WO1997019072A1 - Derives a base d'aminocycloalkylpyrrolidine substituee - Google Patents

Description

明 細 書

置換ア ミ ノ シク ロアルキルピロ リ ジン誘導体 技術分野

本発明は、 医薬、 動物薬、 水産用薬または抗菌性の保存剤と して有用な抗 菌性化合物に関し、 さ らにこの化合物を含有する抗菌薬、 抗菌性製剤に関す る。 背景技術

キノ ロ ン系合成抗菌剤は、 ノ ルフロキサシ ンの発見以来抗菌活性や体内動 態が改善され、 ほぼ全身の感染症に有効な化学療法剤と して数多く の化合物 が臨床の場に供されている。

しかしながら、 近年、 臨床の場ではこれらの薬剤に対する低感受性菌が增 加しつつある。 また、 例えば —ラクタム系抗生物質に非感受性の黄色ブド ゥ球菌 （M R S A ) の如く 、 キノ ロン系合成抗菌剤以外の薬剤に耐性の菌の なかにもキノ 口ン系合成抗菌剤に低感受性の菌が增加している。 したがって

、 臨床の場で有効性の高い薬剤が望まれていた。

さ らに、 非ステロイ ド性の抗炎症剤との服用で痙攣が誘発される副作用、 あるいは光毒性の様な副作用等が明らかとなっており、 より安全性の高いキ ノ ロ ンの開発も求められている。 発明の開示

かかる事情に鑑み、 本願発明者は、 上記要件を満たす優れた化合物を提供 すべく 鋭意研究した結果、 次に述べる、 式 （ I ) で表わされる置換ア ミ ノ メ チルピロ リ ジン誘導体およびその塩が幅広い抗菌力を有し、 特にグラム陽性 菌、 と りわけ M R S A、 を含むキノ ロン耐性菌に対して強力な抗菌活性を示 すと と もに、 良好な体内動態、 安全性をも兼ね備えていることを見い出し、 本発明を完成した。 すなわち本発明は、 次の式 （ 1 ) で表わされる化合物およびその塩、 並び にそれらの水和物に関する ：

{式中、 R ¹ は、 水素原子または炭素数 1 から 6のアルキル基を表わし、 R ² は、 水素原子または炭素数 1 から 6のアルキル基を表わすが、

このアルキル基は、 水酸基、 ハロゲン原子、 炭素数 1 から 6のアルキルチ ォ基および炭素数 1 から 6のアルコキシル基からなる群の基から選ばれる 1 以上の基を置換基と して有していてもよく 、

R ³ は、 水素原子、 水酸基、 ハロゲン原子、 力ルバモイル基、 炭素数 1 から 6のアルキル基、 炭素数 1 から 6のアルコキシル基または炭素数 1 から 6の アルキルチオ基を表わすが、

このうちのアルキル基は、 水酸基、 ハロゲン原子および炭素数 1 から 6の アルコキシル基からなる群の基から選ばれる 1 以上の基を置換基と して有し ていてもよ く 、

R ⁴ および R ⁵ は、 各々独立して、 水素原子、 水酸基、 ハロゲン原子、 カル バモイル基、 炭素数 1 から 6のアルキル基、 炭素数 1 から 6のアルコキシル 基または炭素数 1 から 6のアルキルチオ基を表わすが、

このうちのアルキル基は、 水酸基、 ハロゲン原子および炭素数 1 から 6の アルコキシル基からなる群の基から選ばれる 1 以上の基を置換基と して有し ていてもよ く 、

さ らに R ⁴ と R ⁵ とは、 一体化して、 ヒ ドロキシィ ミ ノ基、 炭素数 3から

6のメチレン鎖 （ピロ リ ジン環と共にスピロ環状構造を形成する） 、 または 炭素数 1 から 6のアルキルォキシィ ミ ノ基となってもよい。

R ° および R ⁷ は、 各々独立して、 水素原子または炭素数 1 から 6のアルキ ル基を表わし、

nは、 1 から 3の整数を表わし、

Qは、 式 （ I I )

(II)

[式中、 R⁸ は、 炭素数 1から 6のアルキル基、 炭素数 2から 6のァルケ二 ル基、 炭素数 1 から 6のハロゲノアルキル基、 置換基を有していてもよい炭 素数 3から 6の環状アルキル基、 置換基を有していてもよいァ リ ール基、 置 換基を有していてもよいへテロア リ ール基、 炭素数 1から 6のアルコキシル 基または炭素数 1から 6のアルキルア ミ ノ基を表わし、

R ⁰ は、 水素原子または炭素数 1から 6のアルキルチオ基を表わすが、 さ らに R⁸ と R^e とは、 母核の一部を含んで環状構造を形成するように一 体化してもよいが、 この環は硫黄原子を構成原子と して含んでもよ く 、 更に この環は炭素数 1 から 6のアルキル基を置換基と して有していてもよい。

X ¹ は、 ハロゲン原子または水素原子を表わし、

R ^{1 β}は、 水素原子、 ア ミ ノ基、 水酸基、 チオール基、 ハロゲノ メチル基、 炭 素数 1から 6のアルキル基、 炭素数 2から 6のアルケニル基、 炭素数 2から

6のアルキニル基または炭素数 1 から 6のアルコキシル基を表わすが、 このうちのァ ミ ノ基は、 ホルミ ル基、 炭素数 1から 6のアルキル基および 炭素数 2から 5のァシル基からなる群の基から選ばれる 1以上の基を置換基 と して有していてもよ く。

A ¹ は、 窒素原子または式 （ I I I )

(III)

(式中、 X ² は、 水素原子、 ア ミ ノ基、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ハロゲノ メ チル基、 ハロゲノ メ トキシル基、 炭素数 1 から 6のアルキル基、 炭素数 2 から 6のアルケニル基、 炭素数 2から 6のアルキニル基または炭素数 1 から 6のアルコキシル基を表わすが、

このうちのァ ミ ノ基は、 ホルミ ル基、 炭素数 1 力、ら 6のアルキル基および 炭素数 2 から 5のァシル基からなる群の基から選ばれる 1 以上の基を置換基 と して有していてもよい。

さ らにこの X ² と R ^e とは、 母核の一部を含んで環状構造を形成するよう に一体化してもよいが、 この環は、 酸素原子、 窒素原子または硫黄原子を構 成原子と して含んでもよく 、 さ らにこの環は炭素数 1 から 6のアルキル基を 置換基と して有していてもよい。 ）

で表わされる部分構造を表わす。

Y ¹ は、 水素原子、 フヱニル基、 ァセ トキシメチル基、 ビバロイルォキシメ チル基、 エ トキン力ルポニル基、 コ リ ン基、 ジメチルァ ミ ノェチル基、 5 - イ ンダニル基、 フタ リ ジニル基、 5 —アルキル— 2 —ォキソ一 1 , 3 —ジォ キソールー 4 一ィルメチル基、 3 —ァセ トキシー 2 —ォキソブチル基、 炭素 数 1 から 6のアルキル基、 炭素数 2から 7のアルコキシメチル基または炭素 数 1 から 6 のアルキレン基と フエニル基とから構成されるフヱニルアルキル 基を表わす。 ] 、

または、 式 （ I V )

[式中、 R ^{1 1}は、 炭素 ¾ i から 6のアルキル基、 炭素数 2から 6のァルケ二 ル基、 炭素数 1 から 6のハロゲノアルキル基、 置換基を有していてもよい炭 素数 3から 6の環状アルキル基、 置換基を有していてもよいァ リ ール基、 置 換基を有していてもよいへテロア リ ール基、 炭素数 1 から 6のアルコキシル 基または炭素数 1 から 6のアルキルア ミ ノ基を表わし、

R ' ²は、 水素原子、 ア ミ ノ基、 水酸基、 チオール基、 ハロゲノ メチル基、 炭 素数 1 から 6のアルキル基、 炭素数 2から 6のアルケニル基、 炭素数 2から 6のアルキニル基または炭素数 1 から 6のアルコキシル基を表わすが、 このうちのァ ミ ノ基は、 ホルミ ル基、 炭素数 1 から 6のアルキル基および 炭素数 2から 5のァシル基からなる群の基から選ばれる 1以上の基を置換基 と して有していてもよい。

X ³ は、 ハロゲン原子または水素原子を表わし、

A ² は、 窒素原子または式 （V )

(式中、 X ⁴ は、 水素原子、 ア ミ ノ基、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ハロゲノ メ チル基、 ハロゲノ メ トキシル基、 炭素数 1 から 6のアルキル基、 炭素数 2 から 6のアルケニル基、 炭素数 2から 6のアルキニル基または炭素数 1 から 6 のアルコキシル基を表わすが、

このうちのァ ミ ノ基は、 ホルミ ル基、 炭素数 1 から 6のアルキル基および 炭素数 2から 5のァシル基からなる群の基から選ばれる 1 以上の基を置換基 と して有していてもよい。

さ らにこの X ⁴ と R ^{1 1}とは、 母核の一部を含んで環状構造を形成するよう に一体化してもよいが、 この環は、 酸素原子、 窒素原子または硫黄原子を構 成原子と して含んでもよ く 、 さ らにこの環は炭素数 1 から 6のアルキル基を 置換基と して有していてもよい。 ）

で表わされる部分構造を表わす。

Y ² は、 水素原子、 フヱニル基、 ァセ トキシメチル基、 ビバロイルォキシメ チル基、 エ トキシカルボニル基、 コ リ ン基、 ジメ チルア ミ ノエチル基、 5 — イ ンダニル基、 フ夕 リ ジニル基、 5 —アルキル一 2—ォキソ一 1 , 3—ジォ キソ一ル— 4 ーィ ルメ チル基、 3 —ァセ トキシー 2 —ォキソブチル基、 炭素 数 1 から 6のアルキル基、 炭素数 2 から 7のアルコキシメ チル基または炭素 数 1 から 6のアルキレン基とフェニル基とから構成されるフ ニルアルキル 基を表わす。 ]

で表わされる部分構造を表す。 }

さ らに本発明は、 式 （ 1 ) において、 Q力く、 式 （ 1 I I ) で表わされる構 造である上記の化合物およびその塩 ；

R ⁸ 力〈、 ハロゲノ シク ロプロピル基である上記の化合物およびその塩、 並 びにそれらの水和物 ；

式 （ I ) において、 ハロゲノ シク ロプロピル基が、 1 , 2 — シス一 2 —ハ ロゲノ シク ロプロ ピル基である上記の化合物およびその塩、 並びにそれらの 水和物 ；

式 （ 〖 ） において、 ハロゲノ シクロプロピル基が、 立体化学的に単一な置 換基である上記の化合物およびその塩、 並びにそれらの水和物 ；

式 （ I ) において、 ハロゲノ シクロプロ ピル基が、 （ 1 R , 2 S ) - 2 - ハロゲノ シク ロプロ ピル基である上記の化合物およびその塩、 並びにそれら の水和物 ；

式 （ I ) において、 ハロゲノ シク ロプロ ピル基のハロゲン原子がフ ッ素原 子である請求項 6 に記載に化合物およびその塩、 並びにそれらの水和物 ； 式 （ I ) の化合物が、 立体化学的に単一な化合物である上記の化合物およ びその塩、 並びにそれらの水和物 ；

式 （ I ) の化合物も し く はその塩、 またはそれらの水和物を有効成分とす る医薬 ；

式 （ I ) の化合物も しく はその塩、 またはそれらの水和物を有効成分とす る抗菌薬または抗菌性製剤 ；

等に関するものである。

本発明の式 （ I ) で表わされる化合物の置換基について述べる。

置換基 R ¹ は、 水素原子または炭素数 1 から 6のアルキル基を表わすが、 こ こでアルキル基と しては炭素数 1 から 6の直鑌状または分枝鎖状いずれで もよい。 アルキル基と して好ま し く はメチル基、 ェチル基、 ノルマルプロ ピ ル基またはイ ソプロピル基である。

置換基 R ² は、 水素原子または炭素数 1 から 6のアルキル基を表わすが、 このアルキル基は、 水酸基、 ハロゲン原子、 炭素数 1 から 6のアルキルチオ 基および炭素数 1 から 6のアルコキシル基からなる群の基から選ばれる 1 以 上の基を置換基と して有していてもよい。

ここでアルキル基と しては、 炭素数 1 力、ら 6の直鎖状または分枝 ί崖伏いず れでもよい力〈、 好ま し く は、 メチル基、 ェチル基、 ノルマルプロ ピル基また はイ ソプロ ピル基である。

アルキル基上に水酸基が置換する場合、 アルキル基は炭素数 1 から 6の直 鎮状または分枝鎖状のいずれでもよ く 、 また水酸基は、 アルキル基の末端の 炭素原子上に置換したものがより好ま しい。 水酸基を有するアルキル基と し ては炭素数 3 までのものがよく 、 ヒ ドロキシメチル基、 2 — ヒ ドロキシェチ ル基、 2 — ヒ ドロキシプロ ピル基、 3 — ヒ ドロキシプロ ピル基等が好ま しい アルキル基上にハロゲン原子が置換する場合、 アルキル基は、 炭素数 1 か ら 6 の直鎖状または分枝鎖状のいずれでもよ く 、 ハロゲン原子と してはフ ッ 素原子が好ま しい。

アルキル基上にアルキルチオ基が置換する場合、 アルキル基は、 炭素数 1 から 6の直鎖状または分枝鎖状のいずれでもよ く 、 アルキルチオ基も炭素数 1 から 6で直鑌伏または分枝状のいずれでもよい。 アルキルチオ基を有する アルキル基と しては、 アルキルチオメチル基、 アルキルチオェチル基、 アル キルチオプロ ピル基が好ま しく 、 またアルキルチオ基も炭素数 3 までのもの が好ま しい。 さ らに好ま しいものと して、 メチルチオメ チル基、 ェチルチオ メチル基、 メチルチオェチル基を挙げることができる。

アルキル基上にアルコキシル基が置換する場合、 アルキル基は、 炭素数 1 から 6の直鎖状または分枝鎖状のいずれで よ く、 アルコキシル基も炭素数 1 力、ら 6で直鎖状または分枝状のものでよい。 アルコキシル基を有するアル キル基と しては、 アルコキシメ チル基、 アルコキシェチル基、 アルコキシプ 口 ピル基が好ま しく 、 さ らにはアルコキシル基も炭素数 3 までのものが好ま しい。 さ らに好ま しいものと して、 メ トキシメ チル基、 エ トキシメ チル基、 メ トキシェチル基を挙げることができ る。

置換基 R ³ は、 水素原子、 水酸基、 ハロゲン原子、 力ルバモイル基、 炭素 数 1 から 6 のアルキル基、 炭素数 1 から 6のアルコキシル基、 炭素数 1 から 6 のアルキルチオ基を表わすが、 このアルキル基は、 水酸基、 ハロゲン原子 および炭素数 1 から 6のアルコキシル基からなる群の基から選ばれる 1 以上 の基を置換基と して有していてもよい。

ハロゲン原子と しては、 フ ッ素原子または塩素原子が好ま しい。

アルキル基と しては、 炭素数 1 から 6の直鎖状または分枝鎖状のいずれで もよいが、 好ま しく はメ チル基、 ェチル基、 ノルマルプロピル基またはィ ソ プロピル基である。

アルコキシル基と しては、 炭素数 1 から 6の直鎖状または分枝鎖状のもの でよいが、 好ま し く はメ 卜キシル基、 エ トキシル基である。

アルキルチオ基と しては、 炭素数 1 力、ら 6の直鎮状または分枝鎖状のもの でよいが、 好ま しく はメチルチオ基、 ェチルチオ基である。

水酸基を有する炭素数 1 から 6のアルキル基は、 直鎖状または分枝鎖状も のでよ く 、 また水酸基の置換位置と してはアルキル基の末端の炭素原子に置 換したものがより好ま しい。 水酸基の置換した炭素数 1 から 6のアルキル基 と して好ま しいものは、 ヒ ドロキシメチル基、 2 — ヒ ドロキシェチル基、 3 ー ヒ ドロキシプロピル基を挙げることができる。

ハロゲン原子を有するアルキル基のハロゲン原子と しては、 フ ッ素原子、 塩素原子が好ま しく 、 フ ッ素原子が特に好ま しい。 アルキル基は、 直鎮状ま たは分枝鎖状のいずれのものでよい。

アルコキシル基を有する炭素数 1 から 6のアルキル基において、 いずれの アルキル基部分も直鎖状または分枝鎖状ものでよく 、 アルコキシメ チル基ま たはアルコキシェチル基が好ま しい。 さ らに好ま しく は、 メ 卜キシメチル基 、 エ トキンメ チル基、 2 —メ トキシェチル基を挙げることができる。

置換基 R ⁴ および R ⁵ は、 各々独立して、 水素原子、 水酸基、 ハロゲン原 子、 力ルバモイル基、 炭素数 1 から 6のアルキル基、 炭素数 1 から 6のアル コキシル基、 炭素数 1 から 6のアルキルチオ基を表わすが、 このうちのアル キル基は、 水酸基、 ハロゲン原子および炭素数 1 から 6のアルコキシル基か らなる群の基から選ばれる 1 以上の基を置換基と して有していてもよい。 さ らに R ⁴ と R ⁵ とが一体化して、 ヒ ドロキシィ ミ ノ基、 炭素数 3から 6 のメ チ レ ン鎖 （ピロ リ ジン環とでスピロ環状構造を形成する） または炭素数 1 から 6のアルキルォキシィ ミ ノ基となってもよい。

ハロゲン原子と しては、 フ ッ素原子または塩素原子が好ま しい。

アルキル基と しては、 炭素数 1 から 6の直鎖状または分枝鎖状のいずれで もよいが、 好ま し く はメ チル基、 ェチル基、 ノルマルプロビル基またはイ ソ プロ ピル基である。

アルコキシル基と しては、 炭素数 1 から 6の直鑌状または分枝鎖状のもの でよいが、 好ま し く はメ トキシル基、 エ トキシル基である。

アルキルチオ基と しては、 炭素数 1 から 6の直鎮状または分枝鎖伏のもの でよいが、 好ま し く はメ チルチオ基、 ェチルチオ基である。

水酸基を有する炭素数 1 から 6のアルキル基は、 直鎖状または分枝鎖状の ものでよ く 、 また水酸基の置換位置と しては、 アルキル基の末端の炭素原子 に置換したものがより好ま しい。 水酸基の置換した炭素数 1 から 6のアルキ ル基と して好ま しいものは、 ヒ ドロキシメチル基、 2 — ヒ ドロキンェチル基 、 3 — ヒ ドロキシプロピル基を挙げることができる。

ハロゲン原子を有するアルキル基のハロゲン原子と しては、 フ ッ素原子、 塩素原子が好ま しく 、 フ ッ素原子が特に好ま しい。 アルキル基は、 直鎮状ま たは分枝鎖状のいずれのものでよい。

アルコキシル基を有する炭素数 1 から 6のアルキル基において、 いずれの アルキル基部分も直鎖状または分枝鎖状ものでよく 、 アルコキシメ チル基ま たはアルコキシェチル基が好ま しい。 さ らに好ま し く は、 メ 卜キシメ チル基 、 エ トキシメ チル基、 2 —メ トキシェチル基を挙げることができる。

置換基 R ⁴ と R ⁵ が一体化してメチレン鎖が形成されると きは、 新たに 3 から 6員環の環が形成されて、 ピロ リ ジン環と共にスピロ環状構造が形成さ れる。 この新たに形成される環の大きさは、 メチレン鎖と して炭素数 2 また は 3のシク ロプロ ピル環、 シク ロブチル環が好ま しい。

また、 R ⁴ と R ⁵ が一体化してアルキルォキシイ ミ ノ基

= N _〇— A l k y l

となる場合、 アルキル基と しては、 直鎮状または分枝鎖伏のいずれでもよい 。 アルキルォキシィ ミ ノ基と して好ま しいものは、 メ 卜キシィ ミ ノ基、 エ ト キシィ ミ ノ基である。

置換基 R ^s および R ⁷ は、 各々独立して、 水素原子または炭素数 1 から 6 のアルキル基を表わし、 アルキル基と しては、 炭素数 1 から 6の直鎮状また は分枝鎖状のものでよいが、 好ま し く は、 メチル基、 ェチル基、 ノルマルプ 口 ピル基、 イ ソプロピル基である。

nは、 整数の 1 から 3 を表わし、 シク ロプロパン環からシク ロブタ ン環ま での環でよい。 本願発明化合物においては、 この部分が環状構造であること が特徴である。 この n と しては、 特に 1 が好ま しい。

Qは、 式 （ I I )

または式 （ I V )

で表わされる縮合複素環系の部分構造である。

置換基 R ⁸ および R ^{1 1}は、 各々、 炭素数 1 から 6のアルキル基、 炭素数 2 から 6のアルケニル基、 炭素数 1 から 6のハロゲノアルキル基、 置換基を有 していてもよい炭素数 3 から 6の環状アルキル基、 置換基を有していてもよ ぃァ リ ール基、 置換基を有していてもよいへテロア リ ール基、 炭素数 I から 6のアルコキシル基または炭素数 1 から 6のアルキルア ミ ノ基である。 ここで、 炭素数 1 から 6のアルキル基と してはェチル基が特に好ま しい。 炭素数 2から 6のアルケニル基と しては、 ビニル基または 1 —イ ソプロべ二 ル基が好ま しい。 炭素数 1 から 6のハロゲノ アルキル基と しては 2 —フルォ 口ェチル基が好ま しい。 置換基を有していてもよい炭素数 3から 6の環状ァ ルキル基と しては、 シクロプロピル基および 2 ロゲノ シク ロプロ ピル基 が好ま し く 、 2 —ハロゲノ ンク ロプロピル基のハロゲン原子と してはフ ッ素 原子が持に好ま しい。

置換基を有していてもよいァ リ ール基と しては、 例えば、 フ ッ素原子、 塩 素原子、 臭素原子等のハロゲン原子、 炭素数 1 から 6の低級アルキル基、 水 酸基、 ア ミ ノ基、 ニ トロ基、 炭素数 1 力、ら 6 の低級アルコキシル基等からな る群の基から選ばれる 1 から 3 までの基を置換基と して有していてもよいフ ェニル基等が挙げられ、 フヱニル基、 2 —フルオロフヱニル基、 4 —フルォ 口フ エニル基、 2 , 4 —ジフルオロフ ェニル基および 2 — フルオロー 4 ー ヒ ドロキシフ ェニル基等が好ま しい。

ヘテロァ リ ール基は、 窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1 以上の異原子を含む芳香族複素環化合物から導かれる置換基である。 ピリ ジ ル基、 ピリ ミ ジル基等を例示することができる。 これらの環上の置換基と し ては、 アルキル基やハロゲン原子等が好ま しい。 炭素数 1 から 6のアルコキ シル基と しては、 メ 卜キシル基が好ま しい。 炭素数 1 から 6のアルキルア ミ ノ基と しては、 メ チルァ ミ ノ基が好ま しい。

置換基 R ^B および R ^{1 1}と しては、 環状アルキル基またはハロゲノ シク ロア ルキル基が好ま しい。 これらのうちでもシクロプロ ピル基または 2 ロゲ ノ シクロプロ ピル基が好ま しい。 このハ口ゲン原子と してはフ ッ素原子が好 ま しい。

置換基 R ⁹ は、 水素原子または炭素数 1 から 6のアルキルチオ基を表わす 力、、 あるいは、 R ⁸ と R ⁹ とが母核の一部を含んで （R ⁸ が結合している窒 素原子および R ⁹ が結合している炭素原子を含んで） 環伏構造を形成するよ う に一体化してもよい。 このようにして形成された環は、 硫黄原子を環の構 成原子と して含んでもよ く 、 さ らにこの環は炭素数 1 から 6のアルキル基を 置換基と して有していてもよい。 ここで形成される環は、 4 員環から 6員環 の大き さのものでよく 、 さ らにこの環は、 飽和でも、 部分飽和でもあるいは 不飽和のいずれであってもよい。

置換基 X ¹ および X ³ は、 各々、 ハロゲン原子または水素原子であるが、 ハロゲン原子の場合はフ ッ素原子が好ま しい。 これらのうちではフ ッ素原子 または水素原子が置換基と して好ま しい。

置換基 R ' °および R ^{1 2}は、 各々、 水素原子、 ア ミ ノ基、 水酸基、 チオール 基、 ハロゲノ メ チル基、 炭素数 1 から 6のアルキル基、 炭素数 2から 6のァ ルケニル基、 炭素数 2から 6のアルキニル基または炭素数 1 から 6のアルコ キシル基を表わすが、 このうちのァ ミ ノ基は、 ホルミ ル基、 炭素数 1 から 6 のアルキル基および炭素数 2から 5のァシル基からなる群の基から選ばれる 1 以上の基を置換基と して有していてもよい。

アルキル基と しては、 炭素数 1 から 6の直鎖状または分枝鎖状のものでよ いが、 好ま し く は、 メチル基、 ェチル基、 ノルマルプロピル基およびイ ソプ 口 ピル基である。 アルケニル基と しては、 炭素数 2から 6の直鎖状または分 枝鎖状のものでよい力く、 好ま し く はビニル基である。 アルキニル基と しては

、 炭素数 2 から 6の直鎖状または分枝鎖状のものでよいが、 好ま し く はェチ ニル基である。 ハロゲノ メ チル基のハロゲンと しては、 特にフ ッ素原子が好 ま し く 、 その数は 1 から 3でよい。 アルコキシル基と しては炭素数 1 から 6 のものでよいが、 好ま し く はメ 卜キシル基である。

置換基 R ^{Ι β}および R ^{1 2}と しては、 アルキル基またはア ミ ノ基が好ま し く 、 これらのうちではメチル基または無置換のア ミ ノ基が好ま しい。

置換基 R ^{ι η}または R ^{1 2}が、 ア ミ ノ基、 水酸基またはチオール基の場合に、 これらは通常使用されている保護基によって保護されていてもよい。

この様な保護基の例と しては、 例えば、 第三級ブ トキシカルボニル基、 2 , 2 , 2 — ト リ ク ロロェ 卜キシカルボニル基等のアルコキシカルボ二ル基類 、 ベンジルォキシカルボニル基、 パラメ トキシベンジルォキシカルボニル基 、 ノ ラ ニ ト ロベンジルォキン力ルボニル基等のァラルキルォキシカルボニル 基類、 ァセチル基、 メ トキシァセチル基、 ト リ フルォロアセチル基、 ク ロ口 ァセチル基、 ビバロイル基、 ホルミ ル基、 ベンゾィル基等のァシル基類、 第 三扱プチル基、 ベンジル基、 パラニ ト ロベンジル基、 パラメ トキシベンジル 基、 卜 リ フ エニルメチル基等のアルキル基類又はァラルキル基類、 メ トキシ メ チル基、 第三級ブ 卜キシメ チル基、 テ ト ヒ ドロビラ二ル基、 2 , 2 . 2— ト リ クロ口エ トキシメ チル基等のエーテル類、 ト リ メチルシ リ ル基、 イ ソプ 口 ピルジメチルシリル基、 第三級ブチルジメチルシ リ ル基、 ト リべンジルシ リ ル基、 第三級プチルジフヱニルシリ ル基等のシリ ル基類を挙げることがで きる。 これらの置換基によって保護された置換基を有する化合物は、 待に、 製造中間体と して好ま しいものである。

A ¹ 力 式 （ I I I )

で表わされる部分構造である場合、 X ² は、 水素原子、 ァ ミ ノ基、 ハロゲン 原子、 シァノ基、 ハロゲノ メチル基、 ハロゲノ メ トキシル基、 炭素数 1 から 6のアルキル基、 炭素数 2から 6のアルケニル基、 炭素数 2から 6のアルキ ニル基または炭素数 1 から 6のアルコキシル基を表わす。 このうちのア ミ ノ 基は、 ホルミ ル基、 炭素数 1 から 6のアルキル基および炭素数 2 から 5のァ シル基からなる群の基から選ばれる 1 以上の基を置換基と して有していても よい。

アルキル基と しては、 炭素数 1 力、ら 6の直鎖状または分枝鎖状のものでよ いが、 好ま し く はメ チル基およびェチル基である。 アルケニル基と しては、 炭素数 2から 6の直鎖伏または分枝鎖状のものでよいが、 好ま し く はビニル 基である。 アルキニル基と しては、 炭素数 2 から 6の直鎖状または分枝鎖状 のものでよいが、 好ま し く はェチニル基である。 ハロゲノ メチル基のハロゲ ンと しては、 特にフ ッ素原子が好ま しく 、 その数は 1 から 3でよい。 アルコ キシル基と しては、 炭素数 1 から 6のものでよいが、 好ま しく はメ トキシル 基である。 ハロゲノ メ トキシル基のハロゲンと しては、 特にフ ッ素原子が好 ま し く 、 その数は 1 から 3でよい。

これらの置換基のうちではアルキル基またはアルコキシル基が好ま しい。 さ らに好ま しいものはメチル基およびメ トキシル基である。

さ らにこの X ² と R ^e とは、 母核の一部を含んで （ R ⁸ が結合している 窒素原子および X ² が結合している炭素原子を含んで） 環状構造 （環の大き さは 4 員環から 7員環であって、 飽和であっても、 部分飽和でも、 不飽和で あってもよい。 ） を形成するように一体化してもよいが、 この環は、 酸素原 子、 窒素原子あるいは硫黄原子を環の構成原子と して含んでもよ く 、 さ らに この環は炭素数 1 から 6のアルキル基を置換基と して有していてもよい。

A ² が、 式 （V )

で表わされる部分構造である場合、 X ⁴ は、 水素原子、 ァ ミ ノ基、 ハロゲン 原子、 シァノ基、 ハロゲノ メチル基、 ハロゲノ メ トキシル基、 炭素 1 から 6のアルキル基、 炭素数 2から 6のアルケニル基、 炭素数 2から 6のアルキ ニル基または炭素数 1 から 6のアルコキシル基を表わす。 そ してこのア ミ ノ 基は、 ホル ミ ル基、 炭素数 1 から 6のアルキル基および炭素数 2 から 5のァ シル基からなる群の基から選ばれる 1 以上の基を置換基と して有していても よい。

アルキル基と しては、 炭素数 1 から 6の直鎖状または分枝鎖状のものでよ いが、 好ま し く はメチル基およびェチル基である。 アルケニル基と しては、 炭素数 2から 6の直鎖状または分枝鎖状のものでよいが、 好ま しく はビニル 基である。 アルキニル基と しては、 炭素数 2から 6の直鑌状または分枝鎖状 のものでよい力く、 好ま し く はェチニル基である。 ハロゲノ メチル基のハロゲ ンと しては、 特にフ ッ素原子が好ま し く 、 その数は 〗 から 3でよい。 アルコ キシル基と しては、 炭素数 1 から 6のものでよいが、 好ま しく はメ 卜キシル 基である。 ハロゲノ メ 卜キシル基のハロゲンと しては、 特にフ ッ素原子が好 ま し く 、 その数は i から 3でよい。

さ らにこの X ⁴ と R ^{1 1}とは、 母核の一部を含んで （R ^{1 1}が結合している窒 素原子および X ⁴ が結合している炭素原子を含むように） 環伏構造 （環の大 きさは 4 員環から 了員環であって、 飽和であっても、 部分 S和でも、 不飽和 であってもよい。 ） を形成するように一体化してもよいが、 この環は、 酸素 原子、 窒素原子あるいは硫黄原子を環の構成原子と して含んでもよ く 、 更に この環は炭素数 1 から 6のアルキル基を置換基と して有していてもよい。

A ¹ が、 式 （ I I I )

で表わされる部分構造である場合、 R '°と X² の組み合わせと して好ま しい ものは、 R ^{1 (1}が、 ア ミ ノ基、 水素原子、 水酸基または炭素数 1 から 6のアル キル基で、 X² が、 炭素数 1から 6のアルキル基、 炭素数 1から 6のアルコ キシル基、 ハロゲン原子、 ハロゲノ メ トキシル基または水素原子の場台であ る。

さ らに好ま しい組み合わせと しては、 R ^{1 (1}が、 ア ミ ノ基、 水素原子、 水酸 基 またはメ チル基で、 X² が、 メ チル基、 メ トキシル基、 フ ッ素原子、 塩 素原子、 ジフルォロメ トキシル基または水素原子の場合である。

特に、 好ま しい組み合わせと しては、 R ^{I Q}が、 ア ミ ノ基、 水素原子、 水酸 基 またはメチル基で、 X² が、 メ チル基またはメ トキシル基の場合である これらの R ^{1 D}および X² に対して、 X ' は、 フ ッ素原子が好ま しい。

置換基 X ¹ および X² が各々ハロゲン原子の場合、 X ¹ は、 フ ッ素原子 が持に好ま し く 、 X² は、 フ ッ素原子または塩素原子が好ま しい。

A ² 力く、 式 （V)

で表わされる部分構造である場合、 R ¹²と X⁴ の組み合わせと して好ま しい ものは、 R ¹²が、 ア ミ ノ基、 水素原子、 水酸基または炭素数 1から 6のアル キル基で、 X⁴ が、 炭素数 1から 6のアルキル基、 炭素数 1から 6のアルコ キシル基、 ハロゲン原子、 ハロゲノ メ トキシル基または水素原子の場合であ る。

さ らに好ま しい組み合わせと しては、 R ¹²が、 ア ミ ノ基、 水素原子、 水酸 基 またはメチル基で、 X⁴ 力 <、 メ チル基、 メ 卜キシル基、 フ ッ素原子、 塩 素原子、 ジフルォロメ トキシル基または水素原子の場合である。

特に、 好ま しい組み合わせと しては、 R ¹²が、 ア ミ ノ基、 水素原子、 水酸 基 またはメ チル基で、 X⁴ が、 メ チル基またはメ トキシル基の場合である, 置換基 X ³ および X ¹ が各々ハロゲン原子の場合、 X ³ は、 フ ッ素原子が 特に好ま し く 、 X ⁴ は、 フ ッ素原子または塩素原子が好ま しい。

次に R ⁸ のハロゲノ シク ロプロ ピル基について述べる。

置換するハロゲン原子と しては、 フ ッ素原子および塩素原子を挙げること ができるが、 待にフ ッ素原子が好ま しい。

この部分での立体化学的な環境は、 シク ロプロパン環に関し、 ハロゲン原 子と ピリ ドンカルボン酸部分がシス配置であるのが特に好ま しい。

この R ⁸ のシス一 2 — ハロゲノ シクロプロ ピル部分だけでいわゆる対掌体 関係の異性体が存在するが、 これらのいずれにも強い抗菌活性と高い安全性 が認められた。

本発明化合物である式 （ I ) の化合物が、 ジァステ レオマーの存在する搆 造のものである場合、 本発明化合物をヒ 卜や動物に投与する際は単一のジァ ステ レオマーからなる ものを投与することが好ま しい。 この、 『単一のジァ ステレオマーからなる』 とは、 他のジァステレオマ ーを全く 含有しない場合 だけではなく 、 化学的に純粋である程度の場合をも含むと解される。 つま り 、 物理定数や生理活性に対して影響がない程度であれば他のジァステレオマ —が含まれていてもよいと解釈される。

また 『立体化学的に単一な』 とは、 化合物等において不斉炭素原子が含ま れるために、 異性体関係となる複数種が存在する場合にそれらのうちの一種 のみにて構成されたものであることを意味する。 この場合においてもこの 『 単一性』 に関しても上記と同様に考える。

本発明のピリ ドンカルボン酸誘導体は遊離体のままでもよいが、 酸付加塩 と してあるいはカルボキシル基の塩と してもよい。 酸付加塩とする場合の例 と しては、 塩酸塩、 硫酸塩、 硝酸塩、 臭化水素酸塩、 ヨウ化水素酸塩、 リ ン 酸塩等の無機酸塩類、 あるいは酢酸塩、 メ タ ンスルホン酸塩、 ベンゼンスル ホ ン酸塩、 卜ルエンスルホ ン酸塩、 クェン酸塩、 マ レイ ン酸塩、 フマル酸塩 、 乳酸塩等の有機酸塩類を挙げることができる。

またカルボキシル基の塩と しては、 例えばリチウム塩、 ナ ト リ ウム塩、 力 リ ウム塩等のアルカ リ金属塩、 マグネ シウム塩、 カルシウム塩等のアルカ リ 土類金属塩、 ア ンモニゥム塩、 また ト リェチルア ミ ン塩ゃ N —メ チルグルカ ミ ン塩、 ト リ スー （ヒ ドロキシルメ チル） ァ ミ ノ メ タ ン塩等で無機塩類、 有 機塩類の何れでもよい。

またこれらのピリ ドンカルボン酸誘導体の遊離体や酸付加塩、 カルボキシ ル基の塩は水和物と して存在すること もある。

一方、 カルボン酸部分がエステルであるキノ ロン誘導体は、 合成中間体や プロ ドラ ッ グと して有用である。 例えば、 アルキルエステル頷やべンジルェ ステル類、 アルコキシアルキルエステル類、 フ エニルアルキルエステル類お よびフ エニルエステル類は合成中間体と して有用である。

また、 プロ ドラ ッ グと して用いられるエステルと しては、 生体内で容易に 切断されてカルボン酸の遊離体を生成するようなエステルであり、 例えば、 ァセ トキシメ チルエステル、 ビバロイルォキシメ チルエステル、 エ トキン力 ルボニルエステル、 コ リ ンエステル、 ジメ チルア ミ ノ エチルエステル、 5 — ィ ンダニルエステルおよびフ タ リ ジニルエステル、 5 —アルキル一 2 —ォキ ソ— 1 ， 3 — ジォキソ一ルー 4 ーィルメ チルエステルそ して、 3 —ァセ トキ シー 2 —ォキソブチルエステル等のォキソアルキルエステルを挙げることが できる。

式 （ I ) で表わされる本発明の化合物は種々の方法により製造されるが、 その好ま しい一例を挙げれば、 例えば、 式 （V I )

[式中、 X ⁵ は、 フ ッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 置換もしく は無置換の フヱニルスルホニル基または炭素数 1 から 3の置換も し く は無置換のアルキ ルスルホニル等の、 脱離基と して機能する置換基を表わし、 Y ³ は、 式 （ I I ) で定義した Y ' であるか、 または式 （V I I )

'31

— B (VII)

'32

(式中、 Y³¹および Y³²は、 フ ッ素原子あるいは炭素数 2から 5のアルキル カルボ二ルォキシ基を表わす。 ）

で表わされる基であり、 R¹³、 R ¹⁴、 R ' \ A ³ および X⁶ は、 式 （ I I ) で定義した、 対応する位置に存在している R ⁸ 、 R ⁹ 、 R^lfl、 A ¹ 及び Χ ' と同じである]

で表わされる化合物、 または、 式 （V I I ！ )

[式中、 X⁷ は、 フ ッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 置換も しく は無置換の フ ェニルスルホニル基または炭素数 1から 3の置換も し く は無置換のアルキ ルスルホニル基等の、 脱離基と して機能する置換基を表わし、 R ^{I R}、 R'⁷、 Α '^! 、 X ⁸ および Y⁴ は、 式 （ I V) で定義した、 対応する位置に存在して いる R ' R ^{l 2}、 A ² 、 X ³ および Y² と同じである。 ]

で表わされる化合物を、

式 （ I X)

[式中、 R¹¹' は、 式 （ I ) で定義した R ¹ と同じであるかまたはア ミ ノ基 の保護基を表わし、 R ² 、 R ³ 、 R 、 R 、 R ⁶ 、 R ⁷ および nは、 式 （ I ) で定義した、 対応する位置に存在している ものと同じである。 ] で表わされる化合物あるいはその酸付加塩と反応させることによって製造す ることができる。

反応は、 溶媒を使用し、 または溶媒を使用せず行う ことができる。 反応に 使用する溶媒は、 反応条件下で不活性であればよ く 、 例えば、 ジメ チルスル ホキシ ド、 ピリ ジン、 ァセ トニ ト リ ル、 エタ ノール、 ク ロ口ホルム、 ジメチ ルホルムア ミ ド、 ジメ チルァセ トア ミ ド、 N —メチルピロ リ ドン、 テ トラ ヒ ドロフラ ン、 水、 3 — メ トキシブ夕 ノールまたはこれらの混合物をあげるこ とができる。

反応は、 無機塩基または有機塩基のような酸受容体、 例えば、 アルカ リ金 属も し く はアルカ リ土類金属炭酸塩または炭酸水素塩、 あるいは ト リェチル ァ ミ ン、 ピリ ジンあるいは 1 , 8 — ジァザビシク ロウ ンデセン等の存在下で 行うのが好ま しレ、。

反応温度は、 通常、 室温ないし 2 0 0ての温度範囲でよいが、 好ま し く は

、 およそ、 2 5てから 1 5 0ての範囲である。 反応時間は 1 5分から 4 8時 間でよいが、 通常は 3 0分から 2時間で完桔する。

了 ミ ノ基の保護基と しては、 この分野で通常使用されている保護基であれ ばよ く 、 例えば、 第三級ブ トキシカルボニル基、 2 , 2 , 2 — ト リ ク ロロェ トキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基類、 ベンジルォキシカルボ ニル基、 パラ メ 卜キシベンジルォキシカルボニル基、 パラニ トロベンジルォ キシカルボニル基等のァラルキルォキシカルボニル基類、 ァセチル基、 メ ト キシァセチル基、 ト リ フルォロアセチル基、 クロロアセチル基、 ビバロイル 基、 ホルミ ル基、 ベンゾィル基等のァシル基等、 第三ブチル基、 ベンジル基 、 パラニ ト ロべンジル基、 パラメ トキシベンジル基、 ト リ フエ二ルメ チル基 等のアルキル基類、 またはァラルキル基類、 メ トキシメ チル基、 第三ブ トキ シメ チル基、 テ トラ ヒ ドロ ビラニル基、 2 , 2 , 2 — ト リ クロ口エ トキシメ チル基等のエーテル類、 ト リ メチルシ リル基、 イ ソプロピルジメチルシリル 基、 第三プチルジメチルシ リ ル基、 ト リベンジルシリ ル基、 第三プチルジフ ヱニルシ リ ル基等のシ リ ル基類を挙げることができる。

Y ³ および Y ' 力く、 炭素数 1から 6のアルキル基、 炭素数 2から 7のアル コキシメチル基または炭素数 1から 6のアルキレン基とフヱニル基から構成 されるフ ニルアルキル基の場合、 一般にカルボン酸エルテルの加水分^に 用いる酸性または塩基性条件下で処理することによって相当するカルボン酸 に変換することができる。

Y ³ が、 式 （ V ！ I )

— Β _γ32 (VII) で表わされる構造の場合、 化合物 （V I ) と化合物 （ I X) を反応させた後

、 酸性または塩基性条件下で処理することにより相当するカルボン酸に変換 することができる。

また、 脱保護が必要な場合は、 保護基に対応した適当な条件で保護基を除 去して式 （ I ) で示される目的化合物を得ることができる。

本発明の化合物は、 強い抗菌作用を有することから人体、 動物および魚類 用の医薬と して或は農薬や食品の保存剤と して使用することができ る。 本発明の化合物を人体用の医薬と して使用する場合、 投与量は、 成人一曰 当たり 5 0 m gから l g、 好ま しく は i O O m gから 3 0 0 mgの ίδ囲であ る。

また動物用と しての投与量は、 投与の目的 （治療であるか、 あるいは予防 であるか等） 、 処置すべき動物の種類や大きさ、 感染した病原菌の種類、 程 度によつて異なるが、 一日量と して一般的には動物の体重 1 k g当たり 1 m gから 2 0 0 m g、 好ま し く は 5 mgから 1 O O m gの範囲である。

この一曰量を一日 1回、 あるいは 2から 4回に分けて投与する。 また一日 量は、 必要によっては上記の量を超えてもよい。

本発明の化合物は、 各種の感染症の原因となる広範囲の微生物類に対して 活性であり、 これらの病原体によって引き起こ される疾病を治療し、 予防し 、 または軽減することができる。

本発明の化合物が有効なバクテリ ァ類又はパクテリ ァ様微生物類と して、 ブ ドウ球菌属、 化膿レンサ球菌、 溶血レ ンサ球菌、 腸球菌、 肺炎球菌、 ぺプ トス ト レプ ト コ ッ カス厲、 淋菌、 大腸菌、 シ ト ロバク ター属、 シゲラ厲、 肺 炎桿菌、 ェンテロバク ター属、 セラチア属、 プロテウス属、 緑膿菌、 イ ンフ ルェンザ菌、 ァシネ ト 《'クタ一属、 カ ンピロバク ター属、 トラコ一マク ラ ミ ジァ等を例示することができる。

またこれらの病原体によって引き起こされる疾病と しては、 毛 ¾炎、 せつ 、 よう、 丹毒、 蜂巣炎、 リ ンパ管 （節） 炎、 ひょ う疽、 皮下膿瘍、 汗腺炎、 集簇性ざ瘡、 感染性粉瘤、 肛門周囲膿瘍、 乳腺炎、 外 (葛 · 熱傷 · 手術釗など の表在性二次感染、 咽喉頭炎、 急性気管支炎、 扁桃炎、 慢性気管支炎、 気管 支拡張症、 びまん性汎細気管支炎、 慢性呼吸疾患の二次感染、 肺炎、 腎盂腎 炎、 膀胱炎、 前立腺炎、 副睾丸炎、 淋菌性尿道炎、 非淋菌性尿道炎、 胆のう 炎、 胆管炎、 細菌性赤痢、 腸炎、 子宮付属器炎、 子宮内感染、 バル 卜 リ ン腺 炎、 眼瞼炎、 麦粒腫、 涙镀炎、 瞼板腺炎、 角膜潰瘍、 中耳炎、 副巽腔炎、 歯 周組織炎、 歯冠周囲炎、 顎炎、 腹膜炎、 心内膜炎、 敗血症、 髄膜炎、 皮^感 染症等を例示することができる。

また本発明の化合物は、 動物の感染症の原因となる各種の微生物、 例えば 、 ェシエ リ キア属、 サルモネラ属、 パスッ レラ属、 へモフ ィ ルス厲、 ボルデ テラ厲、 ス夕 ヒロコ ッカス属、 マイ コプラズマ厲等にも有効である。 具体的 な疾病名を例示すると、 鳥類では大腸菌症、 ひな白痢、 ¾パラチフス症、 家 禽コ レラ、 伝染性コ リ ーザ、 ブ ドウ球菌症、 マイ コプラズマ感染症等、 豚で は大腸菌症、 サルモネラ症、 パスッ レラ症、 へモフ ィ ルス感染症、 萎縮性異 炎、 滲出性表皮炎、 マイ コプラズマ感染症等、 牛では大腸菌症、 サルモネラ 症、 出血性敗血症、 マイ コプラズマ感染症、 牛肺疫、 ？ L房炎等、 犬では大腸 菌性敗血症、 サルモネラ感染症、 出血性敗血症、 子宮蓄膿症、 膀胱炎等、 そ して猫では滲出性胸膜炎、 膀胱炎、 慢性羼炎、 へモフ ィ ルス感染症、 仔猫の W 下痢、 マイ コプラズマ感染症等を挙げることができ る。

本発明の化合物からなる抗菌製剤は、 投与法に応じ適当な製剤を選択し、 通常用いられている各種製剤の調製法によって調製できる。 本発明化合物を 主剤とする抗菌製剤の剤型と しては、 例えば、 錠剤、 散剤、 顆粒剤、 カプセ ル剤や、 溶液剤、 シロ ップ剤、 エリキシル剤、 油性ないし水性の懸濁液等を 経口用製剤と して例示できる。

注射剤と しては、 製剤中に安定剤、 防腐剤、 溶解補助剤を使用すること も あり、 これらの補助剤を含むこと もある溶液を容器に収納後、 凍結乾燥等に よって固形製剤と して用時調製の製剤と してもよい。 また一投与量を一容器 に収納してもよ く 、 また多投与量を同一の容器に収納してもよい。

また外用製剤と して、 溶液剤、 懸濁液、 乳濁液、 ί欠膏、 ゲル、 ク リ ーム、 ローショ ンおよびスプレー等を例示できる。

固形製剤と しては、 活性化合物とと もに製剤学上許容されている添加物を 含み、 例えば充壙剤類や増量剤類、 結合剤類、 崩壊剤類、 溶解促進剤類、 湿 潤剤類、 潤滑剤類等を必要に応じて選択して混合し、 製剤化することができ る。

液体製剤と しては、 溶液、 懸濁液および乳液剤等を挙げることができるが 、 添加剤と して懸濁化剤、 乳化剤等を含むこと もある。

本発明の化合物を動物に投与する方法と しては、 直接あるいは飼料中に混 合して経口的に投与する方法、 また一旦溶液と した後、 直接もし く は飲水、 飼料中に添加して経口的に投与する方法、 注射によって投与する方法等を例 示することができる。

本発明の化合物を動物に投与するための製剤と しては、 この分野に於いて 通常用いられている技術によって、 適宜、 散剤、 細粒剤、 可溶散剤、 シロッ プ剤、 溶液剤あるいは注射剤とすることができる。

次に製剤処方例を示す。 製剤例 1 . [カプセル剤] ：

実施例 3の化合物 1 0 0. 0 m g コー ンスターチ 2 3. 0 m g

C M C カルシウム 2 2. 5 m g r

D ヒ 卜 d-rン メ ナ ノレ irノレ u——ス 3. 0 m g

ステア リ ン酸マグネ シウム 1 . 5 m g 、 5十 1 5 0. 0 m g 言 製剤 2. [溶液剤] ：

0 実施例 5の化合物 1 1 0 g 酢酸又は水酸化ナ ト リ ウム 0 5〜 2 g ラオキシ安息香酸ェチル 0. 1 g 精製水 8 8. 9一〜—9 8. _ 4一 g

1 0 0 g

5

製剤例 3. [飼料混合用散剤] ：

実施例 7の化合物 1 0 g コー ンスターチ 9 8. 5 8 9. 5 g 軽質無水ケィ g§ 0. 5 g

0 I† 1 0 0 g

発明を実施するための最良の形態

次に本発明を実施例と参考例により説明するが、 本発明はこれに限定され る ものではない。 また、 目的化合物の抗菌活性の試験方法は、 日本化学療法5 学会指定の標準法に準じて行い、 その結果を M I C ( g/m 1 ) で表に示 した。

[参考例 1 — 1 ]

( E ) ~iチル 3 — （ 1 一第三級ブ トキシカルボニルア ミ ノ シク ロプロ ピ ル） プロぺノ アー ト

1 一第三級ブ トキシカルボニルア ミ ノ シク ロプロパンカルバルデヒ ド （ 1

0. 9 9 g. 5 9. 3 mm o I ) および （カルべ 卜キシメ チ レン） ト リ フ エ ニルホスホラ ン （ 2 7. 6 g, 7 5. 2 mm o l ) をジク ロロメ タ ン （ 3 0 0 m l ) に溶解して 4時間加熱還流後、 溶媒を留去した。 残留物をシ リ カゲ ルカラムク ロマ ト グラフ ィ ーに付し、 n—へキサン ： 酢酸ェチル = 9 ： 1 を 用いた溶出部から 9. 2 3 g ( 6 1 %') の標記の化合物を得た。

^!H - NMR ( 4 0 0 MH z , C D C 1 ₃ ) o ： 6. 4 8 ( 1 H. d , J = 1 5. 6 2 H z ) . 5. 8 4 ( 1 H. d , J = 1 5. 6 2 H z ) , 5. 0 0 ( 1 H , b r s ) , 4. 1 8 ( 2 H, q, J = 7. 3 3 H z ) , 1. 4 5 ( 9 H, s ) , 1. 2 8 ( 3 H, t . J = 7. 3 3 H z ) , 1. 2 8 ( 2 H, b r s ) , 1. 1 6 ( 2 H, b r s ) .

[参考^ 1 - 2 ]

ェチル ト ラ ンス一 1 —ベンジルー 4 一 （ 1 _第三級ブ トキシ力ルボニルァ ミ ノ シク ロプロ ピル） ピロ リ ジ ン一 3—カルボキシラ ー ト

(E ) —ェチル 3— （ 1 —第三級ブ トキシカルボニルア ミ ノ シク ロプロ ピル） プロべノ アー 卜 （ 2. 9 1 g, 1 1. 3 8 mm o l ) および N—ベン ジルー N— （ n—ブ トキシメ チル） 卜 リ メ チルシ リ ルメ チルァ ミ ン （ 7. 4 3 g, 2 6. 5 9 mm o l ) をジク ロロメ タ ン （ 4 0 m l ) に溶解し、 窒素 雰囲気下、 ト リ フルォロ酢酸のジク ロロメ 夕 ン 1 M溶液 （ 2. 6 6 m l , 2 . 6 6 mm o 1 ) を加え、 室温にて 3時間撹拌した。 反応終了後、 反応液を 飽和炭酸水素ナ ト リ ゥム水溶液、 飽和塩化ナ ト リ ゥム水溶液の順に洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ゥムにて乾燥後、 溶媒を留去した。 残留物をシ リ 力ゲルカラ 厶 ク ロマ ト グラ フ ィ ーに付し、 n —へキサ ン ： 酢酸ェチル = 2 ： 1 を用いた 溶出部から得た油伏物質をクロロホルム一 n —へキサンょり結晶化し、 白色 針状晶 3. 0 6 g ( 6 9 %) の標記の化合物を得た。

'Η - NM R ( 4 0 0 MH z , C D C 1 ₃ ) 5 ： 7. 3 4 - 7. 1 ( 5 H , m) . 5. 1 4 ( 1 H, b r s ) . 4. 1 3 ( 2 H , q , J = 7 · 3 3 H z ) , 3. 6 0 a n d 3. 5 6 ( 2 H , A B d , J = 1 3. 1 9 H z ) ， 3 . 2 1 - 3. 1 1 ( 1 H, m) , 2. 8 7 - 2. 7 6 ( 1 H. m) , 2. 7 5 - 2. 6 4 ( 1 H, m) , 2. 5 5 - 2. 4 5 ( 1 H , m) , 2. 4 3 - 2. 3 3 ( 1 H. m) . に 4 3 ( 9 H, s ) , 1 . 2 5 ( 2 H, t , J = 7 . 3 3 H z ) , 0. 9 8 - 0. 8 8 ( 1 H. m ) . 0. 8 6 — 0. 7 3 ( 2 H, m) , 0. 7 2 - 0. 6 3 ( 1 H, m) .

[参考^ 1 - 3 ]

ト ラ ンス一 1 一べンジルー 4 - ( 1 一第三級ブ トキシカルボニルア ミ ノ シ ク 口プロ ピル）—一 _3 — ヒ ドキシメ チルピロ リ ジン

窒素雰囲気下、 水素化リ チウムアルミ ニウム （ 3 8 1 m g , 9. 5 4 mm o 1 ) を無水テ ト ラ ヒ ドロフラ ン （ 3 0 m l ) に懸濁して氷冷下、 ェチル ト ラ ンス一 1 —ベンジルー 4 一 （ 1 一第三級ブ トキンカルボニルア ミ ノ シク 口プロ ピル） ピロ リ ジ ン一 3 —カルボキシラ ー ト （ I . 2 4 g , 3. 1 8 m m o 1 ) の無水テ 卜ラ ヒ ドロフラ ン （ 1 0 m 1 ) 溶液を 1 5分間で滴下した 。 同温にて 4時間撹拌後、 反応液に氷冷水を徐々に加えた。 反応懸濁液をセ ラィ ト濾過 （ク ロ口ホルム洗浄） し、 有機層を分取した。 水層をク ロ口ホル ム （ 5 0 m 1 2 ) で抽出し、 有機層を合わせて無水硫酸ナ ト リ ゥムにて乾 燥後、 溶媒を留去し標記の化合物、 1 . I 2 g ( > 9 9 %) を得た。

Ή - NMR ( 4 0 0 MH z , C D C 1 ₃ ) 5 ： 7. 3 4 - 7. 2 3 ( 5 H , m) . 5. 0 1 ( 1 H. b r s ) , 3. 6 1 ( 2 H, b r s ) ， 3. 5 9

( 2 H , s ) , 2. 9 5 - 2. 8 7 ( 1 H, m) , 2. 6 3 - 2. 4 9 ( 2 H, m) . 2. 3 7 - 2. 2 7 ( 1 H. m) , 1 . 9 8 — 1 . 8 8 ( 1 H , m) , 1 . 4 3 ( 9 H, s ) , 1 . 2 5 ( 2 H, t , J = 7. 3 3 H z ) , 0. 9 4 - 0. 8 4 ( 1 H, m) , 0. 8 4 - 0. 7 0 ( 2 H , m) , 0. 7 0 - 0. 6 2 ( 1 H, m) .

[実施例 1 ]

5 —ア ミ ノ ー 7 — [ 卜 ラ ンス一 4 - ( 1 - 7 ミ ノ シク ロプロ ピル） 一 3 - ヒ ドロキシメ チルー 1 — ピロ リ ジニル] 一 1 ー シク ロプロ ピル一 6 —フルォロ

1 , 4 ー ジヒ ドロー 8 —メ チルー 4 —ォキソキノ リ ン一 3 —力ルボン酸

ト ラ ンス— i 一べンジルー 4 一 （ 1 一第三級ブ トキシカルボニルア ミ ノ シ ク ロプロ ピル） 一 3 — ヒ ドキシメ チルピロ リ ジン （ し 1 0 g , 3. 1 8 m m o 1 ) をエタ ノ ール （ 5 0 m l ) に溶角？し、 水酸化パラ ジゥム （ 5 0 0 m g ) を加え、 水素雰囲気下室温にて し 5 B寺間撹拌した。 反応懸濁液をセラ ィ ト澳過 （エタノ一ル洗浄） して溶媒を留去した。 残留物および 5 —ァ ミ ノ 一 1 ー シク ロプロ ピル一 6 , 7 — ジフルオロー 1 , 4 ー ジヒ ドロー 8 — メ チ ルー 4 —ォキソキノ リ ン一 3 —力ルボン酸 （ 4 7 l m g, 1. 6 0 m m o 1 ) をジメ チルスルホキシ ド （ 2 0 m l ) に溶解し、 窒素雰囲気下、 ト リェチ ルァ ミ ン （ 5 m l ) を加え、 1 5 0てにて 1 9時間撹拌した。 溶媒を留去後 、 残澄に 1 0 %クェン酸水溶液 （ 5 0 m l ) を加え、 ク ロ口ホルム （ 5 0 m 1 X 2 ) で抽出して油出液を無水硫酸ナ ト リ ウムにて乾燥後、 溶媒を留去し た。 残留物に濃塩 ¾ ( 5 m l ) を加え 1 時間撹拌した。 ここに水 （ 5 0 m 1 ) を加えク ロ口ホルム （ 5 0 m l x 2 ) で洗浄した。 水層を水酸化ナ ト リ ウ ム水溶液にて P H 1 2. 0 0 に調整し、 ク ロ口ホルム （ 5 0 m l x 2 ) で洗 浄した。 最後に 1 規定塩酸にて水層を p H 7. 4 0 に調整し、 ク ロ口ホルム

( 3 0 0 m 1 X 5 ) にて抽出した。 抽出液を無水硫酸ナ ト リ ゥムにて乾燥後 溶媒を留去し、 残留物をエタ ノ 一ルょり再結晶して標記の化合物 1 6 5 m g

( 3 8 ) を得た。

融点 ： 1 7 9 — 1 8 2 °C

Ή - N M R ( 4 0 0 MH z , C D C 1 ₃ ) <5 ： 8. 4 0 ( 1 H, s ) , 4 . 0 6 - 3. 9 7 ( 1 H , m) , 3. 8 5 - 3. 7 9 ( 1 H, m) , 3. 6 8 — 3. 4 8 ( 4 H, m) , 3. 4 7 - 3. 3 9 ( 1 H, m) , 2. 5 0 — 2. 4 0 ( 1 H, m) , 2. 4 2 ( 3 H, s ) , 1. 7 9 - 1 . 7 0 ( 1 H , m) , 1 . 1 7 - 1 . 0 3 ( 2 H, m) , 0. 8 2 - 0. 6 7 ( 2 H , m ) . 0. 6 7 - 0. 4 6 ( 4 H , m) .

元素分析値 ； C ₂₂H ₂₇ F N ₄ 0 と して

計算値 ； C , 6 1 . 3 8 ； Η, 6. 3 2 ； Ν 1 3 0 1

実測値 ； 6 1 . 1 5 ； Η. 6. 3 1 ； Ν 1 2 7 8

[参考例 2 - 1 ]

ェチル 3 — （ i —第三級ブ トキシカルボニルァ ノ シク ロプロピル） プロ ピオラー 卜

窒素雰囲気下、 ク ロロメチル ト リ メ チルホスホニゥ厶 クロ リ ド （ 5. 1 5 6 g , 1 4. 8 5 mm o l ) を無水テ ト ラ ヒ ドロフラ ン （ 3 0 m l ) に縣 濁し、 内温を一 5 5てに冷却後、 n—ブチルリ チウムの i . 6 8 M、 n—へ キサン溶液 （ 8. 8 7 m l , 1 4. 9 0 m m o 1 ) を 5分間で滴下した。 反 応縣濁液を氷冷下にて 3 0分、 室温にて 3時間撹拌した後、 内温を一 5 5 °C に冷却した。 この反応懸濁液に 1 _第三級ブ トキシカルボニルア ミ ノ シク ロ プロパンカルバルデアルデヒ ド （ 2. 4 9 8 g , 1 3. 5 0 mm o l ) を無 水テ トラ ヒ ドロフラ ン （ 1 0 m l ) に溶解した溶液を 1 0分間で滴下後、 一

5 0てで 1時間、 次いで氷冷下にて 3 0分間撹拌した。 反応縣濁液を - 7 8 °Cに冷却し、 1. 6 8 M、 n—ブチルリチウムの n—へキサン溶液 （ i 7. 6 8 m l , 2 9. 7 0 m m o I ) を i 0分間で滴下後、 — 7 8 °Cで 2 0分間 撹拌した。 この反応懸濁液にェチル クロ口ホルマー ト （ 1. 6 i m し 1

6. 8 8 mm 0 1 ) を滴下後、 反応縣濁液を— 7 8 °Cで 1. 5時間、 氷冷下 にて 1時間撹拌した。 氷冷下、 反応縣濁液に飽和食塩水 （ 3 0 m l ) を加え 、 有機層を分取後、 水層をジェチルエーテル （ 3 0 m l X 2 ) で抽出し、 合 わせた有機層を飽和食塩水 （ 3 0 m l ) で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥した。 濾過後、 液を減圧濃縮し、 残留物をフラ ッ シュシリ 力ゲルカラ ムク ロマ ト グラフィ ーに付し、 n—へキサン ： 酢酸ェチル = 5 ： 1 を用いた 溶出部から 2. 1 7 8 g ( 6 3. 9 %) の標記の化合物を無色油状物と して

1亓た

Ή - NMR ( 4 0 0 MH z , C D C ί ₃ ) 5 : 5. 0 4 (b r s , 1 H ) , 4. 2 7 ( q . J = 7. 1 6 H z . 2 H ) , 1. 4 4 ( s， 9 H ) . 1. 2 8 ( t , J = T . 1 6 H z , 3 H ) . 1. 1 5 (m, 2 H) . に 0 6 ( m, 2 H) .

[参考例 2 - 2 ]

ェチル 1 一ベンジル— 4 - ( 1 一第三級ブ トキシカルボニルア ミ ノ シク ロ プロ ピル） 一 3 — ピロ リ ン一 3 —カルボキシラー 卜

N—べンジルー N— （ n—ブ トキシメ チル） 卜 リ メ チルシ リ ノレメ チルア ミ ン （ 2. 0 0 6 g . 7. 1 7 6 mm o l ) 、 およびェチル 3 — ( 1 —第三 級ブ トキシカルボニルア ミ ノ シク ロプロ ピル） プロ ビオラ 一 卜 （ 1 . 1 3 6 g , 4. 4 8 5 mm 0 1 ) を乾燥したジク ロロ メ タ ン （ 9 m l ) に溶角？し、 室温で撹拌下、 1 . 0 M ト リ フルォロ酢酸のジク ロロメ タ ン溶液 （ 0. 7 2 m 1 , 0. 7 2 mm 0 1 ) を加え、 反応液を 3時間撹拌した。 反応液に飽和 重曹水 （ 2 0 m l ) を加え、 ジク ロロメ タ ン （ 2 0 m l x 3 ) で抽出 した。 合わせた有機層を飽和食塩水 （ 3 0 m l ) で洗浄後、 無水硫酸マグネ シウム にて乾燥した。 濾過後、 濾液を減圧濃縮し、 残留物をフラ ッ シュシ リ カゲル カラムク ロマ ト グラ フ ィ ーに付し、 ク ロ口ホルムを用いた溶出部から 1 . 4

4 9 g ( 8 3. 6 %) の標記の化合物を無色油状物と して得た。

' H - NMR ( 4 0 0 MH z , C D C 1 ₃ ) δ ： 7. 4 0 - 7. 1 1 (m,

5 H) , 5. 1 7 ( b r s . 1 H ) , 4. 1 2 ( q , J - 6. 8 3 H z , 2 H) , 3. 8 5 (m. 2 H ) , 3. 7 2 (m, 2 H ) , 3. 6 7 ( s , 2 H

) , 1 . 4 4 ( s , 9 H ) , 1 . 2 4 ( t . J = 6. 8 3 H z . 3 H ) . 1 . 1 4 (m, 2 H ) , 1 . 0 1 (m, 2 H ) .

[参考例 2 — 3 ]

ェチル シス一 1 一べンジル— 4 _ ( 1 一第三級ブ トキシ力ルボ二ルァ ミ ノ シ ク ロプロ ピル） ピロ リ ジン一 3 —カルボキシラ ー ト

窒素気流下、 ビス （ビシクロ [ 2. 2. 1 ] ヘプ夕一 2. 5—ジェン） 口 ジゥム （ I ) パ一ク ロラー ト （ 5 4. 5 m g . 0. 1 4 mm o l ) 、 および 1 , 2 — ビス （ジフエニルホスフイ ノ） ェ夕 ン （ 6 7. 4 m g , 0. 1 7 m m o 1 ) を乾燥、 脱気したメ タノ ール （ 2 5 m l ) に溶解し、 室温で 1 0分 間撹拌した。 この触媒溶液にェチル 1 一ベンジル— 4 一 （ 1 一第三級ブ ト キシカルボニルア ミ ノ シクロプロ ピル） 一 3 — ピロ リ ン一 3 —カルボキシラ — 卜 （ 1 . 0 9 0 g , 2. 8 2 0 mm o l ) を乾燥、 脱気したメ タノ ール （ 1 5 m l ) に溶解した溶液を加え、 この反応液を水素雰囲気下 （ 1 k g / c m² ) 、 室温にて 2. 5時間撹拌した。 反応液に活性炭 （ 1 g ) を加え、 室 温にて 3 0分間後、 セラィ 卜を通じて濾過 （メ タノ ール洗浄） し、 濾液を减 圧濃縮後、 残留物をフラ ッ シュ シ リ 力ゲル力ラムク ロマ ト グラフィ 一に付し 、 n —へキサン ： 酢酸ェチル = 5 : 1 を fflいた溶出部から し 0 7 l g ( 9 7. 8 %) の標記の化合物を無色結晶と して得た。

1 H - M R ( 4 0 0 MH z , C D C " ) (5 : 7. 4 0 - 7. 1 9 (m. 5 H ) , 5. 0 7 ( b r s , 1 H ) , 4. 1 3 ( q , J = 7. 3 3 H z , 2 H ) , 3. 6 3 ( s , 2 H ) , 2. 8 7 (m, 1 H ) , 2. 6 7 (m, 1 H ) , 2. 5 4 (m, 1 H ) , 2. 3 5 (m, 1 H) , 2. 1 5 (m. 1 H ) , 1 . 7 9 (m, 1 H ) . 1 . 4 6 ( s , 9 H ) , 1 . 2 3 ( t . J = 7. 3 3 H z , 3 H ) , 0. 8 5 (m, 2 H ) , 0. 6 9 (m, 2 H ) .

[参考例 2 - 4 ]

シ ス — 1 一べンジルー 4 一 （ 1 一第三級ブ トキシカルボ二ルァ ミ ノ ンクロブ 口 ピル〉 一 3 — ヒ ドロキシメチルピロ リ ジン

窒素雰囲気下、 水素化リ チウムアルミ ニウム （ i 9 5. 6 m . 5. 1 5 3 mm o 1 ) を無水テ トラ ヒ ドロフラ ン （ 4 0 m l ) に懸濁し、 一 1 5てに て撹拌下、 ェチル シス一 1 一べンジルー 4 一 （ 1 一第三級ブ トキシカルボ ニルア ミ ノ シク ロプロ ピル） ピロ リ ジン一 3 —カルボキシラー 卜 （ 1 . 0 0 1 g , 2. 5 7 7 mm o i ) を無水テ ト ラ ヒ ドロフラ ン （ 1 0 m l ) に溶解 した溶液を 1 5分間で滴下した。 反 tCSS濁液を氷冷下にて 3. 5時間撹拌後 、 冷却水 （ 5 m l ) を徐々に加え、 更に室温にて 1 5分間撹拌した。 反応^ 濁液をセライ 卜を通じて港.過 （ジェチルエーテル洗浄） し、 濾液を減圧濃縮 、 乾燥して、 8 3 3. 9 m g ( 9 3. 4 %) の標記の化合物を無色油状物と して得た。

' H - NMR ( 4 0 0 MH z , C D C 1 ₃ ) <5 ： 7. 3 9 - 7. 0 0 (m, 5 H ) , 5. 1 0 ( b r s , 1 H) , 3. 6 9 (m, 2 H) , 3. 5 8 ( s ， 2 H) , 2. 9 9 (m, 1 H) , 2. 6 1 (m, 1 H ) , 2. 5 1 (m, 1 H ) . 2. 2 7 (m, 1 H ) , 2. 0 0 (m, 1 H ) , 1 . 9 4 ( b r s ， 1 H ) , 1 . 7 4 (m. 1 H) . 1 . 2 ( s . 9 H ) , 0. 9 0 (m, 1 H) , 0. 7 4 - 0. 6 1 (m, 3 H ) .

[参考例 2 - 5 ]

シス一 4 — ( 1 一第三級ブ トキシカルボニルア ミ ノ シク ロプロピル） - 3 - ヒ ドロキシメチルピ口 リ ジン

シス一 1 一ベンジル一 4 — ( 1 一第三級ブ トキシカルボニルア ミ ノ シク ロ プロ ピル） 一 3 — ヒ ドロキシメ チルピロ リ ジ ン （ 8 2 0. 1 m g . 2. 3 7 6 mm o l ) をメ タ ノ ール （ 5 0 m l ) に溶解し、 5 %パラジゥム炭素触媒 (水分 ； 5 5. 6 %, 7 5 0 m g ) を加えた後、 水素加圧下 （ 4 . 5 k / c m² ) 一昼夜撹拌した。 触媒をセライ ト濾過 （メ タ ノ ール洗浄） により除 去後、 濾液を減圧濃縮して 5 7 8. 8 m g ( 9 1 . 0 %) の標記の化合物を 白色アモルフ ァ スと して得た。

Ή - NMR ( 4 0 0 MH z , C D C 1 ₃ ) 5 ： 5. 0 5 ( b r s , 1 H ) , 3. 7 2 (m, 2 H) ， 3. 1 5 (m, 2 H) , 2. 8 2 (m, 2 Η ) , 2. 2 9 (m. 1 H) . 1 . 9 4 ( b r , 2 H ) , 1 . 7 6 (m. 1 Η) , 1 . 4 2 ( s . 9 H ) , 0. 9 2 (m, 2 H ) , 0. 8 2 (m. 1 Η ) , 0 . 6 1 (m. 1 H) .

[実施例 2 ]

5 —ァ ミ ノ 一 7 — [シス一 4 一 （ 1 一ア ミ ノ シク 口プロ Ji。ル - 3 ——ヒ ドロ +シメ チ _l二 1 一 ピロ リ_ ^ ル丄一 1—— シクーロプロ ピル— 6 — フルオロー 1 , 4 - ジ ヒ ドロ 一 8 —メ チルー 4 —ォキソキノ リ ン一 3 —力ルボン酸

シス一 4 一 （ 1 一第三級ブ トキシカルボニルア ミ ノ シクロプロピル） 一 3 — ヒ ドロキシ メ チルピ α リ ジ ン （ 5 5 0. 1 m g , 2. i 4 6 m m o 1 ) を ジメ チルスルホキシ ド （ 1 5 m l ) に溶解し、 ト リ ェチルァ ミ ン （ 3. 5 m 1 ) 、 5 —ァ ミ ノ 一 1 —シク ロプロ ピル一 6 , 8 — ジフルォロ一 1 , 4 — ジ ヒ ドロ一 8 — メ チルー 4 —ォキソキノ リ ン一 3 —カルボン酸 （ 3 0 0. 2 m g , 1 . 0 2 0 mm o l ) を加え、 窒素雰！!気下、 1 5 0 °Cの油浴中で 2 2 時間撹拌した。 放冷後、 ジメチルスルホキシ ドを减圧留去し、 残留物をク ロ 口ホルム （ 1 0 0 m 1 ) に溶解後、 i 0 クェン酸水溶液 （ 1 0 0 m l ) , 次いで飽和食塩水 （ 5 0 m l ) で洗浄し、 有機層を無水硫酸マグネシゥムに て乾燥した。 濾過後、 濾液を減圧濃縮し、 氷冷下で残留物に濃塩酸 （ 1 0 ni 1 ) を滴下し、 1 時間撹拌した。 反応水溶液をジク ロロメ タ ン （ 2 0 m 1 X

4 ) 洗浄後、 水層を 1 5 %水酸化ナ 卜 リ ゥム水溶液にて p H 1 2 と し、 ジク ロロメ タ ン （ 2 0 m i x 2 ) で洗浄した。 この水溶液を I N塩酸にて p H 7

. 2 に調整し、 ク ロ口ホルム （ 1 0 0 m l X 4 ) にて抽出した。 合わせた有 機層を無水硫酸マグネ シウムにて乾燥し、 濾過後、 液液を減圧濃縮した。 得 られた粗生成物を 2 —プロパノ —ルージィ ソプロピルェ—テル系で再桔晶精 製し、 得られた結晶を 7 0 °Cにて 1 8時間减圧乾燥して 1 1 2. 4 m g ( 2

5. 6 %) の標記の化合物を黄色結晶と して得た。

融点 ： 1 5 8. 8 - 1 5 9. 9 °C (分解）

Ή - Ν M R ( 4 0 0 MH z , 0. 1 N - a 0 D ) δ ： 8. 3 9 ( s , 1 H ) ， 3. 9 9 (m. 1 H ) , 3. 8 0 ( d d , J - 1 1 . 2 3 , 5. 3 7 H z , 1 H ) , 3. 6 2 (m, 2 H) , 3. 5 1 ( d , J - 7. 3 2. 2 H ) . 3. 4 1 ( t , J = 7. 8 1 H z . 1 H ) , 2. 4 5 (m. 1 H ) . 2 . 3 7 ( s , 3 H ) . 1 . 7 1 ( q , J - 7. 8 1 . 1 H) , 1 . 1 8 (m , 2 H ) > 0. 7 4 (m, 1 H ) , 0. 7 0 (m, 1 H ) , 0. 5 5 (m, 4 H ) .

元素分折値 C H ₂ F N , 0„ と して

計算値 C , 6 1 . 3 8 ； H. 6. 3 2 ； , 1 3. 0 2

実測値 C, 6 1 . 2 5 ； H, 6. 3 2 ； N, 1 2. 7 4 [参考例 3 - 1 ]

( 3 R , _4 _S ) - 4 - ( 1 一ェ_卜 1Jン ル ルシク ロプロ ピル） 一 3 — メ チル— 1 一 [ ( S ) — 1 _ フ エニルェチル] 一 2— ピロ リ ドン

以下の反応は窒素雰囲気下にて行った。 ジイ ソプロピルェチルァ ミ ン （ 1 . 3 7 m l , 9. 7 5 1111710 】 ） のテ トラ ヒ ドロフラ ン溶液 （ 4 0 111 1 ) に — 7 8 °Cにて n—ブチルリ チウム （ 5. 3 9 m I , 1. 6 8 N, n—へキサ ン溶液， 9. 0 6 mm 0 1 ) を滴下した後、 0 °Cまで昇温し、 3 0分間撹拌 した。 これに— 7 8 °Cにて （ 4 S ) — 4 一 （ 1 一エ トキシカルボニルシク ロ プロピル） 一 1 一 [ ( S ) — 1 —フエニルェチル] 一 2— ピロ リ ドン （ 2. 1 0 g, 6. 9 7 mm o l ) のテ ト ラ ヒ ドロフラ ン溶液 （ 2 0 m l ) を滴下 した。 さ らに 1 5分間撹拌後、 ヨウ化メチル （ 2. 1 7 m l , 3 4. 8 mm o 1 ) を滴下し、 0 °Cまで昇温しながら 3 0分間撹拌した。 反応終了後、 氷 冷下にて飽和塩化ァンモニゥム水溶液 （ 1 5 0 m l ) を加えた後、 テ トラ ヒ ドロフラ ンを留去した。 残留物をクロ口ホルム （ 1 5 0 m l X 3 ) で抽出し 、 有機層を無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥して溶媒を留去した。 残留物をシ リ カ ゲルカラムク ロマ ト グラ フ ィ ー （シ リ カゲル 1 6 0 m l , 酢酸ェチル ： へキ サン = 2 ： 3 ) にて精製し、 標記の化合物 1. 9 0 g ( 8 7 %) を得た。

Ή - NMR ( 4 0 0 MH z , C D C 1 ₃ ) <5 ： 0. 6 7 - 0. 7 5 ( 2 H , m) , 1. 0 6 ( 3 H, t , J = 7. 3 3 H z ) , 1. 1 4 - 1. 1 9 ( 2 H, m) , 1. 2 4 ( 3 H. d, J - 7. 3 3 H z ) , 1. 5 2 ( 3 H, d , J = 7. 3 3 H z ) , 1. 9 8 ( 1 H, q . J = 9. 0 3 H z ) . 2. 4 0 ( 1 H, d q , J = 9. 0 3， 7. 3 3 H z ) , 2. 8 4 ( 1 H, t , J = 9. 0 3 H z ) , 3. 3 9 ( 1 H. t , J = 9. 0 3 H z ) , 3. 9 5 一 4. 0 6 ( 2 H, m) . 5. 5 3 ( 1 H, q , J = 7. 3 3 H z ) . 7. 2 8 - 7. 3 5 ( 5 H , m) .

[参考例 3 - 2 ]

( 3 R , 4 S ) - 4 - ( 1 一エ トキシカルボ二ルシク ロプロ ピル） 一 3 チル一 1 一 [ ( S ) — 1 —フ ヱニルェチル] 一 2 — ピロ リ ジ ンチオ ン

( 3 R, 4 S ) - 4 - ( 1 一エ トキンカルボニルシク ロプロ ピル） — 3 — メ チルー 1 一 [ ( S ) — 1 一フ エニルェチル] — 2 — ピロ リ ドン （ 8 5 g , 5. 8 7 mm o l ) をベンゼン （ 1 0 0 m l ) に溶解し、 ローソ ン （ L a w e s s o n ) 試薬 （ 1 . 3 1 g . 3. 2 4 m m o 1 ) を加え 2 0分間加 熱還流した。 反応終了後、 溶媒を留去し、 残留物をシ リ カゲルカラムクロマ ト グラ フ ィ 一 （シ リ カゲル 1 6 0 m 1 ， 酢酸ェチル ： へキサン = 1 ： ) に て精製し、 標記の化合物 1 . 8 O g ( 9 2 %) を得た。

Ή - NM R ( 4 0 0 MH z , C D C 1 ₃ ) δ 0. 6 3 — 0. 6 9 ( 2 Η . m) , 1 . 1 1 ( 3 H, t , J - 7. 0 8 H z ) . 1. 1 5 — 1 . 1 8 ( 2 H， m) , 1 . 4 1 ( 3 H. d , J = 7. 3 2 H z ) , 1 . 5 8 ( 3 H, d , J = 6. 8 4 H z ) , 2. 0 2 - 2. 0 8 ( 1 H , m ) , 2. 7 3 - 2 . 8 0 ( 1 H. m) , 3. 1 1 ( 1 H, d d . J = 7. 8 1 . 1 1 . 2 3 H z ) , 3. 6 5 ( 1 H. d d , J = 8. 7 9 , 1 1 . 2 3 H z ) , 3. 9 5 一 4. 0 6 ( 2 H, m) . 6. 4 4 ( 1 H , q , J = 6. 8 4 H z ) , 7. 2 8 - 7. 3 9 ( 5 H, m) .

[参考例 3 - 3 ]

— ( 3 S , 4 R ) — 3 - ( 1 — ェ トキ - カル ルンク ロプ—口 ピル） 一 4 —メ チルー 1 一 [ ( S ) — 1 ーフ ヱニルェチル] ピロ リ ジ ン

( 3 S , 4 R ) — 3 — （ 1 —エ トキンカルボ二ルンク ロプロピル） — 4 一 メ チルー 1 一 [ ( S ) — 1 一フ エニルェチル] 一 2—ピロ リ ジ ンチオ ン （ 1 . 8 0 g , 5. 4 3 mm o l ) をエタ ノール （ 1 0 0 m l ) に溶解し、 ラネ 一ニッ ケル （ 1 0 m ！ ) を加え 1 時間 3 0分加熱還流した。 反応終了後、 反 応液をセライ ト據過し、 濾液を減圧濃縮した。 残留物をクロロホルム （ 1 0 0 m l ) に溶角？し、 1 0 %ァ ンモニァ水溶液 （ 1 0 0 m l ) 、 水 （ 1 0 0 m 1 ) 、 飽和食塩水 （ 1 0 0 m l ) の順に洗浄後、 無水硫酸ナ ト リ ゥムにて乾 燥し、 溶媒を留去した。 残留物をシ リ 力ゲルカラムクロマ 卜グラフ ィ ー （シ リ カゲル 1 6 0 m し 酢酸ェチル ： へキサン = 1 ： 1 ) にて精製し、 標記の 化合物 5 5 8 m g ( 3 4 %) を得た。

Ή - NMR ( 4 0 0 MH z , C D C 1 ₃ ) o ： 0. 7 5 - 0. 8 3 ( 2 H , m) , 1 . 0 2 ( 3 H , d , J = 6. 8 4 H z ) , 1 . 1 1 - 1 . 1 4 ( 2 H, m) , 1 . 2 1 ( 3 H, t , J = 7. 0 8 H z ) . 1 . 3 0 ( 3 H, d， J = 6. 5 9 H z ) , 1 . 7 0 - 1 . 7 8 ( 1 H . m) , 2. 0 4 - 2 . 1 5 ( 1 H, m) , 2. 1 9 ( 1 H , d d , J = 6. 3 5 , 9. 0 3 H z ) , 2. 4 2 ( 1 H , d d , J = 9. 0 3 , 6. 8 3 H z ) , 2. 5 8 ( 1 H. t , J = 8. 5 5 H z ) , 2. 6 7 ( 1 H, t , J - 8. 5 5 H z ) , 3. 1 3 ( 1 H. q , J = 6. 5 9 H z ) . 4 0 5 - 4. 1 1 ( 2 H. m ) , 7. 2 1 - 7. 3 3 ( 5 H, m) .

[参考例 3 - 4 ]

( 3 S , 4 R ) — 1 一べンジルォキシカルボ二ルー 3 ( 1 一エ トキシカル ボニルンク ロプロ ピル） 一 4 一メチルピロ リ ジン

( 3 S , 4 R) — 3 — （ 1 一エ トキシカルボニルシク ロプロ ピル） 一 4 一 メ チルー 1 — [ ( S ) — 1 一フ エニルェチル] ピロ リ ジ ン （ 1 . 2 4 g , 4 . 1 3 m m 0 1 ) をジク ロロメ タ ン （ 4 O m l ) に溶解し、 ク ロルギ酸ベン ジル （ 0. 7 6 6 m l ， 5. 3 7 m m o 1 ) を滴下した。 滴下終了後、 反応 液を 1時間 3 0分加熱還流した。 反応終了後、 溶媒を留去し、 残留物をシ リ 力ゲルカラムク ロマ ト グラ フ ィ ー （シ リ カゲル 1 0 0 m し 酢酸ェチル ： へ キサン = 1 ： 4 ) にて精製し、 標記の化合物 1 . 1 7 g ( 8 8 %) を得た。 ' H - NMR ( 4 0 0 MH z , C D C 1 ₃ ) o ： 0. 6 9 - 0. 7 7 ( 2 H , m) , 1 . 0 4 ( 3 H, d d , J = 6. 8 3 , 7. 8 1 Η ζ ) , 1 . 2 0 - 1 . 2 6 ( 5 Η, m) , 1 . 7 5 - 1. 8 7 ( 1 Η, m) , 2. 2 7 - 2 . 3 7 ( 1 Η, m) , 2. 9 1 ( 1 Η, d t , J = 2. 9 3. 1 0. 2 5 Η ζ ) , 3. 3 2 ( 1 Η. d d , J = 1 0. 7 4 , 2 1 . 4 9 Η ζ ) , 3. 5 9 — 3. 7 5 ( 2 Η , m) , 4. 0 7 - 4 . 1 3 ( 2 Η , m) , 5. 1 2 ( 2 Η , s ) , 7. 2 1 - 7. 3 3 ( 5 Η , m ) .

[参考例 3 — 5 ]

J_- [ ( 3 S , 4 R ) - 1 一ベンジルォキンカルボ二ルー 4 ： メ チル一 3 — ピロ リ ジニル] シク ロプロパンカルボン酸

( 3 S . 4 R ) — 1 一べンジルォキシカルボ二ルー 3 — ( 1 —エ トキン力 ルポニルシク ロプロ ピル） _ 4 —メ チルピロ リ ジン （ 1 . 1 7 g , 3. 6 6 mm 0 1 ) をエタ ノ ール （ 1 0 0 m 1 ) に溶解し、 1規定水酸化ナ ト リ ウム 水溶液 （ 1 1 m l ) を加え、 8時間加熱還流した。 反応終了後、 溶媒を留去 して残留物に 0. 5規定塩酸水溶液 （ 3 0 m ! ) を加えた。 これを酢酸ェチ ル （ 5 0 m l X 3 ) にて抽出し、 有機層を水 （ 5 0 m l ) および飽和塩化ナ 卜 リ ゥム水溶液 （ 5 0 m l ) の順にて洗浄した。 これを無水硫酸ナ ト リ ウム にて乾燥後、 溶媒を留去し、 標記の化合物 1 . 2 0 gを定量的に得た。

' H - N M R ( 4 0 0 M H z , C D C 1 ₃ ) o ： 0. 7 7 - 0. 8 5 ( 2 H , m) , 1 . 0 5 C 3 H, t , J - 6. 8 4 H z ) , 1 . 2 5 — 1 . 3 5 (

2 H, m) , 1 . 6 9 ( 1 H , q , J = 9. 5 7 H z ) . 2. 3 4 - 2. 4 6 ( 1 H, m) , 2. 9 0 ( 1 H , d d , J - 6. 3 5 , 9. 5 7 H z ) ,

3. 3 9 C 1 H, t , J - 1 0. 2 6 H z ) , 3. 5 9 - 3. 7 5 ( 2 H, m) . 5. 1 2 ( 2 H, s ) , 7. 3 0 - 7. 3 8 ( 5 H, m ) .

[参考例 3 - 6 ]

( 3 R, 4 R ) 一 1 —ベンジルォキシカルボ二ルー 3 — ( 1 一第三級ブ トキ シカルボニルア ミ ノ シク ロプロ ピル） 一 4 一メ チルピロ リ ジン

1 一 [ ( 3 S , 4 R ) — 1 —べンジルォキシカルボ二ルー 4 — メ チルー 3 一 ピロ リ ジニル] シク ロプロパンカルボン酸 （ 1 . 2 0 g , 3. 6 6 mm 0 1 ) を第三級ブチルアルコール （ 5 0 m 1 ) に溶解し、 ジフ エニルリ ン酸ァ ジ ド （ 0. 9 4 6 m l , 4. 3 9 m m o 1 ) および 卜 リ エチルァ ミ ン （ に 0 2 m l , 7. 3 2 mm o l ) を加え、 1 9時間加熱還流した。 反応終了後 、 溶媒を留去し、 残留物をシリ 力ゲルカラムク ロマ ト グラフィ ー （シ リ カゲ ル 1 2 0 m し 酢酸ェチル ： へキサン = 1 ： 2 ) にて精製し、 標記の化合物 0. 7 9 3 g ( 5 8 % ) を得た。

Ή - NMR ( 4 0 0 MH z , C D C 1 ₃ ) <5 ： 0. 5 2 - 0. 6 0 ( 1 H ， m) , 0. 7 0 - 0. 8 2 ( 2 H, m) , 0. 9 0 — 1 . 0 1 ( 1 Η, m ) . 1 . 1 5 ( 3 H, d , J = 5. 3 7 H z ) , 1 . 4 1 ( 9 H, s ) , 1 . 3 - 1 . 5 0 ( 1 H , m) , 2 . 0 8 - 2. 1 7 ( 1 H, m) , 2. 9 1 ( 1 H , d t , J - 5. 8 6 , 1 0. 2 6 H z ) , 3. 2 8 ( 1 H, t， J - 1 0. 2 6 H z ) , 3 - 5 7 - 3. 7 3 ( 2 H , m) , 4 . 8 0 ( 1 H , d , J = 7. 8 2 H z ) , 5. 1 2 ( 2 H . s ) , 7. 2 9 - 7. 3 7 ( 5 H, m) .

[実施例 3 ]

5 —ァ ミ ノ 一 7 — [ ( 3 R, 4 R) - 3 - ( 1 一ア ミ ノ シク ロプロ ピル） - 4 - メ チルー 1 一 ピロ リ ジニル] — 6 —フルオロー 1 - [ ( 1 R , 2 S ) - ?. 一 フルォロ シク ロプロ ピル] 一 j , 4 ー ジ ヒ ドロー 8 — メ チル一 4 ーォキ ソキノ リ ン一 3 —力ルボン酸

( 3 R. 4 R ) 一 1 一べンジルォキシカルボ二ルー 3 — ( 1 —第三級ブ 卜 キシカルボニルア ミ ノ シク ロプロ ピル） 一 4 一 メ チルピロ リ ジ ン （ 7 9 3 m g , 2. 1 2 mm o l ) をエタ ノ ール （ 5 0 m l ) に溶解し、 5 %パラ ジゥ ム炭素 （ 7 9 0 m g ) を加え 5気圧にて水素添加した。 反応終了後、 5 %パ ラ ジウム炭素を濾去し、 エタ ノ ールを留去した。 残留物をジメ チルスルホキ シ ド （ 8 m 1 ) に溶解し、 ト リ ェチルァ ミ ン （ 2 m 1 ) 、 5 —ア ミ ノ ー 6， 7 — ジフルォロ一 1 一 [ ( 1 R, 2 S ) 一 2 — フルォロ シク ロプロ ピル] 一 1 , 4 ー ジヒ ドロー 8 — メ チルー 4 一ォキソキノ リ ン一 3 —力ルボン酸 （ 3 3 0 m g , 1. 0 6 mm o 1 ) を加え 1 5 0 °Cにて 1 8時間撹拌した。 反応 終了後、 ジメ チルスルホキシ ドを留去し、 残留物にク ロ口ホルム （ 1 0 0 m 1 ) を加え、 1 0 %クェン酸 （ 1 0 0 m l ) 、 飽和食塩水 （ 1 0 0 m l ) の 順に洗浄した。 有機層を無水硫酸ナ ト リ ウムにて乾燥後、 溶媒を留去した。 残留物に氷冷下、 濃塩酸 （ 1 O m l ) を滴下し、 室温にて 1 時間撹拌 （した 。 反応終了後、 反応液をジクロロメ タ ン （ 2 0 m l ) にて洗浄した。 水層を 水酸化ナ 卜 リ ゥム水溶液にて p H 1 2 と した後塩酸にて p H 7. 4 に調整し 、 ク ロ口ホルム （ 1 0 O m l X 4 ) にて抽出した。 有機層を合わせて無水硫 酸ナ ト リ ウムにて乾燥後、 溶媒を留去した。 残留物をシ リ カゲル薄層ク ロマ 卜 グラフ ィ 一に付し、 クロ口ホルム ： メ タ ノ ール = 3 ： 1 混合液の下層で展 開後かきと ったシ リ カゲルを同溶媒にて抽出した。 溶媒を留去し、 得られた 残留物を 1 規定の塩酸水溶液 （ 6 m l ) に溶解し、 室温にて 1 0分間撹拌し た。 溶媒を留去後、 得られた組成績体をイ ソプロ ピルアルコールより再結晶 し、 2 0. 1 m g ( 4 %) の標記の化合物を得た。

融点 ： 2 0 3 - 2 0 5て （分解）

[ " ] _D ²⁴ =— 1 6 2. 9 3 , ( c - 0. 2 0 5. 0. 1 N水酸化ナ 卜 リ ウ ム水溶液） .

Ή - NMR ( 4 0 0 MH z , 0. 1 - N a 0 D ) δ 0. 3 5 - 0. 4

1 ( 1 H, m) , 0. 4 8 - 0. 6 0 ( 3 Η, m) , 1 1 0 - 1 . 1 5 (

1 Η, m) , 1 . 1 2 ( 3 Η, d , J - 6. 3 5 Η ζ ) 1 . 4 0 - 1 . 5

5 ( 2 Η. m) . 2. 2 6 ( 3 Η. s ) , 2. 1 8 — 2 2 4 ( 1 Η, m) , 3. 3 0 ( 1 Η , t , J = 8. 5 5 Η ζ ) , 3. 2 9 3. 5 1 ( 2 Η. m) , 3. 7 6 - 3. 7 8 ( 1 Η, m) , 3. 8 9 — 3 9 4 ( 1 Η, m)

4 . 9 6 ( 1 Η, d m. J = Η ζ 6 5 9 1 ) 8. 2 5 ( 1 Η, d . J 2. 9 3 Η ζ ) .

元素分祈値 C ₂₂Η ₂₆ F 2 Ν , 0 a · H C 1 1 2 5 Η ₂ 0と して

計算値 C , 5 3. 7 7 ； Η, 6. 0 5 Ν 1 1 . 4 0

実測値 C , 5 3. 6 8 ； Η, 6. 0 5 Ν 1 1 . 1 2

[参考例 4 1 J

4 一 （ S ) ( 1 ーェ 卜キシカルボニルシク ロプロ ピル） 一 3 — （ R ) — ヒ ドロキシー 1 [ 1 ( S ) 一フエニルェチル] 一 2 — ピロ リ ドン

窒素雰囲気下、 ジイ ソプロピルア ミ ン （ 3. 9 3 m l , 2 8. 0 m m o 1

) を無水テ トラ ヒ ドロフラ ン （ 2 0 0 m l ) に溶解し、 一 7 8 °Cに冷却した 後、 1 . 6 9 M、 n —ブチルリ チウムの n —へキサン溶液 （ 1 5. 9 m l , 2 6. 9 mm 0 1 ) を 1 0分間で滴下した。 反応液を 0でにて 2 0分間攪拌 した後、 一 7 8 °Cに冷却し、 4 一 ( S ) 一 （ 1 —エ トキシカルボニルシク ロ プロ ピル） 一 1 一 [ 1 — ( S ) — フ エニルェチル] 一 2 — ピロ リ ドン （ 6.

7 4 g , 2 2. 4 mm o l ) の無水テ ト ラ ヒ ドロフラ ン溶液 （ 4 0 m l ) を 1 5分間で滴下した。 反応液を一 7 8 にて 1 0分間攪拌した後、 同温にて 乾燥した酸素を用いて系内を酸素雰囲気と した。 反応液を一 7 8 °Cにて 2 0 分間攪拌後、 反応液に飽和塩化ア ンモウニゥム水溶液 （ 2 0 0 m l ) を加え た。 これを室温まで昇温した後、 有機層を分取した。 水層をジェチルエーテ ル （ 2 0 0 m 1 X 2 ) で抽出し、 合わせた有機層を無水硫酸マグネシゥムに て乾燥した。 濾過後、 i、液を減圧濃縮し、 残留物をフラ ッ シュ シ リ カゲルク 口マ トグラフ ィ 一に付し、 n —へキサン ： 酢酸ェチル = 2 ： 1 を用いた溶出 部から 5. 2 1 g ( 7 3 %) の標記の化合物を無色油状物と して得た。

1 H - N M R ( 4 0 0 MH z , C D C 1 ₃ ) 6 : 0. 8 6 — 0. 9 6 ( 2 H . m) . 1 . 1 3 ( 3 H , t , J - 7. 0 8 H z ) , 1 . 1 8 - し 3 0 (

2 H , m) , 1 . 5 6 ( 3 H, d . J - 6. 9 2 H z ) , 2. 3 8 ( 1 H. d d , J = 1 8. 0 6 , 9. 2 8 H z ) , 2. 8 1 ( 1 H, t , J = 9. 2

8 H z ) , 3. 5 0 ( 2 H, t , J = 9. 2 8 H z ) , 3. 9 9 - 4. 0 7 ( 2 H . m) , 4. 1 1 ( 1 H , d , J = 9. 2 8 H z ) , 5. 4 8 ( 1 H

, q . J = 6. 9 2 H z ) . 7. 2 6 - 7. 3 6 ( 5 H, m) - [参考例 4 — 2 ]

3 — (R ) —第三級プチルジメ チルシ リ ルォキシ一 4 _ ( S ) ― ( 1 一エ ト キシカルボニルシク ロプロ ピル） 一 1 — [ 1 一一（ S ) —フ iニルェチル]

4 — ( S ) - ( 1 —エ トキンカルボニルシク ロプロ ピル） 一 3— ( R ) 一 ヒ ドロキシー 1 一 [ 1 一 （ S ) — フ エニルェチル] 一 2 — ピロ リ ドン （ 7. 2 6 g, 2 2. 8 7 mm 0 1 ) を無水ジメ チルホルムア ミ ド （ 7 5 m l ) に 溶解し、 イ ミ ダゾール （ 3. 9 0 g, 5 7. 3 mm 0 1 ) を加えた後、 室温 にて 1 0分間攪拌した。 これに第三級ブチルク ロロ ジメ チルシラ ン （ 4. 3

2 g , 2 8. 7 mm o l ) を加え、 4時間攪拌した。 溶媒を減圧濃縮した後 、 残留物を酢酸ェチル （ 3 0 0 m l ) に溶解し、 水 （ 1 5 0 m 1 ) 、 飽和重 曹水 （ 1 5 0 m i X 5 ) 、 飽和食塩水 （ 1 5 0 m l ) の順に洗浄後、 無水硫 酸ナ ト リ ウムにて乾燥した。 濾過後、 濾液を減圧濃縮し、 残留物をフラ ッ シ ュ シ リ カゲルク ロマ ト グラフ ィ ーに付し、 n—へキサン ： 酢酸ェチル = 6 ： 1 を用いた溶出部から 8. 7 4 g ( 8 8 %) の標記の化合物を無色油状物と して得た。

Ή - NMR ( 4 0 0 MH z , C D C 1 ₃ ) δ ： 0. 0 4 3 ( 3 Η, s ) , 0. 1 2 2 ( 3 H, s ) ， 0. 5 4 — 0. 6 3 ( 1 H, m) , 0. 7 9 ( 9 H, s ) , 0. 9 5 ( 3 H, t , J = 7. 0 8 H z ) , 1. 0 3 - 1. 1 5 ( 3 H, m) ， 1. 3 8 ( 3 H, d. J = 6. 9 8 H z ) . 1. 6 1 - 1. 9 0 ( 1 H, m) . 2. 8 3 ( 1 H, t . J = 9. 2 8 H z ) . 3. 1 3 ( 1 H, t . J = 9. 2 8 H z ) , 3. 8 1 - 3. 9 0 ( 2 H , m) , 4. 4 8 ( 1 H, d , J = 9. 2 8 H z ) , 5. 3 6 ( 1 H, q, J = 6. 9 6 H z ) , 7. 1 - 7. 1 9 ( 5 H, m) .

[参考例 4 一 3 ]

3 — _(R) —第三級プチルジメ チルシリルォキシ一 4 — ( S ) 一 （ 1 一エ ト キシカルボニルシク ロプロ ピル） 一 1 — [ 1 一 （ s ) — フェニルェチル， 2 — ピロ リ ジ ンチオ ン

3 — （ R ) —第三級プチルジメ チルシ リ ルォキシ— 4 一 ( S ) 一 （ 1 —ェ トキシカルボニルシク ロプロ ピル） 一 1 一 [ 1 一 （ S ) — フ ヱニルェチル] 一 2 _ ピロ リ ドンを乾燥ベンゼン （ 2 0 0 m l ) に溶解し、 口一ソ ン （ L a w e s s o n ) 試薬 （ 4. 4 9 g , 1 1 . 1 m m o 1 ) を加え、 3時間加熱 還流した。 反応液を放冷後、 ベンゼンを减圧留去し、 残留物をフラ ッ シュ シ リ カゲルク ロマ ト グラ フ ィ ーに付し、 n —へキサン ： 酢酸ェチル = 4 ： 1 を 用いた溶出部から 7. 9 6 g ( 8 8 ) の標記の化合物を淡黄色油伏物と し て得た。

Ή - NMR ( 4 0 0 MH z , C D C 1 , ) <5 ： 0. 1 7 6 ( 3 H, s ) , 0. 3 2 7 ( 3 H , s ) , 0. 6 3 - 0. 6 8 ( 1 H , m) , 0. 9 2 — 0 . 9 5 ( 1 Η . m) , 0. 9 5 ( 9 Η , s ) , 1 . 1 1 ( 3 Η, t , J = 7 . 0 8 Η ζ ) , 1 . 1 5 - 1 . 2 0 ( 1 Η , m ) , 1 . 2 9 — 1 . 3 4 ( 1 Η. m) , 1 . 5 8 ( 3 Η, d , J = 6. 8 4 Η ζ ) , 1 . 6 8 — 1 . 7 9 ( 1 Η, m) , 3. 2 7 ( 1 Η, t , J - 1 0. 7 4 Η ζ ) , 3. 4 4 ( 1 Η, d d . J = 1 0. 7 4 , 8. 7 9 Η ζ ) , 3. 9 9 - 4 . 0 1 ( 2 Η , m) , 4 . 9 3 ( 1 Η， d , J = 8. 3 0 H z ) , 6. 3 8 ( 1 Η, q , J = 6. 8 4 Η ζ ) . 7. 4 4 - 7. 4 6 ( 5 Η, m) .

[参考例 - 4 ]

3 - ( S ) 一第三級プチルジメ チルシ リ ルォキシ一 4 一 (R) - ( 1 一エ ト キシカルボニルシク ロプロ ピル） 一 1 一 [ 1 — ( S ) —フ エニルェチル] ピ □ リ ジ ン

3— (R ) —第三級プチルジメ チルシ リ ルォキシ一 4 一 ( S ) - ( 1 ーェ 卜キシカルボニルシク ロプロ ピル） — 1 — [ 1 一 （ S ) —フ エニルェチル] 一 2 — ピロ リ ジ ンチオ ン （ 7. 9 6 g , 1 7. 7 4 mm o l 〉 を無水エタ ノ —ル （ 4 9 0 m l ) に溶解し、 ラネーニッケル触媒 （ 2 5 m l ) を加えた後 、 4 0分間加熱還流した。 触媒をセライ ト濾過 （エタ ノ ール洗浄） によ り除 去後、 濾液を減圧濃縮した。 残留物をク ロ口ホルム （ 4 0 0 m l ) に溶角？し 、 1 0 %ア ンモニア水溶液 （ 3 0 0 m l ) 、 水 （ 3 0 0 m l ) 、 飽和食塩水 ( 3 0 0 m l ) の順に冼浄後、 無水硫 S ナ 卜 リ ゥムにて乾燥した。 濾過後、 濾液を減圧濃縮し、 残留物をフラ ッ シュシ リ 力ゲルクロマ ト グラフィ ーに付 し、 η—へキサン ： 酢酸ェチル = 6 ： i を用いた溶出部から 5. 4 8 g ( 7 4 % ) の標記の化合物を無色油状物と して得た。

Ή -NMR ( 4 0 0 MH z . C D C " ) 5 : 0. 0 2 3 ( 3 H . s ) , 0. 0 3 8 ( 3 H, s ) . 0. 6 1 — 0. 6 4 ( 1 H. m) , 0. 8 3 - 0 . 8 5 ( 1 H. m) . 0. 8 4 ( 9 H, s ) , 1. 1 1 - 1. 1 3 ( 2 H, m) , 1. 1 7 ( 3 H, t , J = 7. 3 3 H z ) , 1. 2 9 ( 3 H, d , J = 6. 8 3 H z ) , 1. 7 4 - 1. 7 9 ( 1 H, m) . 2. 3 5 ( 1 H. t , J = 9. 2 7 H z ) , 2. 6 2 - 2. 6 7 ( 1 H. m) ， 2. 7 4 - 2. 7 7 ( 1 H , m) , 3. 1 6 ( 1 H , q , J = 6. 5 1 H z ) , 4. 0 0 - 4. 0 6 ( 2 H, m) , 4. 3 3 - 4. 3 7 ( 1 H, m) , 7. 2 3 - 7. 3 0 ( 5 H, m) .

[参考例 4 - 5 ]

1 一べン ジルォキシカルボニル _ 3 — ( S ) 一第三級ブチルジメ チルシ リ ル ォキシ一 4 一 ( R ) - ( 1 一エ トキシカルボ二ルシク 口プロ ピル） ピロ り ジ ン

3— ( S ) —第三級プチルジメチルシ リ ルォキシ一 4 一 (R) - ( 1 ーェ トキシカルボニルシク ロプロ ピル） 一 1 一 [ 1 — ( S ) —フヱニルェチル] ピロ リ ジン （ 5. 4 8 g , 1 3. 1 5 m m 0 1 ) を乾燥ジクロロメ タ ン （ 1

2 0 m l ) に溶解し、 氷冷下、 ク口ルギ酸べンジル （ 3. 7 6 m l , 2 6.

3 mm 0 1 ) を滴下した。 反応液を 2時間加熱還流した後、 ジク ロロメ タ ン を減圧留去した。 残留物をフラ ッ シュシ リ 力ゲルク ロマ ト グラフィ ーに付し 、 n—へキサン ： 酢酸ェチル = 5 : 1 を用いた溶出部から 4. 5 2 g ( 7 7 %) の標記の化合物を無色油状物と して得た。

Ή - MR ( 4 0 0 MH z , C D C 1 ₃ ) 5 ： 0. 0 4 9 ( 6 H , s ) , 0. 6 6 - 0. 7 1 ( 1 H， m) ， 0. 8 7 ( 9 H, s ) , 0. 9 3 — 0. 9 7 ( 1 H , m) , 1. 0 4 - 1. 0 8 ( 1 H. m) , 1. 2 2 ( 3 H, t , J = 3. 4 2 H z ) , 1. 3 6 - 1. 3 9 ( 1 H , m) . 1. 7 7 - 1. 8 7 ( 1 H , m) , 3. 0 8 ( 1 H, t , J = 8. 2 9 H z ) , 3. 4 3 ( 1 H, q , J = 1 0. 4 2 H z ) , 3. 6 0 - 3. 8 2 ( 2 H, m) , 4. 0 8 - 4. 1 6 ( 2 H, m) , 4. 5 4 - 4. 6 3 ( 1 H , m ) , 5. 1 0 一 5. 1 8 ( 2 H, m) , 7. 2 9 - 7. 3 5 ( 5 H , m) .

[参考^ 4 一 6 ]

1 —ベンジルォキシカルボ二ルー 3— ( S ) ー ヒ ドロキシー 4 一 ( R ) - (

1 一エ トキシカルボニルシクロプロピル） ピロ リ ジン

TBDMS

1 —ベンジルォキシカルボ二ルー 3 — ( S ) 一第三级ブチルジメ チルシ リ ルォキシ一 4 一 ( R ) 一 （ 1 —エ トキシカルボニルシク ロプロピル） ピロ リ ジン （ 1 . 7 9 g . 4 . O O mm o l ) をテ トラ ヒ ドロフラ ン （ 4 0 m l ) に溶解し、 氷冷下、 1 . 0 Mフ ッ化テ トラプチルアンモニゥ厶のテ トラ ヒ ド 口フラ ン溶液 （ 5. 3 3 m l , 5. 3 3 m ni o 1 ) を滴下した。 室温にて反 応液を 3 0分間攪拌した後、 テ トラ ヒ ドロフラ ンを减圧留去した。 残留物を フラ ッ シュシ リ カゲルク ロマ トグラフィ ーに付し、 n —へキサン ： 酢酸ェチ ル = 1 ： 1 を用いた溶出部から 1 . 0 4 g ( 7 6 %) の標記の化合物を無色 油状物と して得た。

Ή - N M R ( 4 0 0 MH z , C D C 1 ₃ ) 6 : 0. 8 0 — 0. 8 9 ( 2 H . m) . 1 . 2 1 - 1 . 2 8 ( 5 H . m ) , 2. 5 7 - 2. 7 3 ( 1 H , m ) , 2. 8 5 - 2. 9 8 ( 1 Η, m) , 3. 2 3 - 3. 3 3 ( 2 Η, m ) , 3. 6 2 - 3. 6 7 ( 1 Η, m) , 3. 8 2 - 3. 9 9 ( 1 Η, m) , . 1 0 - 4. 2 5 ( 3 Η, m) , 5. 1 2 ( 2 Η. s ) , 7. 2 8 - 7. 3 9 ( 5 Η, m) .

[参考例 4 一 7 ]

1 - [ 1 一べンジルォキシカルボニル _ 4 — ( R ) —メ トキシー 3 二 （ S ) 一 ピロ リ ジニル] シクロプロパンカルボン酸

窒素雰囲気下、 6 0 %水素化ナ ト リ ウム （ 0. 1 4 9 g， 3. 7 3 mm 0 1 ) を無水テ 卜ラ ヒ ドロフラ ン （ 2 0 m l ) に懸濁し、 0 °Cに冷却した後、 1 一べンジルォキシカルボ二ルー 3 — ( S ) ー ヒ ドロキシ— 4 一 ( R ) 一 ( 1 一エ トキンカルボニルシク ロプロ ピル） ピロ リ ジン （ 0. 9 8 g , 2. 9 2 mm 0 〗 ） の乾燥テ トラ ヒ ドロフラ ン溶液 （ 2 0 m 1 ) を 5分間で滴下し た。 反応液を氷冷下にて 1 5分間攪拌した後、 氷冷下にてジメチル硫 ( 0 . 4 4 1 m l , 4. 6 6 mm o l ) を滴下した。 室温にて反応液を 4時間攪 拌した後、 水 （ 0. 5 m l ) を加え、 テ ト ラ ヒ ドロフラ ンを减圧留去した。 残留物をエタ ノ ール （ 4 O m l ) に溶解し、 室温にて、 1 M水酸化ナ ト リ ウ ム水溶液 （ 8. 7 6 m l ) を滴下した。 反応液を 2時間加熱還流後、 ェ夕 ノ ―ルを減圧留去した。 残留物に氷冷下で 1 M塩酸水溶液 （ 1 5 m l ) を滴下 して酸性と した後、 酢酸ェチル （ 5 0 m l X 3 ) にて抽出した。 全ての有機 層を合わせて 1 N塩酸水溶液 （ 5 0 m l ) および飽 □食塩水 （ 5 0 m l ) に て洗浄後、 無水硫酸ナ ト リ ウムにて乾燥した。 濾過後、 濾液を減圧濃縮し、 0. 9 3 5 g (定量的） に標記の化合物を無色アモルフ ァ スと して得た。

'Η - NMR ( 4 0 0 MH z , C D C " ) 5 : 0. 8 4 - 0. 8 9 ( 1 H , m) , 0. 8 9 - 1. 0 1 ( 1 Η . m ) , 1. 2 5 — 1. 3 5 ( 2 Η , m ) , 2. 3 3 - 2. 4 0 ( 1 Η , m) , 3. 2 2 - 3. 3 0 ( 2 Η, m) , 3. 3 5 ( 3 Η, s ) , 3. 7 4 - 3. 9 1 ( 3 Η, m) , 5. 1 2 ( 2 Η . s ) , 7. 3 2 - 7. 3 8 ( 5 Η, m ) .

[参考例 4 一 8 ]

1 —ベンジルォキシカルボ二ルー 4 一 ( R ) - ( 1 —第三級ブ トキシカルボ ニルア ミ ノ ンク ロプロ ピル） 一 3— (R) — メ トキシ ピロ リ ジ ン

1 - [ 1 一べンジルォキシカルボ二ルー 4 一 ( R ) ーメ トキシー 3 — ( S ) 一 ピロ リ ジニル] シク ロプロパンカルボン酸 （ 7 1 3 m g , 2. 2 2 mm o 1 ) を第三級ブチルアルコール （ 2 O m l ) に溶解し、 ジフ ヱニルリ ン酸 アジ ド （ 6 2 3 〃 し 2. 8 9 m m 0 I ) 、 および 卜 リ エチルァ ミ ン （ 7 7 5 1 , 5. 5 6 mm 0 1 ) を加え、 反応液を室温にて 2 0分間攪拌した後 、 1 9時間加熱還流した。 反応液を放冷後、 減圧濃縮し、 残留物をフラ ッ シ ュ シ リ カゲルク ロマ ト グラ フ ィ ーに付し、 n —へキサ ン ： 酢酸ェチル = 3 ： 2 を用いた溶出部から （ 4 3 1 m g , 5 0 %) の標記の化合物を無色油状物 と して得た。

' Η - NMR ( 4 0 0 MH z . C D C 1 ₃ ) o ： 0. 6 5 - 0. 9 7 ( 4 H ， m) , 1 . 3 9 , 1 . 4 1 ( t o t a l 9 H, e a c h s ) , 2. 0 3 - 2. 0 7 ( 1 H , m) , 3. 3 2. 3. 3 4 ( t o t a l 3 H, e a c h s ) , 3. 2 8 - 3. 4 6 ( 2 H , m) , 3. 9 5 - 4. 0 6 ( 1 H , m) , 5. 1 3 ( 2 H, s ) , 7. 2 9 - 7. 3 8 ( 5 H, m) .

[実施例 4 ]

5 _ア ミ ノ ー 7 — [ 4 一 （R) — （ 1 一ア ミ ノ シク ロプロ ピル） 一 3 - ( R ) —メ トキシー 1 一 ピロ リ ジニル] 一 6 —フルオロー 1二 [ 2 一 （ S ) -—フ ルォ口—一 1 （ R ) — シク ロル口 ピル] 一 し 4 ー ジヒ ドロ一 8 —メ チルー 4 一ォキソキノ リ ン一 3 —力ルボン酸

1 —ベンジルォキシカルボニル— 4 一 ( R ) - ( 1 一第三級ブ トキシカル ボニルア ミ ノ シク ロプロ ピル） 一 3 — （ R ) —メ 卜キシ ピロ リ ジ ン （ 5 5 0 m g , 1 . 4 1 mm o l ) をエタ ノ ール （ 4 0 m l ) に溶解し、 5 %パラ ジ ゥム炭素触媒 （水分 5 5. 6 % ； 5 5 0 m g ) を加えた後、 水素加圧下 （ 4 . 5 k g / c m ² ) , 4時間攪拌した。 触媒をセライ ト濾過 （メ タ ノ ール洗 浄） により ;慮去後、 濾液を減圧濃縮した。 残留物をジメ チルスルホキシ ド （ 5 m l ) に溶解し、 5 —ァ ミ ノ 一 6 , 7 - ジフルオロー 1 — [ 2 — ( S ) ― フルオロー 1 — (R) — シク ロプロ ピル] — 1 , 4 ー ジヒ ドロ一 8 —メ チル — 4 一ォキソキノ リ ン一 3 —力ルボン酸 （ 2 4 9. 8 m g , 0. 8 0 mm o 1 ) 、 および ト リ ェチルァ ミ ン （ 3 m l ) を加え、 窒素 囲気下、 1 2 0 °C の油浴中で 2 日間攪拌した。 放冷後、 ジメ チルスルホキシ ドを減圧留去し、 残留物をク ロロホルム （ 1 0 0 m 1 ) に溶 後、 1 0 %クェン酸水溶液 （ 5 O m l X 2 ) 、 次いで飽和食塩水 （ 1 0 O m l ) で洗浄し、 有機層を無水硫 酸マグネシウムにて乾燥した。 濾過後、 液液を減圧濃縮し、 氷冷下で残留物 に濃塩酸 （ 1 0 m l ) を滴下した後、 室温にて 1 時間攪拌した。 反応液に水

( 2 0 m l ) を加えた後、 水溶液をジク ロロメ タ ン （ 5 0 m l X 3 ) で洗浄 後、 水酸化ナ 卜 リ ゥ厶水溶液にて p H 1 1 に調整し、 ジク ロロメ タ ン （ 5 0 m 1 X 2 ) にて洗浄した。 これを濃塩酸にて p H 7. 4 に調整し、 ク ロロホ ルム （ 1 5 0 m l X 3 ) にて抽出した。 合わせた有機層を無水硫酸ナ 卜 リ ウ ムにて乾燥し、 濾過後、 濾液を減圧濃縮した。 残留物を分取用薄層シ リ カゲ ルク ロマ ト グラフィ ー （ク ロ口ホルム ： メ 夕 ノ一ノレ ： 水 = 7 ： 3 ： 1 の下層 にて展開） に付した後、 得られた粗生成物をエタ ノ ールージイ ソプロ ピルェ —テル系で再結晶精製し、 '減圧乾燥して 5 7 m g ( 1 6 %) の黄色粉末状の 標記の化合物を得た。

融点 ： 2 0 2. 4 - 2 0 4. 3 "C

[ ] _D ²⁰= - 1 5 4 . 0 3 ° ( c = 0. 3 3 5 , 0. I N N a 0 H ) .

I R ( K B r d i s k ) : 3 4 6 4 , 3 3 4 4 , 2 8 9 2 , 2 8 3 2 , 1

7 2 2 , 1 6 2 8 , 1 5 8 4 , 1 5 0 4 , 1 4 2 8 , 1 3 4 2 , 1 2 9 2 ,

1 2 2 8 c m-'

' H - NMR ( 4 0 O MH z , 0. I N N a 0 D ) δ 0. 6 0 - 0. 6 5 ( 4 H, m) , 1 . 1 - 1 . 2 4 ( 1 H， m) , 1 . 4 9 — 1 . 5 9 ( 1 H, m) , 2. 0 7 - 2. 1 3 ( 1 H. m) , 2. 3 7 ( 3 H , s ) , 3 . 4 1 - 3. 6 6 ( 4 H. m) . 3. 4 4 ( 3 H, s ) , 3. 9 6 - 4. 0 9 ( 2 H , m) , 4. 9 5 ( 1 H, d m, J = 6 4. 9 4 H z ) , 8. 3 1 ( 1 H, d , J = 2. 4 4 H z ) .

元素分析値 ； C ₂₂Η _{2 β} F ₂N ₄ 〇 ₄ 0. 7 5 H ₂ 〇と して ：

理論値 ； 5 7. 2 0 ； H, 6. 0 0 ； N, 1 2. 1 3

実測値 ； C , 5 7. 4 3 ; H 5. 8 0 ； N, 1 1 . 9 0 [参考例 5 — 1 ]

4 - （ S ) - ( 1 —エ トキシカルボニルシ ク ロプロ ピル） - 3 一 （ R ) —ヱ ルォ口一 1 — [ i — ( S ) — フ ヱニルェチル] _一 2 — ピロ リ ドン

窒素雰囲気下、 ジイ ソプロ ピルア ミ ン （ 3. 9 9 m l , 3 0. 4 mm o 1 ) を無水テ ト ラ ヒ ドロフラ ン （ 5 0 m l ) に溶解し、 一 7 8。Cに冷却した後 、 1 . 6 8 M、 n —ブチルリ チウムの n—へキサン溶液 （ 1 8. l m l , 3 0. 4 mm o 1 ) を 1 0分間で滴下した。 反応液を一 1 0 °Cにて 2 0分間攪 拌した後、 — 7 8 °Cに冷却し、 4 — ( S ) 一 （ 1 一エ トキシカルボ二ルシク 口プロ ピル） 一 1 一 [ 1 一 （ S ) —フエニルェチル] 一 2 — ピロ り ドン （ 7 . 0 5 2 g, 2 3. 4 0 mm 0 1 ) の無水テ トラ ヒ ドロフラ ン溶液 （ 3 0 m 1 ) を 1 5分間で滴下した。 反応液を - 7 8 °Cにて 1 時間攪拌した後、 同温 にて N—フルォロベンゼンジスルホンイ ミ ド （ 1 1 . 8 1 g， 3 7. 4 4 m m 0 1 ) の無水テ トラ ヒ ドロフラ ン溶液 （ 6 0 m 1 ) を 2 5分間で滴下した 。 反応液を— 7 8 °Cにて 2時間攪拌後、 次いで室温に昇温し、 更に 2 0分間 攪拌した。 氷冷下、 反応液に飽和塩化ア ンモウニゥム水溶液 （ 2 0 0 m l ) を加え、 有機層を分取した後、 水層をジェチルエーテル （ 2 0 0 m 】 X 2 ) で抽出した。 合わせた有機層を水洗 （ 2 0 0 m 1 X 3 ) 後、 無水硫酸マグネ シゥムにて乾燥した。 濾過後、 濾液を減圧濃縮し、 残留物をフラ ッ シュ シ リ 力ゲルク ロマ トグラフィ ーに付し、 n—へキサン ： 酢酸ェチル = 3 ： 1 を用 いた溶出部から 5. 2 7 6 g ( 7 0. 6 の標記の化合物を無色油状物と して得た。

Ή - NMR ( 4 0 0 MH z , C D C " ) 5 : 0. 7 6 — 0. 8 1 ( 1 H . m) , 0. 8 9 - 0. 9 3 ( 1 H. m) , 1. 0 9 ( 3 H, t , J = 6. 8 4 H z ) . 1 . 2 4 - 1 . 3 4 ( 2 H, m) , 1 . 5 8 ( 3 H, d , J = 7. 3 3 H z ) , 2. 2 3 ( 1 H , d q , J = 2 8. 3 2 , 8. 3 0 H z ) , 2. 8 8 - 2. 9 3 ( 1 H , m ) , 3. 4 8 ( 1 H , t , J = 9. 2 8 H z ) , 3. 9 2 - 4. 0 8 ( 2 H, m) , 5. 1 ( 1 H, d d , J = 5 3 . 7 に 7. 8 1 H z ) , 5. 5 4 ( 1 H, q , J = 7. 3 3 H z ) , 7. 2 7 - 7. 3 4 ( 5 H, m ) .

[参考例 5 - 2 ]

4 - ( S ) - ( 1 ーェ トキシカルボニルシク ロプロ ピル） 一 3 — ( R ) ーフ ルォ口 —— 1 一 [ 1 - ( S ) ——フ エニルェチル] 一 2 — ピロ リ ジンチオ ン

4 一 ( S ) 一 （ 1 一エ トキシカルボニルシク ロプロ ピル） 一 3 — ( R ) 一 フルオロー 1 — [ 1 一 （ S ) —フ エニルェチル] — 2 — ピロ リ ドン （ 4. 8

2 5 g , 1 5. 1 1 m m 0 1 ) を乾燥ベンゼン （ 1 5 0 m 1 ) に溶解し、 口 —ソ ン （ L a w e s s o n ) 試薬 （ 3. 0 8 5 g , 7. 6 2 5 mm o l ) を 加え、 3 0分間加熟還流した。 反応液を放冷後、 ベンゼンを减圧留去し、 残 留物をフラ ッ シュ シ リ カゲルク ロマ ト グラフ ィ ーに付し、 n—へキサン ： 酢 酸ェチル = 5 ： 1 を用いた溶出部から 4. 4 9 4 g ( 8 8. 7 %) の標記の 化合物を淡黄色油状物と して得た。

' Η - NM R ( 4 0 0 MH z , C D C 1 ₃ ) o ： 0. 7 5 - 0. 8 2 ( 1 H . m) , 0. 8 8 - 0. 9 3 ( 1 H , m ) . 1 . 1 1 ( 3 H , t , J = 7.

3 3 H z ) , 1 . 2 5 - 1 . 3 4 ( 2 H, m) , 1 . 6 4 ( 3 H, d , J = 7. 3 3 H z ) , 2. 2 8 ( 1 H, d q . J = 2 6. 8 6 , 8. 3 0 H z )

, 3. 1 2 - 3. 1 8 ( 1 H, m) , 3. 7 2 ( 1 H , d d， J = 1 1 . 2 3 , 9. 2 8 H z ) , 3. 9 2 - 4. 0 8 ( 2 H, m) . 5. 2 2 ( 1 H, d d , J = 5 3. 2 2， 7. 8 i H z ) , 6. 3 3 ( 1 H. q , J - 7. 3 3 H z ) . 7. 2 8 - 7. 3 8 ( 5 H, m) . [参考例 5 - 3 ]

4 一 ( R ) 一 （ 1 ーェ 卜キシカルボニルシク ロプロ ピル） 一 3 ( S ) フ ルオロ ー 1 [ ( S ) 一フ エニルェチル] ピロ リ ジン

4 — ( S ) 一 （ 1 —エ トキシカルボニルシク ロプロ ピル） 一 3 — ( R ) 一 フルオロー i 一 [ 1 — (S ) —フ エニルェチル] 一 2 — ピロ リ ジンチオ ン （ 4. 4 0 1 , 1 3. 1 2 mm o l ) を無水エタ ノ ール （ 1 5 0 m l ) に溶 解し、 ラネ一二ッケル触媒 （ 1 3 m l ) を加えた後、 室温にて 1時間攪拌し た。 触媒をセライ ト濾過 （エタノ ール洗浄） により除去後、 滹液を減圧濃縮 した。 残留物をジェチルエーテル （ 2 5 O m l ) に溶解し、 1 0 %ア ンモニ ァ水溶液 （ 1 0 0 m 1 X 5 ) 、 飽和食塩水 （ 1 0 0 m l ) の順に洗浄後、 無 水硫酸マグネ シウムにて乾燥した。 濾過後、 濾液を减圧濃縮し、 残留物をフ ラ ッ シュ シ リ カゲルク ロマ ト グラ フ ィ ーに付し、 n—へキサン ： 酢酸ェチル = 4 : 1 を用いた溶出部から 3. 7 9 4 g ( 9 . 7 %) の標記の化合物を 無色油状物と して得た。

Ή - NMR ( 4 0 O MH z , C D C 1 ₃ ) 5 ： 0. 6 6 - 0. 7 1 ( 1 H , m) , 0. 8 3 - 0. 8 8 ( 1 H, m ) , 1. 1 9 ( 3 H, t , J = 7. 3 3 H z ) , 1. 2 8 - 1. 4 ( 2 H, m) . 1. 3 7 ( 3 H, d . J = 6. 8 4 H z ) , 2. 0 2 ( 1 H . d m, J = 2 9. 3 0 H z ) . 2. 1 0

( 1 H, q , J = 9. 2 8 H z ) . 2. 6 T ( 1 H, d d d , J = 3 3. 2 0 , 1 1. 2 3， 5. 3 7 H z ) , 2. 8 0 ( 1 H, t , J = 7. 8 2 H z ) , 3. 1 7 ( 1 H, q , J = 6. 8 4 H z ) , 3. 3 3 ( 1 H. d d , J = 2 2. 9 5 , 1 1. 2 3 H z ) , 4. 0 6 ( 2 H, q , J = 7. 3 3 H z ) , 5. 1 6 ( 1 H, d d, J = 5 6. 6 5 , 3. 4 1 H z ) 2 1 7. 3 4 ( 5 H. m) [参考例 5 - 4 ]

1 —ベンジルォキシカルボ二ルー 4 ( R ) — （ 1 —エ トキシカルボニル -ンニ ク ロプロ ピル） 一 3 — ( S ) 一フルォロ ピロ リ ジ ン

4 一 ( R ) 一 （ 1 エ トキシカルボニルシク ロプロ ピル） 一 3 — ( S ) 一 フルオロー 1 一 [ 1 一 （ S ) フ エニルェチル] ピロ リ ジ ン （ 3. 7 8 6 g , 1 2. 4 0 mm 0 1 ) を乾燥ジクロロメ タ ン （ 1 2 0 m l ) に溶解し、 氷 冷下、 ク ロルギ酸べンジル （ 3. 3 7 m l , 2 5. 0 m m 0 ] ) を； i¾下した 。 反応液を室温にて 2 5時間攪拌した後、 ジクロロメ 夕 ンを減圧留去した。 残留物をフ ラ ッ シュ シ リ カゲルク ロマ ト グラフ ィ ーに付し、 n—へキサン ： 酢酸ェチル = 4 ： 1 を用いた溶出部から 3. 7 1 8 g ( 8 9. 4 %) の標記 の化合物を無色油状物と して得た。

¹ H - N R ( 4 0 0 MH z , C D C 1 ₃ ) <5 ： 0. 7 1 - 0. 7 8 ( 】 H , m) , 0. 9 0 - 0. 9 5 ( 1 H, m ) . 1 . 2 3 ( 3 H, t , J = 6. 8 3 H z ) , 1 . 1 9 - 1 . 2 5 ( 1 H , m) , 1 . 2 8 - 1 . 3 2 ( 1 H , m) . 2. 4 8 ( 1 Η, d m, J = 2 8. 3 2 H z ) , 3. 2 7 ( 1 Η. t , J = 1 0. 2 5 H z ) , 3. 6 7 ( 1 H , d d , J = 2 3. 9 3 , 1 3 . 1 9 H z ) , 3. 8 0 - 3. 9 2 ( 2 H , m) , 4 . 1 1 ( 2 Η , q , J = 6. 8 3 H z ) , 5. 1 4 ( 2 H, s ) , 5. 1 7 ( 1 Η, b r d , J = 5 5. 1 7 H z ) , 7. 2 9 - 7. 3 5 ( 5 H , m )

[参考例 5 — 5 ]

1 — 〔 1 一べンジルォキシカルボ二ルー 4 一 （ R ) —フルオロー 3 — ( S ) ピロ リ ジニル] シク ロプロパンカルボン酸 F,

N

N

1 一べン ジルォキシカルボ二ルー 4 一 ( R ) 一 （ 1 一エ トキシカルボニル シク ロプロ ピル） 一 3 — （ S ) — フルォロ ピロ リ ジ ン （ 3. 7 1 5 g , 1 1 . 0 8 m m 0 1 ) をエタ ノ ール （ 1 1 0 m l ) に溶解し、 氷冷下、 1 0 N水 酸化ナ 卜 リ ゥム水溶液 （ 1 1 m l ) を滴下した。 反応液を室温にて 1 8時間 攪拌後、 エタ ノールを減圧留去した。 残留物に水 （ 5 O m l ) を加え、 ジク ロ ロメ タ ン （ 5 0 m i x 2 ) にて洗浄後、 分取した水層を氷冷下で濃塩酸を 滴下して酸性と した後、 ジェチルエーテル （ 1 0 0 m ！ X 5 ) にて抽出 し、 無水硫酸マグネ シウムにて乾燥した。 濾過後、 濾液を'减圧濃縮し、 残留物を ベンゼン （ 1 0 0 m l ) に溶解後、 更に減圧濃縮した。 このベンゼン共沸操 作を 3回実施し、 3. 3 4 6 g ( 9 8. 3 %) の標記の化合物を無色ァモル フ ァ スと して得た。

¹ H - N M R ( 4 0 0 M H z , C D C 1 ₃ ) <5 ： 0. 8 4 - 0. 8 9 ( 1 H , m) , 0. 9 9 - 1 . 0 7 ( 1 H, m ) , 1 . 3 2 - 1 . 4 2 ( 2 H, m ) , 2. 3 7 - 2. 5 6 ( 1 Η, m) , 3. 2 6 - 3. 3 1 ( 1 Η, m) , 3. 5 8 - 3. 6 7 ( 1 Η , m) , 3. 8 2 - 3. 8 8 ( 2 Η, m) , 5. 1 3 ( 1 Η, s ) , 5. 2 0 ( 1 Η, b r d , J = 5 4 . 9 6 Η ζ ) , 7. 3 0 - 7. 3 4 ( 5 Η, m) .

[参考例 5 - 6 ]

1 —ベンジルォキシカルボ二ルー 4 一 ( R ) 一 （ 1 —第三級ブ トキシカルボ ニルア ミ ノ シ ク ロプロ ピル〉 一 3 — （ R ) —フルォロ ピロ リ ジン

1 一 [ 1 一べンジルォキシカルボ二ルー 4 一 ( R ) 一フルオロー 3 — ( S ) 一 ピロ リ ジニル] シク ロプロパンカルボン酸 （ 3. 3 4 2 g, 1 0. 8 7 mm 0 1 ) を第三級ブチルアルコール （ 1 0 0 m 1 ) に溶解し、 ジフヱニル リ ン酸ア ジ ド （ 2 3 9 8 1 , 1 1 . 1 1 m m o 1 ) 、 および 卜 リ エチルァ ミ ン （ 2 2 7 3 ^ 1 , 1 6. 3 1 mm o l ) を加え、 反応液を室温にて 2時 間攪拌した後、 1 4時間加熱還流した。 反応液を放冷後、 減圧濃縮し、 残留 物をフラ ッ シュ シ リ カゲルク ロマ ト グラフィ ーに付し、 n—へキサン ： 酢酸 ェチル = 3 : 1 を用いた溶出部から 2. 6 8 2 g ( 6 5. 2 %) の標記の化 合物を無色油状物と して得た。

Ή - NMR ( 4 0 0 MH z , C D C 1 ₃ ) o ： 0. 6 4 — 0. 7 0 ( 1 H , m) , 0. 7 9 - 0. 8 3 ( 1 H, m) . 0. 8 6 - 1 . 0 9 ( 2 H . m ) , 1 . 3 9 ( 9 H, s ) , 2. 2 1 ( 1 H , d m, J = 2 1 . 4 8 H z ) , 3. 4 4 ( 1 H , d d , J = 1 1 . 2 3 , 2. 9 3 H z ) , 3. 5 9 — 3

. 7 6 ( 3 H， m) , 4 9 1 ( 1 H , b r s ) , 5 1 4 ( 2 H, s ) , 5. 4 0 ( 1 H , b r d J = 5 2. 7 4 H z ) . 7 2 8 - 7. 3 3 ( 5 H, m) .

[実施例 5 ]

5 —ア ミ ノ ー 7 — [ 4 — (R) ( 1 一ア ミ ノ シク ロプロ ピル） 一 3 — (R フルオロー 1 一ピロ リ ジニル] 一 6—フルオロー 1 — [ 2 — ( S ) フ ルオロー 1 (R) シク ロル口 ピル] 一 1 , 4 ー ジ ヒ ドロー 8 —メ チル

4 一ォキソキノ リ ンー 3 —カルボン酸 · 塩酸塩

1 —ベンジルォキシカルボニル— 4 一 (R) - ( 1 一第三級ブ トキシカル ボニルア ミ ノ シク ロプロピル） 一 3 — ( R ) 一フルォロ ピロ リ ジン （ 7 5 7 . 8 m g . 2. 0 0 2 mm o l ) をメ タ ノ ール （ 8 0 m ! ) に溶角？し、 5 % パラ ジウム炭素触媒 （水分， 5 5. 6 % ； 8 0 0 m g ) を加えた後、 水素加 圧下 （ 4 . 5 k g / c m ² ) , 7時間攪拌した。 触媒をセライ ト港過 （メ タ ノ ール洗浄） により濾去後、 濾液を減圧濃縮した。 残留物をジメ チルスルホ キシ ド （ 8 m 1 ) に溶解し、 5 —ア ミ ノ ー 6. 7 — ジフルオロー 1 一 [ 2 — ( S ) — フルォ□— 1 一 （R) — シク ロプロ ピル] — 1 , 4 ー ジ ヒ ドロ一 8 一 メ チル— ₄ 一ォキソキノ リ ン一 3 —力ルボン酸 （ 4 0 4. 7 m g , 1 . 2 9 6 mm o 1 ) 、 および 卜 リエチルァ ミ ン （ 3 m 1 ) を加え、 窒素^囲気下 、 1 2 0 °Cの油浴中で 4 日間攪拌した。 放冷後、 ジメチルスルホキシ ドを减 圧留去し、 残留物をク ロロホルム （ 1 5 0 m 1 ) に溶解後、 1 0 %ク ェン酸 水溶液 （ 1 0 0 m 1 X 2 ) 、 次いで飽和食塩水 （ 1 0 0 m ！ ) で洗浄し、 有 機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 過後、 濾液を減圧濃縮し、 氷 冷下で残留物に濃塩酸 （ 1 O m l ) を滴下した後、 室温にて 1 5分間攪拌し た。 反応液に水 （ 1 0 m l ) を加えた後、 水溶液をジクロロメ タ ン （ 3 0 m

1 X 4 ) で洗浄後、 水酸化ナ ト リ ウム水溶液にて p H 7. 4 に調整し、 ク ロ 口ホルム （ 1 0 O m l X 4 ) にて抽出した。 合わせた有機層を無水硫酸マグ ネシゥムにて乾燥し、 濾過後、 濾液を減圧濃縮した。 残留物を分取用薄層シ リ カゲルク ロマ トグラフィ ー （クロ口ホルム ： メ タノ ール ： 水 = 7 ： 3 ： 1 の下層にて展開） に付した後、 得られた粗生成物をエタノール （ 2 0 m 1 ) に溶解した。 氷冷下、 1 ?^塩酸 （ 1 . 5 m 1 ) を滴下し、 同温にて 5分間攪 拌後、 反応液を減圧濃縮 （エタノール共沸 3回） した。 残留物をエタノール ージイ ソプロピルエーテル系で再結晶精製後、 減圧乾燥して 1 4 し 8 m κ ( 2 2. 3 %) の黄色粉末状の標記の化合物を得た。

融点 ： 2 2 0. 2 - 2 2 4 . 9 °C (分解）

¹ H - N M R ( 4 0 0 M H z , 0. 1 N N a 0 D ) δ ： 0. 5 8 — 0. 6 8 ( 4 Η , m ) , 1 . 1 1 - 1 . 2 5 ( 1 H. m) , 1 . 5 2 — 1 . 5 9 ( 1 H, m) , 2. 4 1 ( 3 H , s ) , 2. 3 9 - 2. 4 9 ( 1 H, m) , 3 . 3 9 ( 1 H , t , J = 9. 2 7 H z ) , 3. 5 8 - 3. 6 7 ( 1 H , m ) , 3. 7 1 - 3. 8 3 ( 2 H, m) . 3. 8 8 - 3. 9 9 ( 1 H, m) , 4 . 9 6 ( 1 H, d m. J = 6 5. 8 6 H z ) , 5. 4 9 ( 1 H, b r d , J - 5 4. 6 9 H z ) , 8. 2 7 ( 1 H, d , J = 3. 4 1 H z ) .

元素分析値 C ！ H ₂₃ F N 0 * H C 1 · Η ₂ 〇と して ：

理論値 C , 5 1 . 3 8 ； Η, 5. 3 4 ； Ν, 1 1 . 4 1

実測値 C . 5 1 . 2 1 ； Η, 5. 3 8 ； Ν, 1 1 . 2 2

[実施例 6 ]

1 0 — [ 4 一 ( R) ( 1 —ア ミ ノ シ ク ロプロ ピル） 一 3 (R) フルォ

□ 一 1 一 ピ□ リ ジニル] 一 9 ー フ ノレオ口 - - 2， 3一ジヒ ド D— 3 — ( S ) 一 メ チルー 1 一ォキソ一 7 Η—ピリ ド [ 1 . 2. 3 - d e ] [ 1 . 4 ] ベンゾ ォキサジ ン一 6 —カルボン酸

1 —ベンジルォキシカルボ二ルー 4 一 ( R ) 一 （ 1 一第三級ブ トキシカル ボニルア ミ ノ シク ロプロ ピル） 一 3 — ( R ) 一フルォロ ピロ リ ジ ン （ 7 5 9 . 9 m g , 2. 0 0 8 mm o l ) をメ タ ノ ール （ 8 0 m l ) に溶解し、 5 % パラ ジウム炭素触媒 （水分 5 5. 6 % ； 8 0 0 m g ) を加えた後、 水素加圧 下 （ 4. 5 k gノ c m ² ) 、 7時間攪拌した。 触媒をセラィ 卜據過 （メ タ ノ —ル洗浄） により濾去後、 濾液を減圧濃縮した。 残留物をジメ チルスルホキ シ ド （ 8 m 1 ) に溶解し、 9 , 1 0—ジフルォ□一 2 , 3 — ジ ヒ ドロー 3 — ( S ) —メ チルー 丁 一ォキソ一 7 H— ピリ ド [ に 2. 3— d e ] [ 1. 4 ] ベンゾォキサジ ン一 6 —カルボン酸— B F ₂ キ レー ト （ 4 4 0. 9 m g , 1. 3 4 0 mm o l ) 、 および ト リ ェチルァ ミ ン し 2. 6 8 m m o 1 ) を加え、 室温にて 2 0時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮後、 残留物 に水を加え、 析出した黄色結晶を濾取、 水洗した。 得られた結晶をメ タノ ー ル ： 水 = 9 ： 1溶液 ( 2 0 m l ) に懸濁し、 ト リェチルァ ミ ン （ 1 m l ) を 加え、 4時間加熱還流した。 放冷後、 反応液を減圧濃縮し、 残留物をク ロ口 ホルム （ 1 0 0 m 1 ) に溶解し、 1 0 %クェン酸水溶液 （ 1 0 0 m 1 X 2 ) 、 次いで飽和食塩水 （ 1 0 0 m 1 ) で洗净し、 有機層を無水硫酸マグネシゥ ムにて乾燥した。 濾過後、 濾液を减圧濃縮し、 氷冷下で残留物に濃塩酸 （ 1 0 m l ) を滴下した後、 室温にて 1 5分間攪拌した。 反応液に水 （ 1 0 m l ) を加えた後、 水溶液をジク ロロメ タ ン （ 3 0 m l X 2 ) で洗浄後、 水酸化 ナ ト リ ウム水溶液にて p H 7. 2に調整し、 ク ロ口ホルム （ 1 0 0 m l x 4

) にて抽出した。 合わせた有機層を無水硫酸マグネ シウムにて乾燥し、 ' 過 後、 據液を-减圧濃縮した。 残留物をエタ ノール一 2 8 %ア ンモニア水系で再 結晶精製後、 减圧乾燥して 3 7 0. 8 m g ( 6 7. 5 %) の淡黄色結晶の標 記の化合物を得た。

融点 ： 2 4 0. 6 - 2 4 3. 4 °C (分解）

Ή - NMR ( 4 0 0 MH z , 0. I N N a 0 D ) <5 ： 0. 5 9 - 0. 6 8 ( 4 H, m) , 1. 5 2 ( 3 H, d, J = 6. 8 4 H z ) , 2. 3 9 ( 1 H, d t , J = 2 9. 3 0 , 7. 8 1 H z ) , 3. 3 7 ( 1 H, t , J = 7 . 8 1 H z ) , 3. 7 4 - 3. 9 0 ( 3 H, m) , 3. 9 5 ( 1 H. t , J = 9. 7 6 H z ) , 4. 3 6 ( 1 H, d， J = 1 0. 2 6 H z ) . 4. 5 3 ( 1 H, d , J = l l . 2 3 H z ) , 4. 6 2 ( 1 H , q , J = 6. 8 4 H z ) , 5. 3 4 ( 1 H, b r d, J = 5 4. 2 0 H z ) , 7. 5 7 ( 1 H, d , J = 1 3. 6 7 H z ) , 8. 3 5 ( 1 H, s ) .

元素分折値 ； C ₂₀H_{2 I}F ₂ N₃ 〇 ₄ · 0. 2 5 Η₂ 0と して ：

理論値 ； C, 5 8. 6 0 ； H, 5. 2 9 ； N. 1 0. 2 5 実測値 ； C, 5 8. 4 2 ； H, 5. 3 5 ； N. 1 0. 0 1

[参考例 6 - 1 ]

4 一 ( S ) - ( 1 —エ トキシカルボニルシク ロプロ ピル） 一 3 , 3 — フル オロー 1 - [ 1 - ( S _ー フ ヱニルェチル] — 2 一 ピロ リ ドン

窒素雰囲気下、 ジイ ソプロピルア ミ ン （ 2. 4 9 m l , 1 9. 0 m m o 1 ) を無水テ 卜ラ ヒ ドロフラ ン （ 2 5 m l ) に溶解し、 — 7 8 °Cに冷却した後 、 1 . 6 8 M、 n—ブチルリ チウムの n —へキサン溶液 （ 1 1 . 2 m し 1 8. 8 mm 0 1 ) を 1 0分間で滴下した。 反応液を一 1 0 °Cにて 2 0分間攪 拌した後、 一 7 8 °Cに冷却し、 4 一 ( S ) 一 （ 1 —エ トキシカルボ二ルシク 口プロ ピル） 一 3 — ( R ) 一フルオロ ー 1 一 [ 1 一 （ S ) — フ エニルェチル ] ー 2 — ピロ リ ドン （ 5. 0 1 1 , 1 5. 6 9 mm o l ) の無水テ 卜 ラ ヒ ドロフラ ン溶液 （ 1 5 m 1 ) を 1 5分間で滴下した。 反応液を一 7 8てにて 3 0分間攪拌した後、 同温にて N— フルォロベンゼンジスルホ ンイ ミ ド （ 7 . 4 2 1 g , 2 3. 5 4 mm o l ) の無水テ 卜 ラ ヒ ドロフラ ン溶液 （ 3 5 m

1 ) を 2 0分間で滴下した。 反応液を一 7 8でにて 2時間攪拌後、 次いで室 温に昇温し、 更に 1 時間攪拌した。 氷冷下、 反応液に ½和塩化ア ンモウニゥ ム水溶液 （ 1 0 0 m l ) を加え、 有機 11を分取した後、 水層をジェチルェ一 テル （ 1 0 0 m l X 3 ) で抽出した。 合わせた有機層を水洗 （ 1 0 0 m l x

2 ) 後、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 、過後、 濾液を'减圧濃縮し、 残留物をフラ ッ シュ シ リ カゲルク ロマ ト グラ フ ィ 一に付し、 n —へキサン ： § 酸ェチル = 4 ： 1 を用いた溶出部から 3. 6 3 7 g ( 6 8. 7 %) の標記 の化合物を無色油状物と して得た。

' H - NMR ( 4 0 0 MH z , C D C 1 ₃ ) 5 ： 0. 7 6 - 0. 8 2 ( 1 H . m) , 0. 8 7 - 0. 9 4 ( 1 H , m) . 1 . 0 9 ( 3 H , t . J = 6. 8 3 H z ) , 1 . 2 3 - 1 . 3 6 ( 2 H， m) , 1 . 5 8 ( 3 H , d , J = 7 . 3 3 H z ) , 2 . 5 6 - 2 . 6 9 ( 1 H , m) , 2. 9 2 - 2. 9 8 ( 1 H , m) , 3 . 5 3 ( 1 H , t d， J = 1 0. 9 3 , 2 . 9 1 H z ) , 3 . 8 4 - 3 . 9 2 ( 1 H , m) , 4 . 0 2 - 4 . 1 0 ( 1 H . m) , 5. 5

3 ( 1 H , q， J = 7 . 3 3 H z ) , 7. 2 8 - 7 . 3 5 ( 5 H, m) . [参考^ 6 2 ]

4 — ( S ) 一 （ 1 —エ トキシカルボニルシ ク ロプ口 ピル） 一 3 , 3 — ジフル オロー 1 — [ 1 — ( S ) — フ エニルェチル] — 2 — ピロ リ ジンチオ ン

4 — ( S ) 一 （ 1 一エ トキシカルボニルシク ロプロ ピル） 一 3， 3 — ジフ ルオロー 1 一 [ 1 一 （ S ) — フヱニルェチル] 一 2 — ピロ リ ドン （ 3. 6 2 1 g , 1 0. 7 3 mm o l ) を乾燥ベンゼン （ 1 0 0 m l ) に溶解し、 ロー ソ ン （ L a w e s s 0 n ) 試薬 （ 2. 1 9 2 g . 5. 4 2 0 mm 0 1 ) を加 え、 1 時間加熱還流した。 反応液を放冷後、 ベンゼンを減圧留去し、 残留物 をフラ ッ シュ シ リ カゲルク ロマ ト グラ フ ィ ーに付し、 n —へキサン ： 酢酸ェ チル = 5 ： 1 を用いた溶出部から 2 . 8 8 6 g ( 7 6. 1 %) の標記の化合 物を淡黄色油状物と して得た。

' H - N M R ( 4 0 0 M H z , C D C 1 ₃ ) δ ： 0. 8 5 - 0. 9 5 ( 2 H . m) . 1 . 1 0 ( 3 H , t , J = 6. 8 H z ) , 1 . 2 4 - 1 . 3 2 ( 2 H . m) , 1 . 6 4 ( 3 H , d , J = 7 . 3 3 H z ) , 2. 6 9 - 2 . 8 1 ( 1 H， m) , 3. 2 0 ( 1 H， d d d , J = 1 1 . 7 2 , 6. 8 4 ， 2 . 9 3 H z ) , 3 . 7 3 ( 1 H. t d . J - 1 0. 2 6 , 2. 5 4 H z ) , 3. 8 4 - 3. 9 2 ( 1 H . m) , 4 . 0 2 - 4 . 1 1 ( 1 H, m) , 6. 3 1 ( 1 H , q , J = 7. 3 3 H z ) , 7. 3 2 - 7. 3 8 ( 5 H , m) . [参考例 6 - 3 ]

4 - ( R ) - ( 1―ェ トキシカルボニルシク αプ口 ピル） 一 3 , 3 ジフノレ オロー 1 — [ 1 一 （ S ) — フ エニルェチル] ピロ リ ジン

4 一 ( S ) 一 （ 1 —エ トキシカルボニルシ ク ロプロ ピル） 一 3 , 3 — ジフ ルオロー 1 一 [ 1 一 （ S ) —フ エニルェチル] — 2 — ピロ リ ジ ンチオ ン （ 2 . 8 8 3 g , 8. 1 5 7 mm o l ) を無水エタ ノ ール （ 8 0 m l ) に溶解し 、 ラネ一二ッゲル触媒 （ 8 m l ) を加えた後、 室温にて 3 0分間攪拌した。 触媒をセライ 卜濾過 （エタ ノール洗浄） によ り除去後、 ^液を減圧溝縮した 。 残留物をジェチルエーテル （ 1 5 0 m l ) に溶解し、 i 0 %アンモニア水 溶液 （ 1 0 0 m 1 X 4 ) 、 飽和食塩水 （ 1 0 0 m l ) の順に洗浄後、 無水硫 酸マグネ シウムにて乾燥した。 濾過後、 濾液を減圧濃縮し、 残留物をフラ ッ シ ュ シ リ カゲルク ロマ ト グラフ ィ 一に付し、 n —へキサン ： 酢酸ェチル = 4 : 1 を用いた溶出部から 2. 5 4 0 g ( 9 6. 3 %) の標記の化合物を無色 油状物と して得た。

Ή - NM R ( 4 0 0 MH z , C D C 1 ₃ ) o ： 0. 6 7 - 0. 8 9 ( 2 H . m) . 1 . 1 9 ( 3 H, t , J - 7. 3 3 H z ) , 1 . 2 7 - 1 . 4 6 ( 2 H , m) , 1 . 3 8 ( 3 H, d . J

2 ( 2 H, m) , 2. 6 8 - 2. 9 6

J = 7. 3 3 H z ) , 3. 5 2 - 3.

9 ( 2 H, m) , 7. 2 8 - 7. 3 4 ( 5 H . m) .

[参考例 6 - 4 ]

1 一ベンジ ォキ_シ力ルボニル _ 4 - ( R ) - ( 1 ニエ トキシカノレ—ボ二ルシ ク ロプロ ピル） 一 3 , 3 — ジフルォロ ピロ リ ジン

4 一 （ R ) - ( 1 一エ トキシカルボニルシク ロプロ ピル） 一 3 , 3 — ジフ ルオロー 1 一 [ 1 一 （ S ) —フ ヱニルェチル] ピロ リ ジン （ 2. 5 3 6 g, 7. 8 4 2 mm 0 1 ) を乾燥ジクロロメ タ ン （ 8 0 m l ) に溶解し、 氷冷下 、 ク ロルギ酸べンジル （ 2. 8 0 m l , 1 9. 6 m m o 1 ) を滴下した。 反 応液を室温にて 4 4時間攪拌した後、 ジク ロロメ タ ンを'减圧留去した。 残留 物をフラ ッ シュシ リ カゲルク ロマ ト グラ フ ィ ーに付し、 n—へキサ ン ： 酢酸 ェチル = 4 ： 1 を用いた溶出部から 2. 2 9 4 g ( 8 2. 8 %) の標記の化 合物を無色油状物と して得た。

1 H - N M R ( 4 0 0 MH z , C D C 1 ₃ ) <5 0. 9 7 — 1 . 0 5 ( 1 H , m) , 1 . 0 7 - 1 . 1 6 ( 1 H. m) , 1 2 2 ( 3 H. t , J = 7.

3 3 H z ) , 1 . 2 0 - 1 . 3 0 ( 1 H, m) 1 . 3 2 - 1 . 4 2 ( 1 H . m) , 2. 9 3 - 3. 0 7 ( 1 H. m) , 3 3 6 - 3. 4 4 ( 1 H , m

) , 3. 7 7 - 3. 8 4 ( 2 H. m) , 3. 9 3 ( 1 H, t , J = 1 0 7

4 H z ) , 4. 1 2 ( 2 H, q d , J = 7. 3 3 , 1 . 4 7 H z ) , 5 1 4 ( 2 H, s ) , 7. 2 8 - 7. 3 5 ( 5 H. m) .

[参考例 6 - 5 ]

J_- [ 1 一ベンジルォキ―シ力—ルボニルー 4 , 4 ー ジフルオロー 3 — （ S ) 二 ピロ リ ジニル] シク ロプロパンカルボン酸

1 一べンジルォキシカルボ二ルー 4 一 ( R ) 一 （ 1 —エ トキシカルボニル シク ロプロ ピル） 一 3. 3 — ジフルォロ ピロ リ ジ ン （ 2. 2 8 7 g , 6. 4 7 2 mm 0 1 ) をエタ ノ ール （ 6 5 m l ) に溶解し、 氷冷下、 1 0 N水酸化 ナ ト リ ウム水溶液 （ 6. 5 m l ) を滴下した。 反応液を室温にて 1 6時間攪 拌後、 ェタ ノ 一ルを減圧留去した。 残留物に水 （ 5 0 m l ) を加え、 ジク口 ロメ タ ン （ 5 0 m 1 X 2 ) にて洗浄後、 分取した水！！を氷冷下で濃塩酸を滴 下して酸性と した後、 ジェチルエーテル （ 1 0 0 m l X 5 ) にて抽出し、 無 水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 濾過後、 濾液を'减圧濃縮し、 残留物をべ ンゼン （ 1 0 0 m 1 ) に溶解後、 更に'减圧濃縮した。 このベンゼン共沸操作 を 3回実施し、 （ 1 . 9 5 6 g, 9 2. 9 %) の標記の化合物を無色油状物 と して得た。

Ή - N MR ( 4 0 0 MH z , C D C 1 ) δ ： 1 . 0 8 - 1 . 1 4 ( 1 Η , m) , 1 . 1 9 - 1 . 2 8 ( 1 H , m ) , 1 . 3 7 - 1 . 4 2 ( 1 Η , m ) . 1 . 4 4 - 1 . 4 9 ( 1 Η. m) , 2. 9 3 - 3. 0 9 ( 1 Η, m ) . 3. 3 7 - 3. 4 6 ( 1 Η, m) . 3. 7 6 - 3. 8 5 ( 2 Η, m) , 3. 9 2 - 4. 0 0 ( 1 Η , m) . 5. 1 4 C 2 Η , s ) , 7. 2 9 — 7. 3 4

( 5 Η, m) .

[参考例 6 - 63

1 —ベンジルォキシカルボ二ルー 4 _ ( R ) - ( 1 一第三級ブ トキシカルボ ニルア ミ ノ シク ロプロ ピル） 一 3. 3 —ジフルォロ ピロ リ ジ ン

1 — [ 1 _ベンジルォキシカルボ二ルー 4 , 4 ー ジフルオロー 3 — ( S ) 一 ピロ リ ジニル] シク ロプロパンカルボン酸 （ 1 . 9 5 3 g , 6. 0 0 4 m m o 1 ) を第三級ブチルアルコール （ 5 0 m 1 ) に溶解し、 ジフ ヱニルリ ン 酸アジ ド （ 1 4 2 6 1 , 6. 6 0 4 m πι 0 1 ) 、 および 卜 リ エチルァ ミ ン ( 1 3 8 1 ^ 1 , 9. 9 0 6 mm 0 1 ) を加え、 反応液を室温にて 2時間攪 拌した後、 1 6時間加熟還流した。 反応液を放冷後、 减圧濃縮し、 残留物を フ ラ ッ シュ シ リ カゲルク ロマ ト グラ フ ィ ーに付し、 η—へキサン ： 酢酸ェチ ル = 4 ： 1 を用いた溶出部から 1 . 4 3 0 g ( 6 0. 1 % ) の標記の化合物 を無色油状物と して得た。

Ή - NMR ( 4 0 0 MH z , C D C 1 ₃ ) 5 ： 0. 8 3 - 0. 9 2 ( 2 H

, m) , 1 . 4 0 ( 9 H, s ) . に 3 4 — 1 . 5 5 ( 2 H, m) . 2. 3

8 - 2. 5 1 ( 1 H , m) , 3. 4 7 ( 1 H , t , J = 9. 2 8 Η ζ ) , 3 . 6 7 - 3. 8 4 ( 2 Η , m) , 4. 9 9 ( 1 Η , b r s ) , 5. 1 3 ( 2

Η, s ) , 7. 2 9 - 7. 3 5 ( 5 Η , m) .

[実施例 73

5 -ア ミ ノ ー 7 - [ 4 - ( R ) 一 ( 1 —ア ミ ノ シク 口プロ ピル） 一 3 ' 3 - ジフルオロー 1 —ピロ リ ジニル] — 6 — フルオロー 1 一 [ 2 — ( S ) 一フル オロー 1 一 （ R ) — シク ロル口 ピル] 一 1 , 4 ー ジ ヒ ドロ一 8—メ チルー 4 ォキソキノ リ ン一 3 —力ルボン酸 · 塩酸塩

1 一べンジルォキシカルボ二ルー 4 一 （R) — （ 1 一第三級ブ トキシカル ボニルア ミ ノ シク ロプロ ピル） 一 3. 3 — ジフルォロ ピロ リ ジン （ 7 9 2. 4 m g. 1 . 9 9 9 mm o l ) をメ タ ノ ール （ 8 0 m l ) に溶解し、 5 %パ ラ ジウム炭素触媒 （水分 5 5. 6 %, 8 0 0 m g ) を加えた後、 水素加圧下 ( 4. 5 k gZ c m² ) 、 6時間攪拌した。 触媒をセラィ 卜濾過 （メ タ ノ一 ル洗浄） により濾去後、 濾液を減圧濃縮した。 残留物をジメチルスルホキシ ド （ 8 m l ) に溶解し、 5 -ア ミ ノ ー 6， 7 — ジフルオロー 1 一 [ 2 — （ S ) — フルオロー 1 一 （R) — シク ロプロ ピル] — 1 , 4 — ジ ヒ ドロー 8 — メ チル— 4 _ォキソキノ リ ン一 3 —力ルボン酸 （ 4 1 6. 2 m g , 1 . 3 3 3 mm o 1 ) 、 および ト リェチルァ ミ ン （ 3 m l ) を加え、 窒素棼囲気下、 1 2 0 °Cの油浴中で 5 日間攪拌した。 放冷後、 ジメチルスルホキシ ドを減圧留 去し、 残留物をク ロ口ホルム （ 1 5 0 m l ) に溶解後、 1 0 %クェン酸水溶 液 （ 1 0 0 m 1 X 2 ) 、 次いで飽和食塩水 （ 1 0 0 m l ) で洗浄し、 有機層 を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 ί慮過後、 濾液を減圧濃縮し、 氷冷下 で残留物に濃塩酸 （ 1 0 m l ) を滴下した後、 室温にて 1 5分間攪拌した。 反応液に水 （ 1 O m l ) を加えた後、 水溶液をジク ロロメ タ ン （ 3 0 m 1 X 5 ) で洗浄後、 水酸化ナ 卜 リ ウ厶水溶液にて p H 7. 4 に調整し、 ク ロロホ ルム （ 1 0 0 m 】 X 4 ) にて抽出した。 合わせた有機層を無水硫酸マグネシ ゥムにて乾燥し、 濾過後、 濾液を減圧濃縮した。 残留物を分取用^ f シ リ カ ゲルク ロマ ト グラフィ ー （ク ロ口ホルム ： メ タノール ： 水 = 7 ： 3 ： 1 の下 層にて展開） に付した後、 得られた粗生成物をエタ ノ ール （ 2 0 m 1 ) に溶 解した。 氷冷下、 I N塩酸 （ 1 . 5 m 1 ) を滴下し、 同温にて 5分間攪拌後 、 反応液を減圧濃縮 （エタ ノール共沸 3回） した。 残留物をエタ ノ ールージ イ ソプロ ピルエーテル系で再結晶精製後、 減圧乾燥して 1 3 7. 4 m g ( 1 9. 9 %) の黄色粉末状の標記の化合物を得た。

融点 ： 2 1 1 . 2 - 2 1 5. 4 °C (分解）

' H - NMR ( 4 0 0 MH z , 0. I N N a 0 D ) o ： 0. 5 9 — 0. 7 1 ( 4 H , m) , 1 . 0 8 - 1 . 2 0 ( 1 H, m) , 1 . 4 8 — 1 . 5 7 ( 1 H, m) , 2. 3 0 ( 3 H , s ) , 2. 2 5 - 2. 3 3 ( 1 H , m) , 3 . 3 7 - 2. 5 4 ( 1 H, m) , 3. 8 8 ( 1 H, t . J = 9. 2 8 H z ) ， 3. 9 0 - 3. 9 5 ( 1 H, m) , 3. 9 7 - 4. 0 4 ( 1 H, m) , 4 . 9 6 ( 1 H, d m, J = 6 5. 9 2 H z ) , 8. 2 5 ( 1 H, d . J = 2 . 9 3 H z ) .

元素分析値 ； C _{2 I} H ₂₂ F ₄ N₄ 0 a · H C 1 · 1 . 5 H₂ 0と して ：

理論値 ； C . 4 8. 7 0 ； H. 5. 0 5 ； N, 1 0. 8 2

実測値 ； 4 8. 5 8 ； H, 5. 1 1 ； N, 1 0. 6 6 [実施例 8 ]

1 0 — [ 4 — ( R ) 一 （ 1 一ア ミ ノ シク ロプロ ピル） 3 , 3 — ジフルォロ 一 1 一 ピロ リニン二—ル ] —一 9 一 フルオロー 2 , 3 ー ジヒ ドロ— 3 — ( S ) ー メ チルー 7 —ォキソ— 7 H— ピリ ド— [ 1 . 2. 3 - d e ] [ 1 . 4 ] ベンゾォ キサジ ン一 6 —力ルボン酸

1 一べンジルォキシカルボ二ルー 4 — ( R ) 一 （ 1 一第三級ブ トキシカル ボニルア ミ ノ シク ロプロ ピル） 一 3 , 3 — ジフルォロ ピロ リ ジン （ 6 2 8. 8 m g , 1 . 5 8 6 mm o l ) をメ タ ノ ール （ 6 0 m l ) に溶解し、 5 %パ ラ ジウム炭素触媒 （水分 5 5. 6 %, 6 5 0 m g ) を加えた後、 水素加圧下 ( 4. 5 k g/ c m² ) s 7時間攪拌した。 触媒をセラィ ト濾過 （メ タノ一 ル洗浄） により ^去後、 液を減圧';農縮した。 残留物をジメチルスルホキシ ド （ 8 m 1 ) に溶解し、 9， 1 0 — ジフルオロー 2 , 3—ジ ヒ ドロー 3 — （ S ) — メ チルー 7 —ォキソ 一 7 H— ピリ ド [ 1 . 2. 3 — d e ] [ 1 . 4 ] ベンゾォキサジン一 6 —カルボン酸一 B F ₂ キ レ一 卜 （ 3 4 7. 9 m g , 1 . 0 5 7 m m o l ) 、 および 卜 リエチルァ ミ ン （ 2 9 4 / し 2 - 1 1 mm 0 1 ) を加え、 室温にて 4 1 時間攪拌した。 反応液を'减圧濃縮後、 残留物に 水を加え、 忻出した黄色結晶を濾取、 水洗した。 得られた結晶をメ タ ノール ： 水 = 9 ： 1 溶液 （ 2 0 m l ) に懸濁し、 卜 リエチルァ ミ ン （ 1 m l ) を加 え、 5時間加熱還流した。 放冷後、 反応液を減圧濃縮し、 残留物をク ロロホ ル厶 （ 1 0 0 m 1 ) に溶角？し、 1 0 %クェン酸水溶液 （ 1 0 0 m 1 X 2 ) 、 次いで飽和食塩水 （ 1 0 0 m l ) で洗净し、 有機層を無水硫酸マグネシゥム にて乾燥した。 過後、 濾液を減圧濃縮し、 氷冷下で残留物に濃塩酸 （ 1 0 m 1 ) を滴下した後、 室温にて 1 5分間攪拌した。 反応液に水 （ 1 0 m l ) を加えた後、 水溶液をジク ロロメ タ ン （ 3 0 m l x 3 ) で洗浄後、 水酸化ナ ト リ ゥ厶水溶液にて p H 7. 2 に調整し、 ク ロ口ホルム （ 1 0 0 m ! x 4 ) にて抽出した。 合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、 ； 過後 、 濾液を減圧濃縮した。 残留物をエタ ノ ール— 2 8 %ァンモニァ水系で再結 晶性精製後、 減圧乾燥して 1 8 3. 8 m g ( 1 . 1 % ) の淡黄色結晶の標 記の化合物を得た。

融点 ： 2 4 6. 7 - 2 4 8. 0 °C (分解）

Ή - Ν M R ( 4 0 0 MH z , 0. I N N a 0 D ) <5 ： 0 6 1 - 0. 7 2 ( 4 H, m) . 1 . 5 3 ( 3 H, d , J = 6. 8 3 H z ) 2. 3 6 - 2

. 4 5 ( 1 H, m) 3. 7 4 - 3. 9 4 ( 3 H, m) , 4 0 8 - 4 . 1 4 ( 1 H, m) , 4 3 7 ( 1 H, d , J = 1 0. 7 4 H z ) , 4. 5 3 ( 1 H, d , J = 1 0 7 4 H z ) , 4 . 6 1 - 4 . 6 4 ( 1 H. m) . 7. 6 0 ( 1 Η, d , J 1 3. 6 8 H z ) , 8. 3 6 ( 1 H, s ) .

元素分折値 ； C H F N 0₄ と して ：

理論値 ； C 5 6. 7 4 ; H, 4 . 7 6 Ν. 9. 9 2

実測値 ； C , 5 6. 7 2 ; H, 4. 6 6 Ν, 9. 7 4

[参考例 7 - 1 ]

4 一 ( S ) 一 （ 1 —エ トキシカルボニルシク ロプロ ピル） — 3 — ( S ) フ ルオロ ー 1 [ 1 - ( S ) —フ エ二ルェチル] —— 2 — ピロ リ ドン

窒素雰囲気下、 ジイ ソプロ ピルァ ミ ン （ 7. 2 2 m l , 5 1 . 5 2 m m o 1 ) を無水テ トラ ヒ ドロフラ ン （ 1 0 0 m l ) に溶解し、 一 7 8てに冷却し た後、 1 . 6 8 M、 n—ブチルリチウムの n—へキサン溶液 （ 2 8. 1 m l , 4 7. 2 1 mm 0 1 ) を 1 5分間で滴下した。 反応液を 0 °Cにて 1 0分間 攪拌した後、 一 7 8 °Cに冷却し、 4 一 ( S ) 一 （ 1 —エ トキシカルボニルシ ク ロプロ ピル） 一 3 — ( R ) 一フルオロー 1 一 「 1 — ( S ) —フ エ二ルェチ ル] 一 2 — ピロ リ ドン （ 1 3. 7 2 g, 4 2. 9 6 mm o l ) の無水テ 卜 ラ ヒ ドロフラ ン溶液 （ 4 0 m 1 ) を 2 0分間で滴下した。 反応液を一 Ί 8 °Cに て 2 0分間攪拌した後、 2 , 6 — ジ第三級プチルフ ヱ ノ ール （ 1 0. 6 3 g

, 5 1 . 5 2 mm o I ) の無水テ ト ラ ヒ ドロフラ ン溶液 （ 4 0 m l ) を 2 0 分間で滴下した。 反応液を一 7 8 °Cにて 1 0分間攪拌後、 室温に昇温した後 、 氷冷下、 反応液に飽和塩化ァンモニゥム水溶液 （ 2 0 0 m l ) を加え、 有 機層を分取した後、 水層をジェチルェ一テル （ 2 0 0 m l X 2 ) で抽出した 。 合わせた有機層を水洗 （ 4 0 0 m l 2 ) 後、 無水硫酸ナ ト リ ウムにて乾 燥した。 濾過後、 濾液を-减圧濃縮し、 残留物をフラ ッ シュ シ リ カゲルク ロマ ト グラフ ィ 一に付し、 n —へキサン ： 酢酸ェチル = 3 ： 1 の溶出部から 1 0 . 1 9 g ( 7 4 . 2 %) の標記の化合物を無色油伏物と して得た。

Ή - NMR ( 4 0 0 MH z , C D C 】 ₃ ) <5 : 0. 5 7 - 0. 6 3 ( 1 H , m) , 0. 7 8 - 0. 8 4 ( 1 Η, m) . 1 . 0 7 - 1 . 1 3 ( 1 Η, m ) . 1 . 2 6 ( 3 Η , t , J = 7. 0 9 Η ζ ) , 1 . 2 3 - 1 . 2 9 ( 1 Η , m) . 1 . 5 4 ( 3 Η , d , J = 7. 3 2 Η 2 ) , 2. 5 9 ( 1 Η , t , J = 9. 7 7 Η ζ ) , 3. 0 5 ( 1 Η, d q , J = 2 8. 8 1 . 8. 3 0 Η ζ ) , 3. 2 5 ( 1 Η, t , J = 9. 7 7 Η ζ ) , 4. 0 0 — 4. 1 6 ( 2 Η, m) , 5. 1 5 ( 1 Η, d d , J = 5 2. 7 3 , 6. 3 5 Η ζ ) , 5. 5 3 ( 1 Μ , q , J = 7. 3 2 Η ζ ) , 7. 2 7 - 7. 3 8 ( 5 Η , m) . [参考例 7 — 2 ]

4 一 ( S ) - ( 1 ーェ 卜キシカルボニルシク ロプロ ピル） 一 3 — ( S ) ー フ ルォロ一 1 一 —「 1 一—（ S ) —フェニルェチル] 一 2 — ピロ リ ジ ンチオ ン

4 - ( S ) 一 （ 1 一エ トキシカルボニルシク ロプロ ピル） 一 3 — ( S ) 一 フルオロ ー 1 — [ 1 — ( S ) —フヱニルェチル] 一 2 — ピロ リ ドン （ 6. 8 6 g , 2 1 . 4 8 mm o l ) を乾燥 トルエン （ 1 0 0 m l ) に溶解し、 ロー ソ ン （ L a w e s s o n ) 試薬 （ 5. 2 1 g , 1 2. 8 9 mm o l ) を加え 、 6 0 °Cにて 3 0分間加熱した。 反応液を放冷後、 トルエンを減圧留去し、 残留物をフラ ッ シュ シ リ カゲルク ロマ 卜 グラ フ ィ 一に付し、 n—へキサン ： 酢酸ェチル = 4 ： 1 の溶出部から 6. 4 9 g ( 9 0. 1 %) の標記の化合物 を淡黄色油伏物と して得た。

Ή - Ν MR ( 4 0 0 MH z , C D C " ) 5 : 0. 5 9 — 0. 6 6 ( 1 H , m) ， 0. 8 6 - 0. 9 2 ( 1 H, m) . 1 . 0 8 — 1 . 1 5 ( 1 H, m ) , 1 . 2 0 ( 3 H, t , J = 7. 3 3 H z ) , 1 . 2 4 — 1 . 3 1 ( 1 H , m) . 1 . 6 0 ( 3 H, d， J = 7. 3 2 H z ) . 2. 8 5 ( 1 H. d d , J = 1 1 . 2 3. 9. 2 8 H z ) , 3. 1 6 ( 1 H , d q , J = 3 0. 2 7 , 8. 3 0 H z ) , 3. 5 0 ( 1 H, d d , J = 1 1 . 2 3. 9. 2 8 H z ) , 4 . 0 4 - 4 . 1 5 ( 2 H, m) , 5. 3 2 ( 1 H. d d , J = 5 2 . 7 3 , 5. 3 8 H z ) , 6. 2 8 - 6. 3 4 ( 1 H, m ) , 7. 3 0 - 7 . 4 1 ( 5 H, m) .

[参考例 7 - 3 ]

4 一 ( S ) 一 （ 1 一エ トキシカルボニルシ ク ロプロ ピル） 一 3 ( S ) —フ ルォ口一 1 一 [ 1 S ) __フ エニルェチル] —ピロ リ ジ ン

4 - ( S ) 一 （ 1 一エ トキシカルボニルシク ロプロ ピル） 一 3 — ( S ) 一 フルオロー 1 一 [ 1 — ( S ) —フ エニルェチル] 一 2 — ピロ リ ジ ンチオ ン （ 6. 4 9 g , 1 9. 3 5 mm o l ) を無水テ 卜 ラ ヒ ドロ フラ ン （ 1 5 0 m l ) に溶解し、 ラネ一ニッゲル触媒 （ 1 5 m l ) を加えた後、 室温にて 3 0分 間攪拌した。 触媒をセライ ト濾過 （テ トラ ヒ ドロフラ ン洗浄） により除去後 、 液を減圧濃縮した。 残留物をジェチルェ一テル （ 2 0 0 m 1 〉 に溶解し てこの溶液を、 1 0 ?0ァンモニァ水溶液 （ 2 0 0 m 1 X 2 ) 、 飽和食塩水 （ 1 5 0 m l ) にて洗浄後、 無水硫 ナ 卜 リ ゥムにて乾燥した。 濾過後、 港液 を減圧濃縮し、 5. 0 8 g ( 8 6. 0 %) の標記の化合物を無色油状物と し て得た。

' H N M R ( 4 0 0 M H z , C D C 1 ₃ ) ： 0. 5 4 - 0. 6 0 ( 1 H , m) . 0. 9 5 - 1 . 0 8 ( 2 H, m) , 1 . 2 2 ( 3 H, t , J = 7. 3 3 H z ) , 1 . 2 5 - 1 . 3 2 ( 1 H, m) , 1 . 3 5 ( 3 H, d , J = 6. 3 5 H z ) , 1 . 9 9 ( 1 H, t , J = 9. 2 8 H z ) , 2. 4 2 ( 1 H, t . J - 8. 3 0 H z ) , 2. 6 3 ( 1 H. d d d , J - 3 3. 2 1 , 1 1 . 7 2. 1 . 9 5 H z ) . 2. 9 9 ( 1 H, d m, J = 2 8. 3 2 H z ) , 3. 2 5 - 3. 3 7 ( 2 H, m ) , 4. 0 3 - 4 . 1 6 ( 2 H . m) , 5. 3 3 ( 1 H, d m, J = 5 5. 6 7 H z ) , 7. 2 1 - 7. 3 6 ( 5 H , m) .

[参考^ 7 - 4 3

1 一ベ ジルォキシ力ルポ二ルー 4 — ( S ) - ( 1 一ェ 卜 シカルボ二ルシ ク ロプロ ピル） 一 3 — ( S ) 一フルォロ ピロ リ ジ ン

4 一 ( S ) 一 （ 1 一エ トキシカルボニルシク ロプロ ピル） 一 3 — ( S ) 一 フルオロー 1 一 [ 1 — ( S ) —フ エニルェチル] ピロ リ ジン （ 5. 0 8 g, 1 6. 6 3 mm 0 1 ) を乾燥ジク ロロメ タ ン （ 5 0 m l ) に溶角？し、 氷冷下 、 ク ロルギ酸べンジル （ 3. 5 6 m l , 2 5. 0 mm o 1 ) を滴下した。 反 応液を 1 時間加熱還流した後、 ジクロロメ タ ンを減圧留去した。 残留物をフ ラ ッ シュ シ リ カゲルク ロマ 卜 グラフィ 一に付し、 n —へキサン ： pS ェチル = 3 : 1 の溶出部から 4 . 6 7 g ( 8 3. 7 %) の標記の化合物を無色油状 物と して得た。

Ή - NM R ( 4 0 0 MH z . C D C 1 . ) <5 ： 0. 7 1 - 0. 7 8 ( 1 H , m) , 1 . 1 1 - 1. 2 3 ( 2 H, m ) . 1 . 2 4 ( 3 H, t , J - 6. 8 4 H z ) . 1 . 2 9 — 1 . 3 7 ( 1 H, m) , 2. 9 3 - 3. 0 0 ( 1 H ， m) . 3. 1 0 ( 1 H, d m, J = 3 4. 6 7 H z ) , 3. 5 4 - 3. 8 4 ( 2 H , m) . 4. 0 9 - 4. 1 8 ( 2 H. m) , 5. 1 4 ( 2 11. s ) , 5. 3 4 ( 1 H, d d m, J = 5 3. 7 1 ， 1 6. 6 H z ) , 7. 2 9 - 7. 3 8 ( 5 H, m) .

[参考例 7 - 5 ]

1 一 [ 1 一べンジルォキシカルボ二ルー 4 一 ( S ) 一 フルォロ — 3 — ( S ) 一 ピロ リ ジニル Ί シク ロプロパンカルボン酸

1 _ベンジルォキシカルボ二ルー 4 — ( S ) - ( 1 一エ トキシカルボニル シク ロプロ ピル） 一 3 — ( S ) — フルォロ ピロ リ ジ ン （ 4 . 6 7 g , 1 3. 9 2 mm o l ) をエタ ノ ール （ 5 0 m l ) に溶解し， 1 N水酸化ナ ト リ ウム 水溶液 （ 5 0 m l ) を滴下した。 反応液を 4 0 °Cにて 1 . 5時間攪拌後、 ェ 夕 ノールを'减圧留去した。 残留物に水 （ 5 0 m 1 ) を加え、 ク ロ口ホルム （ 1 0 0 m l ) にて洗浄後、 分取した水層を i N塩酸を滴下して酸性と した後 、 ク ロ口ホルム （ 2 0 O m l X 2 ) 次いでジェチルエーテル （ 1 0 O m l ) にて抽出し、 有機層を合わせて無水硫酸ナ ト リ ウムにて乾燥した。 過後、 濾液を減圧濃縮し、 3. 9 4 g ( 9 2. 1 の標記の化合物を無色ァモル フ ァ スと して得た。

'Η - NM R ( 4 0 0 MH z , C D C " ) (5 : 0. 7 9 — 0. 8 9 ( 1 H , m) ， 1 . 1 8 - 1 . 3 5 ( 2 Η, m) , 1 . 3 7 - 1 . 4 7 ( 1 Η, m W

) , 2. 9 0 - 3. 1 8 ( 2 H, m) . 3. 5 0 — 3. 8 4 ( 3 H, m) , 5. 1 3 ( 2 H , s ) , 5. 3 1 ( 1 H , d d m , J = 5 3. 2 2 , 1 5. 1 3 H z ) , T . 2 6 - 7. 4 2 ( 5 H . m ) .

[参考例 7 - 6 ]

1 一べン ジルォキシ力ルボニルー 4 一 ( R ) 一 （ 1 一第三級ブ 卜キシカルボ ニルァ ミ ノ _ ^ ク ロプロ ピル） ：3 — ( S ) 一 ルォロ ピロ」リ ジ ン

1 一 [ 1 —ベンジルォキシカルボ二ルー 4 一 ( S ) 一 フルオロ ー 3— ( S ；) 一 ピロ リ ジニル] シ ク ロプロパンカルボン酸 （ 3. 2 2 g , 1 0. 4 8 m m o 1 ) を無水ァセ トニ ト リ ル （ 8 0 m i ) に溶解し、 N . N ' —カルボ二 ルジイ ミ ダゾ一ル （ 2. 5 5 g , 1 5. 了 3 m m 0 1 ) を加え、 反応液を室 温にて 3 0分間攪拌した。 これに同温にてァンモニァを 3 0分間通気した。 反応液を'减圧濃縮した。 残留物に水 （ 8 0 m l ) を加え、 クロ口ホルム （ 8 0 m 1 X 2 ) にて抽出し、 有機層を合わせて無水硫酸ナ ト リ ウムにて乾燥し た。 濾過後、 ^液を減圧濃縮した。 残留物を第三級ブチルアルコール （ 1 0 0 m 1 ) に溶^し、 四酢酸鉛 （ 7. 9 3 g . 1 5. 7 0 mm o l ) を加え、 3 0分間加熱還流した。 反応液を放冷後、 ジェチルエーテル （ 5 0 m 1 ) お よび炭酸水素ナ ト リ ウム （ 1 0 g) を加え、 室温にて 1 0分間攪拌し、 港.過 後、 濾液を減圧濃縮した。 残留物に酢酸ェチル （ 1 5 0 m l ) を加え、 飽和 炭酸水素ナ ト リ ゥム水溶液で洗浄後、 無水硫酸ナ ト リ ゥムにて乾燥した。 濾 過後、 濾液を-减圧濃縮し、 残留物をフラ ッ シュシリ カゲルクロマ ト グラフィ —に付し、 n—へキサン ： 酢酸ェチル = 3 ： 2の溶出部から 3. 2 1 6 g ( 8 1. 2 の標記の化合物を無色油伏物と して得た。

Ή - NMR ( 4 0 0 MH z , C D C 1 ₃ ) 6 : 0. 6 5— 0. 7 4 ( 1 H , m) . 0. 7 7 - 0. 8 4 ( 1 H , m) , 0. 8 5 - 1 . 0 0 ( 2 H . m ) , 1 . 4 2 ( 9 H , s ) , 2. 2 1 ( 1 H, d d m, J = 8 0. 5 7 , 3 6. 1 4 H z ) . 3. 0 8 - 3. 2 4 ( 2 H, m) , 3. 4 8 — 3. 8 4 ( 3 H, m) , 5. 0 2 ( 1 H, b r s ) , 5. 1 3 ( 2 H, s ) , 5. 1 5 ( 1 H . b r d , J = 5 3. 7 2 H z ) , 7. 2 8 — 7. 3 8 ( 5 H, m)

[実施例 9 ]

5 —ア ミ ノ ー 7 [ 4 -_ ( R ) 一—（ 1 —ア ミ ノーンク ロプロ ピル） — 3 — ( S

) フ ノレオ口 ピロ リ ジニル] 一 6 — フルオロー 1 — 「 2 —一（ S ) — フ ルォロー 1 一 ( R ) 一 シク ロル口 _ピル ] ー丄 , 4 — ジヒ ドロ一 8 — メ チル 4 —ォキソキノ リ ン— 3 —力ルボン酸 ' 塩酸塩

1 一べンジルォキシカルボ二ルー 4 — ( R ) 一 （ 1 一第三級ブ トキシカル ボニルア ミ ノ シ ク ロプロ ピル） 一 3 — ( S ) — フルォロ ピロ リ ジ ン （ 1 . 4 3 g , 3. 7 8 m m◦ 1 ) をエタ ノ ール （ 6 0 m 1 ) に溶角？し、 5 %パラ ジ ゥム炭素触媒 （水分 5 5. 6 % ； 1 . 5 g ) を加えた後、 水素雰囲気下 3時 間攪拌した。 触媒をセライ ト濾過 （メ タ ノ ール洗浄） により濾去後、 濾液を 減圧濃縮した。 残留物をジメ チルスルホキシ ド （ 1 2 m 1 ) に溶角？し、 こ こ へ 5 —ア ミ ノ ー 6， 7 — ジフルオロー 1 一 [ 2 — ( S ) 一フルオロー 1 — ( R) — シ ク ロプロ ピル〕 一 1 ， 4 ー ジヒ ドロー 8 — メ チル一 4 一ォキソキノ リ ン _ 3 —力ルボン酸 （ 1 . 1 8 g， 3. 7 8 mm o l ) 、 および ト リ ェチ ルァ ミ ン （ 3 m l ) を加えた後、 窒素雰囲気下、 1 3 0 °Cにて 3 日間攪拌し た。 放冷後、 ジメチルスルホキシ ドを'减圧留去し、 残留物をク ロ口ホルム （ 8 0 m l ) に溶解後、 1 0 %クェン酸水溶液 （ 8 0 m l ) 、 次いで 和食塩 水 （ 1 0 0 m 1 ) で洗浄し、 有機層を無水硫酸ナ 卜 リ ゥムにて乾燥し、 濾過 後、 濾液を減圧濃縮した。 残留物をフラ ッ シュシ リ 力ゲルク ロマ 卜グラフィ

—に付し、 ク 口口ホルム ： メ タノ ール = 9 ： 1 溶出部を減圧濃縮し得た残留 物に氷冷下、 濃塩酸 （ 1 O m l ) を滴下した後、 室温にて 5 0分間攪拌した 。 反応液に 1 N塩酸 （ 3 0 m l ) を加えた後、 水溶液をク ロ口ホルム （ 5 0 m 1 X 2 ) で洗浄後、 水酸化ナ ト リ ウム水溶液にて p H 1 2. 0 に調整した 。 水溶液をク ロ口ホルム （ 1 0 0 m 1 ) で洗浄後、 1 ^塩酸にて ？1 7. 4 に調整しク ロ口ホルム （ 1 5 0 m l 3 ) にて抽出した。 合わせた有機層を 無水硫酸ナ 卜 リ ゥムにて乾燥し、 濾過後、 液を减圧濃縮した。 残留物に氷 冷下、 1 N塩酸 （ 2. 0 m 1 ) を滴下し、 同温にて 5分間攪拌後、 反応液を '减圧濃縮 （エタ ノール共沸， 3回） した。 残留物をエタノールより再結晶精 製後、 減圧乾燥して 2 3 0 m g ( 1 2. 1 %) の黄色粉末状の標記の化合物 を得た。

Ή - NMR ( 4 0 0 MH z , 0. I N N a 0 D ) <5 ： 0. 5 5 - 0. 7 1 ( 4 H , m) , 1 . 1 0 - 1 . 2 1 ( 1 H, m) , 1 . 4 6 - 1 . 5 8 ( 1 H, m) . 2. 3 0 ( 3 H, s ) , 2. 2 1 - 2. 3 5 ( 1 H, m) , 3 . 3 2 ( 1 H, t , J = 8. 7 9 H z ) . 3. 4 9 ( 1 H, d d . J = 2 5 . 8 8 , 1 2. 2 1 H z ) , 3. 8 5 - 3. 9 7 ( 2 H , m) , 4. 1 1 ( 1 H, d d m, J = 4 0. 7 7 , 1 2. 4 5 H z ) , 4. 9 7 ( 1 H, d m , J = 7 0. 3 1 H z ) , 5. 4 9 ( 1 H. b r d , J = 5 5. 1 8 H z ) , 8. 2 7 ( 1 H, d , J = 3. 4 2 H z ) .

元素分折値 ； C ₂₁H ₂₃F ₃ N ₄ 0₃ · H C 1 2 5 Η 2 0と して

理論値 ； 5 0. 4 0 ; H, 5. 3 3 Ν 1 0. 8 7

実測値 ； C , 5 0. 4 5 ； Η, 5. 4 4 Ν 1 1 . 2 1

[実施例 1 0 ]

5 —ア ミ ノ ー 7 — [ 4 - ( R ) - ( 1 一ア ミ ノ シク ロプロ ピル） 3 - ( S

) フルオロー 1 — ピロ リ ジニル] 一 6 —フルオロー 1 [ 2 ( S ) フ ルオロー 1 — ( R ) — シク ロル口 ピル] - 1 , 4 — ジヒ ドロ一 8 — メ トキシ

— 4 一ォキソキノ リ ン一 3 —カルボン酸

1 —ベンジルォキシカルボ二ルー 4 一 ( R ) 一 （ 1 —第三級ブ トキシカル ボニルア ミ ノ シ ク ロプロ ピル） 一 3— ( S ) 一 フルォロ ピロ リ ジン （ 4 0 0 m g , 1. 0 6 mm ο 1 ) をエタ ノ ール （ 2 0 m l ) に溶解し、 5 %パラ ジ ゥム炭素触媒 （水分 5 5. 6 % ； 5 0 0 m g ) を加えた後、 水素 囲気下 1 8時間攪拌した。 触媒をセライ ト濾過 （メ タ ノ 一ル洗浄） により瀘.去後、 濾 液を減圧濃縮した。 残留物をジメ チルスルホキシ ド （ 8 m l ) に溶^し、 5 一ア ミ ノ ー 6 , 7 — ジフルオロー 1 — [ 2 — ( S ) — フルォロ一 1 — (R) ー シク ロプロ ピル] 一 1 , 4 — ジ ヒ ドロー 8— メ トキシ一 4 一才キソキ ノ リ ンー 3—力ルボン酸 （ 2 8 9 m g . 0. 8 8 m m o 1 ) 、 および 卜 リ エチル ァ ミ ン （ 2 m l ) を加えた後、 窒素雰囲気下、 1 0 0 °Cにて 2 6時間攪拌し た。 放冷後、 ジメチルスルホキシ ドを减圧留去し、 残留物をク ロ口ホルム （ 8 0 m l ) に溶解後、 1 0 %クェン酸水溶液 （ 8 0 m I ) で洗浄し、 有機層 を無水硫酸ナ ト リ ウムにて乾燥し、 ^過後、 ^液を減圧濃縮した。 残留物を フラ ッ シュ シ リ カゲルク ロマ ト グラフ ィ ーに付し、 ク ロ口ホルム ： メ 夕 ノ ー ル = 9 ： 1 を用いた溶出部を減圧濃縮して得た残留物に氷冷下、 濃塩酸 （ 5 m 1 ) を滴下した後、 室温にて 2 0分間攪拌した。 反応液に 1 N塩酸 ( 3 0 m 1 ) を加えた後、 水溶液をク ロロホルム （ 5 0 m l X 2 ) で洗浄後、 水酸 化ナ ト リ ウム水溶液にて p H 1 2. 0に調整した。 水溶液をク ロロホルム （ 1 0 0 m 1 X 2 ) で洗浄後、 l N塩酸にて p H 7. 4に調整しク ロ口ホルム ( 2 0 0 m 1 X 3 ) にて抽出した。 合わせた有機層を無水硫酸ナ ト リ ウムに て乾燥し、 濾過後、 濾液を減圧濃縮した。 残留物をエタ ノールより再結晶精 製後、 減圧乾燥して 1 7 0 m g ( 4 2. 6 %) の黄色粉末状の標記の化合物 を得た。

Ή - Ν MR ( 4 0 0 MH z . 0. I N N a 0 D ) 5 ： 0. 5 7 - 0. 7 4 ( 4 H , m) , 1. 1 2 - 1 2 7 ( 1 H , m) , 1 . 3 6 一 1. 8 (

1 H, m) . 2 . 2 4 ( 1 H, d m , J = 3 7. 6 0 H z ) . 3. 4 6 ( 3

H . s ) , 3. 5 3 ( 1 H , t J = 8. 7 9 H 2 ) ， 3. 6 9 ( 1 H. d d , J = 2 5. 4 0 , 1 2. 2 1 H z ) , 3 . 8 6 - 3 . 9 4 ( 2 H. m)

, 4. 1 0 ( 1 H, d d m, J = 4 2. 4 8 ， 1 2. 7 0 H z ) . 5. 0 0

( 1 H, d m, J = 6 3. 9 7 H z ) , 5 4 9 ( 1 H , b r d , J = 5 4

. 6 9 H z ) , 8. 1 9 ( 1 H , d , J = 3 . 9 1 H z ) .

元素分折値 ； C H F N 0 ₄ と して

理論値 ； C , 5 5. 7 5 ； H , 5. 1 2 ； N . 1 2 . 3 8

実測値 ； C ， 5 5. 7 8 ； H , 5. 2 0 ； N , 1 2 . 2 8

[実施例 1 1 ]

1 0 — [ 4 — (R) — U —ァ ノ シク ロプロ ピル） 一 3 一 ( S ) 一 フルォ

□ 一 1 一 ピ□ リ ジニル] 一 9 一 フルオロー 2 , 3 - ジ ヒ ド□ 3 - ( S ) 一 メ チルー 7 —ォキソ一 7 H— ピリ [ 1. 2 . 3 - d e ] [ 1 . 4 ] ベンゾ ォキサジ ン一 6 —カルボン酸

1 —ベンジルォキシカルボ二ルー 4 一 (R) - ( 1 —第三級ブ トキシカル ボニルア ミ ノ シク ロプロ ピル） 一 3 — ( S ) — フルォロ ピロ リ ジ ン （ 9 1 3 m g , 2. 4 1 m m ο 1 ) をメ タノール （ 5 0 m 1 ) に溶解し、 5 %パラジ ゥム炭素触媒 （水分 5 5. 6 % ； 1. 0 g ) を加えた後、 水素棼囲気下 3時 間攪拌した。 触媒をセライ ト濾過 （メ タ ノ一ル洗浄） により濾去後、 濾液を 減圧濃縮した。 残留物をジメ チルスルホキシ ド （ 1 5 m l ) に溶解し、 9 , 1 0— ジフルオロー 2 , 3— ジ ヒ ドロー 3— ( S ) ー メ チルー 7 —ォキソ一 7 H— ピリ ド [ 1. 2. 3 - d e ] [ 1. 4 ] ベンゾォキサジン一 6 —カル ボン酸— 8 ? ₂ キレー ト （ 6 6 1 m g, 2. O i mmo l ) 、 および ト リ エ チルァ ミ ン （ 3 3 6 〃 1 , 2. 4 1 mm o l ) を加えた後、 室温にて 3 日間 攪拌した。 反応液を減圧濃縮後、 残留物に水を加え、 析出した黄色結晶を if. 取、 水洗した。 得られた結晶をメ タ ノ ール ： 水- 1 ： 1 の溶液 （ 2 0 0 m l ) に懸濁し、 ト リェチルァ ミ ン （ 4 m 1 ) を加え、 4時間加熱還流した。 放 冷後、 反応液を減圧濃縮し、 残留物をク π口ホルム （ 2 0 0 m l ) に溶解し 、 1 0 %クェン酸水溶液 （ 2 0 0 m l ) にて洗'净し、 有機層を無水硫酸ナ 卜 リ ウムにて乾燥した。 濾過後、 濾液を減圧濃縮し、 氷冷下で残留物に濃塩酸 ( 1 0 m l ) を滴下した後、 室温にて 1 0分間攪拌した。 反応液に 1 N塩酸 ( 3 0 m l ) を加えた後、 水溶液をク ロロメ ホルム （ 5 0 m l x 2 ) で洗浄 後、 水酸化ナ 卜 リ ゥム水溶液にて p H 1 2. 0に調整し、 次いで 1 N塩酸に て p H 7. 4 に調整した後、 ク ロ口ホルム （ 5 0 0 m l x 3 ) にて抽出した 。 合わせた有機層を無水硫酸ナ ト リ ウムにて乾燥し、 濾過後、 據液を'减圧濃 縮した。 残留物をエタ ノ ールより再結晶精製後、 減圧乾燥して 4 5 9 m g ( 5 6. 4 %) の淡黄色結晶の標記の化合物を得た。

Ή - NMR ( 4 0 0 MH z , 0. I N N a 0 D ) δ ： 0. 5 5 - 0. 7 5 ( 4 H, m) , 1. 5 2 ( 3 H, d , J = 6. 8 4 H z ) , 2. 2 5 ( 1

H , d m, J = 3 6 6 2 H z ) , 3 4 9 ( 1 H, t . J = 8. 7 9 H z ) , 3. 7 0 ( 1 H d d， J = 2 6 3 7 , 1 1. 7 2 H z ) . 3. 8 8

( 1 H, t , J = 8 7 9 H z ) , 4 1 0 ( 1 H, d d , J = 4 0. 5 3 , 】 2. 7 0 H z ) 4. 3 0 ( 1 H d , J = 9. 2 7 H z ) , 4. 5 0

( 1 H, d , J = 9 2 8 H z ) , 4 5 5 - 4. 6 5 ( 1 H, m) , 5.

4 7 ( 1 H , d t , J - 5 5. 1 7 , 3. 4 2 H z ) , 7. 5 3 ( 1 H, d , J = 1 4. 1 6 H z ) , 8. 3 3 ( 1 H， s ) .

[実施例 1 2 ]

7 - [ 4 一 ( R ) ― ( 1——ア ミ ノ シク ロプロ ピル）一一 3— （ S ) — フルォロ

1 一 ピロ リ ジニル] — 6 —フルオロー 1 一 [ 2 ( S ) フルオロー 1 一

( R ) ： シク ロル口 ピル] 一 1 , 4 ー ジヒ ドロー 8 — メ ]^シー -ォ ノ キノ リ ン一 3 —力ルボン酸

i —ベンジルォキシカルボ二ルー 4 — ( R ) 一 （ 1 一第 3級ブ トキシカル ボニルア ミ ノ シク ロプロ ピル） 一 3 — ( S ) 一 フルォロ ピロ リ ジ ン （ 1 . 0 7 g , 2. 8 4 mm o l ) をエタ ノ ール （ 5 0 m l ) に溶解し、 1 0 %パラ ジゥム炭素触媒 （水分 5 0. 5 % ； 1 . 0 g ) を加えた後、 水素気流下 1 6 時間攪拌した。 触媒をセライ ト濾過 （メ タ ノ ール洗浄） によ り濾去後、 を減圧濃縮した。 残留物をジメ チルスルホキシ ド （ 1 0 m 1 ) に溶解し、 6 , 7 — ジフルォロ一 1 — [ 2 — ( S ) 一フルオロ ー 1 一 （R) — シク ロプロ ピル] — 1 , 4 — ジヒ ドロ 一 8 —メ 卜キシ一 4 一ォキソキノ リ ン一 3 —カル ボン酸一 B F ₂ キ レー ト （ 8 5 3 m g . 2. 3 6 mm o l ) 、 および 卜 リ エ チルァ ミ ン （ 3 9 5 し 2. 8 3 mm 0 1 ) を加え、 室温にて 2 4時間攪 拌した。 反応液を'减圧濃縮後、 残留物に水を加え、 折出した固体を濾取、 水 洗した。 得られた固体をメ 夕ノール ： 水 = 9 ： 1 溶液 （ 1 0 0 m l ) に懸濁 し、 ト リヱチルァ ミ ン （ 5 m 1 ) を加え、 3時間加熱還流した。 放冷後、 反 応液を'减圧濃縮し、 残留物をク ロロホルム （ 3 0 0 m 1 ) に溶解し、 1 0 % クェン酸水溶液 （ 3 0 0 m 1 ) にて洗浄し、 有機層を無水硫酸ナ ト リ ウムに て乾燥した。 濾過後、 濾液を減圧濃縮し、 氷冷下で残留物に濃塩酸 （ 1 0 m 1 ) を滴下した後、 室温にて 5分間攪拌した。 反応液に 1 N塩酸 （ 3 0 m l ) を加え水溶液をクロ口ホルム （ 5 0 m l X 2 ) で洗浄した後、 水酸化ナ ト リ ゥム水溶液にて p H 1 2. 0 に調整し、 水溶液をク口口ホルム （ 5 0 m l 2 ) で洗浄した。 次いで 1 N塩酸にて p H 7. 4 に調整し、 クロ口ホルム ( 5 0 0 m 1 X 3 ) にて抽出した。 合わせた有機層を無水硫酸ナ ト リ ウムに て乾燥し、 濾過後、 濾液を減圧濃縮した。 残留物をエタ ノールより再結晶精 製後、 '减圧乾燥して 7 1 5 m g ( 6 9. 3 %) の淡黄色結晶の標記の化合物 を得た。 融点 ： 2 1 8. 5 - 2 1 9. 8 （分解）

Ή - NM R ( 4 0 0 MH z , 0. 1 N N a 0 D ) δ ： 0. 5 7 - 0. 7 4 ( 4 H, m) , 1 . 3 2 - 1 . 4 5 ( 1 H, m) , 1 . 4 8 - 1 . 6 0 ( 1 H, m) , 2. 2 0 - 2. 3 8 ( 1 H, m) , 3. 5 3 - 3. 5 8 ( 1 H ， m) . 3. 5 8 ( 3 H, s ) , 3. 7 2 ( 1 H , d d , J = 2 5. 8 8 , 1 3. 1 9 H z ) , 3. 8 6 - 3. 9 3 ( 1 H , m ) , 4 . 0 0 - 4 . 1 8

( 2 H, m) , 5. 0 5 ( 1 H, d m, J = 6 3. 9 6 H z ) , 5 5 1 ( 1 H, b r d， J - 5 4. 6 8 H z ) , 7. 6 8 ( 1 H, d , 1 4 1 6 H z ) , 8. 1 9 ( 1 H , d . J = 3. 9 1 H z ) .

元素分折値 ； C _{2 I} H ₂₂ F ₃ N a 0₄ と して ：

理論値 ； C . 5 7. 6 6 ； H. 5. 0 7 ； N, 9. 6 1

実測値 ； C , 5 7. 9 6 ； Η , 5. 1 3 ； Ν, 9. 4 8

[参考例 8 — 1 ]

ェチル — 1 _一ァセチルシク ロブ夕 ンカルボキシラー _ト

O

EtOOC. .COOH EtOOC

ェチル 水素 1 , 1 ー シク ロブタ ンカルボキシラー 卜 （ 6 4. 4 3 g , 3 7 4 mm 0 1 ) を塩化メ チ レ ン （ 5 0 0 m l ) に溶解し、 氷冷下、 ォキサ リ ノレク ロ リ ド （ 6 5. 2 9 m l , 7 4 8 m m o 1 ) を加え、 触媒量の N , N —ジメ チルホルムア ミ ドを加え、 室温にて し 5時問撹拌した。 溶媒を留去 し、 トルェンにて 2回共沸し、 酸ク ロ リ ドを調製した。

一方、 窒素気流下、 沃化銅 （ I ) ( 8 5. 5 2 g , 4 4 9 mm o l ) をテ ト ラ ヒ ドロフ ラ ン 1 1 に懸濁し、 一 2 0 °Cにてメ チルリ チウム、 1 . 4 Mジ ェチルエーテル溶液 （ 2 9 4 m l ) を滴下し同温にて 1 時間撹拌した。 次い で前述した酸ク 口 リ ドを （ 3 0 0 m 1 ) に溶解し、 同温にて滴下し 1 . 5時 間撹拌した。 反応終了後、 反応温度を室温にし、 1 0 %クェン酸水溶液 （ 5 0 0 m l ) を加え、 テ トラ ヒ ドロフラ ンを留去し、 酢酸ェチル （ 1 リ ッ トル ) を加え、 不溶物を濾別後、 5 %チォ硫酸ナ ト リ ゥ厶水溶液 （ 3 0 0 m l ) 、 飽和食塩水 （ 3 0 0 m l ) の順にて洗浄後無水硫酸ナ 卜 リ ゥムにて乾燥し た。 溶媒を留去し得られた残留物をシ リ 力ゲルカラムクラマ 卜 グラフ ィ 一に 付し、 n—へキサン ： 酢酸ェチル = 4 ： 1溶出部より 5 6. 7 0 g ( 8 9 % ) 表記化合物を油状物と して得た。

¹ H - N M R ( 4 0 0 MH z , C D C 1 ₃ ) δ ： 1 2 7 ( 3 Η, t . J = 7. 3 3 Η ζ ) , 1. 8 2 - 2. 0 1 ( 2 Η, m) 2. 1 2 ( 3 H, s ) , 2. 4 5 - 2. 5 5 ( 4 H, m) , 4. 2 0 - 4 2 4 ( 2 H, m) .

[参考例 8 - 2 ]

ェチル 1 ーェ トキシ力ルボ二ル： β ー ヒ ド□キシー /S— メ チル一 シク ロブ チルプロパノ ア一 ト

.COOEt

O

EtOOC EtOOC

、OH ェチル 1 —ァセチルシク ロブタ ンカルボキンラー ト （ 1 3. 7 9 g, 8

1 mm 0 1 ) をテ 卜 ラ ヒ ドロフラ ン （ 5 0 m l ) に溶角？し、 亜鉛末 （ 1 0. 5 9 ) および触媒量のよう素を加えた。 加熱還流下、 ェチル プロモアセ 夕一 ト （ 1 3. 4 8 m l . 1 2 1 mm o l ) のテ トラ ヒ ドロフラ ン溶液 （ i 0 0 m l ) を滴下した。 反応溶液をさ らに 1時間加熱還流した後、 反応溶液 を放冷し、 1規定塩酸 （ 1 0 0 m l ) を加え、 溶媒を留去し、 酢酸ェチル （ 5 0 0 m l ) を加え、 不溶物を濾別後、 飽和食塩水 （ 3 0 0 m l ) で洗浄後 無水硫酸ナ ト リ ゥムにて乾燥した。 溶媒を留去し表記化合物を油状物と して 定量的に得た。

Ή - NMR ( 4 0 0 MH z , C D C 1 ₃ ) 5 ： 1. 2 4 — 1. 3 2 ( 9 H , m) , 1. 7 3 - 1. 8 7 ( 2 H， m) , 2. 2 1 - 2. 3 4 ( 2 Η, m ) , 2. 4 1 - 2. 5 7 ( 5 Η, m) . 4. 1 6 - 4. 2 1 ( 4 Η, m) . [参考例 8 - 3 ]

_( E ) —ェチル 3— （ 1 ニェ トキシカルボ二ルシク ロブチル） — 2 —ブテ ノ アー 卜

ェチル 1 一エ トキシカルボ二ルー 3 — ヒ ドロキシー /3 — メ チル一 シ ク ロ ブチルプロパノ ア一 卜 （ 2 2. 2 7 g, 8 6 m m 0 1 ) をピリ ジ ン （ 4 2 m

1 ) に溶解し、 — 1 0 °Cにてチォニルク ロ リ ド （ 8. 1 8 m l , 1 1 2 mm o 1 ) を滴下した。 反応終了後、 反応溶液を氷水 （ 2 5 0 m l ) に注ぎ、 酢 酸ェチル （ 1 0 O m l X 3 ) で抽出した。 合わせた有機層を 1 規定塩酸 （ 1

0 0 m l ) 、 飽和食塩水 （ 1 0 0 m l ) で洗净し、 無水硫酸ナ ト リ ゥムにて 乾燥した。 溶媒を留去し得られた残留物を塩化メ チ レ ン （ 2 5 0 m l ) に溶 解し、 0 にて 1 ， 8 — ジァザビシク ロ [ 5 , 4 , 0 ] — 7 — ゥ ンデセ ン （

1 2. 8 9 m l ) を滴下し、 室温にて 1 8時間撹拌した。 反応終了後、 溶媒 をに留去し、 氷水 （ 1 0 0 m l ) を加え酢酸ェチル （ 2 0 0 x 3 ) で抽出し た。 合わせた有機層を 1 規定塩酸 （ 1 0 0 m 1 ) 、 飽和食塩水 （ 〖 0 0 m 1 ) で洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ウムにて乾燥した。 溶媒を留去し得られた残留 物をシ リ カゲルカラムク ラマ 卜 グラ フィ 一に付し、 n—へキサン ： 酢酸ェチ ル = 4 ： 1 溶出部より 1 6. 9 1 ( 8 2 %) の表記化合物を油状物と して 得た。

' H - NMR ( 4 0 0 MH z , C D C 1 ₃ ) δ ： 1 . 2 4 ( 3 Η, t , J = 6. 8 3 H z ) , 1 . 2 9 ( 3 H , t . J = 7. 3 2 H z ) . 1 . 7 4 — 1 . 8 0 ( 2 H, m) , 1 . 9 4 - 2. 0 4 ( 1 H. m) , 2 0 7 ( 3 H, d , J = 1 . 4 7 H z ) , 2. 1 2 - 2. 3 0 ( 2 H. m) 2. 1 2 - 2

. 3 0 ( 2 H, m) , 2. 5 0 - 2. 5 7 ( 2 H. m) , 4 1 3 - 4 . 2 0 ( 4 H, m) .

[参考例 8 - 4 ]

4 一 （ 1 — ェ 卜キシカルボ二ルシク ロブチル） — 1 一 [ ( S ) 一 1 一フ エ二 ルェチル] 一 3 — ピロ リ ン一 2 —オ ン Et

( E ) —ェチル 3 — （ 1 一エ トキシカルボ二ルシク ロブチル） 一 2 —ブ テノ アー ト （ 1 6. 9 1 , 7 0 mm o l ) をク ロ口ホルム （ 1 8 0 m l ) に溶解し、 N— プロモスク シ ンイ ミ ド （ 1 2. 5 3 g . 7 0 mm 0 1 ) 並び に触媒量のァゾビスイ ソプチロニ ト リ ルを加え、 1 8時間加熱還流した。 反 応終了後、 溶媒を留去し、 四塩化炭素 （ 1 0 0 m 1 ) を加え、 不溶物を ¾別 後、 濾液を濃縮した。 残留物をエタ ノ ール （ 1 0 0 m 1 ) に溶解し、 炭酸水 素ナ ト リ ウム （ 1 し 8 2 g, 1 4 0 111111 0 1 ) を加ぇ、 室温にて （ 5 ) - フ ヱニルェチルァ ミ ン （ 9. 8 7 m l , 7 7 mm o I ) を滴下した。 滴下終 了後、 3時間加熟還流した。 反応終了後溶媒を留去し、 塩化メチ レ ン （ 3 0 O m l ) を加え、 不溶物を濾別後、 溶媒を留去し得られた残留物をシ リ カゲ ノレカラムク ラマ ト グラ フ ィ 一に付し、 n—へキサン ： 酢酸ェチル = 1 ： 1 溶 出部より 1 9. 5 7 g ( 4 3 の表記化合物を油状物と して得た。

Ή - Ν MR ( 4 0 0 MH z , C D C 1 ₃ ) 6 ： 1 . 1 7 ( 3 H, t , J = 7. 3 3 H z ) , 1 . 7 4 - 1 . 8 0 ( 2 H, m) , 1 . 5 9 ( 3 H , d , J = 6. 8 4 H z ) , 1 . 8 4 - 2. 0 1 ( 2 H, m) . 2. 1 5 - 2. 2 8 ( 2 H, m) , 2. 6 0 - 2. 6 9 ( 2 H, m) , 3. 5 6 ( 2 H. d , J = 9. 0 4 H z ) , 3. 8 8 ( 2 H, d , J = 9. 0 4 H z ) , 4 . 1 3 ( 2 H, q , J = 7. 3 2 H z ) , 5. 5 0 - 5. 5 9 ( 1 H, m) . 6. 0 3 ( 1 H, s ) , 7. 2 6 - 7. 3 5 ( 5 H. m ) .

[参考例 8 - 5 ]

4 一 ( 1 一エ トキシカルボ二ルシク ロブチル） - 1 - 「 （ S ) - 1 -フ エ二 ルェチル] 一 2 — ピロ リ ドン •COOEt

0

4 一 （ 1 一エ トキシカルボ二ルシク ロブチル） 一 1 一 [ ( S ) — 1 一 フエ ニルェチル〕 一 3 — ピロ リ ン一 2 —オン （ 9. 5 7 g , 3 l mm o l ) をェ タ ノ一ル （ 1 5 0 m l ) に溶解し、 酸化白金 （ 2 3 0 m g ) を加えて水素 囲気下にて 1 8時間撹拌した。 反応終了後、 反応溶液を濾過し濃縮後、 得ら れた残留物をシ リ カゲルカラムクラマ ト グラフィ 一に 3回付し、 η—へキサ ン ： 酢酸ェチル = 1 : 1 溶出部より光学異性体 Α 2. 3 g ( 2 4 %) と光学 異性体 B 7. 1 ( 7 4 %) 表記化合物をそれぞれ油状物と して得た。

光学異性体 A

Ή - NMR ( 4 0 0 MH z , C D C 1 ₃ ) δ ： 1 . 2 6 ( 3 H, t , J = 6. 8 3 H z ) , 1 . 4 9 ( 2 H. d . J = 7. 3 2 H z ) , 1 . 8 3 — 1 . 9 5 ( 4 H, m) , 2. 3 8 — 2. 5 4 ( 4 H, m) , 2. 6 6 — 2. 7

4 ( 1 H . m) , 3. 0 1 ( 1 H. t , 8. 3 0 H z ) , 3. 1 4 ( 1 H, d , J = 5. 8 6 , 9. 7 7 H z ) , 4. 0 9 - 4. 1 8 ( 2 H . m) ， 5 . 4 8 ( 1 H, d d , J = 7. 3 2 , 1 4 . 1 6 H z ) , 7. 2 7 - 7. 3

5 ( 5 H, m) .

光学異性体 B

Ή - NM R ( 4 0 0 MH z . C D C " ) 5 : 1 . 1 7 ( 3 H , t . J = 7. 3 2 H z ) , 1 . 5 2 ( 2 H, d , J = 7. 3 3 H z ) , 1 . 6 8 — 1 . 9 2 ( 4 H, m) , 2. 2 3 - 2. 4 3 ( 3 H, m) . 2. 5 0 - 2. 5 7 ( 1 H, m) , 2. 7 3 - 2. 2. 8 6 ( 2 H, m) , 3. 3 7 ( 1 H, t . J = 8. 3 0 H z ) , 4 . 0 5 ( 2 H, q , J = 7. 3 2 H z ) , 5. 5 0 ( 1 H, d d . J = 7. 3 2 , 1 4. 1 6 H z ) . 7. 2 4 - 7. 3 5

( 5 H. m) .

[参考例 8 — 6 ] 卜 ラ ンス 4 — ( 1 —エ トキシカルボ二ルシク ロブチル） 一 3 — フルオロー

[ 1 一 ( S ) 一フ エニルェチル] ピロ リ ドン （光学異性体 B )

窒素雰囲気下、 ジイ ソプロピルア ミ ン （ 2. 5 5 m l , 1 8. 2 mm o 1 ) を無水テ トラ ヒ ドロフラ ン （ 1 2 0 m l ) に溶解し、 一 7 8てに冷却した 後、 1 . 6 3 M n—ブチルリチウムの n —へキサン溶液 （ 1 1 . 2 m し 1 8. 2 mm 0 1 ) を 1 0分間で滴下した。 反応液を 0 °Cにて 1 5分間攪拌し た後、 一 7 8 °Cに冷却し、 4 一 （ 1 一エ トキシカルボ二ルンク ロプロ ピル） — 1 — [ 1 一 ( S ) —フ エニルェチル] 一 2 — ピロ リ ドン （光学異性体 B ； 4. 4 2 g , 1 4. O l mm o l ) の無水テ ト ラ ヒ ドロフ ラ ン溶液 （ 3 0 m 1 ) を 1 5分間で滴下した。 反応液を - 7 8 °Cにて 1 時間攪拌した後、 同温 にて N— フルォロベンゼンジスルホ ンイ ミ ド （ 7. 0 7 g , 2 2. 4 2 mm o 1 ) の無水テ トラ ヒ ドロフラ ン溶液 （ 2 5 m l ) を 5分間で滴下した。 反 応液を一 7 8 °Cにて 3 0分間攪拌後、 次いで室温に昇温し、 更に 2 0分間攪 拌した。 氷冷下、 反応液に飽和塩化ァンモウ二ゥム水溶液 （ 2 0 0 m 1 ) を 加え、 テ トラ ヒ ドロフラ ンを留去した後、 水層を酢酸ェチル （ 2 0 0 m l X 2 ) で抽出した。 合わせた有機層を水洗 （ 2 0 0 m 1 x 3 ) 後、 無水硫酸ナ ト リ ウムにて乾燥した。 濾過後、 濾液を減圧濃縮し、 残留物をシ リ カゲルク ロマ 卜グラフィ 一に付し、 n—へキサン ： 酢酸ェチル = 1 ： 1 溶出部より 3 . 8 8 g ( 8 3 %) の表記化合物を油状物と して得た。

Ή - NMR ( 4 0 0 MH z , C D C 1 ₃ ) d ： 1 . 1 4 ( 3 H, t . J = 6. 8 3 H z ) , 1. 5 7 ( 2 H, d , J = 6. 8 3 H z ) , 1. 8 8 - 2 . 0 8 ( 4 H, m) , 2. 3 3 - 2. 5 8 ( 3 H, m) , 2. 8 1 - 2. 9 2 ( 1 H, m) ， 3. 4 2 ( 1 H . t , J = 9. 7 7 H z ) , 3. 9 3 - 4 . 0 7 ( 2 H, m) , 5. 1 8 ( 1 H. d d , J = 6. 8 3 , 5 3. 2 2 H z ) ， 5. 5 1 ( 1 H, d d , J = 7. 3 2， 1 4. 1 6 H z ) , 7. 2 5 — Ί . 3 4 ( 5 H, m) .

[参考冽 8 - 7 ]

シス 4 — ( i 一エ トキシカルボ二ルシク ロブチル） — 3 _フルォロ— 1二 [ 1 - ( S ) 一 フ エニルェチル] 一— 2 — ピロ リ ドン （光学異性体 B )

窒素雰囲気下、 ジイ ソプロ ピルア ミ ン （ 2. 9 7 m l , 2 1 . 1 9 mm o Γ) を無水テ トラ ヒ ドロフラ ン （ 3 0 m l ) に溶角？し、 一 7 8 °Cに冷却した 後、 1 . 6 3 M n —ブチルリ チウムの n—へキサン溶液 （ 1 0. 8 m l , 1 7. 6 0 mm o 1 ) を 5分間で滴下した。 反応液を 0 °Cにて 1 5分間攪拌し た後、 一 7 8 に冷却し、 トラ ンス 4 — ( 1 —エ トキシカルボニルシク ロ プロ ピル） 一 3 — フルオロー 1 一 [ 1 一 （ S ) — フ エニルェチル] 一 2 — ピ ロ リ ドン （光学異性体 B ; 4. 7 1 , 1 4. 1 3 mm o 1 ) の無水テ ト ラ ヒ ドロフラ ン溶液 （ 3 0 m l ) に 5分間で滴下した。 反応液を一 7 8 °Cにて 3分間攪拌した後、 2 , 6 —ジ第三級ブチルフエノール （ 4. 3 7 g , 2 1 . 1 8 mm 0 1 ) の無水テ トラ ヒ ドロフラ ン溶液 （ 4 O m l ) に 5分間で滴 下した。 反応液を一 7 8 °Cにて 1 0分間攪拌後、 反応液に飽和塩化アンモニ ゥム水溶液 （ 2 0 0 m l ) を加え、 室温に昇温した。 有機層を分取した後、 水層をク ロ口ホルム （ 1 0 0 m l X 2 ) で抽出した。 合わせた有機層を水洗 ( 1 0 0 m 1 X 2 ) 後、 無水硫酸ナ ト リ ウムにて乾燥した。 濾過後、 濾液を 減圧濃縮し、 残留物をシ リ 力ゲルク ロマ トグラフィ 一に付し、 n—へキサン ： 酢酸ェチル = 2 ： 1 溶出部より に 9 6 g ( 4 2 %) の原料を回収し、 n —へキサン ： 酢酸ェチル = 3 ： 2溶出部より 1 . 7 9 g ( 3 8 %) の表記化 合物を油状物と して得た。

Ή - NMR ( 4 0 0 MH z , C D C 1 ₃ ) δ 1 . 2 2 ( 3 Η, t . J = 6. 8 3 H z ) . 1. 5 6 - 1. 5 8 ( 311. d . J = 6. 8 3 H z ) . 1 . 8 4 - 2. 4 2 ( 6 H, m ) , 2. 8 3 - 2. 9 7 ( 1 H , m) , 3. 1

5 - 3. 2 4 ( 1 H. m) , 3. 3 6 - 3. 4 3 ( 1 H , m) , 4. 1 1 - 4. 1 7 ( 2 H, m) , 5. 0 7 ( 1 H, d d , J = 6. 8 3 , 5 2. 2 4 H z ) , 5. 5 6 ( 1 H, q , J = 7. 3 3 H z ) , 7. 2 6 - 7. 3 6 ( 5 H, m) .

[参考^ 8 - 8 ]

フ 4 — ( 1 —カルボキシシク ロブチル） 一 3—フルオロー 1

S ) — フ エニルェチル]—一 2 — ピロ リ ン 学異性体 B )

COOEt COOH

一: シス 4 — ( 1 —エ トキシカルボ二ルシ ク ロブチル） 一 3 —フルオロー 1 - [ 1 一 （ S ) — フ エニルェチル] 一 2 — ピロ リ ドン （光学異性体 B ； し 7 9 g , 5. 3 7 mm o l ) をメ タ ノ一ル （ 1 0 m l ) に溶解し. 1 N水酸 化ナ ト リ ウム水溶液 （ 1 0 m I ) を滴下した。 反応液を 4 0 °Cにて 1 8時間 攪拌後、 メ 夕ノ一ルを減圧留去した。 残留物に水 （ 5 0 m l ) を加え、 ク口 口ホルム （ 1 0 0 m l ) にて洗浄後、 分取した水層を 1 N塩酸を滴下して酸 性と した後、 クロ口ホルム （ 1 0 0 m ) X 2 ) にて抽出し、 有機層を合わせ て無水硫酸ナ 卜 リ ゥムにて乾燥した。 濾過後、 濾液を減圧濃縮し、 表記化合 物を粗生成物と して定量的に得た。

[参考例 8 - 9 ]

シス 4 — ( 1 一第 3級ブ トキシカルボニルア ミ ノ シク ロブチル） — 3 —フ ルオロー i 一 [ 1 — ( S ) — フエニルェチル] 一 2 — ピロ リ ドン （光学ー異性 体 B )

シス 4 一 （ 1 _カルボキシシク ロプチル） 一 3 — フルオロー 1 — [ 1 一

( S ) — フ ヱニルェチル] 一 2 — ピロ リ ドン （光学異性体 B ； 1 . 9 2 g, 6. 2 9 mm 0 1 ) を無水ァセ トニ ト リ ル （ 3 0 m l ) に溶解し、 N， Ν' 一カルボニルジイ ミ ダゾ一ル （ 1 . 3 3 g , 8. 2 0 m m o 1 ) を加え、 反 応液を 6 0 °Cにて 1 時間攪拌した。 これに室温にてア ンモニアを 1 0分間通 気した。 反応液を減圧濃縮した。 残留物に水 （ 1 0 0 m l ) を加え、 クロ口 ホルム （ 1 0 0 m l X 2 ) にて抽出し、 有機層を合わせて無水硫酸ナ 卜 リ ウ ムにて乾燥した。 濾過後、 濾液を減圧濃縮した。 残留物を第 3級ブチルアル コール （ 5 0 m 1 ) に溶解し、 四酢酸鉛 （ 6. 3 2 g , 1 4. 2 5 mm o 1 ) を加え、 1 時間加熱還流した。 反応液を放冷後、 ジェチルエーテル （ 5 0 m l ) 及び炭酸水素ナ ト リ ウム （ 6 g ) を加え、 室温にて 1 0分間攪拌し 、 液過後、 濾液を減圧濃縮した。 残留物に酢酸ェチル 1 0 0 m l を加え、 飽 和炭酸水素ナ 卜 リ ゥム水溶液で洗浄後、 無水硫酸ナ 卜 リ ゥムにて乾燥した。 ^過後、 濾液を'减圧濃縮し、 1 . 7 4 g ( 6 5 %) の表記化合物を油状物と して得た。

Ή - NMR ( 4 0 0 MH z , C D C 1 ₃ ) 5 ： 1 . 0 ( 9 H, s ) , 1 . 9 2 - 2. 2 1 ( 6 H , m) . 3. 0 4 - 3. 1 2 ( 1 H, m) , 3. 3 1 — 3. 3 8 ( 1 H, m) , 4. 8 7 ( 1 H, b r s ) , 5. 0 1 ( 1 H. d d , J = 5. 8 6 , 5 2. 7 3 H z ) , 5. 5 2 ( 1 H, d d , J = 7. 3 2. 1 4. 1 6 H z ) , 7. 3 0 - 7. 3 8 ( 5 H, m) .

[参考例 8 - 1 0 ]

シス 1 一 [ 1 — ( S ) —フ エニルェチル] — 4 一 （ 1 一第 3級ブ トキシ力 ルポニルァ ミ ノ ンク ロブチル） 一 3 二フルォロ ピロ リ ジン （光学異性体 B ) ^F _ NHBOC—― ^F NHI

⁰¾ —一 シス 4 一 （ 1 —第 3級ブ トキシカルボニルア ミ ノ シク ロブチル） 一 3— フルォロ一 1 一 [ 1 一 （ S ) — フ ヱニルェチル] 一 2 —ピロ リ ドン （光学異 性体 B ； 1. 7 4 g, 4. 6 2 m m 0 1 ) をテ ト ラ ヒ ドロ フラ ン （ 3 0 m 1 ) に溶解し、 0 °Cにて 1 M ボラ ンーテ トラ ヒ ドロフラ ン錯塩 （ 1 3. 8 6 m l ) を加え、 室温にて 2 日間撹拌した。 反応終了後、 溶媒を留去し、 水 （ 5 0 m l ) を加え、 ク ロ口ホルム （ 1 0 0 m l x 2 ) にて抽出し、 有機層を 合わせて無水硫酸ナ ト リ ウムにて乾燥した。 液過後、 濾液を減圧濃縮し、 残 留物を 8 0 %含水エタ ノ ール （ 4 0 m l ) に溶角？し、 ト リェチルア ミ ン （ 1 O m l ) を加え 2時間加熱還流した。 溶媒を留去し得られた残留物をシ リ カ ゲルカラムクラマ トグラフィ 一に付し、 n—へキサン ： 酢酸ェチル = 2 ： 1 溶出部より i . 1 3 g ( 6 7 %) の表記化合物を油状物と して得た

Ή - NMR ( 4 0 0 MH z , C D C 1 ₃ ) <5 ： 1. 3 7 ( 3 H , d , J = 6. 3 5 H z ) , 1. 4 4 ( 9 H, s ) , 1. 6 5 - 2. 5 8 ( 7 H , m) , 2. 7 0 - 2. 9 2 ( 4 H, m) , 3. 2 7 - 3. 3 2 ( 1 H, m) , 5 . 1 4 ( 1 H , b r d ) , 5. 5 3 ( 1 H, b r s ) , 7. 2 2 - 7. 3 3

( 5 H, m) .

[実施例 1 3 ]

5 —ァ ミ ノ ー 7 — [シス 4 — ア ミ ノ シク ロブチル） 一 3 — フルォロ 一 i 一ピロ リ ジニル] 一 6—フルオロー 1 一 [ 2 -_ ( S ) フルオロー 1 一 ( R ) ー シク 口ノレ口 ピル Ί_一」 ， 4_ー ヒ ドロー 8— メ チルー 4 ーォキソキ ノ リ ンー 3 —カルボン酸 （光学異性体 Β) 97/19072

シス 1 _ [ 1 一 （S) — フ エニルェチル] 一 4 一 （ 1 一第 3級ブ トキシ 力ルポニルァ ミ ノ シク ロプチル） — 3—フルォ口 ピロ リ ジン （光学異性体 B ； 1. 1 3 g, 3. 1 2 mm o l ) をエタ ノ ール （ 2 0 m l ) に溶^し、 1 0 %パラ ジウム炭素触媒 （水分 5 5. 6 %, 1. 0 g ) を加えた後、 5 0 °C にて水素雰囲気下 1 8時間攪拌した。 触媒をセラィ ト濾過 （メ タ ノ ール洗浄 ) によ り ^去後、 滹液を減圧濃縮した。 残留物をジメ チルスルホキシ ド （ 1 0 m l ) に溶解し、 5 —ア ミ ノ ー 6 , 7 — ジフルオロー 1 — [ 2 — ( S ) - フルオロー 1 一 （R) — シク ロプロ ピル] 一 1 , 4 ー ジ ヒ ドロー 8— メ チル 一 4 一ォキソキノ リ ン一 3 —力ルボン酸 （ i . 1 8 g, 3. 7 8 mm 0 1 ) 、 および ト リェチルァ ミ ン （ 5 m l ) を加え、 窒素雰囲気下、 1 4 0 °Cにて 4 日間攪拌した。 放冷後、 ジメチルスルホキシ ドを减圧留去し、 残留物をク ロロホルム （ 5 0 m l ) に溶角？後、 1 0 %クェン酸水溶液 （ 5 0 m 1 ) 、 次 いで飽和食塩水 （ 1 0 0 m l ) で洗浄し、 有機層を無水硫酸ナ ト リ ウムにて 乾燥し、 濾過後、 濾液を减圧濃縮した。 残留物をフ ラ ッ シュ シ リ カゲルクロ マ ト グラ フ ィ 一に付し、 ク ロ口ホルム ： メ タ ノ ール = 9 ： 1溶出部を減圧濃 縮し得た残留物に氷冷下、 濃塩酸 （ 5 m l ) を滴下した後、 室温にて 3 0分 間攪拌した。 反応液に 1 N塩酸 （ 3 0 m l ) を加えた後、 水溶液をク 口口ホ ルム （ 5 0 m 1 X 2 ) で洗浄後、 水酸化ナ ト リ ウム水溶液にて p H 1 2. 0 に調整した。 水溶液をク 口口ホルム （ 1 0 0 m l ) で洗浄後、 1 N塩酸にて p H 7. 4に調整し ク ロ口ホルム （ 1 5 0 m l x 3 ) にて抽出した。 合わせ た有機層を無水硫酸ナ ト リ ウムにて乾燥し、 濾過後、 濾液を弒圧濃縮した。 残留物に残査をプレパラティ ブ T L C (ク ロ口ホルム ： メ タノール ： 水 = 7 ： 3 ： 1の下層で展開） で分離精製して粗製の表記化合物を得、 エタ ノ ール ーェ一テルから再結晶して 1 5 7 m gの表記化合物 （ 1 7 %) を得た。 融点 ： 1 7 7 — 1 8 4 °C

Ή - MR ( 4 0 0 MH z , C D C 1 ₃ ) <5 ： 1. 1 6 - 2. 3 4 ( 1 3 H, m) . 2. 4 7 - 2. 6 0 ( 1 H, m) , 3. 3 5 ( 1 H, t , J = 8 . 7 9 H z ) , 3. 5 3 ( 1 H, q , J = 1 2. 2 1 H z ) , 3. 7 8 - 3 . 8 3 ( 1 H . m) , 4. 0 9 - 4. 2 1 ( 2 H, m ) , 4. 7 6 - 4. 9 5 ( 1 H, m) , δ . 4 2 ( 1 H, d t , J = 3. 4 1 , 5 5. 1 8 H z ) , 6. 5 3 ( 2 H, b r s ) , 8 - 6 0 ( 1 ト I, d , J - 3. 4 1 H z ) . 元素分折値 ； C ₂₂H ₂₅ F ₃ N 0 - 0. 5 H 〇と して ：

理論値 ； 5 7. 5 1 ； H, 5. 7 0 ； N. 1 2. 1 9

実測値 ； 5 7. 5 9 ； H, 5. 5 2 ； N, 1 1. 8 9

[表 i 抗菌データ ]

菌\化合物 （実施例番号） 3 4 5

E. col i, NIHJ ≤ 0.003 0.013 ≤ 0.003 S. f lexnel i, 2A 5503 ≤ 0.003 0.013 ≤ 0.003 Pr. vulgaris. 08601 0.025 0.10 0.013

Pr. mirabi 1 is, IFO-3849 0.05 0.20 0.025

Ser. marcescens, 10100 0.10 0.20 0.05 Ps. aeruginosa. 32104 0.20 0.78 0.10 Ps. aeruginosa, 32121 0.10 0.39 0.05 Ps. maltophi 1 ia, I ID- 1275 0.10 0.20 0.05

S. aureus, 209P ≤ 0.003 0.003 ≤ 0.003

S. epidermidis. 56500 ≤ 0.003 0.013 ≤ 0.003

Str. pyogenes. G-36 ≤ 0.003 0.025 ≤ 0.003 Str. faecal is, ATCC-19433 0.025 0.10 0.013

S. aureus, 870307 0.025 0.10 0.006 [表 2 抗菌データ ]

菌\化合物 （実施例番号） 6 8 E. col i, NIHJ 0.013 ≤ 0.003 0.025 S. f lexnel i, 2A 5503 0.025 ≤ 0.003 0.05 Pに vulgaris, 08601 0.05 0.05 0.10 Pr. mirabi 1 is. IF0-3849 0.20 0.025 0.78 Se r. marcescens, 10100 0.10 0.05 0.39 Ps. aeruginosa, 32104 0.78 0.10 1.56 Ps. aeruginosa, 32121 0.20 0.05 0.39 Ps. maltophi lia, ] ID-1275 0.39 0.05 0.39 S. aureus. 209P 0.006 ≤ 0.003 0.025 S. ep i de rm i d i s, 56500 0.025 ≤ 0.003 0.05 Str. pyogenes, G-36 0.025 ≤ 0.003 0.10 Str. faecal is. ATCC-19433 0.10 0.013 0.20 S. aureus, 870307 0.39 0.013 0.78

[表 3 抗菌データ ]

菌\化合物 （実施例番号） 1 2 1 3

E. col i, NIHJ ≤ 0.003 0.003

S. f lexnel i, 2A 5503 0.013 0.006

P vulgaris, 08601 0.013 0.025

Pr. rairabi 1 is, IFO-3849 0.05 0.05

Se r. inarcescens, 10100 0.10 0.20

Ps. aeruginosa, 32104 0.39 0.20

Ps. aeruginosa, 32121 0.10 0.10

Ps. ma] tophi 1 ia, MD-1275 0.20 0.20

S. aureus, 209P ≤ 0.003 0.003

S. epidermidis, 56500 0.013 0.006

Str. pyogenes, G-36 0.006 0.006

Str. faecal is, ATCC-19433 0.025 0.025

S. aureus, 870307 0.025 0.05 産業上の利用可能性

本発明の化合物は優れた抗菌活性と安全性とを有しており、 医薬と して有 用である。

Claims

請 求 の ¾ 囲

1 . 次の式 （ I ) で表わされる化合物およびその塩、 並びにそれらの水和 物,

(式中、 R ¹ は、 水素原子または炭素数 1 から 6のアルキル基を表わし、

R ² は、 水素原子または炭素数 1 から 6 のアルキル基を表わすが、

このアルキル基は、 水酸基、 ハロゲン原子、 炭素数 1 から 6のアルキルチ ォ基および炭素数 1 から 6のアルコキシル基からなる群の基から選ばれる i 以上の基を置換基と して有していてもよ く 、

R ³ は、 水素原子、 水酸基、 ハロゲン原子、 力ルバモイル基、 炭素数 1 から

6のアルキル基、 炭素数 1 から 6のアルコキシル基または炭素数 1 から 6の アルキルチオ基を表わすが、

このうちのアルキル基は、 水酸基、 ハロゲン原子および炭素数 1 から 6の アルコキシル基からなる群の基から選ばれる 1 以上の基を置換基と して有し ていてもよ く 、

R ' および R ⁵ は、 各々独立して、 水素原子、 水酸基、 ハロゲン原子、 カル バモイル基、 炭素数 1 から 6のアルキル基、 炭素数 1 から 6のアルコキシル 基または炭素数 1 から 6のアルキルチオ基を表わすが、

このうちのアルキル基は、 水酸基、 ハロゲン原子および炭素数 1 から 6の アルコキシル基からなる群の基から選ばれる 1 以上の基を置換基と して有し ていてもよく 、

さ らに R ⁴ と R ⁵ とは、 一体化して、 ヒ ドロキシィ ミ ノ基、 炭素数 3から 6のメチ レン鎖 （ピロ リ ジン環と共にスピロ環状構造を形成する） 、 または 炭素 ¾ 1 から 6のアルキルォキシィ ミ ノ基となってもよい。

R ⁽； および R ⁷ は、 各々独立して、 水素原子または炭素数 1 から 6 のアルキ ル基を表わし、

n は、 1 から 3の整数を表わし、

Qは、 式 （ I I )

[式中、 R ⁸ は、 炭素数 1 から 6のアルキル基、 炭素数 2から 6のァルケ二 ル基、 炭素数 1 から 6のハロゲノアルキル基、 置換基を有していてもよい炭 素数 3から 6の環状アルキル基、 置換基を有していてもよいァ リ ール基、 置 換基を有していてもよいへテロアリ ール基、 炭素数 1 から 6のアルコキシル 基または炭素数 1 から 6のアルキルア ミ ノ基を表わし、

R ⁹ は、 水素原子または炭素数 1 から 6のアルキルチオ基を表わすが、 さ らに R ⁸ と R ⁹ とは、 母核の一部を含んで環状構造を形成するように一 体化してもよいが、 この環は硫黄原子を構成原子と して含んでもよ く 、 更に この環は炭素数 1 から 6のアルキル基を置換基と して有していてもよい。 X ¹ は、 ハロゲン原子または水素原子を表わし、

R ^{1 Q}は、 水素原子、 ア ミ ノ基、 水酸基、 チオール基、 ハロゲノ メ チル基、 炭 素数 1 から 6のアルキル基、 炭素数 2から 6のアルケニル基、 炭素数 2から 6のアルキニル基または炭素数 1 から 6のアルコキシル基を表わすが、 このうちのァ ミ ノ基は、 ホルミ ル基、 炭素数 1 から 6のアルキル基および 炭素数 2から 5のァシル基からなる群の基から選ばれる 1 以上の基を置換基 と して有していてもよ く 。

A ¹ は、 窒素原子または式 （ I I I )

(式中、 X ² は、 水素原子、 ア ミ ノ基、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ハロゲノ メ チル基、 ハロゲノ メ トキシル基、 炭素数 1 から 6のアルキル基、 炭素数 2 から 6のアルケニル基、 炭素数 2から 6のアルキニル基または炭素数 1 から 6 のアルコキシル基を表わす力く、

このうちのァ ミ ノ基は、 ホルミ ル基、 炭素数 1 から 6のァルキル基および 炭素数 2 から 5のァシル基からなる群の基から選ばれる 1 以上の基を置換基 と して有していてもよい。

さ らにこの X ². と R ⁸ とは、 母核の一部を含んで環状構造を形成するよう に一体化して よいが、 この環は、 酸素原子、 窒素原子または硫黄原子を構 成原子と して含んでもよ く 、 さ らにこの環は炭素数 1 から 6のアルキル基を 置換基と して有していてもよい。 ）

で表わされる部分構造を表わす。

Y ¹ は、 水素原子、 フェニル基、 ァセ トキシメチル基、 ビバロイルォキシメ チル基、 エ トキシカルボニル基、 コ リ ン基、 ジメ チルア ミ ノエチル基、 5 — イ ンダニル基、 フタ リ ジニル基、 5 —アルキル一 2 —ォキソ一 し 3 —ジォ キソール _ ] ーィルメチル基、 3 —ァセ 卜キシー 2 —ォキソブチル基、 炭素 数 1 から 6のアルキル基、 炭素数 2 から 7のアルコキシメ チル基または炭素 数 1 から 6のアルキレ ン基とフ ニル基とから構成されるフエニルアルキル 基を表わす。 ] 、

または、 式 （ I V )

[式中、 R ^{1 1}は、 炭素数 1 から 6のアルキル基、 炭素数 2から 6のァルケ二 ル基、 炭素数 1 から 6のハロゲノ アルキル基、 置換基を有していてもよい炭 素数 3から 6の環状アルキル基、 置換基を有していてもよいァ リ ール基、 置 換基を有していてもよいへテロア リ ール基、 炭素数 1 から 6のアルコキシル 基または炭素数 1 から 6のアルキルア ミ ノ基を表わし、

R ^{1 2}は、 水素原子、 ア ミ ノ基、 水酸基、 チォ一ル基、 ハロゲノ メチル基、 炭 素数 1 から 6 のアルキル基、 炭素数 2から 6のアルケニル基、 炭素数 2から 6のアルキニル基または炭素数 1 から 6のアルコキシル基を表わすが、 このうちのァ ミ ノ基は、 ホルミ ル基、 炭素数 1 から 6 のアルキル基および 炭素数 2 から 5のァシル基からなる群の基から選ばれる 1 以上の基を置換基 と して有していてもよい。

X ³ は、 ハロゲン原子または水素原子を表わし、

A ² は、 窒素原子または式 （V )

(式中、 X ' は、 水素原子、 ア ミ ノ基、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ハロゲノ メ チル基、 ハロゲノ メ トキシル基、 炭素数 1 から 6のアルキル基、 炭素数 2 から 6のアルケニル基、 炭素数 2から 6のアルキニル基または炭素数 i から 6のアルコキシル基を表わす力く、

このうちのァ ミ ノ基は、 ホルミ ル基、 炭素数 1 から 6のアルキル基および 炭素数 2から 5のァシル基からなる群の基から選ばれる 1 以上の基を置換基 と して有していてもよい。

さ らにこの X ⁴ と R ^{1 1}とは、 母核の一部を含んで環状構造を形成するよう に一体化してもよいが、 この環は、 酸素原子、 窒素原子または硫黄原子を構 成原子と して含んでもよ く 、 さ らにこの環は炭素数 1 から 6のアルキル基を 置換基と して有していてもよい。 ）

で表わされる部分構造を表わす。 Y ² は、 水素原子、 フヱニル基、 ァセ トキシメ チル基、 ビバロイルォキシメ チル基、 エ トキシカルボニル基、 コ リ ン基、 ジメチルア ミ ノエチル基、 5— イ ンダニル基、 フタ リ ジニル基、 5 —アルキル _ 2 —ォキソ一 1 , 3 — ジォ キソ一ルー 4 ーィルメ チル基、 3 —ァセ トキシ— 2 —ォキソブチル基、 炭素 数 1 から 6のアルキル基、 炭素数 2から 7のアルコキシメ チル基または炭素 数 1 から 6 のアルキレン基と フェニル基とから構成されるフエニルアルキル 基を表わす。 ]

で表わされる部分構造を表す。 }

2 . 式 （ I ) において、 Q力〈、 式 （ I I I ) で表わされる構造を有する化 合物である請求の範囲第 1 項に記載の化合物およびその塩、 並びにそれらの 水和物。

3 . R ⁸ 力く、 ハロゲノ シク ロプロピル基である請求の《囲第 2項に記載の 化合物およびその塩、 並びにそれらの水和物。

4 . 式 （ 1 ) において、 ノ、口ゲノ シク ロプロ ピル基が、 1 , 2 — シス一 2 — ハロゲノ シク ロプロ ピル基である請求の範囲第 1項に記載の化合物および その塩、 並びにそれらの水和物。

5 . 式 （ 1 ) において、 ハロゲノ シクロプロ ピル基が、 立体化学的に単一 な置換基である請求の ¾囲第 2項、 第 3項または第 4項に記載の化合物およ びその塩、 並びにそれらの水和物。

6 . 式 （ I ) において、 ハロゲノ シクロプロ ピル基が、 （ 1 R , 2 S ) - 2 ー ハロゲノ シク ロプロ ピル基である請求の範囲第 5項に記載の化合物およ びその塩、 並びにそれらの水和物。

7 . 式 （ 1 ) において、 ハロゲノ シク ロプロ ピル基のハロゲン原子がフ ッ 素原子である請求の 15囲第 6項に記載の化合物およびその塩、 並びにそれら の水和物。

8 . 式 （ I ) の化合物が、 立体化学的に単一な化合物である請求の 囲第

7項に記載の化合物およびその塩、 並びにそれらの水和物。

9 . 請求の範囲第 1 項から第 8項のいずれかに記載の化合物もし く はその 塩、 またはそれらの水和物を有効成分とする医薬。

1 0 . I青求の 囲第 1 項から第 8項のいずれかに記載の化合物も し く はそ の塩、 またはそれらの水和物を有効成分とする抗菌薬。