WO1997031896A1

WO1997031896A1 - Derives de thiazolidine

Info

Publication number: WO1997031896A1
Application number: PCT/JP1997/000581
Authority: WO
Inventors: Sadao Ishihara; Fujio Saito; Hidekazu Masuko; Yasuo Ohhata; Shigeki Miyake; Ryosuke Yorikane; Norio Fukuda
Original assignee: Sankyo Company, Limited
Priority date: 1996-03-01
Filing date: 1997-02-27
Publication date: 1997-09-04
Also published as: AU2230897A

Description

明細書チアゾリジン類 [技術分野]

本発明は、優れた側副血管拡張作用及び抗狭心作用を有するチアゾリジン類若しくはその薬理上許容される塩、それらを有効成分として含有する狭心症予防若しくは治療のための &βΚ物、狭心症予防若しくは治療のための医薬を製造するためのそれらの使用、それらの薬理的な有効量を温血動物に投与する狭心症予防方法若しくは治療方法又はそれらの製法に関する。

[背景技術]

現在、循環器疾患特に狭心症の治療剤として、ニトログリセリンが臨床的に最も頻用されている。し力し、本剤には初回通過効果を受けやすく、その作用持続時間が短いという欠点がある。また副作用として、頭痛、めまい及び血圧下降による頻脈等が出現する。これらの背景から、臨床上、初回通過効果を受けず、持続性がある狭心症治療剤力まれていた。

又、式 Ρ— C O N H— Q— Ο Ν Ο 2 (式中、 Ρはピベリジン環、ピロリジノン環、チアゾリジン璟、チアゾリジノン環等を示し、 CHiエチレン基、 1ーメチレン一 4ーシクロへキシレン基等を示す。）を有する化合物が心臓、循環系の疾病、例えば、狭心症の予防、治療等に ¾であること力 ^s知られている（例えば、特開平 2 - 1 6 9 5 7 0号公報、特表平 5 - 5 0 4 3 5 3号公報、特表平 6— 5 0 0 3 1 8号公報、特開平 5— 2 1 3 9 1 0号公報等）。

[発明の開示]

本発明者等は、一連のチアゾリジン類の合成とそれらの薬理作用について永年に直り鋭意研究を行った結果、環上の窒素原子に特異な置換基を有する、ピロリジン、ォキサゾリジン、チアゾリジンのようなチアゾリジン類が優れた側副血管拡張作用を有し、その作用は持続的であること及ひ *ΐ!1作用も少なく、狭心症治療剤又は予防剤（好適には、治療剤）として有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。

本発明は、優れた側副血管拡張作用及び抗狭心作用を有するチアゾリジン類若しくはその薬理上許容される塩、それらを成分として含有する狭心症予防若しくは治療のための組成物、狭心症予防若しくは治療のための医薬を製造するためのそれらの使用、それらの薬理的な有効量を温血動物に投与する狭心症予防方法若しくは治療方法又はそれらの製法を提供する。

(発明の構成）

本発明のチアゾリジン類は、一般式

(I)

を有する。

上記式中、 Xは、メチレン基、酸素原子又は硫黄原子を示し、

R¹ は、置換基を有する C₂ -Ce アル力メイル基 [該置換基は、必須のものとしては、式一 S— R² (式中、 R² は、水素原子； C-Ce月旨肪族ァシル基； C2-C7 アルコキシカルボニル基； Ci-Ce アルキル、 d-Cs アルコキシ若しくはハロゲンで置換されてもよい C ₇ —CHァリールカルボニル基；又は C C_e アルキル、 C Ce アルコキシ若しくはハロゲンで置換されてもよく、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から成るヘテロ原子群から選択される 1乃至 3個のヘテロ原子を含有する 5乃至 6員芳香複素 Ϊ累カルボ二ル基を示す。）を有する基を示し、所望のものとしては、アミノ基、モノ若しくはジー d - C₆ アルキルァミノ基、保護されたァミノ基又は保護されたモノ— C ,-(36 アルキルアミノ基を示す。 ] を示し、

Aは、 Cに C_e アルキレン基又は式一 B— D— E— (式中、 B及び Eは、同一又は異なって、単結合又は C t-Cs アルキレン基を示し、 Dは、 d- C₆ アルキルで置換されてもよい C₃-C₆ シクロアルキレン基を示す。）を有する基を示す上記に於て、 R¹ の定義に於ける「置換基を有する C ₂ -C₈ アル力メイル基」のアルカノィル部分は、 d — C₇ アルキル基（炭素数 1乃至 7個の直鎖又は分枝鎖アルキル基を示し、例えば、メチル、ェチル、ブロピル、イソブロピル、 2—メチルブロピル、ブチル、イソブチル、 s—ブチル、 tーブチル、ペンチル、イソペンチル、 2—メチルブチル、ネ才ペンチル、 1ーェチルブロピル、へキシル、 4ーメチルペンチル、 3—メチルペンチル、 2—メチルペンチル、 1ーメチルペンチル、 3， 3—ジメチルブチル、 2， 2—ジメチルブチル、 1， 1ージメチルブチル、 1 , 2—ジメチルプチル、 1， 3—ジメチルブチル、 2, 3—ジメチルブチル、 2—ェチルプチル、ヘプチル、 1ーメチルへキシル、 2—メチルへキシル、 3—メチルへキシル、 4ーメチルへキシル、 5—メチルへキシル、 1 —プロビルブチル又は 4， 4一ジメチルペンチル基である。）にカルボニル基が糸吉合した基を示し、例えば、ァセチル、プロピオニル、プチリル、イソブチリル、 2—メチルブチリル、 3—メチルブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロィル、へキサメイル、イソへキサノィル、 3—メチルバレリル、 3, 3—ジメチルブチリル、 2—ェチルブチリル、ヘプタノィル、 5—メチルへキサメイル、 4 一メチルへキサノィル、 3—メチルへキサノィル、 2—メチルへキサメイル、 4 , 4ージメチルバレリル、 3, 3—ジメチルバレリル、 2， 2—ジメチルバレリル、 2, 3—ジメチルバレリル、 2, 4—ジメチルバレリル、 3， 4ージメチルバレリル、 3—ェチルバレリル、才クタノィル、 2—メチルヘプタノィル、 3— メチルヘプタノィル、 4一メチルヘプタノィル、 5—メチルヘプタノィル、 6— メチルヘプタノィル、 2—プロピルバレリル、 5, 5—ジメチルへキサノィル基であり得、好適には、 C₂ — C₆ アルカノィル基であり、更に好適には、 C₂ - C₄ アルカノィル基であり、更により好適には、 C₃ — アル力メイル基であり、特に好適には、プロピオニル又はイソプチリル基である。

上記に於て、 R² の定義に於ける「d — C₆ 脂肪族ァシル基」は、水素原子又は飽和若しくは不飽和の d -C₅ 鎖状炭化水素基にカルボ二ル基カ ^結合した基を示し、例えば、ホルミル、ァセチル、ブロビ才ニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ビバロイル、へキサノィル、ァクリロイル、メタクリロイル、クロトメイル基であり得、好適には、 C, 一 C₆ アルカノィル基であり、更に好適には、 d — C₄ アルカノィル基であり、更により好適には、ァセチル又はプロピオニル基であり、特に好適には、ァセチル基である。

上記に於て、 R² の定義に於ける「C₂ — C₇ アルコキシカルボニル基」は、 C -C₆ アルコキシ基（前記 C , -CT アルキル基のうち、炭素数 1乃至 6個の直鎖又は分枝鎖であるアルキル基が酸素原子に結合した基を示す。）にカルボ二ル基カ s結合した基を示し、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロボキシカルボニル、イソブロボキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ィソブ卜キジカルボニル、 s—ブトキシカルボニル、 t—ブトキシカルボニル、ぺントキシカルボニル、イソペン卜キシカルボニル、 2—メチルブトキシカルボ二ル、ネオペン卜キシカルボニル、へキシル才キシカルボニル、 4—メチルペン卜キシカルボニル、 3—メチルペントキシカルボニル、 2—メチルペントキシカルボニル、 3, 3—ジメチルブ卜キシカルボニル、 2， 2—ジメチルブ卜キシカルボニル、 1 , 1—ジメチルブトキシカルボニル、 1 , 2—ジメチルブ卜キジカルボニル、 1 , 3—ジメチルブトキシカルボニル、 2, 3—ジメチルブトキシカルボニル基であり得、好適には、 C₂ — C₅ アルコキシカルボニル基であり、更に Γ) 好適には、 C₂ - Ca アルコキシカルボニル又は t—プトキシカルボニル基であり、特に好適には、メトキシカルボニル基である。

上記に於て、 R² の定義に於ける「置換されてもよい C ₇— C Hァリールカルボニル基」のァリールカルボニル部分は、 C₆ - C,。ァリール基（炭素数 6乃至 1 0個の芳香族炭化水素を示し、例えば、フヱニル、インデニル、ナフチルであり得、好適には、フヱニル基である。）にカルボニル基が結合した基を示し、例えば、ベンゾィル、インダンカルボニル、ナフ卜ィルであり得、好適には、ベンゾィル基である。また、置換基（好適には、 1乃至 3個であり、特に好適には、 1個である。）は、例えば、前己 C, — C₆ アルキル基、 C, 一 C₆ アルコキシ基（前記 C₂ - C-r アルコキシカルボニル基からカルボ二ル基を除去した基を示す。）又はハロゲン原子（例えば、弗素、塩素、臭素、沃素である。）であり得、好適には、 C, —C₂ アルキル、 d — C₂ アルコキシ、弗素又は塩素である上記に於て、 R² の定義に於ける「置換されてもよく、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から成るヘテロ原子群から選択される 1乃至 3個のへテロ原子を含有する 5乃至 6員芳香複素環カルボニル基」は、 5乃至 6員の芳香族複素環にカルボニル基が結合した基を示し、例えば、フリルカルボニル、チェニルカルボニル、ピロリルカルボニル、ォキサゾリルカルボニル、イソォキサゾリルカルボニル、チアゾリルカルボニル、イソチアゾリルカルボニル、イミダゾリルカルボニル、ピラゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、ピリダジニルカルボニル、ピリミジニルカルボニル基であり得、好適には、フリルカルボニル、チェニルカルボニル又はピリジルカルボニル基である。また、置換基（好適には、 1乃至 3個であり、特に好適には、 1個である。）は、例えば、前記 C, -C₆ アルキル基、前記 C, - C₆ アルコキシ基、前記ハロゲン原子であり得、好適には、メチル、メ卜キシ、弗素又は塩素であり、特に好適には、メチル又は塩素である。

上記に於て、 R² の定義に於ける C ₂ -Ce アルカノィル基の所望の置換基で B ある「モノ若しくはジ一C C₆ アルキルアミノ基」は、ァミノ基に 1若しくは 2個の前記 C ,- C_s アルキル基力結合した基を示し、例えば、メチルァミノ、ェチルァミノ、プロピルァミノ、ブチルァミノ、 tーブチルァミノ、ペンチルアミノ、へキシルァミノ、ジメチルァミノ、ジェチルァミノ、メチルェチルァミノ、ジブ口ビルアミノ、ジブチルァミノ、ジペンチルァミノ、ジへキシルァミノ基であり得、好適には、モノ若しくはジー d -C₄ アルキルアミノ基であり、更に好適には、メチルァミノ、ェチルァミノ、ジメチルァミノ又はメチルェチルアミノ基であり、特に好適には、メチルァミノ基である。但し、 t—プチルァミノ基の t一ブチル基は、ァミノ基の保護基としても用いられる。

上記に於て、 R' の定義に於ける「保護されたァミノ基」及び「保護されたモノ— d- C₆ アルキルアミノ基」の保護基は、有機合成化学の分野でよく知られているものならば、特に限定されないが、例えば、前記 C, 一 C₆ 脂肪族ァシル基、前記 C₂- C ₇アルコキシカルボニル基、式一 S i R³ _aR³ _bR³ _c (式中、 R³ _a 、 R 及び R³ _Cは、同一又は異なって、前記 C, -C ₆アルキル基又は前記

C₆ 一 C,。ァリール基を示す。）を有する基、 1乃至 3個の前記 C₆ — 。ァリール基で置換されたメチル基、前記 C_s 。ァリール基で置換されたメ卜キシカルボニル基であり得、好適には、一 C₄ アルカノィル基、 C, -C₄ アルコキシカルボニル基、トリ d — C₂ アルキルシリル基、 tーブチルジメチルシリル基、フエ二ルジメチルシリル基、置換されてもよいベンジル基（該置換基は、複数の場合には、同一又は異なって、 d — C₂ アルキル、 d — C₂ アルコキシ、弗素又は塩素である。）又は置換されてもよいべンジルォキシカルボニル基（該置換基は、複数の場合には、同一又は異なって、 d — C₂ アルキル、 C . - Cz アルコキジ、弗素又は塩素である。 ) であり、更に好適には、 C アルカノィル基、 Ci - C 4 アルコキシカルボニル基、 tーブチルジメチルシリル基、フエ二ルジメチルシリル基、メトキシベンジル基又はメトキシベンジルォキシカルボニル基であり、更により好適には、 C, -C₄ アルカノィル基又は C , - C ₄ アルコキシカルボニル基であり、更に又より好適には、 d - C ₂ アルカノィル基又は t一ブトキジカルボニル基であり、特に好適には、ァセチル又は tープ卜キシカルボニル基である。

上記に於て、 R ' の定義に於ける「置換基を有する C ₂ - C ₈ アルカノィル基」の具体例は、例えば、メルカプトァセチル、 2—メルカブト一 2—メチルァセチル、 3—メルカブトブロピオニル、 3—メルカブト一 2—メチルブロビ才ニル、 3—メルカブ卜一 3—メチルプロピオニル、 3—メルカブ卜一 2—ェチルプロピオニル、 4一メルカブトブチリル、 4一メルカプト— 2—メチルブチリル、 4 一メルカプト一 3—メチルブチリル、 4一メルカブ卜一 4ーメチルブチリル、 5 —メルカブトバレリル、 5—メルカプト一 2—メチルバレリル、 6—メルカブトへキサノィル、 2—アミノー 3—メルカブトプロピオニル、 2—ァミノ一 4—メルカブトブチリル、 3—アミノー 4一メルカブ卜ブチリル、 2—アミノー 5—メルカブトバレリル、 2—アミノー 6—メルカブ卜へキサメイル、 2—ァセチルァミノー 3—メルカブトブロピオニル、 2—ァセチルァミノー 4—メルカプトブチリル、 3—ァセチルアミノー 4一メルカブトプチリル、 2— t一ブトキシカルボニルァミノ一 3—メルカブトプロピオニル、 2— t一ブトキシカルボニルァミノ一 4一メルカプトブチリル、 3— t一ブトキシカルボニルァミノ一 4—メルカブトブチリル、 2—メチルアミノー 3—メルカブ卜プロピオニル、 2—ェチルアミノー 3 -メルカブ卜ブロピオニル、 2—ェチルァミノ一 4一メルカブ卜プチリル、 2—ジメチルアミノー 3—メルカブトプロピオニル、ァセチルチオァセチル、 2—ァセチルチオ— 2—メチルァセチル、 3—ァセチルチオプロピオニル、 2— ァセチルチオ一 2—ェチルァセチル、 3—ァセチルチオ一 2—メチルブロピオ二ル、 3—ァセチルチオ一 3—メチルブロピオニル、 4—ァセチルチオブチリル、 4一ァセチルチオ一 2—メチルブチリル、 4一ァセチルチオ一 3—メチルブチリル、 4一ァセチルチオ一 4ーメチルブチリル、 5—ァセチルチオバレリル、 5— ァセチルチオ一 2—メチルバレリル、 6—ァセチルチオへキサノィル、 3—ァセチルチオ一 2—アミノブ口ピオニル、 4一ァセチルチオ一 2—アミノブチリル、 4一ァセチルチオ一 3—アミノブチリル、 5—ァセチルチオ一 2—アミノバレリル、 6—ァセチルチオ一 2—ァミノへキサメイル、 2—ァセチルアミノー 3—ァセチルチオプロピオニル、 2—ァセチルアミノー 4 _ァセチルチオブチリル、 3 ーァセチルァミノ— 4一ァセチルチオブチリル、 3—ァセチルチオ一 2— t—ブトキシカルボニルアミノブ口ピオニル、 4一ァセチルチオ一 2 - "t一ブトキシカルボニルァミノブチリル、 4一ァセチルチオ— 3— tーブトキシカルボニルァミノブチリル、 3—ァセチルチオ一 2—メチルアミノブ口ピオニル、 3—ァセチルチォー 2—ェチルアミノブ口ピオニル、 3—ァセチルチオ— 2—ジメチルァミノブロピオニル、プロピオ二ルチオァセチル、 2—メチルー 2—プロピオ二ルチオァセチル、 3—プロピオ二ルチオプロピオニル、 2—メチルー 3—プロピオニルチォブ口ピオニル、 3—メチルー 3—プロピオ二ルチオプロピオニル、 4—ブロピオ二ルチオブチリル、 2—メチルー 4一プロピオ二ルチオブチリル、 3—メチルー 4一プロピオ二ルチオブチリル、 4—メチルー 4一プロピオ二ルチオブチリル、 2—アミノー 3—ブロピオ二ルチオプロピ才ニル、 2—アミノー 4一プロピォニルチオブチリル、 3—アミノー 4—プロピオ二ルチオブチリル、 2—ァセチルァミノ一 3—プロピオ二ルチオプロピオニル、 2—ァセチルァミノ—4一プロピオ二ルチオブチリル、 3—ァセチルァミノ一 4—ブロピオ二ルチオブチリル、 2— tーブ卜キシカルボニルァミノー 3—ブロピオ二ルチオブロピオニル、 2— t一ブトキシカルボニルアミノー 4ーブロピオ二ルチオブチリル、 3— t一ブトキシカルボニルアミノー 4一プロピオ二ルチオブチリル、 2—メチルァミノー 3 一プロピオ二ルチオプロピオニル、 2—ェチルァミノ— 3—ブロピオ二ルチオプ口ピオニル、 2—ジメチルアミノー 3—プロビ才ニルチオプロピオニル、メトキシカルボ二ルチオァセチル、 2—メトキシカルボ二ルチオ一 2—メチルァセチル、 3—メ卜キシカルボ二ルチオブロピオニル、 2—メチルー 3—メトキシカルボ二ルチオプロピオニル、 3—メチル—3—メトキシカルボ二ルチオブロピオニル、 4—メ卜キシカルボ二ルチオブチリル、 2—メチルー 4ーメトキシカルボニルチ才ブチリル、 3—メチルー 4ーメトキシカルボ二ルチオブチリル、 4—メチル —4ーメトキシカルボ二ルチオプチリル、 2—アミノー 3—メトキシカルボニルチ才ブ口ピオニル、 2—アミノー 4ーメ卜キシカルボ二ルチオプチリル、 3—ァミノー 4ーメトキシカルボ二ルチオブチリル、 2—ァセチルアミノー 3—メトキシカルボ二ルチオブロピオニル、 2—ァセチルァミノ一4ーメ卜キシカルボニルチ才ブチリル、 2— t—ブトキシカルボニルアミノー 3—メ卜キシカルボニルチ才ブロピオニル、 2— t—ブトキシカルボニルァミノ— 4ーメトキシカルボニルチォブチリル、 2—メチルアミノー 3—メトキシカルボ二ルチオプロピオニル、 2—ェチルアミノー 3—メトキシカルボ二ルチオブロピオニル、 2—ジメチルァミノー 3—メトキシカルボ二ルチオブロピオニル、エトキシカルボ二ルチオァセチル、 2—エトキシカルボ二ルチオ一 2—メチルァセチル、 3—エトキシカルボ二ルチオブロピオニル、 3—ェ卜キシカルボ二ルチオ一 2—メチルプロピオニル、 3—エトキシカルボ二ルチオ一 3—メチルプロピオニル、 4一エトキンカルボ二ルチオブチリル、 4一エトキシカルボ二ルチオ— 2—メチルブチリル、 4—ェトキシカルボ二ルチオ一 3—メチルブチリル、 4—ェトキシカルボ二ルチオ一 4 ーメチルブチリル、 2—アミノー 3—エトキシカルボ二ルチオブロピオニル、 2 一アミノー 4一エトキシカルボ二ルチオブチリル、 3—アミノー 4ーェ卜キシカルボニルチオブチリル、 2—ァセチルァミノー 3—エトキシカルボ二ルチオブロピオニル、 2—ァセチルアミノー 4一エトキシカルボ二ルチオブチリル、 2— t 一ブトキシカルボニルァミノ一 3—エトキシカルボ二ルチオプロピオニル、 2— t—ブトキシカルボニルァミノー 4ーェトキシカルボ二ルチオプチリル、 3—ェトキシカルボ二ルチオ一 2—メチルァミノプロピオニル、 3—エトキシカルボニルチオ一 2—ェチルアミノブ口ピオニル、 2—ジメチルァミノ一 3—エトキジ力ルボニルチオプロピオニル、 t—ブトキシカルボ二ルチオァセチル、 2— tーブトキシカルボ二ルチオ一 2—メチルァセチル、 3— tーブトキシカルボ二ルチオプロピオニル、 3— t一ブトキシカルボ二ルチオ一 2—メチルプロピオニル、 3 — t—ブ卜キシカルボ二ルチオ一 3—メチルプロピオニル、 4一 tーブ卜キシカルボニルチオブチリル、 4一 tーブ卜キシカルボ二ルチオ— 2—メチルプチリル、 4ー t一ブトキシカルボ二ルチオ一 3—メチルプチリル、 4— t一ブトキシカルポ二ルチオ— 4ーメチルブチリル、 2—アミノー 3— t—ブトキシカルボニルチ才プロピオニル、 2—アミノー 4ー t一ブトキシカルボ二ルチオブチリル、 3 ーァミノ一 4一 t一ブトキシカルボ二ルチオプチリル、 2—ァセチルアミノー 3 一 t一ブトキシカルボ二ルチオプロビ才ニル、 2—ァセチルァミノ一 4一 tーブ卜キシカルボ二ルチオブチリル、 2— tーブトキシカルボニルァミノ— 3— t— ブトキシカルボ二ルチオプロピオニル、 2 - t一ブトキシカルボニルアミノー 4 一 t—ブトキシカルボ二ルチオブチリル、 3— t—ブトキシカルボ二ルチオ一 2 ーメチルァミノプロピオニル、 2— t一ブトキシカルボニルメチルァミノ一 3— t一ブトキシカルボ二ルチオプロピオニル、 3— t—ブトキシカルボ二ルチオ— 2—ェチルァミノブロピオニル、 2— t—ブトキシカルボニルェチルァミノ一 3 一 t—ブ卜キシカルボ二ルチオブロピオニル、 2—ジメチルァミノ— 3— t—ブ卜キシカルボ二ルチオブロピオニル、ベンゾィルチオァセチル、 3—ベンゾィルチ才ー 2—メチルプロピオニル、 3—べンゾィルチオ— 3—メチルブロピオニル、 4一べンゾィルチオブチリル、 4一べンゾィルチオ一 2—メチルブチリル、 4 —ベンゾィルチオ一 3—メチルブチリル、 4一べンゾィルチオ— 4—メチルプチリル、 2—アミノー 3—べンゾィルチオブロビ才ニル、 2—アミノー 4一べンゾィルチオブチリル、 3—アミノー 4—ベンゾィルチオブチリル、 2—ァセチルァミノー 3—べンゾィルチオプロピオニル、 3—べンゾィルチオ— 2— tーブトキシカルボニルアミノブ口ピオニル、 3—ベンゾィルチオ— 2—メチルアミノブ口ピオニル、 3—べンゾィルチオ一 2—ェチルアミノブロビ才ニル、 3—べンゾィルチオ— 2—ジメチルァミノブロピオニル、 2 -若しくは 3—チェ二ルカルポ二ルチオァセチル、 3— ( 2—若しくは 3—チェニルカルボ二ルチオ）ブロピオ二ル、 2—メチル一 3— ( 2—若しくは 3—チェニルカルボ二ルチオ）プロピ才ニル、 3—メチルー 3— （2—若しくは 3—チェニルカルボ二ルチオ）プロピオ二ル、 2—アミノー 3— ( 2—若しくは 3—チェニルカルボ二ルチオ）プロピオ二ル、 2—ァセチルァミノ— 3— （2—若しくは 3—チェニルカルボ二ルチオ）ブ口ピオニル、 2— t—ブトキシカルボニルアミノー 3— ( 2—若しくは 3—チェニルカルボ二ルチオ）プロピオニル、 2—メチルアミノー 3— （2—若しくは 3 —チェニルカルボ二ルチオ）プロピオニル、 2—ェチルァミノ— 3— ( 2—若しくは 3—チェニルカルボ二ルチオ）プロピオニル、 2—ジメチルァミノ— 3— ( 2—若しくは 3—チェニルカルボ二ルチオ）プロピオニル、 2—若しくは 3—フリルチオァセチル、 3— （2—若しくは 3—フリルカルボ二ルチオ）プロピオ二ル、 3— （2—若しくは 3—フリルカルボ二ルチオ）一 2—メチルプロピオニル、 3 - ( 2—若しくは 3—フリルカルボ二ルチオ）一 3—メチルブロピオニル、 2—ァミノ一 3— （2—若しくは 3—フリルカルボ二ルチオ）プロピオニル、 2 —ァセチルァミノ一 3— （2—若しくは 3—フリルカルボ二ルチオ）プロピオ二ル、 2— t—ブトキシカルボニルアミノー 3— （2—若しくは 3—フリルカルボ二ルチオ）プロピオニル、 3— （2—若しくは 3—フリルカルボ二ルチオ）一 2 一メチルアミノブ口ピオニル、 2—ェチルアミノー 3— ( 2—若しくは 3—フリルカルボ二ルチオ）ブロピオニル、 2—ジメチルアミノー 3— ( 2—若しくは 3 一フリルカルボ二ルチオ）ブロピオニル、 2—、 3—若しくは 4—ピリジルカルボニルチオァセチル、 3— （2—、 3—若しくは 4一ピリジルカルボ二ルチオ）ブロピオニル、 2—メチルー 3— （2—、 3—若しくは 4一ピリジルカルボニルチォ）ブロピオニル、 3—メチルー 3— （2—、 3—若しくは 4一ピリジルカルボニルチオ）プロピオニル、 2—アミノー 3— （2—、 3—若しくは 4一ピリジルカルボ二ルチオ）プロピオニル、 2—ァセチルアミノー 3— ( 2—、 3—若しくは 4一ピリジルカルボ二ルチオ）ブロピオニル、 2— t一ブトキシカルボニルアミノー 3— （2—、 3—若しくは 4一ピリジルカルボ二ルチオ）プロピオニル、 3 - ( 2—、 3—若しくは 4一ピリジルカルボ二ルチオ）一 2—メチルァミノブロピオニル、 3— （2—、 3—若しくは 4一ピリジルカルボ二ルチオ）一 2— ェチルァミノプロピオニル、 2—ジメチルァミノ一 3— ( 2—、 3—若しくは 4 一ピリジルカルボ二ルチオ）プロピ才ニル基であり得、好適には、 2—メルカブトァセチル、 2—メルカブト— 2—メチルァセチル、 3—メルカプトプロピオ二ル、 3—メルカプト一 2—メチルプロピオニル、 3—メルカブト一 3—メチルプ口ピオニル、 2—メルカプト— 2—ェチルァセチル、 4一メルカプトブチリル、 4一メルカブト一 2—メチルブチリル、 4一メルカブト一 3—メチルブチリル、 4一メルカブ卜一 4ーメチルブチリル、 2—ェチルー 3—メルカプ卜プロピオ二ル、 2—ァミノ一 3—メルカブトブロピオニル、 2—アミノー 4一メルカプ卜ブチリル、 3—ァミノ一 4—メルカブトブチリル、 2—ァセチルアミノー 3—メルカプトブロピオニル、 2—ァセチルアミノー 4一メルカブトブチリル、 3—ァセチルァミノ一 4一メルカブトブチリル、 2— t一ブトキシカルボニルァミノ - 3 —メルカブトプロピオニル、 2— t一ブトキシカルボニルァミノ—4一メルカブトブチリル、 3— t—ブトキシカルボニルァミノ— 4一メルカブ卜ブチリル、 3 一メルカブト一 2—メチルアミノブ口ピオニル、 2—ァセチルチオァセチル、 3 一ァセチルチオブロピオニル、 3—ァセチルチオ一 2 —メチルブロピオニル、 3 一ァセチルチオ一 3—メチルブロピオニル、 4一ァセチルチオブチリル、 4—ァセチルチオ一 2—メチルブチリル、 2—ァセチルァミノ一 3—ァセチルチオピロピ才ニル、 3—プロピオ二ルチオプロピオニル、 2—メチルー 3—プロピオニルチォプロピオニル、 3—メチルー 3—ブロピオ二ルチオプロピオニル、 4—プロビ才ニルチオプチリル又は 2—メチルー 3—メトキシカルポ二ルチオプロピオ二ル基であり、更に好適には、 3—メルカプトプロピオニル、 3—メルカブ卜— 2 一メチルプロピオニル、 3—メルカブト一 3—メチルブロピオニル、 4—メルカブトブチリル、 3—メルカブト一 2—ェチルプロピオニル、 2—ァミノ— 3—メルカブトブロピオニル、 2—ァセチルアミノー 3—メルカブ卜プロピオニル、 3 —ァセチルチオプロピオニル、 3—ァセチルチオ一 2—メチルプロピオニル、 3 —ァセチルチオ— 3—メチルブ口ピオニル、 4一ァセチルチオブチリル又は 2— ァセチルァミノ— 3—ァセチルチオブロピオニル基であり、特に好適には、 3— メルカブト一 2—メチルブロピ才ニル、 2—ァミノ一 3—メルカプトプロピオ二ル、 2—ァセチルアミノー 3—メルカプトプロピオニル、 3—ァセチルチオ一 2 —メチルブロピオニル又は 2—ァセチルァミノ— 3—ァセチルチオブロピオニル基である。

上記に於て、 Aの定義に於ける「d - C ₈ アルキレン基」は、炭素数 1乃至 8個の直鎖又は分枝鎖アルキレン基を示し、例えば、メチレン、メチルメチレン、エチレン、プロピレン、卜リメチレン、メチルエチレン、ェチルエチレン、テ卜ラメチレン、 1一メチル卜リメチレン、 2—メチルトリメチレン、 3—メチルトリメチレン、 1一メチルプロピレン、 1， 1—ジメチルエチレン、ペンタメチレン、 1 ーメチルテ卜ラメチレン、 2—メチルテ卜ラメチレン、 3—メチルテ卜ラメチレン、 4—メチルテ卜ラメチレン、プロピルエチレン、 1， 1ージメチル卜リメチレン、 2、 2—ジメチルトリメチレン、 3 , 3—ジメチル卜リメチレン、へキサメチレン、 1ーメチルペンタメチレン、 2—メチルペンタメチレン、 3 ーメチルペンタメチレン、 4—メチルペンタメチレン、 5—メチルペンタメチレン、 1， 1一ジメチルテ卜ラメチレン、 2， 2—ジメチルテトラメチレン、 3， 3—ジメチルテトラメチレン、 4， 4—ジメチルテトラメチレン、ブチルェチレン、イソブチルエチレン、ヘプタメチレン、 1一メチルへキサメチレン、 2—メチルへキサメチレン、 5—メチルへキサメチレン、 3—ェチルベンタメチレン、ォクタメチレン、 2—メチルヘプタメチレン、 5—メチルへブタメチレン、 2— ェチルへキサメチレン、 2—ェチルメチルペンタメチレン、 3—ェチルー 2—メチルペンタメチレン若しくはテトラエチレン基であり得、 iff には、 C ₂ — C ₆ アルキレン基であり、更に好適には、エチレン、メチルエチレン、卜リメチレン、ェチルエチレン、テトラエチレン、ブロピルエチレン、ブチルエチレン又はィソブチルエチレン基であり、更により好適には、エチレン、メチルエチレン、プ口ピルエチレン、ブチルエチレン又はイソブチルエチレン基であり、特に好適には、メチルエチレン基である。

上記に於て、 B及び Eの定義に於ける「^ -C₆ アルキレン基」は、前記 C, -C₈ アルキレン基に於いて炭素数 1乃至 6個の直鎖又は分枝鎖アルキレン基であり、 Bにおいては、好適には、 C, — C₄ アルキレン基であり、更に好適には、メチレン又はエチレン基であり、特に好適には、メチレン基であり、 Eにおいては、好適には、 C, 一 C₄ アルキレン基であり、更に好適には、メチレン、エチレン、卜リメチレン又はテ卜ラメチレン基であり、更により好適には、メチレン又はエチレン基であり、特に好適には、メチレン基である。

上記に於て、 Dの定義に於ける「置換されてもよい C ₃ -Cs シクロアルキレン基」のシクロアルキレン部分は、炭素数 3乃至 6個の瑋状炭化水素の 2価基を示し、例えば、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロへキジレン基であり得、好適には、 C_s — C₆ シクロアルキレン基であり、更に好適には、シクロへキシレン基であり、特に好適には、 1 , 4ーシクロへキシレン基である。また、置換基（好適には、 1乃至 3個であり、特に好適には、 1個である。）は、前記 C C₆ アルキル基であり、好適には、 C,- アルキル基であり、更に好適には、 C C₂ アルキル基であり、特に好適には、メチル基である。

本発明の化合物 (I) のうち、アミノ基等の塩基性基を有する化合物は、必要に応じて酸と処理することにより、薬理上許容される塩にすることができる。そのような塩としては、弗化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフル才ロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような弗素で置換されていてもよい C, -Ce アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、 D-トルエンスルホン酸塩のような C₆—。₁₀ァリールスルホン酸塩等のスルホン酸塩；フマール酸塩、コハク酸塩、クェン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩のよ όなカルボン酸塩；又はグルタミン酸塩、ァスパラギン酸塩のようなァミノ酸塩を挙げることができる。

また本発明の化合物（ I ) 又はその塩は、大気中に放置したり、又は再結晶することにより、水分を吸収し、吸着水がついたり、水和物になる場合があり、そのような水を含む化合物塩も本発明に包括される。

本発明の化合物（ I ) 又はその塩は、分子内に不斉炭素原子を有する場合があり、 R配位、 S配位である立体異性体が存在する場合があるが、その各々、或はそれらの任意の割合の化合物のいずれも本発明に包含され、好適には、 X力メチレン基である場合、ピロリジン環上 2位の立体配位は S配位である化合物である。そのような立体異性体は、光学分割された原料化合物を用いて化合物 (I) を合成するか又は合成した化合物（I ) を所望により通常の光学分割又は分離法を用いて光学分割することができる。

また、本発明の化合物（I ) 又はその塩は、 Αカ^ 式— B— D— E—を有する基である場合、幾何異性体が存在するが、本発明は、このような幾何異性体を包括し、好適には、トランス異性体を挙げることができる。

本発明の化合物 (I) において、好適な化合物としては、

( 1 ) R' 力置換基を有する C ₂ -C₆ アルカノィル基 [該置換基は、必須のものとしては、式一 S-R² (式中、 R² が、水素原子； d — C₆ アルカノィル基； C₂ - C₅ アルコキシカルボニル基； C , 一 C₂ アルキル、 C , — C₂ ァルコキシ、弗素若しくは塩素で置換されてもよいベンゾィル基；又はメチル、メトキシ、弗素若しくは塩素で置換されてもよい、チェニルカルボニル、フリル力ルポニル若しくはピリジルカルボニル基である。）を有する基であり、所望のものとしては、アミノ基、モノー d -ΟΛ アルキルアミノ基、ジー d ァルキルアミノ基又は保護されたァミノ若しくはモノ - アルキルアミノ基（該保護基は、 C > -CH アルカノィル基、 C , アルコキシカルボニル基、トリ— C i — C₂ アルキルシリル基、 tーブチルジメチルシリル基、フエ二ルジメチルシリル基、 C, -C₂ アルキル、 C, -C₂ アルコキシ、弗素若しくは塩素で置換されてもよいベンジル基又は C , 一 C₂ アルキル、 C , 一 C₂ アルコキシ、弗素若しくは塩素で置換されてもよいベンジル才キシカルボニル基である。）である。 ] である化合物、

(2) R ¹ 力置換基を有する C ₂ — C₆ アルカノィル基 [該置換基は、必須のものとしては、式— S— R² (式中、 R² カ^ 水素原子； C, — C₄ アルカノィル基； C₂ — C₃ アルコキシカルボニル基； t—ブトキシカルボニル基；ベンゾィル基；又はメチル若しくは塩素で置換されてもよい、チェニルカルボニル、フリルカルボニル若しくはピリジルカルボニル基である。）を有する基であり、所望のものとしては、アミノ基、メチルァミノ基、ェチルァミノ基、ジメチルアミノ基、メチルェチルァミノ基又は" tーブチル、 d- C₄ アルカノィル若しくは C, - C₄ アルコキシカルボニルで保護されたァミノ若しくはメチルァミノ基である。 ] である化合物、

(3) R¹ 力置換基を有する C₂ -C₆ アルカノィル基 [該置換基は、必須のものとしては、式一 S— R² (式中、 R² が、水素原子； d アルカノィル基； C₂ -C₃ アルコキシカルボニル基； t—ブトキシカルボニル基；ベンゾィル基；又はメチル若しくは塩素で置換されてもよい、チェニルカルボニル、フリルカルボニル若しくはピリジルカルボニル基である。）を有する基であり、所望のものとしては、ァミノ、メチルァミノ、ジメチルァミノ、ァセチルァミノ、 N—ァセチルー N—メチルァミノ、 t一ブトキシカルボニルァミノ又は N— t - ブトキシカルボニル— N—メチルァミノ基である。 ] である化合物、

(4) R¹ が、置換基を有する C ₂ — C₄ アルカノィル基 [該置換基は、必須のものとしては、式— S— R² (式中、 R² が、水素原子又は C, — アルカノィル基である。）を有する基であり、所望のものとしては、ァミノ、メチルアミノ、ジメチルァミノ、ァセチルァミノ又は N—ァセチル— N—メチルァミノ基である。 ] である化合物、

(5) R¹ 力置換 Sを有する Γ 一 Π₄ アルカノィル't [_D 置換 Sは、必須のものとしては、式一 S— R² (式中、 R² 力水素原子又はァセチル ¾である。

) を有する基であり、所望のものとしては、アミノ基又はァセチルァミノ基である。 ] である化合物、

(6) R ' 力 3—メルカプトプロピオニル、 3—メルカプト一 2—メチルブロピオニル、 3—メルカプト一 3—メチルブロピ才ニル、 4一メルカプトプチリル、 3—メルカブ卜一 2—ェチルプロピオニル、 2—アミノー 3—メルカプトプロピオニル、 2—ァセチルァミノ— 3—メルカブ卜プロピオニル、 3—ァセチルチォプロピオニル、 3—ァセチルチオ— 2—メチルプロピオニル、 3—ァセチルチ才ー 3—メチルブロピオニル、 4一ァセチルチオブチリル又は 2—ァセチルァミノー 3—ァセチルチオプロピオニル基である化合物、

(7) R¹ カ 3—メルカブト一 2—メチルプロピオニル、 2—アミノー 3—メルカプ卜プロピオニル、 2—ァセチルアミノー 3—メルカプトブロピオニル、 3 一ァセチルチオ— 2—メチルプロピオニル又は 2—ァセチルァミノ一 3—ァセチルチオプロピオニル基である化合物、

(8) A力 C₂ -C₆ アルキレン基又は式— B— D— E- (式中、 B及び Eが、同一又は異なって、単結合又は C, -C^ アルキレン基であり、 D力 C , - z アルキルで置換されてもよい C₅ -C₆ シクロアルキレン基である。）を有する基である化合物、

(9) A力、'、 C_z -C₆ アルキレン基又は式一 B— D— E— （式中、 8カ単結合又は C, -C^ アルキレン基であり、 Dが、メチルで置換されてもよい C₅ — C₆ シクロアルキレン基であり、 E力^ 単結合、メチレン、エチレン、トリメチレン又はテトラメチレン基である。）を有する基である化合物、

( 1 0) A力エチレン、メチルエチレン、卜リメチレン、ェチルエチレン、テトラメチレン、プロピルエチレン、ブチルエチレン若しくはイソブチルエチレン基又は式— B— D— E— (式中、 B力単結合、メチレン又はエチレン基であり、 Dが、 C₅ -C₆ シクロアルキレン基であり、 E力単結合、メチレン又はェチレン基である。）を有する基である化合物、

( 1 1 ) A力エチレン、メチルエチレン、プロピルエチレン、ブチルエチレン若しくはイソブチルエチレン基又は式一 B— D— E— （式中、 B力メチレン基であり、 D力シクロへキシレン基であり、 E力メチレン基である。）を有する基である化合物、

( 1 2) Aが、メチルエチレン基である化合物

を挙げることができる。なお、上記において、変数が同一の群において、番号の大きいもの程より好適なものを示す。以下同様。

また、上記（ 1 ) 一 (7) 及び（8) - ( 1 2) 力成る群から任意に選択されたものを組み合わせたものも好適な化合物であり、例えば、以下のものを挙げることができる。

( L 3) R¹ が、置換基を有する C ₂ -C₆ アルカノィル基 [該置換基は、必須のものとしては、式一 S— R² (式中、 R² 力水素原子； C -C₆ アルカノィル基； C₂ — C₅ アルコキシカルボニル基； C, - Cz アルキル、 — C₂ アルコキシ、弗素若しくは塩素で置換されてもよいベンゾィル基；又はメチル、メ卜キシ、弗素若しくは塩素で置換されてもよい、チェニルカルボニル、フリルカルボニル若しくはピリジルカルボニル基である。）を有する基であり、所望のものとしては、アミノ基、モノ一一 C₄ アルキルアミノ基、ジー C, アルキルアミノ基又は保護されたァミノ若しくはモノ一 C, -C₄ アルキルアミノ基（該保護基は、 d — C₄ アル力メイル基、 d —C₄ アルコキシカルボ二ル基、トリー C, —C₂ アルキルシリル基、 tーブチルジメチルシリル基、フエ二ルジメチルシリル基、 d — C₂ アルキル、 C, —C₂ アルコキシ、弗素若しくは塩素で置換されてもよいベンジル基又は d — C₂ アルキル、 d -C₂ ァルコキシ、弗素若しくは塩素で置換されてもよいべンジル才キシカルボニル基である。）である。 ] であり、

A力 C z-Cs アルキレン基又は式— B-D— E— （式中、 B及び E力同一又は異なって、単結合又は C, 一 C₄ アルキレン基であり、 D力 C, -C₂ ァルキルで置換されてもよい C₅ -C₆ シクロアルキレン基である。）を有する基である化合物、

( 1 4) R¹ 力置換基を有する C ₂ -C_e アル力メイル基 [該置換基は、必須のものとしては、式— S— R² (式中、 R² が、水素原子； C, 一 C₄ アルカノィル基； C₂ — C₃ アルコキシカルボニル基； t一ブトキシカルボニル基；ベンゾィル基；又はメチル若しくは塩素で置換されてもよい、チェニルカルボニル、フリルカルボニル若しくはピリジルカルボニル基である。）を有する基であり、所望のものとしては、アミノ基、メチルァミノ基、ェチルァミノ基、ジメチルァミノ基、メチルェチルァミノ基又は tーブチル、（： (3₄ アルカノィル若しくは C C ₄ アルコキシ力ルポニルで保護されたァミノ若しくはメチルァミノ基である。 ] であり、

A力 C₂ -C₆ アルキレン基又は式一 B— D— E— (式中、 B力単結合又は， - C₄ アルキレン基であり、 D力メチルで置換されてもよい C₅ - Ce シクロアルキレン基であり、 E力単結合、メチレン、エチレン、卜リメチレン又はテ卜ラメチレン基である。）を有する基である化合物、

( 1- 5) R¹ 力置換基を有する C₂ -C₆ アルカノィル基 [該置換基は、必須のものとしては、式一 S— R² (式中、 R² 力水素原子； C, — C₄ アルカノィル基； C₂ — C₃ アルコキシカルボニル基； t—ブトキシカルボニル基；ベンゾィル基；又はメチル若しくは塩素で置換されてもよい、チェニルカルボニル、フリルカルボニル若しくはピリジルカルボニル基である。）を有する基であり、所望のものとしては、ァミノ、メチルァミノ、ジメチルァミノ、ァセチルァミノ、 N—ァセチルー N—メチルァミノ、 tーブ卜キシカルボニルァミノ又は N— t —ブトキジカルボ二ルー N—メチルァミノ基である。 ] であり、 A力 \ エチレン、メチルエチレン、卜リメチレン、ェチルエチレン、テ卜ラメチレン、プロピルエチレン、ブチルエチレン若しくはイソブチルエチレン基又は式一 B— D— Ε— （式中、 Β力単結合、メチレン又はエチレン基であり、 D力、 C₅ — C₆ シクロアルキレン基であり、 E力単結合、メチレン又はエチレン基である。）を有する基である化合物、

( 1 6) R¹ 力置換基を有する C₂ -C₄ アルカノィル基 [該置換基は、必須のものとしては、式— S— R² (式中、 R² が、水素原子又は C, アル力ノィル基である。）を有する基であり、所望のものとしては、ァミノ、メチルァミノ、ジメチルァミノ、ァセチルァミノ又は N—ァセチルー N—メチルァミノ基である。 ] であり、

A力エチレン、メチルエチレン、卜リメチレン、ェチルエチレン、テ卜ラメチレン、ブロビルエチレン、ブチルエチレン若しくはイソブチルエチレン基又は式一 B— D— E— （式中、 B力単結合、メチレン又はエチレン基であり、 Dが、 C₅ -C₆ シクロアルキレン基であり、 E力単結合、メチレン又はエチレン基である。）を有する基である化合物、

( 17) R¹ が、置換基を有する C ₃ -C₄ アルカノィル基 [該置換基は、必須のものとしては、式— S— R² (式中、 R² 力水素原子又はァセチル基である。）を有する基であり、所望のものとしては、アミノ基又はァセチルァミノ基である。 ] であり、

A力エチレン、メチルエチレン、プロピルエチレン、プチルエチレン若しくはイソブチルエチレン基又は式一 B— D— E- (式中、 B力メチレン基であり、 D力シクロへキシレン基であり、 Eが、メチレン基である。）を有する基である化合物、

( 18) R¹ 力 3—メルカプ卜ブ口ピオニル、 3—メルカブト一 2—メチルプ口ピオニル、 3—メルカブト一 3—メチルプロピオニル、 4一メルカブトブチリル、 3—メルカブト一 2—ェチルブロピオニル、 2—アミノー 3—メルカブトブ口ピオニル、 2—ァセチルアミノー 3—メルカブ卜プ αビ才ニル、 3—ァセチルチォブ口ピオニル、 3—ァセチルチオ一 2—メチルプロビ才ニル、 3—ァセチルチ才ー 3—メチルプロピオニル、 4一ァセチルチオブチリル又は 2—ァセチルァミノ一 3—ァセチルチオブ口ビォニル基であり、

Α力エチレン、メチルエチレン、プロピルエチレン、プチルエチレン若しくはイソブチルエチレン基又は式— B— D— E— （式中、 B力メチレン基であり、 D力シクロへキシル基であり、 E力、メチレン基である。）を有する基である化合物、

( 1 9 ) R ¹ 力 3—メルカブ卜一 2—メチルプロピオニル、 2—アミノー 3— メルカブトプロピオニル、 2ーァセチルァミノー 3—メルカブトプロピオニル、 3—ァセチルチオ一 2—メチルブロピオニル又は 2—ァセチルァミノ一 3—ァセチルチオブロピオニル基であり、

Aが、メチルエチレン基である化合物。

本発明の代表化合物は、例えば、表 1、表 2及び表 3に記載する化合物を例示することができる力本発明は、これらの化合物に限定されるものではない。なお、表 1、表 2及び表 3の化合物は、それぞれ、構造式 ( l a ) , ( I b ) 及び ( I c ) を有する。

(la)

(lb)

(IC) また、表中の略記は、以下の通りである。

Ac：ァセチル基

Boc ： t一ブトキシカルボニル基

Bu：ブチル基

iBu ：ィソブチル基

Btyl：ブチリル基

Et：ェチル基

Fur ：フリル基

Hxn ：へキサノィル基

cHxln-2 ： 1， 2—シクロへキシレン基

cHxln-3 ： 1， 3—シクロへキシレン基

cHxln-4 ： 1, 4ーシクロへキシレン基

Me：メチル基

cPnln-2 ： 1, 2—シクロベンチレン基

cPnln-3 ： 1， 3—シクロペンチレン基

Pr：プロピル基

Prn ：プロピオニル基

Pyr ：ピリジル基

Thi ：チェニル基

Val ：バレリル基。

[表 1 ] 化合物番号 R A

1-1 2-SH-Ac (CH₂ 1-2 2-SH-Ac (CH₂ 1 kJl fl -CH (Me) CH₂ -

I一 4 kJl - (cHxln-4) -CH₂- 丄ト 5 d

2— SH— Ac -CH₂-(cHxln-2)- CHz-

1上一 7 CH₂ -

1一 ft -CH₂- (cHxln-4) - CHz-

1 -q 2-SH-Ac -CH₂- (cHxln-4) - (CH₂) '

11—11丄1 L li Λし -CH a₂-(cPnln-3)-

1

1 丄乙 L n ftし — CH₂- ( 〇cPnln- 2)- -ΓΉ 丄 1—11·«5 9 L on— / Aし - CH₂- (cPnln-3) - -CH 2

L Mt3 L し -（CH₂)₂-

■l 丄 MG ώ on Λυ - (CH₂) 3-

I ID 乙 L oil れし -CH (Me) CH₂- i _i 7

I I ί 乙 Mt; on rtし - (cHxln-4) -CH₂- 丄上 0 Mc ώ on し -CH₂- (cHxln-4) 丄 1— 1 i Qy ώ ΜΘ ώ on nC -CH₂- (cHxln-2) 丄 li L Μθ 6 On し - CH₂- (cHxln-3) - CH₂- 丄 ώ上 L β il IxL -CH₂-(cHxln-4) - CH₂ - 丄乙乙 Mti 乙 n し -CH₂- (cHxln-4) - (CH₂) 上 6<3 ά Mc L n Λし - (cPnln-3) -CH₂

1-24 2 -Me- 2-SH-Ac

1-25 2-Me-2-SH-Ac - CH₂- (cPnln-2) -CH₂-

1-26 2-Me- 2-SH - Ac -CH₂- (cPnln-3) -CH₂-

1-27 3-SH-Prn - (CH₂) ₂-

1-28 3-SH-Prn -（CH₂)₃- -29 3-SH-Prn - CH (Me) し--30 3-SH-Prn -CH₂CH(Me)--31 3-SH-Prn -CH(Et) CH₂--32 3-SH-Prn -CH (Pr) CH₂--33 3-SH-Prn -（CH₂ --34 3-SH-Prn - (CH₂)₅--35 3-SH-Prn - [CRz)

-36 3-SH-Prn -(cHxln-4)--37 3-SH-Prn ― (cHxln-4) - CH₂--38 3-SH-Prn -(cHxln-4)-(CH₂)₂--39 3-SH-Prn -CH₂- (cHxln-4) --40 3-SH-Prn -(CH₂)₂-(cHxln-4)--41 3-SH-Prn -CH₂- (cHxln-2) -CH₂--42 3-SH-Prn -CH₂- (cHxln-3) - CH₂--43 3-SH-Prn -CH₂-(cHxln-4)-CH₂--44 3-SH-Prn -CH_z-2-Me-(cHxln-4) -CH₂--45 3-SH-Prn -CH₂-3-Me-(cHxln-4)-CH₂--46 3-SH-Prn - CH₂- (cHxln-4)- (CH₂)₂--47 3-SH-Prn -(CH₂)₂-(cHxln-4)-CH₂--48 3-SH-Prn - (CH₂)₂- (cHxln-4)- (CH₂)₂--49 3-SH-Prn -(cPnln-3)--50 3-SH-Prn -(cPnln-3)-CH₂- -51 3-SH-Prn -CH₂-(cPnln-3)- -52 3-SH-Prn - CH₂- (cPnln-2) -CH₂- -53 3-SH-Prn -CH₂- (cPnln-3) -CH₂- -54 3-SH-Prn -CH₂- (cPnln-3)-(CH₂)₂- 2 B -55 2-Me- -SH-Prn -( ）2 --5R 2-Me-3-SH-Prn - (ΠΗ2) 3 --57 2- Me- 3- SH- Prn -CH (Me) CH₂--58 2- Me- 3- SH- Prn -CH₂CH (Me) --59 2- e-3-SH-Prn -CH(Et)CH₂--60 2- e-3-SH-Prn -CH (Pr) CH₂--61 2-Me-3-SH-Prn -（CH₂)₄ --62 2-Me-3-SH-Prn - (CH₂)₅ --63 2- Me- 3- SH- Prn - (CH2) 6 --64 2- Me- 3- SH- Prn -(cHxln-4)--65 2- Me- 3- SH- Prn - (cHxln-4) - CH₂--66 2-Me- 3- SH- Prn - (cHxln-4)- (CH₂)₂--67 2-Me- 3-SH-Prn - CH₂- (cHxln-4) --68 2-Me-3-SH-Prn -(CH₂)₂-(cHxln-4)--69 2-Me-3-SH-Prn -CH₂-(cHxln-2)-CH₂- -70 2-Me- 3- SH-Prn - CH₂- (cHxln- 3)- CH₂- -71 2-Me-3-SH-Prn -CH₂-(cHxln-4)-CH₂- -72 2- Me- 3- SH- Prn -CH₂-2-Me- (cHxln-4) -CH₂- -73 2-Me- 3- SH-Prn -CH₂-3- e-(cHxln-4)-CH₂- -74 2 -Me- 3 -SH-Prn -CH₂-(cHxln-4)-(CH₂)₂- -75 2 -Me- 3-SH-Prn -(CH₂)₂-(cHxln-4) -CH₂- 1-76 2 -Me- 3-SH-Prn - (CH₂)₂- (cHxln-4)- (CH₂) _Z. 1-77 2-Me-3-SH-Prn -(cPnln-3)- 1-78 2-Me-3-SH-Pm -(cPnln-3)-CH₂- 1-79 2-Me-3-SH-Prn -CH₂-(cPnln-3)- 1-80 2-Me- 3-SH-Prn - CH₂- (cPnln-2) - CH₂ - -81 2- e-3- -SH-Prn -CH₂-(cPnln-3)-CH₂--82 2- Mc-3 SH-Prn -CH₂-(cPnln-3)- (CH₂)-83 3- Mc-3- -SH-Prn - (CH₂) ₂--84 3-Mc-3 -SH-Prn - (CH2) 3 --85 3- Mc - 3. -SH-Prn - CH ( c)CH₂--86 3- c-3 -SH-Prn -(cHxln- 4)- CH₂ --87 3-Me-3 -SH-Prn — CH₂- (cHxln-4) --88 3-Me-3 -SH-Prn -CH₂-(cHxln-2)-CH₂--89 3-Me - 3 -SH-Prn -CH₂- (cHxln-3) -CH₂--90 3-Me-3 -SH-Prn -CH₂- (cHxln-4) -CH₂--91 3-Mc-3 -SH-Prn -CH₂-(cHxln-4)-(CH₂)-92 3 - Me- 3 -SH-Prn -（cPnln- 3)- CH₂--93 3-Me-3 -SH-Prn -CH₂-(cPnln-3)--94 3-Mc-3 -SH-Prn - CH₂- (cPnln-2) - CH₂ --95 3 - Me-3 -SH-Prn - CH₂- (cPnln-3) - CH₂ --96 2-Et-3 -SH-Prn - (CH₂)₂--97 2-Et - 3 -SH-Prn - (CH2 3 --98 2-Et-3 -SH-Prn -CH (Me) CH_Z--99 2-Et-3 -SH-Prn - (cHxln-4) -CH₂--100 2-Et-3 -SH-Prn -CH₂- (cHxln-4)--101 2-Et- 3 -SH-Prn -CH₂- (cHxln-2) -CH₂--102 2-Et-3 -SH-Prn -CH₂- (cHxln-3) -CH₂--103 2-Et- 3 -SH-Prn -CH₂-(cHxln-4)-CH₂--104 2-Et-3 -SH-Prn -CH₂-(cHxln-4)-(CH₂)-105 2- Et- 3 -SH-Prn -（cPnln-3)- CH₂ --106 2- Et - 3 -SH-Prn -CH₂- (cPnln-3) - -107 2-Et-3-SH-Prn -C\U- (cPnln-2) - CH₂--108 2-Et-3-SH-Prn -CH₂- (cPnln-3) - CH₂--109 4-SH-Btvl - (CH₂) 2--110 4-SH-Btvl - (CHz)

-111 4-SH-Btvl - CH (Me) CH₂--11? 4-SH-Btvl ― (cHxln-4)-CH₂--113 4-SH-Btvl -CH₂- (cHxln-4) --114 4-SH-Btvl -CH₂- (cHxln-2) - CH₂- 一 l 11i5d -CH2- (cHxln-3) - CH₂- 一 1 Ifi 4_CU_D†_V1 -CH_?- (cHxln-4) - •CH2 --117 4-SH-Btvl -CH2- (cHxln-4) - - (CHz) 2- -Π8 4-SH-Btvl - (cPnln-3) - CH₂- -11Q *r oil u -CH_?- (cPnln-3) - -1 ?n -CHz- (cPnln-2)， - -CH₂- -191 on D -CH - (cPnln-3) - -CH₂ - -1 9 n j - (CH?) - 4

1 -1 - CH (Me) CH?-

- (cHxln-4) - CH₂

1一 1 4 on - CH - (cHxln-4

1-1 7 Oil D -CH - (cHxln-2) -CH₂-

1-128 2 - Me-4-SH-Btyl -CHz- (cHxln-3)

1-129 2-Me-4- SH-Btyl - CH₂- (cHxln-4) - CH₂-

1-130 2-Me-4-SH-Btyl - CH₂- (cHxln-4) - (CH₂) ₂

1-131 2- Me-4-SH-Btyl - (cPnln-3) -CH₂

1-132 2- Me- 4-SH-Btyl - CH₂- (cPnln-3) - (ε-uiudつ）-² ID- HS-ト aw- 85ΐ-ΐ

-^ΖΗ3- (Ε - W - TA8-HS-卜 aw- 17 i9T-T

(¾)) - （ O ) -^ZH3- TA8-HS-卜 aw-fr 9ST-T -² H3- (卜 u )n I g-HS-卜 aw-fr SSI- I

-² m- (ε - u ) - ^zH3-

-^SH3- - UP¾3)-³1D- TA8 - HS+aw-f

-（ト UTXJ ) -^ZHD- -^eH3- (卜 UT - TA8-HS+3W 19T-I -^ZH3(9K) HD- T a-HS-t'-sW-t' 05Τ-Ϊ - ^ε (^ZH3)- ト aw- m- -^Z(^ZH3)- -^zH0-{e-^uTW-^zH3- -^zHD-(Z-^uT^ud3)-^zH3- a-Hs-卜 aw- s 9 卜 ΐ - (£-UTUdo) -^ZH0- I 8-HS-卜 aw- ε -ι -^ζΗ3-(ε-υΐ¾3)- ΐ 8-HS-卜 m-\ (^ZH3)- (卜 upq ド H3- -^ZH0- -²H3- T^8-HS-卜 aw- ε Ι_ΐ

-^ZH3- (ε-up ) -^SHD-

-²H3- - UTX1 ) -^ZH3- ΐ g-HS-卜 aw- ε οπ-ι 一（卜 uixi ) - ^zro - ΐ 8-HS-卜 -ε 6Π-Τ - ^ZH3 -（ T，）- T^Q-HS-l'-aW- 8£Τ-ΐ -^ZH0 (9N) H3- T a-Hs-t'-^- ん ετ-ΐ -^E(^ZH0)- -HS+aw-ε 9£ΐ-ΐ

-^ZHD- ( -"TUd3) IH W-Z κτ-ι -^zHD-(Z-ui^ud3)-^zH3- HHS个。 ET-ΐ

f; 7, -159 4-Me-4-SH-Btyl - CH₂- (cPnln- 2) - CH₂ --160 4- Me- 4- SH-Btyl -CH_a- (cPnln-3) -CH₂-- 161 5-SH-Val ― (CH.) z --162 5-SH-Val - CH (Me) CH₂--163 5-SH-Val - (cHxln-4) - CH₂--164 5-SH-Val - CH₂- (cHxln-4) --165 5-SH-Val - CH₂- (cHxln-4) - CH₂--166 2 -Me- 5-SH-Val - (CH₂) ₂--167 2-Me-5-SH-Val -CH (Me) CH₂--168 2- Me- 5-SH-Val - (cHxln-4) --169 2-Me-5-SH-Val - (cHxln-4) - CH₂--170 2-Me-5-SH-Val - CH₂- (cHxln-4) --171 2 -Me- 5-SH-Val -CH₂- (cHxln-4) -CH₂- -172 5-Me- 5-SH-Val - (CH₂) ₂- -173 5-Me- 5-SH-Val -CH (Me) CH₂- -174 5- Me- 5- SH-Val - (cHxln-4) - CH₂_ -175 5- e-5-SH-Val -CH₂- (cHxln-4)― -176 5-Me- 5-SH-Val - CH₂- (cHxln-4) - CH₂- -177 6-SH-Hxn - (CH₂) ₂- -178 6-SH-Hxn - CH (Me) CH₂ -

1-179 6-SH-Hxn - (cHxln-4) -CH₂- 1-180 6-SH-Hxn - CH₂- (cHxln-4) - 1-181 6-SH-Hxn -CH₂- (cHxln-4) -CH₂ - 1-182 2- NH₂- 3- SH-Prn - (CH2) 2 - 1-183 2- H₂-3-SH-Prn - (CH₂) 3 - 1-184 2-NH₂-3-SH-Prn -CH (Me) CH₂- 3 -185 2- H₂-3-SH-Prn -CH₂CH(Me)--186 2- NH₂- 3- SH- Prn -CH(Et) CH₂ --187 2-NH₂-3-SH-Prn - CH(Pr)CH₂ --188 2-NH₂-3-SH-Prn -（CH₂ --189 2-NH₂-3-SH-Prn -(CH₂)₅--190 2-NH₂-3-SH-Prn -（CH₂)₆ --191 2-NH₂-3-SH-Prn - (cHxln-4) --192 2- H₂-3-SH-Prn - (cHxln-4) -CH₂ --193 2-NH₂- 3-SH-Prn -（cHxln- 4)- (CH₂)₂_-194 2- H₂- 3-SH-Prn -CH₂- (cHxln-4) --195 2 -NH₂- 3-SH-Prn -（CH₂)₂- (cHxln- 4)_-196 2- H₂-3-SH-Prn -CH₂- (cHxln-2) -CH₂--197 2- H₂-3-SH-Prn - CH₂- (cHxln-3) - CH₂--198 2 -NH₂ -3-SH-Prn - CH₂- (cHxln-4) -CH₂--199 2- H₂-3-SH-Prn -CH₂-2-Me-(cHxln-4)-CH₂-200 2-NH₂ -3-SH-Prn -CH₂-3-Me-(cHxln-4)-CH₂-201 2-NH2 -3-SH-Prn -CH₂-(cHxln-4)-(CH₂)₂--202 2-NH₂-3-SH-Prn -(CH₂)₂-(cHxln-4)-CH₂--203 2 -NH₂ -3-SH-Prn - (CH₂ "-（cHxln- 4)_(CH₂)-204 2 -NH₂ -3-SH-Prn -（cPnln-3) --205 2- H2 -3-SH-Prn -(cPnin-3)-CH₂--206 2 -NH₂ -3-SH-Prn -CH₂-(cPnln-3)--207 2 -NH₂ -3-SH-Prn -CH₂-(cPnln-2)-CH₂--208 2-NH₂-3-SH-Prn -CH₂-(cPnln-3)-CH₂--209 2-NH₂- 3- SH- Prn -CH₂-(cPnln-3)-(CH₂)_z--210 2-NH₂- 4- SH-Btyl - (CH₂) z- -211 2-NH₂-4-SH-Btyi -（CH₂)₃ --212 2- NH₂- 4- SH-Btyl -CH(Me)CH₂--213 2-NH₂-4-SH-Btyl - (cHxln - 4)- CH₂--214 2-NH₂-4-SH-Btyl -CH₂-(cHxln-4)--215 2-NH₂-4-SH-Btyl -CH_z-(cHxln-2)-CH₂--216 2-NH₂-4-SH-Btyl -CH₂-(cHxln-3)-CH₂--217 2- NH₂ -4- SH-Btyl -CH₂-(cHxln-4)-CH_z--218 2- NH₂ -4- SH-Btyl -CH2- (cHxln-4) - (CH₂)-219 2 - H₂ -4 -SH-Btyl - (cPrdn- 3)- CH₂ --220 2- H₂- 4- SH-Btyl -CH₂-(cPnln-3)--221 2- H₂-4-SH-Btyl - CH₂- (cPnln- 2)- CH₂--222 2-NH₂-4-SH-Btyl -CH₂- (cPnln-3)- CH₂ --223 3-NH₂-4-SH-Btyl - (CH₂) z--224 3-NH₂ -4 -SH-Btyl -CH (Me) CH₂ --225 3-NH₂-4-SH-Btyl - (cHxln-4) -CH₂--226 3- H₂-4-SH-Btyl -CH₂-(cHxln-4)--227 3-NH₂-4-SH-Btyl -CHz- (cHxln-2) -CH₂- -228 3-NH₂- 4- SH-Btyl -CH_Z- (cHxln-3) - CH₂- -229 3-NH₂-4-SH-Btyl -CH₂- (cHxln-4) - CH₂- -230 2- H₂-5-SH-Val - (CH₂) 2- -231 2-NH₂-5-SH-Val -CH (Me) CH₂- -232 2-NH₂-5-SH-Val - (cHxln-4) -CH₂- -233 2-NH₂- 5-SH-Val - CH₂- (cHxln-4) -

1-234 2-NH₂-5-SH-Val -CH₂- (cHxln-4) -CH₂-

1-235 2-NH₂-6-SH-Hxn - (CH₂) 2-

1-236 2-NH_z-6-SH-Hxn - CH(Me)CH₂- -^ZH0 HO- 18- HS-卜 3VH — _ε

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-555 3-SPrn-Prn -CH(Me)CH₂--556 3-SPrn-Prn - (cHxln-4) -CH₂--557 3-SPrn-Prn -CH₂- (cHxln-4) --558 3-SPrn-Prn -CH₂-(cHxln-2)-CH₂--559 3-SPrn-Prn -CH₂-(cHxln-3)-CH₂--560 3-SPrn-Prn -CH₂-(cHxln-4)-CH₂--561 2-Me-3-SPrn-Prn - (CH₂) ₂--562 2-Me-3- SPrn-Prn -CH(Me)CH_z--563 2-Me-3-SPrn-Prn - (cHxln-4) - CH₂ --564 2-Me-3-SPm-Prn -CH₂- (cHxln-4)―-565 2-Me-3-SPrn-Prn -CH₂-(cHxln-2)-CH_z- -566 2- Me- 3-SPrn-Prn -CH₂- (cHxln-3) -CH₂- -567 2- Me- 3- SPrn-Prn -CH₂- (cHxln-4) -CH₂- -568 3-Me-3-SPrn-Prn - (CH2) 2 - -569 3- e-3-SPrn-Prn -CH( e)CH_z- -570 3-Me- 3- SPrn- Prn - CH₂- (cHxln-4) -CH₂- -571 2 -Et- 3 -SPrn-Prn - (CHa) 2 - -572 2-Et-3-SPrn-Prn -CH (Me) CH₂- -573 2-Et-3-SPrn-Prn -CH₂- (cHxln-4) -CH₂- -574 4-SPrn-Btyl - (CH2) 2 - 4 G

!-575 4-SPrn-Btyl -CH(Me) CH₂ -

1-576 4-SPrn-Btyl -CH₂- (cHxln-4) -CH_Z-

1-577 2- Me-4- SPrn-Btyl -!CH₂)₂-

1-578 2- Me-4- SPrn- Btyl - CH (Me) CH_Z -

1-579 2- Me- 4-SPrn-Btyl -CH_Z- (cHxln-4) - CH₂-

1-580 3- Me-4- SPrn-Btyl -CH(Me)CH₂- 1-581 4- Me-4- SPrn- Btyl -CH (Me) CH₂ -

1-582 5-SPrn-Val -CH( e)CH₂-

1-583 2-NH₂-3-SPrn-Prn - (CHs) 2 -

1-584 2-NH₂-3-SPrn-Prn -CH(Me)CH₂-

1-585 2-NH₂-3-SPrn-Prn -(cHxln-4)-CH₂-

1-586 2-NH₂-3-SPrn-Prn - CH₂- (cHxln-4) -

1-587 2-NH₂-3-SPrn-Prn -CH₂- (cHxln-4) -CH_Z-

1-588 2 -NH₂ -4-SPrn-Btyl - CH(Me)CH₂ -

1-589 3-NH₂-4- SPrn-Btyl -CH (Me) CH₂-

1-590 2-NHAc-3-SPm-Prn -(CH₂)₂-

1-591 2-NHAc-3-SPrn-Prn -CH(Me)CH₂-

1-592 2-NHAc-3-SPrn-Prn -CH_E- (cHxln-4) -CH₂-

1-593 2- NHAc-4-SPrn- Btyl - CH (Me) CH₂-

1-594 3-NHAC-4- SPrn-Btyl -CH(Me)CH₂-

1-595 2-NHBoc-3-SPrn-Prn -（CH₂)₂- 1-596 2-NHBoc-3-SPrn-Prn -CH(Me)CH₂- 1-597 2-醒 oc-3-SPrn- Prn -CH₂- (cHxln-4) -CH₂- 1-598 2 -NHBoc-4 -SPrn-Btyl - CH (Me) CH₂- 1-599 3-NHBoc-4-SPrn-Btyl - CH (Me)CH₂- 1-600 2-薩 e-3-SPrn-Prn - CH (Me) CH₂- -601 2- NHEt- 3- SPrn- Prn -CH (Me) CH₂--602 2-NMe₂-3-SPrn-Prn -CH (Me) CH₂--603 3-SBm-Prn - (CH2) 2--604 3-SBrn-Prn - CH (Me) CH₂--605 3-SBrn-Prn -CH₂-(cHxln-4)-CH₂--606 2-Me-3-SBrn-Prn - (CH₂) ₂--607 2-Me-3-SBrn-Prn -CH (Me) CH₂--608 2-Me-3-SBrn-Prn -CH₂- (cHxln-4) - CH₂--609 2- H₂-3-SBrn-Prn - CH (Me) CH₂--610 2-SBoz-Ac - CH (Me) CH₂ --611 2- Me- 2- SBoz-Ac -CH(Me)CH₂- -612 3-SBoz-Prn ~ (CH2) 2 - -613 3-SBoz-Prn -CH (Me) CH₂- -614 3-SBoz-Prn -CH₂-(cHxln-4)-CH₂- -615 2-Me-3-SBoz-Prn " (CH2) 2 - -616 2-Me-3-SBoz-Prn -CH (Me)CH₂- -617 2-Me-3-SBoz-Prn -CH₂-(cHxln-4)-CH₂- -618 3-Me- 3- SBoz— Prn -CH (Me) CH₂- -619 2-Et-3-SBoz-Prn - CH ( e)CHa- -620 4-SBoz-Btyl -CH (Me) CH₂-

1-621 2-NH₂ -3- SBoz-Prn - (CH2) 2 - -622 2 -NH₂ -3 -SBoz-Prn -CH (Me) CH₂ -

1-623 2-NH₂-3-SBoz-Prn -CH_Z- (cHxln-4) - CH₂-

1-624 2-NH₂-4-SBoz-Btyl -CH (Me) CH₂-

1-B25 3- H₂-4-SBoz-Btyl -CH( e)CH₂-

1-626 2- HAc- 3-SBoz-Prn -(CH₂)₂- -627 2-NHAc— 3— SBoz— Prn -CH (Me) CH₂--628 2-匪 c- 3- SBoz-Prn -CH₂-(cHxln-4)- CH₂--629 2-NHBOC-3- SBoz-Prn -(CH_Z)_Z--630 2-NHBoc- 3-SBoz- Prn - CH (Me) CH₂--631 2- HBoc-3-SBoz-Prn CH₂--632 2 - HMe-3- SBoz- Prn - CH (Me) CH₂--633 2-NHEt-3-SBoz-Prn - CH (Me)CHz--634 2-NMe₂-3-SBoz-Prn -CH (Me) CH₂--635 2- (2-ThiCOS) -Ac -CH (Me) CH₂ --636 2-Me-2- (2-ThiCOS) -Ac -CH (Me) CH₂--637 3 - (2-ThiCOS) -Prn - (CH₂) ₂-

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-638 3-(2-ThiC0S)-Prn - CH ( e)CH₂-

1-639 3- (3-ThiCOS) -Prn - CH (Me) CH₂- 1-640 3- (2-ThiCOS) -Prn - CH₂- (cHxln-4) - -CH₂ --641 2-Me- 3- (2-ThiCOS) -Prn - (CH₂) ₂- -642 2 -Me- 3- (2-ThiCOS) -Prn -CH( e)CH₂- -643 2-Me- 3- (3-ThiCOS) -Prn -CH (Me) CH₂ - -644 2-Me-3- (2-ThiCOS) -Prn -CH_Z- (cHxln-4) -645 3-Me-3- (2-ThiCOS) -Prn -CH (Me) CH₂- -646 2-Et-3- (2-ThiCOS) -Prn - CH (Me) CH₂- -647 4- (2-ThiCOS) -Btyl -CH(Me)CH₂- -R4R _M 11UX1,2_Q_ (?-Th IIXir.f)Si -Pr 1n 11 - (CH₂)₂-

1-649 2-NH2-3- (2-ThiCOS) -Prn - CH (Me) CH₂ -

1-650 2 - NH₂- 3- (2- ThiCOS)- Prn -CH_Z- (cHxln-4)

1-651 2-NHAC-3- (2-ThiCOS) -Prn -CH (Me) CH₂-

1-652 2-NHBOC-3- (2-ThiCOS) -Prn -CH (Me) CH₂- -653 2-NH e-3- (2-ThiCOS) -Prn - CH (Me) CH₂ --654 2-NHEt-3- (2-ThiCOS) -Prn -CH(Me)CH₂--655 2-NMe₂-3- (2-ThiCOS) -Prn - CH (Me) CH₂--656 2- (2-FurCOS) -Ac - CH (Me) CH₂ --657 2-Me-2- (2-FurCOS) -Ac -CH (Me) CH₂--658 3-(2-FurC0S) -Prn _(CH₂)₂--659 3- (2-FurCOS) -Prn -CH(Me)CH_z--660 3- (3-FurCOS) -Prn -CH (Me) CH₂--661 3- (2-FurCOS) -Prn -CH₂- (cHxln-4) - CH₂-662 2- e-3- (2-FurCOS) -Prn ~ (CH2) 2~

-663 2-Me-3- (2-FurCOS) -Prn - CH (Me) CH₂--664 2- e-3- (3-FurCOS) -Prn -CH (Me) CH₂--665 2-Me-3- (2-FurCOS) -Prn -CH₂-(cHxln-4)-CH₂-666 3-Me-3- (2-FurCOS) -Prn -CH(Me)CH₂--667 2-Et-3- (2-FurCOS) -Prn -CH (Me) CH₂--668 4- (2-FurCOS) -Btyl - CH(Me) CH₂ --669 2-NH2-3- (2-FurCOS) -Prn - (CH₂) 2--670 2-NH₂-3-(2-FurC0S)-Prn -CH( e)CH₂--671 2- H₂-3- (2-FurCOS) -Prn -CH₂- (cHxln-4) -CH₂-672 2-NHAC-3- (2-FurCOS) -Prn -CH (Me) CH₂--673 2- HBOC-3- (2-FurCOS) -Prn -CH ( e)CH₂--674 2-NHMe-3- (2-FurCOS) - Prn -CH( e)CH₂--675 2- NHEt-3- (2-FurCOS) -Prn -CH(Me)CH₂--676 2-NMe₂-3- (2-FurCOS) -Prn -CH( e)CH₂--677 2- (4-PyrCOS) -Ac -CH(Me)CH_z--678 2 -Me- 2- (4-PyrCOS) -Ac -CH(Me) CH₂- -679 3-(4-PyrC0S)-Prn -（CH₂)₂ --680 3 - (2-PyrCOS) -Prn - CH (Me) CH₂--681 3-(3-PyrC0S)-Prn -CH (Me) CH₂--682 3- (4-PyrCOS) -Prn -CH (Me) CH₂--683 3- (4-PyrCOS) -Prn -CH₂-(cHxln-4)- -CH₂--684 2- Me-3- (4-PyrCOS) -Prn -（CH₂)₂ --685 2-Me-3- (2-PyrCOS) -Prn -CH(Me)CH₂--686 2-Me-3- (3-PyrCOS) -Prn -CH(Me)CH₂--687 2 - Me- 3- (4-PyrCOS) -Prn -CH(Me)CH₂--688 2- e-3-(4-PyrCOS) -Prn -CH₂- (cHxln-4) -CH₂--689 3-Me-3- (4-PyrCOS) -Pm -CH (Me)CH₂--690 2-Et-3- (4-PyrCOS) -Prn -CH(Me)CH₂--691 4- (4-PyrCOS) -Btyl _CH (Me) CH₂--692 2-NH₂-3-(4-PyrC0S)-Prn - (CH₂) ₂--693 2-NH₂-3-(4-PyrC0S)-Prn - CH (Me) CH₂--694 2-NH₂-3-(4-PyrC0S)-Prn 一 CH₂- (cHxln-4) -CH₂--695 2-NHAc-3- (4-PyrCOS) -Prn -CH(Me)CH₂- -696 2-NHBOC-3- (4-PyrCOS) -Prn -CH (Me) CH₂- -697 2-NHMe-3- (4-PyrCOS) -Prn -CH (Me) CH₂- -698 2-NHEt- 3- (4-PyrCOS) -Prn -CH (Me) CH₂ - -699 2-NMe₂-3- (4-PyrCQS) -Prn - CH (Me) CH₂- _71n unu 乙 n rtL し Π E u; し tlz

-701 2-SH-Ac -CH (Pr) CH₂-

1-702 2-SH-Ac - CH (Bu) CH₂-

1-703 2-SH-Ac -CH(iBu) CH₂-

1-704 2 - SAc-Ac -CH (Et) CH₂- O 97/31896

5 1 -705 2-SAc-Ac - CH(Pr)CH₂--706 2-SAc-Ac - CH (Bu) CH_Z--707 2-SAc-Ac -CH(iBu) CH₂ --708 2-NH₂-2-SH-Ac -CH (Me) CH₂--709 2- H₂-2-SH-Ac - CH(Et)CH₂--710 2-NH₂- 2-SH-Ac -CH (Pr) CH₂--711 2-NH2-2-SH-AC -CH (Bu) CH₂--712 2-NH₂-2-SH-Ac -CH(iBu) CH₂--713 2-NHAC-2- SH-Ac -CH (Me) CH₂ --714 2- HAc-2-SH-Ac -CH(Et)CH₂- -715 2-NHAc- 2- SH-Ac -CH(Pr)CH₂- -716 2- NHAc- 2-SH-Ac -CH (Bu) CH₂ - -717 2 -NHAc- 2 -SH-Ac -CH(iBu) CH₂- -718 2-NH_z-2-SAc-Ac -CH(Me)CH₂- -719 2- H₂-2-SAc-Ac -CH(Et)CH₂- -720 2-NH₂-2-SAc-Ac -CH(Pr)CH₂- -721 2-NH₂-2-SAc-Ac -CH(Bu)CH₂- -722 2-NH₂-2-SAc-Ac - CH (iBu) CH₂- -723 2-NHAc-2-SAc-Ac -CH( e) CH₂-

1-724 2-NHAc-2-SAc-Ac -CH(Et)CH₂-

1-725 2-NHAc-2-SAc-Ac -CH(Pr)CH₂-

1-726 2-NHAc-2-SAc-Ac -CH(Bu)CH₂-

1-727 2-NHAc-2-SAc-Ac -CH(iBu) CH₂

1-728 3-SH-Prn -CH(Et)CH₂-

1-729 3-SH-Prn -CH(Pr) CH₂-

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2-382 3-Me-3- (4-PyrCOS) -Prn -CH (Me) CH₂-

2-383 4- (4-PyrCOS) -Btyl -CH(Me)CH₂-

2-384 2-NH₂-3-(4-PyrC0S) -Prn - (CH₂) ₂-

2-385 2-NH₂-3-(4-PyrC0S)-Prn -CH (Me) CH₂-

2-386 2-NH_z-3-(4-PyrC0S)-Prn - CH₂- (cHxln-4) -CH₂- B 8 07

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2-408 2-NH₂-2-SAc-Ac -CH(Et) CH2-

2-409 2-NH₂-2-SAc-Ac - CH (Pr) CH₂-

2-410 2-NH,-2-SAc-Ac -CH (Bu) CH₂-

2-411 2- NH₂-2-SAc- Ac -CH(iBu) CH_a-

2-412 2- HAC-2- SAc-Ac -CH(Me)CH2- -413 2-NHAc-2-SAc-Ac -CH(Et)CH₂--414 2-NHAG-2-SAC-AC -CH(Pr)CH₂--415 2-腿 c- 2- SAc-Ac - CH(Bu) CH₂--416 2-NHAc- 2-SAc-Ac -CH(iBu) CH₂--417 3-SH-Prn -CH(Et)CH₂--418 3-SH-Prn - CH(Pr)CH₂--419 3-SH-Prn -CH(Bu) CH₂--420 3-SH-Prn -CH(iBu) CH₂--421 3-SAc-Prn -CH(Et)CH₂--422 3-SAc-Prn -CH(Pr)CH_z--423 3-SAc-Prn -CH(Bu) CH_Z--424 3-SAc-Prn -CH(iBu)CH₂--425 2 -Me- 3-SH-Prn -CH(Et)CH₂--426 2-Me- 3- SH-Prn -CH(Pr) CH₂--427 2-Me-3-SH-Prn -CH(Bu)CH_z--428 2- e-3-SH-Prn -CH(iBu)CH₂--429 2-Me-3-SAc-Prn -CH(Me)CH₂--430 2- e-3-SAc-Prn -CH(Et)CH₂--431 2- e-3-SAc-Prn -CH(Pr)CH₂--432 2- e-3-SAc-Prn -CH(Bu) CH₂--433 2- e-3-SAc-Prn -CH(iBu)CH₂--434 2- H₂-3-SH-Prn -CH(Bu)CH₂--435 2 -NH₂ -3-SH-Prn -CH(iBu)CH_z-436 2-NHAc-3-SH-Prn -CH(Et)CH_z- -437 2-NHAc-3-SH-Prn -CH (Pr) CH₂--438 2-NHAc-3-SH-Prn -CH(Bu)CH₂- 2-439 2-瞧 c- 3- SH-Prn -CH(iBu) CH₂

2-440 2- H₂-3 - SAc-Prn -CH(Et)CH₂-

2-441 2-NH₂-3-SAc-Prn - CH(Pr)CH₂-

2-442 2-NH₂-3-SAc-Prn -CH (Bu) CH₂-

2-443 2-隱₂- 3-SAc - Prn -CH(iBu) CH₂

2-444 2-NHAc- 3- SAc-Prn -CH(Me)CH₂-

2-445 2-NHAc- 3 -SAc-Prn -CH(Et)CH₂-

2-446 2-NHAc-3-SAc-Prn -CH(Pr) CH₂-

2-447 2- HAc-3-SAc-Prn - CH(Bu) CH₂-

2-448 2-NHAc-3-SAc-Prn -CH(iBu) CH₂

[表 3] 化合物番号 R A

3-2 2-SH-Ac -CH(Me)CH₂-

3-3 2-SH-Ac - (cHxln-4) -CH₂-

3-4 2-SH-Ac -CH₂- (cHxln-4) -

3-5 2-SH-Ac - CH₂- (cHxln-4) -CH₂

3-6 2 -Me- -SH-Ac ― (CH₂) ₂-

3-7 2-Me-2-SH-Ac - CH (Me) CHa-

3-8 2-Me-2-SH-Ac - (cHxln-4) -CH₂-

3-9 2-Me-2-SH-Ac -CH₂-(cHxln-4)-

3-10 2 -Me- 2-SH-Ac -CH₂- (cHxln-4) - CH; ^ZHD) - (fr-ui^H³) -²H3- 9ε-ε n

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968IC/L 0A -89 2- H₂-3-SH-Prn - (cHxln - 4) -CH₂--90 2- H₂-3-SH-Prn - (cHxln-4) - (CH₂) ₂--91 2-NH₂-3-SH-Prn -CH₂- (cHxln-4) --92 2-NH₂-3-SH-Prn -（CH₂) ₂- (cHxln-4) --93 2-NH₂-3-SH-Prn -CH₂- (cHxln-2) -CH₂--94 2-NH₂-3-SH-Prn -CH₂- (cHxln-3) -CH₂--95 2-NH_z-3-SH-Prn - CH₂- (cHxln-4) -CH₂--96 2-NH₂-3-SH-Prn - CH₂- 2-Me- (cHxln-4) - CH₂--97 2- H_z-3-SH-Prn -CH₂-3- e- (cHxln-4) -CH₂--98 2-NH₂-3-SH-Prn -CH₂- (cHxln-4) - (CH₂) ₂--99 2-NH₂-3-SH-Prn - (CH₂) ₂- (cHxln-4) -CH₂--100 2-NH_z-3-SH-Prn - (CH₂) ₂- (cHxln-4) - (CH₂) 2· -101 2-NH₂-3-SH-Prn - (cPnln-3) - -102 2-NH₂-3-SH-Pm - (cPnln-3) - CH_Z - -103 2-NH₂-3-SH-Prn -CH_z- (cPnln-3) - -104 2- H₂-3-SH-Prn -CH₂- (cPnln-2) -CH₂- -105 2-NH₂-3-SH-Prn -CH₂- (cPnln-3) -CH₂- -106 2-NH₂-3-SH-Prn -CH₂- (cPnln-3) - (CH₂) ₂-

3-107 2-NH₂-4-SH-Btyl - (CH2) 2 -

3-108 2-NH₂-4-SH-Btyl - (CH2) 3 -

3-109 2-NH₂-4-SH-Btyl -CH (Me) CH₂-

3-110 2-NH₂-4-SH-Btyl - (cHxln-4) -CH₂-

3-111 2-NH₂-4-SH-Btyl -CH₂- (cHxln-4) -

3-112 2-NH_z-4-SH-Btyl -CH₂- (cHxln-2) -CH₂- 3-113 2-NH₂-4- SH-Btyl - CH₂- (cHxln-3) -CH₂- 3-114 2- H₂- 4- SH-Btyl -CH₂- (cHxln-4) -CH₂- -115 2-Nll₂-4-SH-Btyl -CH_z-(cHxln-4)-(CH₂)-116 2 - NH₂-4- SH-Btyl -（cPnln- 3)- CH₂ --117 2- H₂-4-SH-Btyl -CH₂-(cPnln-3)--118 2-NH₂-4-SH-Btyl -CH₂-(cPnln-2)-CH₂--119 2- H₂- 4-SH-Btyl - CH₂- (cPnln-3)- CH₂--120 3-NH₂ -4-SH-Btyl - (CH2) 2 --121 3 - H₂ -4-SH-Btyl -CH( e)CH_z--122 3-NH₂-4-SH-Btyl - (cHxln-4) -CH₂--123 3- NH₂-4- SH-Btyl -CH₂- (cHxln-4) --124 3-NH₂ -4-SH-Btyl -CH₂-(cHxln-2)-CH₂--125 3- H₂- 4- SH-Btyl -CH₂- (cHxln-3) -CH_E--126 3 -NH₂ -4-SH-Btyl - CH₂- (cHxln-4) -CH₂--127 2-NH₂-5-SH-Val - (CH₂) ₂--128 2-NH₂-5-SH-Val -CH (Me)CH₂--129 2-NH₂-5-SH-Val - (cHxln-4) -CH₂- -130 2-NH₂-5-SH-Val - CH₂ - (cHxln-4) - -131 2- H₂-5-SH-Val - CH₂- (cHxln-4) -CH₂ - -132 2-NH₂-6-SH-Hxn ― (CH₂) ₂- -133 2-NH₂-6-SH-Hxn -CH(Me)CH₂- -134 2-NH₂-6-SH-Hxn - (cHxln-4) -CH2- -135 2- H₂-6-SH-Hxn -CH₂- (cHxln-4) - -136 2-NH₂-6-SH-Hxn -CH₂- (cHxln-4) -CH₂- -137 2-NHAc-3-SH-Prn ― (CH₂) ₂- -138 2-NHAc-3-SH-Prn - (CH2) 3 - -139 2-NHAc- 3- SH-Prn -CH(Me)CH₂- -140 2-NHAc-3-SH-Prn -(cHxln-4)-CH₂- - 141 2-NHAc-3-SH-Prn - CH₂ - (cHxln-4) --142 2 - NHAc- 3-SH- Prn -CH₂- (cHxln-2) - CH₂-- 143 2-NHAc-3-SH-Prn - CH₂- (cHxln-3) - CH_Z--144 2-NHAc- 3- SH-Prn -CH₂- (cHxln-4) - CH₂ --145 2-NHAc-3-SH-Prn -CH₂- (cHxln-4) - . (CHz)-146 2 -NHAc- 3-SH- Prn - (cPnln-3) -CH₂--147 2 - NHAc - 3 - SH - Prn -CH₂- (cPnln-3) --148 2- NHAc-3-SH- Prn -CH₂- (cPnln-2) - ■CH₂--149 2 -舰 c - 3 - SH - Prn - CH₂_ (cPnln-3) - •CH₂--150 2- HAc-4-SH-Btyl - (CH₂)

-151 2 -舰 c - 4-SH - Btyl - (CH₂)

-152 2- NHAc - 4 - SH-Btyl -CH (Me) CH₂ --153 2 -NHAc- 4 -SH-Btyl - (cHxln-4) -CH₂- -154 2-NHAc- 4 - SH-Btyl -CH₂- (cHxln-4) - -155 2-NHAc-4-SH-Btyl -CH_Z- (cHxln-2) - -CH₂- -156 2-NHAc-4-SH-Btvl -CH₂- (cHxln-3) -CH₂- -157 2 - NHAc - 4-SH一 Btvl -CH₂- (cHxln-4) -158 3 - NHAc - 4一 SH-Btyl - (CH₂) ₂-

3-159 3— NHAc— 4 - SH一 Btvl - CH (Me) CH₂-

3-160 3- HAc-4-SH-Btvl - (cHxln-4) -CH₂

3-161 3 - NHAc - 4 - SH-Btvl - CH₂- (cHxln-4)

3-162 3-NHAc-4-SH-Btyl -CH₂- (cHxln-4) -CH_Z-

3-163 2-NHAc- 5-SH-Val ― (CH₂) _z-

3-164 2-NHAc-5-SH-Val - CH (Me) CH₂-

3 - 165 2-NHAc-5-SH-Val -CH₂- (cHxln-4)

3-166 2-NHAc-6-SH-Hxn -（CH₂) ₂- -167 2-NHAc-6-SH-Hxn - CH (Me) CH₂--168 2- HAc-6-SH-Hxn - CH₂- (cHxln-4) -CH₂--169 2-NHBoc-3-SH-Prn - (CH₂)₂--170 2-NHBoc-3-SH-Prn - (CH₂) 3--171 2-NHBoc-3-SH-Prn - CH (Me) CH₂--172 2-NHBoc- 3- SH-Prn - (cHxln-4) -CH₂--173 2- NHBoc- 3- SH-Prn - CH₂- (cHxln-4)--174 2-NHBoc-3-SH-Prn -CH₂- (cHxln-2) -CH₂--175 2-NHBoc-3-SH-Prn -CH₂-(cHxln-3)-CH₂--176 2- NHBoc- 3- SH-Prn -CH₂- (cHxln-4) -CH2--177 2- NHBoc- 3 -SH-Prn -CH₂- (cHxln-4) - (CH₂)-178 2-NHBoc-3-SH-Prn -(cPnln-3)-CH₂--179 2- HBoc-3-SH-Prn -CH₂- (cPnln-3) --180 2-NHBoc- 3-SH-Prn - CH₂- (cPnln-2) -CH₂--181 2- NHBoc- 3- SH-Prn -CH₂-(cPnln-3)-CH₂--182 2- NHBoc-3- SH-Prn -CH₂-(cPnln-3)-(CH₂)-183 2- HBoc- 4-SH-Btyl - (CH₂)₂--184 2- NHBoc-4- SH-Btyl - CH (Me) CH₂--185 2- NHBoc- 4-SH-Btyl - (cHxln-4) -CH₂--186 2- HBoc- 4-SH- Btyl - CH₂- (cHxln- 4) --187 2-聽 oc-4- SH-Btyl -CH₂-(cHxln-2)-CH₂--188 2-聽 oc- 4- SH-Btyl -CH₂- (cHxln-3) -CH₂--189 2-聽 oc-4-SH-Btyl -CH₂-(cHxln-4)-CH₂--190 3-NHBoc- 4-SH-Btyl -(CH₂)₂--191 3- HBoc-4- SH-Btyl -CH (Me) CH₂ --192 3-NHBoc-4-SH- Btyl - (cHxln-4) -CH₂ - -^ZH3(⁹W)H0- uJd-HS-E-°oa9WN-Z 8ΪΖ-Ε

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-^ZH0 (9N) H3- ΤΒΛ-HS- S-。08皿- Z 96ΐ-£ -^z (²H3) - -^ZH3- (t^-UTXHO) -^ZH3- ΐ 8- HS-卜 _ε ^6Τ-ε - -⁷H3- HS-卜 ε εει-ε

lSS0O/L6dT/IDd 968ΐε/.6 ΟΛΙ -219 2-SAc-Ac -(CH_Z)₂--220 2-SAc-Ac - CH (Me) CH₂--221 2-SAc-Ac -CH₂- (cHxln-4) -CH₂--222 2- Me- 2-SAc-Ac - (CH2) 2 --223 2-Me-2-SAc-Ac - CH (Me) CH₂- - 224 2-Me-2-SAc-Ac - CH₂- (cHxln-4) -CH₂- -225 3-SAc-Prn - (CH2) 2 - -226 3-SAc-Prn ~ (CH2) 3 - -227 3-SAc-Prn - CH (Me)CH₂- -228 3-SAc-Prn - (cHxln-4) - -229 3-SAc-Prn -(cHxln-4)-CH₂- -230 3-SAc-Prn -CH_Z- (cHxln-4) - -231 3-SAc-Prn -CH₂-(cHxln-2)-CH₂- -232 3-SAc-Prn - CH₂- (cHxln-3) - CH₂- -233 3-SAc-Prn -CH₂- (cHxln-4) -CH₂- -234 3-SAc-Prn -CH₂-(cHxln-4)-(CH₂)₂- -235 3-SAc-Prn -(cPnln-3)-CH₂-

3-236 3-SAc-Prn -CH₂- (cPnln-3) -

3-237 3-SAc-Prn - CH₂- (cPnln-2) -CH₂-

3-238 3-SAc-Prn -CH₂- (cPnln-3) -CH₂-

3-239 2-Me-3-SAc-Prn -（CH₂)₂- a-240 2-Me-3-SAc-Prn - (CH2) 3 -

3-241 2- e-3-SAc-Prn -CH(Me)CH₂-

3-242 2- e-3-SAc-Prn - (cHxln-4) -

3-243 2-Me-3-SAc-Prn -(cHxln-4)-CH₂- 3-244 2-Me-3-SAc-Prn -CH₂- (cHxln-4) - 00

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8 I -271 2-NH₂-3-SAc-Prn - (CHz) 2 --272 2-NH₂-3-SAc-Prn - CH (Me) CH₂--273 2-NH₂-3-SAc-Prn -(cHxln-4)-CH₂--274 2- NH₂-3- SAc-Prn -CH₂- (cHxln-4) --275 2- NH₂- 3- SAc-Prn -CH₂- (cHxln-2) -CH₂--276 2-NH₂-3-SAc-Prn -CH₂- (cHxln-3) -CH₂--277 2 -NH₂ -3 -SAc-Prn -CH₂-(cHxln-4)-CH₂--278 2-NH₂-4-SAc-Btyl - (CH2) 2 --279 2-NH₂-4-SAc-Btyl -CH (Me) CH₂ --280 2-NH₂- 4- SAc-Btyl -CH₂-(cHxln-4)-CH₂--281 3-NH₂-4-SAc-Btyl -CH( e)CH₂- -282 2-NH₂-5-SAc-Val - CH (Me)CH₂- -283 2-NHAc-3-SAc-Prn -(CH₂}₂- -284 2- HAc- 3- SAc-Prn -CH(Me)CH₂- -285 2-NHAc-3-SAc-Prn - (cHxln-4) -CH₂- -286 2- NHAc-3- SAc-Prn -CH₂- (cHxln-4) - -287 2-NHAc-3-SAc-Prn - CH₂- (cHxln-4) - CH₂- -288 2-NHAc-4-SAc-Btyl - CH (Me) CH₂- -289 3-NHAc-4-SAc-Btyl -CH( e)CH₂- -290 2 -NHBoc-3 -SAc-Prn - (CH₂)₂- -291 2 -NHBoc-3 -SAc-Prn - CH (Me) CH₂- -292 2-NHBoc- 3-SAc-Prn - (cHxln-4) -CH2- -293 2-腿 oc-3-SAc-Prn -CH₂- (cHxln-4) - -294 2-廳 oc- 3- SAc-Prn - CH₂- (cHxln-4) -CH₂- -295 2- HBoc-4-SAc-Btyl - CH (Me)CH₂-

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3-318 2-NH₂-3-SPrn-Prn -CH2- (cHxln-4) -CH₂

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-337 2-NH₂-3-SBoz-Prn - CH (Me) CH₂- -338 2-NH₂-3-SBoz-Prn -CH₂-(cHxln-4)-CH₂ -339 2-NH₂-4-SBoz-Btyl - CH (Me) CH₂- -340 2-NHAc- 3- SBoz-Prn - (CHa) 2~

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3-344 2- HBoc-3-SBoz-Prn -CH(Me)CH₂-

3-345 2 -NHBoc-3 -SBoz-Prn -CHz- (cHxln-4) -CH₂

3-346 2- (2-ThiCOS) -Ac -CH(Me)CH₂-

3-347 2 -Me- 2- (2-ThiCOS) -Ac -CH( e)CH₂-

3-348 3- (2-ThiCOS) -Prn - (CH2) 2- -^ZHD H3- 3V- (SO ^d- ε-ε

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3-400 2-NH₂-2-SH-Ac -CH(Bu) CH₂- 401 2 - Η₇ - 2 - SH一 Ac -CH(iBu) CH₂- -402 2 -匪 c - 2 - SH一 Ac - CH (Me) CH₂- — 4fH 2—腿 r一 2-SH - Ac - CH(Et) CH₂-

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3-425 2-Me-3-SH-Prn -CH(Et)CH₂-

3-426 2-Me-3-SH-Prn -CH(Pr)CH₂- -427 2-Me-3-SH-Prn - CH (Bu) CH₂--428 2-Me- 3-SH- Prn -CH(iBu) CH₂--429 2-Me- 3- SAc-Prn -CH(Me) CH₂--430 2-Me-3-SAc-Prn - CH (Et) CH₂--431 2- Me- 3- SAc-Prn - CH (Pr) CH₂ --432 2-Me-3-SAc-Prn -CH (Bu) CH₂ --433 2- Me- 3-SAc-Prn -CH(iBu) CH₂--434 2- H₂-3-SH-Prn -CH(Bu)CH₂--435 2-NH₂-3-SH-Prn -CH(iBu) CH₂--436 2- NHAc- 3-SH- Prn -CH(Et)CH₂--437 2- HAc-3-SH-Prn -CH(Pr)CH₂--438 2- HAc-3-SH-Prn - CH (Bu) CH₂--439 2 - NHAc- 3-SH-Prn -CH(iBu)CH₂--440 2-NH₂-3-SAc-Prn -CH(Et)CH₂--441 2-NH_z-3-SAc-Prn -CH(Pr)CH₂--442 2 -NH₂ -3 -SAc-Prn -CH(Bu)CH₂--443 2-NH₂-3- SAc-Prn -CH(iBu)CH₂- -444 2-NHAc-3-SAc-Prn -CH(Me)CH₂- -445 2-NHAc-3-SAc-Prn -CH(Et)CH₂- -446 2- HAc-3-SAc-Prn -CH(Pr)CH₂- -447 2-NHAc-3-SAc-Prn -CH(Bu)CH₂- -448 2-NHAc-3-SAc-Prn - CH(iBu) CH₂

上記例示化合物のうち、好適な化合物は、

化合物番号 1—3、 1—8、 1一 16、 1—2 1— 29、 1 -32, 1一 43、 1—55、 1 -57, 1—60、 1 -7 1 , 1一 85、 1—90、 1一 98、 1— 103、 1— 1 1 1、 1 - 124, 1— 129、 1— 137、 1一 142、 1— 150、 1— 167、 1— 178、 1— 184、 1— 187、 1 - 198、 1—212、 1—217、 1—224、 1— 242、 1—247、 1 -

255、 1 -267, 1—294、 1—305、 1—337、 1—359、 1—

364、 1一 367、 1—372、 1—389、 1—403、 1—406、 1 - 417、 1—435、 1—440、 1一 468、 1—498、 1—549、 1 - 555、 1—560、 1一 572、 1—593、 1一 596、 1—616、 1一 627、 1—642、 1—651、 1—681、 1—701、 1—705、 1 - 706、 1—713、 1—729、 1—733、 1—738、 1 -739, 1一 743、 1—745、 1—751、 2 - 2、 2 - 5、 2— 13、 2- 18, 2 - 28、 2— 33、 2 - 47、 2— 65、 2— 84、 2 - 109、 2 - 139、 2 一 144、 2 - 164、 2— 220、 2-227. 2 - 233、 2 - 241、 2 一 247、 2 - 257、 2— 303、 2 - 31 1、 2 - 319、 2 - 341、 2 一 349、 2— 366、 2— 396、 2 - 426、 2— 431、 2 - 438、 2 一 448、 3 - 2、 3— 10、 3— 18、 3— 28、 3 - 47、 3 - 84、 3- 95、 3 - 139、 3— 144、 3— 220、 3 - 227、 3— 233、 3- 241、 3 - 247、 3 - 254、 3 - 284、 3-287, 3— 305、 3 - 306、 3-319, 3 - 331、 3 - 333、 3— 341、 3— 354、 3— 363、 3— 394、 3— 424、 3 - 426、 3— 428、 3-444又は 3 一 448の化合物であり、

更に好適な化合物は、

化合物番号 1— 3、 1一 29、 1— 32、 1一 43、 1 -55, 1—57、 1 一 60、 1一 71、 1一 85、 1一 90、 1—98、 1— 167、 1—212、 1— 242、 1一 247、 1—359、卜 364、 1—367、 1—389、 1—403、 1—406、 1—468、 1—498、 1—549、 1—555、 1—616、 1— 627、 1—681、 1—701、 1— 706、 1—729、 1 -733, 2 - 5、 2 - 18、 2 - 139、 2- 227, 2 - 233、 2 - 241、 2— 247、 2 - 426、 2 - 431、 2— 438、 2 - 448、 3— 28、 3 - 139、 3 - 144、 3 - 220、 3— 227、 3 - 233、 3— 241、 3 - 247、 3 - 284、 3— 287、 3 - 319、 3 - 331、 3— 394、 3— 424又は 3— 444の化合物であり、

特に好適な化合物は、

化合物番号 1 -57 : 1— （3—メルカプト— 2—メチルプロピオニル）一 L —ブロリン一 N— （ 1—メチルー 2—二卜口キシェチル）アミド、

化合物番号 1—364 : 1—ァセチルチオァセチルー L-プロリン一 N— （4 —二卜口キシメチルシクロへキシルメチル）カルボキサミド、

化合物番号 1—403 : 1— （3—ァセチルチオ一 2—メチルプロピオニル） —L—プロリン一 N— ( 1—メチル— 2—二トロキシェチル）アミド、

化合物番号 2— 233 ： 3— (3—ァセチルチオプロピオニル）一才キサゾリジン一 4ーィルー N— （4—ニトロキシメチルシクロへキシルメチル）アミド、化合物番号 2— 241 : 3— （3—ァセチルチオ— 2—メチルプロビ才ニル） —才キサゾリジン一 4ーィルー N— （ 1—メチルー 2—二トロキシェチル）アミ卜'、

化合物番号 2— 431 ： 3- (3—ァセチルチオ一 2—メチルプロピオニル）一ォキサゾリジン— 4ーィルー N— （ 1一プロピル— 2—二トロキシェチル）ァ ^ 卜'、

化合物番号 3—233 ： 3— (3—ァセチルチオプロピオニル）一チアゾリジン一 4一ィル一 N— （4一二トロキシメチルシクロへキシルメチル）アミド、化合物番号 3— 241 : 3— （3—ァセチルチオ一 2—メチルプロピオニル）一チアゾリジン一 4—ィル— N— （ 1ーメチルー 2—二トロキシェチル）アミド化合物番号 3— 247： 3— （3—ァセチルチオ— 2—メチルプロピオニル）一チアゾリジン— 4ーィルー N— (4—二トロキシメチルシクロへキシルメチル ) アミド又は

化合物番号 3— 284： 3— (2—ァセチルアミノー 3—ァセチルチオプロビォニル）一チアゾリジン一 4ーィルー N— （1ーメチルー 2—二卜ロキシェチル ) アミドの化合物である。本発明の一般式（I) を有する化合物は、以下に示す方法に従って、容易に製造することができる。

A法

(ID (I)

B法

(ェ） C法

(I)

上記の製法において記載されている化学式中、 R' 、 A及び Xは前述したものと同意義を示し、 R^laは、 R¹ に含まれているメルカブト基、アミノ基及びモノ一 C₆ アルキルアミノ基力それぞれ、保護されたメルカブト基、保護されたァミノ基及び保護されたモノ- C, — C₆ アルキルアミノ基である他、 R' と同意義を示し、 R⁴ は、ァミノ基の保護基（前述したものと同意義を示す。 ) を示す。

メルカブト基の保護基は、例えば、前記 d -C₃脂膽ァシル基、前記 C₂ -CT アルコキシカルボニル基、前言己置換されてもよい C₇ — ァリールカルボニル基、前記置換されてもよい 5乃至 6員芳香複素環カルボニル基であり得、好適には、ァセチル、 t一ブトキシカルボニル又はベンゾィル基である。 A法は、化合物 ( I ) を製造する方法である。

第 A 1工程は、一般式（ I ) を有する化合物を製造する工程で、不活性溶媒中、一般式（ I I) を有する化合物又はその反応性誘導体（酸ハライド類、混合酸無水物又は活性エステル類）と一般式（ I I I) を有する化合物又はその酸付カロ塩（例えば、塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩のような鉱酸塩）を反応させ、所望により

(a) 得られた化合物のアミノ基若しくはイミノ基（— NH—）の保護基を除去する反応、

(b) メルカブト基の保護基を除去する反応、

(c) アミノ基若しくはイミノ基を保護する反応及び

(d) メルカブト基をァシル化する反応

を適宜行うことにより、達成される。

化合物（ I I ) 及び化合物（ I I I) の反応は、例えば、酸ハライド法、混合酸無水物法、活性エステル法又は縮合法によって行われる。

酸ハライド法は、不活性溶媒中、化合物 (I I) をハロゲン化剤（例えば、チォニルクロリド、シユウ酸クロリド、五塩化リン等）と反応させ、酸ハライドを製造し、その酸八ライドと化合物（I I I) 又はその酸付加塩を不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下（好適には、存在下）、反応させることにより達成される。

使用される塩基は、例えば、トリェチルァミン、 N—メチルモルホリン、ピリジン、 4—ジメチルァミノピリジンのような有機アミン類、重曹、重炭酸力リウムのようなアルカリ金属重炭酸塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩であり得、好適には、有機アミン類（特に好適には、卜リエチルァミン）である。

使用される不活性溶媒は、反応に関与しなければ、特に制限されず、例えば、へキサン、シクロへキサン、ベンゼン、トルエン、キシレンのような炭化水素類、ジクロルメタン、 1, 2—ジクロルェタン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類、エーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサンのようなエーテル類、ァセトンのようなケトン類、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N， N—ジメチルァセトアミド、 N—メチルー 2—ピロリドン、へキサメチルホスホルアミドのようなアミド類、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類であり得、好適には、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類又はエーテル類であり、更に好適には、ェ —テル類（特に好適には、テトラヒドロフラン）である。

反応温度は、原料化合物（1 1) 、 ( I I I ) 及び溶媒の種類等により異なる、ハロゲン化剤と化合物（I I ) との反応及び酸ハライドと化合物 ( I I I ) との反応とも、通常- 20°C乃至 1 50°Cであり、好適には、ハロゲン化剤と化合物（I I ) との反応は一 1 0°C乃至 5 CTCであり、酸ハライドと化合物 ( I I I ) との反応は CTC乃至 1 00°Cである。

反応時間は、反応温度等により異なるが、両反応とも、通常 1 5分間乃至 24 時間（好適には、 30分間乃至 1 6時間）である。

混合酸無水物法は、ハロゲン炭酸 C, -C₆ アルキル、ジー C， -CB アルキルシアノリン酸又はジー C₆ -C,oァリールホスホリルアジドと化合物 ( I I ) を反応させ、混合酸無水物を製造し、その混合酸無水物と化合物（I I I ) 又はその酸付加塩を反応させることにより達成される。

混合酸無水物を製造する反応は、クロル炭酸メチル、クロル炭酸ェチル、クロル炭酸イソプチル、クロル炭酸へキシルのようなハロゲノ炭酸 C, -C₆ アルキル（好適には、クロル炭酸ェチル又はクロル炭酸イソプチル）、ジメチルシアノリン酸、ジェチルシアノリン酸、ジへキシルシアノリン酸のようなジ一C, - C₆ アルキルシアノリン酸又はジフエニルリン酸アジド、ジー（p—二トロフエニル）リン酸アジド、ジナフチルリン酸アジドのようなジー C ₆ — C₁₀ァリールリン酸アジド（¾F ^には、ジフヱニルリン酸アジド）と化合物 ( I I ) を反応させることにより行われ、好適には、不活性溶媒中、塩基の存在下に行われる。使用される塩基及び不活性溶媒は、上記の酸ハライド法で使用されるものと同様である。

反応温度は、原料化合物（I I ) 及び溶媒の種類等により異なるが、通常一 20°C乃至 50°C (好適には、 0°C乃至 30°C) である。

反応時間は、反応温度等により異なるが、通常 15分間乃至 24時間（好適には、 30分間乃至 16時間）である。

混合酸無水物と化合物 (I I I) 又はその酸†¾n塩との反応は、不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下（好適には、存在下）で行われ、使用される塩基及び不活性溶媒は、上記の酸ハライド法で使用されるものと同様である。

反応温度は、原料化合物 ( I I I) 及び溶媒の種類等により異なるが、通常一 20°C乃至 100°C (好適には、一 10°C乃至 50°C) である。

また、本方法において、ジ -C> -C₆ アルキルシアノリン酸又は

ジー C₆ — 。ァリールリン酸アジドを使用する場合には、塩基の存在下、化合物（I I ) と化合物（I I I) を直接反応させることもできる。

活性エステル法は、縮合剤（例えば、ジシクロへキシルカルポジイミド、カルボニルジイミダゾ—ル等）の存在下、化合物（I I) を活性エステル化剤（例えば、 N—ヒドロキシサクシンイミド、 N—ヒドロキシベンゾトリアゾールのような N—ヒドロキシ化合物等）と反応させ、活性エステルを製造し、この活性エステルと化合物（I I I) 又はその酸付加塩を反応させることにより、達成される活性エステルを製造する反応は、好適には、不活性溶媒中で行われ、使用される不活性溶媒は、上記の酸ハライド法で使用されるものと同様である。

反応温度は、原料化合物（11) 、（I I I) 及び溶媒の種類等により異なるが、活性エステル化反応では、通常一 20 C乃至 50°C (好適には、一 10°C乃至 30。C) であり、活性エステル化合物と化合物 (I I I) との反応では、 ― 2 0 °C乃至 5 0 °C (好適には、一 1 0 °C乃至 3 0 °C) である。

反応時間は、反応温度等により異なるが、両反応とも、通常 1 5分間乃至 2 4 時間（好適には、 3 0分間乃至 1 6時間）である。

縮合法は、縮合剤 [例えば、ジシクロへキシルカルポジイミド、カルボニルジイミダゾ—ル、 1一（N、 N—ジメチルァミノプロピル） —3—ェチルカルポジィミド塩酸塩等] の存在下、化合物 ( I I ) と化合物 ( I I I ) 又はその酸付加塩を直接反応させることにより行われる。本反応は、前記の活性エステルを製造する反応と同様に行われる。

所望の（a ) 反応であるアミノ基又はイミノ基の保護基を除去する反応は、保護基の種類によって異なるが、一般にこの分野の技術において周知の方法によつて、以下の様に実施される。

アミノ基又はイミノ基の保護基力 C , 一 C ₆ 脂肪族ァシル基又は C ₂ — C ₇ アルコキシカルボニル基である場合には、水性溶媒の存在下に、相当する化合物を酸又は塩基と反応させることにより、該置換基が除去される。

使用される酸は、通常酸として使用されるもので、反応を阻害しないものであれば特に限定はないが、好適には、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸のような無機酸であり、特に好適には、塩酸であり、使用される塩基は、化合物の他の部分に影響を与えないものであれば特に限定はないが、好適には、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類、水酸化リチゥム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸ィヒ物類又はアンモニア水、濃アンモニア一メタノールのようなアンモニア類であり、特に好適には、アンモニア類である。

尚、塩基による加水分解では異性化力起こることがある。

上記反応に使用される不活性溶媒は、通常の加水分解反応に使用されるものであれば特に限定はなく、例えば、メタノール、エタノールのようなアルコール類、テトラヒドロフラン、ジォキサンのようなエーテル類等の有機溶媒又は水と上記有機溶媒との混合溶媒であり得、好適には、含水アルコ-ル類又は含水エ-テル類である。

反応温度及び反応時間は、出発物質、溶媒及び使用される酸若しくは塩基等により異なり、特に限定はないが、副反応を抑制するために、反応温度は、通常、一 10°C乃至 150°C (好適には、 0°C乃至 100°C) であり、反応時間は、通常、 30分乃至 20時間（好適には、 1 時間乃至 10時間）である。

アミノ基又はイミノ基の保護基が、式—S i R³ _aR³bR³ _c (式中、 R³ _a、 R³わ及び R³ _Cは、前述したものと同意義を示す。）を有する基である場合には、不活性溶媒中、相当する化合物を弗化テ卜ラブチルアンモニゥムのような弗素ァニォンを生成する化合物と反応させることにより、該置換基が除去される。

上記反応に使用される不活性溶媒は、本反応に不活性なものであれば特に限定されないが、テトラヒドロフラン、ジォキサンのようなエーテル類が好適である反応温度及び反応時間は、特に限定はないが、反応温度は、通常、一 lcrc乃至 50°C (好適には、 0で乃至30°0 であり、反応時間は、通常、 2時間乃至 24時間（好適には、 10時間乃至 18時間）である。

アミノ基又はイミノ基の保護基力 Ce —〇₁₀ァリールメチル基又は C₆-C_l0 ァリールメ卜キシカルボニル基である場合には、通常、不活性溶媒中で、相当する化合物を還元剤（接触還元を含む。）又は酸化剤と接触させることにより、該置換基が除去される。

接触還元による除去において使用される不活性溶媒は、本反応に関与しないものであれば特に限定はなレ、が、例えば、メタノール、エタノールのようなアルコ —ル類、ジェチルエーテル、テトラヒドロフランジォキサンのようなエーテル類、トルエン、ベンゼン、キシレンのような芳香族炭化水素類、へキサン、シク口へキサンのような脂肪族炭化水素類、酢酸ェチル、酢酸プロビルのようなエステル類、酢酸のような脂肪酸類又はこれらの有機溶媒と水との混合溶媒であり得、好適には、アルコール類である。

使用される触媒は、通常、接触還元反応に使用されるものであれば、特に限定はないが、例えば、パラジウム一炭素、ラネーニッケル、酸化白金、白金黒、口ジゥム—酸化アルミニウム、卜リフエニルホスフィン一塩化ロジウム、パラジゥムー硫酸バリウムであり得、好適には、パラジウム—炭素である。

水素の圧力は、特に限定はないが、通常 1乃至 1 0気圧（好適には、 1乃至 3 気圧）である。

反応温度及び反応時間は、出発物質、溶媒及び触媒の種類等により異なるが、反応温度は、通常、一 2 CTC乃至 1 0 CTC (好適には、 0 °じ乃至5 0 ）であり、反応時間は、通常、 3 0分乃至 1 0時間（好適には、 1時間乃至 5時間）である。

酸化剤による除去において、使用される不活性溶媒は、本反応に関与しないものであれば特に限定はないが、例えば、アセトンのようなケ卜ン類、メチレンク口リド、クロ口ホルム、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類、ァセトニトリルのような二卜リル類、ジェチルエーテル、テ卜ラヒドロフラン、ジォキサンのようなエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセ卜アミド、へキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類及びジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類又はこれら有機溶剤の混合溶剤であり得、好適には、アミド類又はスルホキシド類である。

使用される酸化剤としては、酸ィヒに使用される化合物であれば特に限定はないが、例えば、過硫酸カリウム、過硫酸ナトリウムのようなアルカリ金属過硫酸塩、アンモニゥムセリウムナイトレイト（CAN) 、 2, 3-ジクロロ-5，6- ジシァノ-1)- ベンゾキノン（DDQ) であり得、好適には、アンモニゥムセリウムナイ卜レイト (CAN) 又は 2, 3-ジクロロ- 5, 6- ジシァノ- P- ベンゾキノン（DDQ) である。

反応温度及び反応時間は、出発物質、溶媒及び触媒の種類等により異なるが、反応温度は、通常、一 1 CTC乃至 1 5 CTC (好適には、 0 °C乃至 5 TC ) であり、反応時間は、通常、 1 0分乃至 2 4時間（好適には、 3 0分乃至 1 0時間）である。

アミノ基又はィミノ基の保護基が t—ブチル基、 t—ブトキシカルボニル基、メトキシベンジル基又はメトキシベンジルォキシカルボニル基である場合は、通常、不活性溶媒中、相当する化合物を酸と反応させることにより該置換基が除去される。

上記反応'に使用される不活性溶媒は、本反応に不活性なものであれば、特に限定されないが、例えば、エーテル、テトラヒドロフラン、ジ才キサンのようなェ一テル類、ジクロロメタン、 1， 2—ジクロロェタンのようなハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類であり得、好適には、エーテル類である。

使用される酸は、通常酸として使用されるもので、反応を阻害しないものであれば特に限定はないが、例えば、塩酸、硫酸、硝酸のような無機酸、酢酸、トリフルォロ酢酸、メタンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸のような有機酸であり、好適には、無機酸（特に好適には、塩酸）である。

反応温度及び反応時間は、特に限定はないが、反応温度は、通常、 - 1 0 °C乃至 5 0 °C (好適には、 0 °C乃至 3 0 °C) であり、反応時間は、通常、 3 0分乃至 5 0時間（好適には、 1時間乃至 2時間）である。

所望の（b ) 反応であるメルカブト基の保護基を除去する反応は、一般にこの分野の技術において周知の方法によって実施され、例えば、不活性溶媒中、得られた化合物をアル力リ加水分解することにより行われる。

上記反応に使用されるアルカリは、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化力リウムのようなアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩であり、好適には、アルカリ金属水酸化物である。

上記反応に使用される不活性溶媒は、本反応に関与しないものであれば特に限定はされないが、例えば、ジェチルエーテル、ジイソプロビルエーテル、テ卜ラヒドロフラン、ジ才キサン、ジメ卜キシェタン、ジエチレングリコール、ジメチルエーテルのようなエーテル類、メタノール、エタノール、プロパノ -ルのようなアルコール類、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセ卜アミド、へキサメチレンリン酸卜リアミドのようなアミド類であり得、好適には、エーテル類又はアルコ—ル類である。

反応温度及び反応時間は、特に限定はないが、反応温度は、通常、 - 1 0 °C乃至 1 0 0 °C (好適には、 0 乃至3 0 °0 であり、反応時間は、通常、 5分乃至 1 0時間（好適には、 3 0分乃至 5時間）である。

所望の（c ) 反応であるアミノ基又はイミノ基を保護する反応は、保護基の種類によって異なる力一般にこの分野の技術において周知の方法によつて実施され、不活性溶媒中、塩基の存在下又は不存在下（好適には、存在下）、得られた化合物を一般式

R ⁴ — Y ( X )

[式中、 R ⁴ は、前述したものと同意義を示し、 Yは、ハロゲン原子（好適には、塩素原子、臭素原子又は沃素原子）を示す。 ]

を有する化合物と反応させることにより、行われる。

使用される塩基は、化合物の他の部分に影響を与えないものであれば、特に限定されないが、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類、水酸ィヒリチウム、水酸ィヒナトリウム、水酸化カリゥムのようなアルカリ金属水酸ィヒ物類又はトリェチルァミン、 N， N—ジメチルァニリン、ピリジンのようなアミン類であり得、好適には、アミン類である。上記反応に使用される不活性溶媒は、本反応に関与しないものであれば特に限定はないが、例えば、メチレンクロリド、クロ口ホルム、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類、ジェチルェ—テル、ジイソプロビルエーテル、テトラヒド口フラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコ一ル、ジメチルェ —テルのようなエーテル類、メタノール、エタノール、プロパノールのようなァルコール類であり得，好適には、エーテル類又はアルコール類である。

反応温度及び反応時間は、特に限定はないが、反応温度は、通常、一 1 o°c乃至 1 0 CTC (好適には、 0 °C乃至 3 0 °C ) であり、反応時間は、通常、 3 0分乃至 1 0時間（好適には、 1時間分乃至 5時間）である。

所望の（d ) &]芯であるメルカブト基をァシル化する反応は、一般にこの分野の技術において周知の方法によって実施され、不活性溶媒中、得られた化合物を一般式

R ² _a- 0 H ( X I )

(式中、 R ² _aは、前記力ら水素原子を除いたものと同意義を示す。）を有する化合物と塩基の存在下、させることによつて行われる。

上言 as応に使用される不活性溶媒は、本反応に不活性なものであれば、特に限定されないが、例えば、へキサン、シクロへキサン、ベンゼン、トルエン、キシレンのような炭化水素類、ジクロルメタン、 1 , 2—ジクロルェタン、四塩ィ素のようなハロゲンィ化水素類、エーテル、テ卜ラヒドロフラン、ジォキサンのようなェ—テル類、アセトンのようなケトン類、 N， N—ジメチルホルムアミド、 N， N—ジメチルァセ卜アミド、 N—メチル一2—ピロリドン、へキサメチルホスホルアミドのようなアミド類、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類であり得、好適には、ハロゲンィ化水素.類（特に好適には、ジクロルメタン）である。

上言に使用される塩基は、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムェ卜キシドのようなアルカリ金属アルコキシド類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ^炭酸 i^l、水酸化リチウム、水酸化ナトリゥム、水酸化力リウムのようなアル力リ金属水酸化物類又は卜リエチルァミン、 N , N—ジメチルァニリン、ピリジン、 4一 N， N - (ジメチルァミノ）ピリジ I 01 ンのような第 3級ァミン類であり、好適には、第 3級ァミン類であり、特に好適には、ピリジンと 4— N, N- (ジメチルァミノ）ピリジンとの組み合わせである。

反応終了後、各反応の目的化合物 (I) は、常法に従って反応混合物から採取される。例えば、適宜不溶物を口別した後、析出してくる結晶を瀘取すること又は適宜不溶物を口別し、適宜、中和し、溶媒を留去した後、水を加え、酢酸ェチルのような水不混合性有機溶媒で抽出し、乾燥した後、抽出溶媒を留去することにより得ることができ、必要ならば常法、例えば、再結晶、カラムクロマトグラフィ一等でさらに精製することができる。

B法は、化合物（ I) を別途に製造する方法である。

第 B 1工程は、一般式（V) を有する化合物を製造する工程で、不活性溶剤中、化合物（ I I) 又はその反応性誘導体（酸ハライド類、混合酸無水物又は活性エステル類）と一般式（I V) を有する化合物又はその酸付加塩を反応させることにより達成される。本工程は、例えば、酸ハライド法、混合酸無水物法、活性エステル法又は縮合法を用いることができ、前記 A法第 A 1工程の前段と同様に行われる。

第 B 2工程は、一般式（I) を有する化合物を製造する工程で、無溶媒又は不活性溶媒中、一般式（V) を有する化合物をニトロ化剤と反応させ、所望により

(a) 得られた化合物のアミノ基若しくはィミノ基の保護基を除去する反応、

(b) メルカブト基の保護基を除去する反応、

(c) アミノ基若しくはイミノ基を保護する反応及び

(d) メルカブ卜基をァシル化する反応

を適宜行うことにより達成され、所望の反応は、前記 A法第 A 1工程の後段と同様に行われる。

使用される二卜ロイ匕剤は、例えば、発煙硝酸、ニトロコリジゥムテトラフルォ口ホウ素、チ才ニルクロライド硝酸、チ才ニル硝酸、二卜ロニゥムテ卜ラフルォ口ホウ素であり得、好適には、発煙硝酸、ニトロコリジゥムテ卜ラフル才ロホウ素又はチォニルクロライド硝酸である。

使用される不活性溶剤は、反応に関与しなければ、特に制限されず、例えば、へキサン、シクロへキサン、ベンゼン、トルエン、キシレンのような炭化水素類、ジクロルメタン、 1， 2—ジクロルェタン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類、エーテル、テトラヒドロフラン、ジ才キサンのようなエーテル類、ァセトンのようなケトン類、ァセ卜二卜リルのような二卜リル類、 N， N—ジメチルホルムアミド、 N , N—ジメチルァセ卜アミド、 N—メチルー 2—ピロリドン、へキサメチルホスホルアミドのようなアミド類、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類であり得、好適には、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、二卜リル類又はアミド類であり、特に好適には、二卜リル類である。

反応温度は、原料化合物 ( I I ) 及びニトロ化剤の種類等により異なる力通常、 — 2 CTC乃至 5 0 °C (好適には、室温付近）である。反応時間は、反応温度等により異なるが、通常、 3 0分間乃至 2 4時間（好適には、 1時間乃至 1 0時間）である。

反応終了後、各反応の目的物は、常法に従って反応混合物から採取される。例えば、析出してくる結晶を瀘取すること又は適宜、中和し、溶剤を留去した後、水を加え、酢酸ェチルのような水不混合性有機溶媒で抽出し、乾燥した後、抽出溶媒を留去することにより得ることができ、必要ならば常法、例えば、再結晶、カラムクロマトグラフィ一等でさらに精製することができる。

C法は、化合物（ I ) を別途に製造する方法である。

第 C 1工程は、一般式（V I I ) を有する化合物を製造する工程で、不活性溶媒中、一般式（V I ) を有する化合物又はその反応性誘導体と化合物（I I I ) 又はその酸付加塩を反応させることによって達成される。例えば、混合酸無水物法、活性エステル法又は縮合法を用いることができ、本工程は、前記 A法第 A 1 I 03 工程と同様に行われる。

第 C 2工程は、一般式（V I I I) を有する化合物を製造する工程で、不活性溶媒中、化合物（V I I ) のァミノ基の保護基を除去することにより達成され、本工程は、前記 A法第 A 1工程のアミノ基又はイミノ基の保護基を除去する反応 (a) と同様に行われる。

第 C 3工程は、一般式（I) を有する化合物を製造する工程で、不活性溶媒中、化合物（V I I I) 又はその酸付加塩（例えば、塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩のような鉱酸塩）と一般式（I X) を有する化合物を反応させ、所望により、

(b) メルカブ卜基の保護基を除去する反応、

(c) アミノ基若しくはイミノ基を保護する反応及び

(d) メルカブ卜基をァシル化する反応

を適宜行うことにより達成され、前記 A法第 A 1工程と同様に行われる。

原料化合物（I I) 及び（V I) は、公知か、公知の方法又はそれに類似した方法にしたがって容易に製造される。 [例えば、ケミカル ' アブストラクッ、第 88巻、 7376、 1977年： Chem. Abstr.， ^， 7376(1977)、ピオケミストリー、第 16巻、第 5484頁、 1977年： Biochemistry, 16, 5484(1977)、ケミカル 'ファーマティカル ·ブレタン、第 30巻、第 440頁、 1982年： Chem. Pharm. Bull., 30, 440(1982) 、ザ · ジャーナル 'ォブ 'メデイシナルケミストリイ一、第 29巻、第 784頁、 1986年：上 ed. Chem. , 29, 784 (1986)、テトラへドロン、第 50巻、第 13493頁、 1994年：

Tetrahedron, 50, 13493(1994)、ザ · ジャーナル ·才ブ - アメリカン .ケミカル • ソサエティ、第 79巻、第 6180頁、 1957年：上 Am. Chem. So ， 79, 6180 (1957), ザ ' ジャーナル 'ォブ 'メデイシナル 'ケミストリィー、第 37 巻、第 3707頁、 1994年：丄 Med. Chem.， 37, 3707(1994) 等] 。

原料化合物（ I I I) は、公知か、公知の方法又はそれに類似した方法にしたがって容易に製造される。 [例えば、ケミカル ' アブス卜ラクッ、第 88巻、 7376、 1 978年： 01611». Abstr. , 88, 7376(1978), 特開平 5—

2 1 39 1 0号公報等] 。

原料化合物（ I V) は、公知か、公知の方法又はそれに類似した方法にしたがつて容易に製造される。 [例えば、ケミカル 'アブストラクッ、第 61巻、 941 5、 1964年： Chem. Abstr.， 61, 9415 (1964)、テトラへドロン、第 47巻、第 8177頁、 1 991年： Tetrahedron, 47, 8177(1991)、テ卜ラへドロンレターズ、第 28巻、第 6069頁、 1987年： Tetrahedron Letters, 28, 6069(1987) 、テトラへドロンレターズ、第 29巻、第 1265 頁、 1988年： Tetrahedron Letters, 29, 1265(1988) , ザ ·ジャーナル ·才ブ ·アメリカン 'ケミカル ' ソサエティ、第 1 13巻、第 8980頁、 1 991 年：丄 Am. Chem. So ， 113, 8980(1991)、ザ 'ジャーナル '才ブ 'オルガニック 'ケミストリイ一、第 47巻、第 3016頁、 1 982年：丄 Org. Chem. , 47, 3016 (1982)等] 。

原料化合物（ I X) は、公知か、公知の方法又はそれに類似した方法にしたがつて容易に製造される。 [例えば、ザ -ジャーナル '才ブ 'アメリカン 'ケミカル . ソサエティ、第 75卷、第 913頁、 1953年：丄 Am. Chem. So ， 75, 913 (1953)、ザ -ジャーナル .ォブ .オルガニック 'ケミストリィー、第 30巻、第 2839頁、 1965年：丄 Org. Chem. , 30, 2839(1965) 、ザ · ジャーナル ·才ブ ·オルガニック ·ケミストリィー、第 58巻、第 3731頁、 1 993 年：丄 Org. Chem. , 58, 3731 (1993) 等] 。 D法第 D 1工程

R6-N-Aa-C0₂R⁵ R6-N-Aa-CH₂OH R7 R7

(XII)

(IVa) 第 D2工程

H₂N - A - ON0₂

(III)

E法

第 E 1工程

R^b¾-Ab-C0₂R5 H₂NCH₂-Ab-CH₂OH (XIII)

(IVb)

F法

第 F 1工程

R6-N-AC-OH R⁶ - N-Ac'-Ya

R7

(IVc)

(XIV) 第 F2工程

R6-N-AC-R8 第 F3工程 R7

(XV)

R6-N-AC- (CH₂) p - C0₂R5

R7

はェェ a) G法第 G 1工程

R6-N-Ac-C0₂H R6-N-AC-C0CH₂N₂ R7 R7

(XIIC) (XVI) 第 G2工程

_R6-N-AC-CH₂C0₂R⁵

(Xllb)

H法

第 HI工程

HO -Ad- OH HO- Ad - OR9 (X ェェ） (XVIェェ）

第 H2工程第 H3工程

Ya-Ad-OR9

(XIX)

RlO- Ad- 0 第 H4工程 H₂N-A-OR9 (XX) (XXI)

第 H5工程

R7-NH-A-OH

(IVd) I法

(IVe)

J法

第 J 1ェ禾」王

R⁵0₂C-Ab-C0₀H

H₂NOC-Ab-C0₂H (XXIV)

(XXV)

第 J 2工程

H₂NCH₂- Ab_CH₂OH

(IVf)

κ法第 Klェ韹

_R6_N-Ae-CH₂OH R6-N-Ae-CHO R7 R7 (XXVI) (XXVII) 第 K2工程

R6-N-Ae-CH=CH{CH₂) _q_iOH

7

(XXVI Iェ）

第 K3工程

R6-N-Ae-(CH₂)_q+1OH

R7

(IVg)

L法

第 L 1工程

R6-N-Aa-C0₂H R6-N-Aa-CH₂OH R7

(Xlld) (XXVI 第 L 2工程第 L3工程

R6-N-Aa-CHO

R7

(XXVI la)

R6-N-Aa-CH-OH

R7 CH₃

(IVh) 上記式中、 Aは、前述したものと同意義を示し、 Aaは、 C, —C₇ アルキレン基（前記 C, -C_a アルキレン基からメチレンを除去したもので、炭素数 1乃至 7個の直鎖又は分岐鎖アルキレン基）又は式— B— D— Ea— [式中、 B及び Dは、前述したものと同意義を示し、 Eaは、単結合又は C -C₅ アルキレン基（前記 C, — C₆ アルキレン基からメチレンを除去したもので、炭素数 1乃至 5個の直鎖又は分岐鎖アルキレン基）を示す。 ] を有する基を示し、 Abは、前記 C, - Ce アルキレン基又は式一 B a— D— E a— （式中、 D及び Eaは、前述したものと同意義を示し、 Baは、単結合又は前記 C, -C₃ アルキレン基を示す。）を有する基を示し、 Ac' は、前記 C, -C₆ アルキレン基又は式一 B 一 D— Eb— [式中、 B及び Dは、前述したものと同意義を示し、 Ebは、単結合又はアルキレン基（前記 C, 一 C₆ アルキレン基からエチレンを除去したもので、炭素数 1乃至 4個の直鎖又は分岐鎖アルキレン基）を示す。 ] を有する基を示し、 Adは、前記 C, -C₇ アルキレン基又は式— B a— D— E—

(式中、 Ba、 D及び Eは、前述したものと同意義を示す。）を有する基を示し、 Aeは、前記 d アルキレン基又は式— B— D— Ec— (式中、 B及び Dは、前述したものと同意義を示し、 Ecは、単結合又は前記 C, -C₂ アルキレン基を示す。）を有する基を示し、 R⁵ は、水素原子、前記 C, 一 Cs アルキル基又は前記 C, 一 C₆脂肪族ァシル基（好適には、ァセチル、プロピオニル、ブチリル又はイソプチリル基であり、特に好適には、イソプチリル基）を示し、 R⁶ 及び R⁷ は、同一又は異なって、水素原子又は前記アミノ基の保護基（但し、 R ⁶ 及び R ⁷ がァミノ基の保護基の場合を除く。）を示し、 R^saは、シァノ基又は力ルバモイル基を示し、 R⁸ は、シァノ基又は式一 CH (C0₂ R^sa) ₂

(式中、 R⁵aは、水素原子又は C, -Ce アルキル基を示す。）を示し、 R⁹ は、水酸基の保護基（例えば、 2—テ卜ラヒドロフリル、 2—テトラヒドロビラ二ル、 4ーメ卜キシー 2—テトラヒドロビラニル、 2—テトラヒドロチォピラニルのような 5乃至 6員環状エーテル基、卜リメチルシリル、卜リエチルシリル、 t 一プチルジメチルシリルのような卜リ d - c₄ アルキルシリル基、ベンジル、メチルベンジル、メ卜キシベンジル、フル才ロベンジル、クロ口べンジルのような d -C₆ アルキル、 d— c₆ アルコキシ若しくはハロゲンで置換されていてもよいべンジル基、ベンジルォキシカルボニル、メチルベンジル才キシカルボニル、メ卜キシベンジルォキシカルボニル、フルォ口べンジルォキシカルボニル

、クロ口べンジル才キシカルボニルのような C, ~Cs アルキル、 d - Ce ァルコキシ若しくはハロゲンで置換されていてもよいべンジルォキシカルボニル基であり得、好適には、 2-テ卜ラヒドロビラニル、 t一プチルジメチルシリル又は P—メ卜キシベンジル才キシカルボニル基である。）、 R^l°は、シアン基又はアジド基を示し、 Yaは、前記ハロゲン原子（好適には、塩素又は臭素原子）、 C！ - C₆ アルキルスルホニルォキシ基（好適には、メタンスルホニルォキシ又はエタンスルホニル才キシ基）又は C_e 。ァリ一ルスルホニルォキシ基（好適には、ベンゼンスルホニルォキシ又はトルエンスルホニルォキシ基）を示し、 Pは、 0乃至 1の整数を示し、 qは、 2乃至 3の整数を示す。

D法は、化合物（ I I I) を製造する方法である。

第 D 1工程は、一般式（I Va) を有する化合物を製造する工程で、不活性溶媒中（好適には、エーテル、テトラヒドロフランのようなエーテル類）、一般式

(X I I ) を有するアミノカルボン酸類を還元剤（好適には、水素化ホウ素ナ卜リウム、シアン水素ィヒホウ素ナトリウムのような水素化ホウ素化合物）と 0°C乃至 50。C (好適には、室温付近）で、 30分間乃至 10時間（好適には、 1時間乃至 5時間）反応させることにより行われる。また、所望により、不活性溶媒中

(好適には、エーテル、テ卜ラヒドロフランのようなエーテル類、メタノール、エタノールのようなアルコ―ル類）、塩基（好適には、卜リエチルァミン，ピリジンのようなアミン類）の存在下又は不存在下、化合物（X) と反応させることにより、アミノ基を保護することができ、前記 A法第 A 1工程のアミノ基又はィミノ基を保護する反応（c) と同様に行われる。第 D 2工程は、化合物（ I I I) を製造する工程で、化合物（ I Va) を二卜ロイ匕し、所望により、ァミノ基の保護基を除去することにより行われ、ニトロ化は、前記 B法第 B 2工程の第 1段階と同様に行われる。

所望の反応であるアミノ基の保護基を除去する反応は、上記の反応後、前記 A 法第 A 1工程のアミノ基又はイミノ基の保護基を除去する反応 (a) と同様に行われる。

E法は、化合物（ IVa) において、式 R⁶ R⁷ N— （式中、 R⁶及び R⁷ は、前述したものと同意義を示す。）を有する基がアミノ基であり、 Aaが、式一 CH₂ — Ab- (式中、 Abは、前述したものと同意義を示す。）を有する基である化合物 (I Vb) を別途に製造する方法である。

第 E 1工程は、化合物 ( I Vb) を製造する工程で、不活性溶剤中（好適には、エーテル、テトラヒドロフランのようなエーテル類）、一般式（X I I I) を有する化合物を、還元剤（例えば、好適には、水素化ホウ素ナトリウム、シァノ水素化ホゥ素ナトリウムのような水素化ホゥ素化合物、水素化リチウムアルミ二ゥムのような水素化アルミニウム化合物、好適には、水素ィヒリチウムアルミニゥム）と、 0°C乃至 150°C (好適には、 30°C乃至 10CTC) で、 15分間乃至 10時間（好適には、 30分間乃至 5時間）反応させることにより行われる。また、前記 A法第 A 1工程の接触還元によっても、化合物 ( I Vb) 力製造される

F法は、化合物（X I I ) において、 A a力式一 Ac ' — （CH₂)p- (式中、 Ac' 及び pは、前述したものと同意義を示す。）を有する基である化合物（X I I a) を製造する方法である。

第 F 1工程は、一般式（X I V) を有する化合物を製造する工程で、一般式 (I Vc) を有する化合物を、不活性溶剤中（好適には、エーテル、テトラヒド口フランのようなエーテル類、メチレンクロリド、クロ口ホルムのようなハロゲン化炭化水素類）、塩基（好適には、トリヱチルァミン、ピリジンのようなアミン類）の存在下又は不存在下、チォニルクロリド、三塩化リン、三臭塩リン、才キシ塩化リン、メタンスルホニルクロリド、エタンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホ二ルブロミド、 p—トルエンホニルクロリドのようなハライド又は無水メタンスルホン酸、無水エタンスルホン酸、無水ベンゼンスルホン酸、無水 P—トルエンスルホン酸のような無水スルホン酸と、 0°C乃至 5 CTC (好適には、室温付近）で、 30分間乃至 10時間（好適には、 1時間乃至 5時間）反応させることにより行われる。また、得られたスルホニルォキシ化合物を、不活性溶剤中（好適には、アセトンのようなケトン類、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミドのようなアミド類）、臭化ナトリウム、沃化ナトリウムのようなアルカリ金属ハライドと、 0°C乃至 50°C (好適には、室温付近）で、 30分間乃至 20時間（好適には、 1時間乃至 10時間）反応させることによつても、相当するハライドを製造することができる。

第 F 2工程は、一般式（XV) を有する化合物を製造する工程で、化合物 (X I V) を、不活性溶剤中（好適には、エーテル、テトラヒドロフランのようなエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセ卜アミドのようなアミド類 ) 、シアンィヒリチウム、シアン化ナトリウム、シアン化カリウムのようなアル力リ金厲シアン化物又は式 M⁺ — CH (COz R⁵a) ₂ (式中、 R⁵aは、前述したものと同意義を示し、 Mはアルカリ金属原子を示す。）を有するマロン酸誘導体と、 0°C乃至 50°C (好適には、室温付近）で、 30分間乃至 10時間（好適には、 1時間乃至 5時間）反応させることにより行われる。

また、本工程は、沃化ナトリウムの存在下にも、好適に行われる。

第 F 3工程は、化合物（X I I a) を製造する工程で、化合物 (XV) において、 R^e カンァノ基である化合物を、水溶液中、酸（好適には、塩酸、硝酸、硫酸のような鉱酸）と、 0°C乃至 150°C (好適には、 30'C乃至 120°C) で、 30分間乃至 10時間（好適には、 1時間乃至 5時間）反応させることにより、化合物（X I I a) において、 R⁵ が水素原子であり、 Pが 0である化合物が製 1 I 3 造され、また、ィヒ合物（XV) において、 R^e が式一 CH— (C0₂ ⁵a) ₂

(式中、 R⁵aは前述したものと同意義を示す。）を有する基である化合物を、所望により、次の反応条件、即ち、不活性溶剤中（好適には、含水ェ一テル、含水テトラヒドロフランのような含水エーテル類、含水メタノール、含水エタノールのような含水アルコール類）、塩基（好適には、水酸ィヒリチウム、水酸化ナ卜リゥム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸ィヒ物）と、 0で乃至50で（好適には、室温付近）で、 30分間乃至 10時間（好適には、 1時間乃至 5時間）反応させることにより、加水分解させた後、不活性溶剤中（好適には、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素）、 50°C乃至 200°C (好適には、 10 CTC乃至 15CTC) で、 30分間乃至 10時間（好適には、 1時間乃至 5時間）加熱することにより、化合物（X I I a) において、 R⁵ が水素原子であり、 Pが 1である化合物が製造される。

さらに、所望により、得られたカルボン酸化合物を、不活性溶剤中（好適には、エーテル、テ卜ラヒドロフランのようなエーテル類）、ジァゾメタン、ジァゾェタン、ジァゾへキサンのようなジァゾ C, -C₆ アルキルと、 0°C乃至 50°C (好適には、室温付近）で、 5分間乃至 2時間（好適には、 10分間乃至 1時間 ) 反応させること又はメタノール、エタノール、へキサノールのような C じ₆ アルコールと、前記 A法第 A 1工程の活性エステル法と同様に反応させることにより、相当するエステルを製造することができ、カルボン酸化合物を、ハロゲノ炭酸 C, -Ce アルキルと前記 A法第 A 1工程の混合酸無水物の製造反応と同様に反応させることにより、相当するァシル化合物を製造することができる。

G法は、化合物（X I l a) において、 Pが 1である化合物（X I l b) を別途に製造する方法である。

第 G 1工程は、一般式（XV I) を有する化合物を製造する工程で、一般式 (X I I c) を有する化合物を、不活性溶剤中（好適には、エーテル、テ卜ラヒドロフランのようなエーテル類、メチレンクロリド、クロ口ホルムのようなハロゲン化炭化水素類）、塩基（好適には、卜リエチルァミン、ピリジン、 N—メチルモルホリンのようなアミン類）の存在下又は不存在下、クロル炭酸メチル、クロル炭酸ェチル、クロル炭酸イソブチル、クロル炭酸へキシルのようなハロゲノ炭酸 C> -C₆ アルキルと、一 50°C乃至 50°C (好適には、 — 20°C乃至 0°C ) で、 30分間乃至 10時間（好適には、 1時間乃至 5時間）反応させた後、得られた化合物を、不活性溶剤中（好適には、エーテル、テトラヒドロフランのようなエーテル類、メチレンクロリド、クロ口ホルムのようなハロゲン化炭化水素類）、ジァゾメタンと、 — 50°C乃至 50°C (好適には、一 20°C乃至 0°C) で、 30分間乃至 10時間（好適には、 1時間乃至 5時間）反応させることにより行われる。

第 G2工程は、化合物（X I l b) を製造する工程で、化合物 (XV I) を、酢酸銀、安息香酸銀のようなカルボン酸銀、メタンスルホン酸銀、ベンゼンスルホン酸銀、 P—トルエンスルホン酸銀のようなスルホン酸銀、銀粉末、酸化銀等のような銀化合物（好適には、安息香酸銀又は酸化銀）の存在下、有機アミン

(例えば、トリェチルァミン、ピリジン等）の存在下又は不存在下、不活性溶剤を兼ねた大過剰の水又は Ci -C₆ アルコールと、 0°C乃至 50°C (好適には、室温付近）で、 30分間乃至 10時間（好適には、 1時間乃至 5時間）反応させることにより行われ、水との反応により、 R ⁵ が水素原子である化合物が製造され、 C, 一 C_s アルコールとの反応により、 R⁵ が C, -C₆ アルキル基である化合物が製造される。また、得られたカルボン酸は、前記 F法第 F 3工程と同様にエステル化又はァシル化することもできる。

H法は、化合物 (I Va) において、 R⁶ が、水素原子である化合物

( I Vd) を製造する方法である。

第 H 1工程は、一般式（XV I I I) を有する化合物を製造する工程で、一般式（XV I I) を有する化合物の水酸基を保護することにより達成され、水酸基を保護する反応は、保護基の種類により異なるが、有機合成化学の分野で良く知 1 I B られた反応により行われる。

保護基が 5乃至 6員環状エーテル基である場合には、不活性溶剤中（好適には、エーテル、テトラヒドロフランのようなエーテル類、メチレンクロリド、クロ口ホルムのようなハロゲン化炭化水素類）、酸（例えば、塩酸、硫酸、硝酸のような鉱酸、酢酸、卜リフル才ロ酢酸、メタンスルホン酸、 P-トルエンスルホン酸のような有機酸等、好適には、塩酸）の存在下、相当する化合物をジヒドロフラン、ジヒドロピラン、 4ーメトキシジヒドロピラン、ジヒドロチォピランのような不飽和環状エーテルと、 0 °C乃至 5 0 °C (好適には、室温付近）で、 3 0分乃至 5時間（好適には、 1時間乃至 2時間）反応することにより、水酸基を保護することができる。

保護基が卜リー C】 - C ^ アルキルシリル基、置換されていてもよいべンジル基又は置換されていてもよいべンジルォキシカルボニル基である場合には、不活性溶剤中（好適には、エーテル、テトラヒドロフランのようなエーテル類、メチレンク口リド、クロ口ホルムのようなハロゲン化炭化水素類、ジメチルホルムァミド、ジメチルァセ卜アミドのようなアミド類、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類）、塩基の存在下（好適には、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物、卜リエチルァミン、ピリジン、 N—メチルモルホリンのようなアミン類）、相当する化合物を、卜リメチルシリルクロリド、卜リエチルシリルクロリド、 tーブチルジメチルシリルクロリド、 t一プチルジメチルシリルブロミド、ベンジルクロリド、ベンジルブロミド、メチルベンジルクロリド、メトキシベンジルクロリド、フルォロベンジルクロリド、クロ口べンジルクロリド、ベンジルォキシカルボニルクロリド、メチルベンジルォキシカルボニルクロリド、メ卜キシベンジルォキシカルボニルクロリド、フル才ロベンジルォキシカルボニルクロリド、クロ口べンジル才キシカルボ二ルクロリドのようなハライドと、 0 °C乃至 5 0。C (好適には、室温付近）で、 3 0分間乃至 2 4時間（好適には、 1時間乃至 2 0時間）反応させることにより行われる。

第 Η2工程は、一般式（X I X) を有する化合物を製造する工程で、ハロゲン化又はスルホニル化することにより達成され、本工程は、前記 F法第 F 1工程と同様に行われる。

第 Η 3工程は、一般式（XX) を有する化合物を製造する工程で、不活性溶剤中（好適には、エーテル、テトラヒドロフランのようなエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセ卜アミドのようなアミド類、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類）、化合物（X I X) を、シアン化リチウム、シアン化ナ卜リゥム、シアン化力リゥムのようなアル力リ金属シアン化物又はアジ化リチウム、アジ化ナトリウム、アジ化カリウムのようなアルカリ金厲アジドと、 0°C乃至 20CTC (好適には、 50°C乃至 15CTC) で、 15分間乃至 20時間（好適には、 30分間乃至 10時間）反応させることにより行われる。

第 H 4工程は、一般式（XX I) を有する化合物を製造する工程で、化合物 (XX) を還元することにより達成され、本工程は、前記 E法第 E 1工程と同様に行われ、 R^l°がアジドである化合物から、 Aが Adである化合物力製造され、 R^l°がシァノである化合物から、 Aが式 —CH₂ —Ad— を有する基である化合物が製造される。

第 H5工程は、化合物 (I Vd) を製造する工程で、化合物（XX I) の水酸基の保護基を除去し、所望により、アミノ基を保護することによって達成される水酸基の保護基は、有機合成化学の分野で通常使用される方法により除去される。

保護基が、 5乃至 6員環状エーテル基、メトキシベンジル基又はメトキシベンジルォキシカルボニル基である場合には、相当する化合物を酸と反応させることにより、該置換基が除去され、本反応は、前記 A法第 A 1工程の反応（a) のァミノ基等の保護基が、 t一ブチル基等である場合の除去反応と同様に行われる。保護基が、トリ置換シリル基である場合には、不活性溶媒中（好適には、テ卜ラヒドロフラン、ジ才キサンのようなエーテル類）、相当する化合物を弗ィヒテトラブチルアンモニゥムのような弗素ァニオンを生成する化合物と、一 10°C乃至 50°C (好適には、 0°C乃至 3CTC) で、 2時間乃至 24時間（好適には、 10 時間乃至 18時間）反応させることにより、該置換基が除去される。

保護基が、置換されていてもよいベンジル基又は置換されていてもよいべンジルォキシカルポニル基である場合には、相当する化合物を接触還元することにより、該置換基が除去され、本反応は、前記 A法第 A 1工程の反応 (a) のァミノ基等の保護基が、置換されていてもよいベンジル基等である場合の除去反応と同様に行われる。

アミノ基を保護する反応は、前記 A法第 A 1工程の反応（c) と同様に行われる。

I法は、化合物 (IV) に含まれる一般式（ IVe) を有する化合物を製造する方法である。

第 I 1工程は、一般式（XX I I I) を有する化合物を製造する工程で、一般式（XX I I) を有する化合物を濃アンモニアと、 0°C乃至 50。C (好適には、室温付近）で、 30分間乃至 20時間（好適には、 1時間乃至 10時間）反応させることにより行われる。

第 I 2工程は、化合物 (I Ve) を製造する工程で、化合物（ X X I I I ) を還元することによって達成され、本工程は、前記 E法第 E 1工程と同様に行われる。

J法は、化合物 (IV) に含まれる一般式（I Vf) を有する化合物を製造する方法である。

第 J 1工程は、一般式（XXV) を有する化合物を製造する工程で、一般式 (XX I V) を有する化合物を濃アンモニアと前記 I法第 I 1工程と同様に反応させることにより達成される。第 J 2工程は、化合物（IVf) を製造する工程で、化合物（XXV) を還元することにより行われ、本工程は、前記 E法第 E 1工程と同様に行われる。

K法は、化合物（I V) に含まれる一般式（ I Vg) を有する化合物を製造する方法である。

第 K 1工程は、一般式（XXV I I) を有する化合物を製造する工程で、不活性溶剤中（好適には、ジクロロメタン、クロ口ホルムのようなハロゲン化炭化水素類、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミドのようなアミドン類、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類）、一般式（XXV I) を有する化合物を、酸化剤（例えば、クロム酸一ピリジン、ジメチルスルホキシドーシユウ酸クロリド、ジメチルスルホキシド—塩素ガス、ジメチルスルホキシド—無水トリフルォロ酢酸、スクシニイミドジメチルスルホニゥムクロリド等、好適には、ジメチルスルホキシドーシユウ酸クロリド）と、 0°C乃至 50°C (好適には、室温付近）で、 15分間乃至 20時間（好適には、 30分間乃至 10時間）反応させることにより行われる。，

第 K2工程は、一般式（XXV I I I) を有する化合物を製造する工程で、不活性溶剤中（好適には、エーテル、テトラヒドロフランのようなエーテル類）、化合物（XXV I I) を、塩基の存在下（好適には、 1， 5—ジァザビシクロ [ 4. 3. 0] ノナー 5—ェン、 1， 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデサ一 7—ェンのような強塩基アミン類、ブチルリチウムのようなアルキルリチウム ) 、式（R¹') 3 P+ (CH₂ ) qOH Y- (式中、 Υ及び qは、前述したものと同意義を示し、 R¹¹は、 C₆ — d。ァリール基を示す。）を有する化合物と、一 20。C乃至 150。C (好適には、 CTC乃至 100°C) で、 1時間乃至 10日間（好適には、 5時間乃至 7日間）反応させることにより行われる。

第 K 3工程は、化合物 (I Vg) を製造する工程で、化合物 (XXV I I I) を前記 A法第 A 1工程のアミノ基又はイミノ基の保護基の除去の反応（a) と同様に接触還元することにより行われる。 L法は、化合物（ I V) に含まれる一般式（I Vh) を有する化合物を製造する方法である。

第し 1工程は、一般式（X XV I a) を有する化合物を製造する工程で、一般式（X I I d) を有する化合物を還元することにより達成され、本工程は、前記 D法第 D 1工程と同様に行われる。

第 L 2工程は、ィヒ合物 (X XV I I a) を製造する工程で、化合物

(X XV I a) を酸化することにより達成され、本工程は、前記 K法第 K 1工程と同様に行われる。

第 L 3工程は、化合物 ( I V h) を製造する工程で、不活性溶剤中（好適には、エーテル、テトラヒドロフランのようなエーテル類）、化合物

(X XV I l a) を、メチルマグネシウムクロリド、メチルマグネシウムブロミドのようなグリニャール試薬と、一 20°C乃至 5 CTC (好適には、 0°C乃至 30 °C) で、 1 0分間乃至 5時間（好適には、 1 5分間乃至 2時間）反応させることにより行われる。

反応終了後、各反応の目的物は、常法に従って反応混合物から採取される。例えば、析出してくる結晶を取すること又は不溶物がある場合には、適宜濾別し、反応溶液力 ^s酸性若しくはアルカリ性である場合には、適宜中和し、水を加え、酢酸ェチルのような水不混合性有機溶媒で抽出し、乾燥した後、抽出溶媒を留去することにより得ることができ、必要ならば常法、例えば、再結晶、カラムクロマ卜グラフィ一等でさらに精製することができる。

原料化合物（X I I ) 、（X I I I ) 、（XV I I ) 、（XX I I ) 及び

(X X I V) は公知であるか、公知の方法によって容易に製造される [例えば、ケミカル ·ァブストラクッ、第 64巻、 3379 f 1 96 fi年： Chem. Abst. , ， 3379f (1966), ケミシュ 'ベリヒテ、第 67巻、第 1 783頁、 1 934年： Chemische, Berichte, 67,1783(1934), ケミシュ -ベリヒテ、第 7 1巻、第 759頁、 1 938年： Chemische, Berichte, 71， 759 (1938) 、ジャーナル . ォブ ' アメリカン 'ケミカル 'ソサエティ一、第 62巻、第 2891頁、

1940年：丄 Am. Chem. Soc.， 62, 2891 (1940) 、ジャーナル 'ォブ .ァメリカン 'ケミカル ' ソサエティ一、第 82巻、第 3257頁、 1 960年：上 Am. Chem. Soc, 82, 3257(1960), ジャーナル '才ブ 'アメリカン 'ケミカル . ソサエティ一、第 88巻、第 3522頁、 1966年：丄 Am. Chem. Soc, 88, 3522 (1966), テトラへドロン、第 2 1巻、第 2725頁、 1965年：

Tetrahedron, 21, 2725 (1965) 、テトラへドロン、第 48巻、第 9753頁、 1992年： Tertrahedron, 48, 9753 (1992)等] 。

(発明の効果）

本発明の前記一般式（ I ) を有する化合物又はその薬理上許容される塩は、優れた側副血管拡張作用を有し、頭痛、めまい、頻脈又は消化器、肝臓、骨等への悪影響等の副作用もなく、また、初回通過効果を受けないことから、狭心症治療剤又は予防剤（好適には、治療剤）として有用である。

[産業上の利用可能性]

本発明の化合物（ I ) 及びその薬理上許容される塩を狭心症治療剤又は予防剤として使用する場合には、それ自体或は適宜の薬理学的に許容される、賦形剤、希釈剤等と混合し、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等による経口的又は注射剤等による非経口的（好適には、経口的）に投与することができる。

これらの製剤は、賦形剤（例えば、乳糖、白糖、ブドウ糖、マンニット、ソルビットのような糖誘導体；トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、 α—デンプン、デキストリン、カルボキシメチルデンプンのようなデンプン誘導体；結晶セルロース、低置換度ヒドロキシブ口ピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシゥム、内部架橘カルボキシメチルセルロースナ卜リゥムのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；ブルラン；軽質無水珪酸、合成珪酸アルミ二ゥム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；リン酸カルシゥムのようなリン酸塩誘導体；炭酸カルシウムのような炭酸塩誘導体；硫酸カルシゥムのような硫酸塩誘導体等）、結合剤（例えば、前記の賦形剤；ゼラチン；ボリビニルピロリドン；マグロゴール等）、崩壊剤（例えば、前記の賦形剤；クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾された、デンプン、セルロース誘導体等）、滑沢剤（例えば、タルク；ステアリン酸；ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；コロイドシリカ；ビーガム、ゲイ口ゥのようなラックス類；硼酸；グリコール；フマル酸、アジピン酸のようなカルボン酸類；安息香酸ナ卜リゥムのようなカルボン酸ナトリウム塩；硫酸ナ卜リウムのような硫酸類塩；ロイシン；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシゥムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類；前記の賦形剤におけるデンプン誘導体等）、安定剤（例えば、メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラォキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フエニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化べンザルコニゥム；フエノール、クレゾールのようなフエノール類；チメ口サール；無水酢酸；ソルビン酸等）、矯味矯臭剤（例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料等）、希釈剤、注射剤用溶剤（例えば、水、エタノール、グリセリン等）等の添加剤を用いて周知の方法で製造される。その使用量は症状、年齢等により異なるが、経口投与の場合には、 1回当り下限 lmg (好適には、 5mg) 、上限 l OO Omg (好適には、 300mg) を、静脈内投与の場合には、 1回当り下限 0. lmg (好適には、 0. 5mg) 、上限 l OOmg (好適には、 50 mg) を成人に対して、 1日当り 1乃至 6回症状に応じて投与すること力ましレ、。 [発明を実施するための最良の態様]

以下に実施例、参考例、試験例及び製剤例を示し、本発明を更に詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらを限定するものではない。

(実施例 1 )

1一 [ ( 2 S) 一 3—メルカブト一 2—メチルプロピオニル] 一 L—プロリン -N- (2—ニトロキシェチル）アミド（例示化合物番号 1一 55 )

1. O gの 1一 [ (2 S) — 3—メルカプト一 2—メチル—ブロピオニル] 一 L一プロリン及び 0. 79 gの 2 -ニトロキシェチルァミン塩酸塩を 2 Om 1の無水テトラヒドロフランに懸濁させ、氷冷撹拌下、 2. 3m lのトリェチルアミン及び 1. 2m 1のジフエニルリン酸アジドを加え、室温で 1時間撹拌した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶剤：酢酸ェチル）で分離精製し、標記化合物を無色油状物として 0. 75 g 得た。

NMRスペクトル (CDC1₃ ) ό ppm ： 1.21 (3H,d, J=6.6Hz) , 1.55(lH,t,J= 7.9Hz) , 1.80-2.25 (3Η,πι) , 2.30-2.60 (2H,m) , 2.75-3.05 (2H,m) , 3.40-3.75 (4H, m) , 4.40-4.70 (3H,m) , 6.82 (0.1H, bs) , 7.52 (0.9H,bs) ₀

(実施例 2 )

1 - [ ( 2 S) 一 3—メルカブト一 2—メチルブロピオニル] 一 L—ブロリン -N- ( 1ーメチルー 2—二トロキシェチル）アミド（例示化合物番号 1— 57

L

0. 8 1 の1ー [ (2 S) — 3—メルカブ卜一 2—メチルプロピオニル] 一 L—プロリン及び 0. 70 gの 1ーメチルー 2—二トロキシェチルァミン塩酸塩を用いて、実施例 1と同様に反応させ、精製して、標記化合物を無色油状物として 0. 45 g得た。

NMRスペクトル (CDCla ) δ ppm： 1.10-1.35 (6H,m) , 1.53 (1Η, t, J=7.9Hz )， 1.70-2.23 (3H,m) , 2.30-2.55 (2H,m) , 2.75- 2.98 (2H，m)， 3.45-3.70 (2H,m) , 4.18-4.70 (4H,m) ,7.42 (lll.d, J=5.9Hz) ₀

(実施例 3)

1一 [ ( 2 S) 一 3—メルカプト一 2—メチルブロビ才ニル] 一 L一プロリン -N- [ U S) - 1—メチルー 2—二卜口キシェチル] アミド（例示化合物番号 1一 57)

1. 80 の1ー [ (2 S) — 3—メルカブト一 2—メチルブロピオニル] 一 L—プロリン及び 1. 56 gの（ 1 S) — 1—メチルー 2—二卜口キシェチルァミン塩酸塩を用いて、実施例 1と同様に反応させ、精製し、標記化合物を無色油状物として 649m g得た。

NMRスペクトル (CDCla ) δ p pm： 1.10-1.30 (6H,m) , 1.53 (1Η， t， J=8. ΟΗζ ), 1.70-2.25 (3H,m) , 2.35-2.55 (2Η, m) , 2.75-2.98 (2H,m) , 3.50-3.70 (2Η, m) , 4.20-4.52 (3H,m), 4.55-4.65 (ΙΗ,πι) , 7.32 (lH,d,

₀

(実施例 4)

1 - [ (2 S) —3—ァセチルチオ一 2—メチルプロピオニル] 一 L—ブロリンー N— [ ( 1 S) — 1一メチル—2—二卜口キシェチル] アミド（例示化合物番号 1一 403)

649mgの実施例 3の 1一 [ (2 S) — 3—メルカブ卜一 2—メチルブロピォニル] 一 L一プロリン一 N— [ ( 1 S) 一 1ーメチルー 2—二トロキシェチル ] アミドを 1 Om lの無水ジクロルメタンに溶解させ、氷冷撹袢下、 0. 21 m 1の無水酢酸及び 0 · 18 m 1のピリジンを加え、室温で 1時間 15分撹袢した。更に、反応液に触媒量の 4-ジメチルァミノピリジンを加え、室温で 2時間撹拌した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶剤 '·シクロへキサン Z酢酸ェチル = 1ノ4) で分離精製し、へキサン—イソプロピルエーテルで結晶化させ、結晶を據取し、標記化合物を無色結晶として 536m g得た。

融点： 77— 79°C。 NMRスペクトル (CDCl_y ) δ p pm : 1.10-1. 0 (6H,m) , 1.75-2.20 (311, m) , 2.33 (311, s), 2.30-2.43(lH,m) , 2.75-2.9ϋ (1H, m) , 2.92-3.18(2H,m) , 3.45-3.65 (2H,m) , 4.15-4.63 (4H,m) ,7.28 (lH,d, J-5.3Hz) ₀

(実施例 5 )

1一 [ ( 2 S) 一 3—メルカブ卜一 2—メチルプ□ピオ二ル] —L一プロリン -N- [ ( 1 R) 一 1ーメチルー 2—二トロキシェチル] アミド（例示化合物番号 1一 57)

2. 00 gの 1一 [ (2 S) — 3—メルカブト一 2—メチルプロピオニル] 一 Lーブロリン及び 1. 72 gの（ 1 R) — 1 ーメチル— 2—二トロキシェチルァミン塩酸塩を用いて、実施例 1と同様に反応させ、精製し、標記化合物を無色油状物として 7 1 1 mg得た。

NMRスペクトル (CDCla ) δ p pm ： 1.10-1.35 (6H,m) , 1.53 (1Η, t, J=8Hz) , 1.70-2.25 (3H,ra) , 2.40-2.55 (2H,m) , 2.75-3.00 (2H, m) , 3.50-3.70 (2H,m) , 4.15-4.45(2H,m), 4.55-4.70 (2H,m) , 7.42 (lH,d, J=7.1Hz) ₀

(実施例 6)

1 — [ (2 S) 一 3—ァセチルチオ— 2—メチルプロピオニル] 一 L—プロリンー N— [ ( 1 R) 一 1ーメチルー 2—ニトロキシェチル] アミド（例示化合物番号 1一 403 )

7 1 1 mgの実施例 5の 1一 [ (2 S) — 3—メルカブ卜一 2—メチルブロピ才ニル] 一 L—ブロリン— N— [ ( 1 R) 一 1ーメチルー 2—ニトロキシェチル ] アミド、 0. 23m 1の無水酢酸及び 0. 2 Om 1のピリジンを用いて、実施例 4と同様に反応させ、精製し、標記化合物を無色結晶として 566m g得た。

融点： 6 1 - 63。C。

NMRスペクトル (CDCla ) δ ppm： 1.12-1.32 (6H,m) , 1.70-2.20 (3Η,ιπ) , 2.33(3H,s) , 2.40-2.53 (lH,m), 2.75-2.90 (lH,m) , 2.92-3.15(2H,m) , 3.45-3.65 (2H,m) , 4.18-4.40 (2H,m), 4.45-4.65 (2H,m) , 7.38 (lH,d, J=8Hz) ₀ (実施例 7)

1 - (3—ァセチルチオブロピオニル）一し—プロリン一 N— [ ( 1 S) - I 一メチル— 2—二トロキシェチル〗アミド（例示化合物番号 1一 375 )

(7 a) 1一 t一ブトキシカルボ二ルー L一プロリン一 N— [ ( 1 S) - 1 - メチルー 2—二トロキシェチル] アミド

5. Ogの 1一 t—ブトキシカルボ二ルー L一プロリン及び 4. 4gの（ 1 S ) 一 1ーメチル— 2—ニトロキシェチルァミン塩酸塩を 100m lの無水テトラヒドロフランに懸濁させ、氷冷撹拌下、 9. 7 m 1の卜リエチルアミン及び 6. 0m lのジフヱ二ルリン酸アジドを加え、室温で 4時間撹拌した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶剤：シクロへキサンノ酢酸ェチル = 1Z1) で分離精製し、標記化合物を無色結晶として 5. 3g得た。

融点： 122°C (分解）。

NMRスペクトル（CDC1₃ ) δ p pm： 1.23 (3H, d, J=6.6Hz) , 1.47(9H,s) , 1.75-2.45 (4H,m) , 3.20-3.55 (2H, m) , 4.13-4.53 (4H,m), 6.09 (0.3H, bs) , 7.25( 0.7H，bs)。

S) 一 1一メチル—2—二トロキシェチル] アミド（例示化合物番号 1一 375 L

実施例 7 (a) の 1一 t一ブトキシカルボ二ルー Lーブロリン— N— [ ( 1 S ) — 1ーメチルー 2—二卜口キシェチル] アミド 0. 50 gを 5 m lの 4規定塩酸一ジ才キサン溶液に溶解し、室温で 40分間撹神した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残査にトルエンを加え、共沸乾固した。これに 0. 28 gの 3—ァセチルチオプロピ才ン酸及び 20mlの無水テトラヒドロフランを加え、更に氷冷撹拌下、 0. 7m 1の卜リエチルァミン及び 0. 4 m 1のジフエニルリン酸アジドを加え、室温で 16時間撹拌した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残査をシ 6 ΟΜ∞τε/ 968500/ 6 :

さ (実施例 9)

3 - [ ( 2 S) 一 3—ァセチルチオ一 2—メチルブロピオニル] チアゾリジン一 (4 R) —4ーィルー N— （卜ランス一 4一二トロキシメチルシクロへキシルメチル）カルボキサミド（例示化合物番号 3— 247)

1. 00 gの 3— [ (2 S) 一 3—ァセチルチオ一 2—メチルブロピオニル] 一チアゾリジン— （4R) —4—力ルボン酸及び 0.891 gの参考例 4のトランス一 4一二トロキシメチルシクロへキシルメチルァミン塩酸塩を 1 Q Qm 1の無水テトラヒドロフランに懸濁させ、氷冷撹拌下、 1. 51 m 1のトリェチルァミン及び 0. 93m 1のジフヱニルリン酸アジドを加え、室温で 5時間撹拌した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶剤：シクロへキサン Z酢酸ェチル = 1ノ 1) で分離精製し、標記化合物を無色油状物として 65 Omg得た。

N MRスペクトル (CDCla ) δ ppm： 0.85-1.15 (4Η,ιη) , 1.24 (3Η, d, J=6Hz) , 1.32-1.95 (6H,m) , 2.35(3H,s) , 2.55-3.68 (7H, in) , 4.26 (2H,d, J=6.5Hz) , 4.40- 4.83 (2H,m) , 4.95-5.05 (lH,m) , 6.38 (0.2H,bs) , 6.80(lH，bs)。

(実施例 10)

1 - ( 2—ァセチルチオァセチル）一 Lーブロリン一 N— （トランス— 4—二卜口キシメチルシクロへキジルメチル）カルボキサミド（例示化合物番号 1一 364)

( 1 0 a) 1— （t一ブトキシカルボニル）一 Lーブロリン一 N— （トランスー4—二卜口キシメチルシクロへキシルメチル）カルボキサミド

3. 0 の1ー（t—ブトキシカルボニル）一 L一プロリン及び 3.76gの参考例 4のトランス一 4一二トロキシメチルシクロへキシルメチルァミン塩酸塩を 6 Om 1の無水テ卜ラヒドロフランに懸濁し、氷冷撹拌下、 5. 8m lの卜リエチルァミン及び 3. Sm 1のジフエニルリン酸アジドを加え、室温で 5. 5時間撹拌した。減圧下、溶媒を留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶剤：シクロへキサン酢酸ェチル = 1ノ】）で分離精製し、標記化合物を無色結晶として 4. 4】 g得た。

融点： 1 1 7- 1 1 9°C (分解）。

NMRスペクトル (CDCla ) 6 p pm： 0.8Π-1.10(4H,m) , 1.32-2. ΠΟ (6H,m) , l.4fi(9H,s) , 2.nO-2.5n(2H,m) , .n9(2H,bs) , 3.41 (2H,bs) , 4.20-4.35 (lH,m) , 4.2fi(2H,d,.]=B.BHz), fi. lfi (Π.2H,hs) , 7. ΠΒ (Π.8H,bs) ,

( 10 h) - ( 2—ァセチルチオァセチル）一 I,一プロリン一 N— (卜ランス— 4一二トロキシメチルシクロへキシルメチル）カルボキサミド（例示化合物番号 1—364)

し 00 gの実施例（ 10 a) の 1一（t一ブトキシカルボニル）一 L—プロリン一 N— （卜ランス一 4一二トロキシメチルシクロへキシルメチル）カルボキサミドを 1 On の 4規定塩酸—ジ才キサン溶液に溶解し、室温で 40分間撹拌した。減圧下、溶媒を留去し、更に: にトルエンを加え共沸乾固した。に 0- 69 gの 2—ァセチルチオ酢酸と 4 Om 1の無水テ卜ラヒドロフランを加え、更に、氷冷撹拌下、し 3 Om 1の卜リエチルァミンと 0. 82m lのジフヱニルリン酸アジドを加え、室温で 1 7時間撹拌した。減圧下、溶媒を留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶剤：酢酸ェチル）で分離精製し、淡黄色油状物を得た。この油状物をイソプロピルエーテルから結晶化させて、標記化合物を無色結晶として 0. 29 g得た。

融点： 99— 1 01 °C (分解）。

NMRスベクトル (GDC ) δ ppm： 1.80-2.15 (4H,m) , 1.35-2.52 (10H,m) , 2.40(3H,s) , 2.95-3.15(2H,m) , 3.50-3.85 (4H,m) , 4· 26 (2H，d, .】=fi.5Hz)， 4.53 -4.B3(lH,m) , 6.53 (0.1H, bs) , 7.00 (0.9H,bs) 。

(実施例 1 1 )

1 - [ ( 2 R) 一 2—ァセチルァミノ一 3—ァセチルチオブロピ才ニル 1 — L —ブロリンー (トランス一 4一二卜口キシメチルシクロへキシルメチル）力ルポキサミド（例示化合物番号 1—498)

( 1 1 a) 1 - [ (2 R) 一 2—ァセチルァミノ一： —メルカプ卜ブ口ピオ二ル" I 一 L—ブロリン— 1:—ブチルエステル

1. 00 gの N—ァセチルー L—システィンと 1. 00 gの L一プロリン一" t 一プチルエステルを 2 Om 1の無水テトラヒドロフランに懸濁し、氷冷撹拌下、 1. 7 Om 1の卜リエチルァミンと 1. 6 Om 1のジフエニルリン酸アジドを加え、室温で 3時間撹拌した。反応終了後、減圧下、溶媒を留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶剤：酢酸ェチル）で分離精製し、標言己ィヒ合物を無色油状物として 0. 32 g得た。

NMRスペクトル (CDC1₃ ) δ ppm： 1.46(9H,s), 1.90-2.30 (5H, m) , 2.01 ( 3H,s) , 2.75-2.98(2H,m) , 3.65-3.90 (2H, m) , 4.35-4.45 (lH,m) , 4.95-5.05 (1H, m )， 6.90(lH,d,J=8.1Hz) 。

( l i b) 1 - [ (2 R) - 2—ァセチルァミノ一 3—ァセチルチオプロピオニル] — Lーブロリン一 t一ブチルエステル

7. 5 _gの実施例（ 1 1 a) の 1一 [ (2 R) — 2 -ァセチルアミノー 3—メルカブトプロビ才ニル] 一 L—プロリン一 t一ブチルエステルを 75m 1のピリジンに溶解し、氷冷撹拌下、 4. 5m lの無水酢酸を加え、室温で一夜撹拌した。反応液を氷水に注加して、ジクロルメタンで抽出した。抽出液をクェン酸水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下，溶媒を留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶剤：酢酸ェチル）で分離精製し、更に、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶] Sflj：ジクロルメタンノメタノール =97. 5ノ 2. 5) で分離精製し、標記化合物を淡黄色油状物として 2. 86 g得た。

NMRスペクトル (CDC1₃ ) δ p pm： 1.46(9H,s), 1.85-2.40 (4H, in) , 1.98( 3H,s), 2.36 (3H, s) , 2.94 (lH.dd, J=9.4Hz, J=14.1Hz) , 3.40-3.98 (3H,m) , 4.30- 4.40(lH,m) , 4.90— 5.00 (lH，m) , 6.40 (1H, d, J=8.4Hz) 。 ( l i e) 1 - [ (2 R) —2—ァセチルアミノー 3—ァセチルチオプロピオニル] — L一プロリン

0. 86 gの実施例（ 1 1 b) の 1一 [ (2 R) — 2—ァセチルアミノー 3— ァセチルチオプロピオニル] 一 L一プロリン一 t—ブチルエステルを 8. 6m 1 のトリフル才ロ酢酸に溶解し、室温で 1. 5時間撹拌した。減圧下、溶媒を留去し、残査にジェチルエーテルを加えて、淡黄色粉末を得た。更に、エタノールより再結晶し、標記化合物を無色柱状晶として 0. 1 9g得た。

融点： 180 - 181 °C (分解）。

NMRスペクトル（c -DMSO) δ _P pm： 1.82(3H,s), 1.80-2.25 (4H,m) , 2.33(3H,s) , 2.80-3.75(4H,m) , 4.18-4.28 (lH,m) , 4.50-4.75 (1H, m) , 8.32(lH,d , J=8.4Hz) 。

( l i d) 1 - [ (2 R) 一 2—ァセチルァミノ _ 3—ァセチルチオプロピオニル] 一 Lーブロリン一 N— （トランス一 4一二トロキシメチルシクロへキシルメチル）カルボキサミド（例示化合物番号 1—498)

0. 70 gのの実施例（ 1 1 c) の 1— [ (2 R) — 2—ァセチルアミノー 3 一ァセチルチオブロピオニル] —L一プロリン及び 0. 62 gの参考例 4のトランスー 4一二卜口キシメチルシクロへキシルメチルァミン塩酸塩を 28m 1の無水テトラヒドロフランに懸濁し、更に、氷冷撹拌下、 1. 0m lのトリエチルァミンと 0. 6m 1のジフニルリン酸アジドを加え、室温で 4時間撹拌した。減圧下、溶媒を留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶剤：酢酸ェチルズメタノール =9 ： 1 ) で分離精製し、標記化合物を無色針状晶として 10 Omg得た。

融点： 1 37- 139°C (分解）。

NMRスペクトル (de-D SO) δ p pm： 0.80-1.45 (5H,m) , 1.55-2.20 (9H,m) ， 1.82 (3H,s), 2.33(3H,s),2.75-3.80(6H,m), 4.18-4.28 (1H, m) , 4.35 (1.8H, d, J =6Hz)， 4.51(0.2H,d,J=6Hz) , 4.60-4.73 (lH，m)， 7.65-7.75 (0.9H,m) , 7.85- 7.95(ϋ. lH,m) , 8.07(0. lH,d, J=8ilz) , 8.30 (ϋ.9H, d, J=8.5llz) ₀

(実施例 1 2)

1 - (2—ァセチルチオァセチル）一 Lーブロリン一 N— [ ( 1 S) — 1ーメチルー 2—二トロキシェチル] アミド（例示化合物番号 1一 359 )

1. O gの実施例（7 a) の 1—t—ブトキシカルボ二ルー L一プロリン— N 一 [ ( 1 S) — 1—メチルー 2—二トロキシェチル] アミドを 1 Om 1の 4規定塩酸一ジォキサン溶液に溶解し、室温で 40分間撹拌した。減圧下、溶媒を留去し、更に残査にトルエンを加え共沸乾固した。残査に 1. 02 gの 2—ァセチルチォ酢酸と 4 Om lの無水テトラヒドロフランを加え、更 ίこ、氷冷撹拌下、 1. 3m 1の卜リエチルァミンと 0. 82 m 1のジフエニルリン酸アジドを加え、室温で 16時間撹拌した。減圧下、溶媒を留去し、残査をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィー（溶出溶剤：酢酸ェチル）で分離精製し、標記化合物を無色油状物として 0. 24g得た。

NMRスベクトル (CDC1₃ ) δ ppm： 1.22 (3H, d, J=7Hz) , 1.85- 2.50 (4H,m)， 2.40(3H，s), 3.50-3.82(4H,m) , 4.18-4.60 (4H, m) , 6.99 (1H, d, J=7.2Hz) 。

(実施例 1 3)

1 - (3—ァセチルチオブロピオニル）一 L—プロリン一 N— (卜ランス— 4 一二トロキシメチルシクロへキシルメチル）カルボキサミド（例示化合物番号 1 - 389)

0. 27 gのジシクロへキシルアンモニゥム 1一（3—ァセチルチオプロピォニル）一 L一ブロリネートと 0. 156 gの参考例 4の卜ランス一 4一二卜口キシメチルシクロへキシルメチルァミン塩酸塩を 5 m 1の無水ジメチルホルムァミドに懸濁し、氷冷辦下、 0. 265m 1のトリエチルァミンと 0. 1 64m 1のジフヱニルリン酸アジドを加え、室温で 4時間 25分撹拌した。反応終了後、 150m 1の酢酸ェチルで希釈し、クェン酸水、食塩水、重曹水及び食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残査を I 32 シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶剤：酢酸ェチル）で分離精製し、標記化合物を無色結晶として 0. 1 9 g得た。

融点： 92— 94°C。

NMRスペクトル（CDC1₃ ) δ p pm ： 0.85-1.15(4H,m) , 1.35-1.55 (lH,m) , 1.60-2.25 (8H,s) , 2.34(3H,s)， 2.40-2.50 (lH,m) , 2.64 (2H, t, J=7Hz) , 3.00- 3.20(2H,m) , 3.16 (2H, t, J=7Hz) , 3.30-3.55 (2H,ra) ,

4.26(2H,d,J=6.5Hz), 4.57 (lH.d, J=7Hz) , 7.19(lH,bs) 。

(実施例 14)

1 - 「（2 S) —3—メルカブト一 2—メチルプロピオニル] 一 Lーブロリン - N- (トランス一 4一二トロキシメチルシクロへキシルメチル）カルボキサミド（例示化合物番号 1一 71 )

( 14 a) 1一「（2 S) — 3— t—ブトキシカルボ二ルチオ一 2—メチルブ口ピオニル] 一し一ブロリン一 N— （卜ランス一 4—ニトロキシメチルシクロへキシルメチル）カルボキサミド

1. 0 の 1— [ (23) — 3—メルカプト一 2—メチルプロピオニル] 一 L ーブロリンと 1. 24 gの参考例 4のトランス— 4—二卜口キシメチルシクロへキシルメチルアミン塩酸塩を 2 Om 1の無水テトラヒドロフランに懸濁し、更に、氷冷撹拌下、 1. 92m 1の卜リエチルァミンと 1. 19m lのジフエ二ルリン酸アジドを加え、室温で 3時間撹拌した。不溶物を滤過し、減圧下、濾液から溶媒を留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶剤：酢酸ェチル）で分離精製し、無色油状物を 0. 34 g得た。この油状物を 15m 1のジクロルメタンに溶解し、 0. 30m 1のジ一 tーブチルジカーボネー卜と角虫媒量の 4ージメチルアミノビリジンを加え、室温で 1時間 15分撹拌した。減圧下、溶媒を留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶剤：シクロへキサン Z酢酸ェチル = 1 ： 1) で分離精製し、標記化合物を無色油状物として 0. 35 g得た。 NM Rスペクトル（CDCla ) δ p pm ： 0.85-1.12 (411, m) , 1.20 (3H, d, J-B.3H z) , 1.30-2.20 (10H,m) , 1.49(9H,s) , 2.40-2.52 (1H, m) , 2.80-3.20 (4H, m) , 3.45-3.63(2H,m) , 4.25 (2H, d, J=6.5Hz) , 4.62 (1H, d, J=6.5Hz) , 7.27(lH,bs) 。

( 1 4 b) 1 - [ (2 S) 一 3—メルカブ卜一 2—メチルプロピオニル] 一 L —プロリン一 N— (卜ランス一 4—ニトロキシメチルシクロへキシルメチル）力ルポキサミド（例示化合物番号 1一 7 1 )

32 2 m gの実施例 ( 1 4 a) の 1 — [ (2 S) — 3— "t—ブトキシカルボ二ルチオ— 2—メチルプロピオニル] — L一プロリン一 N— (卜ランス一 4—二卜口キシメチルシクロへキシルメチル）カルボキサミドを 1 Om 1の 4規定塩酸一ジ才キサン溶液を加え溶解し、室温で 3時間 1 0分撹袢した。更に、 1 Om lの 4規定塩酸一ジ才キサン溶液を加え、室温で 1時間 20分撹神した。減圧下、溶媒を留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶剤：シクロへキサン酢酸ェチル - 2 ： 1 ) で分離精製し、標記化合物を無色油状物として 1 47 m g得た。

NMRスペクトル (CDC1₃ ) δ p pm ： 0.80-1.10(4H,m) , 1.18 (3Η, d, J=6.6Hz ), 1.30-2.25 (lOH.m) , 2.30-2.60 (2H,m) , 2.75-3.20 (4H,m) , 3.50-3.70 (2H,m) , 4.25(lH,d,J=6.5Hz) , 4.65 (lH,d, J=7.8Hz) , 6.48 (0.1H, bs) , 7.27 (0.9H， bs)。

(実施例 1 5)

(4 S) - [3 - [ (2 S) — 3—ァセチルチオ一 2—メチルプロピオニル] ] 才キサゾリジン一 4ーィルー N— [ ( 1 S) 一 1—メチルー 2—二卜口キシェチル] カルボキサミド（例示化合物番号 2 - 24 1 )

0. 2 1 _gの水酸化ナトリウムを 2. 5m 1の水に溶解し、氷冷撹拌下、 0. 525 gの Lーセリンと 0. 4 1 m 1の 37%ホルマリン水を加え、室温で 1 6時間撹拌した。更に、氷冷撹拌下、 1. 26 gの重曹を加え、次いで、 1 . 039 gの（2 S) — 3—ァセチルチオ一 2—メチルブロビォニルクロライドを 1. Om 1のジォキサンに溶解した溶液を加え、室温で 4時間撹拌した。反応液を 50m lの水で希釈し、酢酸ェチルで洗浄した。 25 m Iの 1規定塩酸水を加え、酢酸ェチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、 1. 22 1 gの油状物を得た。この油状物を 1 0m lの無水テトラヒド口フランに溶解し、 0. 313 gの（ 1 S) — 1ーメチルー 2—二トロキシェチルァミン塩酸塩、 0. 84m 1の卜リエチルァミン及び 0. 48m lのジフエ二ルリン酸アジドを加え、室温で一夜撹拌した。 1 50m lの酢酸ェチルで希釈し

0. 2規定塩酸水、水、飽和重曹水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、無水 fiお酸ナトリウムで乾燥した。下、溶媒を留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（溶出溶剤：シクロへキサンノ酢酸ェチル = 1 ： 1〜1 ： 3) で分離精製し、標記化合物を無色結晶として 0. 265 g得た。

融点： 83— 84°C。

NMRスペクトル (CDCla ) 5 ppm： 1.10-1.35 (6H,m) , 2.34(3H,s) , 2.50- 2.70(lH,m) , 2.90-3.15(2H,m), 4.00-4.15 (lH,m) , 4.20-4.70 (4H,m) , 4.95(1H， bs)， 5.08(lH,d,J=3.9Hz) , 7.20(lH，bs) 。

(実施例 16)

(4 S) 一 3— （3—ァセチルチオプロピオニル）ォキサゾリジン— 4—ィル -N- [ ( 1 S) 一 1ーメチルー 2—二卜口キシェチル] カルボキサミド（例示化合物番号 2— 227)

0. 525 gの Lーセリンと 0. 41 m 1の 37%ホルマリン水、 0. 882 gの 3—ァセチルチオブロビォニルクロライド及び 0. 1 56 gの（ 1 S) — 1 —メチルー 2—ニトロキシェチルァミン塩酸塩を用いて、実施例 15と同様にして、標記化合物を無色結晶として 0. 178 g得た。

融点： 89 - 90°C。

NMRスペクトル (CDC1₃ ) δ p pm： 1.26 (3H, d, J=6.8Hz) , 2.34(3H,s) , 2.50-2.70(2H,m) , 3.17 (2H, t, J=G.7Hz) , 3.98-4.10 (lH,m) , 4.20-4.65 (5H,m) , 4.95(2H,q,J=3.8Hz,J=6.5Hz) , 7.18 (1H, d, J=5.8Hz) 。 I 35

(実施例 17)

(4 S) - [3 - [ (2 S) 一 3—ァセチルチオ一 2—メチルプロピオニル] ュ才キサゾリジン一 4ーィルー N— （卜ランス一 4一二トロキシメチルシクロへキシルメチル）カルボキサミド（例示化合物番号 2— 247 )

0. 442 gの参考例 5のジシクロへキシルアンモニゥム [3— [ (2 S) — 3—ァセチルチオ一 2—メチルブロピオニル] ] 才キサゾリジン— 4一カルボキシレー卜及び 0. 224gの参考例 4のトランス一 4一二トロキシメチルシク口へキシルメチルァミン塩酸塩を用いて、実施例 1 5の最終段階と同様にして、標記化合物を無色結晶として 0. 272 _g得た。

融点： 79— 80°C。

NMRスペクトル (CDC1₃ ) δ p pm： 0.85-1.15(4H,m) , 1.23 (3Η, d, J=6.9Hz ), 1.35-1.95 (6H,m) , 2.34(3H,s) , 2.50-2.70 (1H, m) , 2.90-3.20 (4H,m) , 4.00- 4.15(lH,m) , 4.26(2H,d,J=6.4Hz), 4.58-4.72 (2H,m) , 4.93 (1H, d， J=3.5Hz)， 5.09(lH,d,J=3.5Hz), 7.12(lH，bs) 。

(実施例 18 )

(4 S) - (3—ァセチルチオプロピオニル）ォキサゾリジン一 4ーィルー N - (トランス一 4一二トロキシメチルシクロへキジルメチル）カルボキサミド（例示化合物番号 2 - 233)

0. 428 gの参考伊 16のジシクロへキシルアンモニゥム（3—ァセチルチォプロピオニル）才キサゾリジン一 4一カルボキシレ一卜 0. 428 g及び 0. 224 gの参考例 4の卜ランス一 4一二卜口キシメチルシクロへキシルメチルァミン塩酸塩を用いて、実施例 1 5の最終段階と同様にして、標記化合物を無色結晶として 0. 288 g得た。

融点： 92— 93°C。

NMRスペクトル (CDC1₃ ) δ ppm： 0.90-1.15 (4H,m) , 1.40-1.95 (6H,m) , 2.35(3H,s), 2.50-2.75(2H,m) , 3.05-3.25 (4H,m) , 3.98-4.10 (lH,m) , 4.27 (2H,d I 36

,J=6.411z) , 4.55-4.68(2H,m) , 4.90-5.00 (211, m) , 7.08(lH，bs)。

(実施例 19)

(4 S) - [3- [ (2 S) —3—ァセチルチオ— 2—メチルプロピオニル 1 ] 才キサゾリジン一 4ーィルー N— [ ( 1 S) 一 1一ブロピル- 2 -ニトロキシェチル] カルボキサミド（例示化合物番号 2 -431 )

0. 442 gの参考例 5のジシクロへキジルアンモニゥム（4 S) - [3- [ (2 S) 一 3—ァセチルチオ— 2—メチルプロピオニル] ] ォキサゾリジン一 4 -カルボキシレ一卜及び 0. 184 gの（ 1 S) — 2—二卜 πキシ一 1—プロピルェチルァミン塩酸塩を甩いて、実施例 1 5の最終段階と同様にして、標記化合物を無色結晶として 0. 208 g得た。

融点： 97— 98°C。

NMRスペクトル (CDCla ) δ ppm： 0.91 (3H,t, J=7Hz) , 1.20-1.60 (4H,m) , 1.23(3H,d,J=6.9Hz) , 2.34(3H,s) , 2.50-2.70 (lH,m) , 2.95-3.20 (2H,m) , 4.00- 4.75(6H,m), 4.93(lH,bs) , 5.08 (lH,d， J=4Hz) , 7.21(lH，bs)。

(実施例 20)

(4 R) 一 [3- [ (2 S) —3—ァセチルチオ一 2—メチルブロピオニル] ] チアゾリジン一 4ーィルー N— [ ( 1 S) — 1—メチルー 2—二卜ロキシェチル] カルボキサミド（例示化合物番号 3— 241 )

50 Om gのジシクロへキシルアンモニゥム（4R) — [3 - [ (2 S) - 3—ァセチルチオ一 2—メチルブロピオニル] 〗チアゾリジン一 4一カルボキシレ一卜及び 205mgの（ 1 S) — 1—メチルー 2—二トロキシェチルァミン塩酸塩を用いて、実施例 1と同様にして、標記化合物を無色油状物として 12 1 m g得た。

NMRスペクトル (CDC ) 5 p pm： 1.10-1.35 (6H,m) , 2.34(3H,s) , 2.85- 3.20(4H,m), 3.45-3.60 (lH,m) , 4.20-4.55 (4H,m) , 4.77 (lH,d, J=8.8Hz) , 4.90- 5.00(lH，ra)， 6.81(lH,bs) 。 (実施例 21)

f 4_R) - 3 - (3—ァセチルチオプロピオニル）チアゾリジン一 4ーィルー N- [ ( 15) 一 1—メチルー 2—二トロキシェチル] カルボキサミド（例示化合物番号 3-227)

( 21 a) ジシクロへキシルアンモニゥム（4R) - 3 - (3—ァセチルチォブロピオニル）チアゾリジン— 4一カルボキシレート

1. 0 gの 3—ァセチルチオプロピオン酸を 2 Om 1の無水テ卜ラヒドロフランに溶解し、氷冷撹袢下、 1. 13m 1の卜リエチルァミンと 0. 975m lのクロルギ酸イソブチルを加え、室温で 2時間撹拌した。更に、氷冷撹拌下、 1. 01 gの（4R) —チアゾリジン一 4一力ルボン酸及び 1. 13mlのトリェチルァミンを 15m lの 1 ： 2のジメチルホルムアミド及び水の混合溶液に溶解した液を加え、室温で一夜撹拌した。反応液を酢酸ェチルで洗浄し、希塩酸水で PH 1. 0とし、酢酸ェチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。残査を 2 Om 1のメタノールに溶解し、 2. 5gのジフェニルジァゾメタンを加え、室温で 2時間撹拌した。減圧下、溶媒を留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶剤：シクロへキサンノ酢酸ェチル =9 ： 1〜2 ： 1) で分離精製し、ジフエニルメチルエステル体 0. 7 Q g を得た。このジフエニルメチルエステル体を 5m 1の 4規定塩酸—ジォキサン溶液に溶解し、 2m 1のトリフロロ酢酸を加え、室温で 4時間撹拌した。減圧下、溶媒を留去し、更に、トルエンを加えて共沸乾固した。残査を 5 Om 1のジェチルェ一テルに溶解し、ジシクロへキシルァミンを加えて PH 8— 9に調整して、標記化合物を無色結晶として 745mg得た。

融点： 172— 175°C (分解）。

(21 b) (4 R) 一 3— (3—ァセチルチオプロピオニル）チアゾリジン- 4ーィルー N— [ ( 1 S) 一 1—メチル— 2—二トロキシェチル] カルボキサミ卜' I 38

35 Om gの実施例（2 1 a) のジシクロへキシルアンモニゥム（4 R) — 3— （3—ァセチルチオプロビ才ニル）チアゾリジン— 4一カルボキシレート及び 148mgの（ 1 S) — 1—メチル— 2—二トロキシェチルァミン塩酸塩を用いて、実施例 1と同様にして、標記化合物を無色結晶として 81 mg得た。

融点： 70— 72°C (分解）。

NMRスペクトル (de-D SO) δ ppm： 1.26(3H,d, J=6.9Hz) , 2.34(3H,s), 2.74(2H,t,J-6.6Hz), 3.05-3.40 (4H,m) , 3.56 (1H, dd, J=3.5Hz, J=ll.8Hz) , 4.20- 4.80(5H,ra) , 4.90-5.00 (1H, m) , 6.85(lH,bs)。

(実施例 22)

(4 R) - 3 - ( 3—ァセチルチオプロピオニル）チアゾリジン一 4一ィル— N— （トランス一 4一二トロキシメチルシクロへキシルメチル）カルボキサミド (例示化合物番号 3 - 233)

390m gの実施例 (2 1 a) のジシクロへキシルアンモニゥム（4R) — 3— (3—ァセチルチオプロピオニル）チアゾリジン一 4一カルボキシレー卜及び 2 1 7mgの参考例 4の卜ランス一 4—ニトロキシメチルシクロへキシルメチルァミン塩酸塩を用いて、実施例 1と同様にして、標記化合物を無色結晶として 16 1 m g得た。

融点： 91 - 93°C。

NMRスペクトル (CDC1₃ ) δ ppm： 0.85-1.15 (4H,m) , 1.35-1.95 (6H,m) , 2.35(3H,s) , 2.65-2.80 (2H,m) , 2.95-3.40 (5H,m) , 3.61 (1Η, dd, J=3.3Hz, J=ll.6 Hz) , 4.27(2H,d,J-6.4Hz) , 4.38-4.78 (2H,m) , 4.95-5.05 (1H, m) , 6.76(1H, bs) 。

(参考例 1 )

卜ランスー 4 - t—ブトキシカルボニルアミノメチルシクロへキシルカルボン壁

5. 0 gのトランス一 4 -アミノメチルシクロへキシルカルボン酸を 5 Om 1 I 39 の水に溶解させ、 S. 6m Iの卜リエチルァミンを加え、ついで、 i i . 2m l のジー t一プチルジカーボネートのジ才キサン（20m l ) 溶液を加え、室温で 3時間攪拌した。減圧下、ジ才キサンを留去し、水溶液にクェン酸水を加えて、 PH 4. 0に調整し、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を留去して、無色結晶を得た。この結晶にイソプロピルエーテルを加え、結晶を濾取し、乾燥して、標記化合物を無色結晶として、 7. Og得た。

融点： 126— 128°C。

NMRスペクトル (CDCla ) δ ppm： 0.85-1.05 (2H, m) , 1.30-1.60 (9H,m) , 1.75- 1.92 (2H，m)， 1.95-2.12 (2H,m) , 2.18-2.35 (ΙΗ,πι) , 2.85-3.05 (2H,m) , 4.60(lH,bs) 。

(参考例 2)

トランス一 4一 t一ブトキシカルボニルァミノメチルシクロへキシルメタノー ik

参考例 1の卜ランス- 4— t一ブトキシカルポニルァミノメチルシクロへキシルカルボン酸 5. 0 gを無水テトラヒドロフラン（60m l) に溶解させ、氷冷撹拌下、 22. Om 1のリチウムアルミニウムヒドリドの 1モル一テ卜ラヒドロフラン溶液を滴下し、室温で 2時間攪拌した。反応液に過剰の硫酸ナトリウム 10水塩を加え、不溶物を臚過し、瀘液を減圧留去した。得られた残査をジクロルメタンに溶解させ、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶剤：シクロへキサン Z舴酸ェチル -2Z1) で分離精製して、標記化合物を無色結晶として、 1. 4 g得た。

融点： 88— 89°C。

NMRスペクトル (CDCla ) δ p pm： 0.85-1.05 (4H,m) , 1.25-1.52 (HH,m) , 1.75- 1.90 (4H，m)， 2.98 (2H, t, J=6.4Hz) , 3.45 (2H,d, J=6.2Hz) , 4.61 (lH,bs)_Q (参考例 3)

トランス一 N— tーブトキシカルボ二ルー 4一二卜口 _

ルメチルァミン

氷冷撹拌下、 24. Om 1の無水ァセ卜二卜リルに 1. 3 gのニトロニゥムテ卜ラフロロボラン及び 1. 1 9 gの 2， 4, 6—コリジンを加え、同温度で 30分間撹拌し、 1. 2 gの参考例 2の卜ランス一 4一 t—ブトキシカルボニルアミノメチルシクロへキシルメタノールを加え、室温で 1時間 10分搰神した。溶媒を減圧留去し、得られた残査を酢酸ェチルに溶解し、不溶物を濾過し、漣液を減圧下、留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶剤：シクロへキサンノ酢酸ェチル =9ノ1 ) で分離精製して、標記化合物を淡黄色結晶として、 1. 1 g得た。

融点： 65— 67°C。

NMRスベクトル (CDCla ) δ ppm： 0.85-1.13 (4H,m) , 1.44(10H,m) , 1.60-1.95 (5Η,πι) , 2.98 (2Η， t，

, 4.59(lH，bs)。

(参考例 4)

トランス一 4一二卜口キシメチルシクロへキシルメチルァミン塩酸塩

1. 1 gの参考例 3のトランス— N— t一ブトキシカルボニル— 4一二卜ロキシメチルシクロへキシルメチルァミンに、 15 m 1の 4規定塩酸一ジォキサン溶液を加え、溶解させ、室温で 1時間攪拌した。析出した結晶を濾過し、ジォキサン及びエーテルで洗浄し、更に、エタノール及びエーテルで洗浄し、乾燥させて、標記化合物を無色結晶として、 0. 25 g得た。

融点： 166 - 168°C (分解）。

NMRスペクトル（CDC1₃ ) 6 p pm： 0.85-1.10(4H,m) , 1.45 - 1.90 (6H,m)， 2.62(2H,d,J=6.8Hz) , 4.37 (2H,d, J=6.5Hz) , 8.06(3H,bs) 。

(参考例 5)

ジシクロへキシルアンモニゥムし 4S) — 「3— 「 (2 S) ー3—ァセチル 14 I チ才ー 2—メチルブロピオニル] ] 才キサゾリジン _ 4一カルボキシレー卜

2 1 0 m gの水酸化ナトリウムを 2. 5m〖の水に溶解し、氷冷撹拌下、 525m gの Lーセリン及び 0. 41 m iの 37 %ホルマリンを加え、氷冷下、 1 6時間撹拌した。更に、氷冷下、 1. 26_gの重曹及び 1. 04gの（2 S) 一 3—ァセチルチオ一 2—メチルプロピオニルクロライドの 1. 0m lジォキサン溶液を加え、室温で 4時間撹拌した。反応液を 50m lの水に注ぎ、酢酸ェチルで洗浄した。水溶液に 25m 1の 1規定塩酸を加え、酢酸ェチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。 674m gの残査を 5 m 1の酢酸ェチルに溶解し、 0. 56m 1のジシクロへキシルァミンを加え、析出した結晶を濾過し、酢酸ェチルで洗浄して、標記化合物を無色結晶として 979mg得た。

融点： 1 90 - 193°C。

N MRスペクトル (CDC ) δ ppm： 1.10-2.05 (23H,m) , 2.30(3H,s), 2.45-3.30(6H,m) , 4.10-4.50 (3Η,ηι) , 5.00-5.20 (2H,m) 。

(参考例 6)

ジシクロへキシルアンモニゥム（4S) - 3 - (3—ァセチルチオプロピオニル）ォキサゾリジン— 4一カルボキシレート

2 1 Omgの水酸化ナトリウムを 2. 5m lの水に溶解し、氷冷撹拌下、 525m gの Lーセリン及び 0. 41 m 1の 37 %ホルマリンを加え、氷冷下、 1 5時間撹拌した。更に、氷冷下、 1. 26 gの重曹及び 882m gの 3—ァセチルチオプロピオニルクロライドの 1. Om 1ジォキサン溶液を加え、室温で 4 時間撹拌した。反応液を 15 Om lの酢酸ェチルで希釈し、 0. 5規定塩酸及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。得られた油状物を 5 m 1の酢酸ェチルに溶解し、 0. 85m lのジシクロへキシルァミンを加え、析出した結晶を滹過し、酢酸ェチルで洗浄して、標記化合物を無色結晶として 1. 24 g得た。融点： 169 - 17

NMRスペクトル (CDC1₃ ) δ ppm： 1.10-2.10 (20H,m) , 2.30(3H,s), 2.45 -2.75(2H,m), 2.85-3.00 (2H,m) , 3.15 (2H, t, J=7Hz) , 4.10-4.55 (3H,m) , 5.02(1H ，d，J=5Hz)， 5.10(lH,d,J=5Hz) 。

(試験例 1 )

側副血管拡張作用

体重 9一 13Kgのビーグル犬（雄）をペントバルビタール 3 OmgZKgの静注により麻酔し、人工呼吸下に実験を行なった。左頸動脈圧を測定するために、左甲状腺動脈の一枝にボリエチレン力二ュ―レ（アトム静脈カテーテル 2F ) を逆行性に挿入した。この圧測定部位より上流の左頸動脈を動脈クレメンで一分間閉塞し、閉塞直前の圧（P) と末梢圧の低下 (ΔΡ) を測定した。次に試験薬を股静脈内に挿入したポリエチレン力ニューレより投与し、 5、 15、 30、 45および 60分後に再度左頸動脈を一分間閉塞し、この時の閉塞直前の圧（P, ) と末梢圧の低下（ΔΡ, ) を測定した。試験薬の側副血管拡張作用（Collateral Index =C I ) は、次式により求めた。

C I = 100- (ΔΡ, ノ P， ) X 100ノ（ΔΡノ P)

本試験により、実施例 2、 4、 6、 9、 15、 18、 19、 20及び 22の化合物は、優れた作用を示した。

(製剤例 1 )

カプセル剤

実施例 4の化合物 50. Omg

乳糖 128. 7

トウモロコシデンブン 70. 0

ステアリン酸マグネシウム 1. 3

250 m g 上記処方の粉末を混合し、 60メッシュのふるいを通した後、この粉末を 25 Om gの 3号ゼラチンカブセルに入れ、カブセル剤とする。

(製剤例 2)

錠剤

実施例 4の化合物 50. Omg

L糖 1 24. 0

トウモロコシデンプン 25. 0

ステアリン酸マグネシウム 1. 0

200 m g 上記処方の粉末を混合し、打錠機により打錠して、 1錠 20 Omgの錠剤とする。

この錠剤は必要に応じて糖衣を施すことができる。

Claims

請求の範囲一般式

N- 、

CONH-A-O 0₂

(I)

[式中、 Xは、メチレン基、酸素原子又は硫黄原子を示し、

R¹ は、置 ¾Sを有する C₂ -Ca アルカンィル基 [該置 ¾Sは、必須のものとしては、式一 S— R² (式中、 R² は、水素原子； Ct-Ce脂肪族ァシル基； C_a-C₇ アルコキシカルボニル基； CI-CB アルキル、 CrCs アルコキシ若しくはハロゲンで置換されてもよい C₇ — C LLァリールカルボニル基；又は C

Ce アルキル、 Cs アルコキシ若しくはハロゲンで置換されてもよく、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から成るヘテロ原子群から選択される 1乃至 3個のヘテロ原子を含有する 5乃至 6覓芳香複素璟カルボ二ル基を示す。）を有する基を示し、所望のものとしては、アミノ基、モノ若しくはジ一 C「 C₆ アルキルァミノ基、保護されたァミノ基又は保護されたモノ— C,-C ₆ アルキルアミノ基を示す。 ] を示し、

Aは、 C,-C_B アルキレン基又は式一 B— D-E— (式中、 B及び Eは、同一又は異なって、単結合又は Cに C_a アルキレン基を示し、 Dは、 d-Ce アルキルで置換されてもよい C₃-Cs シクロアルキレン基を示す。）を有する基を示す o ]

を有するチアゾリジン類又はその薬理上許容される塩。

2. 請求の範囲第 1項において、 R ¹ が、置換基を有する C₂ - Ce アルカノィル基 [該置換基は、必^のものとしては，式一 S— R² (式中、 R² 力;、水素原子； C , - C₆ アルカノィル基； C z 一 C ₅ アルコキシカルボニル基； C - C₂ アルキル、 C , 一 C₂ アルコキシ、弗素若しくは塩素で置換されてもよいベンゾィル基；又はメチル、メ卜キシ、弗素若しくは塩素で置換されてもよい、チェニルカルボニル、フリルカルボニル若しくはピリジルカルボニル基である。）を有する基であり、所望のものとしては、アミノ基、モノ一 C , - C₄ アルキルアミノ基、ジ一 C【アルキルァミノ基又は保護されたァミノ若しくはモノー C , アルキルアミノ基（該保護基は、 C , 一 C₄ アルカンィル基、 C , — C₄ アルコキシカルボニル基、トリ— 一 C₂ アルキルシリル基、 tーブチルジメチルシリル基、フヱニルジメチルシリル基、 C , 一 C₂ アルキル、 Ο , — Οζ アルコキシ、弗素若しくは塩素で置換されてもよいベンジル基又は C, 一 C₂ アルキル、 C , — c₂ アルコキシ、弗素若しくは塩素で置換されてもよいべンジルォキシカルボニル基である。 ) である。 ] であるチアゾリジン類又はその薬理上許容される塩。

3. 請求の範囲第 1項において、

R ¹ 、置換基を有する C ₂ — C₆ アルカノィル基 [該置換基は、必須のものとしては、式— S— R² (式中、 R² が、水素原子； C - C₄ アルカノィル基

； Ca 一 C₃ アルコキシカルボニル基； t一ブトキシカルボニル基；ベンゾィル基；又はメチル若しくは塩素で置換されてもよい、チェニルカルボニル、フリルカルボニル若しくはピリジルカルボニル基である。）を有する基であり、所望のものとしては、アミノ基、メチルァミノ基、ェチルァミノ基、ジメチルァミノ基

、メチルェチルァミノ基又は tーブチル、 C C₄ アルカノィル若しくは

C , - C₄ アルコキシカルボニルで保護されたァミノ若しくはメチルァミノ基である。 ] であるチアゾリジン類又はその薬理上許容される塩。

4. 請求の範囲第 1項において、

R ¹ が、置換基を有する C ₂ - C₆ アルカノィル基 [該置換基は、必須のもの I 46 としては、式一 S— R² (式中、 R² が、水素原子；一 C₄ アルカノィル基； C z 一 C₃ アルコキシカルボニル基； tーブ卜キシカルボニル基；ベンゾィル基；又はメチル若しくは塩素で置換されてもよい、チェニルカルボニル、フリルカルボニル若しくはピリジルカルボニル基である。）を有する基であり，所望のものとしては、ァミノ、メチルァミノ、ジメチルァミノ、ァセチルァミノ、 N- ァセチルー N—メチルァミノ、 t一ブトキシカルボニルァミノ又は N— t—ブトキシカルボニル— N—メチルァミノ基である。 ] であるチアゾリジン類又はその薬理上許容される塩。

5. 請求の範囲第 1項において、

R¹ が、置換基を有する C₂ — C₄ アルカノィル基 [該置換基は、必須のものとしては、式— S— R² (式中、 R² 力 ^s、水素原子又は C, アル力メイル基である。）を有する基であり、所望のものとしては、ァミノ、メチルァミノ、ジメチルァミノ、ァセチルァミノ又は N—ァセチルー N—メチルァミノ基である。 ] であるチアゾリジン類又はその薬理上許容される塩。

6. 請求の範囲第 1項において、

R¹ が、置換基を有する C ₃ -C₄ アルカノィル基 [該置換基は、必須のものとしては、式— S— R² (式中、 R² が、水素原子又はァセチル基である。）を有する基であり、所望のものとしては、アミノ基又はァセチルァミノ基である。 ] であるチアゾリジン類又はその薬理上許容される塩。

7. 請求の範囲第 1項において、

R ' が、 3—メルカブトブロピオニル、 3—メルカプト _2—メチルプロピオニル、 3—メルカブト一 3—メチルブロピオニル、 4一メルカブ卜ブチリル、 3 一メルカブ卜一 2—ェチルブロピオニル、 2—アミノー 3—メルカブ卜ブロピオニル、 2—ァセチルアミノー 3—メルカブトプロピオニル、 3—ァセチルチオブ口ピオニル、 3—ァセチルチオ一 2—メチルブロピオニル、 3—ァセチルチオ— 3—メチルブロピオニル、 4一ァセチルチオブチリル又は 2—ァセチルァミノ一 3—ァセチルチオプロピオニル基であるチアゾリジン類又はその薬理上許容される塩。

8. 請求の範囲第 1項において、

R' 力 3—メルカプト一 2—メチルブロピオニル、 2—アミノー 3—メルカブトプロピオニル、 2—ァセチルァミノ— 3—メルカブ卜プロピオニル、 3—ァセチルチオ一 2—メチルブロピオニル又は 2—ァセチルアミノー 3—ァセチルチォブロピオニル基であるチアゾリジン類又はその薬理上許容される塩。

9. 請求の範囲第 1項乃至第 8項において、

A力 C₂ -C₆ アルキレン基又は式一 B— D— E- (式中、 B及び E力同 —又は異なって、単結合又は C, -C₄ アルキレン基であり、 D力 C -C₂ アルキルで置換されてもよい C₅ — C₆ シクロアルキレン基である。）を有する基であるチアゾリジン類又はその薬理上許容される塩。

1 0. 請求の範囲第 1項乃至第 8項において、

A力 Cz - Ce アルキレン基又は式一 B— D— E— （式中、 B力単結合又はじ， - C₄ アルキレン基であり、 D力メチルで置換されてもよい C₅ -C₆ シクロアルキレン基であり、 E力単結合、メチレン、エチレン、卜リメチレン又はテトラメチレン基である。）を有する基であるチアゾリジン類又はその薬理上許容される塩。

1 1. 請求の範囲第 1項乃至第 8項において、

A力エチレン、メチルエチレン、卜リメチレン、ェチルエチレン、テトラメチレン、プロピルエチレン、ブチルエチレン若しくはイソブチルエチレン基又は式一 B— D— E— (式中、 B力単結合、メチレン又はエチレン基であり、 Dが、 C_s -Ce シクロアルキレン基であり、 E力単結合、メチレン又はエチレン基である。）を有する基であるチアゾリジン類又はその薬理上許容される塩。

1 2. 請求の範囲第 1項乃至第 8項において、

A力エチレン、メチルエチレン、プロピルエチレン、ブチルエチレン若しくはイソブチルエチレン基又は式一 B— D— E— (式中、 B力;、メチレン基であり、 D力シクロへキシレン基であり、 E力メチレン基である。）を有する基であるチアゾリジン類又はその薬理上許容される塩。

1 3 . 請求の範囲第 1項乃至第 8項において、

A力メチルエチレン基であるチアゾリジン類又はその薬理上許容される塩。

1 4 . 1 - ( 3—メルカプト— 2—メチルプロピオニル）一 Lーブロリン一 N - ( 1 —メチル— 2—二トロキシェチル）アミド、

1一ァセチルチオァセチル— L一プロリン—N— （4—二卜ロキシメチルシク口へキシルメチル）カルボキサミド、

1一（ 3—ァセチルチオ一 2—メチルプロピオニル）一 L一プロリン一 N— ( 1 —メチルー 2—二トロキシェチル）アミド、

3— ( 3—ァセチルチオプロピオニル） —才キサゾリジン一 4ーィルー N— (

3 - ( 3—ァセチルチオ一 2—メチルプロピオニル） —ォキサゾリジン一 4一ィルー N— （ 1ーメチルー 2—二卜口キシェチル）アミド、

3— （ 3—ァセチルチオ一 2—メチルブロピオニル）一才キサゾリジン一 4一ィルー N— （ 1一プロピル— 2—ニトロキシェチル）アミド、

3— （3—ァセチルチオプロピ才ニル）一チアゾリジン— 4ーィルー N— （4

3— （ 3—ァセチルチオ一 2—メチルプロピオニル）一チアゾリジン一 4ーィル— N— （ 1ーメチルー 2—二トロキシェチル）アミド、

3— （3—ァセチルチオ一 2—メチルブロピオニル） —チアゾリジン一 4ーィルー N— ( 4—二卜口キシメチルシクロへキシルメチル）アミド又は

3— ( 2—ァセチルアミノー 3—ァセチルチオプロピオニル）一チアゾリジン一 4ーィルー N— ( 1—メチル - 2—二トロキシェチル）アミド或はその薬理上許容される塩。

15 · 請求の範囲第 1項乃至第 14項のチアゾリジン類又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する狭心症予防若しくは治療のための, 物。

16. 狭心症予防若しくは治療のための医薬を製造するための請求の範囲第 1 項乃至第 14項のチアゾリジン類又はその薬理上許容される塩の使用。

17. 請求の範囲第 1項乃至第 14項のチアゾリジン類若しくはその薬理上許容される塩の薬理的な有効量を温血動物に投与する狭心症予防方法若しくは治療方法

18. —般式

(ID

[式中、 Xは、メチレン基、酸素原子又は硫黄原子を示し、

R¹ aは、置換基を有する C ₂ -Ca アルカノィル基 [該置換基は、必須のものとしては、式一 S— R² a (式中、 R² aは、メルカブト基の保護基を示す。 ) を有する基を示し、 PJ†望のものとしては、ジー C C_s アルキルアミノ基、保護されたァミノ基又は保護されたモノー Cに C_s アルキルアミノ基を示す。 ] を示す。 ]

を有するカルボン酸化合物又はその反応性誘導体を、一般式

H₂ N-A-0N0₂ (I I I)

[式中、 Aは、 Ci-Ce アルキレン基又は式一 B— D— E— （式中、 B及び Eは、同一又は異なって、単結合又は C,-C₆ アルキレン基を示し、 Dは、 C C₆ アルキルで置換されてもよい Ca-Ce シクロアルキレン基を示す。）を有する基を示す。 ] を有するァミン化合物又はその酸付加塩と反応させ、次いで、所望により、

(a) アミノ基若しくはィミノ基の保護基を除去する反応、

(b) メルカブト基の保護基を除去する反応、

(c) アミノ基若しくはイミノ基を保護する反応、

(d) メルカプト基をァシル化する反応及び

(e) 酸付加塩にする反応

を適宜行うことによる請求の範囲第 1項乃至第 14項のチアゾリジン類又はその薬理上許容される塩の製法。