキル置換ァミノ基、 ジ低級アルキル置換ァミノ基または低級アルコキシ カルボニル基であり、 R
2 、 R
3 、 R < および R
5 は前記と同じ意味をもつ) で 表されるゲイ皮酸誘導体またはその酸ハライド、 活性エステル等の反応性官能的 誘導体と、 一般式
(式中の Pおよび Qは、 どちらか一方がアミノ基であり、 他方が置換基として、 一般式
— (CH2)n-R°
(式中の R ° は水酸基、 保護基を有するアミノ基、 保護基を有するモノ低級アル キル置換アミノ基またはジ低級アルキル置換アミノ基であり、 nは 2〜6の整数 である) で表される基またはテトラゾリル基を有していてもよい力ルバモイル基 であり、 R 8 は水素原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシカルボニル基または 置換基として、 一般式
— (CH2)m-Ra0
(式中の は水酸基、 保護基を有するアミノ基、 保護基を有するモノ低級アル キル置換ァミノ基またはジ低級アルキル置換ァミノ基であり、 mは 2〜6の整数 である) で表される基を有していてもよい力ルバモイル基であり、 R e は水素原 子または置換基として低級アルコキシ力ルポ二ル基を有していてもよい低級アル キル基である) で表されるァミノイミダゾール誘導体とを、 不活性溶媒中、 塩基 の存在下、 脱水剤または縮合剤の存在下または非存在下に反応させ、 所望により アルキルハラィドを用いてィミダゾ一ル環の環内窒素原子にアルキル基を導入し 、 必要に応じ常法に従い保護基を除去した後、 所望により加水分解、 アミ ド化を 行うことにより製造することができる。
また、 本発明の前記一般式 (I ) で表される化合物の中、 一般式
( la)
〔式中の A
1 および B
1 は、 どちらか一方が一般式
R1
^YC(R4)=C(RS)— CONH
(式中の R1 、 R2 、 R3 、 R< および R5 は前記と同じ意味をもつ) で表され る基であり、 他方が置換基として、 一般式
— (CH2)N-R
(式中の Rおよび nは前記と同じ意味をもつ) で表される基またはテトラゾリル 基を有する力ルバモイル基である〕 で表されるイミダゾール誘導体は、 一般式
(式中の R2 、 R3 、 R< 、 R5 および R1Dは前記と同じ意味をもつ) で表され る化合物と、 一般式
H2N-R" (V)
〔式中の R 11は一般式
— (CH2)N-R°
(式中の R° および nは前記と同じ意味をもつ) で表される基またはテトラゾリ ル基である〕 で表されるアミン化合物とを、 不活性溶媒中で反応させ、 必要に応 じ、 常法に従い保護基を除去することにより製造することができる。
前記製造方法において原料物質として用いられる前記一般式 (I I) および ( V) で表される化合物は、 市販品として購入するか、 文献記載の公知の方法また はそれと類似の方法により製造することができる。
前記製造方法において原料物質として用いられる前記一般式 (I I I) で表さ れる化合物は、 市販品として購入するか、 文献記載の公知の方法またはそれと類 似の方法により製造することができる (J. Am. Chem. So c. , 74巻 , 2892〜 2894ページ (1952年) 、 Te t r ahe d r on, 42巻 , 10号, 2625〜 2634ページ (1986年) 等) 。
前記製造方法において原料物質として用いられる前記一般式 (IV) で表され る化合物は、 前記一般式 (I I) で表されるゲイ皮酸誘導体またはその酸ハライ ド、 活性エステル等の反応性官能的誘導体と、 一般式
(式中の Tおよび Uは、 どちらか一方がアミノ基であり、 他方が低級アルコキシ カルボニル基である) で表されるァミノイミダゾール誘導体とを、 不活性溶媒中 、 塩基の存在下、 脱水剤または縮合剤の存在下または非存在下に反応させ、 エス テル基を加水分解してカルボキシル基に変換して、 一般式
Z
NH (VII)
〔式中の Yおよび Zは、 どちらか一方が一般式
(式中の R2 、 Rs 、 R< 、 R5 および Rlflは前記と同じ意味をもつ) で表され る基であり、 他方がカルボキシル基である〕 で表されるイミダゾールカルボン酸 誘導体を得た後、 不活性溶媒中、 無水酢酸等の脱水剤または縮合剤の存在下に閉 環させるか、 加熱下に脱水閉環させることにより製造することができる。
前記製造方法において用いられる前記一般式 (V I) で表される化合物は、 文 献記載の公知の方法またはそれと類似の方法により製造することができる ( J . C h em. So c. , 107 1〜 1074ページ (1949年) 、 J. Ch em . So c. Pe rk i n Tr a n s. I, 2310〜 2315ぺ一ジ (198 0年) 等) 。
本発明の前記一般式 (I) で表されるイミダゾ一ル誘導体は、 常法により、 そ の薬理学的に許容される塩とすることができる。 このような塩としては、 塩酸、 臭化水素酸、 ヨウ化水素酸、 硫酸、 硝酸、 リン酸などの鉱酸との酸付加塩、 ギ酸 、 酢酸、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸、 プ ロピオン酸、 クェン酸、 コハク酸、 酒石酸、 フマル酸、 酪酸、 シユウ酸、 マロン 酸、 マレイン酸、 乳酸、 リンゴ酸、 炭酸、 グルタミン酸、 ァスパラギン酸等の有 機酸との酸付加塩、 リジン、 アルギニン等の有機アミンとの塩、 ナトリゥム塩、 力リゥム塩等の無機塩基との塩を挙げることができる。
また、 本発明の前記一般式 (I) で表される化合物には、 水和物やエタノール 等の医薬品として許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。
本発明の前記一般式 (I) で表される化合物は、 不飽和結合を有するため 2つ の幾何異性体が存在するが、 本発明においてはシス体 (Z体) の化合物または卜 ランス体 (E体) の化合物のいずれの化合物を使用してもよい。
本発明の前記一般式 (I) で表される化合物のうち、 不斉炭素原子を有する化 合物には R配置および S配置の 2つの光学異性体が存在するが、 本発明において はいずれの光学異性体を使用してもよく、 それらの光学異性体の混合物であつて も構わない。
また、 本発明の前記一般式 (I) で表される化合物において、 R7 は水素原子 が好ましい。
本発明の前記一般式 (I) で表される化合物は、 自然発症高血圧ラッ 卜の胸部 大動脈血管平滑筋細胞を用いた i n V i t r oの細胞増殖抑制試験において、 非常に強力な血管平滑筋増殖抑制作用を有するものである。 例えば、 (E) — 5 (4) 一 (3, 4, 5— 卜リメ トキシシンナモイルァミノ) イミダゾ一ル一 4 ( 5) 一カルボキサミ ド塩酸塩は 46 Mの濃度、 (E) —4 (5) —力ルバモイ
ルー 5 (4) - (3, 4, 5— トリメ トキシシンナモイルァミノ) イミダゾール
— 2—カルボン酸ェチル塩酸塩は 9 //Mの濃度、 (E) -N- (2—ヒドロキシ ェチル) 一 5 (4) ― (3, 4, 5—トリメ トキシシンナモイルアミノ) イミダ ゾールー 4 (5) 一カルボキサミ ドは 20 Mの濃度でそれぞれ血管平滑筋の増 殖を 50%阻害する活性を示した。
このように、 本発明の前記一般式 (I) で表される化合物およびそれらの薬理 学的に許容される塩は優れた血管内膜細胞過剰増殖に対する阻害活性を有するも のであり、 血管壁肥厚抑制剤として非常に有用な化合物である。
従って、 本発明の前記一般式 (I) で表される化合物は、 例えば、 PTCA後 の冠動脈の再狭窄、 DC A後の再狭窄、 ステントの血管内留置後の再狭窄、 自家 血管および人工血管移植後の再狭窄、 動脈硬化症等の血管内膜細胞過剰増殖に起 因する疾患に有効である。
本発明の前記一般式 (I) で表される化合物は、 安全性の高い化合物であり、 例えば、 マウスを用いた急性毒性試験において、 (E) - 5 (4) — (3, 4, 5—卜リメ 卜キシシンナモイルァミノ) イミダゾ一ルー 4 (5) —カルボキサミ ド塩酸塩は 200 OmgZk gの単回投与においても死亡例は認められず、 特に 異常も観察されなかった。
本発明の前記一般式 ( I ) で表されるィミダゾ一ル誘導体およびそれらの薬理 学的に許容される塩を実際の治療に用いる場合、 適当な医薬品組成物、 例えば、 錠剤、 散剤、 顆粒剤、 カプセル剤、 注射剤などとして経口的あるいは非経口的に 投与される。 これらの医薬品組成物は一般の調剤において行われる製剤学的方法 により、 通常用いられている製剤用の担体ゃ賦形剤、 その他の添加剤を用いるこ とにより調製することができる。
その投与量は対象となる患者の性別、 年齢、 体重、 症状の度合いなどによって 適宜決定されるが、 経口投与の場合、 概ね成人 1日当たり 0. l~ 1000 mg
、 非経口投与の場合、 概ね成人 1日当たり 0. 01〜10 Omgの範囲内で、 一 回または数回に分けて投与される。
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1 1 実 施 例
本発明の内容を以下の参考例、 実施例および処方例でさらに詳細に説明するが 、 本発明はその内容に限定されるものではない。 参考例 1
(E) - 3—ェトキシケィ皮酸
(E) — 3—ヒドロキシゲイ皮酸 ( 500mg) ON, N—ジメチルホルムアミ ド 溶液 (6ml) に炭酸カリウム ( 1.16g) およびヨウ化工チル ( 1.31g) を加え、 6 0°Cで 3時間撹拌した後、 反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 1規定塩酸、 1規定水酸化ナトリゥム水溶液および水で順次洗浄後、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し結晶を得た。 結晶をエタノール (6 ml) に溶解し、 2規定水酸化ナトリウム水溶液 (3inl) を加え、 室温で 1 7時間 撹拌した。 減圧下に溶媒を留去し、 残渣を水に溶かし、 水層をジェチルェ一テル で洗浄した。 水層を 2規定塩酸を用いて酸性にし、 析出物をろ取した後、 水で洗 浄し、 (Ε) — 3—エトキシゲイ皮酸 ( 375mg) を得た。
1H— NMR (400MHz, CDC13)<5 ppm:
1.44 (t, J=7.0Hz, 3H), 4.07 (q, J=7.0Hz, 2H), 6.44 (d, J=16.0Hz, 1H), 6.9 -7.4 (m, 4H), 7.75 (d, J=16.0Hz, 1H) 参考例 2
(E) — 3, 5—ジメ トキシー 4— (2—ヒドロキシエトキシ) ゲイ皮酸
3, 5—ジメ トキシー 4ーヒドロキシゲイ皮酸 ( 2.0g) および炭酸カリウム (9.86 g ) をアルゴン雰囲気下、 N, N—ジメチルホルムアミ ド (50ml) 中、 室 温撹拌下にジシクロへキシルー 1 8—クラウン— 6—エーテル (50mg) および 2 一ブロモエタノール (8.92g) を加えた。 混合物を 6 0°Cで 1 8時間反応させた 後、 水を加え酢酸ェチルで抽出し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減 圧下に留去して得られた油状物質 (1.06g) を塩化メチレン (5ml) に溶解した 後、 2規定水酸化ナトリウム水溶液 (20ml) を加え室温で 3時間撹拌した。 反応 液を塩化メチレンで洗浄した後、 濃塩酸で中和し、 齚酸ェチルで抽出した。 有機
層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧下に留去して、 白色固体の (E) — 3, 5 -ジメ トキシー 4— (2 -ヒドロキシエトキシ) ゲイ皮酸 ( 369 mg) を得た。
Ή-NMR (400MHz, CDCls) δ ppm:
3.70-3.80 (m, 2H), 3.91 (s, 6H), 4.15-4.25 (m, 2H), 6.37 (d, J=15.9Hz,
1H), 6.80 (s, 2H), 7.71 (d, J=15.9Hz, 1H) 参考例 3
(E) — 4一 (2—ァセ卜キシエトキシ) 一 3, 5—ジメ トキシケィ皮酸
(E) — 3, 5—ジメ トキシー 4一 (2—ヒ ドロキシエトキシ) ゲイ皮酸 (
363.8mg) のピリジン(10ml)溶液に無水酢酸 ( 369ml) を加え、 室温で 2 4時間 反応させた。 反応液に水を加え、 1. 5時間撹拌した後、 酢酸ェチルで抽出した 。 有機層を 1規定塩酸および水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した 。 溶媒を減圧下に留去して、 白色固体の (E) — 4— (2—ァセトキシェトキシ ) - 3, 5—ジメ トキシケィ皮酸(360.2mg) を得た。
1 H— N M R (400MHz, CDC13) δ ppm:
2.09 (s, 3H), 3.88 (s, 6H), 4.20-4.40 (m, 4H), 6.36 (d, J=15.9Hz, 1H), 6.77 (s, 2H), 7.70 (d, J=15.9Hz, 1H) 参考例 4
参考例 3と同様の方法で以下の化合物を合成した。
(E) - 4—ァセトキシケィ皮酸
Ή-NMR (400MHz, CDCls) δ ppm:
2.32 (s, 3H), 6.41 (d, J=16.0Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.58 (d, J= 8.6Hz, 2H), 7.77 (d, J=16.0Hz, 1H)
(E) 一 3ーァセトキシケィ皮酸
Ή-NMR (400MHz, CDC13) δ ppm:
2.33 (s. 3H), 6.45 (d, J=16.0Hz, 1H), 7.1-7.5 (m, 4H), 7.75(d, J=16.0Hz,
1H)
4—ァセトキシー 3, 5—ジメ トキシケィ皮酸
'H-NMR (400MHz, CDC13) δ ppm:
2.36 (s, 3H), 3.87 (s, 6H), 6.47 (d, J=15.8Hz, lfl), 6.82 (s, 2H), 7.79 (d, J=15.8Hz, 1H) 参考例 5
(E) - 3, 4, 5—卜リメ トキシケィ皮酸クロリ ド
3, 4, 5—卜リメ トキシケィ皮酸 (10. Og) および塩化チォニル (6.1 ml) のトルエン (100 ml) 溶液に N, N—ジメチルホルムアミ ド (0.1 ml) を加え、 80°Cで 3時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣にへキサンを加えた後、 不溶 物をろ取し、 (E) — 3, 4, 5—トリメ 卜キシケィ皮酸クロリ ド (10.3g) を 得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1S) δ ppm:
3.911 (s, 3H), 3.917 (s, 3H), 3.918 (s, 3H), 6.55 (d, J=15.4Hz, 1H), 6.80 (s, 2H), 7.76 (d, J=15.4Hz, 1H) 参考例 6
(E) - 4 - (2—ァセトキシェトキシ) 一 3, 5—ジメ トキシケィ皮酸クロリ
(E) - 4 - (2—ァセ卜キシエトキシ) — 3, 5—ジメ トキシケィ皮酸 ( 360.2mg) のトルエン(10ml)懸濁液に塩化チォニル(414.3rag) および N, N—ジ メチルホルムアミ ド 1滴を加え、 8 0。Cで 2時間撹拌した。 溶媒を減圧下に留去 して、 (E) — 4一 (2—ァセトキシェトキシ) 一 3, 5—ジメ トキシケィ皮酸 クロリ ド(377.7mg) を得た。
Ή-NMR (400MHz, CDC13) δ ppm:
2.09 (s, 3H), 3.89 (s, 6H), 4.25-4.45 (m, 4H), 6.55 (d, J=15.4Hz, 1H),
6.79 (s, 2H), 7.75 (d, J=15.4Hz, 1H)
参考例 7
参考例 5または 6と同様の方法で以下の化合物を合成した。
(E) - 3—クロロケィ皮酸クロリ ド
!H-NMR (400MHz, CDC1»)<5 ppm:
6.65 (d, J=15.6Hz, 1H), 7.3-7.65 (ra, 4H), 7.77 (d, J=15.6Hz, 1H)
(E) - 3, 5—ジメ トキシケィ皮酸クロリ ド
iH— NMR (400MHz, CDCls) δ ppm:
3.83 (s, 6H), 6.58 (t, J=2.2Hz, 1H), 6.61 (d, J=15.5Hz, 1H), 6.70 (d, J= 2.2Hz, 2H), 7.76 (d, J=15.5Hz, 1H)
(E) — 3—エトキシゲイ皮酸クロリ ド
Ή-NMR (400MHz, CDC ) δ ppm:
1.44 (t, J=7.0Hz, 3H), 4.07 (q, J=7.0Hz, 2H), 6.62 (d, J=15.5Hz, 1H),
6.95-7.2 (m, 3H), 7.34 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.80 (d, J=15.5Hz, 1H)
(E) — 4ーメ トキシケィ皮酸ク口リ ド
Ή-NMR (400MHz, CDC18)5 ppm:
3.87 (s, 3H), 6.51 (d, J=15.4Hz, 1H), 6.9-7.6 (m, 4H), 7.80(d, J=15.4Hz, 1H)
(E) — 3—メ トキシケィ皮酸クロリ ド
'H-NMR (400MHz, CDC13)5 ppm:
3.85 (s, 3H), 6.64 (d, J=15.5Hz, 1H), 7.00-7.25 (m, 3H), 7.36 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.81 (d, J=15.5Hz, 1H)
(E) — 2—メ トキシケィ皮酸クロリ ド
'H-NMR (400MHz, CDCU) δ ppm:
3.93 (s, 3H), 6.78 (d, J=15.6Hz, 1H), 6.9-7.05 (m, 2H), 7.4-7.5 On, 1H), 7.52 (dd, J=7.7, 1.7Hz, 1H), 8.13 (d, J=15.6Hz, 1H) 参考例 8
(E) - 4 (5) 一力ルバモイルー 5 (4) — [4 - (2—ァセトキシェ卜キシ
) — 3, 5—ジメ トキシシンナモイルァミノ〕 イミダゾールー 2—力ルボン酸ェ チル
(E) - 4 - (2—ァセトキシェトキシ) 一 3, 5—ジメ トキシケィ皮酸クロ リ ド ( 377.7mg) および 5 (4 ) 一アミノー 4 (5) 一力ルバモイルイミダゾ一 ルー 2—力ルボン酸ェチル(255.2rag) のピリジン (5ml) 溶液を、 アルゴン雰囲 気下 6 0でで 3時間反応させた。 反応液を水 (200ml) に注ぎ、 析出物をろ取し、 水およびジェチルェ一テルで順次洗浄した。 析出物を塩化メチレンに溶解し、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー (溶出溶媒:塩化メチレン メタノール = 1 0/1) で精製 して、 (E) - 4 (5) 一力ルバモイルー 5 (4 ) — 〔4— (2—ァセトキシェ トキシ) — 3, 5—ジメ トキシシンナモイルァミノ〕 イミダゾール一 2—カルボ ン酸ェチル(130mg) を得た。
'H-NMR (400MHz, CDCls) δ ppm:
1.44 (t, J=7.1Hz, 3H), 2.09 (s, 3H), 3.91 (s, 6H), 4.20-4.45 (m, 4H), 4.48 (q, J=7.1Hz, 2H), 5.47 (brs, 1H), 6.54 (d, J=15.5Hz, 1H), 6.80 (s, 2H), 6.94 (brs, 1H), 7.70 (d, J=15.5Hz, 1H), 10.19 (s, 1H), 11,97 (brs, 1H) 参考例 9
参考例 5〜 6および 8と同様の方法で以下の化合物を合成した。
(E) 一 5 (4) — (4ーァセトキシシンナモイルァミノ) イミダゾ一ルー 4 ( 5) 一カルボキサミ ド
Ή-NMR (400MHz, DMSO- de)5 ppm:
2.29 (s, 3H), 7.1-7.45 On, 6H), 7.63 (d, J=15.6Hz, 1H), 7.78(d, J-8.0Hz,
2H), 10.35 (s, 1H), 12.64 (s, 1H)
(E) - 5 (4) - (3—ァセトキシシンナモイルァミノ) イミダゾ一ルー 4 ( 5) 一カルボキサミ ド
'H-NMR (270MHz, DMS0-de)5 ppm:
2.29 (s, 3H), 7.1-7.75 (m, 9H), 10.36 (s, 1H), 12.65 (s, 1H)
(E) 一 5 (4) ― (4—ァセトキシ一 3, 5—ジメ 卜キシシンナモイルァミノ ) イミダゾ一ルー 4 (5) 一カルボキサミ ド
'H-NMR (400MHz, DMS0-de) δ ppm:
2.26 (s, 3H), 3.83 (s, 6H), 7.1-7.45 (m, 6H), 7.61 (d, J=15.6Hz, 1H), 10.31 (brs, 1H), 12.67 (brs, 1H) 実施例 1
(E) — 5 (4) - (3, 4, 5— 卜リメ トキシシンナモイルァミノ) イミダゾ ール— 4 (5) —カルボキサミ ド (化合物 1)
(E) - 3, 4, 5—トリメ トキシケィ皮酸クロリ ド ( 400mg) 及び 5 (4) ーァミノイミダゾ一ルー 4 (5) —カルボキサミ ド塩酸塩 ( 510mg) にピリジン
10ml) を加え 125 で 4時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣に水を加え不 溶物をろ取した後、 ジェチルェ一テルで洗浄して、 (E) - 5 (4) - (3, 4
, 5— トリメ トキシシンナモイルァミノ) イミダゾ一ルー 4 (5) 一カルボキサ ミ ド (480 mg) を得た。
^-NMR (400MHz, DMS0-de) δ ppm:
3.70 (s, 3H), 3.84 (s, 6H), 7.10 (s, 2H), 7.15-7.4 (m, 4H), 7.58 (d, J= 15.6Hz, 1H), 10.28 (s, 1H), 12.65 (s, 1H) 実施例 2
実施例 1と同様の方法で以下の化合物を合成した。
(E) - 5 (4) - (3, 4ージメ 卜キシシンナモイルァミノ) イミダゾールー
4 (5) —カルボキサミ ド (化合物 2)
Ή-NMR (400MHz, DMS0-de) δ ppm:
3.80 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 7.00 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.12 (d, J=15.5Hz, 1H), 7.15-7.45 (m, 5H), 7.57 (d, J=15.5Hz, 1H), 10.24 (s, 1H), 12.64 (s, 1H)
(E) - 5 (4) - (4—エトキシ一 3—メ トキシシンナモイルァミノ) イミダ ゾール— 4 (5) 一カルボキサミ ド (化合物 3)
Ή-NMR (400MHz, DMS0-de)(5 ppm:
1.34 (t, J=7.0Hz, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.06 (q, J=7.0Hz, 2H), 6.98 (d, J= 8.4Hz, 1H), 7.05-7.5 (m, 6H), 7.56 (d, J=15.5Hz, 1H), 10.24 (s, 1H), 12.63 (s, 1H)
(E) — 5 (4) 一 (3—クロ口シンナモイルァミノ) イミダゾール— 4 (5) —カルボキサミ ド (化合物 4)
'H-NMR (400MHz, DMS0-de) δ ppm:
7.0-7.75 (m, 8H), 7.86 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 12.3-12.9 (br, 1H)
(E) - 5 (4) 一 (3, 5—ジメ トキシシンナモイルァミノ) イミダゾ一ルー 4 ( 5) —カルボキサミ ド (化合物 5)
Ή-NMR (400MHz, DMS0-de) δ ppm:
3.79 (s, 6H), 6.55 (t, J=2.2Hz, 1H), 6.92 (brs, 2H), 7.15-7.45 (m, 4H), 7.55 (d, J=15.6Hz, 1H), 10.32 (brs, 1H), 12.65 (brs, 1H) (E) - 5 (4) - (3—エトキシシンナモイルァミノ) イミダゾールー 4 (5 ) —カルボキサミ ド (化合物 6)
'H-NMR (400MHz, DMS0-de) δ ppm:
1.35 (t, J=7.0Hz, 3H), 4.08 (q, J=7.0Hz, 2H), 6.9-7.5 (m, 8H), 7.59 (d, J=15.6Hz, 1H), 10.31 (s, 1H), 12.4-13.1 (br, 1H)
(E) — 5 (4) — (4ーメ 卜キシシンナモイルァミノ) イミダゾール一 4 ( 5 ) 一カルボキサミ ド (化合物 7)
Ή-NMR (400MHz, DMSO-de) δ ppm:
3.81 (s, 3H), 6.7-7.9 (m, 9H), 10.26 (brs, 1H), 12.63 (brs, 1H)
(E) - 5 (4) - (3—メ トキシシンナモイルァミノ) イミダゾール一 4 (5 ) 一カルボキサミ ド (化合物 8)
1H— NMR (400MHz, DMSO-de) δ ppm:
3.81 (s, 3H), 6.9-7.5 (m, 8H), 7.60 (d, J=15.6Hz, 1H), 10.33 (s, 1H), 12.65 (brs, 1H)
(E) - 5 (4 ) 一 (2—メ トキシシンナモイルァミノ) イミダゾ一ルー 4 (5 ) —カルボキサミ ド (化合物 9)
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d.) δ ppm:
3.88 (s, 3H), 6.9-7.5 (m, 7H), 7.72 (d, J=7.4Hz, 1H), 7.89 (d, J=15.9Hz, 1H), 10.33 (brs, 1H), 12.4-13.0 (br, 1H) 実施例 3
(E) - 4 (5) 一力ルバモイル一 5 (4) - 〔3, 5—ジメ トキシー 4— (2 ーヒ ドロキシエトキシ) シンナモイルァミノ〕 イミダゾール— 2—カルボン酸ェ チル (化合物 1 0)
(E) - 4 (5) —力ルバモイル— 5 (4) — 〔4一 (2—ァセ卜キシェトキ シ) 一 3, 5—ジメ トキシシンナモイルァミノ〕 イミダゾ一ルー 2—力ルボン酸 ェチル(700mg) のメタノール(21ml)溶液を 0°Cに撹拌下、 炭酸カリウム(296rag) の水 (8ml) 溶液を滴下した。 外温 5°Cで、 2 0時間反応させた後、 2規定塩酸 で中和し、 塩化メチレンで抽出した。 有機層を水洗した後、 無水硫酸マグネシゥ 厶で乾燥し、 減圧下で溶媒を留去して、 (E) - 4 (5) 一力ルバモイルー 5 ( 4 ) 一 〔3, 5—ジメ トキシー 4一 ( 2—ヒドロキシエトキシ) シンナモイルァ
ミノ〕 イミダゾール— 2—力ルボン酸ェチル(547.4mg) を得た。
Ή-NMR (400MHz, DMS0-de) δ ppm:
1.33 (t, J=7.1Hz, 3H), 3.62 (q, J=5.7Hz, 2H), 3.84 (s, 6H), 3.92 (t, J= 5.7Hz, 2H), 4.35 (q, J=7.1Hz, 2H), 4.57 (t, J=5.7Hz, 1H), 7.08 (s, 2H), 7.25 (d, J=15.7Hz, 1H), 7.39 (brs, 1H), 7.55-7.75 (m, 2H), 10.45 (brs, 1H), 12.80 (brs, 1H) 実施例 4
実施例 3と同様の方法で以下の化合物を合成した。
(E) 一 5 ( 4 ) 一 (4—ヒドロキシシンナモイルァミノ) イミダゾ一ルー 4 ( 5) 一カルボキサミ ド (化合物 1 1 )
lH-NMR (400MHz, DMS0-de) δ ppm:
6.81 (d, J=8.6Hz, 2H), 6.85-7.7 (m, 7H), 10.22 (brs, 1H), 12.3-13.0 (br, 1H)
(E) 一 5 (4) - (3—ヒ ドロキシシンナモイルアミノ) イミダゾールー 4 ( 5) 一カルボキサミ ド (化合物 1 2)
■H-NMR (270MHz, DMSO-de) δ ppm:
6.7-7.7 (m, 9H), 9.4-9.8 (br, 1H), 10.34 (s, 1H), 12.63 (s, 1H)
(E) 一 5 (4) ― (3, 5—ジメ 卜キシー 4—ヒドロキシシンナモイルァミノ ) イミダゾールー 4 (5) 一カルボキサミ ド (化合物 1 3)
^-NMR (400MHz, DMS0-de) δ ppm:
3.80 (s, 6H), 6.8-7.05 (m, 3H), 7.32 (s, 1H), 7.52 (d, J=15.4Hz, 1H) 実施例 5
(E) - 5 (4) - (3, 4, 5— トリメ トキシシンナモィルァミノ) イミダゾ —ルー 4 (5) —カルボキサミ ド塩酸塩 (化合物 1 4)
(E) - 5 (4) 一 (3, 4, 5— 卜リメ 卜キシシンナモイルァミノ) イミダ
ゾ一ルー 4 (5) 一カルボキサミ ド (470 mg) のメタノール (10ml) とエタノー ル (5ml) の混合溶液に 1規定塩酸 (4.2 ml) を加え室温で 1 8時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣をエーテルで洗浄して、 (E) - 5 (4) 一 (3, 4 , 5— トリメ トキシシンナモイルァミノ) イミダゾール— 4 (5) —カルボキサ ミ ド塩酸塩 (470 mg) を得た。
Ή-NMR (400MHz, DMS0-de) «5 ppm:
3.70 (s, 3H), 3.84 (s, 6H), 7.08 (s, 2H), 7.19 (d, J=15.6Hz, 1H), 7.62 (d, J-15.6Hz, 1H), 7.65-7.85 (m, 2H), 8.22 (brs, 1H), 10.51(s, 1H) 実施例 6
(E) - 4 (5) —力ルバモイルー 5 (4) — 〔3, 5—ジメ トキシ一 4一 (2 ーヒ ドロキシエトキン) シンナモイルァミノ〕 イミダゾ一ル— 2 _カルボン酸ェ チル塩酸塩 (化合物 1 5)
(E) — 4 (5) 一力ルバモイルー 5 (4) — 〔3, 5—ジメ トキシー 4一 ( 2—ヒ ドロキシェ卜キシ) シンナモイルァミノ〕 イミダゾ一ルー 2—カルボン酸 ェチル(300mg) を塩化メチレン メタノール = 1 0ノ1の溶液 (10ml) で溶解し 、 飽和塩化水素メタノール溶液を溶液が酸性になるまで滴下した。 '减圧下に溶媒 を留去して、 (E) — 4 (5) 一力ルバモイルー 5 (4) — 〔3, 5—ジメ トキ シ一 4一 (2—ヒドロキシェ卜キシ) シンナモイルァミノ〕 イミダゾ一ルー 2— カルボン酸ェチル塩酸塩 ( 270.9mg) を得た。
Ή-NMR (400MHz, DMS0-de)<5 ppm:
1.33 (t, J=7.1Hz, 3H), 3.62 (t, J=5.7Hz, 2H), 3.84 (s, 6H), 3.92 (t, J= 5.7Hz, 2H), 4.35 (q, J=7.1Hz, 2H), 7.08 (s, 2H), 7.23 (d, J=15.6Hz, 1H), 7.42 (brs, 1H), 7.55-7.8 (m, 2H), 10.41 (s, 1H) 実施例 7
実施例 5または 6と同様の方法で以下の化合物を合成した。
(E) - 5 (4) 一 (3, 4ージメ 卜キシシンナモイルァミノ) イミダゾールー 4 (5) —カルボキサミ ド塩酸塩 (化合物 1 6 )
1 H— N M R (400MHz, DMS0-de) <5 ppm:
3.80 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 7.02 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.09 (d, J=15.6Hz, 1H), 7.25 (dd, J=8.4, 1.9Hz, 1H), 7.35 (d, J=l.9Hz, 1H), 7.5-7.8(m, 3H), 8.11 (s, 1H), 10.44 (s, 1H)
(E) — 5 (4) — (4一エトキン一 3—メ トキシシンナモイルァミノ) イミダ ゾ一ルー 4 (5) 一カルボキサミ ド塩酸塩 (化合物 1 7)
JH - NMR (400MHz, DMS0-de) δ ppm:
1.34 (t, J=7.0Hz, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.06 (q, J=7.0Hz, 2H), 7.00 (d, J= 8.4Hz, 1H), 7.10 (d, J=15.6Hz, 1H), 7.23 (dd, J=8.4, 1.9Hz,lH), 7.34 (d,
J=l.9Hz, 1H), 7.62 (d, J=15.6Hz, 1H), 7.75-8.05 (m, 2H), 8.53 (s, 1H), 10.59 (s, 1H)
(E) - 5 (4) - (3, 5—ジメ トキシシンナモイルァミノ) イミダゾ一ルー 4 (5) —カルボキサミ ド塩酸塩 (化合物 1 8)
Ή-NMR (400MHz, DMS0-de)5 ppm:
3.79 (s, 6H), 6.57 (t, J=2.2Hz, 1H), 6.90 (d, J=2.2Hz, 2H), 7.24 (d, J= 15.7Hz, 1H), 7.61 (d, J=15.7Hz, 1H), 7.7-8.0 (m, 2H), 8.44 (brs, 1H), 10.66 (brs, 1H)
(E) - 5 (4) 一 (3—エトキシシンナモイルァミノ) イミダゾール— 4 (5 ) 一カルボキサミ ド塩酸塩 (化合物 1 9)
!H— NMR (400MHz, D S0-de)5 ppm:
1.35 (t, J=7.0Hz, 3Η), 4.08 (q, J=7. OHz, 2H), 6.99 (dd, J=8.2, 1.7Hz, 1H), 7.15-7.45 (m, 4H), 7.64 (d, J=15.7Hz, 1H), 7.7-7.9 (br, 2H), 8.38
(brs, 1H), 10.65 (brs, 1H)
(E) 一 5 ( 4 ) 一 (4ーメ 卜キシシンナモイルアミノ) イミダゾ一ル— 4 (5 ) —カルボキサミ ド塩酸塩 (化合物 2 0)
Ή-NMR (270MHz, DMS0-de) δ ppm:
3.81 (s, 3H), 6.85-8.0 (m, 8H), 8.38 (s, 1H), 10.60 (s, 1H)
(E) - 5 (4) 一 (3—メ トキシシンナモイルァミノ) ィミダゾール一 4 (5 ) 一カルボキサミ ド塩酸塩 (化合物 2 1)
Ή-NMR (270MHz, DMS0-de) δ ppm:
3.81 (s, 3H), 6.9-8.1 (m, 8H), 8.39 (s, 1H), 10.67 (s, 1H)
(E) — 5 (4) — (2—メ トキシシンナモイルアミノ) イミダゾール一 4 (5 ) 一カルボキサミ ド塩酸塩 (化合物 2 2)
'H-NMR (400MHz, DMS0-de)<5 ppm:
3.89 (s, 3H), 6.9-7.15 On, 2H), 7.22 (d, J=15.9Hz, 1H), 7.35-7.5(m, 1H), 7.67 (dd, J=7.7, 1.5Hz, 1H), 7.93 (d, J=15.9Hz, 1H), 8.03 (brs, 1H), 8.28 (brs, 1H), 8.92 (s, 1H), 10.99 (s, 1H) 実施例 8
(E) — 1—メチル一 5 (4) — (3, 4, 5—トリメ トキシシンナモイルァミ ノ) イミダゾールー 4 (5) —カルボキサミ ド (化合物 2 3)
(E) - 5 (4) - (3, 4, 5—トリメ トキシシンナモイルァミノ) イミダ ゾ一ル— 4 (5) 一カルボキサミ ド ( lOOmg) およびヨウ化メチル (41mg) の N , N—ジメチルホルムアミ ド (1ml) 溶液に炭酸カリウム (40rag) を加え、 4 0 °Cで 2 4時間撹拌した。 反応液に水を加えた後、 酢酸ェチルで抽出し、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥した。 減圧下で溶媒を留去し、 得られた残渣の一部を分取薄 雇クロマトグラフィー (展開溶媒:塩化メチレン/ /メタノール = 1 0/ 1) で精 製し、 (E) — 1—メチルー 5 (4) ― (3, 4, 5—トリメ トキシシンナモイ ルァミノ) イミダゾール— 4 (5) —カルボキサミ ド (15. lmg) を得た。
Ή-NMR (400MHz, D S0-de) δ ppm:
3.45 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.84 (s, 6H), 6.9-7.3 (m, 5H), 7.54 (d, J= 15.8Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 9.95 (s, 1H)
実施例 9
(E) - 4 (5) —力ルバモイルー 5 (4) - (3, 4, 5— 卜リメ 卜キシシン ナモイルァミノ) イミダゾール— 2—力ルボン酸ェチル (化合物 2 4)
(E) - 3, 4, 5—卜リメ トキシケィ皮酸クロリ ド (39mg) および 5 (4)
—ァミノ _ 4 (5 ) —力ルバモイルイミダゾ一ルー 2—カルボン酸ェチル (30mg ) をピリジン (1ml) に溶解し、 5 0°Cで 2時間撹拌した。 ピリジンを減圧下で 留去し、 水を加えて析出物をろ取した後、 水およびジェチルエーテルで順次洗浄 して、 (E) — 4 (5) —力ルバモイル— 5 (4) — (3, 4, 5— トリメ トキ シシンナモイルァミノ) イミダゾ一ルー 2—カルボン酸ェチル (23mg) を得た。 •H-NMR (400MHz, D S0-de) δ ppm:
1.34 (t, J=7.1Hz, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.85 (s, 6H), 4.36(t, J=7.1Hz, 2H), 7.09 (s, 2H), 7.26 (d, J=16.1Hz, 1H), 7.41 (brs, 1H), 7.5-7.85 On, 2H), 10. 5 (brs, 1H), 12.83 (brs, 1H) 参考例 1 0
ィミノイソプロピルォキシ酢酸イソプロピル
シァノギ酸イソプロピル (2.98g) のジェチルエーテル (20ml) 溶液に、 イソ プロピルアルコール ( 3.6ml) を加えた。 氷冷撹拌下、 塩化水素ガスを 2 0分間 通し、 析出物をろ取した。 炭酸カリウム (1.43g) を水 (1.32ml) に溶解し、 氷 冷撹拌下、 先に得た析出物を加えた後ジェチルエーテルで抽出した。 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した後、 減圧下で溶媒を留去して、 ィミノイソプロピルォキシ 齚酸イソプロピル (1.56g) を得た。
Ή-NMR (400MHz, CDC13) <5 ppm:
1.2-1.5 (m, 12H), 5.0-5.3 (ra, 2H), 8.70 (brs, 1H) 参考例 1 1
5 (4) —アミノー 4 (5) —力ルバモイルイミダゾ一ルー 2—力ルボン酸イソ プロピル
ィミノイソプロピルォキシ齚酸イソプロピル (1.56g) 及び 2—ァミノシァノ 酢酸アミ ド ( 892mg) をアルゴン雰囲気下、 エタノール (10ml) 中で 1時間加熱 還流した。 反応液が均一になった後、 室温で 1 5時間撹拌した。 析出物をろ取し た後、 ジェチルエーテル、 水およびジェチルエーテルで順次洗浄して、 5 (4) 一アミノー 4 (5) —力ルバモイルイミダゾール— 2—力ルボン酸イソプロピル (1.06 g) を得た。
1 H— N M R (400MHz, DMSO-d,) 6 ppm:
1.29 (d, J=6.3Hz, 6H), 5.0-5.2 (m, 1H), 5.80 (s, 2H), 6.7-7.2 (m, 2H), 12.28 (brs, 1H) 実施例 1 0
(E) - 4 (5) —力ルバモイルー 5 (4) - (3, 4, 5— 卜リメ トキシシン ナモイルァミノ) イミダゾールー 2—力ルボン酸ィソプロピル (化合物 2 5)
5 (4) —アミノー 4 (5) —力ルバモイルイミダゾ一ルー 2—カルボン酸ィ ソプロピル ( 279.6ing) および (E) — 3, 4, 5—卜リメ トキシケィ皮酸クロ リ ド ( 338.2mg) をピリジン (8 ml) に溶解し、 アルゴン雰囲気下 5 0。Cで 2時 間撹拌した。 ピリジンを減圧下に留去し、 水を加え、 析出物をろ取した後、 水、 飽和炭酸水素ナ卜リゥム水溶液、 水およびジェチルエーテルで順次洗浄して、 ( E) - 4 (5) 一力ルバモイルー 5 (4) - (3, 4, 5— 卜リメ 卜キシシンナ モイルァミノ) イミダゾールー 2—力ルボン酸ィソプロピル (40.4mg) を得た。
Ή-NMR (400MHz, CDC13)<5 ppm:
1.42 (d, J=6.3Hz, 6H), 3.90 (s, 3H), 3.92 (s, 6H), 5.25-5.45 (m, 1H), 5.61 (brs, 1H), 6.55, (d, J=15.5Hz, 1H), 6.80 (s, 2H), 7.01 (brs, 1H), 7.70 (d, J=15.5Hz, 1H), 10.20 (s, 1H), 11.75-12.15 (br, 1H) 参考例 1 2
5 (4 ) 一アミノー 2— (2—ジメチルアミノエチルァミノカルボニル) イミダ ゾール— 4 (5) 一カルボキサミ ド
N, N—ジメチルエチレンジァミ ン ( 268mg) の N, N—ジメチルホルムアミ
ド溶液 (3 ml) に 5 (4) —アミノー 4 (5) 一力ルバモイルイミダゾ一ルー 2 カルボン酸ェチル ( lOOmg) を加え、 4 (TCで 1日間撹拌した。 反応液に水を加 え、 水層を塩化メチレンで洗浄し、 水層を減圧下濃縮した。 得られた残渣をアミ ノプロピル化シリ力ゲルカラムクロマ卜グラフィー (溶出溶媒: ジクロロメタン Zメタノール = 2 0/1) で分離精製し、 5 (4) ーァミノ一 2— (2—ジメチ ルアミノエチルァミノカルボニル) イミダゾールー 4 (5) 一カルボキサミ ド ( 37m g) を得た。
Ή-NMR (400MHz, CDC13)5 ppm:
2.25 (s, 6H), 2.50 (t, J=5.4Hz, 2H), 3.25-3.6 (m, 2H), 5.1-5.95 (m, 2H), 6.2-7.15 (m, 2H), 7.35-7.8 (m, 1H) 参考例 1 3
参考例 1 2と同様の方法で以下の化合物を合成した。
5 (4) 一アミノー 2— (2—ヒドロキシェチルァミノカルボニル) イミダゾー ルー 4 (5) —カルボキサミ ド
Ή-NMR (400MHz, DMS0-de) δ ρρια:
3.35-3.7 (m, 2H), 4.75 (t, J=5.4Hz, 2H), 5.3-5.7 (m, 2H), 6.6-6,9 (br, 2H), 7.7-7.9 (m, 1H), 11.9-12.3 (br, 1H) 実施例 1 1
実施例 9または 1 0と同様の方法で以下の化合物を合成した。
(E) — 2—メチル一 5 (4) — (3, 4, 5— トリメ トキシシンナモイルアミ ノ) イミダゾ一ルー 4 (5) 一カルボキサミ ド (化合物 2 6)
'H-NMR (400MHz, DMS0-de) δ ppm:
2.28 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.84 (s, 6H), 7.00-7.30 (m, 5H), 7.55 (d, J= 15.5Hz, 1H), 10.25 (s, 1H), 12.40 (s, 1H)
(E) - 4 (5) —力ルバモイルー 5 (4) - (3, 4—ジメ トキシシンナモイ ルァミノ) イミダゾ一ルー 2—カルボン酸ェチル (化合物 2 7)
1H— NMR (400MHz, DMS0-de) δ ppm:
1.33 (t, J=7.0Hz, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 4.34 (q, J=7.0Hz, 2H), 7.03 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.05-7.8 On, 6H), 10.2-10.6 (br, 1H), 12.6-13.1 (br, 1H)
(E) 一 2— (2—ジメチルアミノエチルァミノカルボニル) — 5 (4 ) — ( 3 , 4 , 5— トリメ トキシシンナモイルァミノ) イミダゾ一ル一 4 (5) —カルボ キサミ ド (化合物 2 8)
Ή-NMR (400MHz, CDC1S) δ ppm:
2.29 (s, 6H), 2.53 (t, J=5.8Hz, 2H), 3.4-3.6 On, 2H), 3.886 (s, 3H),
3.893 (s, 6H), 5.85-6.1 (br, 1H), 6.54 (d, J=15.4Hz, 1H), 6.76 (s, 2H), 7.35-7.5 (m, 1H), 7.65 (d, J=15.4Hz, 1H), 10.14 (brs, 1H)
(E) — 2— ( 2—ヒ ドロキシェチルァミノカルボニル) — 5 ( 4 ) - (3, 4 , 5— トリメ 卜キシシンナモイルァミノ) イミダゾールー 4 (5) —カルボキサ ミ ド (化合物 2 9 )
Ή-NMR (400MHz, CDC ) δ ppm:
3.3-3.6 (m, 4H), 3.71 (s, 3H), 3.84 (s, 6H), 4.7-4.9 (m, 1H), 7.08 (s, 2H), 7.23 (d, J=15.5Hz, 1H), 7.3-7.45 (m, 2H), 7.61 (d, J=15.5Hz, 1H), 8.1-8.3 (m, 1H), 10.34 (s, 1H), 12.4-12.6 (br, 1H) 参考例 1 4
2— (5—ァミノ— 4一力ルバモイルイミダゾールー 1一ィル) 酢酸 t e r t — ブチル
2—ァミノシァノ酢酸アミ ド ( lOOmg) 及びオルトギ酸ェチル ( 168^1 ) を ァセトニ卜リル ( 700 1 ) に溶解し、 5 0分間加熱還流した。 反応液にグリシ ン t e r t—ブチルエステル塩酸塩 (70.5mg) 及び 5規定水酸化ナトリゥム水溶 液 (88 1)を加え、 9 0°Cで 4 0分間撹拌した。 反応液に水を加え、 塩化メチレ ンで抽出し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧下で留去して、 2
一 (5—アミノー 4一力ルバモイルイミダゾ一ルー 1一ィル) 酢酸 t e r t—ブ チル (50.2mg) を得た。
Ή-NMR (400MHz, DMS0-de)(5 ppm:
1. 3 (s, 9H), 4,65 (s, 2H), 5.78 (s, 2H), 6.5-6.85 (m, 2H), 7.06 (s, 1H) 実施例 1 2
(E) — 2— 〔4一力ルバモイルー 5— (3, 4, 5—卜リメ トキシシンナモイ ルァミノ) イミダゾールー 1—ィル〕 酢酸 t e r t—ブチル (化合物 3 0)
2 - (5—ァミノ— 4一力ルバモイルイミダゾ一ル- 1一ィル) 酢酸 t e r t 一ブチル ( 200mg) 及び (E) — 3, 4, 5—卜リメ トキシケィ皮酸クロリ ド ( 214mg) のピリジン (5ml) 溶液を、 アルゴン雰囲気下 1 1 0°Cで 2時間撹拌し た。 溶媒を減圧下で留去した後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶 媒:酢酸ェチル メタノール = 5 0/1) で精製して、 (E) — 2— 〔4—カル バモイルー 5— (3, 4, 5—トリメ トキシシンナモイルァミノ) イミダゾ一ル 一 1一ィル〕 齚酸 t e r t—プチル ( 138. ½g) を得た。
•H-NMR (400MHz, DMSO-de) <5 ppm:
1.39 (s, 9H), 3.71 (s, 3H), 3.83 (s, 6H), 4.69 (s, 2H), 6.85- 7.4 (m, 5H), 7.53 (d, J=15.7Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 9.98 (s, 1H) 実施例 1 3
(E) — 2— 〔4一力ルバモイルー 5— (3, 4, 5—卜リメ トキシシンナモイ ルァミノ) イミダゾールー 1一ィル〕 酢酸 (化合物 3 1)
(E) — 2— 〔4一力ルバモイルー 5— (3, 4, 5—卜リメ トキシシンナモ ィルァミノ) イミダゾールー 1一ィル〕 酢酸 t e r t一ブチル ( 104.4mg) を 2 規定塩酸 (10ml) に溶解し、 5 (TCで 1 6時間撹拌した。 溶媒を減圧下で留去し 、 分取薄層クロマトグラフィー (展開溶媒:エタノール) で精製して、 (E) — 2— 〔4—力ルバモイル一 5— (3, 4, 5—トリメ トキシシンナモイルァミノ ) ィミダゾ一ルー 1—ィル〕 酢酸(70.8mg)を得た。
'H-NMR (400MHz, D S0-de) <5 ppm:
3.70 (s, 3H), 3.83 (s, 6H), 4.70 (s, 2H), 6.85-7.4 (m, 5H), 7.52 (d, J=15.7Hz, 1H), 7.65 (brs, 1H), 9.97 (brs, 1H), 11.95-13.8 (br, 1H) 実施例 1 4
(E) — 4 (5) —力ルバモイル一 5 (4) — (3, 4, 5—卜リメ トキシシン ナモイルァミノ) イミダゾールー 2—力ルボン酸 (化合物 32)
(E) - 4 (5) 一力ルバモイルー 5 (4) — (3, 4, 5—トリメ トキシシ ンナモイルァミノ) イミダゾールー 2—力ルボン酸ェチル (50mg) のメタノール 溶液 (27ml) に 2規定水酸化ナトリウム水溶液 ( 1.2ml) を加え室温で 5日間撹 拌した。 析出物をろ去し、 ろ液を減圧下に濃縮し、 残渣を水に溶かした。 水溶液 に 1規定塩酸 ( 2.4ml) を加え、 析出物をろ取した後、 水で洗浄し、 (E) - 4 (5) —力ルバモイル— 5 (4 ) ― (3, 4, 5—トリメ トキシシンナモイルァ ミノ) イミダゾール— 2—力ルボン酸 (14mg) を得た。
'H-NMR (400MHz, DMS0-de) δ ppm:
3.70 (s, 3H), 3.84 (s, 6H), 7.08 (s, 2H), 7.15-7.7 (m, 4H), 10.38 (brs, 1H) 実施例 1 5
(E) - 4 (5) —力ルバモイルー 5 (4) - (3, 4, 5— トリメ トキシシン ナモイルァミノ) イミダゾ一ルー 2—力ルボン酸メチル (化合物 33)
(E) - 4 (5) 一力ルバモイルー 5 (4) — (3, 4, 5—卜リメ トキシシ ンナモイルァミノ) イミダゾールー 2—力ルボン酸 (31mg) を塩化メチレン (5 ml) 及びメタノ一ル ( 0.5ml) の混合液に加え、 次いで氷冷下に 1 0 %トリメチ ルシリルジァゾメタンへキサン溶液 (1ml) を加えて、 そのまま 30分間撹拌し た。 過剰のトリメチルシリルジァゾメタンを酢酸で処理した後、 減圧下に溶媒を 留去した。 残渣をァミノプロピル化シリ力ゲルカラムクロマ卜グラフィ一 (溶出 溶媒:塩化メチレン メタノール = 1 0/1) で精製し、 (E) — 4 (5) 一力 ルバモイル一 5 (4) — (3, 4, 5—トリメ 卜キシシンナモイルァミノ) イミ ダゾ一ルー 2—力ルボン酸メチル (llmg) を得た。
Ή-NMR (400MHz, CDCls) δ ppm:
3.90 (s, 3H), 3.92 (s, 6H), 4.01 (s, 3H), 5.60 (brs, 1H), 6.54 (d, J= 15.5Hz, 1H), 6.80 (s, 2H), 6.94 (brs, 1H), 7.69 (d, J=15.5Hz, 1H), 10.21 (s, 1H) 実施例 1 6
(E) - 5 (4) - (3, 4, 5— トリメ トキシシンナモイルァミノ) イミダゾ 一ルー 2, 4 (5) ージカルボキサミ ド (化合物 3 4)
(E) 一 4 (5) 一力ルバモイルー 5 (4) ― (3, 4, 5— 卜リメ 卜キシシ ンナモイルァミノ) イミダゾールー 2—力ルボン酸ェチル(500iDg) と塩化アンモ ニゥ厶 (64mg) を 2 8 %アンモニア水溶液(70ml)に懸濁し、 4 0°Cで 4 1時間撹 拌した。 反応溶液を室温に戻し、 析出した固体をろ取した後、 ジェチルエーテル で洗浄して、 (E) — 5 (4) — (3, 4, 5—トリメ トキシシンナモイルアミ ノ) イミダゾ一ルー 2, 4 (5) ージカルボキサミ ド(182.3nig) を得た。
'H-NMR (400MHz, DMS0-de) δ ppm:
3.70 (s, 3H), 3.84 (s, 6H), 6.95-8.3 (m, 10H) 実施例 1 7
(E) - 4 (5) —力ルバモイルー 5 (4) - (3, 4, 5—トリメ トキシシン ナモイルァミノ) イミダゾール— 2—力ルボン酸ィソプロピル塩酸塩 (化合物 3 5)
(E) - 4 (5) —力ルバモイルー 5 (4) - (3, 4, 5—トリメ トキシシ ンナモイルァミノ) イミダゾールー 2—力ルボン酸イソプロピル (40mg) を塩化 メチレン (2 ml) に溶解し、 飽和塩化水素イソプロピルアルコール溶液を液性が 酸性になるまで加えた。 減圧下に溶媒を留去して、 (E) — 4 (5) 一力ルバモ ィル一 5 (4) — (3, 4, 5—トリメ トキシシンナモイルァミノ) イミダゾ一 ルー 2—力ルボン酸ィソプロピル塩酸塩 (45.2mg) を得た。
1 H— N M R (400MHz, D S0-de) δ ppm:
1.34 (d, J=6.3Hz, 6H), 3.71 (s, 3H), 3.85 (s, 6H), 5.1-5.25 (m, 1H), 7.0
-7.7 (m, 6H), 10.41 (s, 1H) 実施例 1 8
実施例 1 7と同様な方法により以下の化合物を合成した。
(E) - 4 (5) 一力ルバモイルー 5 (4) - (3, 4, 5—卜リメ トキシシン ナモイルァミノ) イミダゾールー 2—カルボン酸メチル塩酸塩 (化合物 3 6)
Ή-NMR (400MHz, DMS0-de) δ ppm:
3.70 (s, 3H), 3.84 (s, 6H), 3.87 (s, 3H), 7.08 (s, 2H), 7.23 (d, J=16.1 Hz, 1H), 7.43 (brs, 1H), 7.55-7.75 On, 2H), 10.40 (brs, 1H)
(E) 一 4 (5) 一力ルバモイルー 5 (4 ) - (3, 4, 5—トリメ トキシシン ナモイルァミノ) イミダゾール— 2—力ルボン酸ェチル塩酸塩 (化合物 3 7 ) 1 H— N M R (400MHz, DMSO-d,) δ ppm:
1.33 (t, J=7.1Hz, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.84 (s, 6H), 4.35(q, J=7.1Hz, 2H), 7.08 (s, 2H), 7.23 (d, J=15.4Hz, 1H), 7.43 (brs, 1H), 7.55-7.75 (m, 2H), 10.41 (brs, 1H)
(E) — 4 (5) 一力ルバモイルー 5 ( 4 ) - (3, 4—ジメ トキシシンナモイ ルァミノ) イミダゾールー 2—力ルボン酸ェチル塩酸塩 (化合物 3 8)
1 H - N M R (400MHz, DMSO-d β) δ ppm:
1.34 (t, J=7.1Hz, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 4.36(q, J=7. lHz, 2H), 7.03 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.16 (d, J=15.4Hz, 1H), 7.2-7.75 (m, 5H), 10.39 (s, 1H)
(E) - 2 - (2—ジメチルアミノエチルァミノカルボニル) 一 5 (4) 一 (3 , 4, 5— トリメ トキシシンナモイルァミノ) イミダゾールー 4 (5) —カルボ キサミ ドニ塩酸塩 (化合物 3 9 )
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d β) <5 ppm:
2.7-3.0 (m, 6H), 3.15-3.4 (ra, 2H), 3.5-3.9 (m, 11H), 7.06 (s, 2H), 7.1-
7.7 (m, 3H), 8.65-8.85 (m, 1H), 9.5-9.8 (br, 1H), 10.1-10.4 (br, 1H)
(E) 一 2— (2—ヒドロキシェチルァミノカルボニル) 一 5 (4) - (3, 4 , 5—トリメ 卜キシシンナモイルァミノ) イミダゾールー 4 (5) —カルボキサ ミ ド塩酸塩 (化合物 4 0 )
Ή-NMR (400MHz, DMSO- de)5 ppm:
3.25-3.6 (in, 4H), 3.71 (s, 3H), 3.84 (s, 6H), 7.07 (s, 2H), 7.15-7.55 (m, 3H), 7.60 (d, J=15.5Hz, 1H), 8.15-8.3 (m, 1H), 10.25 (brs, 1H) 参考例 1 5
ヒドロキシィミノシァノ齚酸 t e r t—ブチル
氷冷下、 シァノ酢酸 t e r t—ブチル (15.0g) に水 (50ml) 、 亜硝酸ナトリ ゥム (11.0g) 及び酢酸 (8.58ml) を順次加え、 室温で 1 6時間撹拌した。 反応 液に濃塩酸 (21.0ml) を加え、 析出物をろ取した後、 水洗して、 ヒドロキシィミ ノシアノ^酸 t e r t—ブチル (12.4g) を得た。
Ή-NMR (400MHz, CDC1S) δ ppm:
1.59 (s, 9H), 11.93 (brs, 1H) 参考例 1 6
2—アミノシァノ舴酸 t e r t—ブチル 1 2シユウ酸塩
塩化水銀 (76mg) の水 ( 7.6ml) 溶液にアルミニウム箔 ( 190mg) を加え、 室 温で 1分間撹拌した。 溶媒を除き、 アルミニウムアマルガムを水、 メタノールお よびジェチルエーテルで順次洗浄した後、 アルゴン雰囲気下、 ジェチルエーテル ( 5.5ml) 、 ヒドロキシィミノシァノ酢酸 t e r t—プチル ( l.Og) のジェチ ルエーテル (4 ml) 溶液および水 ( 0.4ml) を順次加えた。 4 0°Cで 3 0分間撹 拌した後、 不溶物をセライ 卜ろ過し、 ろ液にシユウ酸 ( 256mg) のエタノール ( 1ml) 溶液を加えた。 4 °Cで 1時間静置した後、 析出物をろ取して、 2—ァミノ シァノ酢酸 t e r t—ブチル 1Z2シユウ酸塩 ( 596.6rag) を得た。
1H— NMR (400MHz, DMS0-de) δ ppm:
1.46 (s, 9H), 4.75 (s, 1H), 5.0-7.5 (br, 3H) 参考例 1 7
5 (4) —ァミノイミダゾールー 4 (5) —カルボン酸 t e r t—プチル
2—ァミノシァノ酢酸 t e r t—プチル 1Z2シユウ酸塩 ( 500mg) の塩化メ チレン (5ml) 懸濁液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。 塩化メチレ ンで抽出し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下に溶媒を留去した。 残 渣をクロ口ホルム (8ml) およびエタノール (6ml) に溶解し、 ホルムアミジン 酢酸塩 ( 374mg) を加え、 アルゴン雰囲気下で 3時間加熱還流した。 溶媒を減圧 下に留去し、 残渣を塩化メチレンに溶解した。 塩化メチレン溶液を水洗し、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下に溶媒を留去して、 5 (4) —アミノィ ミダゾ一ルー 4 (5) —カルボン酸 t e r t一ブチル ( 324.8mg) を得た。
Ή-NMR (400MHz, CDC1S) <5 ppm:
1.58 (s, 9H), 4.77 (brs, 2H), 7.32 (s, 1H), 10.3-11.6 (br, lfl) 参考例 1 8
(E) — 5 (4) — (3, 4, 5—トリメ トキシシンナモイルァミノ) イミダゾ 一ルー 4 (5) —カルボン酸 t e r t—ブチル
(E) — 3, 4, 5—トリメ 卜キシケィ皮酸クロリ ド ( 454mg) および 5 (4 ) ーァミノイミダゾ一ルー 4 ( 5) —力ルボン酸 t e r t—ブチル ( 32½g) を ピリジン (10ml) に溶解し、 1 20。〇で1. 5時間撹拌した。 ピリジンを'减圧下 で留去した後、 水を加えて析出物をろ取して、 (E) — 5 (4) ― (3, 4, 5 ートリメ トキシシンナモイルァミノ) イミダゾ一ルー 4 (5) —力ルボン酸 t e r t—プチル ( 396.5mg) を得た。
- NMR (400MHz, CDCls) 5 ppm:
1.65 (s, 9H), 3.90 (s, 3H), 3.93 (s, 6H), 6.53(d, J=15.5Hz, 1H), 6.80(s, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.70 (d, J=15.5Hz, 1H), 9.78 (s, 1H), 11.56 (s, 1H) 参考例 1 9
(E) - 5 (4) - (3, 4, 5—トリメ トキシシンナモイルァミノ) イミダゾ —ルー 4 (5) —力ルボン酸
(E) - 5 (4) - (3, 4 , 5— 卜リメ トキシシンナモイルァミノ) イミダ ゾールー 4 (5) —カルボン酸 t e r t一ブチル ( 254rag) を 2規定塩酸 (40ml ) に懸濁し、 5 0°Cで 2 2時間撹拌した。 析出物をろ取した後、 水およびジェチ ルエーテルで順次洗浄して、 (E) — 5 (4) — (3, 4, 5—卜リメ トキシシ ンナモイルァミノ) イミダゾ一ルー 4 (5) 一力ルボン酸 ( 209.2mg) を得た。 'H-NMR (400MHz, DMS0-de) δ ppm:
3.70 (s, 3H), 3.84 (s, 6H), 7.04 (s, 2H), 7.12 (d, J-15.6Hz, 1H), 7.45- 7.65 (m, 2H), 9.90 (s, 1H), 12.0-13.7 (br, 1H) 参考例 2 0
(E) - 5 - (3, 4, 5— 卜リメ トキシスチリル) イミダゾ [4, 5 -d] [ 1 , 3] ォキサジン— 7—オン
(E) — 5 (4) — (3, 4, 5— トリメ トキシシンナモイルァミノ) イ ミダ ゾールー 4 (5) 一力ルボン酸 ( lOOmg) のピリジン (5ml) 溶液に無水酢酸 ( 81.5 1 ) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 溶媒を減圧下で留去し、 シリカゲル カラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:塩化メチレン メタノール = 1 0/1) で精製して、 (E) — 5— (3, 4, 5— 卜リメ トキシスチリル) イミダゾ [4 , 5 - d] [1, 3] ォキサジン一 7—オン(75mg)を得た。
'H-NMR (400MHz, DMS0-d«)5 ppm:
3.70 (s, 3H), 3.84 (s, 6H), 7.04 (d, J=16.1Hz, 1H), 7.16 (s, 2H), 7.70 (d, J=16.1Hz, 1H), 8.22 (brs, 1H), 12.7-14.6 (br, 1H) 実施例 1 9
(E) 一 N— (2—ヒドロキシェチル) 一 5 (4) — (3, 4, 5— 卜リメ トキ シシンナモイルァミノ) イミダゾールー 4 (5) —カルボキサミ ド (化合物 4 1 )
(E) - 5 - (3, 4, 5—トリメ トキシスチリル) イミダゾ [4, 5 - d]
[ 1 , 3] ォキサジン— 7—オン (50mg) のピリジン (1 ml) 溶液に 2—ァミノ エタノール (73.3 1 ) を加え、 室温で 2 0時間撹拌した。 溶媒を減圧下に留去 した後、 残渣を水およびジェチルエーテルで順次洗浄して、 (E) -N- (2— ヒドロキシェチル) 一 5 (4) — (3, 4, 5—卜リメ トキシシンナモイルアミ ノ) イミダゾール— 4 (5) 一カルボキサミ ド (40.3ing) を得た。
^-NMR (400MHz, DMSO-d.) <5 ppm:
3.25-3.4 (in, 2H), 3.45-3.6 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.85 (s, 6H), 4.77 (t, J=5.3Hz, 1H), 7.10 (s, 2H), 7.22 (d, J=15.5Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.57 (d, J=15.5Hz, 1H), 7.80-7.95 (m, 1H), 10.32 (brs, 1H), 12.5-12.8(br, 1H) 実施例 2 0
(E) — N— (2—ジメチルアミノエチル) 一 5 (4) - (3, 4, 5—トリメ トキシシンナモイルァミノ) イミダゾールー 4 (5) 一カルボキサミ ド (化合物 4 2)
(E) - 5 - (3, 4, 5—トリメ 卜キシスチリル) イミダゾ [4, 5— d] [1, 3] ォキサジン一 7—オン (23.7mg) のピリジン (5 ml) 溶液に N, N— ジメチルエチレンジァミン (63.2 U ) を加え、 室温で 2時間撹拌した。 溶媒を 減圧下に留去し、 残渣をジェチルエーテルで洗浄し、 (E) -N- (2—ジメチ ルアミノエチル) 一 5 (4 ) — (3, 4, 5— 卜リメ トキシシンナモイルァミノ ) ィミダゾ一ルー 4 (5) —カルボキサミ ド(18.9mg)を得た。
1 H— N M R (400MHz, DMSO-d β) δ ppm:
2.17 (s, 6H), 2.39 (t, J=6.7Hz, 2H), 3.2-3.45 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.85 (s, 6H), 7.10 (s, 2H), 7.23 (d, J=15.5Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.58 (d, J=15.5Hz, 1H), 7.75-7.9 (m, 1H), 10.31 (s, 1H), 12.67 (s, 1H) 実施例 2 1
(E) — N— ( 1 H—テトラゾ一ルー 5—ィル) — 5 (4) — (3, 4, 5—ト リメ トキシシンナモイルァミノ) イミダゾ一ルー 4 (5) —カルボキサミ ド (化 合物 4 3)
(E) - 5 - (3, 4 , 5— 卜リメ トキシスチリル) イミダゾ [4, 5 - d] [1, 3] ォキサジン一 7—オン ( lOOmg) のピリジン (2 ml) 溶液に 5—アミ ノ一 1 H—テトラゾール ( 130mg) を加え、 100°Cで 17時間撹拌した。 析出物を ろ取した後、 水、 ジェチルエーテル及びメタノールで順次洗浄して、 (E) — N 一 ( 1 H—テトラゾール一 5—ィル) 一 5 (4) — (3, 4, 5—トリメ トキシ シンナモイルァミノ) イミダゾール— 4 (5) —カルボキサミ ド (60.4mg) を得
•H-NMR (400MHz, D S0-de) δ ppm:
3.71 (s, 3H), 3.84 (s, 6H), 7.06 (s, 2H), 7.14 (d, J=15.3Hz, 1H), 7.5- 7.75 (m, 2H), 10.27 (s, 1H), 11.2-12.2 (br, 1H), 12.99 (s, 1H), 15.6- 16.6 (br, 1H) 実施例 2 2
(E) -N- ( 1 H—テトラゾ一ルー 5—ィル) — 5 (4) 一 (3, 4, 5—卜 リメ トキシシンナモイルァミノ) イミダゾールー 4 (5) 一カルボキサミ ドカリ ゥム塩 (化合物 4 4)
(E) — N— ( 1 H -テトラゾ一ルー 5 -ィル) 一 5 (4) 一 (3, 4, 5— トリメ 卜キシシンナモイルァミノ) イミダゾールー 4 (5) 一カルボキサミ ド ( 36.4mg) のメタノール (5ml) 溶液に炭酸カリウム ( 6. lmg) を加え、 反応液が 均一になるまで携拌した。 減圧下に溶媒を留去した後、 残渣をメタノールで洗浄 して、 (E) -N- (1 H—テトラゾールー 5—ィル) 一 5 (4) — (3, 4, 5—トリメ トキシシンナモイルァミノ) イミダゾールー 4 (5) 一カルボキサミ ドカリゥム塩 (39.8mg) を得た。
1 H - N M R (400MHz, DMS0-de) δ ppm:
3.69 (s, 3H), 3.84 (s, 6H), 6.5-7.4 (m, 4H), 7.57 (d, J=15.7Hz, 1H), 11.7-12.9 (br, 1H) 実施例 2 3
(E) -N- (2—ジメチルアミノエチル) 一 5 (4) - (3, 4, 5— 卜リメ
トキシシンナモイルァミノ) イミダゾールー 4 (5) 一カルボキサミ ドニ塩酸塩 (化合物 4 5 )
(E) — N— (2—ジメチルアミノエチル) 一 5 (4) - (3, 4, 5—トリ メ 卜キシシンナモイルァミノ) イミダゾールー 4 (5) -カルボキサミ ド (30mg ) のメタノール (5ml) 溶液に飽和塩化水素メタノール溶液を液性が酸性になる まで加え、 減圧下に溶媒を留去した。 残渣をジェチルエーテルで洗浄して、 (E ) — N— (2—ジメチルアミノエチル) 一 5 (4) — (3, 4, 5—トリメ トキ シシンナモイルァミノ) イミダゾ一ルー 4 (5) —カルボキサミ ドニ塩酸塩 (28.2mg) を得た。
Ή-NMR (400MHz, DMS0-d«) δ ppm:
2.81 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 3.2-3.35 (m, 2H), 3.55-3.7 On, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.85 (s, 6H), 7.08 (s, 2H), 7.22 (d, J=15.5Hz, 1H), 7.61 (d, J=15.5 Hz, 1H), 7.75-8.0 (br, 1H), 8.5-8.7 (br, 1H), 9.9-10.2 (br, 1H), 10.4- 10.55 (br, 1H) 参考例 2 1
3— (3, 4—ジメ トキシフエ二ル) ― 2—メチル一 2—プロペン酸
3, 4—ジメ トキシベンズアルデヒド ( 3.3 g )とメチルマロン酸 ( 4.7 g ) にピぺリジン ( 3.9 ml ) とピリジン ( 25 ml )を加え、 1 0 0 °Cで 1 4時間撹 拌した。 反応液を減圧下に濃縮し、 残渣を氷冷下に塩酸溶液に注いだ。 析出結晶 を濂取した後、 水洗し、 3— (3, 4—ジメ トキシフエ二ル) 一 2—メチルー 2 一プロペン酸 (3.05 g )を得た。
Ή-NMR (400MHz, CDC1 , δ ppm:
2.19 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 6.92 (d, J-8.4Hz, 1H), 7.00 (d, J=l.9Hz, 1H), 7.09 (dd, J=8.4, 1.9Hz, 1H), 7.78 (s, 1H) 参考例 2 2
参考例 2 1と同様の方法で以下の化合物を合成した。
2—メチル一 3— (3, 4, 5—トリメ 卜キシフエニル) 一 2—プロペン酸
Ή-NMR (400MHz, CDCls) δ ppm:
2.18 (d, J=l.4Hz, 3H), 3.89 (s, 6H), 3.90 (s, 3H), 6.68 (s, 2H), 7.76 (brs, 1H) 参考例 2 3
3— (3, 4 -ジメ トキシフエ二ル) 一 2—メチルー 2—プロペン酸クロリ ド
3— (3, 4—ジメ トキシフエ二ル) ― 2—メチルー 2—プロペン酸 ( 2.0 g )にトルエン ( 15 ml 塩化チォニル ( 1.3 ml ) 及び N, N—ジメチルホル ムアミ ド (1滴) を加え、 8 (TCで 7 0分間撹拌した。 反応液を弒圧下に濃縮後 トルエンを加え、 再び減圧下に濃縮し、 3— (3, 4ージメ 卜キシフエニル) ― 2ーメチルー 2—プロペン酸クロリ ド ( 2.21 g ) を得た。
Ή-NMR (400MHz, CDC13) δ ppm:
2.24 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 6.94 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.01 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.14 (dd, J=8.4, 2.0Hz, 1H), 8.00 (s, 1H) 実施例 2 4
(E) — 5 (4) — 〔3— (3, 4—ジメ トキシフエ二ル) 一 2—メチル一 2 一プロぺノィルァミノ〕 イミダゾ一ル— 4 (5) —カルボキサミ ド (化合物 4 6 )
3— (3, 4—ジメ トキシフエ二ル) 一 2—メチルー 2—プロペン酸クロリ ド
( 500 mg ) と 5 (4) —ァミノイミダゾールー 4 (5) —カルボキサミ ド塩酸 塩 ( 340 mg ) にピリジン ( 5 ml ) を加え 1 2 5 )で 2時間撹拌した。 反応液 を減圧下に濃縮し、 水を加え析出物を濾取した後、 水及びジェチルエーテルで洗 '净し、 (E) — 5 (4) - 〔3— (3, 4—ジメ トキシフエニル) 一 2—メチル — 2—プロぺノィルァミノ〕 イミダゾールー 4 (5) —カルボキサミ ド(610 mg ) を得た。
^-NMR (270MHz, DMS0-de) δ ppm:
2.19 (d, J=l.0Hz, 3H), 3.796 (s, 3H), 3.800 (s, 3H), 6.9-7.6 (m, 7H), 10.8 (s, 1H), 12.7 (brs, 1H)
実施例 2 5
(E) 一 5 (4) - 〔3— (3, 4ージメ トキシフエ二ル) 一 2—メチル一 2— プロぺノィルァミノ〕 イミダゾールー 4 (5) —カルボキサミ ド塩酸塩 (化合物 4 7 )
(E) — 5 (4 ) 一 〔3— (3, 4—ジメ トキシフエ二ル) 一 2—メチルー 2 一プロぺノィルァミノ〕 イミダゾールー 4 (5) 一カルボキサミ ド ( 580 mg ) にメタノール ( 5 ml ) と 2規定塩酸 ( 3.1 ml ) を加え、 2時間撹拌した。 反 応液を減圧下に濃縮し、 (E) — 5 (4) — 〔3— (3, 4—ジメ トキシフユ二 ル) — 2—メチル— 2—プロぺノィルァミノ〕 イミダゾールー 4 (5) 一カルボ キサミ ド塩酸塩 ( 626 mg ) を得た。
Ή-NMR (270MHz, DMSO-de) δ ppm:
2.20 (s, 3H), 3.796 (s, 3H), 3.804 (s, 3H), 6.9-7.2 (m, 3H), 7.53 (s, 1H), 7.7-8.0 (br, 2H), 8.31 (s, 1H), 10.78 (s, 1H) 参考例 2 4
3— (3, 4—ジメ トキシフエ二ル) 一 2—ブテン酸
60%水素化ナトリウム ( 500mg) にアルゴン気流中、 乾燥テトラヒドロフラン (10ml) を加えた。 氷冷下、 ジェチルホスホノ酢酸ェチル ( 2.6g) のテトラヒ ドロフラン (5ml) 溶液及び 3, 4—ジメ トキシァセトフエノン ( 2.0g) のテ 卜ラヒドロフラン (5 ml) 溶液を順次加え、 5 (TCで 3時間撹拌した。 反応液を 氷冷後、 塩化アンモニゥム水溶液を加え減圧下に濃縮した。 残渣に水を加え塩化 メチレンで抽出、 水洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下で濃縮した。 残渣にメタノール (30ml) と 2規定水酸化ナトリウム水溶液 (16.5ml) を加え、 室温で 1 8時間撹拌した。 反応液を減圧下に濃縮し、 残渣に水を加え、 水層をジ ェチルエーテルで洗浄した後、 濃塩酸で酸性にし、 酢酸ェチルで抽出した。 舴酸 ェチル層を水洗し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に濃縮し、 3— (3 , 4ージメ トキシフヱニル) 一 2—ブテン酸 (1.1 ) を得た。
1H - NMR (400MHz, CDCls) δ ppm:
2.59 (d, J=l.1Hz, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 6.15(d, J=l.1Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.03 (d, J=2.2Hz, 1H), 7.13(dd, J=8, 4, 2.2Hz, 1H) 参考例 2 5
参考例 2 4と同様の方法で以下の化合物を合成した。
3— (3, 4, 5—トリメ トキシフエ二ル) — 2—ブテン酸
Ή-NMR (400MHz, CDCls) δ ppm:
2.59 (d, J=l.2Hz, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.90 (s, 6H), 6.14 (d, J=l.2Hz, 1H), 6.70 (s, 2H) 参考例 2 6
3 - (3, 4ージメ 卜キシフエニル) 一 2—ブテン酸クロリ ド
3— (3, 4—ジメ トキシフエ二ル) 一 2—ブテン酸 ( 1.07 g ) にトルエン ( 10 ml )、 塩化チォニル ( 0.7 ml ) 及び N, N—ジメチルホルムアミ ド (1 滴) を加え、 8 0°Cで 1 0 0分間撹拌した。 反応液を減圧下に濃縮後トルエンを 加え、 再び减圧下に濃縮して、 3— (3, 4ージメ トキシフヱニル) 一 2—ブテ ン酸クロリ ド ( 1.27 g ) を得た。
•H-NMR (400MHz, CDC13) δ ppm:
2.5-2.65 (m, 3H), 3.85-4.05 (m, 6H), 6.1-6.5 (m, 1H), 6.8-7.35 (m, 3H) 参考例 2 7
参考例 2 6と同様の方法で以下の化合物を合成した。
3 - (3, 4, 5—トリメ 卜キシフヱ二ル) — 2—ブテン酸クロリ ド
Ή-NMR (400MHz, CDCls) <5 ppm:
2.54 (d, J=l.2Hz, 2H), 2.59 (d, J=l.3Hz, 1H), 3.7-4.0 (m, 9H), 6.15 (d, J=l.3Hz, 0.34H), 6.42 (d, J=l.2Hz, 0.66H), 6.70 (s, 0.66H), 6.71 (s, 1.34H)
2—メチルー 3— (3, 4, 5— 卜リメ 卜キシフエニル) 一 2—プロペン酸クロ
リ
Ή-NMR (400MHz, CDC1S)5 ppm:
2.23 (d, J=l.3Hz, 3H), 3.90 (s, 6H), 3.91 (s, 3H), 6.70 (s, 2H), 7.98 (brs, 1H) 実施例 2 6
(E) - 5 (4 ) - 〔3— (3, 4—ジメ トキシフヱニル) 一 2—ブテノィルァ ミノ〕 イミダゾ一ルー 4 (5) 一カルボキサミ ド (化合物 4 8)
3— ( 3, 4ージメ トキシフェニル) 一 2—ブテン酸クロリ ド (500 mg) と 5 (4) ーァミノイミダゾール— 4 (5) —カルボキサミ ド塩酸塩 ( 340 mg ) に ピリジン ( 5 ml ) を加え 1 2 5 °Cで 5時間撹拌した。 反応液を滅圧下に濃縮し 、 水を加え析出物を濾取した後、 水およびジェチルエーテルで洗浄し、 (E) — 5 (4) 一 〔3— (3, 4—ジメ トキシフエ二ル) 一 2—ブテノィルァミノ〕 ィ ミダゾ一ルー 4 (5) 一カルボキサミ ド ( 670mg) を得た。
1 H— N M R (400MHz, DMSO-de) δ ppm:
2.58 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 6.66 (s, 1H), 7.00(d, J=8.0Hz, 1H), 7.1-7.5 (m, 5H), 10.21 (s, 1H) 実施例 2 7
実施例 2 6と同様の方法で以下の化合物を合成した。
(E) — 5 (4) 一 〔3— (3, 4, 5—卜リメ 卜キシフエニル) 一 2—ブテノ ィルァミノ〕 イミダゾ一ルー 4 (5) —カルボキサミ ド (化合物 4 9)
1 H— N M R (400MHz, DMSO-de) <5 ppm:
2.59 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.85 (s, 6H), 6.64 (s, 1H), 6.91 (s, 2H), 7.1 -7.35 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 12.3-13.0 (br, 1H)
(E) — 5 (4) - 〔2—メチルー 3— (3, 4, 5—トリメ トキシフエニル) 一 2—プロぺノィルァミノ〕 イミダゾールー 4 (5) —カルボキサミ ド (化合物 5 0)
1 H - N MR (400MHz, DMSO-de) δ ppm:
2.21 (d, J=l.1Hz, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.81 (s, 6H), 6.79 (s, 2H), 7.30 (brs, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.44 (brs, 1H), 7.49 (s, 1H), 10.83 (s, 1H), 12.71 (s, 1H) 実施例 2 8
(E) - 5 (4) ― 〔3— (3, 4ージメ 卜キシフエニル) 一 2—ブテノィルァ ミノ〕 イミダゾールー 4 (5) —カルボキサミ ド塩酸塩 (化合物 5 1)
(E) - 5 (4) 一 〔3— (3, 4—ジメ トキシフエ二ル) 一 2—ブテノィル ァミノ〕 イミダゾールー 4 (5) 一カルボキサミ ド ( 600mg) にメタノール (10 ml) と 2規定塩酸 ( 3.1ml) を加え、 室温で 3時間撹拌した。 反応液を減圧下に 濃縮し、 (E) — 5 (4) - 〔3— (3, 4—ジメ トキシフエ二ル) — 2—ブテ ノィルァミノ〕 イミダゾール— 4 (5) —カルボキサミ ド塩酸塩 ( 520 mg ) を 得た。
1H— NMR (400MHz, DMS0-de) δ ppm:
2.59 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 6.74 (s, 1H), 7.01(d, J=8, 8Hz, 1H), 7.1-8.0 (m, 4H), 8.53 (s, 1H), 10.62 (s, 1H) 実施例 2 9
実施例 2 8と同様の方法で以下の化合物を合成した。
(E) — 5 (4) — 〔3— (3, 4, 5—卜リメ トキシフエ二ル) 一 2—ブテノ ィルァミノ〕 イミダゾールー 4 (5) 一カルボキサミ ド塩酸塩 (化合物 5 2) ^-NMR (400MHz, DHS0-d«) δ ppm:
2.59 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.85 (s, 6H), 6.71 (s, 1H), 6.92 (s,2H), 7.6 -7.8 (br, 2H), 8.25 (brs, 1H), 10.52 (s, 1H)
(E) — 5 (4) — 〔2—メチルー 3— (3, 4, 5—トリメ 卜キシフエニル) — 2—プロぺノィルァミノ〕 イミダゾ一ル— 4 (5) —カルボキサミ ド塩酸塩 ( 化合物 5 3 )
Ή-NMR (400MHz, DMSO-de) δ ppm:
2.21 (d, J=l.3Hz, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.81 (s, 6H), 6.79 (s, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.66 (brs, 2H), 7.95-8.15 (br, 1H), 10.77 (s, 1H) 実施例 3 0
血管平滑筋細胞増殖抑制試験
自然発症高血圧ラッ ト (SHR) 胸部大動脈血管平滑筋細胞を e X p 1 a n t 法にて分離し、 9 6ゥヱルプレートに 5 0 0 0細胞 Zゥヱルずつ加え、 3 7°C、 9 5%空気、 5%炭酸ガスの条件下、 1 0%ゥシ胎児血清含有 DM EM培養液中 で 3日間培養した。 3日後に各ゥニルの培養液を薬物を含有させた DMEM培養 液に交換し、 卜リチウム標識したチミジンを加え、 2 4時間培養した。 培養後、 DN A分画に取り込まれた放射活性を測定し、 細胞増殖活性の指標とした。 なお 、 化合物の増殖抑制活性は無処置群に対し、 5 0%阻害を示す濃度 ( I C50) で表した。 その結果は以下の表の通りである。
化合物 5 0%阻害活性濃度 (IC5。, ^M)
4 2 4
1 4 4 6
1 6 7 6
1 8 7 4
1 9 7 0
2 1 9 1
2 6 1 9
3 3 2 8
3 4 3 4
3 5 2 0
3 7 9
3 8 2 4
化合物 5 0 %阻害活性濃度 (IC50, μΜ)
4 1 2 0
4 5 6 0
5 1 2 6
5 2 1 8
5 3 2 4
実施例 3 1
急性毒性試験
雄性 7週齢 I CR系マウスを 1群 5匹として、 4時間絶食後、 0. 5 %カルボ キシメチルセルロースナトリウムに懸濁した (Ε) - 5 (4 ) 一 2— (3, 4, 5— 卜リメ トキシシンナモイルァミノ) イミダゾールー 4 ( 5) 一カルボキサミ ド塩酸塩を 1 0 0、 3 0 0、 1 0 0 0、 2 0 0 O mgZk g経口投与し、 死亡の 有無を検討したところ、 2 0 0 O mgZk g投与群においても死亡例は認められ ず、 特に異常も発生しなかった。 処方例 1
細粒
主薬 1 0 0 m g
乳糖 6 0 0 m g
トウモロコシ澱粉 2 6 5 mg
ヒドロキシプロピルセルロース 3 0 m g
ステアリン酸カルシウム 5 m g
(合計 1 0 0 Omg)
処方例 2
カプセル
主薬 1 0 0 m g
結晶セルロース 5 0 m g
カルメロースカルシウム 1 3 mg ヒドロキシプロピルセルロース 4 m g ステアリン酸カルシウム 3 mg
(合計 1 7 Omg)