WO1997018831A1

WO1997018831A1 - Protection des cellules endotheliales

Info

Publication number: WO1997018831A1
Application number: PCT/JP1996/003366
Authority: WO
Inventors: Emiko Sano
Original assignee: Toray Industries, Inc.
Priority date: 1995-11-17
Filing date: 1996-11-15
Publication date: 1997-05-29
Also published as: EP0797998A1; EP0797998A4; CA2210622A1

Description

明細書 - 内皮細胞保護薬技術分野

本発明はインターフュロン（以下、 I F Nと略す）を有効成分とする内皮細胞保護薬に関する。背景技術

血管内皮細胞は種々の血管における内腔側を一層に覆う上皮様形態を持つ細胞で、血管の流動性の保持、物質の透過性の制御、血管壁の張力の調節などの機能を通し、生体の恒常性維持に深く関わっている。内皮細胞の単離培養法が確立されて以来、分子、細胞生物学の発展と相まって、培養内皮細胞を用いて様々な研究が行なわれ、動脈硬化、炎症、血栓症、血圧異常、癌増殖などの病体の成因に関して多くのことが明らかにされてきた。

近年，内皮細胞の増殖や形態，機能が血流による物理的刺激により変化を受けることが知られ出した。 Dewey ら（J. Biochem. Eng. , 103, 177- 184. 1981)は流れの方向に沿って，縦長な細胞型をとることを培養内皮細胞を用いて確認し， Andoら (Microvasc. Res.， 33, 62-70. 1987)は内皮細胞の増殖や遊走機能が定常あるいは拍動性の流動負荷によって増大することを見出だしている。また、血流によるシエア一ストレスにより，内皮細胞の物質産生機能も変化を受けることが報告されている。内皮細胞は血管の恒常性の維持に重要な作用を有するプロスタサイクリン，組織プラスミノ一ゲンァクチべ一ター，血管弛緩因子（E D R F ) 、プロスタグランジン F2 a、エンドセリンなどを産生しているが、これらの産生が血流の血からにより制御されていることが報告されてきた（組織培養， Vo l . 20, No. 8, 2- 7, 1994) 。血管分岐部や血管狭窄部において血栓が好発するのも，これら部位における血流の乱れが内皮細胞の機能を変えるためと考えられている。

このように血管の正常性を維持するのに内皮細胞が重要な働きを持ち，その破綻損傷による機能の喪失が，あらゆる血管症の発端になることは十分に知られるようになった。しかし，これら内皮細胞の破綻に対し有効な保護作用を有する医薬が無く，血管病変にたいする優れた予防，治療薬の出現が望まれている。 - 循環器系疾患、特に心筋梗塞や脳梗塞は、現代の死亡原因の中で主要な一つを占める。心筋梗塞や脳梗塞後に悪化する虚血性疾患においては、再灌流時に産生される活性酸素が組織傷害をもたらすことが知られているが、特に血管内皮細胞における細胞傷害は虚血傷害の進展の中心と考えられている（O l afsson B et a l ircu l ation, 76, 1135-1145, 1987) (Forman MB et a l . 76, 469 - 479, 1987)。通常、白血球ゃマク口ファージにより生成されたラジカルや過酸化脂質に対し、内皮細胞は恒常性維持のためにプロスタサイクリン（P G I 2 ) を産生することが知られている。

狭心症や急性心筋梗塞に対する成功率の高い治療法として経皮的冠動脈再建術 ( P T C A ) があるが冠動脈再灌流後に高頻度に生ずる血管再狭窄が本治療適用の障害になっている。動脈硬化性内膜肥厚や再狭窄は、血管の内皮傷害が最大の原因であると考えられ、内皮細胞の破綻により血管中膜層から平滑筋細胞が遊走し、内膜層で増殖を重ねることによって内膜皮厚が形成されると報告されている。内膜肥厚や再狭窄を低下させるために全身薬物療法、例えば、抗血小板剤、血液凝固阻止薬、コルチコステロイド、およびカルシウムチャンネル遮断剤などが試みられてきたが、現在までに有効性が報告されたものはない。それは内膜肥厚や再狭窄は複雑なメ力二ズムが絡み合って進展するからであり、これらの予防および治療は、内皮細胞の傷害を抑え、内皮機能を存続させるような医薬の出現により達成されると期待されている。

一方，糖尿病は，インシュリン分泌不全およびインシュリン作用不全に基ずく代謝疾患であるが，糖尿病患者の Q O Lおよび生命予後を左右するのは血管合併症であることから糖尿病は血管病とも考えられている。糖尿病性血管合併症は，大血管傷害と細小血管傷害に分類されている。大血管傷害は糖尿病特有の台併症ではなく，動脈硬化性病変が糖尿病で早期に生じるためと考えられている。また , 細小血管傷害は糖尿病に特有であり，網膜症および腎症が主たる合併症である (腎と透析 Voし 3 6 , N o . 2 2 3 1 - 2 3 5 , 1 9 9 4 ) 。

糖尿病では心血管傷害 ·末捎血管傷害などの動脈硬化性病変の発症頻度が高く , その発症機序として脂質代謝異常を中心に研究されている。最近では高インシュリン血症，高血圧，高トリグリセリド血症などを含むいわゆるインシュリン抵抗性症候群が. 特に，虚血性心疾患の危険因子として注目されている。糖尿病状態においては，大動脈平滑筋細胞が収縮型から増殖型へ形質転換されている可能性が高く，血管狭窄などがおこりやすい。これらの病態の進行は，すべて血管内皮細胞の破綻に起因している。

細小血管傷害である糖尿病性網膜症は成人の失明の原疾患の第一位であり，糖尿病患者の Q 0 Lを損なう重大な合併症である。網膜症の初期変化は，内皮細胞を含む毛細血管の構成細胞が破綻脱落し，毛細管基底膜の肥厚が観察される。網膜症が進行すると新生血管が出現するようになる。このように糖尿病性網膜症の発症には，内皮細胞の脱落と機能の欠落が大きく係わっている。一方，糖尿病性腎症は，透析療法に導入される慢性肾不全患者の原疾患の第二位を占め， 1993年には新規導入症例の 30% を占めるに至っている。

さらに腎症患者では透析療法導入後の生命予後がきわめて不良であることから発症 ·進展を抑制できる医薬の出現が強く望まれている。腎症の病変は腎糸球体に生じ，中を埋めている毛細血管の内皮細胞の傷害が最初におこり，糸球体基底膜の肥厚およびメサンギゥム細胞の増殖がその組織学的特徴となる。

このように，糖尿病では特有の代謝異常に基づき血管内皮細胞が傷害を受けその機能が損なわれる。この傷害が，糖尿病性血管病変の発生に大きく関与していることから，内皮細胞の傷害を保護しその機能を保つことのできる有用な医薬が期待されている。

また，高血圧は，臨床的には脳卒中，虚血性心疾患，大動脈瘤，腎硬化症といつた血管に関連した病態を引き起こす危険因子として知られる。従来，血管は血液を循環させるためのパイプとしてのみ認識され，高血圧性の血管病変形成も傷害内皮への血小板沈着ゃコレステロール沈着，平滑筋細胞壊死などの結果であるとされてきた。しかし，近年，血管を構成する内皮細胞や平滑筋細胞が各種の血管作動性物質やサイトカインを産生し，自己循環調節あるいは動脈硬化などの血管壁再構築に重要な役割を果たしていることが明らかにされてきた（ Nakanmr a, Y , et. a l . , CIRCULATION, 88, 1-184. 1993)。

また. こうした血管壁の形態，機能的変化が高血圧の增悪因子となることも報 O 971

告されており， (Folkow, B. Hypertension:Pathophysiology, Diagnesis and aita gement (Laragh J, H. & Bronnar, B. Μ· eds) p565- 581 Ravan Press Ltd. NY 1990 )血圧による血管形態，機能への影響と，血管での変化に伴う高血圧への影響は相互に作用していることが考えられるが，血圧の変化により最初に影響をうけるのは内皮細胞であり，内皮保護作用を有する優れた医薬が出現したら高血圧による血管傷害に対し，優れた予防 · 治療効果が期待できる。

また，難病とされる膠原病は，血管炎症候群を伴う炎症性疾患であるが，その血管障害機序についてはまだほとんど解明されていない。しかし，一般に血管炎と呼ばれる血管病変の病理組織学的所見には，血管中膜のフィブリノィド変性，壊死，血管壁への多核白血球浸潤，リンパ球 ·単球浸潤，好酸球浸潤があり，続いて血管内膜肥厚，血栓形成，動脈瘤形成が観察されるようになるが，これら血管病変はいずれも内皮細胞の傷害が共通の引きがねとなつている。内皮細胞が正常の機能を保持したまま保護されれば，膠原病における血管炎に対しても有効な予防 ·治療効果が期待できる。

以上に述べてきた各種血管病変に対し，現在有効な治療薬がなく，患者数も多いことから，優れた医薬の出現が望まれている。

一方、創傷治癒の過程には、異種細胞間の相互作用、増殖因子、サイ卜力イン、細胞外マトリックスなどを含む複雑な生物学的反応が存在する。創傷治癒の目的で上皮細胞成長因子（E G F) 、塩基性線維芽細胞成長因子（b F G F) 、血液凝固第 VIII因子、トランスフォーミング成長因子（T G F) 32, 3 , 血小板由来成長因子（P D G F) などが研究開発されているが、治癒プロセスが複雑なことから作用機構の異なる物質との組み合わせにより、より効果的な薬効が期待されている。

I F Nはウィルスや核酸などの刺激を受けた動物細胞が産生するタンパク質で、抗ウィルス活性を同種細胞に付与する作用を持つ物質である。その後、 I F N には、細胞増殖抑制作用ゃ抗腫瘍活性、さらにマクロファージの活性化やリンパ球のキラー活性の促進作用など、生体防御機構の活性化に係わる多くの作用があることが報告されるようになった。 I FNは、現在、抗原性の違いから α、 β ァおよび ωの 4型に分類されており、各タイプの I F Nは、抗ウィルス活性には大差はないが、産生細胞や誘発条件、また、遺伝子や構造特性、レセプターなどに違いが見られる。

I F Nは多面的生物活性を有する物質であるが、血管病変ゃ虚血による組織傷害など循環器疾患、糖尿病性疾患、膠原病、創傷治癒における作用について検討されたものは少ない。

本発明は循環器疾患、糖尿病性疾患、膠原病における血管障害に対する予防 · 治療剤、外傷性創傷治癒剤として内皮細胞の増殖促進あるいは細胞保護作用を有する因子を治療薬として開発すべきことが課題として挙げられる。

本発明はこの課題を解決すべく、産業上および医療上有用な内皮細胞保護薬を提供することにある。発明の開示

本発明は、 I F Nを有効成分とする内皮細胞保護薬である。図面の簡単な説明

第 1図は I F N /3処理により内皮細胞の 2 - 5 ' オリゴァデニレート合成酵素の産生が増強されることを示した図である。

第 2図は I F N；9により内皮細胞の生存率が上昇することを示した図である。第 3図は α、 /3および 7型 I F Νについて内皮生存率に及ぼす影響を調べた図である。

第 4図は細胞傷害物質（t-buty卜 hydroperoxide, TBH)で誘起された内皮細胞傷害に対する I F N ^と V E G Fの保護作用を示した図である。

第 5図は αおよび； 3型 I F Νによる過酸化物傷害を受けた内皮細胞に対する保護作用を示した図である。

第 6図は I F N /3および V E G Fについて内皮細胞による各種プロス夕グランジン類の産生への影響を調べた図である。発明を実施するための最良の形態

本発明が対象とする疾患は、内皮細胞の破綻に起因した疾患を目的としたものであり、血管炎治療薬、循環器系疾患、糖尿病性血管障害、膠原病における血管障害に対する予防 · 治療剂または外傷性創傷治癒剤などが挙げられる。

循環器系疾患としては心筋梗塞、脳梗塞後の血流不全又は虚血性血管傷害、動脈硬化性血管障害、動脈硬化性内膜肥厚と血流不全、経皮的血管拡張術（P T C A ) 後の血管再狭窄、末梢動脈閉塞、高血圧性の血管病変形成などがある。

また、本発明の内皮細胞保護剤は糖尿病に起因した血管障害、つまり動脈硬化性病変を促進することによる冠血管障害などの大血管障害、肾症、網膜症に好ましく用いられる。さらに火傷、床ずれ、擦傷、切傷、手術後の創傷、化学療法を受けた癌患者の口内炎慢性皮膚潰瘍、慢性皮膚潰瘍、移植臓器において見られる血管炎などの創傷治療にも用いられる。

また、一般に血管炎は血管中膜のフイブリノイド変性，壊死，血管壁への多核白血球浸潤，リンパ球，単球浸潤，好酸球浸潤があり. 続いて血管内膜肥厚，血栓形成，動脈瘤形成が観察されるようになる。これら血管病変はいずれも内皮細胞の傷害が共通の引きがねとなつていることから、これら血管炎に対しても I F N は好ましく用いられる。

I F Nはすでに肝炎や脳腫瘍、悪性黒色腫などの悪性腫瘍に対する治療薬として認可されている力 <、本発明に用いられる I F Nは、特に限定されるものではなく、 αおよび^型、あるいはこれらのアミノ酸配列を含むコンセンサス型や、ハイブリツド型のいずれも使用することができる。また由来も天然型、遺伝子組換え型、化学合成型のいずれでも良い。中でも I F Ν α、 β、特に天然型 I F Ν /3 が好ましく用いられる。

天然型 I F N 3の生産では、線維芽細胞およびその樹立株化細胞が好んで用いられる。遺伝子組換え型技術を利用して I F Νを調製する場台には、宿主細胞として、 C H O (チャイニーズハムスター卵巣）細胞、マウス C 1 2 7細胞などの哺乳動物細胞、カイコ、夜盗蛾などの昆虫細胞、大腸菌、枯草菌、酵母などの微生物などを用いることができる。さらに、マウス、ラット、ハムスター、ゥサギ、ャギ、ヒッジ、ブタ、ゥシなどを用いることができる。

このようにして調製された I F Ν /3は、原料となる細胞培養上清、虫体抽出液、菌抽出液、生体抽出液から種々のク口マトグラフィ一により、精製分離することができる。用いるクロマトグラフィーは、 I F N /5に親和性を有するものでればいずれでも良いが、例えば、二酸化ケイ素（シリカ）やリン酸カルシウムを吸着素材とする力ラム、へパリンゃ色素、疎水基をリガンドとするカラム、金属キレートカラム、イオン交換カラム、ゲル濾過カラムなどである。

上述の通り I F Nは内皮細胞の生存率を高めることから、内皮細胞の障害を原因とする様々な疾患、例えば心筋梗塞や脳梗塞後の血流不全と血管障害および P T C A後の血管再狭搾や動脈硬化症、糖尿病性血管合併症、高血圧性血管病変、膠原病に由来する血管炎症候群などに対する予防薬、治療薬又は、火傷、床ずれ

、擦傷、切傷、手術後の創傷、又は化学療法を受けた癌患者の口内炎慢性皮膚潰瘵等の創傷治癒剤になりうる。

本発明に用いる I F Nは、そのままもしくは自体公知の薬理学に許容される担体、賦形剤などと混合した医薬組成物として、経口または非経口に投与することができる。

経口投与のための剤形としては、具体的には錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤などが挙げられる。かかる剤形は自体公知の方法によって製造され、製剤分野において通常用いられる担体もしくは賦形剤を含有するものである。例えば、錠剤用の担体、賦形剤としては、ラク卜一ス、マルトース、サッカロース、澱粉、ステアリン酸マグネシゥムなどが挙げられる。

非経口投与のための剤形としては、例えば、点眼剤、钦膏剤、注射剤、湿布剤、塗布剤、座薬、経與吸収剤、経肺吸収剤、経皮吸収剤などが挙げられる。溶液製剤は、自体公知の方法、例えば、 I F Nを通常、注射剤に用いられた無菌の水溶液に溶解、あるいは抽出液に懸濁、さらに乳化してリボソームに包埋させた状態で調製され得る。固体製剤としては、自体公知の方法、例えば、 I F N；9にマンニトール、トレハロース、ソルビトール、ラク卜一ス、グルコースなどを賦形剤として加え、凍結乾燥物として調製され得る。さらにこれを粉体化して用いることもできるゲル化剤としては、自体公知の方法、例えば、 I F N /3をグリセリン、ポリエチレングリコール、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸などの增粘剤や多糖に溶解した伏態で調製され得る。いずれの製剤においても、安定化剤としてヒ卜血清アルブミン、ヒト免疫グロブリン、 α 2マクログロブリン、アミノ酸などを添加することができ、また、分散剤あるいは吸収促進剤として I F Ν の生理活性を損なわない範囲でアルコール、糖アルコール、イオン界面活性剤、非イオン界面活性剤などを添加することができる。また、微量金属や有機酸塩も必要に応じて加えることができる。

本発明に用いる I F Νは、有効成分もしくは有効成分の一つとして、単独または作用機構の異なる他の薬剤と合わせて使用することができる。例えば、内皮保護作用を有するプロスタサイクリン（PG I 2) を誘導するような物質、例えば、血管内皮細胞増殖因子（VE G F) などと併用することにより相乗的な効果が期待できる。

投与量は、患者の年齢、体重、投与対象疾患、症状、投与形態、投与ルー卜などに応じて適宜決定されるが、一般には 1一 1 0 00万単位ノ日、好ましくは 1 0 - 600万単位/日の範囲で投与される。

実施例

次に、実施例をあげて本発明をさらに具体的に説明するが、これらに限定されるものではない。

実施例 1

I F Νの作用確認のために、 I F Ν 3処理した内皮細胞の 2 ' 5 ' オリゴアデ二レート合成酵素の台成増強効果を調べた。ヒト臍帯静脈より分離した血管内皮細胞を塩基性線維芽細胞増殖因子（b F G F) lOng/ml とゥシ胎児血清（F C S ) 1 0%を含む M l 99培地を用いて 25cm² コラーゲンコートフラスコに増殖させた。細胞がコンフルェントに増殖後（細胞数 3 1 0 ⁵/フラスコ）培養液を 10から 10000 単位/ m 1 のヒト天然型 I F N (東レ株式会社製）と 2 % F C Sを含む M 1 99に交換し、さらに 24時間、 37°Cで培養を続けた。細胞を P B Sで洗浄後、 0.1¾卜リプシンを用いてフラスコから剥がし、遠心後 P B Sで細胞を 2回洗浄後さらに lOOOrpin で 5分間遠心し、 I F N処理細胞を集めた。この細胞に 300ul の 0.5¾CHAPS バッファ一を加えて 30秒間ホモジナイズし 3000 rpm で 1 0分遠心後、上清を分取した。この上清中の 2 ' 5 ' A量を R I A法（栄研）で測定した結果を図 1に示した。これより、 I FN処理により細胞の 2 ' 5 ' A産生が上昇し、内皮に対し I F Nが作用していることが確認できた。 - 実施例 2

I F Nの内皮細胞の生存率に及ぼす作用を調べるために次の実験を行った。ヒト臍帯由来内皮細胞をコラーゲンコー卜した 6穴プレー卜にゥエル当たり 2 X 10 ⁵ 個の細胞を接種した。 b F G F 10ng/ml と F C S 1 0 %を含む M 1 9 9培地を用いて 2 4時間培養増殖させ、細胞がコンフルン卜に増殖したのを確認後、 10 から 10000 単位 Zm 1 のヒト天然型 I F N /3 (東レ株式会社製）と 2 % F C Sを含む M 1 9 9培地に換えてさらに 4 日間培養を続けた。細胞がコンフルヱン卜に増殖後低血清培地中で生存している細胞数を血球計算版を用いて測定した。 I F N非存在下で内皮細胞を 4 日間培養したとき、生細胞が 0であったのに対し、 1 0 I U/m 1 の I F Nの添加により内皮細胞の生存率の向上がみられ、 1、 0 0 0 I U/m 1 の添加では細胞がコンフルェントになり、 I F Nを添加した時点の細胞数に対し 7 4 %の生存が認められた。結果を図 2に示した。

実施例 3

a、 ^およびァ型 I F Nについて内皮細胞生存率に及ぼす影響を調べた。 9 6 穴のコラーゲンコートプレ一トに内皮細胞を 1 0 % じ 5を含む111 9 9培地を用いてゥエル当たり 5 0 0 0個接種した。細胞がプレー卜に接着した 2時間後に、 1 0万単位 Zm 1 のヒト天然型 I F N α (日本ケミカルリサーチ製）、ヒト天然型 I F Ν 3 (東レ製）およびヒ卜組換え型 I F N 7 (ジエネテイク製）を 2 % F C S添加 Μ 1 9 9培地で 2段階希釈した培養液に培地交換し、さらに 4 8時間培養を続けた。細胞をホルマリン固定し、クリスタルバイオレットで染色し、 5 4 0 n mの波長下の吸光度を測定して細胞の生存率（％) に及ぼす各種 I F Nの影響を調べた。 1 0 0 %増殖の対照には 2 0 n gZm 1 の内皮細胞増殖因子（V E G F) を用いた。結果を図 3に示したように、 αおよび 3型 I F Νの添加により内皮細胞の増殖はみられないが 0. 3 8 I U/m 1 の I F Nの添加で細胞の生存の生存率は 3 0 %程に維持された。

実施例 4

過酸化物による内皮細胞傷害に対する I F Nの影響について以下検討を行った。細胞傷害物質として T B H (t-buty卜 hydroperoxide)を用い、まず、処理濃度に依存して生存率の低下がおきるかを検討し、そのうえで同一条件下での I F N" 処理による影響を調べた。 9 6穴コラーゲンコートプレートに内皮細胞を 1 0 % F C Sを含む M 1 9 9培地を用いてゥエル当たり 1万個を接種し、細胞が接着した 2時間後に 2 %F C Sと 1万単位 Zm 1の実施例 1で用いた I F N /3あるいは対照として 50 n gZm 1の増殖因子（V E G F) を加えた培養液に変えて 1 2 時間 37 °Cで培養した。細胞を P B S (—）で洗い、 0.2mM の C a C 1 ₉を添加した P B Sを用いて 3.2 から 50mMの T BH希釈液を作成し、これらを 30分間 3 7てで細胞に処理し細胞傷害を誘起した。 T B H処理後の細胞をホルマリン固定し、クリスタルバイオレツ卜で生細胞を染色し、 54 0 ri mにおける吸光度から T B H無添加の対照に対する細胞の生存率を求めた。結果を図 4に示した。内皮細胞は T B Hの処理濃度に依存して内皮細胞の生存率の低下がみられた。その低下は I F Nにより抑えられ、その I F Nの作用は対照に用いた V E G Fより強かつた。

実施例 5

ヒト天然型 I FN a (日本ケミカルリサーチ製）およびヒト天然型 I ( 東レ製）について細胞傷害物質（T B H) により誘起された内皮傷害に対する保護作用の有無を調べ図 5に示した。 9 6穴コラーゲンコートプレー卜に内皮細胞を 1 0%F C Sを含む M 19 9培地を用いてゥエル当たり 1万個を接種し、細胞が接着した 2時間後に 2%F C Sと 1 0— 1 0 0 0 0単位 Zm 1の各種 I F Nを加えた培養液に変えて、 1 2時間 37 °Cで培養した。細胞を P B S (—）で洗い、 0.2mM の C a C 1 ₂を添加した P B S中 30mMT B Hを 37°C、 50分、細胞に処理してから、細胞をホルマリン固定し、クリスタルバイオレツトで生細胞を染色し、 5 4 0 n mにおける吸光度から I F N無処理の対照に対する細胞の生存率を求めた。グラフは 4回の繰り返し実験のうちの代表例を示した。カラムおよびバーは平均土 S.E (N = 4) を示している。統計処理は I F N無処理群に対する有意差を Student T Testにより検定した。過酸化物による内皮傷害に対し、 I F N aおよび I F N 3は保護作用を有することが分かった。なお同様の実験により組換え型 I F N 7 (ジヱネンテイク社製）には有意差が認められなかった。実施例 6 コラーゲンコートした 2 4穴プレー卜に、 1 0 % F C Sを加えた M 1 9 9培地を用いて内皮細胞を 5万個穴で接種し、細胞が接着し十分にコンフル二ン卜になったのを確認後、各種濃度のヒト天然型 I F N S (東レ株式会社製）と対照の V E G Fを含む 2 % F C S添加 M 1 9 9培地に変えて 3 7 °Cで 2 4時間培養した。培養液中の各種プロスタグランジン類（ P G I 2代謝物である 6keto- PG- Fl a 、 P G E 2およびト口ンボキサン B 2 ) の産生量を E L I S A法で測定し結果を図 6に示した。 I F Nが V E G F と異なりプロスタグランジン台成に対し影響を及ぼさないことが示された。

産業上の利用可能性

本発明により内皮細胞の傷害を原因とする様々な疾患、例えば、循環器系疾患、糖尿病性血管障害または膠原病における血管障害、さらに創傷治癒などに対する予防薬，治療薬の提供が可能になる。

Claims

請求の範囲 - インタ一フニロンを有効成分とする内皮細胞保護薬。

循環器系疾患、糖尿病性血管障害または膠原病における血管障害に対する予防 · 治療剤または創傷治癒剤である請求の範囲第 1項記載の内皮細胞保護薬。

血管炎治療剤である請求の範囲第 1項記載の内皮細胞保護薬。

循環器系疾患が心筋梗塞、脳梗塞後の血流不全または虚血性血管傷害、動脈硬化性血管障害、動脈硬化性内膜肥厚と血流不全、経皮的血管拡張術（P T C A ) 後の血管再狭窄、末梢動脈閉塞、または高血圧性の血管病変形成である請求の範囲第 2項に記載の内皮細胞保護薬。

糖尿病性血管障害が大血管障害、腎症、網膜症である請求の範囲第 2項記載の内皮細胞保護薬。

創傷治癒剤が火傷、床ずれ、擦傷、切傷、手術後の創傷、化学療法を受けた癌患者の口内炎、慢性皮膚潰瘍、移植臓器に見られる血管炎に対する治癒剤である請求の範囲第 2項記載の内皮細胞保護薬。

インターフヱロンが α型または /3型である請求の範囲第 1項記載の内皮細胞保護薬。

インターフエロンが 3型である請求の範囲第 1項記載の内皮細胞保護薬。インタ一フヱロンが天然型ィンターフヱロン；9である請求の範囲第 1項記載の内皮細胞保護薬。

. インターフエ口ンの有効量を、薬理学的に許容される担体中に含む、内皮細胞を保護するための組成物。

. 内皮細胞保護が必要な患者に有効量のィンターフニ口ンを投与することからなる内皮細胞を保護する方法。