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WO1997023207A1 - Agent contre l'helicobacter pylori - Google Patents

Agent contre l'helicobacter pylori Download PDF

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WO1997023207A1
WO1997023207A1 PCT/JP1996/003723 JP9603723W WO9723207A1 WO 1997023207 A1 WO1997023207 A1 WO 1997023207A1 JP 9603723 W JP9603723 W JP 9603723W WO 9723207 A1 WO9723207 A1 WO 9723207A1
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WO
WIPO (PCT)
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cyclodextrin
compound
present
acid
phenyl
Prior art date
Application number
PCT/JP1996/003723
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English (en)
French (fr)
Inventor
Osamu Kamoda
Toshiharu Yanagi
Eiji Tamaki
Seiji Sato
Jun-Ichi Mizoguchi
Original Assignee
Teikoku Chemical Industries Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Priority to US09/091,588 priority patent/US6444703B1/en
Priority to KR1019980704583A priority patent/KR100332280B1/ko
Priority to US09/091,588 priority patent/US20020123508A1/en
Priority to EP96942589A priority patent/EP0870500B1/en
Priority to AU11716/97A priority patent/AU1171697A/en
Priority to DE69637442T priority patent/DE69637442T2/de
Priority to DK96942589T priority patent/DK0870500T3/da
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    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
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    • A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
    • A61K31/24—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group having an amino or nitro group
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    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals

Definitions

  • the present invention provides a pharmaceutical composition effective for removing Helicobacter pylori inhabiting the human stomach, and is therefore used in the medical field.
  • the present invention also relates to trans-4-guanidinomethylcyclohexanecarboxylic acid [4- [4- (4-methylbenzyloxycarbonyl) phenyl] phenylester] or an acid-added salt thereof and / 5-cyclodexox. It provides a complex with Trin. Background art
  • Helicobacter pylori is a bacterium that has recently attracted attention in relation to gastrointestinal diseases. Especially when examining stomach and duodenal diseases, especially ulcers, it has become an important factor that must even be considered.
  • Drugs that are effective in inhibiting the growth of Helicobacter viroli include antibiotics such as ambicillin, amoxicillin, cephalexin, and clarithromycin, such as zeofloxacin and cibrofloxacin. Synthetic antimicrobial agents are known. It has been clarified that Helicobacter pylori is involved in the recurrence of Hamazaki, and the use of these antibacterials and antibacterials in combination to prevent recurrence of the ulcer was examined. ing.
  • antibiotics and synthetic antibacterial agents are absorbed from the gastrointestinal tract when they are administered, enter the blood, reach the diseased part, and exert their effects, while some are excreted through the gastrointestinal tract.
  • Long-term administration must be avoided because the passage of the gut into the intestine kills many bacteria in the intestine and destroys the balance of the gut flora.
  • the present invention relates to trans-4-guanidinomethylcyclohexanecarponic acid [4- [4- (4-methylbenzyloxycarbonyl) phenyl] phenyl ester] or an acid-added salt thereof (hereinafter referred to as the present compound). )) To provide a formulation of the compound suitable for combating or eliminating Helicobacter pylori in living organisms.
  • the compound exerts an antibacterial action against Helicobacter pylori very specifically in the in vitro test (W096 / 06885), it is in vivo in the in vivo test. It was found that the antibacterial effect seen in the test did not appear.
  • the solubility of the present compound was regarded as a problem, but as a result of various studies, the inventors have shown that by simply increasing the solubility, the bactericidal or eradication effect of Helicobacter virilis as described later And that cyclodextrin, especially 5-cyclodextrin, does not eradicate Helicobacter pylori in the body by combining this compound with cyclodextrin, especially 5-cyclodextrin. The inventor has found that it is effective for eradication, and has led to the present invention.
  • the present invention relates to trans-41-guanidinomethylcyclohexanecarboxylic acid [41-
  • composition having anti-Helicobacter virori activity comprising [4- (4-methylbenzyloxycarbonyl) phenyl] phenyl ester] or an acid addition salt thereof and ⁇ -cyclodextrin. Is what you do.
  • the present invention relates to trans-41-guanidinomethylcyclohexanecarponic acid.
  • the complex which is the subject of the present invention, which is also an active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention, is composed of the present compound and 5-cyclodextrin, and both May be mixed and pulverized, or may be obtained by converting both into an aqueous solution and subjecting them to a treatment such as spray drying, freeze drying, or oak drying.
  • the present invention is effective for eliminating or removing Helicobacter pylori, which is the object of the present invention. Those are also included in the present invention.
  • the present invention relates to trans-4- (guanidinomethylcyclohexanecarbonic acid [4- [4- (4-methylbenzyloxycarbonyl) phenyl] phenyl ester] or an acid-added salt thereof and /?-Cyclodextrin.
  • An object of the present invention is to provide a mixture or a complex compound (inclusion compound) with trilin and a composition containing the same and having an anti-Helicobacter virori action.
  • FIG. 1 shows a diffraction beak of powder X-ray diffraction of the composite of the present invention.
  • the chart of SAMP-C and SAMP-D in FIG. 1 is for the complex of the present invention, the chart for SAMP-B is for /?-Cyclodextrin, and the chart for SAMP-B is SAMP-B.
  • the chat of 1A is that of the hydrochloride of the present compound.
  • FIG. 2 shows the results of thermogravimetric-differential thermal analysis of the composite of the present invention.
  • FIG. 3 shows the result of thermogravimetric-differential thermal analysis of the present compound (hydrochloride).
  • FIG. 4 shows the results of thermal heavy S-differential thermal analysis of ⁇ -cyclodextrin.
  • FIG. 5 shows the results of thermal superposition-differential thermal analysis of a simple 1: 1 mixture of the present compound (hydrochloride) and /?-Cyclodextrin.
  • Figure 6 shows the hydrogen atom directly bonded to the carbon atom of ⁇ -cyclodextrin.
  • Fig. 3 shows a nuclear magnetic resonance spectrum.
  • FIG. 7 shows a nuclear magnetic resonance spectrum of a hydrogen atom directly bonded to a carbon atom of the polycyclodextrin portion in the complex of the present invention.
  • This compound is known (W096 / 068825), and can be produced by a known method.
  • 4- (4-hydroxyphenyl) benzoic acid (4-methylbenzyl ester) is obtained from 4- (4-hydroxyphenyl) benzoic acid and 4-methylbenzyl bromide in accordance with a conventional method, and this is added to a tetramer.
  • the present compound can be produced by reacting with 1-guanidinomethyl cyclohexanecarboxylic acid or a reactive derivative thereof.
  • the present compound can be used as an acid addition salt, if necessary.
  • Preferred salts include pharmaceutically acceptable organic or inorganic acids such as hydrochloric acid, methanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, fumaric acid, oxalic acid, hydrobromic acid, and sulfuric acid.
  • cyclodextrin a commercially available cyclodextrin can be used. Of the cyclodextrins, the use of /?-Cyclodextrin is particularly preferred.
  • the S of cyclodextrin used is from 0.5 to 10 mol, preferably from 1 to 4 mol, more preferably from 1 to 3 mol, per 1 mol of the present compound.
  • the solubility is reduced, and the chemical stability of the main compound of the present invention in a solution state is reduced. If the amount of cyclodextrin used is too large, the content of the active substance per unit weight of S will be small, so the total amount to be administered must be large in order to take a certain amount of active substance. It is not preferable because it extends.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is characterized by containing a blend comprising the present compound and cyclodextrin, especially / -cyclodextrin.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can further contain various components and carriers, if necessary, in the above-mentioned composition.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be formulated into a dosage form suitable for administration by adding the above-mentioned composition and, if necessary, various components or carriers.
  • the compound of the present invention is a powder obtained by mixing the present compound with 5-cyclodextrin and mixing and pulverizing the mixture with a ball mill, or heating the powder under heating. Dissolve or dissolve cyclodextrin in water while heating, add the compound to this, dissolve, and concentrate the resulting solution under reduced pressure, freeze drying or spray drying. It is solidified and provided as powder to be obtained.
  • FIG. 1 shows that the hydrochloride of the present compound (SAMP-A), / 3-cyclodextrin (SAMP-B), and the complex of the present invention (SAMP-C and SAMP-D) force shows the results of the chart of powder X-ray diffraction 5, as is apparent from this chart, the diffraction beak from crystals of the present compound and ⁇ Shikurodekisu Bok Li down in the complexes of the invention No complex was observed, indicating that the composite of the present invention was amorphized, and there was a clear difference between the two.
  • FIGS. 2 to 5 show the complex of the present invention (FIG. 2), the present compound (FIG. 3), and ⁇ -diamine.
  • FIG. 4 shows the results of thermogravimetric-differential thermal analysis of dextrin (FIG. 4) and a simple mixture of the present compound and? -Cyclodextrin (FIG. 5). According to this, the compound was 151.5. C and 184.0 ° C showed an endothermic beak (Fig. 3), and ⁇ -silodextrin showed an endothermic beak at 90.1 ° C (Fig.
  • FIGS. 6 and 7 show nuclear magnetic fields of a hydrogen atom directly bonded to a carbon atom of ⁇ -cyclodextrin (FIG. 6) and a hydrogen atom at the same position of the complex of the present invention (FIG. 7). It is a qi resonance spectrum. Of particular note in this spectrum are 3.8 to 4. Beaks that appear at O ppm, that is, the hydrogen atoms bonded to the 3-, 5-, and 6-carbon atoms of 3-cyclodextrin. Is a unique value of.
  • this characteristic value is shifted toward the high magnetic field side by 0.1 ppm from 3.7 to 3.9 ppm, which indicates an interaction between the present compound and 3-cyclodextrin. It indicates that there is a business.
  • the complex of the present invention is not a mere mixture of the present compound and /?-Cyclodextrin, but is considered to be a complex (complex) in which both interact with each other.
  • the compound used in the present invention trans-41-guanidinomethylcyclohexane carboxylic acid [4-1 [4- (4-methylbenzyloxycarbonyl) phenyl] phenyl ester] '
  • the hydrochloride is as follows. It was synthesized as follows. That is, 4- (4-hydroxyphenyl) benzoic acid (4-methylbenzylester) (this is synthesized from 4- (4-hydroxyphenyl) benzoic acid and 4-methylbenzyl bromide in a conventional manner. 1.28 g of thionyl chloride was added dropwise to a mixture of 5.95 g viridine 1.48 g and dry tetrahydrofuran 30 ml under ice-cooling. .
  • the compound (hydrochloride) lOOmg and /?-Cyclodextrin 2 mg were dissolved in 10 ml of distilled water by heating and administered.
  • the obtained powder was measured by powder X-ray diffraction and thermogravimetric-differential thermal analysis, and its state was examined.
  • thermogravimetric-differential thermal analysis showed that the compound itself shown in Figs. (Fig. 3)?-Endothermic beaks observed in cyclodextrin (Fig. 4) and in a mixture simply mixed at a molar ratio of 1: 1 (Fig. 5) are lost in the powder obtained here. (See Figure 2).
  • nuclear magnetic resonance vector ('H resonance frequency; 400 MHz, measured concentration; 2.8 mmol / l, solvent: heavy water, external reference substance; TSP, measured temperature: 303 K) in, C!, almost no change was observed in the C 2, C 4 position of the hydrogen atom signals.
  • Shikurodekisu preparative an intrinsic value of the re-emission 3. 8 ⁇ 4.
  • the obtained product was dissolved in distilled water so that the content of the present compound (hydrochloride) was 10 OmgZlOml, and was used for administration.
  • the obtained product was dissolved in distilled water so that the content of the present compound (hydrochloride) became 1 OO mg / 1 O ml, and was used for administration.
  • a powder was obtained by treating 2 g of the present compound and 18.7 g of /?-Cyclodextrin (molar ratio 1: 4) in the same manner as in Example 3.
  • the powder thus obtained also exhibited the same physical property values as those of the powder obtained in Example 3 except for the solubility (9.4 mg / m 1).
  • the compound obtained here was dissolved in distilled water so that the content of the present compound (hydrochloride) became 1 OO mg / 1 O ml, and then used for administration.
  • solubility was measured by adding an excess amount of this product to a solvent with a constant S, shaking for 1 hour, collecting the supernatant, and measuring the amount of this compound contained in the supernatant. was calculated.
  • Helicobacter pylori ATCC 43504 was inoculated into a Brain Heart Infusion liquid medium supplemented with 10% calf serum, and cultured with shaking at 37 ° C in a microaerobic environment for 24 hours.
  • resulting bacterial solution about 3 xl including 0 8 CFU / ml
  • gerbils a 5 m 1 were fasted for 24 hours (MON / Jms / Gbs Sic 6 weeks old O scan) Ri One Animal per, once The animals were administered with water, fasted for 4 hours, and then fed for 10 days.
  • test drugs for administration prepared in Examples and Comparative Examples were orally administered at a dose of 1 Oml / kg.
  • the stomach removed in (2) is dissected, the contents are removed with a vial set (no washing is performed), and homogenized with 0.1 M phosphate buffer (pH 7.2) 2 O ml. This was used as a sample for viable cell count measurement. This sample was diluted with 0.1 M phosphate buffer (PH 7.2) (0, —1, 1, 2, 13), and 0.1 ml each was spread on a selective medium. ° (: The cells were cultured in a microaerobic environment for 6 days, and the number of colonies was counted to determine the number of viable bacteria in the sample.
  • composition of the selection medium used is as follows.
  • control group administered with distilled water containing 0.5% methylcellulose
  • the control group administered with distilled water containing 0.5% methylcellulose
  • the effect was compared with that to which the test drug was administered by calculating the eradication rate.
  • Table 1 shows the results.
  • the eradication rate was calculated according to the following formula. Viable bacterial count in control plot-viable bacterial count in drug-administered group
  • Viable cell count in the control group should be noted that the viable cell count of infected Mongolian gerbils in the control group 3. 7 X 1 0 4 cells / rare in the stomach (average of 3 mice).
  • the number of viable cells in the control group 3. 7 X 1 0 4 cells / stomach (average of 3 mice)

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Description

明細書
抗へリ コパクタービロ リ剤
技術分野
この発明は、 人の胃の中に棲息しているへリ コパクターピロ リの除去に有効な 医薬組成物を提供するものであり、 従って、 医療の分野において利用されるもの である。
また、 本発明は ト ランス一 4 —グァニジノ メチルシク ロへキサンカルボン酸 [ 4 — [ 4 一 （ 4 一メチルベンジルォキシカルポニル） フ エニル] フ エニルエス テル] 又はその酸附加塩と /5—シク ロデキス ト リ ンとの複合体を提供するもので ある。 背景技術
へリ コパクタービロ リは、 近年消化器疾患との関連で注目を集めている細菌で ある。 特に、 胃、 十二指腸の疾病と りわけ滴瘍を検討する とき、 考慮されねばな らないとさえ言われているほどの重要因子となってきている。
へリ コパクタービロ リの発育を阻止するために有効な薬剤と して、 アンビシ リ ン、 ァモキシ シ リ ン、 セフ ァ レキシン、 ク ラ リ スロマイ シンな どの抗生物質ゃォ フロキサシン、 シブロフロキサシンなどの合成抗菌剤が知られている。 濱瘵の再 発にヘリ コバクタ一ピロ リ が関与している事が明らかにされる と共に、 これら抗 菌剤と抗潢癟剤とを併用して、 浪瘍の再発を防ぐこ とが検討されている。
ところで、 抗生物質や合成抗菌剤は、 投与される と消化管から吸収されて血中 に入り疾患部に到達して効力を発揮する傍ら、 消化管を通り抜けて排せっされる ものとがある力 薬物の腸管通過によって、 腸内に棲息している多 く の細菌が死 滅するこ とにな り、 腸内細菌叢のパランスを崩すこ とになるので長期に亘る投与 は避けなければならないところである。
へリ コパクタービロ リが胃内に棲息している細菌であるから、 それへの活性が 胃内で有効に作用 した後、 十二指腸から小腸へと移動するに従って抗菌性が衰え、 遂いには抗菌性が消失して しまう ような化合物が望まれる ところである。 一般名 を塩酸べネキサー ト と呼ばれている化合物があって、 当該化合物が抗へリ コパク タービロ リ活性をもってお り、 その強さは M I C 2 5〜 5 0 g/mlとされている (消化器疾患とへリ コパクタービロ リ 9 1ページ、 メディ カルレ ビュー社刊） 。 本件特許出願人は、 先に、 i n V i t r o試験の結果ではあるがへリ コパク ターピロ リ に特異的に有効な抗菌活性を示す化合物を見いだ したところ （WO 9 6 / 0 6 8 2 5 ) 、 i n v i v o試験において i n v i t r o試験の結果と 必ずしも一致しないこ とに鑑み、 その使用の仕方を検討し、 本知見を得たもので ある。 発明の開示
本発明は、 ト ランス一 4 -グァニジノメチルシクロへキサンカルポン酸 [ 4 一 [ 4一 （ 4一メチルベン ジルォキシカルボ二 レ） フ エニル] フエニルエステル ] 又はその酸附加塩 （以下、 本化合物と称す。 ） を使用 して、 生体におけるへリ コ パクタービロ リ を撲滅ない しは取り除く ために適した本化合物の配合物を提供せ んとするものである。
本化合物は、 i n V i t r o試験において極めて特異的にへリ コパクタービ ロ リに対して抗菌作用を発揮するにも拘わらず （W 0 9 6 / 0 6 8 2 5 ) 、 i n v i v o試験においては i n V i t r o試験に見られる抗菌作用がそのまま 現れないこ とが判った。 その原因の一つと して、 本化合物の溶解性を問題視した が、 発明者らは種々検討の結果、 後に示すとお り溶解性を上げるだけでヘリ コバ クタ一ビロ リ の除菌ないし撲滅効果を期待する こ とができないこ とを知る ととも に、 本化合物とシク ロデキス ト リ ン、 特に 5—シクロデキス ト リ ンとを組み合わ せるこ とによって、 生体でのへリ コパクターピロ リの除菌ない し撲滅に効果があ るこ との知見を得、 本発明に至った。
本発明は、 トランス一 4一グァニジノ メチルシクロへキサンカルボン酸 [ 4一
[ 4 - ( 4—メチルベンジルォキシカルポニル） フ ヱニル] フエニルエステル] 又はその酸附加塩と ^ ーシクロデキス 卜 リ ンとを含有してなる抗へリ コパクター ビロ リ作用を有する医薬組成物を提供するものである。
また、 本発明は、 ト ランス一 4一グァニジノ メチルシクロへキサンカルポン酸 [ 4 一 [ 4 - ( 4一メチルベンジルォキシカルポニル） フエニル] フエニルエス テル] 又はその酸附加塩と ーシクロデキス 卜 リ ンとの複合体を提供するもので ある。
本発明の対象と している複合体、 これはまた本発明の医薬組成物の有効成分と なるものであるが、 それは本化合物と 5—シク ロデキス ト リ ンとからなるもので あって、 両者を混合粉砕したものであってもよい し、 両者を水溶液に し、 これを スプレー ドライ又は凍結乾燥、 あるいは澳縮乾燥等の処理を施すこ とによ り、 得 られるものであっても よい。
また、 両者を単に混合しただけのものであっても、 これを水に溶解した状態で 供すれば、 本発明が目的とするヘリ コバクタ一ピロ リ の撲滅ない し除去に有効で あるから、 かかるものも本発明の中に含まれる。
したがって、 本発明は、 ト ラ ンス一 4 —グァニジノ メチルシクロへキサンカル ボン酸 [ 4一 [ 4一 （ 4一メチルベンジルォキシカルボニル） フ エニル] フ エ二 ルエステル] 又はその酸附加塩と /?ーシクロデキス ト リ ンとの混合物ないし複合 化合物 （包接化物） 、 及びこれを含有してなる抗へリ コパクタービロ リ作用を有 する組成物を提供するものである。 図面の簡単な説明
第 1 図は、 本発明の複合体の粉末 X線回折の回折ビーク を示すものである。 第 1 図中の S A M P— C及び S A M P— Dのチヤ一 トが本発明の複合体のものであ り、 S A M P— Bのチャー トが/? ー シク ロデキス ト リ ンのものであ り、 S A M P 一 Aのチヤ一卜が本化合物の塩酸塩のものである。
第 2図は、 本発明の複合体の熱重量—示差熱分析の結果を示すものである。 第 3図は、 本化合物 （塩酸塩） の熱重量一示差熱分析の結果を示すものである。 第 4図は、 ^ーシクロデキス ト リ ンの熱重 S—示差熱分析の結果を示すもので ある。
第 5図は、 本化合物 （塩酸塩） と /?ーシクロデキス ト リ ンとの 1 ： 1 の単なる 混合物の熱重畳—示差熱分析の結果を示すものである。
第 6図は、 ^ーシクロデキス ト リ ンの炭素原子に直接結合している水素原子の 核磁気共鳴スぺク トルを示すものである。
第 7図は、 本発明の複合体における ? ーシク ロデキス ト リ ン部分の炭素原子に 直接結合している水素原子の核磁気共鳴スペク トルを示すものである。 発明を実施するための最良の形態
本化合物は公知であ り （W 0 9 6 / 0 6 8 2 5 ) 、 公知の方法で製造するこ と ができる。 例えば、 4 一 （ 4 ーヒ ドロキシフエニル） 安息香酸と 4一メチルベン ジルブロマイ ドとから常法に従い、 4 一 （ 4 ー ヒ ドロキシフエニル） 安息香酸 ( 4一メ チルベンジルエス テル） を得、 これと 卜 ラ ンス一 4 ー グァニジノ メ チル シクロへキサンカルボン酸又はこれの反応性誘導体とを反応させるこ とによ り、 本化合物を製造するこ とができる。
また、 本化合物は必要に応じて酸付加塩と して使用するこ ともできる。 好ま し い塩と しては例えば、 塩酸、 メ タ ンスルホン酸、 トルエンスルホン酸、 フマール 酸、 シユウ酸、 臭化水素酸、 硫酸など製薬上許容される有機ない し無機の酸等が 挙げられる。
シク ロデキス ト リ ンと しては、 市販のものを使用するこ とができる。 シクロデ キス ト リ ンの中でも、 特に /? ー シク ロデキス ト リ ンの使用が好ま しい。 使用する シク ロデキス ト リ ンの Sは、 本化合物 1 モルに対して 0 · 5 〜 1 0 モル、 好ま し く は 1 〜 4 モル、 よ り好ま し く は 1 〜 3 モルである。 シ ク ロデキス ト リ ンのモル 比が 0 . 5 よ り少ないときは、 溶解性が低下し、 溶液状態における主薬たる本化 合物の化学的安定性が低下する。 シク ロデキス ト リ ンの使用量が余り に多いとき は、 単位重 S当た りの主薬の含有量が少な く なるので、 一定量の主薬を服用する ために、 投与すべき全体量が多量に及ぶので好ま し く ない。
本発明の医薬組成物は、 本化合物とシクロデキス ト リ ン、 特に /? ー シクロデキ ス ト リ ンとからなる配合物を含有するこ とを特徴とするものである。 本発明の医 薬組成物は前記配合物にさ らに必要に応じて、 種々の成分、 担体を添加するこ と ができる。
本発明の医薬組成物は、 前記の配合物及び必要に応じて各種の成分又は担体を 添加して、 投与に適した剤型に製剤化することができる。 本発明の配合物は、 本化合物と 5—シク ロデキス ト リ ン とを混合して、 これを ボール ミル装置で混合粉砕するこ とによ り得られる粉体、 あるいは、 これを加温 下に溶解させ若し くは/?— シクロデキス 卜 リ ンを加温下に水に溶かしこれに本化 合物を加えて、 溶解させ、 得られた溶液を減圧濃縮、 凍結乾燥あるいはスプレー ドライの方法によって固化せしめ、 取得される粉体と して提供される。
本発明における配合物のうち、 ポールミル装置で混合粉砕したもの又は加温溶 解後固化して得られる本化合物と 5 —シクロデキス 卜 リ ンとの複合体の化学的構 造は確定的には解明されている訳ではないけれども、 後記する物性測定データか ら本化合物と /3—シクロデキス ト リ ンとが相互に作用 し合って一体化した状況下 (例えば包接化物） にある ものと理解される ところである。
すなわち、 図 1 には、 本化合物の塩酸塩 （ S A M P— A ) 、 /3 — シ ク ロ デキス ト リ ン （ S A M P — B ) 、 及び、 本発明の複合体 （ S A M P— C及び S A M P — D ) の粉末 X線回折の結果のチャー トを示したものである力5、 このチャー トから も明らかなように、 本発明の複合体においては本化合物及び ^ーシクロデキス 卜 リ ンの結晶由来の回折ビークは見られず、 本発明の複合体においては非晶質化し てお り、 両者に明確な相違があるこ とが判る。
また、 図 2 〜 5は、 本発明の複合体 （図 2 ) 、 本化合物 （図 3 ) 、 β — シ ゥ 。 デキス ト リ ン （図 4 ) 、 及び、 本化合物と ?ーシクロデキス ト リ ンとの単なる混 合物 （図 5 ) の熱重量一示差熱分析の結果を示すものである。 これによれば、 本 化合物は 1 5 1 . 5。C及び 1 8 4. 0 °Cに吸熱ビークを示し （図 3 ) 、 β - シ り ロデキス ト リ ンは 9 0 . 1 °Cに吸熱ビークを示し （図 4、 なお図 4では図 2、 3 及び 5 に示されている図中央の時間当たりの減量曲線は示されていない） 、 これ らの単なる混合物は、 これらの各々の成分に由来する 3 ケ所に吸熱ビークを示す (図 5 ) 。 これに対して、 本発明の複合体は 5 3 . 7 °Cにゆるやかな単一の吸熱 ビークを示すのみであり、 これらの熱重量一示差熱分析によっても、 本発明の複 合体が単なる混合物ではな く、 両者が相互に作用 し合った複合体となっているこ とが明らかにされている。
さ らに、 図 6 〜 7は、 ^ ーシクロデキス ト リ ンの炭素原子に直接結合している 水素原子 （図 6 ) 、 及び、 本発明の複合体の同じ位置の水素原子 （図 7 ) の核磁 気共鳴スペク トルである。 このスペク トルにおいて特に注目すべきは、 3. 8へ 4. O p p mに現れるビーク、 すなわち、 3— シク ロデキス ト リ ンの 3位、 5位、 6位の炭素原子に結合している水素原子の特有値である。
本発明複合体では、 この特有値が 3. 7〜 3 · 9 p p mに 0. l p p m高磁場 側にシフ ト しており、 これは本化合物と 3—シク ロデキス ト リ ン との間に相互作 用があるこ とを示している。
このよう に、 本発明の複合体は本化合物と /?ー シクロデキス 卜 リ ンとの単なる 混合物ではな く、 両者が相互に作用 し合っている複合体 （コ ンプレ ックス） と考 えられる。
以下に本発明を具体例をもって説明する力、 本発明はこれらに限定されるもの ではない。
参考例 （本化合物の製造）
本件発明において使用 した化合物 ト ラ ンス一 4一グァニジノ メチルシク ロへキ サンカルボン酸 [ 4一 [ 4 - ( 4—メチルベンジルォキシカルポニル） フエ二 ル] フエニルエステル] ' 塩酸塩は以下のように して合成されたものである。 す なわち、 4一 （ 4ー ヒ ドロキシフエニル） 安息香酸 （ 4一メチルベンジルエステ ル） （このものは 4 — ( 4 -ヒ ドロキシフ エニル） 安息香酸と 4 -メチルベンジ ルブロマイ ド とから常法に従い合成された。 m p l 2 8— 1 3 0 °C) 5. 9 5 g ビリ ジン 1 . 4 8 g、 乾燥テ ト ラヒ ドロフ ラ ン 3 0 m lの混合物に、 氷冷下塩化 チォニル 1. l l gを滴下した。 室温で 3時間撹拌後、 析出結晶を逋別し滷液を 減圧漶縮した。 乾燥ビリ ジン 3 0 m lを加え、 氷冷し、 ト ラ ンス一 4ーグァニジ ノ メチルシク ロへキサンカルポン酸 · 塩酸塩 2. 0 0 gを加えた。 室温で一晚撹 拌後、 減圧濃縮し、 アセ ト ンを加えて析出 した結晶を滅取し、 イ ソブロパノール で充分洗浄し、 ト ラ ンス一 4一グァニジノ メチルシクロへキサンカルボン酸
[ 4一 [ 4 - ( 4一メチルベンジルォキシカルポニル） フ エニル] フエニルエス テル] · 塩酸塩を得た。
収置 3. 1 9 g
m p 1 7 1 - 1 7 3。C
A. 被検菓剤及び投与液の調製 実施例 1
3 シク ロデキス ト リ ン 8. 4 6 9 gを水 1 2 0 m 1 に加温溶解した溶液に、 本化合物 （塩酸塩） 4 gを加え （モル比 1 ： 1 ) 6 0 7 0 °Cで 1 時間加温溶 解した。 このものを凍結乾燥した。
このものの 2 5 °Cにおける溶解度は次のとお り であった。
水 ： 4 0 8 〃 g/m l
第 1 液 （日本薬局方） （ p H l . 2 ) ： 9 g/m l
0 . 1 M酢酸緩衝液 （ p H 4. 0 ) ： 1 5 8 g /m 1
0. 0 5 M リ ン酸緩衝液 （ p H 6. 5 ) ： 9 S m l
このものを、 本化合物 （塩酸塩） の含有量が 1 0 O m g/ 1 0 m l となるよう に蒸留水に加温溶解して投与に供 した。
実施例 2
本化合物 （塩酸塩） l O O m gと /?ー シク ロデキス ト リ ン 2 1 2 m gを蒸留水 1 0 m 1 に加温溶解して投与に供した。
実施例 3
本化合物 （塩酸塩） 5 gと /?ーシクロデキス ト リ ン 1 1 . マ g (モル比 1 ： 1 ) とを CENTRIFUGAL BALL MILL(Retsch製） を使い、 ボ一ル 3個、 ス ピー ド目盛り 7 0の条件下、 7時間混合粉砕した。
こ こ に得た粉末について粉末 X線回折、 熱重量一示差熱分析の測定を行い、 そ の状態を検討した。
これらを本化合物それ自体、 ーシクロデキス ト リ ンおよびモル比 1 ： 1 の割 合で単に混合した混合物についての測定と比較した。
粉末 X線回折では、 本化合物の結晶由来の回折ビークが認められな く なつてい るこ とから、 本化合物が非晶質化しているこ とを示している （図 1 参照） 。
また、 赤外線吸収スペク トルでは、 本化合物に存在した 1 7 4 2 c m 及び 1 7 0 2 c m 付近の 2種のエステル結合に由来する特性吸収が高波数側に移動し た。 このこ とは本化合物と 5—シクロデキス ト リ ンの何らかの物理化学的相互作 用を示している。
さらに、 熱重量一示差熱分析によ り、 図 3〜 5 に示された本化合物それ自体 (図 3 ) ? —シク ロデキス ト リ ン （図 4 ) およびモル比 1 ： 1の割合で単に混合 した混合物 （図 5 ) では認められる吸熱ビークがこ こに得た粉末では消失してい るこ とが判った （図 2参照） 。 加えて、 核磁気共嗎スベク トル （ ' H共鳴周波数 ； 4 0 0 MH z, 測定濃度 ； 2. 8 mm o l / l、 溶媒 ； 重水、 外部基準物質 ； T S P、 測定温度 ； 3 0 3 K ) において、 C !、 C 2、 C 4位の水素原子シグナルには 殆ど変化は認められなかった。 それに対し、 ?ーシクロデキス ト リ ンの特有値で あって、 3. 8〜 4. O p p mに現れる六炭糖構造由来の C 3、 C 5、 C 6位の水素 原子シグナルが 3. 7〜 3. 9にシフ ト した。 ? —シクロデキス ト リ ンを構成す る六炭糖の前記位置の水素原子の結合方向を考慮に入れる と、 当該スぺク トルの かかる変化は /3— シクロデキス ト リ ンと本化合物との間で包接化が起こっている こ とを強く 示唆するものである。
このものの水に対する溶解度は 4 m g/m l ( 2 5 °C ) であった。
こ こ に得られたものを本化合物 （塩酸塩） の含有量が 1 0 O m gZ l O m l と なるように蒸留水に溶解して投与に供 した。
実施例 4
本化合物 （塩酸塩） 4 gと /5— シクロデキス ト リ ン 1 8. 7 g (モル比 1 : 2 ) とを実施例 3 と同様に処理して粉末を得た。 こ こ に得た粉末についても、 溶解度 ( 8. 9 m g/m 1 ) 以外は実施例 3で得た粉末の物性値と同様の物性値を示し た。
こ こ に得られたものを、 本化合物 （塩酸塩） の含有量が 1 O O m g/ 1 O m l となるように蒸留水に溶解して投与に供した。
実施例 5
本化合物 2 gと /?ーシク ロデキス ト リ ン 1 8. 7 g (モル比 1 ： 4 ) とを実施 例 3 と同様に処理して粉末を得た。 こ こ に得た粉末についても、 溶解度 （ 9. 4 m g/m 1 ) 以外は実施例 3で得た粉末の物性値と同様の物性値を示した。
ここに得たものを本化合物 （塩酸塩） の含有量が 1 O O m g/ 1 O m l となる ように蒸留水に溶解して投与に供 した。
実施例 6
本化合物 2 gと /?ー シクロデキス ト リ ン 1 4. 0 g (モル比 1 ： 3 ) とを温水 2 0 0 m l に溶解し、 スプレー ドライ （入口温度 1 3 0 °C、 送液量 6 m l /m i n ) して粉末を得た。 ここに得た粉末についても、 溶解度 （ 8. 0 m g/m 1 ) 以外は実施例 3で得た粉末の物性値と同様の物性値を示した。
このもの、 本化合物 （塩酸塩） の含有量が 1 0 0 m g/ l 0 m l となるように 蒸留水に溶解して投与した。
実施例 Ί
アーシクロデキス ト リ ン 9. 6 7 8 gを水 1 0 0 m 1 に加温溶解した溶液に、 本化合物 （塩酸塩） 4 gを加え （モル比 1 ： 1 ) 、 6 0〜 7 0 °〇で 1 時間加温し た。 このものを凍結乾燥した。
このものの 2 5 °Cにおける溶解度は次のとお りであった。
水 ： 7 2 9 g /m l
第 1 液 （日本薬局方） （ Ρ Η 1 · 2 ) : 1 5 /ΙΏ 1
0. 1 M醉酸緩衝液 （ ρ Η 4. 0 ) ： 4 3 1 g /m 1
0. 0 5 Mリ ン酸緩衝液 （ p H 6. 5 ) ： 2 g /m l
このものを、 本化合物 （塩酸塩） の含有量が 1 0 O m g/ 1 0 m l となるよう に蒸留水に加温溶解して投与に供した。
実施例 8
本化合物 （塩酸塩） 2 g と ?ーシク ロデキス ト リ ン 1 4. 0 g (モル比 1 ： 3 ) を用い、 実施例 3 と同様に処理して粉末を得た。 ここに得た粉末についても溶解 度 （ 9 . 0 m g/m 1 ) 以外は実施例 3で得た粉末の物性値と同様の物性値を示 した。
このものを、 本化合物 （塩酸塩） の含有量が 1 0 O m g/ 1 0 m l となるよう に蒸留水に溶解して投与に供した。
比較例 1
本化合物 （塩酸塩） それ自体をも投与したが、 このものの 2 5 °Cにおける溶解 度は次のとおりであった。
水 ： 2 4 ノ111 1
第 1液 （日本薬局方） （ p H l . 2 ) ： < 0. 1 ju g/m 1 0. 1 M酢酸緩衝液 （ p H 4. 0 ) ： < 0. l g/m l 0 . 0 5 Mリ ン酸緩衝液 （ p H 6. 5 ) ： < 0. 1 g/m 1
このものを、 本化合物 （塩酸塩） の含有量が 1 0 0 m g/ l 0 m l となるよう に 0. 5 %のメチルセルロースを含む蒸留水に想濁して投与に供した。
比較例 2
本化合物 （塩酸塩） 3 g とポリ ビニールビロ リ ド ン K 3 0 6 gとの混合物を メタノールに溶解し、 減圧下に乾固し、 粉末を得た。 このものの 2 5 °Cにおける 溶解度は次のとおりであった。
水 ： 7 6 1 g /m l
第 1 液 （日本薬局方） （ P H I . 2 ) ： 2 5 3 ,α g/m 1 0. 1 M酢酸緩衝液 （ p H 4. 0 ) ： 3 2 0 g/m 1
0 . 0 5 M リ ン酸緩衝液 （ p H 6. 5 ) ： 2 g /m 1
このものを、 本化合物 （塩酸塩） の含冇量が 1 0 0 m g/ l 0 m l となるよう に蒸留水に加温溶解して投与に供した。
なお、 各例における溶解度測定方法は、 一定 Sの溶媒に本品を過剰量加え、 1 時間振通して上澄液を採り、 その中に含まれている本化合物の量を測定して溶解 度を算出した。
試験例
( 1 ) へリコパクタービロ リ感染動物の調製
子牛の血清を 1 0 %添加したブレイ ンハー ト イ ンフュージョ ン液体培地にヘリ コパクタービロ リ A T C C 4 3 5 0 4を 接種し、 3 7 °C、 微好気環境 下 2 4時間振盪培養した。 ここに得た菌液 （約 3 x l 0 8C F U /m l含む） 0. 5 m 1 を 2 4時間絶食したスナネズミ （MON/Jms/Gbs Sic 6週齢ォス） 一匹当た り、 一回絰ロ投与し、 4時間絶水絶食、 その後、 1 0 日間、 給餌給水させた。
( 2 ) 被検薬剤投与
( 1 ) で調製した感染動物について、 一群 3 匹使用 し、 1 1 日 目の 2 0時間前 から絶食 （水は自由に取らせる） 下、 1 1 日目の 9時、 1 3時、 1 7時に、 実施 例及び比較例で調製した投与用被検薬剤を 1 O m l /k gの用量で経口投与した。
2 1 時から給餌を行い、 最後の投薬 2 0時間後に、 当該動物の胃を摘出 し、 棲息 しているヘリ コパクターピロ リ生菌数測定に供した。 ( 3 ) 生菌数測定方法
( 2 ) で摘出した胃を切開し、 内容物をビンセ ッ トで取り除き （洗浄は行わな い） 、 0. 1 Mリ ン酸緩衝液 （ p H 7. 2 ) 2 O m l と共に、 ホモジナイ ズし、 生菌数測定の試料と した。 この試料を 0. 1 Mリ ン酸緩衝液 （ P H 7. 2 ) で希 釈し （ 0 , — 1 , 一 2， 一 3 ) 、 各 0. 1 m l を選択培地に塗沫し、 3 7 ° (：、 微 好気環境下 6 日間培養し、 コロニーの数を数えて、 試料中の生菌数を求めた。
( 4 ) 使用 した選択培地の組成は次のとおりである。
ブルセラァガ一 4 3 g、 馬血液 1 0 0 m l、 ノ、 'ンコマイ シン 1 0 m g、 ポ リ ミ キシ ン B 2 5 0 0 U、 ト リ メ ト ブリ ム 5 m g、 アンホテシ リ ン B 2 m g、 2,3,5- ト リ フエニルテ ト ラゾリ ユウムクロライ ド 5 0 m g、 蒸留水 9 C O m lからなるもので p H 7. 2 ± 0. 2である。
被検薬剤を投与しないものを対照区 （ 0. 5 %のメチルセルロースを含む蒸留 水を投与） と して、 被検薬剤投与したものとの効果比較を、 除菌率を算出 して行 つた。 結果を表 1 に示す。
なお、 除菌率は次の計算式に従って算出 した。 対照区の生菌数ー薬剤投与群の生菌数
除菌率 = X 1 0 0
対照区の生菌数 なお、 対照区の感染スナネズミの生菌数は 3. 7 X 1 0 4個/胃 （ 3匹平均） で めった。
除菌率測定結果
Figure imgf000014_0001
対照区の生菌数 ： 3. 7 X 1 0 4個/胃 （ 3匹平均）

Claims

請求の範囲
1 . ト ラ ンス一 4一グァニジノ メチルシク ロへキサン カルボン酸 [ 4一
[ 4 一 （ 4一メ チルベン ジルォキシカルボニル） フ エニル ] フ エニルエステル] 又はその酸附加塩とシクロデキス ト リ ンとを含有してなる抗へリ コバクタ一ピロ リ作用を有する医薬組成物。
2 . ト ラ ンス一 4一グァニジノ メチルシク ロへキサンカルポン酸 [ 4一
[ 4 一 （ 4 一メ チルベンジルォキシカルポ^ル） フ エニル] フ エニルエステル] 又はその酸附加塩とシクロデキス ト リ ンとの配合比が 1 ： 1〜 4 (モル比） であ る請求の範囲 1 に記載の医薬組成物。
3 . ト ラ ンス一 4一グァニジノ メ チルシク ロへキサンカルボン酸 [ 4一
[ 4 一 （ 4 — メチルベンジルォキシカルポ'ニル） フ エニル] フ エニルエステル] 又はその酸附加塩とシクロデキス ト リ ンとの包接化物を含有 してなる抗ヘリコバ クタ一ビロ リ作用を有する組成物。
4. シク ロデキス 卜 リ ンが 3—シクロデキス 卜 リ ンである請求の範囲 1〜 3 に記載の医薬組成物。
5. ト ラ ンス一 4 — グァニジノ メチルシク ロへキサンカルボン酸 [ 4一
[ 4 - ( 4一メ チルベン ジルォキシカルボニル） フ エニル ] フ エ二ルーステル] 又はその酸附加塩と /?ーシク ロデキス 卜 リ ンとの複合体。
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