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WO1997030023A1 - Derives de phenylethanolaminotetralinecarboxamide 3,4-disubstitue - Google Patents

Derives de phenylethanolaminotetralinecarboxamide 3,4-disubstitue Download PDF

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WO1997030023A1
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hydroxy
amino
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Makio Kitazawa
Kosuke Okazaki
Tetsuro Tamai
Masaru Saito
Nobuyuki Tanaka
Hiroaki Kobayashi
Ken Kikuchi
Hideyuki Muranaka
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Kissei Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Definitions

  • the present invention relates to a novel 3,4-disubstituted phenylethanol aminotetralincarboxylic acid amide derivative which is useful as a pharmaceutical.
  • the present invention relates to a compound represented by the general formula: having a selective 2 -adrenergic receptor stimulating action in which the burden on the heart such as tachycardia is reduced.
  • A is a lower alkylene group
  • B is an amino group, a di-lower alkylamino group or a 3- to 7-membered alicyclic amino group which may contain an oxygen atom in the ring
  • n is Is an integer of 1 or 2
  • the carbon atom marked with * indicates a carbon atom in the R or S configuration or a carbon atom mixed with them
  • the carbon atom marked with (S) indicates a carbon atom in the S configuration
  • the present invention relates to a 3,4-disubstituted phenylethanolaminotetralincarboxylic acid amide derivative represented by the formula and a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • substituted phenylethanolaminotetralin derivative for example, a compound of the general formula having an intestinal selective sympathetic stimulating action and an anti-frequent urinary action
  • the compound of the present invention has the general formula
  • A is a lower alkylene group
  • B is an amino group, a di-lower alkylamino group or a 3- to 7-membered alicyclic amino group which may contain an oxygen atom in the ring
  • n is Is an integer of 1 or 2
  • the carbon atom marked with * indicates a carbon atom in the R or S configuration or a carbon atom mixed with them
  • the carbon atom marked with (S) indicates a carbon atom in the S configuration
  • the present invention relates to 3,4-disubstituted phenylethanolaminotetralin carboxylic acid amide derivatives represented by and the pharmacologically acceptable salts thereof.
  • the present invention relates to a medicament comprising the 3,4-disubstituted phenylethanolaminotetralincarboxylic acid amide derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof. is there.
  • the present invention relates to a threat of premature birth, an agent for preventing premature birth, and a bronchus comprising the 3,4-disubstituted phenylethanolaminotinoline carboxylic acid amide derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. It relates to dilators, pain relief for urolithiasis and lithotripsy.
  • the present invention relates to an imminent flow by administering the 3,4-disubstituted phenylethanolaminotetralincarboxylic acid amide derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • Prevention of premature birth, airway obstruction disorder The present invention relates to a method for preventing and treating a disease caused by bronchial stenosis, a method for relieving pain in urolithiasis, and a method for accelerating calculus.
  • the present invention relates to the preparation of a preparation for the prevention of impending flow and premature birth, the prevention and treatment of diseases caused by airway obstructive disorder and bronchial stenosis disorder, and the manufacture of a preparation for relieving pain of urolithiasis and promoting stone removal. 4
  • This invention relates to the use of a mono-substituted phenylethanolaminotetralincarboxylic acid amide derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention relates to an imminent flow of the 3,4-disubstituted phenylethanolaminotetralinamide amide derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof ⁇ an agent for preventing premature birth, a bronchodilator, a urinary calculus It is related to the relief of pain in sickness and its use as a stone excretion promoter.
  • the present inventors have conducted intensive studies to find an excellent ⁇ 2 -adrenoceptor stimulant, and as a result, a certain 3,4-disubstituted phenylethanolethanolaminotetralin carboxylate represented by the above general formula (I) has been obtained.
  • Mi de derivatives have a potent and selective beta 2 Adore Nalin receptor stimulating effect, 2 - give the finding that non-it is always useful as adrenergic receptor agonists, and accomplished the present invention.
  • the present invention is one adrenergic receptor compared to the stimulating action has a high beta 2 one-adrenoceptor stimulating action selectivity, beta 2 one adrenergic receptor burden on the heart is reduced, such as tachycardia stimulation General formula with action
  • A is a lower alkylene group
  • B is an amino group, a di-lower alkylamino group or a 3- to 7-membered alicyclic amino group which may contain an oxygen atom in the ring
  • n is Is an integer of 1 or 2
  • the carbon atom marked with * indicates a carbon atom in the R or S configuration or a carbon atom mixed with them
  • the carbon atom marked with (S) indicates a carbon atom in the S configuration
  • the present invention relates to a 3,4-disubstituted phenylethanolaminotetralincarboxylic acid amide derivative represented by the formula and a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the di-lower alkylamino group is a straight-chain or a straight-chain having 1 to 6 carbon atoms such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group and an isopropyl group. It refers to an amino group di-substituted with a branched alkyl group, for example, a dimethylamino group, a getylamino group, an ethylmethylamino group and the like.
  • the lower alkylene group refers to a linear alkylene group having 1 to 3 carbon atoms such as a methylene group, an ethylene group, and a trimethylene group, and a 3- to 7-membered ring which may contain an oxygen atom in the ring.
  • the alicyclic amino group of the present invention means an alicyclic amino group such as 1-pyrrolidinyl group, piperidino group, morpholino group and the like.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention can be produced as follows.
  • R is a lower alkyl group
  • a and (S) Having the same meaning as above is represented by the general formula
  • R ° is a protecting group for a hydroxyl group
  • X is a halogen atom
  • n has the same meaning as described above.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention has the general formula
  • the amine compound represented by the general formula (II) used as a starting material in the production method can be produced by a method described in a literature or a method similar thereto (for example, Eur. J. Med. C.). Hem., No. 29, pp. 259-267 (1994); Japanese Patent Publication No. 3-14548).
  • the compound in which ⁇ is 1 is, for example, a compound represented by the formula:
  • the amine compound represented by the general formula (VI) used as a starting material in the production method is represented by the general formula:
  • R 2 is a protecting group for an amino group, and the carbon atom to which (S) is attached has the same meaning as described above); and a phenol compound represented by the aforementioned general formula (XI)
  • a phenol compound represented by the aforementioned general formula (XI) After 0-alkylation using an alkylating agent, the protecting group of the amino group was removed, or the amino group of the amine compound represented by the above general formula (II) was protected using an appropriate reagent. Later, if desired, the free carboxylic acid or its reactive functional derivative By reacting with the amine compound represented by the general formula (V) in the presence or absence of a condensing agent to effect amidification, and further removing the protecting group for the amino group. can do.
  • the single isomer may be, for example, a fractionally recrystallized diastereomer mixture obtained by the above-mentioned method according to a conventional method, or
  • the single isomer is obtained by subjecting the diastereomer mixture produced as a production intermediate in the above-mentioned production method to column chromatography or fractional recrystallization. After separation into single isomers, the same isomers can be used to produce the same product.
  • the phenyl acid ester represented by the general formula (XVI) used as a starting material in the production method can be produced by a method described in a literature or a method similar thereto (for example, Japanese Patent Publication No. Japanese Patent Application Laid-Open Publication No. 5-50919, Japanese Patent Publication No. 57-135509).
  • optically active mandelic acid derivatives represented by the above general formulas (VII), (XX) and (XXI) and mixtures thereof used as starting materials in the production method are prepared from corresponding commercially available dihydroxy compounds.
  • the compound of the present invention obtained by the above-mentioned production method is separated by fractionation, which is a conventional separation means. It can be easily isolated and purified by a crystallization method, a purification method using column chromatography, a solvent extraction method, or the like.
  • the 3,4-disubstituted phenylethanolaminotetralin carboxylic acid amide derivative represented by the general formula (I) of the present invention can be converted into a pharmacologically acceptable salt thereof by a conventional method.
  • Such salts include acid addition salts with mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluene Acid addition salts with organic acids such as sulfonic acid, propionic acid, citric acid, succinic acid, tartaric acid, fumaric acid, butyric acid, oxalic acid, malonic acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, carbonic acid, glutamic acid, aspartic acid, etc. Salts with inorganic bases such as thorium salts and potassium salts can be mentioned. These salts thus obtained
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention also includes hydrates and solvates with pharmaceutically acceptable solvents such as ethanol.
  • Formula (I) compound represented by the present invention rat Bok excision pregnant ⁇ temple of in V Nitro using / 3 2 Normal performed - in Adorenarin receptor stimulating effect measurement test, approximately 5.0 showed X 1 0- 1C ⁇ 5. 0 X 10 molar its retracted act to relax 50% in the automatic movement of uterine smooth muscle by (EC 5. value).
  • 2-C (2S) -2-[[C (2RS) -12-hydroxy-1-2- (4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl) ethyl] amino] 1-1,2,3,4 - Te inhibit mud naphthalene one 7- Iruokishi] one N, N-Jimechiruase Bok Ami de is 5.
  • the compound represented by the above general formula (I) of the present invention can be used in vitro by using a rat extirpated atria.
  • adrenergic receptor stimulating effect assay the effect of increasing the heart rate 20 times per minute (EC 2 value) in the automatic exercise of atrial smooth muscle at a molar concentration of approximately 5.0 ⁇ 10 7 or higher. ) showed that.
  • the compound of the present invention has a very strong 2 -adrenoceptor stimulating action, and (1) It has a highly selective 32 2 -adrenergic receptor stimulating action compared to the adrenergic receptor stimulating action, and S,-suppresses cardiac side effects such as tachycardia exhibited by the adrenergic receptor stimulating action, It is a highly useful selective 2 -adrenergic receptor stimulant with reduced burden on the heart.
  • the present invention is a selective 2 -adrenoceptor stimulant, an agent for preventing imminent flow and premature birth, a bronchodilator (prophylactic and therapeutic agent for diseases caused by airway obstructive disorder and bronchial stenosis disorder), urinary tract It is a very useful compound as an agent for relieving pain in lithiasis and calculus.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) is a very stable compound and has excellent storage stability.
  • the 3,4-disubstituted phenylethanol aminotetraline carboxylic acid amide derivative represented by the general formula (I) of the present invention and a pharmacologically acceptable salt thereof are used for actual treatment.
  • the composition is orally or parenterally administered as a suitable pharmaceutical composition, for example, as tablets, powders, fine granules, granules, capsules, injections and the like.
  • suitable pharmaceutical composition for example, as tablets, powders, fine granules, granules, capsules, injections and the like.
  • These pharmaceutical compositions can be prepared by the pharmaceutical methods used in general preparations, by using carriers, excipients and other additives commonly used for pharmaceuticals.
  • the dose is determined as appropriate depending on the gender, age, weight, degree of illness, etc. of the target patient.
  • oral administration generally for adults 1 to 100 mg / day
  • parenteral administration generally for adults It is administered once or several times a day within the range of 0.01 to 10 Omg.
  • reaction solution was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Dissolve the residue in 63 ml of N, N-dimethylformamide, add 5.0 g of powdered molecular sieves 4 A, 3.24 g of 2-bromo-N, N-dimethylacetamide and 19.0 g of cesium carbonate, and add at room temperature. After stirring for 2 hours, 2.02 ml of getylamine was further added and reacted at room temperature for 20 minutes.
  • reaction mixture was poured into ice water, extracted with ethyl acetate, washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the residue was dissolved in tetrahydrofuran (10 ml), triethanolamine (0.7 ml) was added, and the mixture was heated under reflux for 16 hours. After cooling, water was added, extracted with ethyl acetate, washed with water, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Benzyl 2- (2-benzyloxyshethyl) phenyl ether 159 mg and sodium acetate 123 were suspended in acetic acid 21111, and bromine 291 was added thereto with stirring at room temperature, followed by reaction for 1 hour.
  • a solution of sodium sulfite heptahydrate lOOnig in 20 ml of water extracted with ethyl acetate, washed successively with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and water, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the reaction mixture was poured into ice water, extracted with ethyl acetate, washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the residue was dissolved in 350 ml of tetrahydrofuran, 22 g of triethanolamine was added, and the mixture was heated under reflux for 12 hours. After cooling, water was added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, washed with water, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the atrium of an SD male rat (body weight 350-400 g) was excised, and an experiment was performed according to the Magnus method. Specimens were suspended in a rebs-Henseleit solution aerated with a mixture of 95% oxygen and 5% carbon dioxide at 37 ° C and loaded with 1 g. The systolic force was derived isometrically via a pressure transducer and recorded on a rectogram. EC 2 is the drug concentration when the drug is added and the heart rate is increased 20 times per minute. The value was evaluated. Test example 3

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Description

明 細 書
3， 4—ジ置換フエニルエタノールアミノテトラリンカルボン酸アミ ド誘導体 技 術 分 野
本発明は、 医薬品として有用である新規な 3， 4—ジ置換フヱニルエタノール アミノテトラリンカルボン酸ァミ ド誘導体に関するものである。
さらに詳しく述べれば、 本発明は、 頻脈等の心臓への負担が軽减された選択的 な 2 —アドレナリ ン受容体刺激作用を有する、 一般式
Figure imgf000003_0001
(式中の Aは低級アルキレン基であり、 Bはァミノ基、 ジ低級アルキルアミノ基 または環内に酸素原子を含んでいてもよい 3〜 7員環の脂環式ァミノ基であり、 nは 1または 2の整数であり、 *が付された炭素原子は R配置または S配置の炭 素原子若しくはそれらが混合した炭素原子を示し、 （S ) が付された炭素原子は S配置の炭素原子を示す） で表される 3 , 4—ジ置換フヱニルエタノールァミノ テトラリンカルボン酸アミ ド誘導体およびそれらの薬理学的に許容される塩に関 するものである。 技 術 背 景
置換フエニルエタノールァミノテトラリン誘導体として、 例えば、 腸選択的な 交感神経興奮作用および抗頻尿作用を有する、 一般式
CI ヽ OCH2COORa (式中の R * は水素原子またはェチル基である） で表される化合物、 その塩酸塩 ゃシユウ酸塩またはその単一光学異性体、 および、 式
Figure imgf000004_0001
(式中の （R ) が付された炭素原子は R配置の炭素原子を示し、 （S ) が付され た炭素原子は S配置の炭素原子を示す） で表される化合物が開示されている (日本特許公表平 6 _ 5 0 6 6 7 6号、 同平 6 - 5 0 6 9 5 5号） 。
しかしながら、 これらの化合物は顕著な /3 3 —アドレナリン受容体刺激作用を 有する β 3 一アドレナリン受容体刺激薬である。 発 明 の 開 示
本発明の化合物は、 一般式
Figure imgf000004_0002
(式中の Aは低級アルキレン基であり、 Bはァミノ基、 ジ低級アルキルアミノ基 または環内に酸素原子を含んでいてもよい 3〜 7員環の脂環式ァミノ基であり、 nは 1または 2の整数であり、 *が付された炭素原子は R配置または S配置の炭 素原子若しくはそれらが混合した炭素原子を示し、 （S ) が付された炭素原子は S配置の炭素原子を示す） で表される 3， 4—ジ置換フヱニルエタノールァミノ テトラリンカルボン酸アミ ド誘導体およびそれらの薬理学的に許容される塩に関 するものである。
本発明は当該 3， 4—ジ置換フエニルエタノールァミノテトラリンカルボン酸 ァミ ド誘導体又はそれらの薬理学的に許容される塩からなる医薬に関するもので ある。
本発明は当該 3 , 4—ジ置換フヱニルエタノールァミノテ卜ラリンカルボン酸 ァミ ド誘導体又はそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する切 迫流，早産防止剤、 気管支拡張剤、 尿路結石症の疼痛緩解および排石促進剤に関 するものである。
本発明は当該 3 , 4—ジ置換フエニルエタノールァミノテトラリンカルボン酸 ァミ ド誘導体又はそれらの薬理学的に許容される塩を投与することによる切迫流 •早産の防止方法、 気道閉塞性障害、 気管支狭窄性障害に起因する疾患の予防お よび治療方法、 尿路結石症の疼痛緩解および排石促進方法に関するものである。 本発明は切迫流 ·早産の防止、 気道閉塞性障害、 気管支狭窄性障害に起因する 疾患の予防および治療、 尿路結石症の疼痛緩解および排石促進用の製剤の製造の ための当該 3， 4 一ジ置換フエニルエタノールァミノテトラリンカルボン酸ァミ ド誘導体又はそれらの薬理学的に許容される塩の使用に関するものである。
更に、 本発明は当該 3， 4—ジ置換フエニルエタノールアミノテトラリンカ ルボン酸ァミ ド誘導体又はそれらの薬理学的に許容される塩の切迫流 ·早産防止 剤、 気管支拡張剤、 尿路結石症の疼痛緩解および排石促進剤としての使用に関す るものである。 発明を実施するための最良の形態
本発明者らは、 優れた ^ 2 —アドレナリン受容体刺激薬を見出すべく鋭意研究 した結果、 前記一般式 （I ) で表されるある種の 3， 4ージ置換フヱニルェタノ ールアミノテ卜ラリンカルボン酸ァミ ド誘導体が強力かつ選択的な β 2 ーァドレ ナリン受容体刺激作用を有しており、 2 —アドレナリン受容体刺激薬として非 常に有用であるという知見を得、 本発明を成すに至った。
すなわち、 本発明は、 一アドレナリン受容体刺激作用に比し選択性の高い β 2 一アドレナリン受容体刺激作用を有し、 頻脈等の心臓への負担が軽減された β 2 一アドレナリン受容体刺激作用を有する、 一般式
Figure imgf000006_0001
(式中の Aは低級アルキレン基であり、 Bはァミノ基、 ジ低級アルキルアミノ基 または環内に酸素原子を含んでいてもよい 3〜 7員環の脂環式ァミノ基であり、 nは 1または 2の整数であり、 *が付された炭素原子は R配置または S配置の炭 素原子若しくはそれらが混合した炭素原子を示し、 （S ) が付された炭素原子は S配置の炭素原子を示す） で表される 3 , 4—ジ置換フヱニルエタノールァミノ テトラリンカルボン酸アミ ド誘導体およびそれらの薬理学的に許容される塩に関 するものである。
ここで、 本発明の前記一般式 （I ) で表される化合物において、 ジ低級アルキ ルァミノ基とは、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基等の炭素数 1〜6の直鎖状または枝分かれ状のアルキル基でジ置換された、 例えば、 ジメチ ルァミノ基、 ジェチルァミノ基、 ェチルメチルァミノ基等のアミノ基をいう。 ま た、 低級アルキレン基とは、 メチレン基、 エチレン基、 卜リメチレン基の炭素数 1〜3の直鎖状のアルキレン基をいい、 環内に酸素原子を含んでいてもよい 3〜 7員環の脂環式ァミノ基とは、 1 一ピロリジニル基、 ピペリジノ基、 モルホリノ 基等脂環式ァミノ基をいう。
本発明の前記一般式 （I ) で表される化合物は、 以下のようにして製造するこ とができる。
例えば、 一般式
Figure imgf000006_0002
(式中の Rは低級アルキル基であり、 Aおよび （S ) が付された炭素原子は前記 と同じ意味をもつ） で表されるァミン化合物を、 一般式
Figure imgf000007_0001
(式中の R ° は水酸基の保護基であり、 Xはハロゲン原子であり、 nは前記と同 じ意味をもつ） で表されるアルキル化剤を用いて N—アルキル化した後、 常法に 従い還元し、 所望により水酸基の保護基を除去し、 一般式
Figure imgf000007_0002
(式中の R 1 は水素原子または水酸基の保護基であり、 A、 R、 nおよび （S ) が付された炭素原子は前記と同じ意味をもつ） で表される化合物を得た後、 一般 式
B - H (V )
(式中の Bは前記と同じ意味をもつ） で表されるァミ ン化合物を用いて、 常法に 従いアミ ド化し、 必要に応じ水酸基の保護基を除去することにより製造すること ができる。
本発明の前記一般式 （I ) で表される化合物は、 一般式
(VI)
2^ (S) 0-A-COB (式中の A、 Bおよび （S) が付された炭素原子は前記と同じ意味をもつ） で表 されるアミン化合物を、 前記一般式 （I I I) で表されるアルキル化剤を用いて N—アルキル化した後、 常法に従い還元し、 さらに水酸基の保護基を除去するこ とにより製造することができる。
また、 本発明の前記一般式 （I) で表される化合物は、 一般式
Figure imgf000008_0001
(式中の R° および nは前記と同じ意味をもつ） で表されるマンデル酸誘導体と
, 式
Figure imgf000008_0002
(式中の （S) が付された炭素原子は前記と同じ意味をもつ） で表されるァミン 化合物を縮合剤の存在下に反応させ、 一般式
Figure imgf000008_0003
(式中の R° 、 nおよび （S) が付された炭素原子は前記と同じ意味をもつ） で 表される化合物を得た後、 ボランジメチルスルフィ ド錯体等の試薬を用いて還元 し、 一般式
Figure imgf000009_0001
(式中の R° 、 nおよび （S) が付された炭素原子は前記と同じ意味をもつ） で 表される化合物を製造し、 所望により、 無水トリフルォロ酢酸等の試薬を用いて アルコール性水酸基およびアミノ基を保護した後、 一般式
X - A - C OB (X I)
(式中の A、 Bおよび Xは前記と同じ意味をもつ） で表されるアルキル化剤を用 いて 0—ァルキル化を行 ^、、 さらに保護基を除去することにより製造することが できる。
前記製造方法において出発原料として用いられる前記一般式 （I I) で表され るアミン化合物は、 文献記載の方法またはそれと類似の方法により製造すること ができる （例えば、 Eu r. J. Me d. C h e m. , 29号， 259〜 267 ページ （1994年） ； 日本特許公開平 3— 14548号公報） 。
前記製造方法において出発原料として用いられる前記一般式 （I I I) で表さ れるアルキル化剤のうち、 ηが 1である化合物は、 例えば、 式
Figure imgf000009_0002
で表されるケトン化合物を塩酸存在下ホルマリンと反応させ、 式
(ΧΠΙ)
Figure imgf000009_0003
で表される化合物を製し、 得られた化合物を無水酢酸および酢酸ナトリゥムを用 いてァセチル化およびァセ卜キシ化し、 式
Figure imgf000010_0001
(式中の Acはァセチル基である） で表される化合物を得た後、 ハロゲン化剤を 用いて常法によりハロゲン化して得られる、 一般式
Figure imgf000010_0002
(式中の Acおよび Xは前記と同じ意味をもつ） で表されるハロゲン化合物 （相 当する臭化物は、 J. Me d. Ch em. , 1 3号， 6 7 4〜 6 80ページ （1 9 7 0年） に記載されている） を、 所望により、 更に常法に従い、 脱ァセチル化 した後、 ァセトンジメチルァセタール等の試薬を用いて水酸基への保護基の導入 を行うことにより製造することができる。
前記製造方法において出発原料として用いられる前記一般式 （ I I I ) で表さ れるアルキル化剤のうち、 ηが 2である化合物は、 一般式
Figure imgf000010_0003
(式中の Rは前記と同じ意味をもつ） で表されるフエニル酢酸エステル誘導体を 常法に従いべンジルブロミ ド等の試薬を用いて水酸基を保護し、 さらに、 カルボ 二ル基をエチレングリコールを用いて保護した後、 水素化リチウムアルミニウム 等の還元剤を用いて常法に従い還元し、 一般式
Figure imgf000011_0001
(式中の R° は前記と同じ意味をもつ） で表されるアルコール化合物とし、 ベン ジルブロミ ド等の試薬を用いて水酸基を保護した後、 カルボニル基の保護基を除 去することにより、 一般式
(XVIII)
Figure imgf000011_0002
(式中の R は前記と同じ意味をもつ） で表される化合物を製造した後、 さらに 、 ハロゲン化剤を用いて常法に従いハロゲン化することにより製造することがで き )。
前記製造方法において出発原料として用いられる前記一般式 （V I ) で表され るアミン化合物は、 一般式
Figure imgf000011_0003
(式中の R2 はァミノ基の保護基であり、 （S) が付された炭素原子は前記と同 じ意味をもつ） で表されるフエノール化合物と、 前記一般式 （X I ) で表される アルキル化剤を用いて 0—アルキル化した後、 アミノ基の保護基を除去するか、 または、 前記一般式 （ I I ) で表されるァミン化合物のアミノ基を適当な試薬を 用いて保護した後、 所望により、 遊離カルボン酸またはその反応性官能的誘導体 に誘導し、 前記一般式 （V) で表されるアミン化合物を用いて、 縮合剤の存在下 または非存在下に反応させてアミ ドィヒし、 さらに、 ァミノ基の保護基を除去する ことにより製造することができる。
本発明の前記一般式 （I) で表される化合物において単一異性体は、 例えば、 前述した方法により得られたジァステレオマ一混合物を常法に従い分別再結晶す るか、 または、 一般式
Figure imgf000012_0001
(式中の （R) が付された炭素原子は R配置の炭素原子であり、 R° および nは 前記と同じ意味をもつ） で表される光学活性なマンデル酸誘導体または一般式
Figure imgf000012_0002
(式中の R° 、 nおよび （S) が付された炭素原子は前記と同じ意味をもつ） で 表される光学活性なマンデル酸誘導体と、 前記式 （V I I I) で表されるァミン 化合物を縮合剤の存在下に反応させ、 一般式
Figure imgf000012_0003
(式中の R° 、 n、 (R) が付された炭素原子および （S) が付された炭素原子 は前記と同じ意味をもつ） で表される単一異性体または一般式
Figure imgf000013_0001
(式中の R ° 、 nおよび （S ) が付された炭素原子は前記と同じ意味をもつ） で 表される単一異性体を得た後、 ボランジメチルスルフィ ド錯体等の試薬を用いて 還元し、 一般式
Figure imgf000013_0002
(式中の R ° 、 n、 （R) が付された炭素原子および （S ) が付された炭素原子 は前記と同じ意味をもつ） で表される単一異性体または一般式
Figure imgf000013_0003
(式中の R 、 nおよび （S ) が付された炭素原子は前記と同じ意味をもつ） で 表される単一異性体を製造し、 所望により、 無水トリフルォロ酢酸等の試薬を用 いてアルコール性水酸基およびアミノ基を保護した後、 前記一般式 （X I ) で表 されるアルキル化剤を用いて 0—アルキル化を行い、 さらに保護基を除去するこ とにより製造することができる。
また、 本発明の前記一般式 （I ) で表される化合物において単一異性体は、 前 記製造方法において製造中間体として製造されたジァステレオマー混合物を、 力 ラムクロマトグラフィーまたは分別再結晶を行い相当する単一異性体に分離した 後、 当該単一異性体を用いて同様に反応させることによつても製造することがで さる。
前記製造方法において出発原料として用いられる前記一般式 （X V I ) で表さ れるフエニル^酸エステルは、 文献記載の方法またはそれと類似の方法により製 造することができる （例えば、 日本特許公表昭 6 1 - 5 0 0 9 1 5号公報、 日本 特許公開昭 5 7 - 1 3 5 0 4 9号公報） 。
前記製造方法において出発原料として用いられる前記一般式 （V I I ) 、 （X X ) および （X X I ) で表される光学活性なマンデル酸誘導体およびそれらの混 合物は、 市販されている相当するジヒドロキシ化合物から誘導するか、 文献記載 の方法またはそれと類似の方法に従い製造することにより得られる、 一般式
Figure imgf000014_0001
(式中の R ° および nは前記と同じ意味をもつ） で表される臭素化合物をシユウ 酸ジェチルと反応させ、 得られたフエニルグリオキシル酸誘導体を水素化ホウ素 ナトリウム等の試薬を用いて還元後、 エステル化合物を加水分解して、 前記一般 式 （V I I ) で表されるマンデル酸誘導体を得た後、 所望により光学活性な 1 -
( 1一ナフチル） ェチルアミン等の分割試薬を用いて常法に従い光学分割するこ とにより製造することができる。 また、 一般式
Figure imgf000014_0002
(式中の R。 および nは前記と同じ意味をもつ） で表されるベンズアルデヒド誘 導体を、 常法に従いシァノ化および加水分解した後、 所望により、 上記と同様に 光学分割することによつても製造することができる。
前記製造方法により得られる本発明の化合物は、 慣用の分離手段である分別再 結晶法、 カラムクロマトグラフィーを用いた精製方法、 溶媒抽出法等により容易 に単離精製することができる。
本発明の前記一般式 （I) で表される 3， 4—ジ置換フヱニルエタノールアミ ノテトラリンカルボン酸アミ ド誘導体は、 常法によりその薬理学的に許容される 塩とすることができる。 このような塩としては、 塩酸、 臭化水素酸、 ヨウ化水素 酸、 硫酸、 硝酸、 リン酸などの鉱酸との酸付加塩、 ギ酸、 酢酸、 メタンスルホン 酸、 ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸、 プロピオン酸、 クェン酸、 コハク酸、 酒石酸、 フマル酸、 酪酸、 シユウ酸、 マロン酸、 マレイン酸、 乳酸、 リンゴ酸、 炭酸、 グルタミン酸、 ァスパラギン酸等の有機酸との酸付加塩、 ナ卜 リウム塩、 カリウム塩等の無機塩基との塩を挙げることができる。 このようにし て得られたこれらの塩もフリー体と同様の薬理活性を有するものである。
また、 本発明の前記一般式 （I) で表される化合物には、 水和物やエタノール 等の医薬品として許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。
本発明の前記一般式 （I) で表される化合物には、 水酸基を有する不斉炭素に おいて R配置、 S配置の 2種類の異性体が存在し、 本発明においてはいずれの異 性体を使用してもよく、 それらの異性体の混合物であっても構わないが、 R配置 の異性体の方が好ましい。
本発明の前記一般式 （I) で表される化合物は、 通常行われるラッ 卜の摘出妊 娠子宮を用いた i n V i t r oの /32 —ァドレナリン受容体刺激作用測定試験 において、 概ね 5. 0 X 1 0— 1C 〜 5. 0 X 10 モル濃度で子宮平滑筋の自動 運動においてその収縮を 50%弛緩させる作用 （EC5。値） を示した。 例えば、 2 - C (2 S) - 2 - 〔 C (2 RS) 一 2—ヒ ドロキシ一 2— (4—ヒドロキシ — 3—ヒドロキシメチルフエニル） ェチル〕 ァミノ〕 一 1， 2, 3, 4—テ卜ラ ヒ ドロナフタレン一 7—ィルォキシ〕 一 N, N—ジメチルァセ卜アミ ドは 5. 3 X 10— 9モル濃度で、 2— [ (2 S) —2— 〔 〔 （2R) — 2—ヒドロキシ— 2 一 （4ーヒドロキシ一 3—ヒドロキシメチルフエニル） ェチル〕 ァミノ〕 一 1， 2， 3, 4—テ卜ラヒ ドロナフタレン一 7—ィルォキシ〕 一 N, N—ジメチルァ セ卜アミ ドは 2. 6 X 1 0— 9モル濃度でそれぞれ E C5。値を示した。 このように 、 本発明の化合物は非常に強い 2 —ア ドレナリ ン受容体刺激作用を有するもの であり、 2 —アドレナリン受容体刺激薬として非常に有用である。
本発明の前記一般式 （I ) で表される化合物は、 通常行われるラッ 卜の摘出心 房を用いた i n v i t r oの
Figure imgf000016_0001
—ァドレナリン受容体刺激作用測定試験にお いて、 概ね 5. 0 X 1 0— 7以上のモル濃度で心房平滑筋の自動運動においてその 心拍数を毎分 2 0回増加させる作用 （E C 2。値） を示した。 例えば、 2— 〔 （2 S) ー 2— 〔 C (2 RS) — 2—ヒドロキシ _ 2— （4ーヒドロキシ一 3—ヒド ロキシメチルフエニル） ェチル〕 ァミノ〕 一 1， 1、 3， 4ーテトラヒ ドロナフ タレン一 7—ィルォキシ〕 一 N， N—ジメチルァセトアミ ドは 2. 5 1 0 モ ル濃度で、 2— 〔 ( 2 S) - 2 - [ [ (2 R) — 2—ヒドロキシー 2— (4—ヒ ドロキシ一 3—ヒドロキシメチルフエニル） ェチル〕 ァミノ〕 一 1， 2, 3, 4 —テトラヒドロナフタレン一 7—ィルォキシ〕 一 N, N—ジメチルァセ卜アミ ド は 9. 4 X 1 0— 7モル澳度でそれぞれ E C2。値を示した。 このように、 本発明の 化合物は上記； S2 —アドレナリン受容体刺激作用に比して非常に弱い; 3, -アド レナリン受容体刺激作用を有する化合物である。
このように、 本発明の化合物は非常に強い 2 —アドレナリン受容体刺激作用 を有し、 かつ
Figure imgf000016_0002
一アドレナリン受容体刺激作用に比し非常に選択性の高い 32 —アドレナリン受容体刺激作用を有するものであり、 S, —アドレナリン受容体 刺激作用が示す頻脈等の心臓に対する副作用が抑制され、 心臓への負担が軽減さ れた非常に有用性の高い選択的 2 —ァドレナリン受容体刺激薬である。
本発明は選択的な 2 —アドレナリン受容体刺激薬であり、 切迫流 ·早産防止 剤、 気管支拡張剤 （気道閉塞性障害、 気管支狭窄性障害に起因する疾患の予防お よび治療剤） 、 尿路結石症の疼痛緩解および排石促進剤等として非常に有用な化 合物である。
また、 本発明の前記一般式 （ I ) で表される化合物は非常に安定な化合物であ り、 保存性に優れている。
本発明の前記一般式 （ I ) で表される 3， 4—ジ置換フヱニルエタノールアミ ノテ卜ラリンカルボン酸ァミ ド誘導体およびそれらの薬理学的に許容される塩を 実際の治療に用いる場合、 適当な医薬品組成物、 例えば、 錠剤、 散剤、 細粒剤、 顆粒剤、 カプセル剤、 注射剤などとして経口的あるいは非経口的に投与される。 これらの医薬品組成物は一般の調剤において行われる製剤学的方法により、 通常 用いられている製剤用の担体ゃ賦形剤、 その他の添加剤を用いることにより調製 することができる。
その投与量は対象となる患者の性別、 年齢、 体重、 症伏の度合いなどによって 適宜決定されるが、 経口投与の場合、 概ね成人 1日当たり 1〜1 00 Omg、 非 経口投与の場合、 概ね成人 1日当たり 0. 0 1〜1 0 Omgの範囲内で、 一回ま たは数回に分けて投与される。
実 施 例
本発明の内容を以下の参考例、 実施例および試験例でさらに詳細に説明するが 、 本発明はその内容に限定されるものではない。 なお、 参考例および実施例記載 の化合物の融点は全て未補正である。 参考例 1
(S) — 4— (2—ァミノ一 1 , 2, 3， 4ーテトラヒ ドロナフタレン一 7—ィ ルォキシ） — N， N—ジメチル酪酸アミ ド
(S) 一 2— ( t e r t一ブトキシカルボニルァミノ） 一 7—ヒドロキシテト ラリン 400mgを N， N—ジメチルホルムアミ ド 8 mlに溶かし、 炭酸セシウム 3.16 g および 4—プロモ酪酸ェチル 650 1 を加え、 室温下に 1.5時間撹拌した。 反 応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 水洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し た。 減圧下に溶媒を留去後、 残留物をシリ力ゲル中圧液体力ラムクロマトグラフ ィー （溶出溶媒：へキサン Z酢酸ェチル = 1Z 1) で精製し、 融点 96〜98°Cの （ S) — 4— 〔2— （t e r t—ブトキシカルボニルァミノ） — 1， 2, 3, 4 - テトラヒ ドロナフタレン— 7—ィルォキシ〕 酪酸ェチル 488mgを得た。
I R (KBr)： 3360, 1723, 1680 cm — 1
Ή-NMR (CDCh)
δ ppm： 1.26 (3H， t, J=7.1Hz), 1.45 (9H, s), 1.65-1.80 (1H, m), 2.00- 2.15 (3H, m), 2.50 (2H, t, J=7.3Hz), 2.59 (1H， dd， J=16.5,
7.9Hz), 2.75-2.85 (2H, m), 3.07 (1H, dd， J=16.5， 4.6Hz), 3.90- 4.05 (3H, m), 4.14 (2H, q, J=7.1Hz), 4.50-4.65 (1H， m), 6.58 (1H, d, J=2.6Hz), 6.68 (1H, dd， J=8.4, 2.6Hz), 6.99 (1H, d，
J=8.4Hz)
比旋光度： 〔α〕 D 2s=-50.7° (c=l.03, MeOH)
(S) - 4 - 〔2— (t e r t一ブトキシカルボニルァミノ） 一 1, 2, 3， 4—テトラヒ ドロナフタレン一 7—ィルォキシ〕 酪酸ェチル 988ragをエタノール 15mlとメタノール 15mlの混液に溶かし、 2規定水酸化ナトリウム水溶液 3.0mlを 加え、 室温下に 2時間撹拌した。 反応液を減圧下に濃縮後、 残留物に 10%クェン 酸水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。 減圧下に溶媒を留去し、 融点 150〜 153°Cの （S) — 4— 〔2 一 （ t e r t—ブトキシカルボニルァミノ） 一 1， 2， 3, 4—テトラヒドロナ フタレン一 7—ィルォキシ〕 酪酸 914mgを得た。
I R (KBr)： 3452, 3365, 1691 cm 一1
'H-NMR (CDCls)
δ ppm： 1.45 (9H, s)， 1.65-1.80 (1H， m), 2.00-2.20 (3H， m), 2.55-2.70
(3H, m), 2.75-2.85 (2H, m), 3.00—3.15 (1H, m)， 3.90-4.10(3H, m), 4.55-4.70 (1H, m)， 6.58 (1H， d， J=2.6Hz), 6.68 (1H, dd, J=8.4,
2.6Hz), 6.99 (1H， d， J=8.4Hz)
比旋光度： 〔α〕 D 25 = - 53.5° (c=0.52, MeOH)
(S) 一 4— 〔2— (t e r t—ブトキシカルボニルアミノ） 一 1, 2, 3， 4—テトラヒドロナフタレン一 7—ィルォキシ〕 酪酸 399mgをテトラヒドロフラ ン 5mlに溶かし、 氷冷撹拌下に N， N' 一カルボニルジイミダゾ一ル 204mgを加 え 2時間反応させた。 反応液に氷冷撹拌下ジメチルァミン 1.40gのテトラヒドロ フラン 2ml溶液を加え、 45分間反応させた後、 更に室温下に 45分間反応させた。 反応液を減圧下に濃縮後、 残留物に水を加え、 ジェチルェ一テルで抽出し、 10% クェン酸水溶液、 水、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および水で順次洗浄後、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下に溶媒を留去し、 融点 97〜 10rCの （S ) - 4 - 〔2— ( t e r t一ブトキシカルボニルァミノ） — 1, 2， 3, 4—テ トラヒドロナフタレン一 7—ィルォキシ〕 一 N, N—ジメチル酪酸アミ ド 396mg を得た。
I R (KBr)： 3325， 1709, 1624 cm
Figure imgf000019_0001
<5 ppm： 1.45 (9H, s)， 1.65-1.80 (1H, m), 2.00-2.15 (3H, m), 2.51 (2H, t,
J=7.2Hz), 2.59 (1H, dd, J=16.5, 8.1Hz), 2.75-2.85 (2H， m), 2.95 (3H, s)， 3.00-3.10(4H, m), 3.90-4.00 (3H, m), 4.58 (1H, br s)， 6.59 (1H, d, J=2.6Hz), 6.69 (1H， dd, J=8.4, 2.6Hz), 6.98 (1H， d， J=8.4Hz)
比旋光度： 〔α〕 D 25 =— 50.0° (c=0.50， MeOH) (S) - 4 - [2 - ( t e r t一ブトキシカルボニルァミノ） — 1, 2, 3,
4ーテ卜ラヒドロナフタレン一 7—ィルォキシ〕 一 N, N—ジメチル酪酸アミ ド 396 を塩化メチレン 51111に溶かし、 氷冷撹拌下に卜リフルォロ酢酸 5 mlの塩化 メチレン 5ml溶液を加え、 15分間撹拌後、 更に室温下に 15分間反応させた。 反応 液を減圧下に澳縮後、 残留物に塩化メチレン、 水および炭酸水素ナ卜リゥムを加 え、 室温下に 30分間撹拌した後、 有機層を分取し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 した。 減圧下に溶媒を留去し、 油状の （S) — 4一 （2—アミノー 1， 2， 3， 4—テ卜ラヒドロナフタレン一 7—ィルォキシ） 一 N， N—ジメチル酪酸アミ ド 263ragを得た。
I R (neat) ： 3404, 1618 cm 一 1
'H-NMR (CDCls)
δ ppm： 1.75-1.90 (1H, m), 2.00-2.25 (3H， m), 2.45-2.55 (2H， m), 2.65- 2.90 (3H, m), 2.94 (3H， s)， 3.00(3H, ,s), 3.05 - 3.20(1H， m), 3.30- 3.50 (1H, m), 3.96 (2H， t, J=5.9Hz), 5.89 (2H, br s), 6.60 (1H, d, J=2.3Hz), 6.68 (1H, dd, J=8.4, 2.3Hz), 6.96 (1H, d， J=8.4Hz) 比旋光度： 〔α〕 D 25 =—46.2° (c=0.45， MeOH) 参考例 2
(S) — 2— (2—アミノー 1， 2， 3 , 4ーテトラヒドロナフタレン一 7— ィルォキシ） — N, N—ジメチルァセトアミ ド酢酸塩
(S) — 2— （ベンジルォキシカルボニルァミノ） 一 7—ヒ ドロキシテトラリ ン 13.4gを N, N—ジメチルホルムアミ ド 120mlに溶かし、 2—ブロモ—N， N —ジメチルァセトアミ ド 8.27gおよび炭酸セシウム 22.0gを加え、 室温下に 6時 間撹拌した。 反応液を氷水中に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出し、 水洗後、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した。 減圧下に溶媒を留去し、 残留物にジェチルエーテルを加 えて結晶化させ、 融点 117〜 118°Cの （S) - 2 - 〔2— (ベンジルォキシカル ボニルァミノ） 一 1， 2, 3， 4ーテ卜ラヒドロナフタレン一 7—ィルォキシ〕
— N, N—ジメチルァセ卜アミ ド 14. Ogを得た。
I R (KBr) ： 3465, 3284, 1704, 1667 cm 一1
^-NMR (CDCls)
δ ppin： 1.70-1.85 (1H， m), 2.00-2.10 (1H, 1), 2.63 (1H， dd, J=16.5,
7.4Hz), 2.75-2.85 (2H, m), 2.97 (3H, s)， 3.05-3.15 (4H, m)， 4.00-4.10 (1H, m), 4.64 (2H, s)， 4.75-4.85 (1H, m), 5.10 (2H， s)， 6.63 (1H, d， J=2.7Hz), 6.75 (1H, dd, J=8.4, 2.7Hz), 6.99 (1H, d, J=8.4Hz), 7.25-7.40 (5H, m)
比旋光度： 〔α〕 D 25 = - 41.0° (c-1.02, MeOH)
(S) - 2 - 〔2— （ベンジルォキシカルボニルァミノ） 一 1， 2， 3, 4 - テ卜ラヒドロナフタレン一 7—ィルォキシ〕 一 N， N—ジメチルァセ卜アミ ド 1001^ぉょび10%パラジゥム炭素201½を酢酸51111に懸濁し、 室温、 水素雰囲気下 に 3時間撹拌した。 触媒をろ去し、 ろ液を減圧下に澳縮後、 残留物をエタノール ージェチルエーテルより再結晶し、 融点 135〜 142°Cの （S) - 2 - (2 -アミ ノー 1， 2, 3, 4ーテ卜ラヒドロナフタレン一 7—ィルォキシ） 一 N， N—ジ メチルァセトアミ ド酢酸塩 72mgを得た。
I R (KBr)： 3431, 2636, 2158， 1656 cm —1
Ή-NMR (D SO-de)
δ pm： 1.40-1.60 (1H, m), 1.81 (3H, s), 1.85-2.00 (1H， ), 2.40-2.55
(1H, m), 2.60-3.15 (10H, m), 4.71 (2H， s)， 5.60-6.55 (3H, m), 6.61 (1H, d, J=2.7Hz), 6.65 (1H, dd, J=8.4, 2.7Hz), 6.95 (1H, d, J=8.4Hz)
比旋光度： 〔 〕 D 25 =—46.8° (c=0.99, AcOH) 参考例 3
2—ブロモー 1一 （2, 2—ジメチルベンゾ 〔 1， 2— d〕 一 1， 3—ジォキ サン一 6—ィル） 一 1 —ェタノン
酢酸 2—ァセトキシメチル— 4一プロモアセチルフエニル 18.6gをメタノール 90mlに溶かし、 氷冷撹拌下に 47%臭化水素酸 100mlを加えた後、 室温下に 16時間 反応させた。 反応液に氷冷撹拌下、 水を加え、 折出物をろ取後、 水およびへキサ ンで洗浄し、 融点 117〜 119°Cの 2—ブロモ— 4' —ヒドロキシ— 3' —ヒドロ キシメチルァセトフエノン 9.54gを得た。
I R (KBr)： 3440, 1677 cm 一 1
'H-NMR (D S0-de)
<5 ppm： 4.50 (2H， s), 4.75 (2H, s), 5.10 (1H， br s)， 6.87 (1H， d,
J=8.5Hz), 7.79 (1H, dd, J=8.5, 2.4Hz), 7.99 (1H, d, 1=2.4Hz), 10.52 (1H， s)
2—ブロモ一 4' ーヒドロキシ一 3' —ヒ ドロキシメチルァセ卜フエノン 17.7 g 、 p-トルエンスルホン酸一水和物 12½g およびアセトンジメチルァセタール
256mlをアセトン 256mlに溶かし、 30分間加熱還流した。 冷後、 反応液に飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 水及び飽和食塩水で洗浄 後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下に溶媒を留去し、 残留物をシリカ ゲル中圧液体カラムクロマ卜グラフィ一（ 溶出溶媒：へキサン Z酢酸ェチル = 7 / 1 ) で精製し、 融点 52〜54°Cの 2—プロモー 1— (2, 2—ジメチルベンゾ 〔
1， 2— d〕 一 1， 3—ジォキサン一 6—ィル） 一 1 —エタノン 11.9gを得た。
I R (KBr) ： 1693 cm 一 1
'H-NMR (CDC1,)
δ ppm： 1.57 (6H， s)， 4.37 (2H, s), 4.89 (2H, s)， 6.88 (^, d, J-8.6Hz ,
7.69 (1H， d, J=2.2Hz), 7.82 (1H, dd, J=8.6, 2. 参考例 4
(-) - 2 - ( (2 S) - 2 - ( C ( 2 R) - 2 - (2, 2一ジメチルペンゾ 〔1， 2— d〕 - 1 , 3—ジォキサン一 6 —ィル） 一 2—ヒ ドロキシェチル〕 ァ ミノ〕 一 1， 2, 3 , 4—テトラヒドロナフタレン一 7—ィルォキシ〕 一 N， N 一ジメチルァセトアミ ド
6—プロモー 2, 2—ジメチルベンゾ 〔1, 2— d〕 一 1， 3—ジォキサン 30. Ogをテトラヒドロフラン 610mlに溶かし、 —80°C撹拌下に 1.56モル濃度 n— ブチルリチウムへキサン溶液 136ml を加えた後、 15分間反応させた。 反応液をシ ユウ酸ジェチル 21.6gのテトラヒドロフラン 200ml溶液に一 80°C撹拌下に加え、 1時間反応させた後、 エタノ一ル lOOmlおよび水素化ホウ素ナトリゥム 1.40gの エタノール 100ml溶液を順次加えた。 反応液を一 30°Cで 30分間撹拌後、 酢酸 8.26 mlを加え、 5分間撹拌後、 炭酸水素カリウム 14.8gの水 50ml溶液を加え、 反応液 を減圧下に濃縮した。 残留物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗 浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 减圧下に溶媒を留去後、 残留物をシリ 力ゲル中圧液体カラムクロマ卜グラフィー （溶出溶媒：へキサン Z舴酸ェチル = 5Z1) で精製し、 油状の 2— （2, 2—ジメチルベンゾ 〔1， 2— d〕 — l, 3一ジォキサン— 6—ィル） 一 2—ヒ ドロキシ酢酸ェチル 25. lgを得た。
I R (neat) ： 3467, 1736 cm ― 1
Ή-NMR (CDCls)
δ ppm： 1.24 (3H， t, J=7.1Hz), 1.54 (6H, s)， 3.39(1H, d, J=5.6Hz), 4.10- 4.35 (2H， m), 4.84 (2H, s)， 5.06 (1H, d, J-5.6Hz), 6.80 (1H, d， J=8.4Hz), 7.03 (1H, d, J=l.9Hz), 7.19 (1H, dd, J=8.4, 1.9Hz) 2 - ( 2, 2—ジメチルベンゾ 〔1， 2— d〕 一 l, 3—ジォキサン一 6—ィ ル） 一 2—ヒドロキシ酢酸ェチル 78.3gをエタノール 145mlに溶かし、 氷冷撹拌 下に 2規定水酸化ナトリウム水溶液 176mlを加えた後、 室温下に 1.5時間反応さ せた。 反応液に 2規定硫酸水溶液 174mlを氷冷撹拌下に加えた後、 水および飽和 食塩水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した。 減圧下に溶媒を留去後、 残留物をエタノール 210mlに溶かし、 （ R) — （ + ) — 1— (1一ナフチル） ェチルァミ ン 50.3gを加えて室温で放置し 、 析出結晶 48.3gを得た。 得られた結晶をエタノール 88mlより再結晶し、 融点 164 〜165 °Cの （一） — （R) — 2— （ 2 , 2—ジメチルベンゾ 〔1, 2— d〕 — 1， 3—ジォキサン一 6—ィル） 一 2—ヒ ドロキシ酢酸と （R) — （ + ) — 1 一 （1一ナフチル） ェチルァミンとエタノールの 1 ： 1 ： 1の塩 43.6gを得た。
I R ( Br) ： 3327， 1567 cm 一1
Ή-N R (CDCls)
δ ppm： 1.15-1.30 (9H, m), 1.38 (3H， s)， 3.70 (2H, q, J=7.0Hz), 4.15
(1H, s)， 4.38 (1H, d, J=15.2Hz), 4.49 (1H, d, J=15.2Hz), 4.71
(1H， q, J=6.7Hz), 6.46 (1H, d, J=8.4Hz), 6.53 (1H, d, J=l.8Hz), 6.61 (1H， dd, J=8.4, 1.8Hz), 7.30-7.45 (2H， m), 7.50-7.65 (2H, m), 7.75 (1H, d， J=8.4Hz), 7.84 (1H, d, J=7.9Hz), 7.91 (1H， d, J=8.1Hz)
比旋光度： 〔α〕 D 25 =— 33.7° (c=0.52， MeOH)
(一） - (R) - 2 - (2， 2—ジメチルベンゾ 〔1, 2— d〕 一 1， 3—ジ ォキサン— 6—ィル） 一 2—ヒドロキシ酢酸と （R) - ( + ) - 1 - (1一ナフ チル） ェチルアミ ンとエタノールの 1 ： 1 ： 1の塩 43.6gを水 200mlと酢酸ェチ ル 300mlの二層混液に懸濁し、 氷冷撹拌下に 2規定硫酸水溶液 47.9mlを加え 30分 間撹拌した。 反応液をセライ トを用いてろ過し、 ろ液の有機層を分取し、 水洗後 、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下に溶媒を留去し、 残留物を酢酸ェチ ルージイソプロピルエーテルより再結晶し、 融点 115〜 118C (分解） の （一） — (R) — 2— （ 2， 2—ジメチルベンゾ 〔1， 2— d〕 — 1, 3 -ジォキサン 一 6—ィル） 一 2—ヒドロキシ酢酸 22.8gを得た。
I R (KBr)： 3397, 2638, 1701 cm 一1
Ή-NMR (DMS0-de)
δ ppm： 1.45 (6H, s)， 4.81 (2H, s), 4.92 (1H, s), 5.80 (1H, br), 6.75
(1H， d, J=8.4Hz), 7.09 (1H, d, J=l.8Hz), 7.18 (1H, dd, J=8. , 1.8Hz)， 12.50 (1H, br)
比旋光度： C D 25 =— 113.3 ° (c=l.54, MeCN)
(一） - (R) — 2— (2, 2—ジメチルベンゾ 〔1, 2— d〕 一 1， 3—ジ ォキサン一 6—ィル） 一 2—ヒドロキシ酢酸 130mg、 (S) 一 2—ァミノ— 7— ヒドロキシテトラリン臭化水素酸塩 148mgおよびべンゾ卜リアゾールー 1—ィル ォキシトリス （ジメチルァミノ） ホスホニゥ厶へキサフルォロホスフエ一卜 243 mgを N， N—ジメチルホルムアミ ド 1.4mlに溶かし、 室温撹拌下に卜リエチルァ ミン 0.15mlを加えた後、 15時間反応させた。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽 出し、 水洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下に溶媒を留去し、 残留 物をァミノプロピル化シリカゲル中圧液体カラムクロマトグラフィー （溶出溶媒 ：酢酸ェチル Zアセトン = 4Z1) で精製後、 酢酸ェチルより再結晶し、 融点 169〜 170°Cの （一） 一 （2 R) — 2 _ (2, 2—ジメチルベンゾ 〔1， 2— d 〕 一 1， 3—ジォキサン一 6—ィル） 一 2—ヒ ドロキシ—N— ( (2 S) 一 7— ヒドロキシー 1， 2， 3， 4ーテトラヒドロナフタレン一 2 _ィル） ァセ卜アミ ド 186mgを得た。
I R (KBr)： 3373, 3263, 1642 cm ―'
Ή-NMR (CDCls)
δ ρρπι： 1.49 (3Η, s), 1.51 (3H, s), 1.60-1.80 (1H， m)， 1.90-2.00 (1H, i), 2.50 (1H, dd, J=16.3, 8.3Hz)， 2.60-2.80 (2H, m)， 2.92 (1H， dd, J=16.3， 5.0Hz), 3.60 (1H, br)， 4.15-4.25 (1H, m)， 4.73 (2H, s), 4.93 (1H, s)， 6.20 (1H, br)， 6.36 (1H, d, J =2.5Hz), 6.50(1H, d， J=8.0Hz), 6.59 (1H， dd, J=8.3, 2.5Hz), 6.77 (1H, d, J-8. Hz), 6.88 (1H, d， J=8.3Hz), 6.93 (1H, d, J=2.0Hz), 7.12 (1H， dd, J=8.4, 2.0Hz)
比旋光度： 〔な〕 。 25 =—101.2 ° (c=0.52， MeOH)
(一） - (2 R) - 2 - (2， 2—ジメチルベンゾ 〔1, 2— d〕 一 1， 3 - ジォキサン一 6—ィル） 一 2—ヒ ドロキシ一 N— ( (2 S) — 7—ヒドロキシー 1, 2, 3, 4—テ卜ラヒドロナフタレン一 2—ィル） ァセ卜アミ ド 686mgをテ 卜ラヒドロフラン 50mlに溶かし、 2モル濃度ボランジメチルスルフィ ド錯体テ卜 ラヒ ドロフラン溶液 3.58mlを加え、 3時間加熱還流した後、 トリエタノールアミ ン 1.34gのテトラヒ ドロフラン 5.0ml溶液を加え、 更に 15時間加熱還流した。 冷 後、 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 水洗後、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥した。 减圧下に溶媒を留去後、 残留物を ^酸ェチルより再結晶し、 融点 156 〜 ： 158°Cの （一） — （1 R) — 1 — (2， 2 —ジメチルベンゾ 〔1， 2 _ d〕 — 1 , 3—ジォキサン一 6—ィル） 一 2— 〔 （ （2 S) — 7—ヒ ドロキシ一 1， 2 ， 3, 4—テ卜ラヒドロナフタレン一 2—ィル） ァミノ〕 エタノール 560mgを得 た。
I R (KBr)： 3400 cm — 1
Ή-NMR (CDCh)
δ ppm： 1.50-1.70 (7H, m)， 2.00-2.10 (1H, m)， 2.55 (1H， dd， J=17.5,
10.4Hz), 2.65-2.85 (3H， m), 2.90-3.10 (3H， in), 4.61 (1H， dd, J=9.1, 3.5Hz), 4.84 (2H, s), 6.53 (1H, d， J=2.3Hz), 6.60 (1H, dd, J=8.2， 2.3Hz), 6.80 (1H， d, J=8.4Hz), 6.94 (1H, d， J=8.2Hz), 7.02 (1H, s), 7.14 (1H, d, J=8.4Hz)
比旋光度： Ca] D ε = -59.0° (c=l.02, MeOH) (一） 一 （ 1 R) — 1— ( 2， 2—ジメチルベンゾ 〔1， 2— d〕 一 1， 3— ジォキサン一 6 _ィル） ー 2 — 〔 ( (2 S) 一 7—ヒ ドロキシー 1 , 2， 3, 4 —テ卜ラヒドロナフタレン一 2—ィル） ァミノ〕 エタノール 5.15gおよび N, N ージイソプロピルェチルアミ ン 11.3mlを塩化メチレン 125mlに加えた懸濁液に一 15°C撹拌下に無水トリフルォロ酢酸 5.51mlの塩化メチレン 16ml溶液を加えた後、 30分間反応させた。 反応液を水洗し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減 圧下に留去した。 残留物を N, N—ジメチルホルムアミ ド 63mlに溶かし、 粉末モ レキユラ一シーブス 4 A5.0g、 2—ブロモ一 N， N—ジメチルァセトアミ ド 3.24 gおよび炭酸セシウム 19.0gを加え、 室温下に 2時間撹拌後、 更にジェチルアミ ン 2.02mlを加え、 室温下に 20分間反応させた。 反応液に氷冷下、 水 90ml、 メタノ ール 180mlを加えた後、 室温で 1.5時間撹拌後、 飽和食塩水を加え、 齚酸ェチル で抽出し、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下に溶 媒を留去後、 残留物をアミノプロピル化シリカゲル中圧液体カラムクロマ卜ダラ フィー （溶出溶媒：酢酸ェチル） で精製し、 油状の （一） 一 （2 R) — 2— 〔 （ 2 S) — 2— 〔 〔2— (2, 2 —ジメチルベンゾ 〔1 , 2 — d〕 一 1 , 3—ジォ キサン一 6—ィル） 一 2—ヒ ドロキシェチル〕 ァミノ〕 一 1， 2， 3, 4—テト ラヒドロナフタレン— 7—ィルォキシ〕 一 N， N—ジメチルァセトアミ ド 3.22g を得た。
I R (neat) ： 3401, 1656 cm — 1
Ή-NMR (CDC )
<5 ppm： 1.50-1.70 (7H, m), 2.00-2.10 (1H, m), 2.56 (1H， dd, J=15.2,
8.0Hz), 2.65-3.10 (12H, m)， 4.59 (1H, dd, J=9.1, 3.5Hz), 4.64 (2H， s), 4.84 (2H， s), 6.65 (1H, d, J=2.6Hz), 6.73 (1H， dd, J=8.4, 2.6Hz), 6.79 (1H， d， J=8.4Hz), 6.99 (1H, d, J=8.4Hz), 7.02(1H, d, J=2.0Hz), 7.14 (1H, dd, J=8.4, 2.0Hz)
比旋光度： 〔α〕 D 25 =—46.0° (c=1.23， MeOH) 参考例 5
(一） 一 1一 〔2— 〔 （2 S) — 2— 〔 〔 （2 R) — 2— (2, 2—ジメチル ベンゾ 〔 1， 2— d〕 一 l， 3—ジォキサン— 6—ィル） _ 2—ヒドロキシェチ ノレ〕 ァミノ〕 一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフタレン一 7—ィルォキシ〕 ァ セチル〕 ピロリジン
2—プロモー N, N—ジメチルァセ卜アミ ドの代わりに 1—プロモアセチルビ 口リジンを用い、 参考例 4と同様に反応および処理を行い、 アモルファスの （一 ) — 1— 〔2— C (2 S) - 2 - 〔 〔 （2 R) — 2— (2, 2ージメチルベンゾ
〔1， 2— d〕 — 1, 3—ジォキサン— 6—ィル） — 2—ヒドロキシェチル〕 ァ ミノ〕 一 1, 2, 3, 4ーテトラヒ ドロナフ夕レン一 7—ィルォキシ〕 ァセチル 〕 ピロリジンを得た。
I R (film) ： 3401, 1649 cm—1
Ή-NMR (CDCh)
δ ppm： 1.45-1.70 (7H, m), 1.80-2.10 (5H, m), 2.56 (1H, dd, J=15.4,
8.3Hz), 2.70-3.05 (6H, m), 3.45-3.60 (4H, m), 4.55-4.65 (3H, ra)， 4.85 (2H, s), 6.65 (1H, d， J=2.7Hz), 6.73(1H, dd, J=8.4, 2.7Hz), 6.79 (1H, d， J=8.4Hz), 6.99 (1H, d, J=8.4Hz), 7.02 (1H, d, J= 1.9Hz)， 7.14 (1H， dd, J=8.4, 1.9Hz)
比旋光度： 〔α〕 D 25 =—47.0° (c=l.13， eOH)
(一） 一 1— 〔2— 〔 （2 S) — 2— 〔 〔 （2 R) — 2— （2， 2—ジメチル ベンゾ 〔1， 2— d〕 — l， 3 _ジォキサン— 6—ィル） 一 2—ヒ ドロキシェチ ル〕 ァミノ〕 一 1, 2， 3， 4ーテトラヒドロナフタレン一 7—ィルォキシ〕 ァ セチル〕 ピペリジン
2—プロモー N， N—ジメチルァセトアミ ドの代わりに 1—プロモアセチルビ ペリジンを用い、 参考例 4と同様に反応および処理を行い、 アモルファスの （一 ) — 1ー 〔2— 〔 （2 S) — 2— 〔 〔 （2 R) — 2 _ (2, 2—ジメチルベンゾ 〔1， 2— d〕 — 1， 3—ジォキサン— 6—ィル） — 2—ヒ ドロキシェチル〕 ァ ミノ〕 一 1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロナフタレン一 7—ィルォキシ〕 ァセチル 〕 ピぺリジンを得た。
I R (film) ： 3402, 1649 cm"1
'H-NMR (CDC1S)
<5 ppm： 1.40-1.70 (13H， m)， 1.95-2.10 (1H, m), 2.50-3.10 (7H, m), 3.40- 3.60 (4H， ID), 4.55-4.65 (3H, m), 4.85 (2H， s)， 6.65 (1H， d， J=2.7Hz), 6.73 (1H, dd, J=8.4, 2.7Hz), 6.80 (1H， d, J=8.4Hz), 6.99 (1H, d, J=8.4Hz), 7.02 (1H, d, J=l.8Hz), 7.14 (1H, dd, J=8.4, 1.8Hz)
比旋光度： (a) D 25 =— 45.6° (c=l.00, MeOH)
(―) - 4 - 〔2— 〔 (2 S) 一 2— 〔 〔 (2 R) - 2 - (2， 2—ジメチル ベンゾ 〔1, 2— d〕 — l， 3—ジォキサン一 6—ィル） 一 2—ヒ ドロキシェチ ノレ〕 ァミノ〕 一 1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロナフ夕レン一 7—ィルォキシ〕 ァ セチル〕 モルホリン
2—プロモー N， N—ジメチルァセ卜アミ ドの代わりに 4—プロモアセチルモ ルホリンを用い、 参考例 4と同様に反応および処理を行い、 アモルファスの （一 ) 一 4一 〔2— C (2 S) - 2 - C 〔 （2 R) - 2 - (2, 2 -ジメチルベンゾ CI, 2— d〕 — 1， 3 _ジォキサン一 6—ィル） — 2—ヒ ドロキシェチル〕 了 ミノ〕 一 1, 2, 3, 4—テトラヒ ドロナフタレン一 7—ィルォキシ〕 ァセチル 〕 モルホリンを得た。
I R (KBr)： 3438, 1652 cm"1
'H-NMR (CDCls)
δ ppm： 1.45-1.70 (7H, m), 2.00-2.10 (1H， m), 2.50-3.10 (7H, m), 3.55- 3.75 (8H, n0， 4.59 (1H, dd, J=9.1, 3.4Hz), 4.65 (2H, s)， 4.85 (2H, s), 6.65 (1H, d, J=2.6Hz), 6.72 (1H， dd, J=8.4, 2.6Hz), 6.80 (1H, d， J=8.4Hz), 7.00 (1H， d, J=8.4Hz), 7.03 (1H, d， J=l.8Hz)， 7.14 (1H， dd, J=8.4, 1.8Hz)
比旋光度： 〔α〕 D 25 =—52.2° (c=0.54, MeOH) 参考例 6
参考例 4で示した反応中、 （R) - ( + ) - 1 - (1一ナフチル） ェチルアミ ンの代わりに （S) — （一） 一 1一 （1—ナフチル） ェチルァミンを用いて参考 例 4と同様にして （+ ) - (S) - 2 - (2, 2—ジメチルベンゾ 〔1， 2— d 〕 ー 1, 3—ジォキサン— 6—ィル） — 2—ヒ ドロキシ砟酸を得た後、 下記の化 合物を得た。
(一） 一 2— 〔 （2 S) - 2 - 〔 〔 （2 S) - 2 (2, 2—ジメチルベンゾ 〔1, 2—d〕 — 1， 3—ジォキサン一 6—ィル） 2—ヒドロキシェチル〕 ァ ミノ〕 一 1, 2, 3, 4ーテ卜ラヒ ドロナフタレン 7—ィルォキシ〕 — N, N -ジメチルァセトアミ ド
融点： 130〜 131°C (再結晶溶媒：酢酸ェチル）
I R (KBr)： 3432, 1652 cm 一 1
'H-NMR (CDCla)
δ ppm： 1.45-1.65 (7H, m), 2.00-2.10 (1H, m), 2.58 (1H， dd, J=16.0,
8.9Hz), 2.65-3.10 (12H, m), 3.65 (1H, br), 4.60 (1H, dd, J=9.2, 3.5Hz), 4.64 (2H, s), 4.85 (2H, s), 6.65 (1H， d, J=2.6Hz)， 6.73 (1H， dd, J=8.4, 2.6Hz), 6.80 (1H, d, J-8.4Hz), 6.99 (1H, d, J=8.4Hz), 7.02 (1H, d, J=l.9Hz), 7.14 (1H, dd， J=8.4, 1.9Hz) 比旋光度： 〔α〕 D 25 =—25.6° (c=l.20, MeOH)
(一） 一 1— 〔2— 〔 （2 S) — 2— 〔 〔 （2 S) — 2— (2， 2—ジメチル ベンゾ 〔1, 2— d〕 _ l， 3—ジォキサン一 6—ィル） 一 2—ヒドロキシェチ ル〕 ァミノ〕 一 1, 2， 3, 4—テ卜ラヒドロナフタレン一 7—ィルォキシ〕 ァ セチル〕 ピロリジン
アモルファス
I R (KBr)： 3415, 1649 cm 一1
1H— NMR (CDCls)
δ ppm： 1.50-1.70 (7H, m), 1.80-2.10 (5H, m), 2.55-3.10 (7H, m), 3.52
(4H， t, J=6.6Hz), 4.55-4.65 (1H, m)， 4.58 (2H, s), 4.85 (2H， s), 6.65 (1H, d, J=2.6Hz), 6.74 (1H, dd, J=8.4, 2.7Hz), 6.80 (1H, d， J=8.4Hz), 6.95-7.05 (2H, m)， 7.10-7.15 (1H, m)
比旋光度： 0〕 D 25 =—26.9° (c=1.00， MeOH) 参考例 Ί
2 - C (2 S) - 2 - C C (2 RS) - 2 - C4—ベンジルォキシ一 3— (2 一ベンジルォキシェチル） フエニル〕 一 2—ヒ ドロキシェチル〕 ァミノ〕 一 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロナフタレン一 7—ィルォキシ〕 一 N， N—ジメチルァ セトアミ ド
2 - (5—ァセチル一 2—ヒ ドロキシフエニル） 酢酸メチル 8.0gを N, N—ジ メチルホルムアミ ド 120mlに溶かし、 ベンジルブロミ ド 5 mlおよび炭酸カリウム 5.8gを加え、 室温下に 16時間撹拌した。 反応液に氷約 100gとへキサン 200ralを加 え激しく撹拌させながら水 200mlを加えた。 析出した結晶をろ取後、 塩化メチレ ン一へキサンより再結晶し、 融点 85〜87。Cの 2— ( 5—ァセチルー 2—べンジル ォキシフヱニル） 酢酸メチル 10. lgを得た。
I R (KBr)： 1747, 1682 era →
^-NMR (CDCls) δ ppm： 2.55 (3H, s), 3.64 (3H， s), 3.71 (2H, s), 5.16 (2H, s)， 6.96
(1H, d， J=8.6Hz), 7.30-7.40 (5H, m), 7.85 (1H, d, 3=2.3Hz), 7.89 (1H, dd, J=8.6, 2.3Hz) 2— （5—ァセチルー 2—ベンジルォキシフヱニル） 酢酸メチル 9.0g、 オルト ギ酸メチル 18ml及びエチレングリコール 18mlを塩化メチレン 300mlに溶かし、 p- トルエンスルホン酸一水和物 60mgを加えて 12時間加熱還流した。 冷後、 反応液に トリェチルァミン 0.14mlを加え、 15分間撹拌した後、 この反応液をシリカゲルフ ラッシュカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：塩化メチレン） で粗精製し、 更 にシリカゲル中圧液体カラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：へキサン ジェチ ルエーテル = 3ノ2) で精製し、 油状の 2— 〔2 _ベンジルォキシー 5— （2— メチル— 1， 3—ジォキソラン— 2 —ィル） フヱニル〕 酢酸メチル 9.2gを得た。 I R (neat) ： 1742 cnT1
Ή-NMR (CDCls)
δ ppm： 1.65 (3H, s)， 3.63 (3H, s)， 3.68 (2H, s)， 3.80-3.85 (2H, m),
4.00-4.05 (2H, m), 5.07 (2H, s)， 6.88 (1H, d, J=8.4Hz), 7.30- 7.45 (7H, m)
2 - 〔2—ベンジルォキシー 5— （2—メチル一 1， 3—ジォキソラン一 2— ィル） フヱニル〕 酢酸メチル 9.0gをジェチルエーテル 130ralに溶かし、 氷冷撹拌 下に水素化リチウムアルミニウム l.Ogを少量ずつ加えた後、 1時間反応させた。 反応液に氷冷撹拌下、 水を少量ずつ加えた後、 生じた沈殿をろ去した。 ろ液を減 圧下に濃縮し、 油伏の 2— 〔2—ベンジルォキシー 5— （2—メチルー 1 , 3— ジォキソラン一 2—ィル） フエニル〕 エタノール 9.0 gを得た。
I R (neat) ： 3442 cm—1
Ή-NMR (CDC13)
δ ppm： 1.60-1.70 (4H, ID), 2.96 (2H, t, J=6.5Hz), 3.75-3.90 (4H, m)，
3.95-4.10 (2H, nO, 5.08 (2H, s)， 6.89 (1H, dd, J=7.0， 2.0Hz), 7.30-7.45 (7H, m) 2 - 〔2—ベンジルォキシ一 5— （2 _メチル一 1， 3—ジォキソラン— 2— ィル） フエニル〕 エタノール 9. Ogを N, N—ジメチルホルムアミ ド 100mlに溶か し、 氷冷撹拌下に 60%油中水素化ナトリウム 1.26gを加え、 室温下に 1時間反応 させた後、 氷冷撹拌下にべンジルブロミ ド 3.75mlを加え、 室温下に 16時間反応さ せた。 反応液に氷 100gと水 100mlを加え、 ジェチルェ一テルで抽出し、 減圧下に 溶媒を留去した。 残留物を 1, 2—ジメ トキシェタン 50mlに溶かし、 1規定塩酸 10mlを加え、 室温下に 30分間撹拌した後、 水を加え、 ジェチルェ一テルで抽出し 、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下に溶媒を留去後、 残留物をシリカゲ ル中圧液体カラムクロマトグラフィ一（ 溶出溶媒：へキサン/ジェチルエーテル = 2 1) で精製し、 油伏の 4， —ベンジルォキシー 3' — (2—べンジルォキ シェチル） ァセトフヱノン 8.5gを得た。
I R (neat) ： 1677 cm "
•H-NMR (CDCls)
«5 ppm： 2.54 (3H, s), 3.05 (2H, t, J=7.0Hz), 3.73 (2H, t, J=7.0Hz), 4.52
(2H， s), 5.13 (2H， s)， 6.92 (1H, d, J=8.5Hz), 7.20-7.40C10H, m)， 7.83 (1H, dd， J=8.5, 2.3Hz), 7.86 (1H, d, J=2.3Hz)
4 ' —ベンジルォキシ一 3' - (2—ベンジルォキシェチル） ァセトフエノン 8.0gと 30%臭化水素酢酸溶液 0.4mlをクロ口ホルム 80mlに溶かし、 臭素 1. Indの クロ口ホルム 30ml溶液を室温撹拌下に 2時間かけて滴下した。 反応液を弒圧下に 濃縮し、 残留物をシリカゲル中圧液体カラムクロマトグラフィー（ 溶出溶媒：へ キサン ジェチルエーテル = 2ノ 1 ) で精製し、 融点 53〜56°Cの 4' —ベンジル ォキシ一 3' - (2—ベンジルォキシェチル） 一 2—プロモアセトフエノン 3.9g を得た。
I R (KBr) ： 1684 cm-'
Ή-NMR (CDC")
δ ppm： 3.04 (2H, t, J=6.9Hz), 3.73 (2H, t， J=6.9Hz), 4.38 (2H, s)， 4.51
(2H， s)， 5.14 (2H, s)， 6.95 (1H, d， J=8.4Hz), 7.20-7.45(10H, m)， 7.85-7.90 (2H, m)
(S) — 2— (2—アミノー 1， 2， 3， 4ーテトラヒドロナフタレン一 7— ィルォキシ） 齚酸ェチル塩酸塩 600mgに水 20mlおよび塩化メチレン 20mlを加え、 氷冷撹拌下に炭酸水素ナトリウム 300mgを加え 30分間撹拌した。 有機層を分取し 、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去した。 残留物を N, N- ジメチルホルムアミ ド 0.5mlに溶かし、 一 10°C撹拌下に 4' 一ベンジルォキシ— 3， - ( 2—ベンジルォキシェチル） 一 2—ブロモアセトフエノン 440mgの N, N—ジメチルホルムアミ ド 1 ml溶液を加えた後、 0°Cで 20分間反応させた。 再び 、 反応液を一 10 に冷却し撹拌下に水素化ホウ素ナトリゥム 190ragを加えた後、 エタノール 4 mlを加え、 0°Cで 10分間反応させた。 反応混合物を氷水中に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出し、 水洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 弒圧下に溶媒を 留去した。 残留物をテトラヒ ドロフラン 10mlに溶かし、 トリエタノールアミン 0.7mlを加えた後、 16時間加熱還流した。 冷後、 水を加え鲊酸ェチルで抽出し、 水洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 '减圧下に溶媒を留去後、 残留物をシ リカゲル中圧液体カラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：塩化メチレンノエタノ —ル = 30/ 1 ) で精製し、 油状の 2— 〔 （2 S) — 2— 〔 〔 （2 RS) — 2— ！: 4—ベンジルォキシ一 3— ( 2—ベンジルォキシェチル） フエニル〕 一 2—ヒド 口キシェチル〕 ァミノ〕 一 1 , 2, 3, 4—テトラヒ ドロナフタレン— 7—ィル ォキシ〕 酢酸ェチル 540mgを得た。
I R (neat) ： 3297, 1759, 1736 era—1
Ή-NMR (CDCla)
δ ρρπι： 1.30 (3Η， t, J=7.1Hz), 1.50-1.65 (1H, m), 2.00-2.10 (1H, m),
2.50-2.85 (4H, m), 2.90-3.10 (5H, m), 3.72 (2H, t, J=7.3Hz), 4.27 (2H, q, J=7.1Hz), 4.51 (2H, s)， 4.57 (2H, s)， 4.62 (1H, dd,
J=9.0, 3.4Hz), 5.06 (2H, s)， 6.60 (1H, s)， 6.69 (1H, dd, J=8.4, 2.7Hz), 6.88 (1H, d， J=8.4Hz), 6.99 (1H, d， J=8.4Hz), 7.15-7.45 (12H, in) 2- C (2 S) - 2- C C (2 RS) - 2 - C4—ベンジルォキシ一 3— （2 —ベンジルォキシェチル） フエニル〕 — 2—ヒ ドロキシェチル〕 ァミノ〕 一 1， 2, 3, 4—テトラヒドロナフタレン— 7—ィルォキシ〕 酢酸ェチル 256ingおよ びジメチルァミン 2.2mlをテトラヒドロフラン 2.2mlに溶かし、 封管中 60°Cで 39 時間反応させた。 反応液を滅圧下に濃縮後、 残留物をシリカゲル中圧液体カラム クロマトグラフィ一（溶出溶媒：酢酸ェチル /エタノール = 1Z1) で精製し、 アモルファスの 2— ( (2 S) - 2 - C C (2 RS) - 2 - [4一べンジルォキ シ— 3— （ 2—ベンジルォキシェチル） フヱニル〕 — 2—ヒドロキシェチル〕 ァ ミノ〕 一 1， 2， 3, 4—テ卜ラヒドロナフタレン一 7—ィルォキシ〕 一N, N —ジメチルァセ卜アミ ド 230ragを得た。
I R (neat) ： 3381, 1655, 1649 cm'1
1H— NMR (CDCh)
δ ppm： 1.60-1.75 (1H, m), 2.05-3.15 (18H, m), 3.71 (2H, t, J=7.2Hz),
4.50 (2H， s), 4.63 (2H, s)， 4.75 (1H， d, J=7. Hz), 5.05 (2H, s)， 6.63 (1H， s), 6.74 (1H， dd, J=8.4, 2.7Hz), 6.87(1H, d， J=8.4Hz),
6.99 (1H， d, J=8.4Hz), 7.15-7.45 (12H, m) 参考例 8
(―) 一 2— 〔 （2 S) — 2— 〔 C (2 R) — 2— 〔4一ベンジルォキシー 3 ― (2—ベンジルォキシェチル） フエニル〕 — 2—ヒドロキシェチル〕 ァミノ〕 一 1， 2, 3, 4—テ卜ラヒ ドロナフタレン一 7—ィルォキシ〕 一 N， N—ジメ チルァセトアミ ド
ベンジル = 2— ( 2—ベンジルォキシェチル） フヱニル=エーテル 159mg およ び酢酸ナトリウム 123 を酢酸21111に懸濁し、 室温撹拌下に臭素 29 1 を加えた 後、 1時間反応させた。 反応液に亜硫酸ナトリゥム七水和物 lOOnigの水 20ml溶液 を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で順 次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下に溶媒を留去後、 残留物を シリ力ゲル中圧液体カラムクロマ卜グラフィ一 （溶出溶媒：へキサンノ塩化メチ レン = 2Z 1 ) で精製し、 油状のベンジル = 2 - (2一ベンジルォキシェチル） - 4 一ブロモフエ二ル=エーテル 173mgを得た。
Ή - N M R (CDC13)
δ ppm： 2. 97 (2H, t， J=7. OHz), 3. 68 (2H, t, J=7. 0Hz), 4. 50 (2H, s)， 5. 02
(2H, s)， 6. 75 (1H, d, 8. 7Hz), 7. 20-7. 40 (12H, m) ベンジル = 2— ( 2 —ベンジルォキシェチル） 一 4 一ブロモフエ二ル=エーテ ル 24. Ogをテトラヒドロフラン 200mlに溶かし、 1. 57モル濃度 n—プチルリチウ ムへキサン溶液 47. Oralを - 95°C撹拌下に加えた後、 15分間反応させた。 反応液を シユウ酸ジェチル 10. 8gのテ卜ラヒドロフラン 300ml溶液に一 95°C撹拌下に加え 、 1時間反応させた後、 エタノール 200mlおよび水素化ホウ素ナトリウム 755mg を順次加えた。 反応液を— 35°Cで 45分間撹拌後、 酢酸 4. 70mlを加え、 15分間撹拌 後、 炭酸水素ナトリウム 6. 9gの水 300ml溶液を加えて、 反応液を減圧下に濃縮し た。 残留物を酢酸ェチルで抽出し、 水洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下に溶媒を留去し、 残留物をシリ力ゲル中圧液体力ラムクロマトグラフィー (溶出溶媒：へキサン 酢酸ェチル = 3 / 1 ) で精製し、 油状の 2— 〔4 一ベン ジルォキシ— 3— ( 2 —ベンジルォキシェチル） フエニル〕 一 2 —ヒドロキシ酢 酸ェチル 19. 9gを得た。
1 R (neat) ： 3456, 1735 cm— 1
Ή - N M R (CDCls)
δ ppm： 1. 21 (3H， t, J=7. 1Hz), 3. 02 (2H, t, J=7. 3Hz), 3. 34 (1H, d， J=
5. 9Hz), 3. 70 (2H， t， J=7. 3Hz), 4. 10-4. 30 (2H, m), 4. 51 (2H, s)， 5. 05 (2H, s)， 5. 08 (1H， d， J=5. 9Hz), 6. 87 (1H， d， J=8. 4Hz), 7. 20-7. 40 (12H， m) 2 - 〔 4 一ベンジルォキシ一 3— ( 2 —ベンジルォキシェチル） フエニル〕 ―
2 —ヒドロキシ酢酸ェチル 39. 7gをエタノール 40mlに懸濁し、 氷冷撹拌下に 2規 定水酸化ナ卜リゥ厶水溶液 57mlを加えた後、 室温下に 1時間反応させた。 反応液 に 2規定硫酸水溶液 57mlを氷冷撹拌下に加えた後、 酢酸ェチルで抽出し、 水洗後 、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 '减圧下に溶媒を留去し、 油状の 2 — 〔4 一 ベンジルォキシー 3— （ 2—ベンジルォキシェチル） フエニル〕 一 2—ヒ ドロキ シ酢酸 35. lgを得た。
1 R (neat) ： 3399, 1734, 1719 cm—1
Ή-NMR (CDCls)
δ ppm： 3.01 (2H, t, J=7.1Hz), 3.71 (2H, t, J=7. lHz)， 4.50 (2H, s), 5.06
(2H, s), 5.16 (1H， s), 6.89 (1H, d， J=8.4Hz), 7.20-7.40 (12H, m)
2 - 〔4一ベンジルォキシー 3— (2—ベンジルォキシェチル） フエニル〕 一
2—ヒドロキシ酢酸 1.73g、 (S) 一 2—アミノー 7—ヒドロキシテトラリン臭 化水素酸塩 1.18gおよびべンゾ卜リアゾ一ルー 1—ィルォキシトリス （ジメチル ァミノ） ホスホニゥムへキサフルォロホスフヱ一ト 1.95gを N, N—ジメチルホ ルムァミ ド 11mlに溶かし、 室温撹拌下にトリェチルァミ ン 1.23mlを加えた後、 3 時間反応させた。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 水洗後、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した。 減圧下に溶媒を留去し、 残留物をシリカゲル中圧液体力 ラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：へキサン/酢酸ェチル = 1Z1) で粗精製 し、 2 _ 〔4一ベンジルォキシー 3— (2—ベンジルォキシェチル） フエニル〕 一 2—ヒ ドロキシ一 N— ( (2 S) — 7—ヒ ドロキシ一 1, 2, 3, 4—テトラ ヒ ドロナフタレン— 2—ィル） ァセ卜アミ ド （ジァステレオマー混合物） を得た 。 この混合物をシリカゲル中圧液体カラムクロマトグラフィー （溶出溶媒： ジェ チルエーテル） で分離し、 アモルファスの （一） 一 （2 R) — 2— 〔4—ベンジ ルォキシ一 3— （2—ベンジルォキシェチル） フエニル〕 一 2—ヒドロキシ一 N — ( (2 S) — 7—ヒ ドロキシ一 1， 2, 3, 4—テトラヒドロナフタレン一 2 —ィル） ァセトアミ ド （低極性異性体） 1.08g及びアモルファスの （一） ― （2 S) — 2— 〔 4一ベンジルォキシ— 3— (2—ベンジルォキシェチル） フヱニル 〕 一 2—ヒ ドロキシ一 N— ( ( 2 S) — 7—ヒドロキシー 1, 2, 3, 4—テト ラヒドロナフタレン一 2—ィル） ァセ卜アミ ド （高極性異性体） 0.94gを得た。 低極性異性体
I R (film) ： 3382， 1650 cm—1
'H-NMR (CDCls) δ ppm： 1.60-1.75 (1H, m), 1.85-2.00 (1H, m), 2.51 (1H， dd， J=16.3,
7.7Hz), 2.55-2.80 (2H， m), 2.85-3.05 (3H, m)， 3.49 (1H, d, J= 3.3Hz)， 3.66 (2H, t, J=7.4Hz), 4.15-4.25 (1H, m), 4.47 (2H， s)， 4.89 (1H, d, J=3.3Hz), 5.00 (2H, s)， 6.32 (1H, br s), 6.37 (1H， d, J=2.5Hz), 6.49 (1H， d, J=8.0Hz), 6.56 (1H, dd, J=8.3, 2.5Hz), 6.81 (1H, d, J=8.4Hz), 6.85 (1H, d, J=8.3Hz), 7.10 (1H， d， J= 2.2Hz), 7.14 (1H, dd, J=8.4, 2.2Hz), 7.20-7.40 (10H, m) 比旋光度： 〔α〕 D 3 1 = - 59.5° (c=1.08， MeOH)
高極性異性体
I R (film) ： 3387, 1655 cm"1
Ή-NMR (CDCls)
δ ppm： 1.60-1.75 (1H， m), 1.90-2.00 (1H, m), 2.49 (1H, dd, J=16.3,
8.3Hz), 2.65-2.80 (2H, m), 2.90-3.05 (3H, m), 3.57 (1H, br s)， 3.69 (2H, t, J=7. lHz)， 4.15-4.25 (1H, m), 4.49 (2H, s), 4.91 (1H, d, J=3.4Hz), 5.02 (2H， s)， 6.02 (1H, br s)， 6.35-6.45 (2H， m), 6.59 (1H， dd, J=8.3, 2.6Hz), 6.84 (1H， d, J=8.4Hz), 6.88 (1H， d, J=8.3Hz), 7.10-7.40 (12H, m)
比旋光度： 0〕 D 31=— 4.8 ° (c=l.05, MeOH) (―) 一 (2 R) 一 2— 〔4—ベンジルォキシー 3— （2—ベンジルォキシェ チル） フエニル〕 一 2—ヒドロキシ一N— ( (2 S) — 7—ヒドロキシ一 1， 2 ， 3， 4ーテトラヒドロナフタレン一 2—ィル） ァセトアミ ド （低極性異性体） 1.08gをテ卜ラヒ ドロフラン 20ralに溶かし、 ボランジメチルスルフィ ド錯体 438 β 1 を加え、 3時間加熱還流した後、 卜リエタノールァミン 1.14 gのテトラヒド 口フラン lml溶液を加え、 更に 6時間加熱還流した。 冷後、 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 水洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下に溶媒 を留去後、 残留物を酢酸ェチルより再結晶し、 融点 147〜 150°Cの （一） 一 （1 R) — 1— 〔4一べンジルォキシ— 3 _ ( 2—ベンジルォキシェチル） フヱニル 〕 一 2— ( (2 S) — 7—ヒ ドロキン一 1， 2， 3， 4ーテトラヒドロナフタレ ン一 2—ィルァミノ） エタノ一ル 687mgを得た。
I R (KBr) ： 3430, 3290， 3190 cm — 1
^-NMR (CDCls)
δ ppm： 1.50-1.65 (1H, m), 2.00-2.10 (1H, m), 2.54 (1H, dd， J=17.7,
10.6Hz), 2.65-2.85 (3H， m), 2.90-3.10 (5H, m), 3.72 (2H, t， J= 7.2Hz), 4.51 (2H， s), 4.62 (1H, dd, J=9.0, 3.4 Hz), 5.05 (2H, s), 6.52 (1H， d, J=2.6Hz), 6.60 (1H, dd, J=8.2， 2.6Hz)， 6.87 (1H, d, J=8.3Hz), 6.94 (1H， d， J=8.2Hz), 7.15-7.40 (12H, m) 比旋光度： 〔α〕 D 31 = -47.9° (c=l.10, テトラヒドロフラン）
(一） 一 ( 1 R) - 1 - 〔4—ベンジルォキシ— 3— （2—ベンジルォキシェ チル） フエニル〕 一 2— （ （2 S) - 7—ヒ ドロキシ一 1， 2, 3, 4—テトラ ヒドロナフ夕レン一 2—ィルァミノ） エタノール 450mgを塩化メチレン 4mlに溶 かし、 室温撹拌下 5規定水酸化ナトリウム水溶液 860 //1 および 2—プロモー N ， N—ジメチルァセトアミ ド 143mgを順次加えた後、 室温下に 3時間反応させた 。 反応液に 2—プロモー N, N—ジメチルァセトアミ ド 143mgを追加し、 更に室 温下に 1時間反応させた後、 ジェチルアミ ン
Figure imgf000038_0001
を加え、 30分間撹拌した。 反応液に飽和食塩水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下に溶媒を留去後、 残留物をァミノプロピル化 シリ力ゲル中圧液体力ラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：酢酸ェチル） で精製 し、 油状の （一） — 2— 〔 （2 S) — 2— 〔 〔 （2 R) — 2— 〔4—ベンジルォ キシ一 3— （ 2—ベンジルォキシェチル） フエニル〕 — 2—ヒドロキシェチル〕 ァミノ〕 一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフタレン一 7—ィルォキシ〕 一 N, N—ジメチルァセ卜アミ ド 410mgを得た。
I R (neat) ： 3410， 1656 cm"1
Ή-NMR (CDCla)
δ ppm： 1.50-1.65 (1H, π , 2.00-2.10 (1Η， m), 2.56 (1Η, dd, J=15.7,
8.4Hz), 2.65-3.10 (14H, m), 3.72 (2H, t, J=7.5Hz), 4.51 (2H， s)， 4.60-4.70 (3H, m), 5.06 (2H， s), 6.58 (1H, d, ]=2.7Hz), 6.74(1H, dd, J=8.4, 2.7Hz), 6.88 (1H， d, J=8.4Hz)， 6.99 (1H, d， J=8.4Hz), 7.15-7.45 (12H, m)
比旋光度： (a) D 25 = - 41.1° (c =1.00, MeOH) 参考例 9
(一） 一 2— [ (2 S) — 2— C C (2 S) — 2 — 〔4一ベンジルォキシ— 3 - (2—ベンジルォキシェチル） フエニル〕 一 2—ヒドロキシェチル〕 ァミノ〕 一 1， 2, 3, 4 —テトラヒ ドロナフタレン一 7—ィルォキシ〕 一 N， N—ジメ チルァセ卜アミ ド
参考例 8で得た （一） 一 （2 S) — 2— 〔4—ベンジルォキシ - 3— （2—ベ ンジルォキシェチル） フエニル〕 一 2—ヒドロキシー N— ( (2 S) — 7—ヒド 口キシー 1, 2， 3， 4—テトラヒドロナフタレン一 2—ィル） ァセトアミ ド （ 高極性異性体） を用い、 参考例 8と同様に反応および処理を行い、 油状の （一） - 2— 〔 （2 S) — 2 — 〔 〔 （2 S) — 2— 〔4—ベンジルォキシ一 3— （2— ベンジルォキシェチル） フエニル〕 — 2—ヒドロキシェチル〕 ァミノ〕 一 1， 2 , 3, 4—テトラヒドロナフタレン一 7—ィルォキシ〕 一 N， N—ジメチルァセ トアミ ドを得た。
I R (neat) ： 3409, 1655 cm—1
Ή-NMR (CDCls)
δ ppra： 1.50-1.65 (1H， m), 2.00-2.10 (1H, m), 2.57 (1H, dd, J=16.0,
8.8Hz), 2.65-3.10 (14H, m), 3.71 (2H， t, J=7.2Hz), 4.50 (2H, s), 4.55-4.65 (3H， m), 5.05 (2H, s)， 6.64 (1H, d, 1=2.7Hz), 6.73 (1H, dd, J=8.4, 2.7Hz), 6.87 (1H, d， J=8.4Hz), 6.98 (1H， d， J= 8.4Hz), 7.15-7.45 (12H， m)
比旋光度： 〔α〕 D 3 ' =—24.2° (c=l.08, MeOH)
(一） - 1 - 〔2— 〔 （2 S) — 2— 〔 〔 （2 R) - 2 - 〔4—ベンジルォキ シ— 3— （2—ベンジルォキシェチル） フヱニル〕 一 2—ヒドロキシェチル〕 ァ ミノ〕 ー 1， 2, 3， 4—テ卜ラヒ ドロナフタレン一 7—ィルォキシ〕 ァセチル 〕 ピロリジン
参考例 8で得た （一） ― （2 R) — 2— 〔4一ベンジルォキシ— 3— (2—べ ンジルォキシェチル） フエニル〕 一 2—ヒドロキシー N— ( (2 S) — 7—ヒド 口キシ一 1， 2， 3， 4ーテトラヒドロナフタレン一 2—ィル） ァセトアミ ド （ 低極性異性体） と 1一プロモアセチルピロリジンを用い、 参考例 8と同様に反応 および処理を行い、 油状の （一） 一 1 _ 〔2— 〔 （2 S) - 2 - 〔 〔 （2 R) - 2 - 〔4一ベンジルォキシー 3— （2—ベンジルォキシェチル） フヱニル〕 一 2 —ヒドロキシェチル〕 ァミノ〕 一 1， 2， 3， 4—テトラヒドロナフタレン一 7 —ィルォキシ〕 ァセチル〕 ピロリジンを得た。
I R (neat) ： 3401, 1652 cm—1
'Η— NMR (CDCls)
δ ppm： 1.40-1.75 (1H, m)， 1.80-2.10 (5H, m), 2.50-2.60 (1H, m), 2.65- 3.10 (8H, m), 3.45-3.55 (4H, m), 3.72 (2H, t， 1=1.3Hz), 4.51 (2H， s)， 4.55-4.65 (3H, m), 5.06 (2H， s)， 6.65 (1H, d, J=2.7Hz), 6.74 (1H， dd, J=8.4, 2.7Hz), 6.88 (1H, d， J=8.4Hz), 6.99 (1H， d,
J=8.4Hz), 7.15-7.45 (12H, m)
比旋光度： 〔 α〕 D 25 =— 41.4° (c=0.59, MeOH)
(一） - 1 - 〔2— 〔 （2 S) - 2 - 〔 〔 （2 R) - 2 - 〔4一べンジルォキ シ一 3— ( 2—ベンジルォキシェチル） フエニル〕 一 2—ヒドロキシェチル〕 ァ ミノ〕 — 1, 2， 3, 4—テ卜ラヒドロナフタレン一 7—ィルォキシ〕 ァセチル 〕 ピぺリジン
参考例 8で得た （一） ― （2 R) — 2— 〔4—ベンジルォキシ— 3— (2—べ ンジルォキシェチル） フエニル〕 — 2—ヒドロキシ一 N— ( (2 S) — 7—ヒド 口キシー 1， 2， 3, 4—テトラヒドロナフタレン一 2—ィル） ァセトアミ ド （ 低極性異性体） と 1一プロモアセチルビペリジンを用い、 参考例 8と同様に反応 および処理を行い、 油状の （―） — 1 _ 〔2— 〔 （2 S) - 2 - 〔 〔 （2 R) - 2 - 〔 4—ベンジルォキシ— 3— （ 2—ベンジルォキシェチル） フエニル〕 一 2 —ヒ ドロキシェチル〕 ァミノ〕 ー 1， 2, 3 , 4—テトラヒドロナフタレン一 7 一ィルォキシ〕 ァセチル〕 ピぺリジンを得た。
1 R (neat) ： 3395， 1649 cm—1
Ή-NMR (CDC13)
δ ppm： 1.30-1.70 (9H， m), 1.95-2.05 (1H, m), 2.50-3.10 (9H, m), 3.45- 3.60 (4H, m)， 3.72 (2H, t, J=7.2Hz), 4.51 (2H， s)， 4.55-4.65 (3H， m)， 5.06 (2H， s)， 6.65 (1H, d， 1=2.7Hz), 6.73 (1H, dd, J=8.4, 2.7Hz), 6.88 (1H， d， J=8.4Hz), 6.95-7.05 (1H, m)， 7.15- 7.45 (12H, m)
比旋光度： 〔α〕 D 30 =— 78.1° (c=0.52, CHC13)
(―) - 4 - 〔2— [ (2 S) - 2 - 〔 [ (2 R) - 2 - 〔4一べンジルォキ シー 3— (2—ベンジルォキシェチル） フエニル〕 一 2—ヒドロキシェチル〕 ァ ミノ〕 一 1， 2, 3， 4ーテトラヒドロナフタレン一 7—ィルォキシ〕 ァセチル 〕 モルホリン
参考例 8で得た （―） 一 （2 R) - 2 - 〔4—ベンジルォキシー 3— （2—ベ ンジルォキシェチル） フエニル〕 一 2—ヒドロキシー N— ( (2 S) — 7—ヒド 口キシ一 1 , 2， 3, 4—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル） ァセトアミ ド （ 低極性異性体） と 4 一プロモアセチルモルホリンを用い、 参考例 8と同様に反応 および処理を行い、 油伏の （一） — 4一 〔2— C ( 2 S) 一 2— 〔 〔 （2 R) —
2 - 〔4—ベンジルォキシ— 3— （ 2—ベンジルォキシェチル） フエニル〕 一 2 ーヒドロキシェチル〕 ァミノ〕 一 1 , 2， 3， 4 —テトラヒ ドロナフタレン一 7 一ィルォキシ〕 ァセチル〕 モルホリンを得た。
I R (neat) ： 3403, 1655, 1649 cm"1
1H— NMR (CDCh)
<5 ppm： 1.40-1.80 (4H, m), 2.00-2.10 (1H， m), 2.50-3.10 (9H, m), 3.40- 3.75 (9H, in), 4.51 (2H, s), 4.55-4.65 (3H, m)， 5.06 (2H， s)， 6.64 (1H， d, 1-2.7Hz), 6.72 (1H, dd, J=8.4, 2.7Hz), 6.88 (1H, d， J=8.4Hz), 6.95-7.05 (1H， m), 7.15-7.45 (12H, ID)
比旋光度： 〔α〕 D 3° = - 46.9° (c=0.52， CHC13) 参考例 1 0
2— C (2 S) - 2 - 〔 〔 （2 RS) — 2—ヒドロキシ一 2— （4ーヒドロキ シー 3—ヒドロキシメチルフエニル） ェチル〕 ァミノ〕 一 1, 2, 3, 4—テト ラヒドロナフタレン一 7—ィルォキシ〕 酢酸ェチル
(S) — 2— （ 2—ァミノ一 1 , 2, 3， 4 -テトラヒドロナフタレン一 7— ィルォキシ） 酢酸ェチル塩酸塩 42.5gに水 500ral及び塩化メチレン 1000mlを加え 、 氷冷撹拌下に炭酸水素ナトリウム 19.0gを加え 1時間撹拌した。 有機層を分取 し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去した。 残留物を N, N —ジメチルホルムアミ ド 370rolに溶かし、 一 10°C撹拌下に 2—プロモー 1— (2 , 2—ジメチルベンゾ 〔1, 2—d〕 一 1， 3—ジォキサン一 6—ィル） 一 1一 エタノン 21.0gの N, N—ジメチルホルムアミ ド 220ml溶液を加えた後、 0°Cで 1時間反応させた。 反応液を一 10°Cに冷却し、 撹拌下に水素化ホウ素ナトリウム 14.0gを加え、 更に、 エタノール 180ralを加えた後、 0 °Cで 1時間反応させた。 反応混合物を氷水中に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出し、 水洗後、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留去した。 残留物をテトラヒドロフラン 350mlに溶 かし、 トリエタノールアミ ン 22gを加えた後、 12時間加熱還流した。 冷後、 反応 液に水を加え酢酸ェチルで抽出し、 水洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下に溶媒を留去後、 残留物をシリ力ゲル中圧液体力ラムクロマトグラフィー (溶出溶媒：酢酸ェチルノエ夕ノ一ル= 7/ 1 ) で精製し、 ァモルファスの 2— i (2 S) - 2- C C (2 RS) - 2 - (2, 2—ジメチルベンゾ 〔1， 2— d 〕 一 1， 3—ジォキサン— 6—ィル） 一 2—ヒ ドロキシェチル〕 ァミノ〕 — 1 , 2, 3， 4ーテトラヒドロナフタレン— 7—ィルォキシ〕 酢酸ェチル 12.7gを得 た。
I R ( Br)： 3304， 1758, 1737 cm 一1
'H-NMR (CDCla)
δ ppm： 1.30 (3H, t， J=7.1Hz), 1.45-1.70 (7H, m), 2.00-2.10 (1H, m),
2.50-3.10 (7H, m)， 4.27 (2H， q, J=7.1Hz), 4.55-4.65 (3H, m), 4.84 (2H, s), 6.61 (1H, s)， 6.69 (1H， dd, J=8.4, 2.6Hz), 6.79 (1H, d, J=8.4Hz), 6.99 (1H， d， J=8. Hz), 7.02 (1H, s), 7.13 (1H, d， J=8.4Hz)
2 - C (2 S) 一 2— 〔 〔 （2 R S) — 2— (2, 2—ジメチルベンゾ 〔1 , 2— d〕 — l， 3—ジォキサン一 6—ィル） 一 2—ヒ ドロキシェチル〕 ァミノ〕
- 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフタレン一 7 —ィルォキシ〕 酢酸ェチル 11.5 g を 1,2-ジメ 卜キシェタン 75mlに懸濁し、 20°C以下に保ちながら 1規定塩酸 252 mlを滴下後、 室温で 30分間反応させた。 反応液に 0°C撹拌下炭酸水素ナトリウム 23.3gを加えた後、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および 食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下に溶媒を留去後、 残 留物をシリ力ゲル中圧液体カラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：酢酸ェチルノ エタノール - 5Z 1 ) で精製し、 アモルファスの 2— 〔 (2 S) — 2— [ 〔 (2 R S) — 2—ヒ ドロキシ一 2— （ 4—ヒ ドロキシ一 3—ヒドロキシメチルフエ二 ル） ェチル〕 ァミノ〕 一 1， 2 , 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 7—ィルォ キシ〕 酢酸ェチル 7.2gを得た。
I R (KBr)： 3191, 1763, 1752, 1738 cm
'H-NMR (DMSO-de)
δ ppm： 1.15-1.25 (3H, m), 1.35-1.55 (1H, m)， 1.70 (1H, br s)， 1.85-2.00
(1H, m), 2.35-2.50 (1H, m), 2.55-3.00 (6H, m), 4.10-4.20 (2H, m), 4.40-4.55 (3H, m)， 4.65-4.70 (2H， m), 4.94 (1H, br s)， 5.08
(1H, br s), 6.55-6.70 (2H， m), 6.69 (1H， d, J=8.2Hz), 6.95 (1H, d， J=8.2Hz), 7.01 (1H, d, J=8.2Hz), 7.25-7.30 (1H, ra), 9.17 (1H, br s)
参考例 1 1
4 - C (2 S) - 2 - 〔 〔 (2 R S) — 2— (2, 2—ジメチルペンゾ 〔1， 2 — d〕 一 1 , 3—ジォキサン一 6 —ィル） 一 2—ヒ ドロキシェチル〕 ァミノ〕 — 1， 2 , 3, 4—テトラヒ ドロナフタレン一 7 —ィルォキシ〕 一 N, N—ジメ チル酪酸ァミ ド (S) — 4— (2—アミノー 1， 2, 3, 4ーテトラヒドロナフタレン一 7— ィルォキシ） 一 N， N—ジメチル酪酸アミ ド 263mgおよび卜リエチルアミ ン 360 1 を N, N—ジメチルホルムアミ ド 5mlに溶かし、 2—ブロモ— 1一 （2, 2 —ジメチルベンゾ 〔1, 2— d〕 一 l， 3—ジォキサン— 6—ィル） 一 1—エタ ノン 245mgの N， N—ジメチルホルムアミ ド 2 ml溶液を氷冷撹拌下に加え、 25分 間反応させた。 更に反応液に氷冷撹拌下に水素化ホウ素ナトリウム 220mgおよび エタノール 5mlを加え、 1.5時間撹拌した。 反応液を氷水中に注ぎ、 酢酸ェチル で抽出し、 水洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 '减圧下に溶媒を留去後、 残留物に卜リエタノールアミン 260mgのテトラヒ ドロフラン 7ml溶液を加え、 12 時間加熱還流した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 水洗後、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥した。 減圧下に溶媒を留去し、 残留物をシリカゲル中圧液体 カラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：齚酸ェチル エタノール = 6Z1) で精 製し、 アモルファスの 4一 C (2 S) - 2 - 〔 [ (2 RS) 一 2— (2, 2—ジ メチルベンゾ 〔1, 2— d〕 一 1, 3—ジォキサン一 6—ィル） 一 2—ヒ ドロキ シェチル〕 ァミノ〕 一 1, 2， 3， 4ーテトラヒドロナフタレン一 7—ィルォキ シ〕 — N， N—ジメチル酪酸アミ ド 165mgを得た。
I R (KBr)： 3445, 1631 cm
'H-NMR (CDCls)
δ pm： 1.53-1.70 (7H， m), 2.00-2.20 (3H, m), 2.45-3.10 (15H, m), 3.95- 4.05 (2H, ID), 4.60-4.65 (1H， m), 4.85 (2H, s), 6.60 (1H, s)，
6.65-6.75 (1H, m), 6.80 (1H, d, J=8.4Hz), 6.98 (1H, d, J=8.4Hz),
7.03 (1H, s), 7.10-7.20 (1H, m)
実施例 1
2— 〔 （2 S) — 2— 〔 〔 （2 RS) — 2—ヒ ドロキシー 2— (4—ヒ ドロキ シ一 3—ヒ ドロキシメチルフエニル） ェチル〕 ァミノ〕 一 1 , 2， 3, 4—テト ラヒ ドロナフタレン一 7—ィルォキシ〕 一 N， N—ジメチルァセトアミ ド （化合 物 1)
2 - [ (2 S) - 2 - 〔 [ ( 2 R S) 一 2—ヒ ドロキシー 2— （4ーヒ ドロキ シ一 3—ヒドロキシメチルフエニル） ェチル〕 ァミノ〕 一 1 , 2， 3, 4—テ卜 ラヒドロナフタレン一 7—ィルォキシ〕 酢酸ェチル 2.00gをジメチルァミ ン 17.9 g のテトラヒドロフラン 10ml溶液に溶かし、 封管中 65°Cで 36時間反応させた。 反 応液を減圧下に濃縮し、 残留物をァミノプロピル化シリ力ゲル中圧液体カラムク ロマ卜グラフィ一 （溶出溶媒： クロ口ホルム/メタノール = 1 0/1) で精製し 、 アモルファスの 2— C (2 S) — 2— C [ (2 RS) 一 2—ヒドロキシ _ 2—
(4ーヒドロキシ一 3—ヒドロキシメチルフエニル） ェチル〕 ァミノ〕 一 1， 2 , 3 , 4ーテトラヒ ドロナフタレン一 7—ィルォキシ〕 一 N, N—ジメチルァセ トアミ ド （化合物 1 ) 1.58gを得た。
I R (KBr) ： 3395, 1652 cm 一1
- NMR (CDCls)
δ ppm： 1.50-1.65 (1H， m), 1.95-2.10 (1H, m)， 2.45-2.60 (1H， m), 2.65- 2.85 (3H, m)， 2.85-3.00 (6H, ra)， 3.05-3.10 (3H, m), 4.55-4.70 (3H， m), 4.75-4.85 (2H, m), 6.55-6.65 (1H, m), 6.65-6.75 (1H, m), 6.80-6.85 (1H, m), 6.90-7.05 (2H, m), 7.10-7.20 (1H, m) 実施例 2
実施例 1と同様にして以下の化合物を得た。
2 - [ (2 S) - 2 - 〔 C ( 2 R S) 一 2—ヒ ドロキシ一 2— (4—ヒドロキ シー 3—ヒドロキシメチルフエニル） ェチル〕 ァミノ〕 — 1， 2, 3， 4ーテト ラヒ ドロナフタレン一 7—ィルォキシ〕 ァセ卜アミ ド （化合物 2)
アモルファス
I R (KBr) ： 3410, 1666 cm—1
Ή-NMR (DMS0-de)
δ ppm： 1.40-1.75 (2H, m), 1.85-2.00 (1H， m), 2.40-3.00 (7H, m), 4.30- 4.35 (2H, m), 4.40-4.55 (3H, m), 4.93 (1H, br s), 5.08 (1H, br s)， 6.60-6.75 (3H, m), 6.90-7.05 (2H, m)， 7.25-7.30 (1H, m), 7.35 (1H, br s), 7.44 (1H, br s)， 9.15 (1H, br s) 4一 〔2— C (2 S) — 2— 〔 〔 （2 RS) — 2—ヒドロキシー 2— （4ーヒ ドロキシ一 3—ヒドロキシメチルフエニル） ェチル〕 ァミノ〕 一 1 , 2， 3, 4 -テトラヒドロナフタレン— 7—ィルォキシ〕 ァセチル〕 モルホリン （化合物 3 )
アモルファス
I R (KBr) ： 3400, 1645 cm—'
Ή-NMR (DMSO-de)
<5 ppm： 1.35-1.80 (2H, m), 1.85-2.00 (1H, m), 2.35-2.95 (7H, m), 3.35- 3.65 (8H, a), 4.40-4.55 (3H, m), 4.70-4.75 (2H, m), 4.89 (1H, br s)， 5.03 (1H, br), 6.55-6.75 (3H, □), 6.90-7.05 (2H， m)，
7.25-7.30 (1H, m), 9.13 (1H, br s)
1 - 〔2— 〔 （2 S) — 2— 〔 〔 （2 RS) — 2—ヒドロキシー 2— （4ーヒ ドロキシ一 3—ヒドロキシメチルフエニル） ェチル〕 ァミノ〕 一 1， 2, 3, 4 ーテトラヒ ドロナフタレン— 7—ィルォキシ〕 ァセチル〕 ピぺリジン （化合物 4 )
ァモルファス
I R (KBr) ： 3381， 1635 cm 一1
'H-NMR (CDCla)
S ppm： 1.35-1.80 (7H, m), 1.95-2.10 (1H, m), 2.40-3.10 (7H, m), 3.40- 3.65 (4H, ID), 4.55-4.65 (3H, m), 4.85 (2H, s)， 6.60-6.75 (2H, ID), 6.80-6.90 (1H, ID), 6.97 (1H, d, J=8.3Hz), 7.06 (1H, d， J= 2.1Hz), 7.17 (1H, d， J=8.1Hz) 1— 〔2— 〔 （2 S) — 2— 〔 〔 （2 RS) — 2—ヒドロキシー 2— （4ーヒ ドロキシー 3—ヒドロキシメチルフヱニル） ェチル〕 ァミノ〕 — 1， 2, 3, 4 ーテトラヒドロナフタレン一 7—ィルォキシ〕 ァセチル〕 ピロリジン （化合物 5 )
ァモルファス I R (KBr) ： 3374, 3304, 1645 cm -1
'H-NMR (CDCls)
δ ppm： 1.50-1.65 (1H, ra)， 1.80-2.10 (5H, m), 2.40-2.55 (1H, m), 2.65- 3.00 (6H, m)， 3.52 (4H, t, J=6.9Hz)， 4.50-4.65 (3H, m), 4.75- 4.85 (2H, m), 6.55-6.75 (2H, m), 6.80-6.85 (1H, m)， 6.95-7.05
(2H, m), 7.10-7.15 (1H, m) 実施例 3
(-) — 2— 〔 (2 S) - 2 - 〔 〔 (2 R) 一 2—ヒドロキシ一 2— （4—ヒ ドロキシ一 3—ヒ ドロキシメチルフエニル） ェチル〕 ァミノ〕 一 1, 2， 3, 4 —テトラヒドロナフタレン一 7—ィルォキシ〕 一 N， N—ジメチルァセトアミ ド (化合物 6 )
(一） - 2 - 〔 （2 S) — 2— 〔 〔 （2 R) - 2 - (2, 2—ジメチルベンゾ 〔1， 2— d〕 一 1， 3—ジォキサン一 6—ィル） 一 2—ヒドロキシェチル〕 ァ ミノ〕 一 1， 2， 3, 4ーテトラヒ ドロナフタレン一 7—ィルォキシ〕 一 N, N —ジメチルァセトアミ ド 192mgを 1, 2—ジメ トキシェタン 3.8mlに溶かし、 氷 冷撹拌下に 1規定塩酸 4.2mlを加え、 室温下に 2時間反応させた。 反応液に飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和した後、 減圧下に濃縮乾固し、 残留物に テトラヒドロフラン及びエタノールを加えて不溶物をろ去した。 ろ液を減圧下に 澳縮し、 残留物をァミノプロピル化シリカゲル中圧液体カラムクロマトグラフィ 一 (溶出溶媒：酢酸ェチル エタノール = 5ノ 1) で精製後、 メタノールより再 結晶し、 融点 175〜 176°Cの （―） ー 2 - 〔 （2 S) — 2 - 〔 〔 （2 R) - 2— ヒドロキシー 2— （ 4ーヒドロキシ一 3—ヒドロキシメチルフェニル） ェチル〕 ァミノ〕 一 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロナフタレン一 7—ィルォキシ〕 一 N, N—ジメチルァセ卜アミ ド （化合物 6) 142mgを得た。
I R (KBr) ： 3363, 1648 cm - 1
Ή-NMR (DMS0-de)
δ ppm： 1.40- 1.50 (1H, m)， 1.65 (1H, br s), 1.85-1.95 (1H, m), 2.43 (1H, dd， J=15.8, 8.4Hz), 2.55-3.00 (12H, ra), 4.40-4.55 (3H, m), 4.70( 2H， s)， 4.95 (1H, br)， 5.05-5.15 (1H, m), 6.55-6.70 (3H, m)， 6.93 (1H, d, J= 8.3Hz), 7.00 (1H, dd, J=8.2， 2.0Hz), 7.27 (1H， d, J=2.0Hz), 9.20 (1H, br)
比旋光度： 〔α〕 D 25 =—80.0。 (c=l.03, AcOH) 実施例 4
(一） - 1 - 〔2— 〔 （2 S) - 2 - 〔 C (2 R) 一 2—ヒドロキシー 2— ( 4ーヒ ドロキシー 3—ヒドロキシメチルフエニル） ェチル〕 ァミノ〕 一 1， 2, 3, 4—テトラヒドロナフタレン一 7—ィルォキシ〕 ァセチル〕 ピロリジン （化 合物 7 )
参考例 5で得た （一） 一 1一 〔2 - C (2 S) 一 2— 〔 〔 （2 R) — 2 - (2 , 2—ジメチルベンゾ 〔1, 2— d〕 — l, 3—ジォキサン一 6—ィル） 一 2— ヒドロキシェチル〕 ァミノ〕 一 1 , 2， 3, 4—テトラヒドロナフタレン一 7— ィルォキシ〕 ァセチル〕 ピロリジンを用い、 実施例 3と同様にして融点 192〜 195°C (再結晶溶媒： メタノール） の （―） 一 1 _ 〔2— 〔 （2 S) — 2— 〔 〔 (2 R) — 2—ヒドロキシ一 2— (4—ヒ ドロキシー 3—ヒ ドロキシメチルフエ ニル） ェチル〕 ァミノ〕 一 1 , 2， 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 7—ィル ォキシ〕 ァセチル〕 ピロリジン （化合物 7) を得た。
I R (KBr) ： 3327, 1646 cm "1
'H-NMR (DMS0-de)
δ ppm： 1.40-2.00 (7H, m), 2.43 (1H， dd, J=16.1, 8.7Hz), 2.55-3.00 (6H, m), 3.31 (2H, t, J=6.8Hz), 3.45 (2H， t， J=6.8Hz), 4. 0-4.55 (3H, m), 4.62 (2H, s)， 4.93 (1H, br s), 5.08 (1H, d， J=3.7Hz), 6.55- 6.75 (3H， m), 6.93 (1H, d, J=8.3Hz), 7.00 (1H, dd, J=8.2, 2.0Hz), 7.27 (1H, d, J-2.0Hz), 9.17 (1H, br s)
比旋光度： 〔α〕 D 25 =—71.3° (c=l.12, AcOH)
(-) - 1 - 〔2— 〔 (2 S) - 2 - 〔 〔 (2 S) — 2—ヒ ドロキシ一 2— （4 —ヒドロキシー 3—ヒ ドロキシメチルフエニル） ェチル〕 ァミノ〕 一 1， 2， 3 , 4ーテトラヒドロナフタレン一 7—ィルォキシ〕 ァセチル〕 ピロリジン （化合 物 8)
参考例 6で得た （―） 一 1一 〔2— C (2 S) - 2 - 〔 〔 （2 S) - 2— （2 ， 2—ジメチルベンゾ 〔1, 2— d〕 一 1， 3—ジォキサン一 6—ィル） 一 2— ヒ ドロキシェチル〕 ァミノ〕 一 1， 2, 3, 4ーテトラヒドロナフタレン一 7— ィルォキシ〕 ァセチル〕 ピロリジンを用い、 実施例 3と同様にしてアモルファス の （一） 一 1一 〔2— C (2 S) - 2 - C C (2 S) — 2—ヒ ドロキシー 2 - ( 4—ヒドロキシ一 3—ヒドロキシメチルフエニル） ェチル〕 ァミノ〕 一 1， 2 , 3， 4ーテトラヒドロナフタレン一 7—ィルォキシ〕 ァセチル〕 ピロリジン （化 合物 8) を得た。
I R (KBr)： 3297, 1645 cm - 1
Ή-NMR (DMSO-de + D20)
δ ppm： 1.40-1.50 (1H, m), 1.70-2.00 (5H, m), 2.41 (1H, dd, J=15.6,
8.4Hz), 2.55-2.95 (6H, m), 3.28 (2H, t, J=6.8Hz), 3.41 (2H, t, J=6.8Hz), 4.45 (2H, s), 4.51 (1H， dd, J=8.4， 4.1Hz), 4.59 (2H, s), 6.58 (1H, d， J=2.6Hz), 6.63 (1H, dd, J=8. , 2.6Hz), 6.69 (1H, d, J=8.2Hz), 6.93 (1H, d， J=8.4Hz), 7.01 (1H, dd, J=8.2, 2.0Hz), 7.25 (1H, d， J=2.0Hz)
比旋光度： 〔 〕 D 25=-45.8° (c =1.00, AcOH)
(一） - 2 - 〔 (2 S) - 2 - 〔 〔 (2 S) — 2—ヒ ドロキシー 2— (4—ヒド 口キシ— 3—ヒ ドロキシメチルフエニル） ェチル〕 ァミノ〕 一 1 , 2, 3, 4 - テトラヒドロナフタレン一 7—ィルォキシ〕 一 N， N—ジメチルァセ卜アミ ド （ 化合物 9 )
参考例 6で得た （一） — 2 - 〔 （2 S) — 2— 〔 〔 （2 S) - 2— (2， 2— ジメチルベンゾ 〔1， 2— d〕 一 1, 3—ジォキサン一 6—ィル） 一 2—ヒ ドロ キシェチル〕 ァミノ〕 一 1 , 2, 3， 4ーテ卜ラヒドロナフタレン一 7—ィルォ キシ〕 —N, N—ジメチルァセ卜アミ ドを用い、 実施例 3と同様にしてァモルフ ァスの （一） 一 2— 〔 ( 2 S) - 2 - 〔 〔 (2 S) — 2—ヒドロキシー 2— （4 ーヒドロキシ一 3—ヒドロキシメチルフエニル） ェチル〕 ァミノ〕 一 1, 2, 3
， 4—テトラヒドロナフタレン一 7—ィルォキシ〕 一 N, N—ジメチルァセトァ ミ ド （化合物 9) を得た。
I R (film) ： 3297, 1650 cm-1
'H-NMR (CDCl,)
δ pm： 1.50-1.65 (1H， m), 1.95-2.05 (1H， m), 2.46 (1H, dd, J=15.6,
8.7Hz), 2.65-3.00 (9H， m), 3.07 (3H, s)， 4.52 (1H, dd, J=8.8, 3.6Hz), 4.62 (2H, s), 4.71 (2H, s)， 6.58 (1H， d, J=2.6Hz), 6.69 (1H, dd, J=8. , 2.6Hz), 6.78 (1H， d, J=8.3Hz), 6.90-7.00 (2H, m)， 7.07 (1H, dd, J=8.3, 1.9Hz)
比旋光度： 〔α〕 D 25 = - 25.6° (c-1.06, MeOH)
4一 〔 (2 S) 一 2— 〔 〔 （2 RS) — 2—ヒドロキシ一 2— (4—ヒドロキシ — 3—ヒドロキシメチルフエニル） ェチル〕 ァミノ〕 一 1， 2, 3, 4—テ卜ラ ヒ ドロナフタレン一 7—ィルォキシ〕 一 N， N—ジメチル酪酸アミ ド （化合物 1 0)
参考例 1 1で得た 4— 〔 （2 S) — 2— 〔 〔 （2 RS) — 2— (2， 2—ジメ チルベンゾ 〔1， 2— d〕 一 l， 3—ジォキサン一 6—ィル） 一 2—ヒドロキシ ェチル〕 ァミノ〕 一 1, 2， 3， 4ーテトラヒドロナフタレン一 7—ィルォキシ 〕 -N, N—ジメチル酪酸アミ ドを用い， 実施例 3と同様にしてアモルファスの 4 - 〔 （2 S) — 2— ( 〔 （2 RS) — 2—ヒドロキシ一 2— (4—ヒドロキシ _ 3—ヒ ドロキシメチルフエニル） ェチル〕 ァミノ〕 一 1, 2, 3, 4—テトラ ヒ ドロナフタレン— 7—ィルォキシ〕 一 N， N—ジメチル酪酸アミ ド （化合物 1 0 ) を得た。
I R ( Br)： 3438, 1623 era 一1
Ή-NMR (DMS0-de)
δ ppm： 1. 0-1.55 (1H, ID), 1.85-2.00 (3H, m), 2.40-3.00 (16H, m), 3.85- 3.95 (2H, m), 4. 5-4.55 (3H, m), 4.90-5.00 (1H, m), 5.05-5.20 (1H, m), 6.60-6.75 (3H, m), 6.93 (1H, d, J=8.5Hz), 7.01 (1H, d, J=6.8Hz), 7.25-7.30 (1H, m)， 9.17 (1H, br s)
(一） 一 4— 〔2— C (2 S) 一 2— 〔 C (2 R) — 2—ヒ ドロキシー 2— ( 4—ヒドロキシ一 3—ヒドロキシメチルフヱニル） ェチル〕 ァミノ〕 一 1， 2， 3， 4ーテトラヒ ドロナフタレン一 7—ィルォキシ〕 ァセチル〕 モルホリン （化 合物 1 1)
参考例 5で得た （一） — 4一 〔2 - C (2 S) — 2— 〔 [ (2 R) — 2— （2 , 2—ジメチルベンゾ 〔1， 2— d〕 一 l, 3—ジォキサン— 6—ィル） 一 2— ヒドロキシェチル） ァミノ〕 一 1， 2, 3, 4—テ卜ラヒドロナフタレン一 7— ィルォキシ〕 ァセチル〕 モルホリンを用い、 実施例 3と同様にしてアモルファス の （一） 一 4一 〔2 - C (2 S) - 2 - 〔 [ (2 R) 一 2—ヒドロキシ一 2— ( 4—ヒドロキシ一 3—ヒ ドロキシメチルフエニル） ェチル〕 ァミノ〕 一 1, 2， 3, 4—テ卜ラヒドロナフ夕レン一 7—ィルォキシ〕 ァセチル〕 モルホリン （ィ匕 合物 1 1 ) を得た。
I R (KBr) ： 3400, 1647 cm—1
Ή-NMR (DMSO-d.)
δ ppiD： 1.35-1.75 (2H, m), 1.85-1.95 (1H, ID), 2.30-3.00 (7H, m)， 3.40- 3.65 (8H， m), 4.40-4.55 (3H, ra), 4.73 (2H, s), 4.90-5.00 (lH,m), 5.08 (1H, d， J=3.9Hz), 6.60-6.75 (3H, m), 6.94 (1H, d, J=8.2Hz), 7.00 (1H, dd, J=8.2, 1.8Hz), 7.27 (1H, d, J=l.8Hz), 9.18 (1H, br s)
比旋光度： 〔α〕 D 25 = -53.2° (c=0.53, MeOH)
(一） - 1 - 〔2— 〔 （2 S) — 2— 〔 ( (2 R) 一 2—ヒドロキシ一 2— ( 4—ヒドロキシ一 3—ヒドロキシメチルフヱニル） ェチル〕 アミノ〕 一 1 , 2， 3， 4ーテトラヒドロナフタレン一 7—ィルォキシ〕 ァセチル〕 ピぺリジン （化 合物 1 2)
参考例 5で得た （一） — 1— 〔2 - C (2 S) — 2— 〔 [ (2 R) 一 2 - (2 ， 2—ジメチルベンゾ 〔1, 2— d〕 — l, 3—ジォキサン一 6—ィル） 一 2— ヒ ドロキシェチル〕 ァミノ〕 一 1， 2 , 3, 4—テトラヒドロナフタレン一 7 — ィルォキシ〕 ァセチル〕 ピぺリジンを用い、 実施例 3と同様にして融点 167〜 170°C (未再結晶） の （―） 一 1一 〔2— C (2 S) - 2 - 〔 〔 （2 R) — 2— ヒ ドロキシー 2— （4ーヒ ドロキシー 3—ヒドロキシメチルフエニル） ェチル〕 ァミノ〕 一 1 , 2, 3, 4ーテトラヒドロナフタレン一 7—ィルォキシ〕 ァセチ ル〕 ピペリジン （化合物 1 2) を得た。
I R (KBr) ： 3346, 1645 cm—1
'H-NMR (DMS0-de)
δ ppiD： 1.35-1.80 (8H, m), 1.85-1.95 (1H， in), 2.35-2.95 (7H, m)， 3.30- 3.45 (4H, m), 4.40-4.55 (3H, m), 4.68 (2H, s), 4.93 (1H, br),
5.07 (1H, br s), 6.62 (1H, d, J-2.4Hz), 6.64 (1H, dd, J= 8.2， 2.7Hz), 6.69 (1H, d, J= 8.2Hz), 6.94 (1H, d， J= 8.3Hz), 7.00 (1H, dd, J=8.2, 2.2Hz), 7.27 (1H, d， J= 2.0Hz), 9.17 (1H, br) 比旋光度： 〔α〕 D 26 = -60.3° (c=0.50, MeOH) 実施例 5
(一） - 2 - 〔 （2 S) — 2— 〔 C (2 R) 一 2—ヒドロキシー 2— 〔4—ヒ ドロキシ一 3 — (2—ヒ ドロキシェチル） フエニル〕 ェチル〕 ァミノ〕 一 1， 2 , 3, 4ーテ卜ラヒ ドロナフタレン一 7—ィルォキシ〕 一 N, N—ジメチルァセ トアミ ド （化合物 1 3 )
参考例 8で得た （一） — 1— C (2 S) 一 2— 〔 〔 （2 R) — 2— 〔4一ベン ジルォキシ一 3— （2—ベンジルォキシェチル） フエニル〕 一 2—ヒドロキシェ チル〕 ァミノ〕 ー 1， 2 , 3， 4—テトラヒ ドロナフ夕レン一 7 —ィルォキシ〕 一 N, N—ジメチルァセトアミ ド 390ingおよび 10%パラジウム炭素 30mgを酢酸 3 mlに懸濁し、 室温、 水素雰囲気下に 16時間撹拌した。 触媒をろ去し、 ろ液を'减圧 下に濃縮し、 残留物をァミノプロピル化シリ力ゲル中圧液体カラムクロマトグラ フィー （溶出溶媒：酢酸ェチル Zエタノール = 5 1 ) で精製し、 アモルファス の （一） 一 2 — C ( 2 S) - 2 - 〔 〔 （2 R) — 2 —ヒドロキシ一 2— 〔4—ヒ ドロキシ— 3 — (2—ヒ ドロキシェチル） フエニル〕 ェチル〕 ァミノ〕 一 1， 2 , 3, 4—テトラヒドロナフタレン一 7—ィルォキシ〕 一 Ν， Ν—ジメチルァセ 卜アミ ド （化合物 1 3 ) 235mgを得た。
I R (KBr)： 3310, 1654 cm
Figure imgf000053_0001
δ ppm： 1.50-1.65 (1H, m), 1.95-2.10 (1H， m), 2.52 (1H, dd, J=17.5,
9.8Hz), 2.65-3.05 (11H, m), 3.09 (3H, s), 3.90-4.00 (2H, m), 4.61 (1H, dd, J=8.8, 3.8Hz), 4.64 (2H， s), 6.62 (1H, d, J= 2.7Hz), 6.71 (1H, dd, J=8.4, 2.7Hz), 6.87 (1H, d, J=8.2Hz), 6.98 (1H, d, J-8.4Hz), 7.05-7.15 (2H, m)
比旋光度： 〔α〕 D 25= - 59.6° (c =l.10, eOH) 実施例 6
(-) 一 2— C (2 S) - 2 - 〔 [ (2 S) 一 2—ヒドロキシー 2— 〔 4ーヒド 口キシー 3— （2—ヒドロキシェチル） フエニル〕 ェチル〕 ァミノ〕 一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフタレン一 7—ィルォキシ〕 一 N, N—ジメチルァセト ァミ ド （化合物 1 4 )
参考例 9で得た （一） 一 2— 〔 （2 S) — 2— 〔 〔 （2 S) — 2— 〔4一ベン ジルォキシー 3— （ 2—ベンジルォキシェチル） フヱニル〕 一 2—ヒ ドロキシェ チル〕 ァミノ〕 一 1 , 2, 3， 4—テトラヒドロナフタレン一 7—ィルォキシ〕 — N， N—ジメチルァセトアミ ドを用い、 実施例 5と同様にしてアモルファスの (-) 一 2— [ (2 S) - 2 - 〔 ( ( 2 S) 一 2—ヒドロキシ一 2— 〔4—ヒド 口キシ一 3 — (2—ヒ ドロキシェチル） フヱニル〕 ェチル〕 ァミノ〕 一 1 , 2， 3， 4ーテトラヒドロナフタレン一 7—ィルォキシ〕 一 N， N—ジメチルァセト ァミ ド （化合物 1 4 ) を得た。
I R (film) ： 3292, 1652 cm—1
'H-NMR (CDCls)
δ ppm： 1.50-1.65 (1H, m), 1.95-2.05 (1H, m), 2.43 (1H， dd, J=15.7,
9.1Hz), 2.65-2.95 (8H， m), 2.96 (3H, s)， 3.06 (3H, s)， 3.79 (2H, br s), 4.57 (1H, dd, J=8, 8, 3.6Hz)， 4.61 (2H， s), 6.57 (1H, d， J=2.6Hz), 6.68 (1H, dd, J=8.4, 2.6Hz), 6.78 (1H, d, J=8.0Hz), 6.95-7.05 (3H， m)
比旋光度： 〔α〕 D 31 = -28.7° (c=l.12, MeOH) 2— 〔 （2 S) - 2 - 〔 〔 （2 RS) — 2—ヒ ドロキシ一 2— 〔4ーヒドロキシ — 3— (2—ヒドロキシェチル） フエニル〕 ェチル〕 ァミノ〕 一 1, 2， 3, 4 ーテトラヒドロナフタレン一 7—ィルォキシ〕 一 N, N—ジメチルァセトアミ ド (化合物 1 5 )
参考例 7で得た 2 - C (2 S) - 2- C C (2 RS) - 2 - 〔4—ベンジルォ キシ— 3— ( 2—ベンジルォキシェチル） フエニル〕 一 2—ヒ ドロキシェチル〕 ァミノ〕 一 1, 2， 3， 4—テトラヒ ドロナフタレン一 7—ィルォキシ〕 一N, N—ジメチルァセ卜アミ ドを用い、 実施例 5と同様にしてアモルファスの 2 - C ( 2 S) 一 2— C C (2 RS) — 2—ヒドロキシ一 2— 〔4—ヒドロキシー 3— (2—ヒドロキシェチル） フエニル〕 ェチル〕 ァミノ〕 一 1， 2, 3, 4ーテト ラヒドロナフタレン一 7—ィルォキシ〕 一N, N—ジメチルァセトアミ ド （化合 物 1 5 ) を得た。
I R (KBr) ： 3416, 1649 cm -1
1H— NMR (CDCls)
δ ppm： 1.55-1.70 (1H, m), 2.00-2.10 (1H, m), 2.50-3.15 (18H, m), 3.50
(1H, br s), 3.96 (2H, t， J=5.3Hz), 4.55-4.70 (3H, m), 6.61 (1H, s)， 6.71 (1H， dd, J=8.4， 2.5Hz)， 6.87 (1H, d, J=8.1Hz), 6.98 (1H, d， J=8.4Hz), 7.05-7.15 (2H, m)
(-) 一 1一 〔2— C (2 S) - 2 - 〔 〔 （2 R) — 2—ヒドロキシー 2— 〔 4—ヒドロキシ一 3— （2—ヒ ドロキシェチル） フヱニル〕 ェチル〕 ァミノ〕 一 1， 2, 3， 4ーテトラヒドロナフ夕レン _ 7—ィルォキシ〕 ァセチル〕 ピロリ ジン （化合物 1 6 )
参考例 9で得た （―） — 1一 〔2 - C (2 S) — 2— 〔 ( (2 R) - 2 - (4 —ベンジルォキシー 3— ( 2—ベンジルォキシェチル） フエニル〕 一 2—ヒドロ キシェチル〕 ァミノ〕 一 1 , 2， 3, 4—テ卜ラヒ ドロナフタレン _ 7—ィルォ キシ〕 ァセチル〕 ピロリジンを用い、 実施例 5と同様にしてアモルファスの （― ) — 1一 〔2— ( (2 S) 一 2— 〔 〔 （2 R) — 2— 〔4ーヒドロキシー 3— ( 2—ヒドロキシェチル） フエニル〕 一 2—ヒドロキシェチル〕 ァミノ〕 ー 1， 2 ， 3， 4ーテトラヒドロナフタレン一 7—ィルォキシ〕 ァセチル〕 ピロリジン （ 化合物 1 6 ) を得た。
I R (KBr) ： 3409, 1643 cm 一 1
Ή-NMR (CDCls)
δ ppm： 1.50-1.65 (1H, m), 1.80-2.05 (5H， m)， 2.45-2.60 (1H, m), 2.65- 3.05 (8H， m), 3.45-3.55 (4H, m), 3.90-4.00 (2H， m), 4.55-4.65
(3H, m), 6.62 (1H, d， J=2.6Hz), 6.71 (1H, dd, J=8.4, 2.6Hz), 6.87 (1H, d, J=8. lHz), 6.98 (1H， d， J=8.4Hz), 7.05-7.15 (2H, m) 比旋光度： 〔α〕 D ίΒ=-54.7° (c=0.57, eOH) (― ) — 1一 〔2— 〔 （2 S) — 2— 〔 〔 （2 R) — 2—ヒドロキシ一 2— 〔
4—ヒドロキシー 3— (2—ヒドロキシェチル） フヱニル〕 ェチル〕 ァミノ〕 一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフタレン一 7—ィルォキシ〕 ァセチル〕 ピペリ ジン （化合物 1 7 )
参考例 9で得た （一） 一 1一 〔2— [ (2 S) 一 2— 〔 〔 （2 R) — 2— 〔4 一ベンジルォキシ一 3— （2—ベンジルォキシェチル） フエニル〕 一 2—ヒ ドロ キシェチル〕 ァミノ〕 一 1 , 2, 3, 4ーテトラヒドロナフタレン一 7—ィルォ キシ〕 ァセチル〕 ピぺリジンを用い、 実施例 5と同様にしてアモルファスの （― ) — 1— 〔2— C (2 S) - 2 - 〔 C (2 R) — 2—ヒドロキシー 2— 〔4—ヒ ドロキシー 3— （2—ヒドロキシェチル） フエニル〕 ェチル〕 ァミノ〕 一 1， 2 , 3, 4ーテ卜ラヒ ドロナフタレン— 7—ィルォキシ〕 ァセチル〕 ピぺリジン （ 化合物 1 7) を得た （このアモルファスは、 溶媒としてテ卜ラヒドロフランを用 いて再結晶を行うことにより、 融点 1 6 2〜1 6 5°Cの結晶物質となる） 。
I R (KBr) ： 3388， 1640 cm 一1
^-NMR (CDCls) δ ppm： 1.30-1.90 (9H， m), 2.00-2.10 (1H, m), 2.45-2.60 (1H， m), 2.65- 3.10 (9H, m), 3.40-3.65 (4H， m), 3.98 (2H， dd， J=5.8， 4.8Hz), 4.55-4.65 (3H, m), 6.63 (1H, d, J=2.8Hz), 6.71 (1H， dd, J=8.5, 2.8Hz), 6.89 (1H, d， J=8.1Hz), 6.95-7.15 (3H, m)
比旋光度： 〔α〕 D s°=—39.2° (c=0.50, CHC13)
(一） 一 4一 〔2— C (2 S) 一 2— C C (2 R) 一 2—ヒドロキシ一 2— 〔 4ーヒドロキシー 3— （2—ヒ ドロキシェチル） フエニル〕 ェチル〕 ァミノ〕 — 1， 2, 3, 4—テトラヒドロナフタレン— 7—ィルォキシ〕 ァセチル〕 モルホ リン （化合物 1 8 )
参考例 9で得た （―） — 4 - 〔2— 〔 （2 S) — 2— 〔 〔 （2 R) - 2 - 〔4 —ベンジルォキシー 3— （2—ベンジルォキシェチル） フエニル〕 一 2—ヒドロ キシェチル〕 ァミノ〕 一 1， 2， 3, 4ーテトラヒドロナフタレン一 7—ィルォ キシ〕 ァセチル〕 モルホリンを用い、 実施例 5と同様にしてアモルファスの （一 ) 一 4— 〔2— ( (2 S) 一 2— C C (2 R) — 2—ヒドロキシー 2— 〔4—ヒ ドロキシー 3— (2—ヒドロキシェチル） フエニル〕 ェチル〕 ァミノ〕 — 1, 2 , 3, 4—テトラヒドロナフタレン一 7—ィルォキシ〕 ァセチル〕 モルホリン （ 化合物 1 8) を得た （このアモルファスは、 溶媒としてアセトンを用いて再結晶 を行うことにより、 融点 1 1 9〜 1 2 2 °Cの結晶物質となる） 。
I R (KBr) ： 3353, 1651 cm 一1
Ή-NMR (CDCls)
δ ppm： 1.50-1.70 (2H, m), 2.00-2.10 (1H, m), 2.50-3.10 (通' m), 3.50- 3.75 (8H, m), 3.95-4.00 (2H， m), 4.55-4.70 (3H， m), 6.63 (1H, d， J=2.8Hz), 6.71 (1H, dd, J=8.3, 2.8Hz), 6.89 (1H, d, J=8.2Hz), 6.95-7.15 (3H, m)
比旋光度： Ca) D 28 = -60.8° (c=0.50, CHC13) 実施例 Ί
(一） 一 2— 〔 （2 S) - 2 - 〔 〔 （2 R) — 2—ヒ ドロキシー 2— (4—ヒ ドロキシ— 3—ヒドロキシメチルフエニル） ェチル〕 ァミノ〕 一 1， 2， 3, 4 ーテトラヒドロナフタレン一 7—ィルォキシ〕 一 N, N—ジメチルァセ卜アミ ド
0. 5硫酸塩 （化合物 1 9 )
(一） - 2 - C (2 S) 一 2— 〔 C (2 R) 一 2—ヒド πキシー 2— （4ーヒ ドロキシー 3—ヒドロキシメチルフヱニル） ェチル〕 ァミノ〕 一 1 , 2, 3， 4 —テ卜ラヒドロナフタレン— 7—ィルォキシ〕 一 Ν， Ν—ジメチルァセトアミ ド (化合物 6 ) 600mgをエタノール 70mlに懸濁し、 1規定硫酸水溶液 1.45mlを加え た後、 加熱して溶解させた。 冷後、 析出した結晶をろ取し、 融点 195〜 199°Cの (一） 一 2— C (2 S) - 2 - 〔 〔 （2 R) — 2—ヒ ドロキシー 2— （4—ヒド 口キシー 3—ヒ ドロキシメチルフエニル） ェチル〕 ァミノ〕 一 1 , 2， 3, 4一 テトラヒドロナフタレン一 7—ィルォキシ〕 一 N， N—ジメチルァセトアミ ド 0. 5硫酸塩 （化合物 1 9 ) 649mgを得た。
1 R ( Br)： 3420, 1640 cm 一 1
'H-NMR (DMS0-de)
δ ppm： 1.55-1.70 (1H， m)， 2.00-2.15 (1H， m)， 2.55-3.25 (13H， m), 4.48
(2H, s)， 4.65-4.80 (3H, m), 5.00 (1H, br), 6.63(1H, d, J=2.6Hz), 6.67 (1H， dd, J=8.4, 2.6Hz), 6.73 (1H, d, J=8.2Hz), 6.96 (1H, d, J=8.4Hz), 7.06 (1H, dd, J-8.2, 2.0Hz), 7.33 (1H, d, J =2. OHz), 9.30 (1H, br)
比旋光度： 〔な〕 D 28 =—69.8° (c=0.52, H20) 実施例 8
(-) - 2 - C (2 S) — 2— 〔 〔 （2 R) — 2—ヒ ドロキシー 2— (4—ヒ ドロキシ— 3—ヒ ドロキシメチルフエニル） ェチル〕 ァミノ〕 一 1， 2, 3， 4 ーテ卜ラヒドロナフタレン一 7—ィルォキシ〕 一 N, N—ジメチルァセ卜アミ ド (化合物 6) と L一酒石酸または D -酒石酸を用い、 実施例 7と同様にして下記 の塩を得た。
(-) - 2 - [ (2 S) — 2— 〔 [ (2 R) — 2—ヒ ドロキシー 2— (4—ヒ ドロキシー 3—ヒ ドロキシメチルフエニル） ェチル〕 ァミノ〕 一 1, 2, 3 , 4 —テトラヒ ドロナフタレン一 7—ィルォキシ〕 一 N, N—ジメチルァセトアミ ド
0. 5 L -酒石酸塩 （化合物 2 0)
融点： 109〜 115°C (再結晶溶媒：エタノール）
I R ( Br) ： 3350， 1646 , 1614 cm" 1
Ή-NMR (DMS0-de) ―
δ ppm： 1.55-1.70 (IH, m), 2.00-2.15 (1H， m), 2.60-3.25 (13H， m), 3.85
(1H， s)， 4.48 (2H， s), 4.65-4.80 (3H, m), 6.64 (IH, d, J=2.6Hz), 6.67 (IH, dd, J=8.4, 2.6Hz), 6.73 (IH, d， J=8.2Hz), 6.96 (IH, d, J=8.4Hz), 7.06 (IH, dd, J=8.2, 2.0Hz), 7.33 (1H， d， 1=2.0Hz) 比旋光度： 〔な〕 D 28 =—56.4° (c=0.50, H20)
(一） 一 2— ( (2 S) 一 2 — 〔 〔 （2 R) — 2—ヒドロキシー 2— （4ーヒ ドロキシ一 3—ヒドロキシメチルフエニル） ェチル〕 ァミノ〕 一 1， 2， 3, 4 ーテトラヒドロナフタレン一 7—ィルォキシ〕 _N， N—ジメチルァセトアミ ド 0. 5 D -酒石酸塩 （化合物 2 1 )
融点： 123〜 124°C (再結晶溶媒：エタノール）
I R (KBr) ： 3400, 1645, 1613 cm — 1
Ή-NMR (DMSO-de)
δ ppm： 1.55-1.70 (IH, m), 2.00-2.15 (IH, m), 2.60-3.25 (13H, m), 3.84
(IH, s), 4.48 (2H, s)， 4.65-4.80 (3H, m), 6.64 (IH, d, J=2.6Hz),
6.67 (IH, dd, J=8.4, 2.6Hz), 6.73 (IH, d, J=8.2Hz), 6.96 (IH, d, J=8.4Hz), 7.06 (1H， dd, J=8.2, 2.0Hz)， 7.33 (IH, d， J=2.0Hz) 比旋光度： 〔α〕 D 28 =—68.5° (c=0.52， H20) (-) — 1一 〔2 — ( ( 2 S) 一 2— 〔 〔 （ 2 R) — 2—ヒドロキシー 2— (
4ーヒ ドロキシー 3—ヒドロキシメチルフエニル） ェチル〕 ァミノ〕 一 1， 2 , 3 , 4—テトラヒドロナフ夕レン一 7—ィルォキシ〕 ァセチル〕 ピロリジン （化 合物 7 ) と硫酸、 L—酒石酸または D—酒石酸を用い、 実施例 7と同様にして下 言己の塩を得た。 (一） 一 1一 〔2— 〔 （2 S) — 2— 〔 〔 （2 R) — 2—ヒドロキシ一 2— ( 4ーヒドロキシ一 3—ヒドロキシメチルフエニル） ェチル〕 ァミノ〕 一 1， 2， 3， 4ーテトラヒ ドロナフタレン一 7—ィルォキシ〕 ァセチル〕 ピロリジン
0. 5硫酸塩 （化合物 2 2 )
融点： 169〜 172°C (再結晶溶媒：エタノール）
1 R (KBr)： 3400, 1640 cm 一1
Ή-NMR (DMS0-de)
δ ppm： 1.55-1.95 (5H, m), 2.00-2.15 (1H, m), 2.55-3.50 (11H, m), 4.48
(2H, s)， 4.63 (2H, s)， 4.72 (1H， dd, J=9.6, 3.1Hz), 4.99 (1H， br), 6.64 (1H， d， J=2.6Hz), 6.68 (1H， dd, J=8.4, 2.6Hz), 6.73
(1H, d, J=8.2Hz), 6.96 (1H, d, J=8.4Hz), 7.06 (1H, dd, J=8.2， 2.0Hz), 7.33 (1H, d， J-2.0Hz), 9.31 (1H， br)
比旋光度： 〔な〕 D 28 =— 67· 7° (c=0.52, H20) (一） 一 1一 〔2— 〔 （2 S) — 2— 〔 〔 （2 R) — 2—ヒドロキシー 2— （
4—ヒドロキシ一 3—ヒドロキシメチルフエニル） ェチル〕 ァミノ〕 一 1， 2， 3, 4—テトラヒドロナフタレン一 7—ィルォキシ〕 ァセチル〕 ピロリジン 0. 5 L一酒石酸塩 （化合物 2 3)
融点： 130〜 134°C (再結晶溶媒：エタノール）
I R (KBr) ： 3400, 1635, 1614 cm 一1
JH-NMR (DMSO-de)
δ ppm： 1.55-1.95 (5H, m), 2.00-2.15 (1H, m), 2.55-3.25 (7H, m), 3.30
(2H, t, J=6.9Hz), 3.40-3.50 (2H， m), 3.86 (1H, s)， 4.48 (2H, s), 4.63 (2H, s), 4.65-4.75 (1H, m), 6.64 (1H, d， J=2.5Hz), 6.68 (1H, dd, J=8.4, 2.5Hz), 6.73 (1H, d, J=8.2Hz), 6.97 (1H, d,
J=8.4Hz), 7.06 (1H, dd, J=8.2, 2.0Hz), 7.33 (1H, d, J=2.0Hz) 比旋光度： 〔α〕 D 28 = - 53.4° (c=0.55， Η20)
(一） 一 1一 〔2— 〔 （2 S) - 2 - C [ (2 R) 一 2—ヒドロキシ一 2— ( 4 —ヒドロキシー 3—ヒ ドロキシメチルフェニル） ェチル〕 ァミノ〕 _ 1 , 2 , 3, 4ーテトラヒ ドロナフタレン _ 7—ィルォキシ〕 ァセチル〕 ピロリジン 0. 5 D -酒石酸塩 （化合物 2 4 )
融点： 130〜 134°C (再結晶溶媒：エタノール）
I R (KBr)： 3400, 1635, 1614 cm —1
Ή-NMR (DMS0-dB)
δ ppm： 1.55-1.95 (5H， m), 2.00-2.20 (1H, ID), 2.55-3.25 (7H, m), 3.30
(2H, t, J=6.8Hz), 3.44 (2H， t， J=6.8Hz), 3.85 (1H， s), 4.48 (2H, s), 4.63 (2H, s), 4.70 (1H, dd, J=9.2, 2.8Hz), 6.64 (1H, d, J=2.6Hz), 6.68 (1H, dd, J=8.3, 2.6Hz), 6.73 (1H, d, J=8.2Hz),
6.97 (1H, d, J=8.3Hz), 7.06 (1H， dd, J=8.2, 2.0Hz), 7.33 (1H, d, J=2.0Hz)
比旋光度： ί ) D 28 = -66.2° (c=0.53, H20) 実施例 9
(-) — 2— [ (2 S) 一 2 — 〔 〔 （2 R) — 2—ヒドロキシ一 2— 〔4ーヒ ドロキシ一 3— ( 2—ヒ ドロキシェチル） フヱニル〕 ェチル〕 ァミノ〕 ー 1， 2 , 3, 4—テトラヒ ドロナフタレン一 7—ィルォキシ〕 一N, N—ジメチルァセ トアミ ド （化合物 1 3) と硫酸を用い、 実施例 7と同様にして下記の塩を得た。
(一） 一 2 _ 〔 （2 S) — 2 — 〔 〔 （2 R) — 2 —ヒドロキシ一 2— 〔4—ヒ ドロキシ一 3— （2—ヒ ドロキシェチル） フエニル〕 ェチル〕 ァミノ〕 — 1 , 2 , 3, 4—テトラヒドロナフタレン一 7—ィルォキシ〕 一 N, N—ジメチルァセ 卜アミ ド 0. 5硫酸塩 （化合物 2 5 )
融点： 211〜 215 （分解） （再結晶溶媒：水）
I R (KBr)： 3418, 1636 cm — 1
'H-NMR (DMS0-de)
δ ppm： 1.55-1.75 (1H, m), 2.05-2.15 (1H, m), 2.60-3.25 (15H, m), 3.56
(2H， t, J=7.3Hz), 4.60-4.80 (3H， n , 6.62 (1H， d, J=2.6Hz), 6.67 (1H, dd, J=8.4, 2.6Hz), 6.75 (1H， d, J-8.2Hz), 6.96 (1H, d, J= 8.4Hz), 7.03 (1H, dd, J=8.2， 2.1Hz), 7.09 (1H, d， J=2.1Hz), 9.25 (1H, br)
比旋光度： 〔α〕 D 25 =—70.8° (c-1.0, H20) (一） 一 4一 〔2— 〔 （2 S) — 2— 〔 〔 （2 R) — 2—ヒドロキシー 2— (
4—ヒドロキシー 3— （2—ヒ ドロキシェチル） フエニル〕 ェチル〕 ァミノ〕 一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフタレン _ 7—ィルォキシ〕 ァセチル〕 モルホ リン （化合物 1 8) と硫酸を用い、 実施例 7と同様にして下記の塩を得た。
(一） 一 4— 〔2— 〔 （2 S) — 2— 〔 〔 （2 R) — 2—ヒドロキシー 2— ( 4—ヒドロキシ一 3— （2—ヒ ドロキシェチル） フエニル〕 ェチル〕 ァミノ〕 一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフタレン一 7—ィルォキシ〕 ァセチル〕 モルホ リン 0 · 5硫酸塩 （化合物 2 6 )
融点： 129〜 134°C (分解） （再結晶溶媒：イソプロパノ一ルーエタノール） I R (KBr)： 3394， 1648cm—1
^-NMR (DMS0-de)
δ ρρπι： 1.50-1.75 (1H, m), 2.00-2.15 (1H, m), 2.40-3.90 (19H, m), 4.60- 4.85 (3H, m), 6.60-6.80 (3H, m)， 6.97 (1H, d, J=7.9Hz), 7.03 (1H, dd, J=8. , 2.0Hz), 7.08 (1H, d, J=l.5Hz), 9.25 (1H, br) 比旋光度： 〔α〕 D 25 =— 58.3° (c=0.60, MeOH) 試験例 1
摘出妊娠子宮自動運動に対する薬物の作用
S D系妊娠ラッ 卜 （妊娠 21日目） の子宮を摘出し、 胎盤付着部を避けて、 縦走筋 方向に約幅 5画、 長さ 15minの標本を作製し、 Ma g n u s法に準じて実験を行った 。 標本は 37°Cで 95%の酸素と 5%の炭酸ガスを含む混合ガスを通気した L o c k e -R i n g e r液中に懸垂し、 1 gの負荷をかけた。 子宮自動運動は、 圧トランス デューサ一を介して等尺性に導出し、 レクチグラム上に記録した。 薬効評価は、 薬 物の添加前 5分間の子宮収縮高の和と薬物の添加後 5分間の子宮収縮高の和とを比 較し、 5 0 %抑制する薬物濃度を E C 5。値として評価した。 試験例 2
摘出心房の心収縮力に対する薬物の作用
SD系雄性ラッ卜 （体重 350〜 400 g) の心房を摘出し、 Ma gn u s法に準じ て実験を行った。 標本は 37°Cで 95%の酸素と 5%の炭酸ガスを含む混合ガスを通気 した r e b s -He n s e l e i t液中に懸垂し、 1 gの負荷をかけた。 心収縮 力は、 圧トランスデューサーを介して等尺性に導出し、 レクチグラム上に記録した 。 薬物を添加し、 心拍数を毎分 2 0回増加させるときの薬物濃度を EC 2。値として 評価した。 試験例 3
急性毒性試験
4週齢 I CR系雄性マウス 5例を用いて、 2— 〔 （2 S) — 2— 〔 〔 （2 R) — 2—ヒ ドロキシー 2— （ 4—ヒドロキシー 3—ヒドロキシメチルフエニル） ェ チル〕 ァミノ〕 一 1， 2， 3, 4ーテトラヒドロナフタレン一 7—ィルォキシ〕 -N, N—ジメチルァセトアミ ド 0. 5硫酸塩を体重 1 k g当たり 2 Omgの用 量で生理食塩水に溶解して静脈内に単回投与した。 その結果、 投与後 2 4時間に おいて死亡例は観察されなかった。

Claims

請 求 の 範 囲
1 . 一般式
Figure imgf000063_0001
(式中の Aは低級アルキレン基であり、 Bはァミノ基、 ジ低級アルキルアミノ基 または環内に酸素原子を含んでいてもよい 3〜 7員環の脂環式ァミノ基であり、 nは 1または 2の整数であり、 *が付された炭素原子は R配置または S配置の炭 素原子若しくはそれらが混合した炭素原子を示し、 （S ) が付された炭素原子は S配置の炭素原子を示す） で表される 3 , 4—ジ置換フユニルエタノールァミノ テ卜ラリンカルボン酸ァミ ド誘導体およびそれらの薬理学的に許容される塩。
2 . 一般式
Figure imgf000063_0002
(式中の Aは低級アルキレン基であり、 Bはァミノ基、 ジ低級アルキルアミノ基 または環内に酸素原子を含んでいてもよい 3〜 7員環の脂環式ァミノ基であり、 nは 1または 2の整数であり、 （R ) が付された炭素原子は R配置の炭素原子を 示し、 （S ) が付された炭素原子は S配置の炭素原子を示す） で表される請求項 1記載の 3 , 4 -ジ置換フヱニルエタノールァミノテトラリンカルボン酸ァミ ド 誘導体およびそれらの薬理学的に許容される塩。
3 . 式 Oへ CON(CH3)2
(式中の （R ) が付された炭素原子は R配置の炭素原子を示し、 （S ) が付され た炭素原子は S配置の炭素原子を示す） で表される請求項 2記載の 3 , 4—ジ置 換フヱニルエタノールァミノテトラリンカルボン酸ァミ ド誘導体およびそれらの 薬理学的に許容される塩。
4 . 一般式
Figure imgf000064_0001
(式中の Aは低級アルキレン基であり、 Bはァミノ基、 ジ低級アルキルアミノ基 または環内に酸素原子を含んでいてもよい 3〜 7員環の脂環式ァミノ基であり、 nは 1または 2の整数であり、 *が付された炭素原子は R配置または S配置の炭 素原子若しくはそれらが混合した炭素原子を示し、 （S ) が付された炭素原子は S配置の炭素原子を示す） で表される 3， 4ージ置換フヱニルエタノールァミノ テ卜ラリンカルボン酸ァミ ド誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩から なる医薬。
5 . —般式
Figure imgf000064_0002
(式中の Aは低級アルキレン基であり、 Bはァミノ基、 ジ低級アルキルアミノ基 または環内に酸素原子を含んでいてもよい 3〜 7員環の脂環式ァミノ基であり、 nは 1または 2の整数であり、 （R ) が付された炭素原子は R配置の炭素原子を 示し、 （S ) が付された炭素原子は S配置の炭素原子を示す） で表される 3 , 4 —ジ置換フエニルエタノールアミノテトラリンカルボン酸アミ ド誘導体またはそ れらの薬理学的に許容される塩からなる請求項 4記載の医薬。
6 . 式
Figure imgf000065_0001
(式中の （R ) が付された炭素原子は R配置の炭素原子を示し、 （S ) が付され た炭素原子は S配置の炭素原子を示す） で表される 3 , 4—ジ置換フ ニルエタ ノールァミノテトラリンカルボン酸ァミ ド誘導体またはそれらの薬理学的に許容 される塩からなる請求項 5記載の医薬。
I . 一 ftst式
Figure imgf000065_0002
(式中の Aは低級アルキレン基であり、 Bはァミノ基、 ジ低級アルキルアミノ基 または環内に酸素原子を含んでいてもよい 3〜 7員環の脂環式ァミノ基であり、 nは 1または 2の整数であり、 *が付された炭素原子は R配置または S配置の炭 素原子若しくはそれらが混合した炭素原子を示し、 （S ) が付された炭素原子は S配置の炭素原子を示す） で表される 3， 4ージ置換フエニルエタノールァミノ テトラリンカルボン酸アミ ド誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を有 効成分として含有することを特徴とする切迫流 ·早産防止剤、 気管支拡張剤、 尿 路結石症の疼痛緩解および排石促進剤。
8 . 一般式
Figure imgf000066_0001
(式中の Aは低級アルキレン基であり、 Bはァミノ基、 ジ低級アルキルアミノ基 または環内に酸素原子を含んでいてもよい 3〜 7員環の脂環式ァミノ基であり、 nは 1または 2の整数であり、 （R ) が付された炭素原子は R配置の炭素原子を 示し、 （S ) が付された炭素原子は S配置の炭素原子を示す） で表される 3 , 4 —ジ置換フヱニルエタノールァミノテトラリンカルボン酸アミ ド誘導体またはそ れらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする請求 項 7記載の切迫流 ·早産防止剤、 気管支拡張剤、 尿路結石症の疼痛緩解および排 石促進剤。
9 . 式
Figure imgf000066_0002
(式中の （R ) が付された炭素原子は R配置の炭素原子を示し、 （S ) が付され た炭素原子は S配置の炭素原子を示す） で表される 3 , 4—ジ置換フエ二ルェ夕 ノールアミノテトラリンカルボン酸アミ ド誘導体またはそれらの薬理学的に許容 される塩を有効成分として含有することを特徴とする請求項 8記載の切迫流 ·早 産防止剤、 気管支拡張剤、 尿路結石症の疼痛緩解および排石促進剤。
0 . 一般式
Figure imgf000067_0001
(式中の Aは低級アルキレン基であり、 Bはァミノ基、 ジ低級アルキルアミノ基 または環内に酸素原子を含んでいてもよい 3〜 7員環の脂環式ァミノ基であり、 nは 1または 2の整数であり、 *が付された炭素原子は R配置または S配置の炭 素原子若しくはそれらが混合した炭素原子を示し、 （S ) が付された炭素原子は S配置の炭素原子を示す） で表される 3 , 4—ジ置換フヱニルエタノールァミノ テトラリンカルボン酸ァミ ド誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を投 与することを特徴とする切迫流 ·早産の防止方法、 気道閉塞性障害、 気管支狭窄 性障害に起因する疾患の予防および治療方法、 尿路結石症の疼痛緩解および排石 促進方法。
1 1 . 切迫流 ·早産の防止、 気道閉塞性障害、 気管支狭窄性障害に起因する疾患 の予防および治療、 尿路結石症の疼痛緩解および排石促進用の製剤の製造のため の、 一般式
Figure imgf000067_0002
(式中の Aは低級アルキレン基であり、 Bはァミノ基、 ジ低級アルキルアミノ基 または環内に酸素原子を含んでいてもよい 3〜 7員環の脂環式ァミノ基であり、 nは 1または 2の整数であり、 *が付された炭素原子は R配置または S配置の炭 素原子若しくはそれらが混合した炭素原子を示し、 （S ) が付された炭素原子は S配置の炭素原子を示す） で表される 3 , 4—ジ置換フヱニルエタノールァミノ テトラリンカルボン酸ァミ ド誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩の使 用
1 2 . —般式
Figure imgf000068_0001
(式中の Aは低級アルキレン基であり、 Bはァミノ基、 ジ低級アルキルアミノ基 または環内に酸素原子を含んでいてもよい 3〜 7員環の脂環式ァミノ基であり、 nは 1または 2の整数であり、 *が付された炭素原子は R配置または S配置の炭 素原子若しくはそれらが混合した炭素原子を示し、 （S ) が付された炭素原子は S配置の炭素原子を示す） で表される 3 , 4—ジ置換フヱニルエタノールァミノ テトラリンカルボン酸アミ ド誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩の切 迫流 ·早産防止剤、 気管支拡張剤、 尿路結石症の疼痛緩解および排石促進剤とし ての使用。
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