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WO1997028104A2 - Puffersysteme zur stabilisierung pharmazeutischer zubereitungen - Google Patents

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WO1997028104A2
WO1997028104A2 PCT/DE1996/002488 DE9602488W WO9728104A2 WO 1997028104 A2 WO1997028104 A2 WO 1997028104A2 DE 9602488 W DE9602488 W DE 9602488W WO 9728104 A2 WO9728104 A2 WO 9728104A2
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Andreas Sachse
Ralf-Siegbert Hauck
Georg Rössling
Detlef GÖRITZ
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Schering Aktiengesellschaft
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    • C07H5/06—Aminosugars

Definitions

  • the present invention describes complex buffer systems for increasing the stability of pharmaceutical preparations during manufacture and storage. Because of their special properties, the buffer mixtures according to the invention are particularly suitable for parenteral use. They are particularly suitable for the production of contrast medium solutions.
  • buffer solutions are often used in aqueous formulations, the storage stability of which requires a certain pH. Since decomposition processes such as hydrolysis or oxidation as well as solubility differ in pH
  • DE 2926850 describes a process for the production or sterilization of special, iodine-containing X-ray contrast medium solutions which is based on the temperature-dependent lowering of the pH of amine-buffered solutions.
  • a significant reduction in iodide formation during manufacture could be achieved can be achieved.
  • the pH value of the corresponding solutions almost returns to the original value.
  • aqueous buffer systems according to the invention are mixtures of a physiologically compatible amine and a physiologically compatible aliphatic or aromatic organic acid.
  • Physiologically compatible amines or acids are to be understood as those substances which have already been approved as pharmaceuticals or pharmaceutical additives or which occur under physiological conditions in the human or animal organism.
  • N-methylglucamine meglumine
  • Trometamol (2-amino-2- (hydroxymethyl) -1,3-propanediol, TRIS) is used, particularly preferably trometamol.
  • Mono- or polyvalent carboxylic acids for example succinic acid, maleic acid, benzoic acid
  • hydroxycarboxylic acids for example glycolic acid, citric acid, malic acid or lactic acid
  • keto acids for example ⁇ -ketoglutaric acid
  • sulfonic acids for example 2- [ 4- (2-hydroxyethyl) -1-piperazino] ethanesulfonic acid (HEPES)
  • amino acids eg glycine, aspartic acid, phenylalanine, lysine, arginine, preferably the naturally occurring L-amino acids
  • succinic acid is combined with trometamol.
  • Components can be mixed in any molar ratio.
  • 1: 1 e.g. 10 mM Tris and 10 mM glycine
  • other mixing ratios between 1:99 and 99: 1 can also be set. In some cases very good results are achieved with mixing ratios of 25:75 and 75:25.
  • salts of the main buffer components in addition to the substances customary to the person skilled in the art, such as, for example, sodium hydroxide solution or hydrochloric acid, salts of the main buffer components, for example, can also be used.
  • the buffers according to the invention offer, in particularly suitable cases, the possibility of an optimized adaptation of the pH to the stability requirements of the respective pharmaceutical substance, taking into account physiological requirements.
  • buffer systems according to the invention can, if necessary, also be used effectively below this pH range.
  • the buffers according to the invention also prove to be superior to conventional buffer systems in the range of the isohydric pH (approx. 7.4).
  • buffer mixtures according to the invention when using buffer mixtures according to the invention, the addition of further formulation auxiliaries such as, for example, complexing agents (for example sodium calcium edetate) can be dispensed with, since the buffer mixtures according to the invention themselves have a complexing effect in particularly suitable cases.
  • the formulations according to the invention do not favor a microbial Infect precipitation reactions with ions from the primary container.
  • the formulations according to the invention are furthermore notable for particularly good tolerability.
  • Parenteral preparations according to the invention are generally adjusted to pH values between 4 and 9 or 5 and 8. In special cases, however, pH values between 6.0 and 8.0 or 5.0 and 6.7 are aimed for.
  • the buffer mixtures according to the invention show a marked temperature dependence with regard to their pH. Surprisingly, it could be shown that the steepness of the temperature-dependent drop in the pH value of buffers according to the invention is clearly dependent on the starting pH.
  • the pH of formulations according to the invention drops during the heat sterilization (121 ° C., 20 min) by more than 0.5 or 1 to 3 pH units.
  • the extent of the pH depression and thus any decomposition reactions that may occur during the sterilization can be controlled by targeted selection of a buffer system according to the invention for a special pharmaceutical substance. In certain cases, a lower pH drop during sterilization may be desirable with a view to avoiding special decomposition processes.
  • the osmolality is generally set to values in the range from 200 to 1200 mOsm / kg or 200 to 1000 mOsm / kg or in particularly preferred cases between 250 and 850 mOsm / kg.
  • the buffer systems according to the invention are characterized in that usually low total concentrations in the range from 2 to 40 mM, but preferably between 10 and 20 mM or 5 and 15 mM can be used.
  • the buffer systems according to the invention are particularly suitable for stabilizing contrast media, in particular X-ray contrast media based on iodine-containing aromatics. On the one hand, stabilization during production comes into play, which is only partly due to the pH drop during the sterilization process.
  • trometamol buffer pH 7.5
  • a significant reduction in iodide formation with a single and repeated sterilization 121 ° C., 20 min
  • iopromide Detect solutions 300 mg iodine / ml
  • the buffer according to the invention shows only a comparatively small temperature-dependent pH decrease at this starting pH compared to trometamol / HCl buffer.
  • Similar results were obtained when using a trometamol / succinic acid buffer or trometamol / HEPES buffer (pH 7.5).
  • Buffer capacity also allow the buffer systems of the invention potentially further stabilization during manufacture. For example, adjusting the pH of an iopromide solution (300 mg iodine / ml) in the trometamol / succinic acid buffer according to the invention to pH 6.5 resulted in a further drastic reduction in iodide formation during sterilization (20 min, 121 ° C.) compared to one comparable trometamol buffered solution. This effect was also pronounced with longer sterilization times, so that buffer systems according to the invention also enable repeated sterilization of X-ray contrast medium solutions in particularly suitable cases.
  • buffer systems according to the invention over the buffers used hitherto lies in the additional increase in the stability of X-ray contrast media solutions during storage.
  • buffers according to the invention it is generally possible to achieve maturities of over 3 years, but preferably 4 to 6 years or 5 to 10 years, as a result of reduced decomposition reactions.
  • the iodide content and, in special cases, the free amine content are used as a particular measure of the stability of corresponding solutions.
  • the iodide content of X-ray contrast media solutions are used as a particular measure of the stability of corresponding solutions.
  • buffers according to the invention can also be used to reduce the amine formation during storage in particularly suitable cases.
  • the content of corresponding solutions (e.g. 300 mg iodine / ml) of free amine is usually during the term below 0.3%, but preferably below 0.1 or 0.05%.
  • the buffers according to the invention are particularly suitable for the stabilization of parenterally applied hydrophilic
  • X-ray contrast media which are generally known from radiological practice.
  • these include the X-ray contrast media such as amidotrizoate, metrizoate, iopromide, N, N'-bis (2,3-dihydroxypropyl) -5-hydroxyacetylamino-2,4,6-triiodo-N-methylisophthalamide,
  • CT computer tomography
  • the X-ray contrast media can also be encapsulated in liposomes.
  • the buffer systems according to the invention can, in special cases, regardless of the mode of application (for example parenterally, orally, topically (also ophthalmic drugs)) also for stabilizing other aqueous drug solutions or suspensions (for example crystal suspensions, liposomes, micro or nanoparticles or - capsules) can be used.
  • MRI contrast agents such as Gd-DTPA, Gd-EOB-DTPA, Gd-DOTA, Gd-BOPTA, Mn-DPDP, gadobutrol or ultrasound contrast agents
  • therapeutic agents such as analgesics / anti-inflammatory drugs, antibiotics are, as non-limiting examples To name cytostatics and antivirals.
  • These groups of active ingredients can also be present as liposomal formulations. Examples:
  • Example 1 Stability of a trometamol / HCl buffered iopromide solution
  • a trometamol (20 mM) buffered iopromide solution (adjusted to approximately pH 7.5 or 6.5 with HCl) with an iodine concentration of 300 mg / ml was prepared and aliquots of this solution in sealed 10 ml injection bottles for the period given in the table autoclaved (121 ° C). The samples thus obtained were examined for their pH, iodide and amine content (free aromatic amine).
  • Example 7 Temperature dependence of the pH value of a trometamol buffered solution
  • a 20 mM trometamol solution is adjusted to pH 7.5 with 0.1 N HCl and the pH is determined as a function of the temperature using a Knick 761 pH meter with and without temperature correction or compensation. The results are shown in Figure 1.
  • aqueous buffer solutions (each 10 mM based on each buffer component) are prepared and the pH is determined as a function of the temperature using a 761 pH meter from Knick.
  • the respective temperature of the buffer solutions was measured with an external Pt-100 sensor and the temperature on the pH meter was corrected accordingly. The data thus obtained are shown in FIGS. 2 and 3.
  • Example 9 Three-month stability of an iopromide solution as a function of different buffers
  • Buffered lopromide solutions 300 mg iodine / ml prepared analogously to Examples 1 and 2 were first autoclaved in 10 ml injection bottles (20 min, 121 ° C.) and then stored in a climatic cabinet at 40 ° C. for three months. Solutions were stored in parallel which had been adjusted to an initial pH value (before sterilization) of 7.5 or 6.5. The samples thus obtained were examined for their iodide, amine (free aromatic amine) and sodium calcium edetate content.
  • Placebo liposome solutions consisting of
  • Soybean phosphatidylcholine (150 mg / ml) was produced using continuous high-pressure extrusion (5 passages each)
  • Lysophosphatidylcholine (HPLC) examined.

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Abstract

Die Anmeldung betrifft neue Puffersysteme, bestehend aus einem physiologisch verträglichen Amin und einer Carbonsäure, für die Herstellung pharmazeutischer Mittel.

Description

Puffersystβme
zur Stabilisierung pharmazeutischer Zubereitungen
Die vorliegende Erfindung beschreibt komplexe Puffersysteme zur Erhöhung der Stabilität pharmazeutischer Zubereitungen während der Herstellung und Lagerung. Die erfindungsgemäßen Puffermischungen sind aufgrund ihrer speziellen Eigenschaften für die parenterale Anwendung besonders geeignet. Insbesondere geeignet sind sie für die Herstellung von Kontrastmittellösungen.
Stand der Technik
In der pharmazeutischen Praxis werden Pufferlösungen oftmals in wäßrigen Formulierungen eingesetzt, deren Lagerungsstabilität einen bestimmten pH-Wert erfordert. Da Zersetzungsprozesse wie beispielsweise Hydrolyse oder Oxidation sowie auch die Löslichkeit unterschiedliche pH-
Optima aufweisen können, wird bei Augenarzneien und wäßrigen Injektions- und Infusionslösungen zumeist eine weitestgehende Annäherung an den physiologischen pH-Wert von 7,4 angestrebt (= Euhydrie) . Aufgrund der großen Pufferkapazität des Blutplasmas können zumindest im Falle von Injektionslösungen (Volumen < 20 ml) mit niedriger Pufferkapazität recht große Abweichungen von dem isohydrischen pH (= 7,4) im Bereich von etwa pH 4 - 9 akzeptiert werden (Physikalische Pharmazie, Ed.: H. Stricker, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, 3. Aufl., 1987). In Tabelle 1 sind pharmazeutisch gebräuchliche Puffersysteme für die parenterale Anwendung aufgelistet (Pharmazeutische Technologie, Eds.: H. Sucker, P. Fuchs und P. Speiser, Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1978) .
Tabelle 1: Gebräuchliche PufferSysteme für die parenterale Anwendung
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Eine bedeutende Gruppe von parenteral angewendeten Arznei¬ mitteln stellen die iodhaltigen Röntgenkontrastmittel dar, die zumeist als Infusionslösungen eingesetzt werden. Hier finden als Puffersubstanzen neben den in Tab. 1 aufgeführten Trometamol [Tris (hydroxymethyl)aminomethan, 2-Amino-2- (hydroxymethyl)-1,3-propandiol] (enthalten z.B. in Ultravist®, Omnipaque oder Solutrast } und Natrium- dihydrogenphosphat (z.B. in Conray ) beispielsweise auch Natriumhydrogencarbonat (z.B. in Isovist ) Verwendung. Aufgrund seiner guten Pufferwirkung im Bereich von pH 7,2 - 9, 0 und der damit einhergehenden Möglichkeit der Einstellung eines isohydrischen pH-Wertes hat der Trometamol-Puffer (= Tris) hier eine Sonderstellung erlangt. Im Vergleich zum Phosphatpuffer, der den pH-Bereich von 5 - 8 abdeckt, sind für den Trometamol-Puffer darüber hinaus keine Probleme hinsichtlich einer möglichen Fällung mit Ionen aus dem Glasprimärbehältnis beschrieben.
Im Rahmen der DE 2926850 wird ein Verfahren zur Herstellung bzw. Sterilisation spezieller, iodhaltiger Röntgenkontrast- mittellösungen beschrieben, welches auf der temperaturab¬ hängigen Absenkung des pH-Wertes von Amin-gepufferten Lösungen basiert. Infolge des Abfalls des pH-Wertes von Trometamol- oder Meglumin-gepufferten Lösungen (pH 7,0 - 7,6) auf pH-Werte zwischen 3,5 und 5,5 während der Sterilisation konnte so eine deutliche Reduktion der Iodidbildung während der Herstellung erreicht werden. Nach erfolgter Sterilisation kehrt der pH-Wert entsprechender Lösungen annähernd wieder auf den Ausgangswert zurück.
Die gebräuchlichen Röntgenkontrastmittellösungen (RKM) sind bei Lagerung bei Raumtemperatur (15 - 25°C) und unter Licht¬ ausschluß zumeist über drei Jahre stabil. Längere Produkt¬ laufzeiten können aufgrund von Zersetzungsprozessen häufig nicht erreicht werden. Die für diese Substanzgruppe beschriebenen Instabilitätsreaktionen können mit
Veränderungen des pH-Wertes und der Farbe sowie einer Abnahme des Wirkstoffgehaltes einhergehen. Als Indikator für die chemische Zersetzung solcher RKM wird der Gehalt an Iodid sowie freiem Amin herangezogen (Kontrastmittel, Ed.: U. Speck, Springer-Verlag Berlin, 3. Aufl., 1991) . Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, neue Puffersysteme mit guter Pufferwirkung im physiologischen Bereich zur Verfügung zu stellen, die Zersetzungsreaktionen von Arzneistoffen bei der Lagerung und der Herstellung - insbesondere der Hitzesterilisation - von pharmazeutischen Zubereitungen vermindern.
Diese Aufgabe wird durch die erfindungsgemäßen Puffersysteme gelöst, wie sie in den Patentansprüchen gekennzeichnet sind.
Bei den erfindungsgemäßen wäßrigen Puffersystemen handelt es sich um Gemische aus einem physiologisch verträglichen Amin und einer physiologisch verträglichen aliphatischen oder aromatischen organischen Säure.
Als physiologisch verträgliche Amine bzw. Säuren sind solche Substanzen zu verstehen, die als Arzneimittel bzw. Arzneimittelzusatz bereits zugelassen sind oder unter physiologischen Bedingungen im menschlichen oder tierischen Organismus vorkommen.
Als Aminkomponente der erfindungsgemäßen Puffergemische kommen alle physiologisch verträglichen Amine in Betracht. Bevorzugt wird N-Methylglucamin (Meglumin) und/oder
Trometamol (2-Amino-2- (hydroxymethyl)-1,3-propandiol, TRIS) verwendet, besonders bevorzugt Trometamol.
Als Säurekomponente in den erfindungsgemäßen Puffergemischen können ein- bzw. mehrwertige Carbonsäuren (z.B. Bernstein¬ säure, Maleinsäure, Benzoesäure) , Hydroxycarbonsäuren (z.B. Glykolsäure, Citronensäure, Apfelsäure oder Milchsäure) , Ketosäuren (z.B. α-Ketoglutarsäure) oder Sulfonsäuren (z.B. 2-[4- (2-Hydroxyethyl) -1-piperazino]-ethansulfonsäure (HEPES) ) und Aminosäuren (z.B. Glycin, Asparaginsäure, Phenylalanin, Lysin, Arginin, bevorzugt die natürlich vorkommenden L-Aminosäuren) oder deren Salze verwendet werden. So wird in besonders bevorzugten Fällen beispielsweise Bernsteinsäure mit Trometamol kombiniert. Die in den erfindungsgemäßen Puffergemischen eingesetzten Komponenten können in beliebigen molaren Verhältnissen gemischt werden. Neben dem standardmäßigen molaren Mischungsverhältnis von 1:1 (z.B. 10 mM Tris und 10 mM Glycin) , können so auch weitere Mischungsverhältnisse zwischen 1:99 und 99:1 eingestellt werden. In einigen Fällen werden bei Mischungsverhältnissen von 25:75 und 75:25 sehr gute Ergebnisse erzielt.
Zur Einstellung des pH-Wertes erfindungsgemäßer Puffergemische können neben den dem Fachmann gebräuchlichen Substanzen wie beispielsweise Natronlauge oder Salzsäure beispielsweise auch Salze der Pufferhauptkomponenten eingesetzt werden.
Aufgrund ihrer ausreichenden Pufferkapazität im pH-Bereich zwischen 4 und 9, bieten die erfindungsgemäßen Puffer in besonders geeigneten Fällen die Möglichkeit einer optimierten Anpassung des pH-Wertes an die Stabilitäts¬ erfordernisse des jeweiligen Arzneistoffs unter Berücksichtigung physiologischer Anforderungen. Im Gegensatz zum herkömmlichen Trometamol Puffer, der nur im pH-Bereich von etwa 7,2 bis 9,0 eine ausreichende Pufferkapazität aufweist können erfindungsgemäße Puffersysteme bei Bedarf ggf. auch noch unterhalb dieses pH-Bereichs effektiv eingesetzt werden. Darüber hinaus erweisen sich die erfindungsgemäßen Puffer aufgrund ihrer speziellen physikalischen und chemischen Eigenschaften auch im Bereich des isohydrischen pH-Werts (ca. 7,4) gegenüber herkömmlichen Puffersystemen als überlegen. So lassen sich durch Einsatz erfindungsgemäßer Puffer bei ansonsten gleichen Bedingungen bestimmte Zersetzungsprozesse oftmals vermeiden. Zusätzlich kann bei Verwendung erfindungsgemäßer Puffergemische teilweise auf den Zusatz weiterer Formulierungshilfsstoffe wie beispielsweise Komplexbildnern (z.B. Natrium- calciumedetat) verzichtet werden, da die erfindungsgemäßen Puffermischungen in besonders geeigneten Fällen selbst komplexierend wirken. Zusätzlich begünstigen die erfindungsgemäßen Formulierungen weder einen mikrobiellen Befall noch Fällungsreaktionen mit Ionen aus dem Primärbehältnis. Ferner zeichnen sich die erfindungsgemäßen Formulierungen durch eine besonders gute Verträglichkeit aus.
Erfindungsgemäße parenterale Zubereitungen (Injektions- und Infusionslösungen) werden in der Regel auf pH-Werte zwischen 4 und 9 bzw. 5 und 8 eingestellt. In besonderen Fällen werden jedoch pH-Werte zwischen 6,0 und 8,0 bzw. 5,0 und 6,7 angestrebt.
Die erfindungsgemäßen Puffergemische zeigen eine merkliche Temperaturabhängigkeit hinsichtlich ihres pH-Wertes. Überraschenderweise konnte gezeigt werden, daß die Steilheit des temperaturabhängigen Abfalls des pH-Wertes erfindungs¬ gemäßer Puffer eine deutliche Abhängigkeit von dem Ausgangs- pH aufweist. In besonderen Fällen fällt der pH erfindungsgemäßer Formulierungen während der Hitze¬ sterilisation (121°C, 20 min) um mehr als 0,5 bzw. 1 bis 3 pH Einheiten ab. Durch gezielte Auswahl eines er¬ findungsgemäßen Puffersystems für einen speziellen Arzneistoff läßt sich so das Ausmaß der pH-Depression und damit ggf. auftretender Zersetzungsreaktionen während der Sterilisation steuern. So kann in bestimmten Fällen ein geringerer pH-Abfall während der Sterilisation im Hinblick auf die Vermeidung spezieller Zersetzungsprozesse erwünscht sein.
Bei der Herstellung erfindungsgemäßer Formulierungen wird die Osmolalität i.d.R. auf Werte im Bereich von 200 bis 1200 mOsm/kg bzw. 200 bis 1000 mOsm/kg oder in besonders bevorzugten Fällen zwischen 250 und 850 mOsm/kg eingestellt.
Die erfindungsgemäßen Puffersysteme zeichnen sich dadurch aus, daß üblicherweise geringe Gesamtkonzentrationen im Bereich von 2 bis 40 mM, vorzugsweise jedoch zwischen 10 und 20 mM bzw. 5 und 15 mM eingesetzt werden können. Die erfindungsgemäßen Puffersysteme eignen sich in besonderer Weise zur Stabilisierung von Kontrastmitteln, insbesondere Röntgenkontrastmitteln auf der Basis iodhaltiger Aromaten. Hierbei kommt zum einen eine Stabilisierung bei der Herstellung zum Tragen, die nur zum Teil auf die pH-Absenkung während des Sterilisationsvorgangs zurückzuführen ist. Im Vergleich zu Trometamol Puffer (pH 7,5) ließ sich so beispielsweise bei Verwendung eines erfindungsgemäßen Trometamol/Glycin Puffers (pH 7,5) eine deutliche Verringerung der Iodidbildung bei einmaliger und wiederholter Sterilisation (121°C, 20 min) in Iopromid- lösungen (300 mg Iod/ml) nachweisen. Dies war umso überraschender als der erfindungsgemäße Puffer bei diesem Ausgangs-pH gegenüber Trometamol/HCl Puffer nur eine vergleichsweise geringe temperaturabhängige pH-Absenkung zeigt. Ahnliche Ergebnisse konnten bei Verwendung eines Trometamol/Bernsteinsäure Puffers oder Trometamol/HEPES Puffers (pH 7,5) erhalten werden.
Durch die Möglichkeit der Einstellung von pH-Werten unterhalb 7,0 unter Beibehaltung einer ausreichenden
Pufferkapazität erlauben die erfindungsgemäßen Puffersysteme darüber hinaus potentiell die weitere Stabilisierung während der Herstellung. So resultierte beispielsweise die Einstellung des pH-Wertes einer Iopromidlösung (300 mg Iod/ml) in dem erfindungsgemäßen Trometamol/Bernsteinsäure Puffer auf pH 6,5 in einer weiteren drastischen Verringerung der Iodidbildung während der Sterilisation (20 min, 121°C) gegenüber einer vergleichbaren Trometamol gepufferten Lösung. Dieser Effekt war auch bei längeren Sterilisationszeiten stark ausgeprägt, so daß erfindungsgemäße Puffersysteme in besonders geeigneten Fällen auch eine wiederholte Sterilisation von Röntgenkontrastmittellösungen ermöglichen.
Der besondere Vorteil erfindungsgemäßer Puffersysteme gegenüber den bisher eingesetzten Puffern liegt jedoch in der zusätzlichen Erhöhung der Stabilität von Röntgenkontrastmittellösungen bei der Lagerung. So lassen sich durch Verwendung erfindungsgemäßer Puffer infolge verringerter Zersetzungsreaktionen i.d.R. Laufzeiten von über 3 Jahren, vorzugsweise jedoch von 4 - 6 Jahren bzw. 5 bis 10 Jahren erreichen. Als besonderes Maß der Stabilität entsprechender Lösungen wird hierbei neben den dem Fachmann geläufigen Parametern (z.B. pH-Wert und Farbe der Lösung) der Iodidgehalt sowie in besonderen Fällen der Gehalt an freiem Amin herangezogen. So liegt beispielsweise der Iodidgehalt von Röntgenkontrastmittellösungen
(Konzentration: 300 mg Iod/ml) über den gesamten Lagerungszeitraum (Laufzeit) unterhalb 75 μg/ml vorzugsweise jedoch unterhalb 50 bzw. 30 μg/ml.
In Abhängigkeit von dem Ausgangs-pH Wert der Röntgenkontrastmittellösung läßt sich in besonders geeigneten Fällen durch Verwendung erfindungsgemäßer Puffer ferner eine Reduktion der Aminbildung während der Lagerung erreichen. Der Gehalt entsprechender Lösungen (z.B. 300 mg Iod/ml) an freiem Amin liegt so i.d.R. während der Laufzeit unterhalb 0,3 % vorzugsweise jedoch unterhalb 0,1 bzw. 0,05 %.
Bereits nach dreimonatiger Lagerung bei erhöhter Temperatur (40°C) ließ sich so in besonders geeigneten Fällen eine deutlich verringerte Iodidbildung in mit erfindungsgemäßen Puffern hergestellten Röntgenkontrastmittellösungen (Iopromid) gegenüber Trometamol gepufferten Lösungen (Ausgangs-pH Werte = 7,5 und 6,5) nachweisen. Ferner konnte in Abhängigkeit vom Ausgangs-pH Wert teilweise eine leichte Reduktion des Amingehalts festgestellt werden. Überraschenderweise konnte darüber hinaus gezeigt werden, daß in Gegenwart erfindungsgemäßer Puffer in einigen Fällen eine deutliche Verringerung der Abnahme des Komplexbildner¬ gehalts (Natriumcalciumedetat) in den untersuchten Kontrastmittellösungen resultierte. Hierdurch eröffnet sich die potentielle Möglichkeit bei Verwendung erfindungsgemäßer Puffer zur Herstellung von Röntgenkontrastmittellösungen den Zusatz von Komplexbildnern stark zu verringern bzw. diese ganz zu eliminieren.
Die erfindungsgemäßen Puffer eignen sich aufgrund der oben beschriebenen Eigenschaften vor allem für die Stabilisierung von parenteral angewendeten hydrophilen
Röntgenkontrastmitteln, die aus der radiologischen Praxis allgemein bekannt sind . Hierzu gehören zunächst einmal die Röntgenkontrastmittel wie beispielsweise Amidotrizoat, Metrizoat, Iopromid, N,N'-Bis (2,3-dihydroxypropyl)-5- hydroxyacetylamino-2,4, 6-triiodo-N-methylisophthalamid,
Iohexol, Iopamidol, Iosimid, Ioversol, Iomeprol, Iopentol, Ioxilan, Iobitridol, Ioxaglat, Iotrolan, N,N'-Bis[3- carbamoyl-5- (2,3-dihydroxypropylcarbamoyl)-2, 4, 6-triiodo- phenyl]-N,N'-bis (2,3-dihydroxypropyl)-malonamid und lodixanol, die zum Teil auch in der Computertomographie (CT) Verwendung finden. Die Röntgenkontrastmittel können dabei auch in Liposomen verkapselt sein.
Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Puffersysteme, in besonderen Fällen, unabhängig von der Applikationsweise (z.B. parenteral, oral, topisch (auch Augenarzneien) ) auch zur Stabilisierung anderer wäßriger Arzneistofflösungen bzw. -Suspensionen (z.B. Kristallsuspensionen, Liposomen, Mikro- oder Nanopartikel bzw. -kapseln) eingesetzt werden. Hierbei sind als nicht limitierende Beispiele neben MRT- Kontrastmitteln wie beispielsweise Gd-DTPA, Gd-EOB-DTPA, Gd- DOTA, Gd-BOPTA, Mn-DPDP, Gadobutrol oder Ultraschall¬ kontrastmitteln vor allem therapeutische Wirkstoffe wie beispielsweise Analgetika/Antiphlogistika, Antibiotika, Cytostatika und Virustatika zu nennen. Auch diese Wirkstoffgruppen können als liposomale Formulierungen vorliegen. Ausführungsbeispiele:
Die folgenden Beispiele sollen den Erfindungsgegenstand erläutern ohne ihn auf diese beschränken zu wollen.
Beispiel 1: Stabilität einer Trometamol/HCl gepufferten Iopromidlösung
Eine Trometamol (20 mM) gepufferte Iopromidlösung (eingestellt auf ca. pH 7,5 oder 6,5 mit HCl) mit einer Iodkonzentration von 300 mg/ml wurde hergestellt und Aliquote dieser Lösung in verschlossenen 10 ml Injektionsflaschen über den in der Tabelle angegebenen Zeitraum autoklaviert (121°C) . Die so erhaltenen Proben wurden hinsichtlich ihres pH, lodid- und Amingehalts (freies aromatisches Amin) untersucht.
Figure imgf000012_0001
Beispiel 2: Stabilität Glycin ( 10 mM ) / Tris ( 10 mM ) gepufferter Iopromidlösungen
Nach Einstellung der pH Werte ( auf 7,5 und 6,5 ) wurden zwei mit Glycin (lOmM) / Tris (lOmM) gepufferte Iopromid¬ lösungen (300 mg Iod/ml ) über den in der Tabelle angegebenen Zeitraum analog zu Beispiel 1 autoklaviert (121 °C ) . Die Proben wurden hinsichtlich ihres pH , lodid- und Amingehaltes (freies aromatisches Amin ) untersucht .
Figure imgf000013_0001
Beispiel 3 : Stabilität Bernsteinsäure ( 10 mM ) / Tris (10 mM) gepufferter lopromidlösungen
Dieser Versuch wurde analog zu Beispiel 2 durchgeführt
Figure imgf000014_0001
Beispiel 4: Stabilität HEPES ( 10 mM ) / Tris ( 10 mM ) gepufferter lopromidlösungen
Dieser Versuch wurde analog zu Beispiel 2 durchgeführt
Figure imgf000015_0001
Beispiel 5: Stabilität Glycin (20 mM) gepufferter lopromidlösungen
Nach Einstellung der pH-Werte (auf ca. 7,5 und 6,5) wurden zwei mit Glycin (20 mM) gepufferte lopromidlösungen (300 mg Iod/ml) analog zu Beispiel 1 behandelt.
Figure imgf000016_0001
Beispiel 6: Stabilität Bernsteinsäure (20 mM) gepufferter lopromidlösungen
Dieser Versuch wurde analog zu Beispiel 5 durchgeführt.
Figure imgf000017_0001
Beispiel 7: Temperaturabhängigkeit des pH-Wertes einer Trometamol gepufferten Lösung
Eine 20 mM Trometamol-Lösung wird mit 0,1 N-HCl auf pH 7,5 eingestellt und der pH in Abhängigkeit von der Temperatur mit einem pH-Meter 761 der Fa. Knick mit und ohne Temperaturkorrektur bzw. -kompensation bestimmt. Die Ergebnisse sind in Figur 1 dargestellt.
Beispiel 8: Temperaturabhängigkeit des pH-Wertes verschiedener Pufferlösungen
Verschiedene wäßrige Pufferlösungen (je 10 mM bezogen auf jede Pufferkomponente) werden hergestellt und der pH in Abhängigkeit von der Temperatur mit einem pH-Meter 761 der Fa. Knick bestimmt. Die jeweilige Temperatur der Pufferlösungen wurde mit einem externen Pt-100 Fühler gemessen und die Temperatur am pH-Meter entsprechend korrigiert. Die so erhaltenen Daten sind in den Figuren 2 und 3 dargestellt.
Beispiel 9: Dreimonatsstabilität einer Iopromidlösung in Abhängigkeit von verschiedenen Puffern
Analog zu Beispiel 1 und 2 hergestellte, gepufferte lopromidlösungen (300 mg Iod/ml) wurden zunächst in 10 ml Injektionsflaschen autoklaviert (20 min, 121°C) und anschließend über drei Monate bei 40°C in einem Klimaschrank gelagert. Hierbei wurden parallel Lösungen eingelagert, die auf einen Ausgangs-pH Wert (vor Sterilisation) von 7,5 bzw. 6,5 eingestellt worden waren. Die so erhaltenen Proben wurden hinsichtlich ihres Gehalts an lodid, Amin (freies aromatisches Amin) sowie Natriumcalciumedetat untersucht.
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000021_0001
Es zeigte sich, daß die Stabilität der Röntgenkontrast- mittellösung durch Verwendung von reinem Trometamol Puffer im pH-Bereich < 6, 5 bereits verbessert war. Bei Verwendung erfindungsgemäßer Puffer konnte jedoch eine weitere Stabilisierung erreicht werden. Dies gilt insbesonders für die Kombination Trometamol mit Bernsteinsäure.
Beispiel 10: Pufferkapazitäten verschiedener Pufferlösungen
Die Pufferkapazitäten verschiedener Pufferlösungen sind in Figur 4 dargestellt.
Beispiel 11: Stabilität gepufferter Placeboliposomen- lösungen
Placeboliposomenlösungen bestehend aus
Sojaphosphatidylcholin (150 mg/ml) wurden mittels kontinuierlicher Hochdruckextrusion (je 5 Passagen
0,8/0,6/0,4 und 0,2 μm Polycarbonatmembranfilterscheiben) unter Verwendung verschiedener Puffersysteme hergestellt (Einstellung auf pH 6,5) und Aliquote dieser Supensionen in verschlossenen 10 ml Injektionsflaschen über den in der Tabelle angegebenen Zeitraum autoklaviert (121°C) . Die so erhaltenen Proben wurden hinsichtlich ihrer Teilchengröße (Photonenkorrelationsspektroskopie) sowie ihres Gehalts an
Lysophosphatidylcholin (HPLC) untersucht.
Figure imgf000023_0001

Claims

Patentansprüche
1. Pufferlösung, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens ein physiologisch verträgliches Amin und mindestens eine physiologisch verträgliche organische Säure enthält.
2. Pufferlösung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Aminkomponente 2-Amino-2- (hydroxymethyl) - 1,3-propandiol enthält.
3. Pufferlösung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Aminkomponente N-Methylglucamin enthält.
4. Pufferlösung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Säurekomponente eine ein- oder mehrwertige Carbonsäure, eine Hydroxycarbonsäure, eine Ketosäure, eine Sulfonsäure oder eine Aminosäure enthält.
5. Pufferlösung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Säurekomponente Benzoesäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Glycolsäure, Citronensäure, Äpfelsäure, Milchsäure, α-Keto- glutarsäure, 2-[4- (2-Hydroxyethyl) -1-piperazino]- ethansulfonsäure, Glycin, Asparaginsäure, Phenylalanin Lysin oder Arginin enthält.
6. Pufferlösung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie 2-Amino-2- (hydroxymethyl) -1, 3-propandiol und Glycin enthält.
7. Pufferlösung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie 2-Amino-2- (hydroxymethyl) -1, 3-propandiol und HEPES enthält.
8. Pufferlösung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie 2-Amino-2- (hydroxymethyl)-1,3-propandiol und
Bernsteinsäure enthält.
9. Verwendung von Pufferlösung gemäß Anspruch 1 für die Herstellung pharmazeutischer Mittel.
10. Verwendung von Pufferlösung gemäß Anspruch 1 für die Herstellung von Röntgenkontrastmitteln, MRT-Kontrast- mittein, Radiodiagnostika oder Radiotherapeutika.
11. Verwendung von Pufferlösung gemäß Anspruch 1 für die Herstellung von Liposomensuspensionen.
12. Verwendung von Pufferlösung gemäß Anspruch 1 für die Herstellung von kontrastmittelhaltigen Liposomen- Suspensionen.
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