WO1997019680A1 - Utilisation therapeutique d'agents betamimetiques pour traiter les douleurs menstruelles par voie permuqueuse - Google Patents
Utilisation therapeutique d'agents betamimetiques pour traiter les douleurs menstruelles par voie permuqueuse Download PDFInfo
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Definitions
- betamimetic medicament intended for the treatment or the relief of gynecological disorders by administration by the mucosal route.
- the invention relates in particular to the use of betamimetics agents for the production of a medicament intended for the treatment or relief of dysmenorrhea or algomenorrhea, characterized in that said ⁇ -mimetic agent is administered in one of the forms which are suitable for one of the n mucous membranes and, in particular, for the pernasal
- the new route of administration of ⁇ -mimetic agents makes it possible to produce a drug intended to suppress or reduce menstrual pain without any troublesome or undesirable cardiac or pulmonary effect.
- the mucous membrane includes the application of the drug to one of the accessible mucous membranes for therapeutic treatment and in particular the nasal mucosa and the sublingual mucosa.
- peripheral analgesics such as pyramido ⁇ glafenine and above all noramidopy ⁇ ne as well as non-steroidal anti-inflammatory drugs, inhibitors of prostaglandin synthesis and usual mode of treatment of dysmenorrhea
- non-steroidal anti-inflammatory drugs inhibitors of prostaglandin synthesis and usual mode of treatment of dysmenorrhea
- myo-relaxants such as racefemme, which can sometimes lead to insomnia and psychotonic actions.
- ⁇ -mimetic agents are conventionally divided into ⁇ -1 mimetic agents and into ⁇ -2 mimetic agents according to whether they stimulate the cardiac adrenergic receptors ( ⁇ -1 agents) or the pulmonary adrenergic receptors ( ⁇ -2 agents mimetics). Not all ⁇ -mimetic agents are necessarily selective and may act preferentially either on the ⁇ -1 receptors. either on the ⁇ -2 receptors. without being inactive on receptors of the other type. They can also be partial agonists of the ⁇ - 1 and ⁇ -2 receptors This is why, it is possible to add to the ⁇ -mimetic agents, compounds of the ⁇ -blocker type which have, in addition, an intrinsic action, activating more or less pronounced on the ⁇ receptors.
- ⁇ -mimetic agents some are specific for ⁇ -2 receptors, others have a more general action on ⁇ receptors.
- terbutaline which is a selective ⁇ -2 mimetic agent and which acts essentially on bronchial receptors
- albuterol which is as selective as terbutaline and whose pharmacological properties and known therapeutic indications, are similar to those of terbutaline, the isoethane whose degree of selectivity is slightly lower, penbuterol whose ⁇ -2 agonist activity is relatively selective, bitolterol and its sets, which constitutes a pro-drug of another ⁇ -mimetic agent colterol, 0 bambuterol which is a chemical derivative of salbutamol of which it has substantially the pharmacological properties , fenoterol, ritodrine, salmeterol, tulobuterol, mabuterol and GR-6341 1.
- the object of the present invention is therefore a medicament which suppresses the painful phenomena of the menstrual period without causing neither hormonal phenomena nor effects on the central nervous system and whose effectiveness is rapid and constant. This could be achieved by using for this therapeutic purpose, a ⁇ -mimetic agent and mainly one of those mentioned above, administered by the mucosa and especially by the pernasal route. 0
- anti-dysmenorrhea drugs have no central effects like conventional analgesics and have no influence on the course of the menstrual period.
- the pharmaceutical forms contain from 0.1 to 10 mg of a ⁇ -mimetic agent administered from one to three times a day during the menstrual period.
- a ⁇ -mimetic agent administered from one to three times a day during the menstrual period.
- the preference will go to active principles of longer duration of action. long like bambuterol or bitolterol and so it will be possible to reduce the number of doses
- salbutamol although its action is shorter, has the advantage of greater speed of action and thus results in faster relief.
- the medicaments according to the invention are administered in one of the forms suitable for mucosal administration.
- solutions or suspensions propelled by an inert propellant gas and gels to be applied to the nasal mucosa Preferably, a solution or suspension intended for the pernasal route is used, administered under propellant gas pressure or under ambient air pressure.
- the content of active principle will range from 0.2 to 5 mg per unit intake.
- the dosage depends on the intensity of the pain, the speed of action of the active ingredient, the duration of its action and the route of administration
- the medicaments according to the invention contain, in addition, one or more inert excipients or vehicles, non-toxic, suitable for the abovementioned route of administration.
- adhesion agents such as modified or unmodified celluloses may be mentioned. , lactose, sorbitol, palatinite, carbonates or phosphates of alkaline earth metals or magnesium, fatty substances, polar solvents which allow or facilitate the passage of mucous membranes such as cyclic ketones, cyclic lactams, bile acids and their hydrogenated derivatives.
- the medicament according to the invention finds a therapeutic use for the attenuation of primary dysmenorrhea, secondary dysmenorrhea consecutive to a trauma, an inflammation or an infection of the appendages 15 and also in the case of endomet ⁇ osis at least as an adjuvant of the usual treatment, especially hormonal.
- the ⁇ -mimetic agent can be added with an anti-arrhythmic or bradicardizing agent such as quinidine or an anti-inflammatory agent such as Mefenamic acid or Flufenamic acid.
- an anti-arrhythmic or bradicardizing agent such as quinidine
- an anti-inflammatory agent such as Mefenamic acid or Flufenamic acid.
- the solute is supplemented with isotonic substances such as mineral salts, anti-bacterial substances which guarantee microbial cleanliness, complexing agents, buffering substances or even reducing substances.
- isotonic substances such as mineral salts, anti-bacterial substances which guarantee microbial cleanliness, complexing agents, buffering substances or even reducing substances.
- the nasal gel is preferably formed from a very viscous aqueous solution or dispersion of Carbomer and in particular of acrylic polymer sold under the brand Carbopol.
- the medicament according to the invention can also be in the form of tablets intended to be placed under the tongue and to dissolve on contact with saliva.
- the sample size is 15.
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Abstract
La présente invention se rapporte au domaine de la thérapeutique. Elle a plus précisement pour objet une nouvelle utilisation des agents β-mimétiques en vue de la réalisation d'un médicament destiné au traitement ou au soulagement des dysménorrhées. Les formes pharmaceutiques selon l'invention renferment de 0,1 à 10 mg d'un agent β-mimétique associé à un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes non-toxiques, appropriés pour la voie d'administration permuqueuse. L'agent β-mimétique peut être additionné d'un agent anti-arythmique, d'un agent bradycardisant ou d'un agent anti-inflammatoire.
Description
Uti l i sati on thérapeuti que d ' agents betamimeti ques pour trai ter l es doul eurs men struel l es par voi e permuqueuse
La présente invention se rapporte au domaine de la thérapeutique et plus 5 particulièrement au domaine de la thérapeutique gynécologique
Elle a plus précisément pour objet une nouvelle utilisation d'un médicament bêtamimetique destiné au traitement ou au soulagement des troubles gynécologiques par administration par voie permuqueuse
10
L'invention concerne en particulier l'utilisation des agents betamimetiques en vue de la réalisation d'un médicament destiné au traitement ou au soulagement des dysménorrhées ou algoménorrhées, caractérise en ce que ledit agent β-mimétique est administre sous une des formes qui conviennent pour l'une des voies n permuqueuse et, en particulier, pour la voie pernasale
La nouvelle voie d'administration des agents β-mimétiques permet de réaliser un médicament destiné à supprimer ou à réduire les douleurs menstruelles sans effet cardiaque ou pulmonaire gênant ou indésirable
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La voie permuqueuse inclut l'application du médicament sur une des muqueuses accessibles pour un traitement thérapeutique et notamment la muqueuse nasale et la muqueuse sublinguale.
2* On sait depuis très longtemps, que la survenue des règles s'accompagne soit au préalable d'une période de tension, de nervosité ou de congestion plus ou moins douloureuse qui est. habituellement, traitée par des agents anti-inflammatoires, car liés à la montée du niveau des prostaglandiπes soit surtout de douleurs plus ou moins aiguës au moment de l'apparition des règles, et qui sont liées a une
M) hypercontractibilité de la muqueuse utérine A une époque plus ancienne, beaucoup de femmes, au moment des règles, étaient obligées de rester allongées ou devaient prendre des médicaments antalgiques dont l'efficacité n'a pas pu être prouvée
L'emploi des antalgiques périphériques comme le pyramidoπ la glafenine et surtout 15 la noramidopyπne ainsi que des anti-inflammatoires non stéroïdiens, inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines et mode de traitement habituel des dysménorrhées, n'est pas ans inconvénient, ni sans risque pour la santé De même, l'utilisation de spasmolytiques végétaux ou de synthèse est d'action transitoire et rapidement
inefficace. On a également préconisé l'usage de myo-relaxants comme la racefémme, qui peuvent entraîner parfois des insomnies et des actions psychotoniques.
Mais surtout, un article de M. DELECOUR (Sem. Hôp. Paris 1984 - 60) fait ressortir le fait que les β-mimétiques (Ritodrine ou salbutamol) amenaient des effets secondaires gênants, comme des palpitations et des tremblements et surtout ne convenaient pas pour les sujets à contre-indication habituelle des β-mimétiques (cardiopathies, asthme, diabète).
Toutes ces thérapeutiques symptomatiques ont été trouvées comme agissant sur les douleurs au moment où elles surviennent, mais l'effet est transitoire et après le succès, l'algoménorrhée peut récidiver, beaucoup plus intense.
De même, le traitement hormonal de ces syndromes comporte un certain nombre de risques vasculaires et métaboliques. II est souvent la cause d'intolérances ou de problèmes cutanés.
Faute de médicament efficace et durable, il était préférable, pour les sujets dysmenorrheiques, que cette période se passe au repos et même en position allongée.
La vie active que mènent beaucoup de femmes, à l'heure actuelle, et les impératifs du travail, sont incompatibles avec un tel type de contrainte. II était donc nécessaire, pour un certain nombre de femmes, qui tous les mois, au moment de la période menstruelle, connaissaient des périodes particulièrement douloureuses, d'accepter de connaître trois ou quatre journées où elles devront endurer des douleurs utérines prononcées, soit d'utiliser un médicament efficace et sans effet secondaire, qui leur permette de surmonter cette période douloureuse, ou mieux encore, de voir disparaître cette période.
II est connu que les agents β-mimétiques sont classiquement repartis en agents β- 1 mimétiques et en agents β-2 mimétiques selon qu'ils stimulent les récepteurs adrénergiques cardiaques (agents β-1 ) ou les récepteur adréπergiques pulmonaires (agents β-2 mimétiques). Tous les agents β-mimétiques ne sont pas nécessairement sélectifs et peuvent mter agir préfentiellement soit sur les récepteurs β-1 . soit sur les récepteurs β-2. sans pour cela être inactifs sur les récepteurs de l'autre type. Ils peuvent aussi être des agonistes partiels des récepteurs β- 1 et β-2
C'est pourquoi, on peut ajouter aux agents β-mimétiques, des composes du type β- bloqueur qui possèdent, en plus, une action intrinsèque, activante plus ou moins prononcée sur les récepteurs β. Un exemple de ces agonistes du type mixte est en 5 particulier un β-2 bloqueur comme le Labetalol ou l'INPEA Ces composés possèdent donc une action β-2 stimulante en plus de leur action β-2 bloquante, occasionnant un certain ralentissement du rythme cardiaque, propre aux β-2 bloqueurs. On constate néanmoins, qu'ils provoquent les effets propres aux agents β-mimétiques tout en étant plus limités.
10
II existe, de ce fait, une grande variété d'agents β-mimétiques, les uns sont spécifiques des récepteurs β-2, d'autres ont une action plus générale sur les récepteurs β. C'est ainsi que l'on peut citer la terbutaline qui est un agent β-2 mimétique sélectif et qui agit essentiellement sur les récepteurs bronchiques,
15 l'albutérol (salbutamol) qui est aussi sélectif que la terbutaline et dont les propriétés pharmacologiques et les indications thérapeutiques connues, sont similaires à celles de la terbutaline, l'isoéthaπne dont le degré de sélectivité est un peu moindre, le penbutérol dont l'activité β-2 agoniste est relativement sélective, le bitoltérol et ses sets, qui constitue une pro-drug d'un autre agent β-mimétique le coltérol, le 0 bambuterol qui est un dérivé chimique du salbutamol dont il possède sensiblement les propriétés pharmacologiques, le fénotérol, la ritodrine, le salmétérol, le tulobutérol, le mabutérol et le GR-6341 1 .
L'objet de la présente invention est donc un médicament qui supprime les 5 phénomènes douloureux de la période menstruelle sans entraîner ni phénomènes hormonaux, ni effets sur le système nerveux central et dont l'efficacité est rapide et constante. Ceci a pu être réalisé en employant pour ce but thérapeutique, un agent β-mimétique et principalement un de ceux mentionnés précédemment, administré par voie permuqueuse et surtout par voie pernasale. 0
De ce fait, les médicaments anti-dysménorrhée n'ont pas d'effets centraux comme les antalgiques classiques et n'ont pas d'influence sur le déroulement de la période menstruelle.
Î > Selon l'invention, les formes pharmaceutiques renferment de 0, 1 a 10 mg d'un agent β-mimétique administre de une a trois fois par jour pendant la période menstruelle La préférence ira à des principes actifs de durée d'action plus longue comme le bambuterol ou le bitoltérol et ainsi, il sera possible de réduire le nombre de prises
quotidiennes Cependant, le salbutamol bien que son action soit un p>eu plus courte compone l'avantage d'une rapidité d'action plus grande et entraîne ainsi, un soulagement plus rapide
Des essais réalises a partir d'un agent β-mimétique et notamment du salbutamol, ont d'ailleurs montré la rapidité et l'efficacité d'action de ces médicaments Testé sur des patientes qui ressentaient la douleur aiguë typique des algoménorrhées, l'administration permuqueuse (ou sub-lmguale) de 200 pg de médicament a conduit aux résultats suivants .
• en ce qui concerne les patientes qui n'avaient pris aucun traitement préalable, la réduction des douleurs s'élève en moyenne à 42%, 10 mn après l'administration et à 57%, 20mn après cette même prise pour la quasi totalité des patientes.
Remarque : il serait peut-être intéressant d'obtenir les résultats engendrés par un traitement classique seul (anti-inflammatoire, antalgique et/ou anti-spasmodique non b-mimétique) afin de pouvoir comparer les résultats avec ceux de la seule administration de salbutamol.
• pour ce qui est des essais effectués sur des patientes qui avaient eu recours, préalablement à l'administration de salbutamol, à un autre traitement (antalgique, anti-inflammatoire et/ou anti-spasmodique, autres qu'un agent β-mimétique), mais qu'elles avaient jugé insuffisamment efficace, l'amélioration ressentie est en moyenne de l'ordre de 56% dès les 10 mn suivant la prise, et de 79%, 20 mn après cette même prise. Dans ce dernier cas, la performance obtenue tant au niveau de la rapidité que de l'efficacité du soulagement de la douleur, laisse supposer très vraisemblablement une synergie.
Les médicaments selon l'invention sont administrés sous une des formes convenant pour l'administration permuqueuse. On pourra citer à cet égard, les solutions ou suspensions propulsées par un gaz propulseur inerte et les gels à appliquer sur la muqueuse nasale. D'une manière préférée, on utilise une solution ou suspension destinée à la voie pernasale, administrée sous pression de gaz propulseur ou sous pression de l'air ambiant.
D'une manière préférée, la teneur en principe actif s'échelonnera de 0,2 à 5 mg par prise unitaire. La posologie dépend de l'intensité des douleurs, de la rapidité
d'action du principe actif, de la durée d'action de celui-ci et de la voie d'administration
Les médicaments selon l'invention contiennent, en outre, un ou plusieurs excipients s ou véhicules inertes, non-toxiques, appropriés pour la voie d'administration précitée On pourra citer à cet égard, les agents d'adhésion comme les celluloses modifiées ou non, le lactose, le sorbitol, la palatinite, les carbonates ou phosphates de métaux alcalmo-terreux ou de magnésium, les corps gras, les solvants polaires qui permettent ou facilitent le passage permuqueux comme les cétones cycliques, les 10 lactames cycliques, les acides biliaires et leurs dérivés hydrogénés.
Le médicament selon l'invention trouve un emploi en thérapeutique pour l'atténuation des dysménorrhées primaires, des dysménorrhées secondaires consécutives à un traumatisme, à une inflammation ou à une infection des annexes 15 et également dans le cas d'endométπose au moins comme adjuvant du traitement habituel, notamment hormonal.
L'agent β-mimétique peut être additionné d'un agent anti-arythmique ou bradicardisant comme la quinidine ou d'un agent anti-inflammatoire comme l'acide 20 Mefenamique ou l'acide Flufenamique.
Le soluté est additionné de substances isotonisantes comme des sels minéraux, de substances anti-bactériennes qui garantissent la propreté microbienne, d'agents complexants, de substances tampons ou bien encore, de substances réductrices.
25
Le gel nasal est formé de préférence d'une solution ou dispersion aqueuse très visqueuse de Carbomère et notamment, de polymère acrylique commercialisé sous la marque Carbopol.
M) Le médicament selon l'invention peut également se présenter sous forme de comprimés destinés à être placés sous la langue et se dissoudre au contact de la salive.
OBSERVATIONS CLINIQUES ι> Résumé et Présentation
Effet du salbutamol en administration sublinguale dans le traitement des dysménorrhées
La présente observation est le résultat d'une collection de visites effectuées en "urgence". II n'y a pas eu de tirage au sort et ce n'est pas une étude randomisée.
L'efficacité du salbutamol en spray (deux bouffées, soit 200 microgrammes de salbutamol) n'est envisagée que par rapport au traitement qui précède la visite ou à défaut, par rapport à lui-même La patiente côte sur un segment de droite l'amélioration subjective qu'elle ressent. Aucune échelle visuelle n'a été utilisée.
La taille de l'échantillon est de 15.
Ont été incluses, toutes les patientes qui ressentaient une douleur typique de colliques utérines, soit par la description académique qu'elles en faisaient, soit par la ressemblance évidente avec leurs douleurs pré-menstruelles habituelles.
9 patientes sur 15 ont été spectaculairement améliorées à 20 mn par rapport à leur traitement habituel pris avant.
4 patientes qui n'avaient rien pris avant l'administration de ventoline connaissent une amélioration non négligeable.
• 2 échecs se révèlent réfractaires également à tout traitement classique. Un échec est imputable à une crise d'angoisse.
Lorsque la patiente n'a pris aucun traitement avant l'arrivée du médecin, les résultats restent honorables (effet à 20 mn supérieur a 50% en moyenne), tout en étant moindres. On peut imaginer que le traitement classique est synergique de celui qui a été effectué.
9 patientes sur 15 sont spectaculairement améliorées par une prise standard de deux bouffées de salbutamol sublinguales, alors qu'elles avaient deja eu recours a un autre traitement avant la venue du médecin
L'une des patientes est peu améliorée au bout de 10 mn et retourne ensuite quasiment à son état initial (10% d'amélioration seulement). Elle présentait, en fait, des signes de crise aigue d'angoisse qui faussaient probablement l'appréciation de la douleur
Le plus mauvais score est obtenu chez une patiente qui restera refractaire a tout traitement (voir plus loin)
Les 2 autres patientes sont néanmoins soulagées de 40% de leur douleur au bout de 20 mn
Un cas est intéressant au titre que l'administration de salbutamol comme l'injection IV d'AvafortanR sont restées inefficaces (0%) et que seule l'injection IV de ValιumR s'est révélée salutaire Un autre cas montre que si le traitement testé s'est révélé inefficace (30% et 10% à 20 mn), le traitement classique n'a pu faire mieux
CONCLUSIONS
Sur le petit nombre de cas d'observation, les échecs du traitement sont fortement corrélés à la présence de symptômes d'anxiété physique aigue.
Dans 9 cas sur 15, on observe une amélioration évidente de la douleur par rapport au traitement habituel pris avant la venue du médecin et l'administration de salbutamol sublinguale.
Ces résultats suggèrent fortement que le Salbutamol en administration permuqueuse à petites doses est efficace pour traiter valablement des dysménorrhées et ceci en l'absence d'effets indésirables dans cette étude.
Claims
1. Nouvelle utilisation d'un agent β-mimétique en vue de la production d'un médicament réduisant ou supprimant les douleurs menstruelles, caractérisée en ce qu'elle comporte ledit agent β-mimétique, en association ou en mélange, avec un véhicule ou un excipient inerte approprié pour la voie d'administration permuqueuse.
2. Nouvelle utilisation d'un agent β-mimétique pour la production d'un médicament réduisant ou supprimant les douleurs menstruelles, a base d'un agent β- mimétique selon la revendication 1 °, caractérisée en ce que le principe actif est associé ou mélangé avec un véhicule ou un excipient inerte approprié pour la voie d'administration pernasale.
3. Nouvelle utilisation selon la revendication 1 ° dans laquelle le médicament renferme une quantité efficace d'un agent β-mimétique pour amener la sédation ou la disparition des douleurs menstruelles.
4. Nouvelle utilisation selon la revendication 1 ° ou la revendication 2° dans laquelle la quantité efficace d'un agent β-mimétique s'échelonne de 0, 1 à 10 mg par prise unitaire.
5. Nouvelle utilisation selon l'une des revendications 1 à 3° dans laquelle la teneur en principe actif s'échelonne de préférence de 0,2 à 5 mg par prise unitaire.
6. Nouvelle utilisation selon l'une des revendications 1 à 4ύ dans laquelle l'agent β-mimétique est choisi dans le groupe constitué par le salbutamol et ses esters, le pirbutérol, le bitoltérol, le coltérol, la ritodπne, la terbutaline, le fénotérol, le salmétérol, le tulobutérol, le mabutérol et le GR 6341 1
7. Nouvelle utilisation selon l'une des revendications 1 à 5° dans laquelle l'agent β-mimétique est un agent β-bloqueur ayant une activité β-mimétique intrinsèque
8. Nouvelle utilisation selon l'une des revendications 1 à 6° dans laquelle l'agent β-mimetique est additionné d'un autre principe actif choisi dans le groupe formé d'un agent anti-arythmique, d'un agent bradycardisant et d'un agent anti- inflammatoire.
9. Nouvelle utilisation selon l'une des revendications 1 à 7° dans laquelle le médicament qui réduit ou supprime les douleurs menstruelles est formé d'un agent β-mimétique en solution ou en suspension dans un véhicule inerte non- toxique, approprié pour la voie d'administration permuqueuse ou sous forme solide.
10. Nouvelle utilisation selon la revendication 8° dans laquelle la solution ou la suspension est additionnée d'un agent isotonisant et/ou d'un agent tampon et/ou d'un agent de conservation et/ou d'un agent complexant.
11. Nouvelle utilisation selon la revendication 8° ou la revendication 9° dans laquelle la solution ou la suspension est introduite dans un flacon hermétique dont la pression intérieure est supérieure à la pression atmosphérique.
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WO (1) | WO1997019680A1 (fr) |
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