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WO1997019919A1 - Derives de sulfamides - Google Patents

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Publication number
WO1997019919A1
WO1997019919A1 PCT/JP1996/003520 JP9603520W WO9719919A1 WO 1997019919 A1 WO1997019919 A1 WO 1997019919A1 JP 9603520 W JP9603520 W JP 9603520W WO 9719919 A1 WO9719919 A1 WO 9719919A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
optionally substituted
acceptable salt
pharmaceutically acceptable
hydrate
Prior art date
Application number
PCT/JP1996/003520
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Masayuki Haramura
Tsuyoshi Haneishi
Kiyonori Kuromaru
Original Assignee
C & C Research Laboratories
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by C & C Research Laboratories filed Critical C & C Research Laboratories
Priority to KR1019980703942A priority Critical patent/KR19990071666A/ko
Priority to AU76557/96A priority patent/AU7655796A/en
Publication of WO1997019919A1 publication Critical patent/WO1997019919A1/ja

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention has the general formula (1)
  • R t represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or an amino protecting group
  • R 2 represents a nitrogen-containing heterocyclic ring which may have a substituent or may be condensed.
  • R 3 represents a group A— (CH 2 ) m —, a hydrogen atom or an optionally substituted lower alkyl group, wherein A represents an optionally substituted aryl group, an optionally substituted And m represents an integer of 0 to 6.
  • An optionally condensed heterocyclic ring or an optionally substituted lower cycloalkyl group, and m represents an integer of 0 to 6.
  • One (CH 2 ) ra — moiety is substituted with one or more substituents.
  • R 4 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or an amino protecting group
  • one (CH 2 ) n — represents one or more Which may be substituted with a substituent), more specifically, a sulfamide derivative having an antithrombin inhibitory activity, or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof;
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition characterized by containing them as an active ingredient.
  • Thrombus is composed of aggregated platelets and fibrin, ischemic heart disease such as angina pectoris and myocardial infarction, cerebrovascular disorder such as cerebral infarction, venous thrombosis such as arterial thromboembolism, pulmonary embolism and generalized blood vessels It is involved in the occurrence and exacerbation of blood coagulation syndrome (DIC).
  • ischemic heart disease such as angina pectoris and myocardial infarction
  • cerebrovascular disorder such as cerebral infarction
  • venous thrombosis such as arterial thromboembolism
  • pulmonary embolism pulmonary embolism and generalized blood vessels It is involved in the occurrence and exacerbation of blood coagulation syndrome (DIC).
  • DIC blood coagulation syndrome
  • Antithrombotic drugs are classified into antiplatelet drugs such as aspirin, diviridamol, and abrostadil, and anticoagulants such as perfaline, heparin, and argatroban.Of these, most antiplatelet drugs are oral drugs, Has many questions.
  • anticoagulants which are oral drugs only, include pafarin, which inhibits the production of coagulation factors by antagonizing vitamin K, but has side effects such as skin necrosis and teratogenic effects. There are many. Therefore, the emergence of oral anticoagulants having a different mechanism of action from monophalin is desired in clinical settings.
  • Thrombin is the last step in blood coagulation and acts on fibrinogen to produce fibrin.
  • Thrombin inhibitors include argatroban, tripeptide (a synthetic derivative of D-Phe-Pro-Arg-II), and hirudin, all of which are injections and are used to treat or prevent thrombosis.
  • Oral drugs that can be administered for a long period of time are desirable.
  • platelet aggregation is considered to be important for thrombogenicity, and antiplatelet drugs have been widely used.
  • thrombin potently induces platelet aggregation via its receptor
  • antithrombin drugs have been reported to inhibit platelet aggregation by inhibiting thrombin receptor activation.
  • the inventors of the present invention have conducted intensive studies on an orally available anti-tombin drug with few side effects, and as a result, have found that a specific sulfamide derivative shows an excellent effect. Reached.
  • the present invention relates to the general formula (1)
  • R 2 represents a nitrogen-containing heterocyclic ring which may have a substituent and may be condensed
  • 3 represents a group A— (CH 2 ) m —, a hydrogen atom or an optionally substituted lower alkyl group, wherein A is an optionally substituted aryl group, an optionally substituted
  • m represents an integer of 0 to 6.
  • the heterocyclic ring which may be substituted or the lower cycloalkyl group which may be substituted is an integer of 0 to 6.
  • one (CH 2 ) m — moiety is substituted with one or more substituents.
  • R 4 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or an amino protecting group
  • the lower alkyl group means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, preferably 1 to 4 carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, and an i-propyl group. , N-butyl group, tributyl group, s-butyl group, t-butyl group and the like.
  • the lower alkoxy group means a linear or branched alkyloxy group having 1 to 6 carbon atoms, preferably 1 to 4 carbon atoms, such as a methoxy group, an ethoxy group, an n-broboxine group, and an i-propoquine group.
  • the amino protecting group may be any group that can protect the amino group to which R i is bonded in the synthesis process of the general formula (1), and a commonly used amino protecting group is used.
  • Such amino protecting groups include, for example, formyl, acetyl, benzoyl, trifluoroacetyl, benzyloxycarbonyl, methoxycarbonyl, t-butoxycarbonyl, phthaloyl, benzyl, tosyl And a t-butoxycarbonyl group.
  • the optionally substituted amino group means, in addition to the above-mentioned amino protecting group, a hydroxyl group, an optionally substituted lower alkyl group, an optionally substituted acryl group, for example, a substituted A lower alkoxycarbonyl group or an optionally substituted lower alkylaminocarbonyl group, an optionally substituted aryl group, an optionally substituted sulfonyl group, an optionally substituted or condensed An optionally substituted heterocyclic group, an optionally substituted lower alkoxy group, an optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted cycloalkyloxy group, an optionally substituted aryloxy group, 1 or more substituted or unsubstituted heterocyclic oxy group, optionally substituted silyl group, etc.
  • An amino group which may be substituted for example, a methylamino group, an ethylamino group, an acetylamino group, a dimethylaminocarbonylamino group, a phenylamino group, p-Toluenesulfonylamino group, methanesulfonylamino group, 4-piberidinylamino group, cyclohexylamino group, cyclopentylamino group, cyclobromoamino group, etc., preferably methylamino group, ethylamino group, acetylamino group , P-toluenesulfonylamino group, methanesulfonylamino group, cyclobutyrylamino group and the like.
  • the lower alkyl group which may be substituted means a halogen atom, a hydroxyl group, a thiol group, an amino group which may be substituted, an aryl group which may be substituted, for example, A lower alkoxycarbonyl group or an optionally substituted lower alkylaminocarbonyl group, a nitro group, a cyano group, an optionally substituted aryl group, an optionally substituted sulfonyl group, or an optionally substituted A heterocyclic group which may be fused, a carboxyl group which may be substituted, a lower alkoxy group which may be substituted, a cycloalkyl group which may be substituted, a cycloalkyl which may be substituted Alkyloxy group, optionally substituted aryloxy group, optionally substituted lower alkylthio group, substituted A heterocyclic oxy group which may be condensed, a cycloalkylthio group which may be substituted, a
  • the optionally substituted lower alkoxy group means a lower alkoxy group in which the same group as the above-mentioned lower alkyl group is substituted, for example, a fluoromethoxy group, a fluoroethoxy group. And a benzyloxy group.
  • An aryl group is a group in which one hydrogen atom has been removed from an aromatic hydrocarbon, and examples thereof include a phenyl group, a tolyl group, a naphthyl group, a xylyl group, a biphenyl group, an anthryl group, and a phenylamine group.
  • Preferable examples include a phenyl group and a naphthyl group.
  • the aryl group which may be substituted means that any hydrogen atom of the above aryl group is
  • optionally substituted lower alkyl groups optionally substituted lower alkoxy groups, halogen atoms, hydroxyl groups, thiol groups, optionally substituted amino groups, optionally substituted acyl groups
  • 2-ethoxyphenyl group 2-benzylphenyl group, 3-bromo-11-naphthyl group, 6-methoxy-11-naphthyl group, 1-1-naphthyl group, 2-naphthyl group, etc., and preferably 2-phenylethyl group Enyl group, 6-hydroquinone-naphthyl group,
  • the optionally substituted cycloalkyl group refers to a coal number of 3 to 4, preferably 4 to
  • any hydrogen atom of the cycloalkyl group 6 is substituted with one or more substituents
  • substituents include the same groups as the above aryl groups.
  • Such examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, 1-fluorocyclopropyl, 2-benzylcyclohexyl, 2-aminocyclopentyl, 2-aminocyclopentyl and 2-aminocyclopentyl.
  • Examples thereof include a carboxycyclopentyl group and 2- (6-methoxy-1,4-benzoquinone), and preferably a cyclohexyl group.
  • a nitrogen-containing heterocyclic ring which may be substituted or condensed, contains at least one nitrogen atom as a hetero atom and further contains a hetero atom such as an oxygen atom or a zeo atom.
  • nitrogen-containing heterocyclic ring examples include, for example, an aziridine ring, an azetidine ring, a piar ring, a piar phosphorus ring, a piar lysine ring, an indole ring, an indoline ring, an isindole ring, an octahydroindole ring, Carbazole ring, pyridine ring, biperidine ring, quinoline ring, dihydroquinoline ring, tetrahydroquinoline ring, decahydroquinoline ring, isoquinoline ring, tetrahydroisoquinoline ring, decahydroisoquinoline ring, quinoline ring, acridine ring, phenanthridine ring Ring, benzoquinoline ring, pyrazole ring, imidazole ring, imidazoline ring, imidazolidine ring, benzimidazole ring,
  • the peridine ring, the perazine ring, and the Preferred are a soquinoline ring and a tetrahydroisoquinoline ring.
  • Preferred examples of the substituent include a N-acetylbiperazine ring, an N-p-toluenesulfonylbiberazine ring, a 4-methylbiveridine ring, and the like.
  • a heterocyclic ring which may be substituted or condensed is a saturated or unsaturated 3- to 7-membered ring containing one or more nitrogen, oxygen or iodo atoms as a hetero atom. It means a saturated heterocycle, and one or more aromatic rings, heterocycles and cycloalkyl rings other than a 3- to 7-membered ring may be condensed. Any hydrogen atom bonded to a carbon atom on the ring may be substituted with one or more substituents. Examples of such substituents are the same as those described above for the aryl group. No.
  • heterocyclic ring examples include, in addition to the aforementioned nitrogen-containing heterocyclic ring, for example, a pyran ring, a furan ring, a tetrahydrofuran ring, a tetrahydrofuran ring, a thiophene ring, a benzothiophene ring, a dihydrobenzothiophene ring, and a benzofuran.
  • An acryl group is a group obtained by removing OH of a carboxyl group of a carboxylic acid, for example, formyl group, acetyl group, propionyl group, butyryl group, valeryl group, oxalyl group, malonyl group, succinyl group, benzoyl group, Examples include a toluolyl group, a naphthoyl group, a phthaloyl group, a pyrrolidinecarbonyl group, a pyridinecarbonyl group and the like, and preferably an acetyl group and a benzoyl group.
  • the optionally substituted acyl group means a lower alkyl group as a substituent, or an acyl group substituted with another group similar to the above-mentioned lower alkyl group.
  • Preferred examples include a lower alkylcarbonyl group, an optionally substituted lower alkylaminocarbonyl group, an optionally substituted lower alkyloxycarbonyl group, and an aminocarbonylcarbonyl group.
  • the acryloxy group means a group in which an oxygen atom is bonded to the acryl group, and examples thereof include an acetyloxy group and a benzoyloxy group.
  • the lower alkoxycarbonyl group means a group in which a carbonyl group is bonded to a lower alkoxy group, and represents a group having 1 to 6, preferably 1 to 4 carbon atoms in the alkoxy moiety.
  • methoxyquincarbonyl ethoxycarboxy, ⁇ -propoxycarbonyl, i-propoxycarbonyl, n-butynecarbonyl, ibutoxycarbonyl, s-butoxycarbonyl, t-butoxycarbonyl And the like, preferably a methoxycarbonyl group, an ethoxyquincarbonyl group and the like.
  • the lower alkoxycarbonyloxy group is a group in which an oxygen atom is bonded to a lower alkoxycarbonyl group, and represents an alkoxy moiety having 1 to 6, preferably 1 to 4 carbon atoms.
  • Examples include a carbonyloxy group and a t-butoxycarbonyloxy group, and preferably, a methoxycarbonyloxy group, an ethoxyquincarbonyloxy group, and the like.
  • the hydroxyalkylcarbonyloxy group is a group in which a carbonyloxy group (COO) is bonded to a group obtained by substituting one or more hydroxyl groups with the above-mentioned lower alkyl group, for example, a hydroxymethylcarbonyloxy group, Examples thereof include groups having 1 to 6, preferably 1 to 4 carbon atoms in the alkyl moiety such as a 2-hydroxyxylcarbonyloxy group and a 2,3-dihydroxypropylcarbonyloxy group.
  • the halogen atom includes a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom
  • the lower alkylsulfonyl group is a group in which a sulfonyl group is bonded to the lower alkyl group, and has 1 to 6 carbon atoms, preferably 1 to 4 carbon atoms, such as a methylsulfonyl group, an ethylsulfonyl group, and a A propylsulfonyl group, an i-propylsulfonyl group and the like.
  • the arylsulfonyl group means a group in which a sulfonyl group is bonded to the above aryl group, and examples thereof include a phenylsulfonyl group and a naphthylsulfonyl group.
  • the lower alkylsulfonyl group which may be substituted and the arylsulfonyl group which may be substituted have one arbitrary hydrogen atom bonded to a carbon atom of the lower alkylsulfonyl group and the arylsulfonyl group.
  • T represents a group which may be substituted with the above substituents, and examples of the substituent include the same ones as those described as the substituent of the aryl group. Examples of such a group include a p-toluenesulfonyl group and a trifluoromethanesulfonyl group.
  • the optionally substituted aminosulfonyl group is a group in which a sulfonyl group is bonded to the above-mentioned optionally substituted amino group, and examples thereof include a methylaminosulfonyl group and a benzylaminosulfonyl group.
  • the optionally substituted lower alkoxysulfonyl group means a group in which a sulfonyl group is bonded to the above-mentioned optionally substituted lower alkoxy group, such as a methoxysulfonyl group or a benzyloxysulfonyl group.
  • the optionally substituted cycloalkyloxysulfonyl group means a group in which a sulfonyl group is bonded to an optionally substituted cycloalkyl group via an oxygen atom, for example, cyclohexyloxysulfonyl. And cyclopentyloxysulfonyl groups.
  • the optionally substituted cycloalkylsulfonyl group is a group in which a sulfonyl group is bonded to the optionally substituted cycloalkyl group, and examples thereof include a cyclohexylsulfonyl group and a cyclopentylsulfonyl group.
  • An optionally substituted or optionally fused heterocyclic sulfonyl group means a group in which a sulfonyl group is bonded to an optionally substituted heterocyclic group, for example, a 4-quinolylsulfonyl group, 8 —Tetrahydroquinolylsulfonyl group and the like are preferred.
  • the optionally substituted sulfonyl group includes an optionally substituted lower alkylsulfonyl group, an optionally substituted cycloalkylsulfonyl group, an optionally substituted cycloalkyloxysulfonyl group, a substituted An optionally substituted aminosulfonyl group, an optionally substituted or condensed heterocyclic sulfonyl group, an optionally substituted lower alkoxysulfonyl group or And represents an arylsulfonyl group which may be substituted.
  • the optionally substituted carboxyl group means a group in which an oxy group is bonded to the aforementioned optionally substituted acyl group, for example, a methylcarbonyloxy group, an ethylcarponyloxy group, an isopropyl group.
  • the lower alkoxyalkyl group means a group in which a lower alkyl group is bonded to the lower alkoxy group, for example, a methoxymethyl group, a methoxethyl group, a t-butoxymethyl group, a 1-ethoxyl group, or a 1- (isopropoxy) ethyl group. And the like. Further, the part of the alkoxy group or the alkyl group of the lower alkoxyalkyl group may be substituted with the same substituent as the above-mentioned alkyl group.
  • the lower hydroquinalkyl group means a group in which one or more hydroxyl groups are substituted on the lower alkyl group, for example, a hydroxymethyl group, a 2-hydroquinethyl group, a 1-hydroxyxethyl group, and a 3-hydroxy-1-n group.
  • a hydroxymethyl group for example, a 2-hydroquinethyl group, a 1-hydroxyxethyl group, and a 3-hydroxy-1-n group.
  • the alkyl group portion of the lower hydroxyalkyl group may be substituted with the same substituent as the above-mentioned alkyl group.
  • lower aminoalkyl group means a group in which the lower alkyl group is bonded to the above-mentioned optionally substituted amino group, for example, t-butylaminomethyl group, aminomethyl group, 2-aminoethyl group, benzyl group. Examples include a minomethyl group, a methylaminomethyl group, and a 2-methylaminoethyl group. Further, the alkyl group portion of the lower aminoalkyl group may be substituted with the same substituent as the above-mentioned alkyl group.
  • the lower-potential ruboxylalkyl group is a group in which the above-mentioned lower alkyl group is bonded to the above-mentioned optionally substituted carboxyl group, for example, acetyloquinmethyl group, 2-acetyloxetyl group, ethyl Examples include a carbonyloxymethyl group, a cyclohexylcarbonyloxymethyl group, a cyclopropylcarbonylcarbonylmethyl group, and an isobutyrylcarbonylcarbonylmethyl group.
  • the alkyl group portion of the lower carboxyl alkyl group is substituted with the same substituent as the above-mentioned alkyl group. It may be.
  • the lower carbonylaminoalkyl group means a group in which the lower aminoalkyl group is bonded to the optionally substituted sacyl group, for example, an acetylaminoamino group, a t-butyloxycarbonylaminomethyl group.
  • sacyl group for example, an acetylaminoamino group, a t-butyloxycarbonylaminomethyl group.
  • the amino group or the alkyl group of the lower carbonylaminoalkyl group may be substituted with the same substituent as the above-mentioned alkyl group.
  • the optionally substituted lower alkylthio group is a group in which a thio group is bonded to the aforementioned optionally substituted lower alkyl group, and examples thereof include a methylthio group, an ethylthio group, an isopropylpropyl group, and a t-butylthio group. .
  • the optionally substituted cycloalkylthio group means a group in which a thio group is bonded to the above-mentioned optionally substituted cycloalkyl group, for example, a cyclopropylthio group, a cyclobutylthio group, a cyclopentylthio group, Examples include a cyclohexylthio group.
  • the optionally substituted arylthio group is a group in which a thio group is bonded to the above-mentioned optionally substituted aryl group, for example, X-Xylthio, 11-naphthylthio,
  • the heterocyclic thio group which may be substituted or optionally condensed means a group in which a thio group is bonded to the above-mentioned optionally substituted or optionally condensed heterocyclic group,
  • a 4-quinolylthio group, an 8-tetrahydroquinolylthio group and the like can be mentioned.
  • the optionally substituted sulfonyloxy group is a group in which an oxy group is bonded to the above-mentioned optionally substituted sulfonyl group, and examples thereof include a p-toluenesulfonyloxy group and a methanesulfonyloxy group. .
  • the optionally substituted cycloalkyloxy group is a group in which the above-mentioned optionally substituted cycloalkyl group is bonded to an oxy group, for example, a cyclopropyloxy group, a cyclobenzyloxy group, a 4-amino group. Cyclohexyloxy group and the like. You.
  • the optionally substituted or optionally condensed heterocyclic oxy group means a group in which the above-mentioned optionally substituted or optionally condensed heterocyclic group is bonded to an oxy group, Examples thereof include a 4-quinolyloxy group and an 8-tetrahydroquinolyloxy group.
  • the optionally substituted silyl group means a silyl group in which the above-mentioned optionally substituted lower alkyl group or an optionally substituted aryl group is bonded to the same or different 1 to 3 silyl groups, for example, trimethylsilyl.
  • silyl group triethylsilyl group, t-butyldimethylsilyl group, t-butyldiphenylsilyl group, triisopropylsilyl group and the like.
  • Examples of the substituents which may be substituted with one (CH 2 ) ra — moiety and one (CH 2 ) — moiety include those similar to the substituents described for the aryl group.
  • the compound of the present invention can form pharmaceutically acceptable salts.
  • such salts include hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, nitrate, phosphate and the like.
  • Organic acids such as inorganic acid salt, succinate, oxalate, fumarate, maleate, lactate, tartrate, citrate, acetate, glycolate, methanesulfonate, toluenesulfonate Salts and the like can be mentioned.
  • the compound of the present invention and a pharmaceutically acceptable salt thereof can also form a hydrate.
  • the compound of the present invention can have various steric structures.
  • the asymmetric carbon atom when considering the asymmetric carbon atom as its center, its absolute configuration may be any of D-form, L-form and DL-form. Included in the invention.
  • the absolute configuration of the asymmetric carbon atom in the substituted phenylalanine residue in the general formula (1) is desirably L-form.
  • Compounds that are a phenethylbenzyl group, a 3-bromonaphthyl group, a 1-isoquinolyl group, a 2,3-dimethoxybenzyl group, or a 6-hydroxynaphthyl group show particularly excellent effects as a medicament.
  • N In the general formula (1), R 2 represents a group (2) to (6)
  • R 7 is an optionally substituted lower alkyl group, an optionally substituted aryl group, an optionally substituted low-valued alkoxy group, an optionally substituted or condensed Good heterocyclic ring, oxygen atom, hydroxyl group, optionally substituted acyl group, optionally substituted amino group, optionally substituted carboxyl group, optionally substituted acyloxy group, halogen atom, substituted Lower alkylsulfonyl group which may be substituted, arylsulfonyl group which may be substituted, low-handling alkoxyalkyl group, lower hydroxyalkyl group, lower aminoalkyl group, lower carboxyalkyl Group, a lower carbonyl ⁇ amino alkyl group.
  • B is TanShu atom, SansoHara child, a sulfur atom or NR 8, wherein R 8 is a hydrogen atom, a lower alkyl group but it may also be substituted, Amino protecting A, an optionally substituted aryl group, an optionally substituted acyl group, an optionally substituted sulfonyl group, an optionally substituted and optionally condensed heterocyclic ring, p and q is the same or different and represents an integer of 0 to 5, provided that + is any one of 1, 2.3, 4 or 5, and r and s are the same or different and represent an integer of 0 to 5 Where r + s Is any of 0, 1.
  • R 2 is particularly a group (2), particularly an optionally substituted piperazinyl group Or a compound which is a piperidinyl group which may be substituted, more preferably, R 2 is N-acetylbiperazinyl group, 4-methylbiperidinyl group, N- (N, N-dimethylaminocarbonyl)
  • R 2 is N-acetylbiperazinyl group, 4-methylbiperidinyl group, N- (N, N-dimethylaminocarbonyl)
  • Compounds that are a piperazinyl group, a methanesulfonylbiperazinyl group, a benzenesulfonylbiperazinyl group, or a p-toluenesulfonylbiverazinyl group also show excellent effects as pharmaceuticals and are included in the present invention.
  • the compounds having two or three preferable substituents of R 2 , R 3 and R 5 at the same time are particularly preferable compounds.
  • the compound of the present invention can be produced by a combination of reactions suitable for a target compound.
  • the following shows a typical reaction scheme, but the present invention is not limited to only the following method.
  • R 2 is a hydrogen atom or lower alkyl.
  • R 5 represents a lower alkyl group, and X represents a leaving group such as a halogen atom, a hydroxyl group, an alkanesulfonyl group, an arylsulfonyl group, etc.).
  • the compound of the general formula (10) is obtained by performing a condensation reaction of the compound of the general formula (9) and the compound of the general formula (19).
  • the condensation reaction used here includes, for example, the commonly used active ester method, acid anhydride method, azide method, acid chloride method, various condensing agents, etc., in basic and experimental peptide synthesis (1985, published by Maruzen, 1985). Examples include the methods shown.
  • the condensing agents used include N, N 'dicyclohexyl carbodiimide (DCC), water-soluble carbodiimide (WS CI), carbonyldiimidazole (CDI), diphenylphosphoryl azide (DPPA), Bop reagent, Py reagent Commonly used reagents such as the bop reagent are mentioned.
  • the compound of the general formula (19) is usually used in an amount of 1.0 to 10.0 equivalents, preferably 1.0 to 5.0 equivalents, relative to the compound of the general formula (9).
  • the compound of the general formula (11) can be prepared by reacting a compound of the general formula (9) with a suitable alcohol and an isocyanate such as chlorosulfonyl isocyanate in a suitable solvent in the presence or absence of a base.
  • a suitable solvent such as tetrahydrofuran, dioxane, dichloromethane, ethyl acetate and the like
  • examples of the base include organic bases such as triethylamine and pyridine.
  • alcohols, t-butyl alcohol, benzyl alcohol and the like are used, and the reaction can be carried out using phosgene or the like instead of chlorosulfonyl isocyanate.
  • This reaction can be usually carried out at -80 to 30 ° C for 0.1 to 24 hours.
  • the isocyanates used are usually of the general formula
  • the compound of (9) is used in an amount of 1.0 to 5.0 equivalents, preferably 1.0 to 1.2 equivalents, and the alcohol is used in an amount of 1.0 to 5.0 equivalents, 1.0 to 1.0 equivalent. Two equivalents are used.
  • the obtained carbamate compound can be converted to an amine compound by performing deprotection.
  • the compound of the general formula (12) can be obtained by performing the same reaction as in obtaining the compound of the general formula (11) from the compound of the general formula (10), or obtaining the compound of the general formula (10). Can be obtained by performing the same condensation reaction as described above from the compound of the general formula (11).
  • the compound of the general formula (13) can be obtained from the compound of the general formula (11) by a commonly used alkylation or arylation reaction. That is, in an appropriate solvent, an alcohol represented by the general formula (20) (when X is a hydroxyl group) activated by ethoxyazadicarboxylate (DEAD) -triphenylphosphine or the like, or a base Halide compound represented by the general formula (20) in the presence or absence of
  • Examples of compounds of the general formula (20), which are alcohols, include methanol, ethanol, phenol, benzyl alcohol, 2,3-dimethylbenzyl alcohol, 1-naphthalenemethanol, 3-bromo-1-naphthalenemethanol, and 2-phenylene.
  • 2,3-dimethoxybenzyl alcohol, 1-naphthalenemethanol, 2-phenethylbenzyl alcohol, etc. are exemplified.
  • Solvents used in this step include dichloromethane, chloroform, tetrahydrofuran, benzene and the like.
  • Bases that may be used in the reaction of halide compounds and the like include sodium hydride and lithium carbonate. And sodium hydrogencarbonate.
  • the reaction can be carried out at a temperature of 180 to 100 ° C and a reaction time of 1 to 240 hours.
  • the compound of the general formula (20) is usually
  • the compound of the general formula (14) is obtained by converting the compound of the general formula (11) into the general formula (13)
  • the same reaction as when the compound of the general formula (12) is obtained is performed from the compound of the general formula (12), or the same condensation as when the compound of the general formula (10) is obtained from the compound of the general formula (9).
  • the reaction can be produced by carrying out the reaction from the general formula (13).
  • the compound of the general formula (15) can be obtained by reacting a compound of the general formula (14) with hydrogen sulfide in a suitable solvent in the presence or absence of a base.
  • the solvent used here includes pyridine, methanol, ethanol, n-propanol, i-propanol, and the like.
  • the base includes pyridine, triethylamine, getylamine, and the like.
  • the reaction can be performed at a reaction temperature of 0 to 100 ° C and a reaction time of 1 to 2 hours.
  • the compound of the general formula (16) can be produced from the compound of the general formula (15) by reacting an alkyl halide in a suitable solvent in the presence or absence of a base.
  • the alkyl halides include, for example, methyl iodide, methyl iodide and the like, preferably methyl iodide and the like.
  • Solvents that can be used in this step include acetone, methanol, acetonitrile, tetrahydrofuran, and the like.
  • a base such as pyridine, triethylamine, or getylamine can be used.
  • the reaction can be performed at a temperature of 0 to 100 ° C for 0.1 to 10 hours.
  • the alkyl halides used here can be used in the range of 1.0 to 20.0 equivalents to the compound of the general formula (9).
  • the compound of the general formula (17) can be obtained by adding a strong acid to a compound of the general formula (14) in a lower alcohol solvent.
  • the lower alcohol solvent used here includes methanol, ethanol, n-propanol, i-propanol and the like.
  • As the strong acid hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, acetic acid, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid and the like, or a mixed acid thereof can be used.
  • the strong acid can be used in an amount of 1 to 1000 equivalents, preferably 100 to 300 equivalents, relative to the compound of the general formula (14).
  • the reaction can be performed at a temperature of 30 to 30 ° (reaction time of 1 to 48 hours).
  • the compound of the general formula (1) can be prepared by reacting the compound of the general formula (16) with an ammonium salt or an alkylammonium salt in a suitable solvent, or by converting the compound of the general formula (17) It is obtained by reacting the compound with ammonia.
  • ammonium salts used herein include, for example, hydroxyammonium acetate and the like, which is usually used in an amount of 1.0 to 2.0 equivalents to the compound of the general formula (16).
  • Examples of the alkylammonium salts include methylammonium acetate and the like, which can be used usually in a range of 1.0 to 2.0 equivalents to the compound of the general formula (16).
  • the reaction temperature in this step can be in the range of 0 to 100 ° C., and the reaction time can be in the range of 1 to 72 hours.
  • the compound of the general formula (18) constituting a part of the compound of the present invention can be produced by subjecting the compound of the general formula (14) to a reduction reaction usually carried out.
  • the reduction reaction used here may be, for example, a method of adding hydrogen in the presence of a catalyst such as platinum, palladium, carbon-palladium, carbon-platinum, Raneynigel, or tin chloride, zinc, sodium sulfide, aluminum amalgam, chlorinated aluminum.
  • a reduction method using a commonly used reducing agent such as chromium, sodium thiosulfate, sodium borohydride, and lithium aluminum hydride may be mentioned.
  • the reaction temperature in this step is 180 to 100 ° C.
  • the reaction time can be 1 to 72 hours.
  • the compound of general formula (1) thus obtained can be purified in a simple manner by ordinary chemical operations such as extraction, crystallization, recrystallization and various types of chromatography.
  • the compounds of the present invention can be formulated together with suitable excipients, diluents, auxiliaries, wetting agents, lubricants, carriers, etc., and other flavors, coloring agents, sweetening agents, fragrances, preservatives, etc. .
  • suitable excipients diluents, auxiliaries, wetting agents, lubricants, carriers, etc., and other flavors, coloring agents, sweetening agents, fragrances, preservatives, etc.
  • suitable excipients diluents, auxiliaries, wetting agents, lubricants, carriers, etc., and other flavors, coloring agents, sweetening agents, fragrances, preservatives, etc.
  • suitable excipients diluents, auxiliaries, wetting agents, lubricants, carriers, etc., and other flavors,
  • liquid preparations for oral administration i.e., emulsions, syrups, suspensions, solutions, etc. should contain commonly used inert diluents, such as water or vegetable oils. Can be. In the case of liquid preparations, they may be contained in capsules of an absorbable substance such as gelatin.
  • preparations for parenteral administration that is, solvents or suspensions used in the production of injections, suppositories, etc.
  • the preparation method of the preparation may be a conventional method.
  • the dose may be administered in the range of 180 mg, preferably in the range of 1 to 60 mg, once or twice or three times at appropriate intervals, or may be administered intermittently.
  • Ncr- (benzyl (tert-butyloxycarbonyl) aminosulfonyl) -13-cyanophenylalanine-14-acetylbiperazide 0.8 g (1.4 mmo 1 ⁇ yield 50) %).
  • N- (tert-butyloxycarbonyl (3-phenyl-2-n-propyl) aminosulfonyl) -13-cyanophenylanilanine-14-acetylbiperazide 250 mg ( 0.42 mmo 1: 99% yield).
  • N- (tert-butyloxycarbonyl (2-methoxyethoxybenzyl) aminosulfonyl) 1-3-cyanophenylalanine 4-acetylbiperazide 39 Omg (0, 62 mmol) of pyridine 3 ml Bubble hydrogen gas at room temperature into a mixed solution of 6 ml of triethylamine for 30 minutes, and then leave for 3 days. 40 ml of water and 40 ml of ethyl acetate are added to the reaction solution, and 2N HCl is added to adjust the aqueous layer to pH 4, and then the layers are separated.
  • N- (tert-Butyloxycarbonyl (2-methoxymethoxybenzyl) aminosulfonyl) 1-3-Carbothioamidophenylalanine 1-4-Acetylbiperazide Add 353 mg of methyl and reflux under heating for 50 minutes. The reaction mixture was evaporated under reduced pressure, 2 ml of methanol and 29 mg of ammonium acetate were added to the obtained residue, and the mixture was heated and refluxed for 4 hours. After that, the reaction mixture was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was subjected to column chromatography (Fuji).
  • Plasma thrombin time is measured by an automatic blood coagulation analyzer KC-1OA (Ame
  • a single dose of 100 mg / kg S for test compound is orally administered to the rat.
  • Blood samples (0.45 ml) were collected from the left ventricle before and 0.5, 1, 2, and 4 hours after administration, and plasma TT was measured. From the measured TT values, the ratio of the TT values before and after the administration of the test compound (TT ratio) was calculated. Table 2 shows the results. Table 2
  • the sulfamide derivative of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof exhibits excellent antithrombin activity and is orally administrable and has few side effects. It is valid.

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Description

明 細 杳
スルファミ ド誘導体 技術分野
本発明は一般式 （1)
Figure imgf000003_0001
(式中、 Rt は水素原子、 低級アルキル基またはァミノ保護基を示し、 R2 は置 換基を有していてもよく、 また縮合されていてもよい窒素原子含有の複素環を示 し、 R3 は基 A— （CH2) m—、 水素原子または置換されていてもよい低級アル キル基を示す。 ここで Aは置換されていてもよいァリール基、 置換されていても よく、 また縮合されていてもよい複素環または置換されていてもよい低級シクロ アルキル基を、 mは 0〜6の整数を示す。 また一 （CH2) ra—部分は 1個以上の 置換基で置換されていてもよい。 R4 は水素原子、 低級アルキル基またはァミノ 保護基を示し、 R5 は基— C ( = NRe) NH2、 基一 NH— C ( = NRe) NH2 または基一 （CH2) „-NHRe を、 ここで Re は水素原子、 低級アルキル基、 水酸基、 ァシル基、 ァシルォキシ基、 低級アルコキシ基、 低級アルコキシカルボ ニル基、 低級アルコキシカルボニルォキシ基または低級ヒドロキシアルキルカル ボニルォキシ基を示し、 nは 0〜2の整数を示す。 また一 （CH2) n—の部分は 1個以上の置換基で置換されていてもよい） で表される新規なスルフア ミ ド誘導 体に関し、 さらに詳しくは抗トロンビン阻害活性を有するスルフアミ ド誘導体も しくはその製薬上許容しうる塩または水和物およびそれらを有効成分として含有 することを特徴とする医薬組成物に関する。 背景技術
血栓は凝集した血小板とフイブリンからなり、 狭心症や心筋梗塞などの虚血性 心疾患、 脳梗塞などの脳血管障害、 動脈血栓塞栓症、 肺塞栓症などの静脈血栓症 や汎発性血管内血液凝固症候群 （D I C) などの発生や増悪に関与する。
抗血栓薬はアスピリン、 ジビリダモール、 アブロスタジル等の抗血小板薬とヮ ーフアリン、 へパリン、 アルガトロバン等の抗凝固薬に分類され、 このうち抗血 小板薬の多くは経口薬であるが、 その効果については疑問が多い。 一方、 抗凝固 薬のほうは経口薬としてはヮーファリンのみで、 ビタミン Kに拮抗することで凝 固因子の産生を阻害するが、 皮膚壊死や催奇形性作用などの副作用があり、 また 薬物相互作用が多い。 したがって、 ヮ一フアリ ンとは作用機序が異なる経口抗凝 固薬の出現が臨床の場で望まれている。
トロンビンは血液凝固の最終ステップの活性因子で、 フイブリノ一ゲンに作用 し、 フイブリンを生成する。 トロンビン阻害薬にはアルガ卜ロバン、 トリべプチ ド （D— Ph e— P r o— Ar g— Ηの合成誘導体） やヒルジンが挙げられるが、 いずれも注射剤であり、 血栓症の治療や予防には長期投与が可能な経口薬が望ま しい。
従来、 血栓形性には血小板凝集が重要であると考えられ、 抗血小板薬が汎用さ れてきた。 しかし最近になって、 トロンビンが受容体を介して血小板凝集を強力 に誘発することが明らかになり、 抗トロンビン薬はトロンビン受容体の活性化を 阻害することで血小板凝集も抑制すると報告されている （医学のあゆみ， 167, 484 (1993) ； J o u r n a l o f B i o l o i c a l C h em i s t r y [ジャーナル ォブ バイオロジカル ケミストリ一] , 268, 4 734 (1993) ；同 268, 15605 (1993) 等参照） 。
また経皮的冠状動脈形成術 （PTCA) 数時間後の血管平滑筋でトロンビン受 容体の発現が 10倍以上になるとの報告もあり、 従来治療法がなかった再狭窄の 予防に抗トロンビン阻害薬が使用できる可能性がある。 したがって、 経口可能で 副作用の少ないトロンビン阻害薬はその開発が早急に望まれているのが実状であ る。 発明の開示
本発明者等は上記の課題に鑑み、 経口可能で副作用の少ない抗ト口ンビン薬に ついて鋭意研究を重ねた結果、 特定のスルフアミ ド誘導体が優れた効果を示すこ とを見出し、 本発明に至った。
すなわち、 本発明は一般式 （1)
Figure imgf000005_0001
(式中、 は水素原子、 低級アルキル基またはァミノ保護基を示し、 R2 は置 換基を有していてもよく、 また縮合されていてもよい窒素原子含有の複素環を示 し、 R3 は基 A— （CH2) m—、 水素原子または置換されていてもよい低級アル キル基を示す。 ここで Aは置換されていてもよいァリール基、 置換されていても よく、 また縮合されていてもよい複素環または置換されていてもよい低級シクロ アルキル基を、 mは 0〜6の整数を示す。 また一 （CH2) m—部分は 1個以上の 置換基で置換されていてもよい。 R4 は水素原子、 低級アルキル基またはァミノ 保護基を示し、 R5 は基一 C ( = NRe) NH2、 基一 NH— C ( = NRe) NH2 または基一 （CH2) „-NHRe を、 ここで Re は水素原子、 低級アルキル基、 水酸基、 ァシル基、 ァシルォキシ基、 低級アルコキシ基、 低級アルコキシカルボ ニル基、 低級アルコキシカルボニルォキシ基または低級ヒ ドロキシアルキルカル ボニルォキシ基を示し、 nは 0〜2の整数を示す。 また一 （CH2) „—の部分は 1偭以上の置換基で置換されていてもよい） で表される新規なスルフアミ ド誘導 体に関し、 さらに詳しくは抗トロンビン阻害活性を有するスルフアミ ド誘導体も しくはその製薬上許容しうる塩または水和物およびそれらを有効成分として含有 することを特徴とする医薬組成物に関する。 発明を実施するための最良の形態
本発明において、 特に限定がない場合は次の用語は以下の意味を示す。
低級アルキル基とは、 炭素数 1〜6、 好ましくは炭素数 1〜4の直鎖または分 岐鎖状のアルキル基を意味し、 例えばメチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 i —プロピル基、 n—ブチル基、 〖一ブチル基、 s—ブチル基、 t一ブチル基等が 挙げられる。
低級アルコキシ基とは、 炭素数 1〜6、 好ましくは炭素数 1〜4の直鎖または 分岐鎖状のアルキルォキシ基を意味し、 例えばメ トキシ基、 エトキシ基、 n—ブ ロボキン基、 i—プロボキン基、 n—ブトキシ基、 i—ブトキシ基、 s—ブトキ シ基、 t—ブトキシ基等が挙げられる。
ァミノ保護基とは、 一般式 （1 ) の合成過程において、 R i が結合するァミノ 基を保護できる基であればよく、 一般的に使用できるアミノ保護基が用いられる。 このようなァミノ保護基としては、 例えばホルミル基、 ァセチル基、 ベンゾィル 基、 トリフルォロアセチル基、 ベンジルォキシカルボニル基、 メ トキシカルボ二 ル基、 t一ブトキシカルボニル基、 フタロイル基、 ベンジル基、 トシル基等が挙 げられ、 好ましくは t—ブトキシカルボニル基が挙げられる。
また、 置換されていてもよいアミノ基とは、 置換基として前述のァミノ保護基 のほか、 水酸基、 置換されていてもよい低級アルキル基、 置換されていてもよい ァシル基、 例えば置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル基もしくは置 換されていてもよい低級アルキルアミノカルボニル基、 置換されていてもよいァ リール基、 置換されていてもよいスルホニル基、 置換されていてもよく、 また縮 合されていてもよい複素環基、 置換されていてもよい低級アルコキシ基、 置換さ れていてもよいシク口アルキル基、 置換されていてもよいシク口アルキルォキシ 基、 置換されていてもよいァリールォキシ基、 置換されていてもよく、 また縮合 されていてもよい複素環ォキシ基、 置換されていてもよいシリル基等が 1個以上 置換されていてもよいアミノ基を意味し、 例えばメチルァミノ基、 ェチルァミノ 基、 ァセチルァミノ基、 ジメチルァミノカルボニルァミノ基、 フヱニルァミノ基、 p— トルエンスルホニルァミノ基、 メタンスルホニルァミノ基、 4ーピベリジ二 ルァミノ基、 シクロへキンルァミノ基、 シクロペンチルァミノ基、 シクロブロビ ルァミノ基などが挙げられ、 好ましくはメチルァミノ基、 ェチルァミノ基、 ァセ チルァミノ基、 p—トルエンスルホニルァミノ基、 メタンスルホニルァミノ基、 シクロブ口ビルアミノ基等が挙げられる。
置換されていてもよい低級アルキル基とは、 置換基として、 ハロゲン原子、 水 酸基、 チオール基、 置換されていてもよいアミノ基、 置換されていてもよいアン ル基、 例えば置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル基もしくは置換さ れていてもよい低級アルキルアミノカルボニル基、 ニトロ基、 シァノ基、 置換さ れていてもよいァリール基、 置換されていてもよいスルホニル基、 置換されてい てもよく、 また縮合されていてもよい複素環基、 置換されていてもよいカルボキ シル基、 置換されていてもよい低級アルコキシ基、 置換されていてもよいシクロ アルキル基、 置換されていてもよいシクロアルキルォキシ基、 置換されていても よいァリールォキシ基、 置換されていてもよい低級アルキルチオ基、 置換されて いてもよく、 また縮合されていてもよい複素環ォキシ基、 置換されていてもよい シクロアルキルチオ基、 置換されていてもよく、 また縮合されていてもよい複素 環チォ基、 置換されていてもよいァリールチオ基、 置換されていてもよいスルホ ニルォキシ基、 置換されていてもよいシリル基等が 1個以上置換されていてもよ い低級アルキル基を意味し、 例えば、 2— (ピロリジン一 1ーィルカルボニル） ェチル基、 3—フエ二ルー 2— （ピロリジン一 1—ィルカルボニル） 一 n—プロ ピル基、 3 , 3 , —ジフヱ二ルー n—プロピル基、 2 , 2—ジフヱニルェチル基、 2—シクロへキシルォキシェチル基等が挙げられ、 好ましくは 3—フヱニルー 2 一 （ピロリジン一 1—ィルカルボニル） 一 n—プロピル基、 3 , 3—ジフヱニル 一 n—プロピル基、 2. 2—ジフエニルェチル基等が挙げられる。
また置換されていてもよい低級アルコキシ基とは、 置換基として前記の低級ァ ルキル基で示したものと同様な基が置換された低級アルコキシ基を意味し、 例え ば、 フルォロメ トキシ基、 フルォロエトキシ基、 ベンジルォキシ基等が挙げられ る。 ァリール基とは芳香族炭化水素から水素原子 1個を除いた基であり、 例えば、 フエニル基、 卜リル基、 ナフチル基、 キシリル基、 ビフヱニル基、 アントリル基、 フヱナン 卜リル基等が挙げられ、 好ましくはフエニル基、 ナフチル基等が挙げら れる。
置換されていてもよいァリール基とは、 前記のァリール基の任意の水素原子が
1涸以上の置換されていてもよい低級アルキル基、 置換されていてもよい低級ァ ルコキシ基、 ハロゲン原子、 水酸基、 チオール基、 置換されていてもよいアミノ 基、 置換されていてもよいァシル基、 置換されていてもよい低級アルキルチオ基、 ニトロ基、 シァノ基、 置換されていてもよいァリール基、 置換されていてもよい ァリールアルキル基、 置換されていてもよいァリールォキシ基、 置換されていて もよぃスルホニル基、 置換されていてもよいカルボキシル基、 置換されていても よい低級アルキルスルホニル基、 置換されていてもよい低級アルキルスルホニル アミノ基、 置換されていてもよく、 また縮合されていてもよい複素環基、 置換さ れていてもよいシクロアルキルチオ基、 置換されていてもよいスルホニルォキシ 基、 置換されていてもよいァリールチオ基、 置換されていてもよいシリル基、 置 換されていてもよく、 また縮合されていてもよい複素環ォキシ基、 置換されてい てもよく、 また縮合されていてもよい複素環チォ基等で置換されていてもよい基 を意味し、 例えば 0—メチルフヱニル基、 m—ヒドロキシフヱニル基、 p—カル ボキシルフヱニル基、 2—フヱネチルフヱニル基、 2 , 3—ジメ 卜キシフヱニル 基、 2—メチルー 4一アミノフヱニル基、 フヱノキシフエニル基、 3—フエネチ ルフヱニル基、 5—シァノナフチル基、 4一アミノー 1一ナフチル基、 6—ヒド 口キシー 1—ナフチル基、 3—メ トキシフエ二ル基、 2—メ トキシフヱニル基、
2—エトキンフヱニル基、 2—ベンジルフヱニル基、 3—ブロモ一1—ナフチル 基、 6—メ トキシー 1一ナフチル基、 1一ナフチル基、 2—ナフチル基等が挙げ られ、 好ましくは 2—フヱネチルフエニル基、 6—ヒドロキン一 1一ナフチル基、
3—プロモー 1—ナフチル基、 2. 3—ジメ トキシフヱニル基等が挙げられる。 置換されていてもよいシクロアルキル基とは、 炭衆数 3〜了、 好ましくは 4〜
6のシクロアルキル基の任意の水素原子が、 1個以上の置換基で置換されていて もよい基を示し、 置換基の例としては、 前記のァリール基と同様の基を示す。 こ のような例としては、 シクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 1一フルォロシクロプロピル基、 2—ベンジルシクロへキン ル基、 2—アミノンクロペンチル基、 2—カルボキシシクロペンチル基、 2— ( 6—メ トキシー 1 , 4—ベンゾキノン） 等が挙げられ、 好ましくはシクロへキ シル基等が挙げられる。
置換されていてもよく、 また縮合されていてもよ t、窒素原子含有複素環とは、 ヘテロ原子として 1個以上の窒素原子を含有し、 さらに酸素原子、 ィォゥ原子等 のへテロ原子を含有していてもよい、 3〜 7員環の飽和または不飽和の複素環を 意味し、 さらに 3〜 7員環の他の芳香環、 複衆環、 シクロアルキル環が 1個以上 縮合していてもよい。 環上の炭素原子に結合する任意の水素原子は、 1個以上の 置換基で置換されていてもよく、 このような置換基の例は、 前述のァリール基の 置換基と同様のものが挙げられる。 窒素原子含有複素環の例としては、 例えばァ ジリジン環、 ァゼチジン環、 ピ口ール環、 ピ口リン環、 ピ口リジン環、 ィンドー ル環、 インドリン環、 ィソィンドール環、 ォクタヒドロインドール環、 カルバゾ ール環、 ピリジン環、 ビペリジン環、 キノリン環、 ジヒドロキノリン環、 テトラ ヒドロキノリン環、 デカヒ ドロキノリン環、 ィソキノリン環、 テトラヒドロイソ キノリン環、 デカヒドロイソキノリン環、 キノ口ン環、 ァクリジン環、 フヱナン トリジン環、 ベンゾキノリン環、 ピラゾール環、 ィミダゾール環、 ィミダゾリン 環、 ィミダゾリジン環、 ベンゾイミダゾール環、 ピリダジン環、 ピリ ミジン環、 ビラジン環、 ピべラジン環、 ベンゾジァジン環、 トリァゾール環、 ベンゾトリア ゾール環、 トリアジン環、 テトラゾール環、 テトラジン琛、 プリン環、 キサンチ ン環、 テオフィ リン環、 グァニン環、 ブテリジン環、 ナフチリジン環、 キノリジ ン環、 キヌクリジン環、 インドリジン環、 ォキサゾール環、 ベンゾォキサゾール 環、 イソォキサゾール環、 ォキサジン環、 フ ノキサジン環、 チアゾール環、 チ ァゾリジン環、 ベンゾチアゾール環、 イソチアゾール環、 チアジン環、 ォキサジ ァゾール環、 ォキサジァジン環、 チアジアゾール環、 チアジアジン環、 ジチアジ ン環、 モルホリン環等が挙げられ、 このうち、 ピぺリジン環、 ピぺラジン環、 ィ ソキノリン環、 テ卜ラヒ ドロイソキノリン環等が好ましい。 置換基を有するもの としては、 例えば N—ァセチルビペラジン環、 N— p— トルエンスルホニルビべ ラジン環、 4—メチルビべリジン環等が好ましい例として挙げられる。
また、 置換されていてもよく、 また縮合されていてもよい複素環とは、 ヘテロ 原子として 1個以上の窒素原子、 酸素原子またはィォゥ原子を含有している 3〜 7員環の飽和または不飽和の複素環を意味し、 さらに 3〜7員環の他の芳香環、 複素環、 シクロアルキル環が 1個以上縮合していてもよい。 環上の炭素原子に結 合する任意の水素原子は、 1個以上の置換基で置換されていてもよく、 このよう な置換基の例は、 前述のァリール基の置換基と同様のものが挙げられる。 このよ うな複素環の例としては、 前述の窒素原子含有複素環のほかに、 例えばピラン環、 フラン環、 テトラヒ ドロビラン環、 テトラヒ ドロフラン環、 チオフヱン環、 ベン ゾチオフヱン環、 ジヒ ドロべンゾチオフヱン環、 ベンゾフラン環、 イソべンゾフ ラン環、 クロマン環、 クロメン環、 ジベンゾフラン環、 イソクロマン環、 フエノ キサチン環、 キサンチン環、 チアンスレン環、 ベンゾジォキサン環、 ベンゾジォ キソラン環、 チオラン環等が挙げられ、 好ましくはべンゾチオフヱン環が挙げら れる。
ァシル基とは、 カルボン酸のカルボキシル基の O Hを除いた基であり、 例えば ホルミル基、 ァセチル基、 プロピオニル基、 プチリル基、 バレリル基、 ォキサリ ル基、 マロニル基、 スクシ二ル基、 ベンゾィル基、 トルオリル基、 ナフ トイル基、 フタロイル基、 ピロリジンカルボニル基、 ピリジンカルボニル基等が挙げられ、 好ましくはァセチル基、 ベンゾィル基等が挙げられる。 また、 置換されていても よいァシル基とは、 置換基として低級アルキル基、 その他前記低級アルキル基で 示したものと同様な基で置換されたァシル基を意味し、 例えば、 置換されていて もよい低級アルキルカルボニル基、 置換されていてもよい低級アルキルァミノ力 ルボニル基、 置換されていてもよい低級アルキルォキシカルボニル基、 アミノカ ルポニルカルボニル基等が挙げられる。
ァシルォキシ基とは、 ァシル基に酸素原子が結合した基を意味し、 例えばァセ トキシ基、 ベンゾィルォキシ基等が挙げられる。 低級アルコキシカルボニル基とは、 低級アルコキシ基にカルボニル基が結合し た基を意味し、 アルコキシ部分の炭素数が 1〜6、 好ましくは 1〜4の基を示す。 例えば、 メ 卜キンカルボニル基、 エトキシカルボキル基、 η—プロボキシカルボ ニル基、 i一プロボキシカルボニル基、 n—ブトキンカルボニル基、 iーブトキ シカルボニル基、 s—ブトキシカルボニル基、 t—ブトキシカルボニル基等が挙 げられ、 好ましくはメ 卜キシカルボニル基、 エトキンカルボニル基等が挙げられ る。
低級アルコキシカルボニルォキシ基とは、 低級アルコキシカルボニル基に酸素 原子が結合した基で、 アルコキシ部分の炭素数が 1〜6、 好ましくは 1〜4の基 を示す。 例えば、 メ トキシカルボニルォキシ基、 エトキシカルボキルォキシ基、 n—プロポキシカルボニルォキシ基、 i一プロポキシカルボニルォキシ基、 n— ブトキシカルボニルォキン基、 i一ブトキシカルボニルォキシ基、 s—ブトキシ カルボニルォキシ基、 t一ブトキシカルボニルォキン基等が挙げられ、 好ましく はメ トキシカルボニルォキシ基、 エトキンカルボニルォキシ基等が挙げられる。 ヒドロキシアルキルカルボニルォキン基とは、 前記の低級アルキル基に 1個以 上の水酸基が置換した基にカルボニルォキシ基 （C O O) が結合した基を示し、 例えばヒ ドロキシメチルカルボニルォキシ基、 2—ヒ ドロキシェチルカルボニル ォキシ基、 2 , 3—ジヒドロキシプロピルカルボニルォキン基等のアルキル部分 の炭素数が 1〜6、 好ましくは 1〜4の基が挙げられる。
ハロゲン原子とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子が挙げられ る
低級アルキルスルホニル基とは、 前記の低級アルキル基にスルホニル基が結合 した基で、 炭素数 1〜6、 好ましくは 1〜4のものが挙げられ、 例えばメチルス ルホニル基、 ェチルスルホニル基、 n—プロピルスルホニル基、 i—プロピルス ルホニル基等が挙げられる。
またァリ一ルスルホニル基とは、 前記のァリール基にスルホニル基が結合した 基を意味し、 例えばフヱニルスルホニル基、 ナフチルスルホニル基等が好ましい 例として挙げられる。 置換されていてもよい低級アルキルスルホニル基および置換されていてもよい ァリ一ルスルホニル基は、 前記低級アルキルスルホニル基及びァリ一ルスルホニ ル基の炭素原子に結合する任意の水素原子が 1個以上の置換基で置換されていて もよ t、基を示し、 置換基の例としては前記ァリ一ル基の置換基として記載したも のと同様のものが挙げられる。 このような例としては、 例えば、 p—トルエンス ルホニル基、 トリフルォロメタンスルホニル基等が挙げられる。
置換されていてもよいァミノスルホニル基とは、 前記の置換されていてもよい ァミノ基にスルホニル基が結合した基で、 例えばメチルアミノスルホニル、 ベン ジルァミノスルホニル基等が挙げられる。
置換されていてもよい低級アルコキシスルホニル基とは、 前記の置換されてい てもよい低級アルコキシ基にスルホニル基が結合した基を意味し、 例えばメ トキ シスルホニル基、 ベンジルォキシスルホニル基等が好ましい例として挙げられる。 置換されていてもよいシクロアルキルォキシスルホニル基とは、 置換されてい てもよぃシクロアルキル基に、 酸素原子を介して、 スルホニル基が結合した基を 意味し、 例えばシクロへキシルォキシスルホニル基、 シクロペンチルォキシスル ホニル基等が挙げられる。
置換されていてもよいシクロアルキルスルホニル基とは、 前記の置換されてい てもよぃシクロアルキル基にスルホニル基が結合した基で、 例えばシクロへキシ ルスルホニル基、 シクロペンチルスルホニル基等が挙げられる。
置換されていてもよく、 また縮合されていてもよい複素環スルホニル基とは、 置換されていてもよい複素環基にスルホニル基が結合した基を意味し、 例えば 4 —キノリルスルホニル基、 8—テトラヒドロキノリルスルホニル基等が好ましい 例として挙げられる。
さらに、 置換されていてもよいスルホニル基とは、 置換されていてもよい低級 アルキルスルホニル基、 置換されていてもよいシクロアルキルスルホニル基、 置 換されていてもよいシクロアルキルォキシスルホニル基、 置換されていてもよい アミノスルホニル基、 置換されていてもよく、 縮合されていてもよい複素環スル ホニル基、 置換されていてもよい低級アルコキシスルホニル基あるいは置換され ていてもよいァリ一ルスルホニル基を示す。
置換されていてもよいカルボキシル基とは、 前記の置換されていてもよいァシ ル基にォキシ基が結合した基を意味し、 例えばメチルカルボニルォキン基、 ェチ ルカルポニルォキシ基、 イソプロピルカルボニルォキン基、 フエニルカルボニル ォキシ基、 シクロへキシルカルボニルォキン基等が挙げられる。
低級アルコキシアルキル基とは、 前記の低級アルコキシ基に低級アルキル基が 結合した基を意味し、 例えばメ トキシメチル基、 メ トキシェチル基、 t—ブトキ シメチル基、 1一エトキシェチル基、 1一 （イソプロボキシ） ェチル基等が挙げ られる。 また低級アルコキシアルキル基のアルコキシ基またはアルキル基の部分 は、 前記のアルキル基で示した置換基と同様な基で置換されていてもよい。
低級ヒドロキンアルキル基とは、 前記の低級アルキル基に 1個以上の水酸基が 置換された基を意味し、 例えばヒ ドロキシメチル基、 2—ヒドロキンェチル基、 1—ヒ ドロキシェチル基、 3—ヒ ドロキシ一n—プロピル基、 2 , 3—ジヒドロ キシー n—ブチル基等が挙げられる。 また、 低級ヒドロキシアルキル基のアルキ ル基の部分は、 前記アルキル基で示した置換基と同様な基で置換されていてもよ い。
低級ァミノアルキル基とは、 前記の置換されていてもよいァミノ基に前記低級 アルキル基が結合した基を意味し、 例えば t—プチルァミノメチル基、 アミノメ チル基、 2—アミノエチル基、 ベンジルァミノメチル基、 メチルァミノメチル基、 2—メチルアミノエチル基等が挙げられる。 また、 低級アミノアルキル基のアル キル基の部分は、 前記アルキル基で示した置換基と同様な基で置換されていても よい。
低級力ルボキシルアルキル基とは、 前記の置換されていてもよいカルボキシル 基に前記の低級アルキル基が結合した基で、 例えばァセチルォキンメチル基、 2 —ァセチルォキシェチル基、 ェチルカルボニルォキシメチル基、 シクロへキシル カルボニルォキシメチル基、 シクロプロビルカルボニルォキンメチル基、 イソブ 口ピルカルボニルォキシメチル基等が挙げられる。 また低級カルボキシルアルキ ル基のアルキル基の部分は、 前記アルキル基で示した置換基と同様な基で置換さ れていてもよい。
低級カルボニルァミノアルキル基とは、 前記の置換されていてもよいァシル基 に前記低級ァミノアルキル基が結合した基を意味し、 例えばァセチルァミノメチ ル基、 t—ブチルォキシカルボニルァミノメチル基、 ェチルカルボニルアミノメ チル基、 ァセチルアミノエチル基、 ベンジルォキシカルボニルアミノエチル基等 が挙げられる。 また、 低級カルボニルァミノアルキル基のアミノ基またはアルキ ル基の部分は、 前記アルキル基で示した置換基と同様な基で置換されていてもよ い
置換されていてもよい低級アルキルチオ基とは、 前記の置換されていてもよい 低級アルキル基にチォ基が結合した基で、 例えばメチルチオ基、 ェチルチオ基、 ィソプロピルチオ基、 t一プチルチオ基等が挙げられる。
置換されていてもよいシクロアルキルチオ基とは、 前記の置換されていてもよ ぃシクロアルキル基にチォ基が結合した基を意味し、 例えばシクロプロピルチオ 基、 シクロプチルチオ基、 シクロペンチルチオ基、 シクロへキシルチオ基等が挙 げられる。
置換されていてもよいァリ一ルチオ基とは、 前記の置換されていてもよいァリ ール基にチォ基が結合した基で、 例えばフ X二ルチオ基、 1一ナフチルチオ基、
2—ナフチルチオ基等が挙げられる。
置換されていてもよく、 縮合されていてもよい複素環チォ基とは、 前記の置換 されていてもよく、 また縮合されていてもよい複素環基にチォ基が結合した基を 意味し、 例えば 4一キノリルチオ基、 8—テトラヒドロキノリルチオ基等が挙げ られる。
置換されていてもよいスルホニルォキシ基とは、 前記の置換されていてもよい スルホニル基にォキシ基が結合した基で、 例えば p—トルエンスルホニルォキシ 基、 メタンスルホニルォキシ基等が挙げられる。
置換されていてもよいシクロアルキルォキシ基とは、 前記の置換されていても よいシクロアルキル基にォキシ基が結合した基で、 例えばシクロプロピルォキシ 基、 シクロベンチルォキシ基、 4一アミノシクロへキシルォキシ基等が挙げられ る。
置換されていてもよく、 また縮合されていてもよい複素環ォキシ基とは、 前記 の置換されていてもよく、 縮合されていてもよい複素環基にォキシ基が結合した 基を意味し、 例えば 4一キノリルォキシ基、 8—テトラヒドロキノ リルォキシ基 等が挙げられる。
置換されていてもよいシリル基とは、 前記の置換されていてもよい低級アルキ ル基または置換されていてもよいァリール基が、 同一または異なる 1〜3個結合 したシリル基を示し、 例えばトリメチルシリル基、 トリェチルシリル基、 tーブ チルジメチルシリル基、 t一ブチルジフヱニルシリル基、 トリイソプロピルシリ ル基等が挙げられる。
また一 （C H 2) ra—部分および一 （C H 2) „—部分で置換されていてもよい置 換基としては、 前記ァリール基の置換基として記載したものと同様のものが挙げ られる。
本発明化合物は製薬上許容しうる塩を形成することができ、 この様な塩として は、 例えば塩酸塩、 臭化水素酸塩、 ヨウ化水素酸塩、 硫酸塩、 硝酸塩、 リン酸塩 等の無機酸塩、 コハク酸塩、 シユウ酸塩、 フマル酸塩、 マレイン酸塩、 乳酸塩、 酒石酸塩、 クェン酸塩、 酢酸塩、 グリコール酸塩、 メタンスルホン酸塩、 トルェ ンスルホン酸塩等の有機酸塩等を挙げることができる。 また本発明化合物及びそ の製薬上許容しうる塩は水和物を形成することもできる。 さらに本発明化合物は 各種の立体構造をとることができ、 例えば不斉炭素原子を中心に考えた場合、 そ の絶対配置は D体、 L体、 D L体のいずれでもよく、 これらの化合物も本発明に 含まれる。 特に、 一般式 （1 ) 中の置換フエ二ルァラニン残基中の不斉炭素原子 の絶対配置は L体が望ましい。
一般式 （1 ) で表される化合物において、 R 3 の Aが置換されていてもよいァ リール基、 例えばべンジル基、 ナフチル基等を示す化合物、 特に R 3 が 1—ナフ チルメチル、 2—フエネチルベンジル基、 3—ブロモナフチル基、 1一イソキノ リル基、 2 , 3—ジメ トキシベンジル基または 6—ヒ ドロキシナフチル基である 化合物は医薬として特に優れた効果を示し、 本発明の一部を構成する n また一般式 （1 ) において、 R 2 が基 （2 ) 〜 （6 )
s
Figure imgf000016_0001
(5) (6)
(式中、 （R7) , u bは基 （2 ) ~ ( 6 ) 中の炭素原子に結合する 1個以上の任意 の水素原子が、 同一または相異なる R 7 で置換されていてもよいことを意味し、 R7 は置換されていてもよい低級アルキル基、 置換されていてもよいァリール基、 置換されていてもよい低扱アルコキシ基、 置換されていてもよく、 また縮合され ていてもよい複素環、 酸素原子、 水酸基、 置換されていてもよいァシル基、 置換 されていてもよいアミノ基、 置換されていてもよいカルボキシル基、 置換されて いてもよいァシルォキシ基、 ハロゲン原子、 置換されていてもよい低級アルキル スルホニル基、 置換されていてもよいァリールスルホニル基、 低扱アルコキシァ ルキル基、 低級ヒドロキシアルキル基、 低級アミノアルキル基、 低級カルボキシ ルアルキル基、 低級カルボニルァミノアルキル基を示す。 Bは炭衆原子、 酸素原 子、 硫黄原子または N R8 を示し、 ここで R8 は水素原子、 置換されていてもよ い低級アルキル基、 ァミノ保護基、 置換されていてもよいァリール基、 置換され ていてもよいァシル基、 置換されていてもよいスルホニル基、 置換されていても よく、 また縮合されていてもよい複素環を示し、 p及び qは同一または異なって、 0〜 5の整数を示すが、 ただし、 + が1 , 2. 3 , 4または 5のいずれかで あり、 rおよび sは同一または異なって、 0〜5の整数を示すが、 ただし r + s は 0, 1. 2, 3, 4または 5のいずれかである） のいずれかである化合物、 そ の中でも R2 が特に基 （2) である場合、 とりわけ置換されていてもよいピペラ ジニル基または置換されていてもよいピベリジニル基である化合物、 さらに好ま しくは R2 が N—ァセチルビペラジニル基、 4ーメチルビペリジニル基、 N— (N, N—ジメチルァミノカルボニル） ピペラジニル基、 メタンスルホ二ルビべ ラジニル基、 ベンゼンスルホ二ルビペラジニル基、 p—トルエンスルホニルビべ ラジニル基である化合物も医薬として優れた効果を示し、 本発明に含まれる。 さらに一般式 （1) において、 R5 がー C (=NR6) NH2 (式中、 R6 は水 素原子、 低級アルキル基、 水酸基、 ァシル基、 ァシルォキシ基、 低級アルコキシ 基、 低級アルコキシカルボニル基、 低級アルコキシカルボニルォキシ基または低 級ヒ ドロキシアルキルカルボ二ルォキシ基を示す） である化合物、 特に一 C (= NH) NH2 である化合物も好ましい態様として挙げられる。
さらにまた上記で示した R2 、 R3 及び R5 の好ましい置換基を同時に 2つま たは 3つ持つ化合物は特に好ましい化合物として挙げられる。
次に一般式 （1) で表されるスルフアミ ド誘導体の製造方法について説明する。 本発明化合物は、 目的とする化合物に適した反応の組合せにより製造することが でき、 以下に代表的な反応スキームを式示するが、 以下の方法のみに限定される ものではない。
sub
Figure imgf000018_0001
( )
Figure imgf000019_0001
(17) (1)
(式中、 RL、 R3、 R4、 RE、 R7、 （R7),UL>、 B、 p及び qは前記と同一の意 味を示し、 R2, は水素原子または低級アルキル基を、 R5, は低級アルキル基を、 Xはハロゲン原子、 水酸基、 アルカンスルホニル基、 ァリールスルホニル基等の 脱離基を示す） 。
上記反応スキームにおいて、一般式 （1)、 （11) 、 （12) 、 （13) 、 (14) 、 （15) 、 （16) 、 （17) 及び （18) は文献未記載の新規化合 物である。 一般式 （3) の化合物は、 例えば特表平 5— 503300号公報に記 載された方法と同様にして製造することができる。
一般式 （10) の化合物は、 一般式 （9) の化合物及び一般式 （19) の化合 物の縮合反応を行うことにより得られる。 ここで用いられる縮合反応としては、 例えば通常用いられる活性エステル法、 酸無水物法、 アジド法、 酸クロライ ド法、 各種縮合剤等、 ぺプチド合成の基礎と実験 （1985年、 丸善発行） に示された 方法等が挙げられる。 用いられる縮合剤としては、 N, N' ージシクロへキシル カルボジィミ ド （DCC) 、 水溶性カルボジィミ ド （WS C I ) 、 カルボニルジ イミダゾール （CD I) 、 ジフエニルホスホリルアジド （DPPA) , Bop試 薬、 Py b o p試薬等、 通常用いられる試薬があげられる。 一般式 （19) の化 合物は通常、一般式 （9) の化合物に対して、 1. 0〜10. 0当量、 好ましく は 1. 0〜5. 0当量用いる。
一般式 （11) の化合物は、 一般式 （9) の化合物より、 適当な溶媒中、 塩基 の存在下あるいは不存在下において適当なアルコール類及び例えばクロロスルホ 二ルイソシァネート等のィソシァネート類を反応させることによってカルバメー ト化合物を得る。 ここで用いられる溶媒としては、 テトラヒドロフラン、 ジォキ サン、 ジクロロメタン、 酢酸ェチル等が挙げられ、 また塩基としては、 トリェチ ルァミ ン、 ピリジン等の有機塩基が挙げられる。 またアルコール類としては、 t 一ブチルアルコール、 ベンジルアルコール等が用いられ、 またクロロスルホニル イソシァネートの代わりに、 ホスゲン等を用いて反応に供することもできる。 こ の反応は通常、 — 80〜30°Cの温度条件下、 0. 1〜24時間の反応で行うこ とができる。 この反応において、 用いられるイソシァネート類は、 通常、 一般式 (9) の化合物に対して、 1. 0〜5. 0当量、 好ましくは 1. 0〜1. 2当量 用いられ、 アルコール類は、 1. 0〜5. 0当量、 1. 0〜1. 2当量用いられ る。 得られたカルバメー卜化合物は、 脱保護を行うことによりアミン化合物に導 くことができる。
一般式 （12) の化合物は、 上記の一般式 （11) の化合物を得た時と同様の 反応を一般式 （10) の化合物から行うか、 もしくは上記一般式 （10) の化合 物を得た時と同様の縮合反応を一般式 （11) の化合物から行うことにより得る ことができる。
一般式 （13) の化合物は、 一般式 （11) の化合物から通常用いられるアル キル化、 ァリール化反応によって得られる。 すなわち、 適当な溶媒中、 ジェトキ シァザジカルボキシレート （DEAD) —トリフエニルホスフィ ン等により活性 化した一般式 （20) で示されるアルコール類 （Xが水酸基である場合） を、 ま たは塩基の存在あるいは不存在下で一般式 （20) で示されるハライ ド化合物等
(Xがハロゲン原子等である場合） を反応させることにより得られる。 アルコー ル類である一般式 （20) の化合物としては、 例えばメタノール、 エタノール、 フエノール、 ベンジルアルコール、 2, 3—ジメ トキシベンジルアルコール、 1 一ナフタレンメタノール、 3—ブロモー 1—ナフタレンメタノール、 2—フエネ チルベンジルアルコール等、 好ましくは 2, 3—ジメ トキシベンジルアルコール、 1—ナフタレンメタノール、 2—フヱネチルベンジルアルコール等が挙げられ、 ハライ ド化合物である一般式 （20) の化合物としては、 例えばべンジルブロミ ド、 1一ナフチルメチルブロミ ド等、 好ましくはべンジルブロミ ド等が挙げられ る。 この工程で使用される溶媒としては、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 テト ラヒ ドロフラン、 ベンゼン等が挙げられ、 ハライ ド化合物等を反応させる場合に 用いてもよい塩基としては、 水素化ナトリウム、 炭酸力リウ厶、 炭酸水素ナトリ ゥム等が挙げられる。 反応温度は、 一 80〜100°C、 反応時間は 1〜240時 間の範囲で行うことができる。 また一般式 （20) の化合物は通常、 一般式 （1
1) の化合物に対して、 1. 0〜5. 0当量の範囲で用いることができる。
—般式 （14) の化合物は、 上記一般式 （11) の化合物から一般式 （13) の化合物を得た場合と同様の反応を、 一般式 （12) の化合物から供することに より、 または上記一般式 （9) の化合物から一般式 （10) の化合物を得た場合 と同様の縮合反応を、 一般式 （13) から行うことにより製造することができる。 一般式 （15) の化合物は、 適当な溶媒中、 塩基の存在あるいは不存在下で、 一般式 （14) の化合物に硫化水素を反応させることにより得ることができる。 ここで用いられる溶媒としては、 ピリジン、 メタノール、 エタノール、 n—ブロ パノール、 i—プロパノール等が挙げられ、 塩基を用いる場合の塩基としては、 ピリジン、 卜リエチルァミン、 ジェチルァミン等が挙げられる。 反応温度は 0〜 100°C、 反応時間は 1〜了 2時間の範囲で行うことができる。
—般式 （16) の化合物は、 一般式 （15) の化合物から適当な溶媒中、 塩基 の存在あるいは不存在下で、 アルキルハラィド類を反応させることにより製造す ることができる。 アルキルハラィ ド類としては、 例えばヨウ化メチル、 ヨウ化工 チル等、 好ましくはヨウ化メチル等が挙げられる。 この工程で使用できる溶媒と しては、 アセトン、 メタノール、 ァセトニトリル、 テ卜ラヒドロフラン等が挙げ られ、 塩基を使用する場合は、 ピリジン、 トリェチルァミン、 ジェチルァミン等 の塩基を用いることができる。 反応は 0〜100°Cの温度条件下、 0. 1〜10 時間で行うことができる。 またここで使用するアルキルハラィ ド類は一般式 （9) の化合物に対して、 1. 0〜20. 0当量の範囲で用いることができる。
一般式 （17) の化合物は、 一般式 （14) の化合物に低級アルコール溶媒中、 強酸を付すことにより得ることができる。 ここで用いられる低級アルコール溶媒 とは、 メタノール、 エタノール、 n—プロパノール、 i一プロパノール等が挙げ られる。 また強酸としては塩酸、 硫酸、 硝酸、 酢酸、 p—トルエンスルホン酸、 メタンスルホン酸等、 あるいはこれらの混酸を使用することができる。 強酸は一 般式 （14) の化合物に対して、 1〜1000当量、 好ましくは 100〜300 当量で用いることができる。 反応温度は一 30〜30° (：、 反応時間は 1〜48時 間の範囲で行うことができる。
一般式 （1) の化合物は、 適当な溶媒中、 一般式 （16) の化合物にアンモニ ゥム塩類またはアルキルアンモニゥ厶塩類を反応させるか、 一般式 （17) の化 合物にアンモニアを反応させることによって得られる。 ここで使用されるアンモ ニゥム塩類としては、 例えばヒ ドロキシアンモニゥ厶ァセテート等が挙げられ、 通常一般式 （1 6 ) の化合物に対して、 1 . 0〜2 . 0当量用いられる。 アルキ ルアンモニゥム塩類としては、 例えばメチルアンモニゥ厶ァセテー卜等が挙げら れ、 通常一般式 （1 6 ) の化合物に対して、 1 . 0〜2. 0当量の範囲で使用で きる。 この工程における反応温度は 0〜1 0 0 °C、 反応時間は 1〜7 2時間の範 囲で行うことができる。
また本発明化合物の一部を構成する一般式 （1 8 ) の化合物は、 一般式 （1 4 ) の化合物から通常行われる還元反応を行うことにより製造することができる。 こ こで用いられる還元反応としては、 例えば白金、 パラジウム、 炭素一パラジウム、 炭素一白金、 ラネーニッゲル等の触媒存在下で水素を添加させる方法または塩化 スズ、 亜鉛、 硫化ナトリウム、 アルミニウムアマルガム、 塩化第 1クロム、 ナト リウムチォスルフエ一ト、 ナ卜リウムボロハイ ドライ ド、 リチウムアルミニウム ハイ ドライ ド等の通常用いられる還元剤を使用して還元させる方法が挙げられる。 この工程における反応温度は一 8 0〜1 0 0 °C. 反応時間は 1〜7 2時間の範囲 で行うことができる。
このようにして得られる一般式 （1 ) の化合物は抽出、 結晶化、 再結晶、 各種 クロマトグラフィー等の通常の化学操作により単雜精製することができる。 本発 明化合物は適当な賦形剤、 希釈剤、 補助剤、 湿潤剤、 滑沢剤、 担体等、 その他香 料、 着色剤、 甘味剤、 芳香剤、 保存剤等と共に製剤化することができる。 例えば 顆粒剤、 細粒剤、 散剤、 錠剤、 カプセル剤、 シロップ剤、 液剤、 懸濁剤、 乳剤、 凍結乾燥剤等の絰ロまたは静脈内、 筋肉内あるいは皮下投与等の注射剤として使 用することができる。 またパップ剤、 软育剤等に剤型化し、 経皮吸収剤としても 使用することができる。 さらにまた坐剤としても使用できる。
固形製剤を製造する際に用いられる賦形剤としては、 例えば乳糖、 ショ糖、 デ ンブン、 タノレク、 セルロース、 デキス 卜リン、 力オリン、 炭酸カルシウム等が用 いられる。 経口投与のための液体製剤、 すなわち乳剤、 シロップ剤、 懸濁剤、 液 剤等は一般的に用いられる不活性な希釈剤、 例えば水または植物油等を含むこと ができる。 液体製剤においてはゼラチンのような吸収されうる物質のカプセル中 に含ませてもよい。 非経口投与の製剤、 すなわち注射剤、 坐剤等の製造に用いら れる溶剤または懸濁剤としては、 例えば水、 プロピレングリコール、 ボリエチレ ングリコール、 ベンジルアルコール、 ォレイン酸ェチル、 レシチン等が挙げられ る。 坐剤に用いられる基剤としては、 例えばカカオ脂、 乳化カカオ脂、 ラウリン 脂、 ウイテツブゾール等が挙げられる。 製剤の調製方法は常法によればよい。 本発明化合物をヒ 卜に投与する場合は、 患者の年齢、 性別、 病体、 体重、 症状、 体質等により適宜選択する必要があるが、 通常一般式 （1) の化合物として 1日 0. 1〜180 Omg、 好ましくは 1〜60 Omgの範囲を、 1曰 1回または適 当な間隔をおいて 2〜 3回に分けて投与してもよいし、 間欠投与してもよい。 実施例
以下に本発明を参考例及び実施例を挙げて、 さらに詳細に説明するが、 本発明 はこれらに何ら限定されるものではない。
参考例 1
N - ( t e r t—ブチルォキシカルボニル) — 3—シァノフェニルァラニン 一 4—ァセチルビペラジドの合成
N α - ( t e r t—ブチルォキシカルボニル） 一 3—シァノフエ二ルァラニン 2. 45 g (8. 44mmo 1 ： 1. 0 e q ) をジクロロメタン 30 m 1及び酢 酸ェチル 3 Om 1に溶解し、 水溶性カルポジイ ミ ド塩酸塩 （WS C I ) 3. 2 g (16. 9mmo 1 ： 2. 0 e q) 及びァセチルビペラジン 1. 19 g (9. 2 8mmo 1 ： 1. 1 e Q ) を加え、 そのまま 2. 5日間撹はんする。 水を加えジ クロ口メタンにて抽出する。 有機相を飽和炭酸水素ナトリウ厶水溶液及び希塩酸 にて洗浄し、 つづいて水洗浄を行う。 無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、 減圧下で 溶媒を除去する。 残留物をカラムクロマトグラフィー （和光 C— 200 ：移動相 ジクロロメタン—ジクロロメタン中メタノール 2. 5%→5%→1. 5%) して、 Na- ( t e r t—ブチルォキシカルボニル） 一 3—シァノフエ二ルァラニン一 4—ァセチルビペラジ ド 2. 31 g (5. 78mmo 1 ：収率 68%) を得る。 NMR (CDC 13) < 値； 1. 40 (9H, s) 2. 09 (3 H, d J =4. 95Hz) 2. 92〜3. 27 (2H, m) 3. 33〜3. 72 (8 H, m) 4. 82 (1H, b r) 5. 39 ( 1 H, b r) 7. 33〜7. 56 (4H, m)
参考例 2
3—シァ フ 二 ァラニン一 4一ァセチルビペラジド塩酸塩の合成
N - ( t e r t一ブチルォキシカルボニル） 一 3—シァノフエ二ルァラニン 一 4一ァセチルビペラジド 2. 31 g (5. 78mmo 1 ： 1. O e q) をジク ロロメタン 25m lに溶解し、 氷冷下トリフルォロ酢酸 25m lを加え、 そのま ま 16時間撹はんする。 減圧下で溶媒を除去し、 トルエンにて共沸した後、 残留 物に 4N—塩酸一ジォキサン溶液を加え、 減圧下で溶媒を除去する。 メタノール を加え共沸した後、 エーテルを加え固体を析出させる。 析出物を據取し、 洗浄後、 乾燥すると 3—シァノフヱニルァラニン一 4一ァセチルビペラジ ド塩酸塩 2. 2 g (5. 3mmo 1 ：収率 92%) を得る。
NMR (DMSO) (5値： 2. 08 (3H. s) 3. 14〜3. 77 (10 H, m) 4. 80 (1H, b r) 7. 42〜了. 87 (4H， m)
参考例 3
Να ( t e r t—ブチルォキシカルボニル） 一 4—シァノフェニルァラニン 一 4—ァセチルビべラジドの合成
参考例 1と同様にして、 Να— （ t e r t—ブチルォキシカルボニル） 一 4一 シァノフエ二ルァラニン一 4一ァセチルビペラジド 2. 0 g (4. 99mmo 1 ：収率 73%) を得る。
NMR (CDC ") 5値； 1. 39 (9H, s) 2. 09 (3H, d J =5. 94H z) 2. 94〜3. 73 (1 OH, m) 4. 84 ( 1 H. b r) 5. 32 ( 1 H, b r) 7. 32 (2H, d, J = 8. 09Hz) 7. 5 8 (2H, d, J =8. 09H z)
参考例 4
4—シァノフヱニルァラニン一 4—ァセチルビペラジド塩酸塩の合成 参考例 2と同様にして、 4ーシァノフェニルァラニン一 4—ァセチルビペラジ ド塩酸塩 0. 93 g (3. lmmo 1 ：収率 100%) を得る。
実施例 1
Nな一 （ t e r_ ^—ブ ルォキシカルボニルアミノスルホニル） 一3—シァノ フエ二ルァラニン一 4—ァセチルピペラジ ドの合成
窒素雰囲気下、 クロロスルホニルイソシァネート 2. 02 g (14. 3mmo 1 : 1. 2 e q) をジクロロメタン 20 m 1に溶解し、 一 40。C〜一 30°Cとす る。 ジクロロメタン 20m lに溶解した t e r t—ブタノール 1. 06 g (14. 3mmo 1 : 1. 2 e q) をゆつく り滴下し、 終了後、 — 40°C〜一 30°Cで 2. 5時間撹はんし、 一 78°Cとする。 ジクロロメタン 100m 1に溶解した 3—シ ァノフヱ二ルァラニン一 4一ァセチルビペラジ ド塩酸塩 4 g (l l. 9mmo 1 : 1. O e q) 及びトリェチルァミ ン 4. 33 g (4. 28 mm o 1 : 3. 6 e q) をゆつくりと滴下する。 ゆつく りと反応温度を上げながら室温とし、 その まま 20時間撹はんする。 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えジクロロメタン にて抽出する。 有機相を希塩酸にて洗浄し、 つづいて水洗浄を 2回行う。 無水硫 酸ナトリウムにて乾燥し、 減圧下で溶媒を除去する。 残留物をカラムクロマトグ ラフィー （和光 C一 200 ：移動相ジクロロメタン→ジクロロメタン中メタノー ル 2%) して、 Nな一 （ t e r t—ブチルォキシカルボニルアミノスルホニル） 一 3—シァノフエ二ルァラニン一 4—ァセチルビペラジド 3. 38 g (7. 05 mmo 1 ：収率 59%) を得る。
NMR (CDC 13) 5値； 1. 46 (9H. s) 2. 09 (3H. d J =2. 97Hz) 2. 95〜3. 70 (1 OH, m) 4. 88 (1H, b r)
6. 30 (1H. b r) 7. 31〜7. 60 (4H, m) 8. 45〜9. 10 (1H. b r)
実施例 2
N a - ( t e r t一ブチルォキシカルボニル （ ] —ナフチルメチル） ァミノ ホニル） 一 3—シァノフェニルァラニン一 4一ァセチルビペラジ ドの合成 Na~ ( t e r t—ブチルォキシカルボニルアミノスルホニル） 一 3—シァノ フエ二ルァラニン一 4一ァセチルビペラジ ド 200mg (0. 42mmo 1 : 1. 0 e q) をジクロロメタン 2m lに溶解し、 撹はんしながら 1—ナフタレンメタ ノール 66mg (0. 42mmo 1 : 1. 0 e q) 及びトリフエニルフォスフィ ン l l Omg (0. 42mmo 1 : 1. 0 e q) を加える。 ジクロロメタン lm 1に溶解したジェチルァゾジカルボキシレート 73mg (0. 42mmo 1 ： 1. 0 e q) をゆっくり滴下し、 終了後、 室温にて、 64時間撹はんする。 減圧下で 溶媒を除去し、 残留物をカラムクロマトグラフィー （和光 C— 200 ：移動相ジ クロロメタン→ジクロロメタン中酢酸ェチル 20%→50%→75%) して、 N a - ( t e r t—ブチルォキンカルボニル （ 1—ナフチルメチル） ァミノスルホ ニル） ー3—シァノフエ二ルァラニン一 4一ァセチルビペラジド 17 Omg (0. 274mm 0 1 ：収率 65%) を得る。
NMR (CDC 13) <5値； 1. 40 (9H, s) 2. 04 (3H. d J =7. 91H z) 2. 50〜3. 57 (1 OH, m) 4. 39 (1 H, m) 5. 35 (2H, m) 6. 21 (1H, d J = 7. 59H z) 7. 27 〜8. 15 (11H, m)
実施例 3
N 一 （1—ナフチルメチルァミノスルホニル） 一 3—アミ ジノフェニルァラ ニンー 一ァ チルビペラジドの合成- Nな一 ( t e r t一ブチルォキシカルボニル （ 1一ナフチルメチル） アミノス ルホニル） 一 3—シァノフエ二ルァラニン一 4—ァセチルビペラジ ド 17 Omg (0. 274mmo 1 : 1. 0 e Q ) をジクロロメタン 1 m 1及び飽和塩化水素 一エタノール溶液 5m 1に溶解し、 20時間放置する。 減圧下で溶媒を除去し、 得られた Nな一 （1一ナフチルメチルアミノスルホニル） 一 3—エトキシィ ミノ カルボ二ルフヱ二ルァラニン一 4一ァセチルビペラジ ド （F a b— Ms ： 566 (M + H) ) を飽和アンモニア—エタノール溶液 5m 1に溶解し、 1週間放置す る。 減圧下で溶媒を除去し、 残留物をカラムクロマトグラフィー （富士シリシァ DM 1020 ：移動相酢酸ェチルーメタノール 20%→50%) して、 Να— ( 1一ナフチルメチルァミノスルホニル） 一 3—アミジノフヱニルァラニン一 4 一ァセチルビべラジド 12 Omg (0. 224mmo 1 ：収率 82%) を得る。
Fa b-Ms : 537 (M + H) +
NMR (CDC 13) <5値； 1. 95 (3H, b r s) 2. 63〜 3. 60 (1 OH, m) 3. 83〜4. 02 (1H. b r) 4. 15-4. 32 (1 H, b r) 4. 35-4. 57 (1 H, b r) 6. 60-8. 10 (13H. m)
実施例 4
N g - (ジメチルアミノスルホニル) — 3一シァノフエ二ルァラニン一 4ーァ セ ルヒぺラ ド 成
3—シァノフヱニルァラニン一 4ーァセチルピペラジド塩酸塩 20 Omg (0. 59mmo 1 ： 1. O e q) をジクロロメタン 20mlに溶解し、 氷冷下ゆつく りジメチルスルファモイルク口ライ ド 84. 7mg (0. 59 mm 01 ： 1. 0 e q) を滴下し、 室温としながら 16時間撹はんする。 水を加え、 ジクロロメタ ンにて抽出する。 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、 希塩酸、 水にて順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、 減圧下で溶媒を除去すると N a— （ジメチルァ ミノスルホニル） 一 3—シァノフェニルァラニン一 4—ァセチルビペラジド 80 mg (0. 2mmo 1 ：収率 33%) を得る。
NMR (CDC 13) 5値： 2. 09 (3 H, b r d. J = 5. 28H z) 2. 66 (6 H, b r d, J = 4. 94H z) 3. 10-3. 81 (1 OH, m) 4. 43 (1 H, d d J = 16. 83 7. 26H z) 5. 65 (1 H， d, J = 9. 57Hz) 7. 28〜7. 68 (4H, m)
実施例 5
Να- (ジメチルァミノスル_ホニル） 一 3—アミ ジノフエ二ルァラニン一 4一 ァセチルビペラジドの合成
実施例 3と同様にして、 Να— （ジメチルアミ ノスルホニル） 一3—アミジノ フエ二ルァラニン一 4—ァセチルビペラジド 38mg (0. 09mmo 1 ：収率 46%) を得る。
NMR (DMSO) 5値： 1. 97 (3H, s) 2. 50 (6H. t, J = 1. 82H z) 2. 70-3. 70 (1 OH, m) 4. 40 ( 1 H. b r)
6. 70〜了. 25 (1H, b r) 7. 32〜7. 34 (2H, d, J = 4. 62Hz) 7. 60〜7. 68 (2H, m)
実施例 6
Nな一 （ t t—ブチルォキシカルボニルアミノスルホニル） 一 4一シァノ フエ二ルァラニン一 4一ァセチルビペラジドの合成
実施例 1と同様にして、 Να— （ t e r t—ブチルォキシカルボニルアミノス ルホニル） 一 4一シァノフヱニルァラニン一 4一ァセチルビペラジド 51 Omg (1. 06mmo 1 ：収率 71%) を得る。
NMR (CDC 13) 5値； 1, 46 (9H, s) 2. 09 (3H. d J =3. 96Hz) 3. 05 (2H, d, J = 7. 26H z) 3. 00〜3. 20 (1 H, b r) 3. 25〜3. 78 (7H. b r) 4. 90 (1H. b r) 6. 36 (1 H, d d, J = 18. 8 8. 58Hz) 7. 36 (2H, d. J = 8. 09H z) 7. 60 (2H. d, J = 8. 09H z) 8. 65 〜9. 25 (1H. b r)
実施例 7
Να— (ベンジル （ t e r t一ブチルォキシカルボニル） ァミノスルホニル） 一 4一シァノフヱニルァラニン一 4一ァセチルビペラジ ドの合成
実施例 2と同様にして Να— (ベンジル （ t e r t—ブチルォキシカルボニル） アミノスルホニル） 一 4—シァノフヱニルァラニン一 4一ァセチルビペラジ ド 8 Omg (0. 14mmo 1 ：収率 40%) を得る。
NMR (CDC 13) <5値； 1. 44 (9H, s) 2. 07 (3H, b r s) 2. 70〜3. 63 (1 OH. m) 4. 28〜4. 60 (1 H. b r) 4. 80 (2H, b r s) 6. 23 (1H, b r s) 7. 16~7. 70 (9H, m)
実施例 8
N a— (ベンジル （ t e r t—ブチルォキシカルボニル) アミノスルホニル） 一 3— _シァノフエ二ルァラニン一 4一ァセチルビペラジ ドの合成 実施例 2と同様にして Ncr— (ベンジル （ t e r t—ブチルォキシカルボニル） アミノスルホニル） 一 3—シァノフエ二ルァラニン一 4—ァセチルビペラジド 0. 8 g (1. 4mmo 1 ··収率 50%) を得る。
NMR (CDC 13) 5値： 1. 46 (9H, s) 2. 08 (3H. s) 2. 55〜3. 60 (1 OH. m) 4. 19〜4. 42 (1 H. m) 4. 7 5〜4. 89 (2H, m) 6. 11 (1H, d, J = 7. 26H z) 7. 2 5〜7. 71 (9H, m)
実施例 9
Na- (ベンジルアミノスルホニル） 一 4一アミ ジノフヱ二ルァラニン一 4一 ァセチルビペラジドの合成
実施例 3と同様にして — （ベンジルアミノスルホニル） 一 4一アミジノフエ 二ルァラニン一 4一ァセチルビべラジド 52mg (0. 107mmo 1 ：収率 8 7%) を得る。
画 R (DMSO) 5値； 1. 97 (3H, s) 2. 75-3. 85 (12 H, m) 4. 38 (1H. m) 7. 19〜7. 90 (12H, m)
実施例 10
Na - (ベンジル _アミノスルホニ _ル） 一 3—アミ ジノフエ二ルァラニン一 4一 ァセチルビペラジドの合成
実施例 3と同様にして Nな一 （ベンジルアミノスルホニル） 一 3—アミジノフエ 二ルァラニン一 4一ァセチルビペラジド 60 Omg (1. 23mmo l :収率 8 7%) を得る。
NMR (DMSO) 5値： 1. 96 (3H, s) 2. 75~3. 60 (10 H, m) 3. 57 (1H, d, J = l 4. 84Hz) 3. 78 (1 H, d, J = 14. 85H z) 4. 41 (1H, m) 6. 30〜7. 43 (7H. m) 7. 55〜了. 80 (2H， m)
実施例 11
Να- ( t e r t一ブチルォキシカルボニル （2—ナフチルメチル） アミ ノス ルホニル） 一 3—シァノフエ二ルァラニン一 4一ァセチルビペラジドの合成 実施例 2と同様にして、 Να— ( t e r t一ブチルォキシカルボニル （2—ナ フチルメチル） アミノスルホニル） 一 3—シァノフエ二ルァラニン一 4—ァセチ ルビペラジ ド 17 Omg (0. 27mmo 1 ：収率 65%) を得る。
隨 R (CDC 13) 5値； 1. 47 (9H, s) 2. 24〜 2. 62 (2 H, m) 2. 73〜3. 55 (8H, m) 3. 98〜4. 24 (1H, m) 4. 99 (2H, d, J = 2. 93Hz) 6. 28 (1H, b r s) 7. 10〜8. 00 (11H. m)
実施例 12
Na - (2—ナフチルメチルァミノスルホニル） 一 3一アミ ジノフエ二ルァラ ニン二 4一ァセチルビペラジドの合成
実施例 3と同様にして、 Να— （2—ナフチルメチルアミノスルホニル） 一 3 —アミ ジノフエ二ルァラニンー4一ァセチルビペラジ ド 116mg (0. 21m mo 1 ：収率 78%) を得る。
F a b-Ms ： 537 ( + H) +
NMR (DMSO) <5値； 1. 96 (3H, s) 2. 76〜4. 00 (10 H. m) 4. 47 (1H, m) 7. 32〜7. 92 (1 1H, m)
実施例 13
N a- ( t e r t一ブチルォキシカルボニル （ 2—シクロへキシルェチル） ァ ミノスルホニル) - 3_-シァノフエ二ルァラニン一 4—ァセチルピペラジドの合 実施例 2と同様にして、 Να— ( t e r t一ブチルォキシカルボニル （2—シ クロへキシルェチル） アミノスルホニル） 一 3—シァノフヱニルァラニン一 4一 ァセチルビペラジド 200mg (0. 34mmo 1 ：収率 80%) を得る。
NMR (CDC 13) 5値； 0. 80〜： L. 78 (13H， m) 1. 50 (9H, s) 2. 10 (3H, b r) 2. 94〜3. 70 (12H, m) 4. 68〜4. 88 (1H, b r) 6. 14-6. 30 ( 1 H, b r ) 7. 40〜7. 76 (4H. m)
実施例 14 Nな一 （ 2—シク口へキンルェチルァミ ノスルホニル） 一 3—アミ ジノフエ二 ルァラニン一 4一ァセチルビペラジドの合成
実施例 3と同様にして、 Na - (2—シクロへキシルェチルアミノスルホニル） —3—アミ ジノフエ二ルァラニン一 4—ァセチルビペラジ ド 1 0 Omg (0. 1 9 7mmo 1 ：収率 58%) を得る。
F a b—Ms ： 507 (M + H) +
NMR (DM S O) 5値： 0. 60〜0. 76 (13 H, m) 1. 99 (3 H. s) 2. 28~3. 65 (1 2H, m) 4. 36〜4. 50 (1 H. m) 7. 24〜了. 76 (4H. m)
実施例 1 5
N_な一 ( t_e I ^一プチルォキー カ ポニル （3—フエ二ルー n—プロピル） ミ ^^ルホ _£ル_) - 3—シァノ乙エ^^レてラニン一 4一ァセチルビペラジ ドの 合成
実施例 2と同様にして、 Nな一 （ t e r t—ブチルォキシカルボニル （3—フエ 二ルー n—プロピル） アミノスルホニル） 一 3—シァノフヱニルァラニン一 4— ァセチルビペラジド 250mg (0. 42mmo 1 ：収率 99%) を得る。
NMR (CD C 13) 5値： 1. 47 (9 H, s) 1. 80-2. 01 (2 H， m) 2. 07 (2H, b r d, J = 4. 87Hz) 2. 54〜2. 70 (2H, m) 2. 84〜3. 67 (12H, m) 4. 46〜4. 82 (1 H, m) 5. 98〜6. 10 (1 H. m) 7. 10〜7. 76 (9H, m)
実施例 16
Να - (3—フエ二ルー n—プ pピルアミノスルホニル） 一3—アミ ジノフエ 二ルァラニン一 4一ァセチルビペラジドの合成
実施例 3と同様にして、 Να— （3—フヱニルー η—プロピルアミノスルホニ ル） 一 3—アミ ジノフエ二ルァラニン一 4一ァセチルビべラジド 1 3 Omg (0. 25mmo 1 ：収率 60%) を得る。
F a b-Ms ： 5 1 5 (M + H) +
NMR (DMS 0) 5値： 1. 53〜； L. 70 (2H, m) 1. 98 (3 H, s) 2. 30〜2. 63 (2H, m) 2. 75〜3. 55 (12H, m) 4. 38 (1H, d d, J =7. 26 7. 26Hz) 7. 10-7. 72 (9H, m)
実施例 1 Ί
N - ( t e r t一ブチルォキシカルボニル （2—フヱニルベンジル） ァミノ スルホニル） 一 3——シァノフエ二ルァラニン一 4一ァセチルビペラジ ドの合成 実施例 2と同様にして、 Nな一 ( t e r t—プチルォキシカルボニル （2—フ. ニルベンジル） アミノスルホニル） 一3—シァノフエ二ルァラニン一 4一ァセチ ルビペラジ ド 25 Omg (0. 38 mm 0 1 ：収率 92%) を得る。
NMR (CDC 13) 5値： 1. 36 (9H, s) 2, 09 (3H, b r d, J = 5. 61Hz) 2. 74〜3. 57 (1 OH, m) 4. 60~4. 78 (3H, m) 6. 14 (1H, b r d. J =8. 58H z) 7. 18〜7. 75 (13H, m)
実施例 18
Na- (2—フヱニルベンジルァミノスルホニル） 一 3一アミ ジノフェニルァ ラニン一 4—ァセチルビペラジドの合成
実施例 3と同様にして、 N 一 （2—フヱニルベンジルアミノスルホニル） 一 3—アミジノフエ二ルァラニン一 4一ァセチルビペラジド 9 Omg (0. 16m mo 1 ：収率 41%) を得る。
F a -Ms ： 563 (M + H) +
NMR (DMSO) <5値； 1. 98 (3H, s) 2. 56-3. 88 (12 H, m) 4. 30-4. 45 (1 H, m) 7. 10〜7. 68 (13H. m) 実施例 19
Na- ( t 5_丄1： 一ブチルォキシカルボニル （3—フエニルォキシベンジル） ァミノスルホニル） 一 3—シァノフェニルァラニン一 4—ァセチルビペラジドの 合成
実施例 2と同様にして、 Nな一 ( t e r t一ブチルォキシカルボニル （3—フエ ニルォキシベンジル） アミノスルホニル） 一 3ーシァノフヱ二ルァラニン一 4一 ァセチルビペラジド 23 Omg (0. 34mmo 1 ：収率 82%) を得る。
Fab-Ms ： 662 (M + H) +
NMR (CDC 13) 5値； 1. 42 (9H, s) 2. 07 (3H. b r d. J = 4. 39Hz) 2. 70-3. 60 (1 OH, m) 4. 38〜4. 55 (1H, m) 4. 77 (2H, s) 6. 25 (1H, b r d, J =7. 3 1Hz) 6. 80〜7. 75 (13H. m)
実施例 20
Να- (3—フエニルォキシベンジルアミノスルホニル） 一 3—アミ ジノフエ 二ルァラニン一 4一ァセチルビペラジ ドの合成
実施例 3と同様にして、 Να— (3—フヱニルォキンべンジルアミノスルホニ ル） 一 3—アミジノフエ二ルァラニン一 4—ァセチルビべラジド 138mg (0. 24mmo 1 ：収率 68%) を得る。
Fab-Ms ： 579 (M+H) +
固 R (DMSO) 5値： 1, 96 (3H. s) 2. 74-3. 80 (12 H. m) 4. 30〜4. 50 (1H, m) 6. 80〜7. 70 (15H, m) 実施例 21
Nな一 ( t e r t一ブチルォキシカルボニル （4ーフヱニルベンジル） ァミノ スルホニル) _—3—シァノフヱ二ルァラニン一 4一ァセチルビペラジドの合成 実施例 2と同様にして、 Να— ( t e r t—ブチルォキシカルボニル （4一フエ ニルベンジル） アミノスルホニル） 一 3—シァノフヱニルァラニン一 4一ァセチ ルビペラジ ドを得る。
NMR (CDC 13) <5値； 1. 47 (9H, s) 2. 04 (3H, d, J =3. 90Hz) 2. 60〜3. 78 (1 OH, m) 4. 10〜4. 55 (1H. m) 4. 70〜5. 04 (2H, m) 6. 25~6. 37 (1H, m) 7. 20〜7. 88 (13H, m)
実施例 22 N α - (4ーフヱニルベンジルアミノスルホニル） 一 3—アミ ジノフエニルァ ラニン一 4一ァセチルビペラジ ドの合成
実施例 3と同様にして、 Να— （4ーフヱニルベンジルアミノスルホニル） 一 3—アミジノフヱ二ルァラニン一 4一ァセチルビペラジド 9 Omg (0. 16m mo 1 ：収率 38%) を得る。
Fab-Ms ： 563 (M + H) +
NMR (DMSO) (5値； 1. 96 (3H. s) 2. 64〜3. 90 (12 H, m) 4. 34-4. 50 (1 H, m) 7. 12〜7. 80 (14H, m) 実施例 23
二 ( t e r t一ブチルォキシカルボニル (1—ナフチルメチル） アミノス ルホニル） 一 3—シァノフヱ二ルァラニンェチルエステルの合成
実施例 2と同様にして、 Na— ( t e r t—ブチルォキシカルボニル （1—ナ フチルメチル） アミノスルホニル） 一 3—シァノフエ二ルァラニンェチルエステ ノレ 245mg (0. 46mmo 1 ：収率 91%) を得る。
画 R CCDC ") <5値； 1. 20 (3H, t, J = 7. 10Hz) 1.
46 (9H, s) 2. 80〜3. 02 (2H, m) 3. 75-3. 90 (1
H, m) 3. 92〜4. 18 (2H, m) 5. 24 (1H, d, J = 16.
49Hz) 5. 45 (1H, d, J = 16. 50Hz) 5. 95 ( 1 H, d, J = 6. 6Hz) 7. 18-8. 18 (11 H, m)
実施例 24
Να- ( t e r t一ブチルォキシカルボニル ( 2—フ ネチルベンジル） ァミ ノスルホニル） 一 3—シァノフエ二ルァラニン一 4一ァセチルビペラジ ドの合成 実施例 2と同様にして、 Να— ( t e r t—ブチルォキシカルボニル （2—フエ ネチルベンジル） アミノスルホニル） 一 3一シァノフエ二ルァラニン一 4—ァセ チルピペラジ ド 34 Omg (0. 50mm 01 ：収率 100%) を得る。
NMR (CDC 13) 5値； 1. 39 (9H, s) 2. 06 (3H. m) 2. 78〜3. 67 (14H, m) 4. 56〜4. 90 (3H, m) 6. 0 8 (1H, d, J =8. 28) 7. 05〜了. 77 (13H, m) 実施例 25
Na - (2—フヱネチルベンジルァミノスルホニル） 一 3—アミ ジノフヱニル ァラニン一 4一ァセチルビペラジ ドの合成
実施例 3と同様にして、 Να— （2—フエネチルベンジルアミノスルホニル） —3—アミ ジノフヱ二ルァラニン一 4—ァセチルビペラジ ド 179mg (0. 3 Ommo 1 ：収率 72%) を得る。
F a b-Ms : 591 (M + H) +
NMR (DMSO) 5値； 1. 96 (3H, b r s) 2. 70-4. 00 (16H, m) 4. 40〜4. 55 (1 H, b r) 7. 04〜7. 88 (1 4H, m)
実施例 26
Na - ( t e r t一ブチルォキシカルボニル （2—フエニルベンジル） ァミノ スルホニノ!^一 3—シァノフヱニルァラニンェチルエステルの合成
実施例 2と同様にして、 Na— (t e r t—ブチルォキシカルボニル （2—フエ ニルベンジル） アミノスルホニル） 一 3—シァノフエ二ルァラニンェチルエステ ル 13 Omg (0. 22mm 0 1 ：収率 44%) を得る。
NMR (CDC 13) <5値； 1. 18 (3H, t, J = 7. 31Hz) 1.
38 (9H, s) 3. 06 (2H, d, J =5. 85Hz) 4. 02〜4. 13 (1H， m) 4. 12 (2H, q, J = 6. 82Hz) 4. 77 (2H, d d, J = 26. 8 17. 06Hz) 5. 95 (1H, d, J = 6. 82H z) 7. 16〜7. 60 (13H, m)
実施例 27
Na- ( t e r t一ブチルォキシカルボニル （ 3—フエニルォキシベンジル） アミノスノ ホニル） 一 3—シァノフヱニルァラニンェチルエステルの合成
実施例 2と同様にして、 Να— ( t e r t—プチルォキシカルボニル （3—フエ ニルォキシベンジル） アミノスルホニル） 一 3—シァノフヱニルァラニンェチル エステル 270mg (0. 46mmo 1 ：収率 93%) を得る。 NMR (CDC 13) 5値： 1. 20 (3 H, t, J = 7. 07Hz) 1. 44 (9H, s) 2. 90〜3. 14 (2H. m) 3. 88〜4. 00 (1 H, m) 4. 04〜4. 10 (2H, q, J = 7. 31H z) 4. 77 (2 H, d d, J =43. 4 15. 6Hz) 5. 97 (1H, d, J =6. 35 Hz) 6. 80〜7. 60 (13 H, m)
実施例 28
Na- ( t e r t一ブチルォキシカルボニル （ 2—フエネチルベンジル） アミ ノスノ ホニル 一 3—シァノフヱ二 レアラニンェチルエステルの合成
実施例 2と同様にして、 Ncr— ( t e r t—プチルォキンカルボニル （2—フエ ネチルベンジル） アミノスルホニル） 一3—シァノフエ二ルァラニンェチルエス テル 18 Omg (0. 30mm 0 1 ：収率 61%) を得る。
NMR (CDC 13) 5値： 1. 16 (3 H, t, J = 7. 07Hz) 1. 36 (9H, s) 2. 72〜3. 05 (6H, m) 3. 90〜4. 00 (1 H, m) 4. 09 (2H, q, J = 7. 31Hz) 4. 73 (2H, d, J =3. 41Hz) 5. 87 (1H, d, J =6. 82Hz) 7. 00〜7. 53 (13H, m)
実施例 29
N a - ( t e r t一ブチルォキシカルボニル （4一フエニルベンジル） ァミノ スノ ホ ル—） - 3—シァノフ ニルァラニンェチルエステルの合成
実施例 2と同様にして、 Να— ( t e r t一ブチルォキシカルボニル （4一フエ ニルベンジル） アミノスルホニル） 一 3—シァノフヱニルァラニンェチルエステ ノレ 23 Omg (0. 40mm 0 1 ：収率 81%) を得る。
NMR (CDC 13) 5値； 1. 15 (3H, t. J = 7. 09H z) 1.
51 (9H, s) 2. 90〜3. 10 (2H, m) 3. 88 (1 H, d d, J = 5. 94 5. 94H z) 4. 00〜4. 09 (2H, m) 4. 85 (2H, d d, J = 64. 33 15. 51Hz) 5. 92 (1H, d, J =
6. 6H z) 7. 28〜7. 70 (13H, m)
実施例 30 Ν - ( t e r t一ブチルォキシカルボニル (3—フエ二ルー 2— （ピロリジ ンー 1一ィル ルボニル） 一 n—プロピル） アミノスルホニル） 一 3—シァノフエ 二ルァラニンェチルエステルの合成
Nな一 （ t e r t—ブチルォキシカルボニルアミノスルホニル） 一 3—シァノ フエ二ルァラニンェチルエステル 20ひ mg (0. 5mmo 1 ： 1. 0 e q) を ジクロロメタン 2mlに溶解し、 撹はんしながら 3—フヱニル一 2— （ピロリジ ンー 1ーィルカルボニル） — n—ブロピルアルコール 117mg (0. 5mmo 1 : 1. 0 e Q) 及びトリフエニルフォスフィ ン 92mg (0. 5mmo 1 ： 1. 0 e q) を加える。 ジクロロメタン lm 1に溶解したジェチルァゾジカルボキン レート 87mg (0. 5mmo 1 : 1. 0 e q) をゆっく り滴下し、 終了後、 室 温にて、 5曰間撹はんする。 60°C に加熱し 5時間携はんし， さらに溶媒をク ロロホルムに代え、 5時間通流撹はんする。 減圧下で溶媒を除去し、 残留物を力 ラムクロマトグラフィー （和光 C— 200 ：移動相 酢酸ェチル： n—へキサン 1 ： 1→2： 1) して、 Να— ( t e r t一ブチルォキシカルボニル （3—フエ 二ルー 2— (ピロリ ジン一 1ーィルカルボニル） 一 n—プロピル） アミノスルホ ニル） 一 3—シァノフヱニルァラニンェチルエステル 45mg (0. 073mm o 1 ：収率 15%) を得る。
NMR (CDC 13) <?値； 1. 15〜1. 35 (3H, m) 1. 40〜1. 85 (4H, m) 1. 49および 1. 50 (9H, 2 x s) 2. 47〜2. 66 ( 1 H. m) 2. 70~3. 00 (2H, m) 3. 04〜3. 54 (6 H, m) 3. 30〜4. 54 (5H, m) 6. 06-6. 20 (1H, m)
7. 10〜7. 68 (9H, m)
実施例 31
Nな一 ( t e r t一ブチルォキシカルボニル （3, 3—ジフ 二ルー n_プロ ビル） アミノスルホニル） 一 3—シァノフエ二ルァラニン一 4一ァセチルビペラ. ジドの合成
実施例 2と同様にして、 No;— ( t e r t—ブチルォキシカルボニル （3. 3 ージフエ二ルー n—プロピル） アミノスルホニル） 一 3—シァノフエ二ルァラ二 ン一 4一ァセチルビべラジ ド 68mg (0. 1 Ommo 1 ：収率 24%) を得る。 F a b-Ms : 696 (M + N a) +
NMR (CDC 13) 5値； 1. 51 (9H, s) 2. 00〜 2. 13 (2 H, m) 2. 28-2. 47 (2H， m) 2. 80〜3. 62 (12H, m) 3. 88〜4. 00 (1H, m) 4. 64〜4. 80 (1H. m) 6. 1 5〜6. 27 (1H, m) 7. 14〜7. 80 (14H, m)
実施例 32
N - ( t e r t一ブチルォキシカルボニル （3, 3—ジフヱニル一 n—プロ ピ_ル)_アミ ^ルホニル） 一 3—シァノフヱニルァラニンェチルエステルの合成 実施例 2と同様にして、 Να— ( t e r t一ブチルォキシカルボニル （3, 3 ージフヱ二ルー n—プロピル） アミ ノスルホニル） 一 3—シァノフエ二ルァラ二 ンェチルエステル 219mg (0. 37mmo 1 ：収率了 4%) を得る。
F a b-Ms ： 614 (M+Na) +
NMR (CDC 13) 5値： 1. 15 (3H. t, J = 7. 09H z) 1. 46 (9H, s) 2. 28〜2. 41 (2H, m) 3. 06〜3. 20 (2 H, m) 3. 52〜3. 65 (2H, m) 3. 93 (1H, t, J = T. 7 6H z) 4. 01〜4. 17 (2H, m) 4. 24 (1H. d d, J = 13. 2 6. 27) 5. 92 (1H, d, J = 7. 26H z) 7. 15〜7. 5 6 (14 H， m)
実施例 33
Να- ( t e r t一ブチルォキシカルボニル (2, 2—ジフエニルェチル） ァ ミノスルホニル) 一 3—シァノフェニルァラニン一 4—ァセチルビペラジドの合 N α - ( t e r t—ブチルォキシカルボニルアミノスルホニル） 一3—シァノ フヱニルァラニン一 4—ァセチルビペラジド 200mg (0. 43mo 1 ： 1. 0 e q) をクロ口ホルム 4m lに溶解し、 撹はんしながら 2, 2—ジフヱニルェ タノール 256mg (l. 29mmo 1 : 3. 0 e q) 及びト リフエニルフォス フィ ン 238mg (l. 29mmo 1 ： 3. 0 e q) を加える。 クロ口ホルム 1 m 1に溶解したジェチルァゾジカルボキシレ一ト 225mg (1. 29mmo 1 : 3. 0 e q) をゆっく り滴下し、 終了後、 5時間還流撹はんする。 減圧下で溶 媒を除去し、 残留物をカラムクロマトグラフィ一 （和光 C— 200 ：移動相 ジ クロルメタン ：酢酸ェチル 1 ： 1→2 ： 3— 1 ： 2) して、 Να— （ t e r t —ブチルォキシカルボニル （2. 2—ジフヱニルェチル） アミノスルホニル） 一 3—シァノフヱニルァラニン一 4—ァセチルビペラジ ド 255mg (0. 38m mo 1 ：収率 90%) を得る。
NMR (CDC 13) 5値： 1. 56 (9H, s) 2. 03 (3H. d, J =7. 92H z) 2. 55〜3. 81 (14H, m) 5. 10-5. 28 (1H, b r) 7. 32〜7. 70 (14H. m)
実施例 34
Nな一 ( t e r t一ブチルォキシカルボニル （2—メ 卜キシメ トキシベンジル） アミノスルホニル） 一3—カルボチォアミ ドフエ二ルァラニン一 4—ァセチルビ ペラジドの」 成
Nな一 ( t e r t一ブチルォキシカルボニル （2—メ トキシメ トキシベンジル） ァミノスルホニル） 一 3—シァノフエ二ルァラニン一 4—ァセチルビペラジド 3 9 Omg (0、 62 mm o l) のピリジン 3mlと トリェチルァミ ン 6 m 1の混 合溶液に、 室温下流化水素ガスを 30分間バブリングしたのち 3日間放置する。 反応溶液に水 40m 1および酢酸ェチル 40m 1を加え、 2NHC 1を加えて水 層を pH 4にした後に、 分液する。 有機層は 1NHC 1ついで水で洗浄した後に 無水硫酸ナトリウム上乾燥後、 減圧留去し、 得られた残澄をカラムクロマトグラ フィ一 （富士シリシァ化学 NH— DM— 1020 ：移動相胙酸ェチル中メタノー ル 9%) して、 Nな一 ( t e r t一ブチルォキシカルボニル （2—メ トキシメ 卜 キシベンジル） アミノスルホニル） 一 3—カルボチォアミ ドフエ二ルァラニン一 4一ァセチルビペラジド 30 lmg (0、 45mm 0 1 ：収率 73%) を得る。
NMR (CDC 13) 5値： 1、 40 (9H、 s) 2、 08 (3H、 s) 2、 99〜3、 80 (1 OH, m) 3、 48 (3H、 s) 4、 72〜4、 9 5 (3H、 m) 5、 18 (1H、 d J =TH z) 5、 21 (lH、 d J = 了 H z) 6、 16 (1H、 b r d J =8H z) 6、 96〜了、 70 (10 H、 m)
実施例 35
Nな一 （ t e r t—ブチルォキシカルボニル （2—メ トキシメ トキシベンジル） ァミノスルホニル） 一3—アミ ジノフェニルァラニン _ 4二ァセチルビペラジド の合成
N - ( t e r t—ブチルォキシカルボニル （2—メ トキシメ トキシベンジル） アミノスルホニル） 一3—カルボチォアミ ドフエ二ルァラニン一 4—ァセチルビ ペラジド 165mg (0、 25mmo 1 ) のァセトン 2m 1けん濁液に、 ヨウ化 メチル 353 mgを加えて、 50分加熱還流する。 反応液を減圧留去し、 得られ た残渣にメタノール 2m 1 と酢酸アンモニゥム 29m gを加えて 4時間加熱還流 したのちに反応液を減圧留去し、 得られた残渣をカラムクロマトグラフィー （富 士シリシァ化学 NH— DM— 1020 ：移動相酢酸ェチル中メタノール 9%のち 塩化メチレン中メタノール 9%) して、 Na— t e r t—ブチルォキシカルボ二 ル （2—メ トキシメ トキシベンジル） ァミノスルホニル） 一 3—アミジノフヱ二 ルァラニン一 4一ァセチルビペラジド 10 lmg (0、 16mmo 1 ：収率 63 % を得る。
NMR (DMSO) <5値； 1、 29 (9H、 s) 1、 97 (3H、 s) 2、 85〜3、 60 (1 OH. m) 3、 36 (3H、 s) 4、 58 (1H、 m) 4、 71 (2H, s) 5、 20 (2H、 s) 6、 93〜8、 31 (12H、 m)
実施例 36
N a - (2—ヒ ドロキシベンジル) ァミノスルホ二ルー 3—アミジノフヱニルァ ラニン一 4—ァセチルビペラジ ドの合成
N - ( t e r t一ブチルォキシカルボニル （2—メ トキシメ トキシベンジル） ァミ ノスルホニル） 一 3—アミ ジノフエ二ルァラニン一 4一ァセチルビペラジド のメタノール lm 1溶液に 4NHC 1酢酸ェチル溶液 lm 1を加えて、 17時間 室温にて撹拌する。 反応液を減圧留去し、 Να— （2—ヒ ドロキシベンジル） ァ ミノスルホ二ルー 3—アミ ジノフヱ二ルァラニン一 4一ァセチルビペラジ ド塩酸 塩を得る。 NMR (DMSO) <5値： 1、 97 (3H、 s) 2、 80〜3、 80 (12H、 m) 4、 50〜4、 60 (1H、 m) 6、 71〜9、 48 (15 H、 m) 。 このうちの 17mg (0、 032mmo 1 ) を残し、 他の部分 をカラムクロマトグラフィー （富士シリシァ化学 NH— DM— 1020 ：移動相 塩化メチレン中メタノール 20%) して、 Να— (2—ヒ ドロキシベンジル） ァ ミノスルホニル一 3—アミ ジノフエ二ルァラニン一 4一ァセチルビペラジド 53 mg (0、 106mmo 1 ：収率あわせて 90%) を得る。
NMR (DMSO) 5値； 1、 94 (3H、 s) 2、 50-3. 60 (10 H、 m) 3、 84 (2H、 s ) 4、 45〜4、 47 (1H、 m) 5、 00 〜6、 60 (6H、 b r) 6、 69-7. 72 (8H、 m)
実施例 37
N - ( t e r t一ブチルォキシカルボニル （1一ナフチルメチル) アミノスル ホニル） 一 3—シァノフヱニルァラニン 4一メタンスルホ二ルビペラジドの合
Na- ( t e r t一ブチルォキシカルボニル （ 1一ナフチルメチル） アミノス ルホニル） 一 3—シァノフヱニルァラニンェチルエステル 6. 46 g (12. 02mmo 1 ) をエタノール 40m lに溶解し、 2N— NaOH40m lを加え る。 室温にて 16時間撹拌する。 減圧下で溶媒を除去し、 クェン酸を加え pH = 3〜 4まで酸性化し固体を析出する。 上層液を除去し、 酢酸ェチル：水：メタノ ール =30 ： 10 ： 1の混合液を加えた後、 酢酸ェチル層のみを分け、 無水酢酸 ナトリウムにて乾燥する。 減圧下で溶媒を除去し、 Να— ( t e r t—プチルォ キンカルボニル （ 1一ナフチルメチル） アミノスルホニル） 一 3—シァノフエ二 ルァラニン 5. 74 g (94%) を得る。
1N-NMR (CDC 13) 5値： 1. 34 (9H， s) 3. 01〜3. 1 6 (2H, m) 4. 01 (1 H, t, J =5. 4H z) 5. 34 (2H, s) 7. 34〜7. 94 (11 H. m) 得られた N a - ( t e r t一ブチルォキシカルボニル （ 1—ナフチルメチル） アミノスルホニル） 一 3—シァノフエ二ルァラニン l g (l. 962 mmo 1 ) をジクロロメタン 50mlに溶解し、 氷冷下、 ジメチルァミノピリジン 480m g (3. 924mm o 1 ) . 1ーェチルー 3— （3—ジメチルァミノプロピル） 一カルボジィミ ド塩酸塩 753mg (3. 924mmo 1 ) 、 1一メタンスルホ 二ルビペラジン塩酸塩 59 lmg (2. 945mmo 1 ) を加え、 3時間撹拌す る。 水を加えてジクロロメタンにて抽出し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およ び希塩酸にて洗浄し、 つづいて水洗浄を行う。 無水酢酸ナトリウムにて乾燥し、 減圧下で溶媒を除去する。 残留物をカラムクロマトグラフィー （移動相 酢酸ェ チル： n—へキサン- 1 : 1) にて精製すると、 Nな一 ( t e r t一プチルォキ シカルボニル （1—ナフチルメチル） アミノスルホニル） 一3—シァノフヱニル ァラニン 4一メタンスルホ二ルビペラジド 30 Omg (23%) を得る。 以下同様にして得ることができる。
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実施例 66
Ν - ( 1一ナフチルメチルアミノスルホニル） 一 3—アミジノフモニルァラニ ン 4—メタンスルホ二ルビペラジドの合成
実施例 3と同様にして、 Na— （ 1一ナフチルメチルアミノスルホニル） 一3 一アミ ジノフヱ二ルァラニン 4一メタンスルホ二ルビペラジ ド 195mg (7 4%) を得る。 以下同様にして得ることができる。
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実施例 9 7
N - ( t e r t一ブチルォキシカルボニル ( 3—フヱニルー π—プロビル） ァ ミ ノスルホニル） 一 3—シァノフエニルァラニン ( 2—ェトキシカルボニル） ピぺリジドの合成
実施例 2と同様にして、 Νな一 ( t e r t一ブチルォキシカルボニル （3—フヱ 二ルー n—プロピル） アミノスルホニル） 一 3—シァノフエ二ルァラニン （2 ーェトキシカルボニル） ピペリジ ドを得る。 以下同様にして得ることができる。
-ss/9fc6vl〕d o
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os一
166/1卜 6 o
ϋ
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rS£0/96df/XDd 0ZSS/96
υ
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δa <ulのe Scutrutr
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β
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s；/96df/13<l
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実施例 142
Na- (ァミノスルホニル） 一 3—アミ ジノフヱ二ルァラニン一 4一ァセチルビ ベラジドの合成
実施例 3と同様にして、 Να— （アミノスルホニル） 一3—アミ ジノフヱニル ァラニン一 4一ァセチルビペラジドを得る。
以下同様にして得ることができる。
Figure imgf000075_0001
61661/ 6 O orsco96dr/i3d
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Si
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OZSC0/96df/XDd
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vluectr Sutr
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661 : /卜 6 o
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T8
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61661/ 6 OAV tse0/96df/X3d 38
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KC0/96df/X3d 61661/^.6 OW
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β
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ZSe0/96df/XDd 実施例 203
Na- (2, 3—ジメ トキシベンジル） 一 3—アミジノフエ二ルァラニン 4一 ヒ ドロキシカルボ二ルメチルビベリジ ドの合成
実施例 36と同様にして、 Nな一 （2, 3—ジメ トキシベンジル） 一3—アミ ジノフヱ二ルァラニン 4ーヒ ドロキシカルボ二ルメチルビペリ ジ ドを得る。 以下同様にして得ることができる。
Figure imgf000092_0001
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(eualδ v R s
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実施例 2 6 2
Ν α - ( t e r t一ブチルォキシカルボニル （1一ナフチルメチル） アミノスル ホニル） 一 3—シァノ一 L一フエ二ルァラニン一 4—ァセチルビベラジドの合成 実施例 2と同様にして、 N 一 （ t e r t—ブチルォキシカルボニル （1—ナ フチルメチル） アミノスルホニル） 一3—シァノー L一フエ二ルァラニン一 4一 ァセチルビべラジドを得る。 以下同様にして得ることができる (
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υ
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Ο
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試験例 1
トロンビンおよびトリブシン阻害の I C 50値の測定
測定はマイクロタイターブレート上で、 室温にて実施した。 50%メタノール に溶解した各濃度の化合物 20 ^ 1を、 160^ 1の0. 05Mトリス塩酸塩锾 衝液ノ 0. 125MN a C 1 (pH8. 0、 0. 25 mMの発色性基質 N—ベン ゾィルー P h e— V a 1— A r g— p—二トロアニリ ドを含む） と混和した。 次 いで、 20 1のヒ ト トロンビンあるいはゥシトリブシン （それぞれ最終濃度 0. 51^1 1単位/1111、 1単位/ ml) を添加し、 酵素反応を開始させた。 30分 間のィンキュベーション後、 マイクロタイタープレートリーダ一で 405 nmに おける吸光度を測定し、 酵素による基質の分解を吸光度の増大として捉えた。 阻 害剤のない場合の酵素活性を 100%とし、 酵素活性の 50%阻害を生じる阻害 剤濃度を I C5I)とした。 結果を表 1に示す。
Figure imgf000112_0001
表 1 (つづき）
Figure imgf000113_0001
試験例 2
雄性スプラグ一ドウレイ （Sp r ague—Dawl ey) ラッ ト （190〜 280 g、 7〜8週齢、 日本チャールズリバ一社） を 1週間以上馴化した後、 実 験前日一曰断食させた。 水は自由摂取とした。 部屋は温度 24±2°C、 湿度 55
±5%、 照明時間 5 : 00~19 : 00とした。
血漿トロンビン時間 （TT) は、 自動血液凝固測定装置 KC一 1 OA (Ame
1 ung社） を用いて測定した。 血液をクェン酸ナトリウム水溶液 （3. 2%、 血液 9容量に対して 1容量） と混和し、 氷上保存、 遠心分離して血漿を得た。 血 羝は TT測定まで一 20°Cに保存した。 血漿をオーレン緩衝液 （ベーリンガー ' マンハイム社） で 5倍希釈し、 その 1を 2分間、 37°Cでインキュベー 卜し、 ヒ ト トロンビン （100 i l、 2 ON I H単位 1 ト リス锾衝液、 シグ マ社） と混和する。 最大 300秒を限度として、 37eCで凝固時間を測定した。 同一検体を二重測定し、 平均値を求めた。 被検化合物を塩酸酸性 1%カルボキシセルロースナトリウム水溶液に溶解し、 5 OmgZm 1剤とした。 ラッ 卜に披検化合物 100 m g/ k g用 Sを経口投与 により単回投与する。 投与前および投与 0. 5、 1、 2、 4時間後に血液標本 (0. 45ml) を左心室からクェン酸採取し、 血漿 TTを測定した。 測定され た TT値から被検化合物投与前後での TT値の比 （TT r a t i o) を算出し た。 結果を表 2に示す。 表 2
Figure imgf000114_0001
産業上の利用可能性
本発明のスルファミ ド誘導体もしくはその製薬上許容しうる塩またはその水和 物は、 優れた抗トロンビン活性を示し、 しかも経口可能で副作用の少ない薬剤と して、 抗血拴治療剤等の医薬として有効である。

Claims

請 求 の 範 囲
1. 一般式 （ 1 )
Figure imgf000115_0001
(式中、 Ri は水索原子、 低級アルキル基またはァミノ保護基を示し、 R2 は置 換基を有していてもよく、 また縮合されていてもよい窒素原子含有の複素環を示 し、 R3 は基 A— (CH2) ra—、 水素原子または置換されていてもよい低級アル キル基を示す。 ここで Aは置換されていてもよいァリール基， 置換されていても よく、 また縮合されていてもよい複素環または置換されていてもよい低級シクロ アルキル基を、 mは 0〜6の整数を示す。 また一 （CH2) ra—部分は 1個以上の 置換基で置換されていてもよい。 R4 は水素原子または低級アルキル基を示し、 R5 は基一 C ( = NRe) NH2、 基一 NH— C (=NRe) NH2 または基一
(CH2) n-NHRe を、 ここで Re は水素原子、 低級アルキル基、 水酸基、 ァ シル基、 ァシルォキシ基、 低級アルコキシ基、 低級アルコキシカルボニル基、 低 級アルコキシカルボニルォキシ基または低級ヒドロキシアルキルカルボ二ルォキ シ基を示し、 nは 0〜2の整数を示す。 また一 （CH2) n—の部分は 1個以上の 置換基で置換されていてもよい） で表されるスルフアミ ド誘導体もしくはその製 薬上許容しうる塩またはその水和物。
2. R3 中の Aが置換されていてもよいァリール基である請求項 1記載の化 合物もしくはその製薬上許容しうる塩またはその水和物。
3. R3 中の Aが置換されていてもよく、 また縮合されていてもよい複素環 である請求項 1記載の化合物もしくはその製薬上許容しうる塩またはその水和物 c
4. R 2 が以下の基 （2 )〜（6 )
Figure imgf000116_0001
(5) (6)
(式中、 （R7) * は基 （2 )〜（6 ) 中の炭衆原子に桔合する 1個以上の任意 の水素原子が、 同一または相異なる R7 で置換されていてもよいことを意味し、 R7 は置換されていてもよい低級アルキル基、 置換されていてもよいァリール基、 置換されていてもよい低級アルコキシ基、 置換されていてもよく、 また縮合され ていてもよい複素環、 酸素原子、 水酸基、 置換されていてもよいァシル基、 置換 されていてもよいアミノ基、 置換されていてもよいカルボキシル基、 置換されて いてもよいァシルォキシ基、 ハロゲン原子、 置換されていてもよい低級アルキル スルホニル基、 置換されていてもよいァリールスルホニル基、 低扱アルコキシァ ルキル基、 低級ヒドロキシアルキル基、 低級アミノアルキル基、 低級カルボキン ルアルキル基、 低級カルボニルァミノアルキル基を示す。 Bは炭素原子、 酸素原 子、 硫黄原子または N R8 を示し、 ここで R8 は水素原子、 置換されていてもよ い低級アルキル基、 ァミノ保護基、 置換されていてもよいァリール基、 置換され ていてもよいァシル基、 置換されていてもよいスルホニル基、 置換されていても よく、 また縮合されていてもよい複衆環を示し、 p及び qは同一または異なって、 0〜5の整数を示すが、 ただし、 p + qは 1. 2 , 3 , 4または 5のいずれかで あり、 rおよび sは同一または異なって、 0〜5の整数を示すが、 ただし r + s O 97/19919 は 0 , 1 , 2 , 3. 4または 5のいずれかである） のいずれかで表される請求項 1記載の化合物もしくはその製薬上許容しうる塩またはその水和物。
5. Rs が— C C = N R.) NH 2 (式中、 Re は水素原子、 低級アルキル基、 水酸基、 ァシル基、 ァシルォキシ基、 低級アルコキシ基、 低級アルコキシカルボ ニル基、 低扱アルコキシカルボニルォキン基または低級ヒドロキンアルキルカル ボニルォキシ基を示す） である請求項 1記載の化合物もしくはその製薬上許容し うる塩またはその水和物。
6. 3 中の Aが S換されていてもよいァリール基であり、 かつ R 2 が基 ( 2 )〜（6 )
ァ
Figure imgf000117_0001
(2) (3) (4)
Figure imgf000117_0002
(5) (6) (式中、 （R7) ， は基 （2 )〜（6 ) 中の炭素原子に結合する 1個以上の任意 の水素原子が、 同一または相異なる R7 で置換されていてもよいことを意味し、 R7 は置換されていてもよい低級アルキル基、 置換されていてもよいァリール基、 置換されていてもよい低級アルコキシ基、 置換されていてもよく、 また縮合され ていてもよい複素環、 酸素原子、 水酸基、 置換されていてもよいァシル基、 置換 されていてもよいアミノ基、 a换されていてもよいカルボキシル基、 置換されて いてもよいァシルォキシ基、 ハロゲン原子、 置換されていてもよい低級アルキル スルホニル基、 置換されていてもよいァリールスルホニル基、 低級アルコキシァ ルキル基、 低級ヒドロキシアルキル基、 低級アミノアルキル基、 低級カルボキシ ルアルキル基、 低級カルボニルァミノアルキル基を示す。 Bは炭素原子、 酸素原 子、 硫黄原子または NR8 を示し、 ここで Re は水素原子、 置換されていてもよ い低級アルキル基、 ァミノ保護基、 置換されていてもよいァリール基、 置換され ていてもよいァシル基、 置換されていてもよいスルホニル基、 置換されていても よく、 また縮合されていてもよい複素環を示し、 p及び Qは同一または異なって、 0〜5の整数を示すが、 ただし、 p + qが 1, 2, 3, 4または 5のいずれかで あり、 rおよび sは同一または異なって、 0〜5の整数を示すが、 ただし r + s は 0, 1. 2. 3, 4または 5のいずれかである） のいずれかである請求項 1、 2または 4のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容しうる塩またはそ の水和物。
7. R3 中の Aが置換されていてもよく、 また縮合されていてもよい複素環 であり、 かつ R2 が基 （2)〜 （6)
Figure imgf000118_0001
(5) (6)
(式中、 （R7) ,ubは基 （2)〜 （6) 中の炭素原子に結合する 1個以上の任意 の水素原子が、 同一または相異なる R7 で置換されていてもよいことを意味し、 RT は置換されていてもよい低級アルキル基、 置換されていてもよいァリール基、 置換されていてもよい低級アルコキシ基、 置換されていてもよく、 また縮合され ていてもよい複衆環、 酸素原子、 水酸基、 置換されていてもよいァシル基、 置換 されていてもよいアミノ基、 置換されていてもよいカルボキシル基、 置換されて いてもよいァシルォキシ基、 ハロゲン原子、 置換されていてもよい低級アルキル スルホニル基、 置換されていてもよいァリールスルホニル基、 低級アルコキシァ ルキル基、 低級ヒドロキシアルキル基、 低級アミノアルキル基、 低級カルボキシ ルアルキル基、 低級カルボニルァミノアルキル基を示す。 Bは炭素原子、 酸素原 子、 硫黄原子または N R8 を示し、 ここで Re は水素原子、 置換されていてもよ い低級アルキル基、 ァミノ保護基、 S換されていてもよいァリール基、 置換され ていてもよいァシル基、 置換されていてもよいスルホニル基、 置換されていても よく、 また縮合されていてもよい複素環を示し、 p及び qは同一または異なって、 0〜5の整数を示すが、 ただし、 p + qが 1 , 2 , 3 , 4または 5のいずれかで あり、 rおよび sは同一または異なって、 0〜5の整数を示すが、 ただし r + s は 0， 1. 2 , 3 , 4または 5のいずれかである） のいずれかである請求項 1、 3または 4の t、ずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容しうる塩またはそ の水和物。
8. R3 中の Aが置換されていてもよいァリール基であり、 かつ R 5 がー C
( = NRe) NH 2 (式中、 Re は水素原子、 低級アルキル基、 水酸基、 ァシル基、 ァシルォキシ基、 低扱アルコキシ基、 低級アルコキシカルボニル基、 低級アルコ キシカルポ二ルォキシ基または低級ヒドロキシアルキルカルボ二ルォキシ基を示 す） である請求項 1、 2または 5のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上 許容しうる塩またはその水和物。
9. R 3 中の Aが置換されていてもよく、 また縮合されていてもよい複素環 であり、 かつ Rs がー C ( = N R6) N H 2 (式中、 R e は水素原子、 低級アルキ ル基、 水酸基、 ァシル基、 ァシルォキシ基、 低級アルコキシ基、 低級アルコキシ カルボニル基、 低級アルコキシカルボニルォキシ基または低級ヒ ドロキシアルキ ルカルボ二ルォキシ基を示す） である請求項 1、 3または 5のいずれかに記載の 化合物もしくはその製薬上許容しうる塩またはその水和物。
1 0. R 2 が基 （2 )〜（6 ) O 97/19919
Figure imgf000120_0001
(2) (3) (4)
Figure imgf000120_0002
(5) (6)
(式中、 （R7) ， は基 （2 ) 〜 （6 ) 中の炭素原子に結合する 1涸以上の任意 の水衆原子が、 同一または相異なる R7 で置換されていてもよいことを意味し、 R7 は置換されていてもよい低級アルキル基、 置換されていてもよいァリール基、 置換されていてもよい低扱アルコキシ基、 置換されていてもよく、 また縮合され ていてもよい複素環、 酸素原子、 水酸基、 置換されていてもよいァシル基、 置換 されていてもよいアミノ基、 置換されていてもよいカルボキシル基、 置換されて いてもよいァシルォキシ基、 ハロゲン原子、 置換されていてもよい低級アルキル スルホニル基、 置換されていてもよいァリールスルホニル基、 低扱アルコキシァ ルキル基、 低鈒ヒドロキシアルキル基、 低級アミノアルキル基、 低級カルボキシ ルアルキル基、 低級カルボニルァミノアルキル基を示す。 Bは炭素原子、 酸素原 子、 硫黄原子または N R8 を示し、 ここで R 8 は水素原子、 置換されていてもよ い低級アルキル基、 ァミノ保護基、 置換されていてもよいァリール基、 置換され ていてもよいァシル基、 置換されていてもよいスルホニル基、 a换されていても よく、 また縮合されていてもよい複素環を示し、 p及び qは同一または異なって、 0〜 5の整数を示すが、 ただし、 + (1は1 , 2. 3 , 4または 5のいずれかで あり、 rおよび sは同一または異なって、 0〜5の整数を示すが、 ただし r + s は 0 , 1 . 2 , 3 , 4または 5のいずれかである） のいずれかであり、 かつ R5 O 97/19919 がー C ( = NR8) NH2 (式中、 Reは水素原子、 低級アルキル基、 水酸基、 ァ シル基、 ァシルォキシ基、 低扱アルコキシ基、 低級アルコキシカルボニル基、 低 級アルコキシカルボニルォキシ基または低級ヒドロキシアルキルカルボ二ルォキ シ基を示す） である講求項 1、 4または 5のいずれかに記載の化合物もしくはそ の製薬上許容しうる塩またはその水和物。
11. R3 中の Aが置換されていてもよいァリール基であり、 かつ R2 が基 (2) 〜 (6)
Figure imgf000121_0001
(2) (3) (4)
Figure imgf000121_0002
(5) (6)
(式中、 （R7) ,ubは基 （2)〜 （6) 中の炭素原子に結合する 1個以上の任意 の水素原子が、 同一または相異なる R7 で S換されていてもよいことを意味し、 R7 は置換されていてもよい低級アルキル基、 置換されていてもよいァリール基、 置換されていてもよい低扱アルコキシ基、 置換されていてもよく、 また縮合され ていてもよい複素環、 酸素原子、 水酸基、 置換されていてもよいァシル基、 置換 されていてもよいアミノ基、 置換されていてもよいカルボキシル基、 置換されて いてもよいァシルォキシ基、 ハロゲン原子、 置換されていてもよい低級アルキル スルホニル基、 置換されていてもよいァリールスルホニル基、 低扱アルコキシァ ルキル基、 低級ヒ ドロキンアルキル基、 低級アミノアルキル基、 低級カルボキシ ルアルキル基、 低級カルボニルァミノアルキル基を示す。 Bは炭 ¾原子、 酸衆原 O 97/19919 子、 硫黄原子または NRe を示し、 ここで R8 は水素原子、 置換されていてもよ い低級アルキル基、 アミノ保 a基、 置換されていてもよいァリール基、 置換され ていてもよいァシル基、 s换されていてもよいスルホニル基、 置換されていても よく、 また縮合されていてもよい複素環を示し、 p及び qは同一または異なって、 0〜5の整数を示すが、 ただし、 p + qは 1, 2. 3, 4または 5のいずれかで あり、 rおよび sは同一または異なって、 0〜5の整数を示すが、 ただし r + s は 0, 1, 2. 3, 4または 5のいずれかである） のいずれかであり、 かつ R5 がー C ( = NRe) NH2 (式中、 Reは水素原子、 低級アルキル基、 水酸基、 ァ シル基、 ァシルォキシ基、 低級アルコキシ基、 低級アルコキシカルボニル基、 低 級アルコキシカルボニルォキシ基または低級ヒドロキシアルキルカルボ二ルォキ シ基を示す） である請求項 1、 2、 4、 5、 6、 8または 10のいずれかに記載 の化合物もしくはその製薬上許容しうる塩またはその水和物。
12. R3 中の Aが置換されていてもよく、 また縮合されていてもよい複素 環であり、 かつ R2 が基 （2)〜（6)
Figure imgf000122_0001
(2) (3) (4)
Figure imgf000122_0002
(5) (6) (式中、 （R7) は基 （2)〜（6) 中の炭素原子に結合する 1個以上の任意 の水素原子が、 同一または相異なる R7 で置換されていてもよいことを意味し、 R7 は置換されていてもよい低級アルキル基、 置換されていてもよいァリール基, 置換されていてもよい低級アルコキシ基、 置換されていてもよく、 また縮合され ていてもよい複衆環、 酸素原子、 水酸基、 置換されていてもよいァシル基、 置換 されていてもよいアミノ基、 置換されていてもよいカルボキシル基、 置換されて いてもよいァシルォキシ基、 ハロゲン原子、 置換されていてもよい低級アルキル スルホニル基、 換されていてもよいァリールスルホニル基、 低級アルコキシァ ルキル基、 低級ヒドロキシアルキル基、 低級アミノアルキル基、 低級カルボキシ ルアルキル基、 低級カルボニルァミノアルキル基を示す。 Bは炭素原子、 酸衆原 子、 硫黄原子または N R8 を示し、 ここで Re は水素原子、 置換されていてもよ い低級アルキル基、 ァミノ保護基、 換されていてもよいァリール基、 置換され ていてもよいァシル基、 置換されていてもよいスルホニル基、 置換されていても よく、 また縮合されていてもよい複衆環を示し、 p及び qは同一または異なって、 0〜 5の整数を示すが、 ただし、 + 9は1 , 2. 3 , 4または 5のいずれかで あり、 rおよび sは同一または異なって、 0〜5の整数を示すが、 ただし r + s は 0 , 1 , 2 , 3 , 4または 5のいずれかである） のいずれかであり、 かつ R5 がー C ( = N Re) NH 2 (式中、 Reは水素原子、 低級アルキル基、 水酸基、 了 シル基、 ァシルォキシ基、 低級アルコキシ基、 低級アルコキシカルボニル基、 低 級アルコキシカルボニルォキン基または低級ヒドロキシアルキルカルボ二ルォキ シ基を示す） である請求項 1、 3、 4、 5、 7、 9または 1 0のいずれかに記載 の化合物もしくはその製薬上許容しうる塩またはその水和物。
1 3. R3 がナフチルメチル基である請求項 1、 2、 6、 8または 1 1のい ずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容しうる塩またはその水和物。
1 4. R 2 が置換されていてもよいピペラジニル基または置換されていても よいピペリジニル基である請求項 1、 4、 6、 7、 1 0、 1 1または 1 2のいず れかに記載の化合物もしくはその製薬上許容しうる塩またはその水和物。
1 5. R 2 が N—ァセチルビペラジニル基である講求項 1、 4、 6、 7、 1
0、 1 1、 1 2または 1 4のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容し うる塩またはその水和物。
1 6. 5 がー C ( = NH) NH 2 である講求項 1、 5、 8、 9、 1 0、 1 1または 12のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容しうる塩または その水和物。
17. Nな一 （1一ナフチルメチルアミノスルホニル） 一 3—アミジノフエ 二ルァラニン一 4一ァセチルビペラジドもしくはその製薬上許容しうる塩または その水和物。
18. Na- (ベンジルアミノスルホニル） 一3—アミジノフヱ二ルァラ二 ンー 4一ァセチルビペラジドもしくはその製薬上許容しうる塩またはその水和物。
19. Na- (2—ナフチルメチルアミノスルホニル） 一 3—アミジノフエ 二ルァラニン一 4一ァセチルビペラジドもしくはその製薬上許容しうる塩または その水和物。
20. Na- (2—シクロへキシルェチルアミノスルホニル） 一 3—アミジ ノフヱ二ルァラニン一 4一ァセチルビペラジドもしくはその製薬上許容しうる塩 またはその水和物。
21. Nな一 （3—フヱニルー n—ブロピルアミノスルホニル） 一 3—アミ ジノフ 二ルァラニン一 4一ァセチルビペラジドもしくはその製薬上許容しうる 塩またはその水和物。
22. Na- (2—フエニルベンジルアミノスルホニル）一 3—アミジノフエ 二ルァラニン一 4一ァセチルビペラジドもしくはその製薬上許容しうる塩または その水和物。
23. Not— （3—フエニルォキシベンジルアミノスルホニル） 一 3—アミ ジノフヱ二ルァラニン一 4一ァセチルビペラジドもしくはその製薬上許容しうる 塩またはその水和物。
24. Nな一 （4一フエ二ルペンジルアミノスルホニル） 一 3—アミジノフエ 二ルァラニンー4一ァセチルビペラジドもしくはその製薬上許容しうる塩または その水和物。
25. Na- (2—フエネチルベンジル） アミノスルホニルー 3—アミジノ フエ二ルァラニン一 4一ァセチルビペラジドもしくはその製薬上許容しうる塩ま たはその水和物。
2 6. Ν - ( 2. 3—ジメ トキシベンジルアミノスルホニル） 一 3—ァ ミジノフヱ二ルァラニン一 4一ァセチルビペラジドもしくはその製薬上許容しう る塩またはその水和物。
2 7. N ot— ( 6—ヒドロキシー 1一ナフチルメチルァミノスルホニル） 一 3—アミジノフエ二ルァラニン一 4一ァセチルビペラジドもしくはその製薬上許 容しうる塩またはその水和物。
2 8. Nな一 （ 1一ナフチルメチル （メチル） アミノスルホニル） 一 3—ァ ミジノフヱ二ルァラニン一 4一ァセチルビペラジドもしくはその製薬上許容しう る塩またはその水和物。
2 9. Ν α - ( 3一^ Γンドリル一 3— η—ブロピルアミノスルホニル） 一 3 一アミジノフヱ二ルァラニン一 4一ァセチルビペラジドもしくはその製薬上許容 しうる塩またはその水和物。
3 0. Νな一 （2. 2—ジフエニルェチルアミノスルホニル） 一 3—アミ ジノフエ二ルァラニン一 4一ァセチルビペラジドもしくはその製薬上許容しうる 塩またはその水和物。
3 1. Νな一 （Ν—べンジルピロリジン一 2 Τルーメチルアミノスルホニ ル） 一 3—アミジノフエ二ルァラニン一 4一ァセチルビペラジドもしくはその製 薬上許容しうる塩またはその水和物。
3 2. Ν α— ( 3—メ トキシベンジルアミノスルホニル） 一 3—アミジノフエ 二ルァラニン一 4一ァセチルビペラジドもしくはその製薬上許容しうる塩または その水和物。
3 3 . Ν Λ—（3—フエ二ルー 2— ( 1—ピロリジニルカルボニル） 一 η— プロピルアミノスルホニル） 一 3—アミジノフエ二ルァラニン一 4—ァセチルビ ペラジドもしくはその製薬上許容しうる塩またはその水和物。
3 4. Ν α - ( 3—エトキン一 2—べンズチオフェニルメチルアミノスルホ ニル） 一 3—アミジノフヱ二ルァラニン一 4一ァセチルビペラジドもしくはその 製薬上許容しうる塩またはその水和物。
35. Να- (2—ナフチルー 2—ェチルアミノスルホニル） 一 3—アミジ ノフヱ二ルァラニン一 4一ァセチルビペラジドもしくはその製薬上許容しうる塩 またはその水和物。
36. Να— （2—メ 卜キシベンジルアミノスルホニル） 一 3—アミジノフエ 二ルァラニン一 4一ァセチルビペラジドもしくはその製薬上許容しうる塩または その水和物。
37. Ν - (4ージヒドロキノリルメチルアミノスルホニル） 一 3一アミ ジノフヱ二ルァラニン一 4一ァセチルビペラジドもしくはその製薬上許容しうる 塩またはその水和物。
38. Ν - (2—エトキンベンジルアミノスルホニル） 一 3—アミジノフエ 二ルァラニン一 4一ァセチルビペラジドもしくはその製薬上許容しうる塩または その水和物。
39. Να- (2—シクロへキシルォキシェチルアミノスルホニル） 一 3— アミジノフヱ二ルァラニン一 4一ァセチルビペラジドもしくはその製薬上許容し うる塩またはその水和物。
40. Να- (2—べンジル （ベンジル） アミノスルホニル） 一 3—アミジ ノフヱ二ルァラニン一 4一ァセチルビペラジドもしくはその製薬上許容しうる塩 またはその水和物。
41. α- (3, 3—ジフエ二ルー η—プロピルアミノスルホニル） 一 3 一アミジノフヱ二ルァラニン一 4一ァセチルビペラジドもしくはその製薬上許容 しうる塩またはその水和物。
42. Να- (1一ナフチルメチルアミノスルホニル） 一 3—アミジノー L 一フヱニルァラニン一 4一ァセチルビペラジドもしくはその製薬上許容しうる塩 またはその水和物。
43. Να- (3—ブロモー 1一ナフチルメチルアミノスルホニル） 一 3— アミジノフヱ二ルァラニン一 4一ァセチルビペラジドもしくはその製薬上許容し うる塩またはその水和物。
44. Να- (6—メ トキシー 1一ナフチルメチルアミノスルホニル） 一 3 ーァミジノフヱ二ルァラニン一 4一ァセチルビペラジドもしくはその製薬上許容 しうる塩またはその水和物。
45. Να- (4一イソキノリルメチルアミノスルホニル） 一 3-アミジノ フエ二ルァラニン一 4一ァセチルビペラジドもしくはその製薬上許容しうる塩ま たはその水和物。
46. 1^なー （1ーナフチルェチルァミノスルホニル） 一 3—アミジノフエ 二ルァラニンー4ーァセチルピペラジドもしくはその製薬上許容しうる塩または その水和物。
47. Να- (1一ナフチルメチルアミノスルホニル） 一 3—アミジノフエ 二ルァラニン一 4ーメチルビペリジドもしくはその製薬上許容しうる塩またはそ の水和物。
48. Να- (1一ナフチルメチルアミノス ホニル） 一 3—アミジノフエ 二ルァラニン一 4ーメチルビペラジドもしくはその製薬上許容しうる塩またはそ の水和物。
49. Νな一 （1一ナフチルメチルアミノスルホニル） 一 3—アミジノフエ 二ルァラニン一 4一ホルミルビペラジドもしくはその製薬上許容しうる塩または その水和物。
50. Νな一 （1一ナフチルメチルアミノスルホニル） ー3—アミジノフエ 二ルァラニン一 4一 Ν, Ν—ジメチルアミノカルボ二ルビペラジドもしくはその 製薬上許容しうる塩またはその水和物。
51. Να- (1一ナフチルメチルアミノスルホニル） 一 3—アミジノフエ 二ルァラニン一 4ーメチルスルホニルビペラジドもしくはその製薬上許容しうる 塩またはその水和物。
52. Νな一 （1一ナフチルメチルアミノスルホニル） 一 3—アミジノフエ 二ルァラニン一 4ーフヱニルスルホニルビペラジドもしくはその製薬上許容しう る塩またはその水和物。
53. Να- (1一ナフチルメチルアミノスルホニル） 一 3—アミジノフエ 二ルァラニン一 4一 （ρ—トルエンスルホニル） ピベラジドもしくはその製薬上 許容しうる塩またはその水和物。
54. Να- (1一ナフチルメチルアミノスルホニル） 一 3—アミジノフエ 二ルァラニン一 4一 （2—テトラヒドロイソキノリル） ピペラジドもしくはその 製薬上許容しうる塩またはその水和物。
55. Νな一 （1一ナフチルメチルアミノスルホニル） 一 3—アミジノフエ 二ルァラニン一 4ーメ トキシカルボ二ルビペラジドもしくはその製薬上許容しう る塩またはその水和物。
56. 一般式 （7)
Figure imgf000128_0001
(式中、 は水素原子、 低扱アルキル基またはァミノ保護基を示し、 R2,は水 素原子または低級アルキル基を示し、 R3は基 A— (CH2) 水素原子また は置換されていてもよ t、低級アルキル基を示す。 ここで Aは置換されていてもよ ぃァリール基、 置換されていてもよく、 また縮合されていてもよい複素環または IS換されていてもよい低級シクロアルキル基を、 mは 0~6の整数を示す。 また 一 （CH2) »—部分は 1個以上の置換基で置換されていてもよい。 R4は水素原 子、 低級アルキル基またはァミノ保護基を示し、 Rsは基一 C ( = NRe) NH2、 基一 NH— C (=NRe) NH2または基一 （CH2) a— NHReを、 ここで Reは 水素原子、 低級アルキル基、 水酸基、 ァシル基、 ァシルォキシ基、 低扱アルコキ シ基、 低級アルコキシカルボニル基、 低級アルコキシカルボニルォキシ基または 低級ヒドロキシアルキル力ルポ二ルォキシ基を示し、 nは 0〜 2の整数を示す。 また一 （CH2) 。一の部分は 1個以上の置換基で置換されていてもよい） で表さ れる化合物もしくはその製薬上許容しうる塩またはその水和物。
57. 一般式 （8) O 97/19919
Figure imgf000129_0001
(式中、 R iは水素原子、 低扱アルキル基またはァミノ保護基を示し、 R は水 素原子または低級アルキル基を示し、 R3は基 A— （C H 2) -—、水素原子また は置換されていてもよい低級アルキル基を示す。 ここで Aは置換されていてもよ ぃァリール基、 換されていてもよく、 また縮合されていてもよい複素環または 置換されていてもよい低級シクロアルキル基を、 mは 0〜6の整数を示す。 また 一 （C H 2) n—部分は 1儷以上の置換基で置換されていてもよい。 R 4は水素原 子、 低級アルキル基またはァミノ保護基を示す） で表される化合物もしくはその 製薬上許容しうる塩またはその水和物。
5 8. 蹐求項 1〜5 5のいずれかに記載された化合物もしくはその製薬上許 容しうる塩またはその水和物を有効成分として含有することを特徵とする医薬組 成物。
5 9. 請求項 1〜5 5のいずれかに記載された化合物もしくはその製薬上許 容しうる塩またはその水和物を有効成分として含有することを特锒とする抗ト口 ンビン阻害剤。
6 0. 請求項 1〜 5 5のいずれかに記載された化合物もしくはその製薬上許 容しうる塩またはその水和物を有効成分として含有することを特徵とする抗血栓 治療剤。
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