WO1997012915A1 - Procedimiento de purificacion del factor de transferencia a partir de leucocitos - Google Patents
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Definitions
- Kirdpatrick and Rozzo Another method of obtaining this extract is described by Kirdpatrick and Rozzo, which is based on the combination of affinity, reverse phase and HPLC chromatography, and
- the method consists of a system consisting of steps
- Formulation which consists of adding sucrose support and glycine stabilizer, adjusting pH; whereby the product is ready for lyophilization.
- This method consists of:
- the cells are broken, obtaining a cell lysate.
- the cell lysate is emptied under aseptic conditions in bottles, adjusting volumes and obtaining a suspension of the used cell phone, in a known volume.
- This material is subjected to filtration, through the use of cellulose plates and prefilters of Hyflow-supercell; thereby eliminating color and probable
- the siphon outlet of the bottle is connected sterile to the inlet of the filler, proceeding to fill within the laminar flow hood, 1 ml per bottle, which corresponds to the final adjusted volume of a Transfer Factor unit.
- Crimp and marbling ensures the conditions of purity and sterility of the product while it is stored until its use.
- the oligopeptides with biological activity is by molecular weight through the use of diafiltration with molecular weight cutting cassette.
- oligopeptides present in leukocyte extract, with molecular weights that
- the product is by tangential ultrafiltration with a 1 kD cutting cassette
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Abstract
Procedimiento de purificación del Factor de Transferencia (oligopéptidos de 1.000 a 10.000 daltones, que poseen actividad biológica), a partir de leucocitos, que comprende los siguientes pasos: se lisan las células en condiciones estériles, se clarifica la suspensión mediante ultrafiltración, se recupera el Factor de Transferencia por diafiltración y se concentra por ultrafiltración tangencial. El Factor de Transferencia se utiliza farmacéuticalmente como regulador de la respuesta inmune.
Description
PROCEDIMIENTO DE PURIFICACIÓN DEL FACTOR DE TRANSFERENCIA A PARTIR DE LEUCOCITOS
5 ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
En 1955 Lawrence describió el Factor de Transferencia en un extracto leucocitario
obtenido mediante diálisis. Si bien es cierto que no lo pudo aislar como un producto
puro, ya que en dicho extracto existía una gran cantidad de pequeñas biomoléculas con alguna actividad biológica, sí pudo establecer la propiedad de transferir la ιo experiencia inmunológica de un donador ante un antígeno en especial a un receptor
que no había estado en contacto previo con dicho antígeno. El autor usó como modelo
experimental la respuesta de la iπtraderemorreacción al PPD, en el cual los sujetos
negativos a dicha prueba respondían, es decir, se volvían positivos. Dicha actividad biológica se obtenía de productos con un peso molecular menor a 10 kda, lo cual se
15 lograba gracias a la técnica de la diálisis. A pesar del tiempo transcurrido a la fecha, este método sigue siendo empleado por diversos investigadores, quizá, porque sus propósitos estén centrados en la investigación de los efectos del extracto dializable sobre la respuesta inmune, ante diversos padecimientos, en estudios en poblaciones estadísticamente representativas. Sin embargo, algunos autores como el mismo
20 Lawrence en 1956:
Baram y Mosko en 1962; Baram en 1966; Gottlieb en 1973, intentaron purificarlo por
cromatografía líquida de baja presión, electroforésis y métodos enzimáticos y lograron
intradérmicas y la dosis se tenía que aplicar distribuida en diversos sitios representando molestias al paciente. Lo anterior, ha sido la experiencia de diversos
investigadores, incluyendo a nuestro grupo. Por esa razón fue muy importante desarrollar una metodología de alto rendimiento que permitiera obtener el producto en bajos volúmenes, gracias a la eliminación del exceso de agua.
Antecedentes de otras patentes
Otro método de obtención de este extracto está descrito por Kirdpatrick y Rozzo, el cual se basa en la combinación de cromatografía de afinidad, fase reversa y HPLC, y
fue patentado (1991). Goust y Moulias patentaron un método de producción de los
productos del extracto leucocitario a partir de estimulación in vitro de líneas celulares linfoblastoides (1977). Warren patentó una presentación farmacéutica a base de un preparado de uso local en crema (1982). La nueva metodología desarrollada por nosotros permite manejar grandes volúmenes
en sistema cerrado, lo que hace posible producir lotes grandes sin riesgo de contaminación y reducir el volumen final obteniendo un preparado inyectable para uso en humanos, con apego a las más estrictas normas de calidad cumpliendo las buenas prácticas de manufactura. El método consiste en un sistema que consta de pasos
sucesivos de diafiltración y filtración tangencial a partir de ultracentrifugación para clarificación de la materia prima. Esta Metodología tipo flujo continuo podría
emplearse en la producción de hemoderivados biológicos a nivel de escalamiento industrial.
Hasta antes del desarrollo de la metología llevada a cabo por nosotros, el uso del extracto dializable leucocitario tenía el inconveniente de que el producto obtenido, se
manejaba en dosis con grandes volúmenes de líquido los cuales podían ir de 10 a 20
mi, pues un inconveniente en la obtención del extracto mediante diálisis es el bajo rendimiento del producto, lo que lleva finalmente a manejar grandes volúmenes; ésto era un serio problema puesto que la vía de administración era en inyecciones
6. Diafiltración a través de cassette de 10 Kd de corte, lo que permite retener la fracción con actividad biológica del producto.
7. Concentración mediante filtración tangencial o ultrafiltración con cassette de 1 Kd 5 de corte, eliminando grandes volúmenes de agua y quedando concentrada la muestra.
8. Formulación, que consiste en adicionar soporte de sacarosa y estabilizador de glicina, ajustando pH; con lo cual el producto queda listo para la liofilización.
10
9. S.e esteriliza el producto mediante filtración a través de membranas de 0.8, 0.45 y 0.22 mieras, quedando en el producto únicamente los oligopéptidos con la actividad biológica.
15 10. Control del proceso, muestreando la solución para pruebas de esterilidad. El producto es un preparado en condiciones de esteridad.
11. Se introduce el material necesario para envase (una unidad, que es el producto objetido de un paquete de sangre de 450 mi). Para esto se debe de contar con una 20 jeringa llenadora, frasco, tapón tipo ventana estéril. Este paso es preparatorio al envasado.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN:
Se trata de un método que comprende el fraccionamiento con alto rendimiento para la purificación de los oligopéptidos contenidos en el extracto de leucocitos, cuyos pesos moleculares van de los 1,000 a los 10,000 daltones y su formulación farmacéutica 5para uso inyectable. Este método consiste en :
1. Separación de la fracción, contenida en una unidad de sangre total (450 ml=, de donadores sanos (VIH, hepatitis y VDRL NEGATIVOS).
102. Se rompen las células, obteniéndose un lisado celular.
3. Una vez rotos los leucocitos, el lisado celular se vacía bajo condiciones asépticas en garrafones, ajustando volúmenes y obteniendo una suspensión del usado celular, en un volumen conocido.
15
4. Clarificación de la suspensión por ultracentrifugación. Mediante centrifugación a una velocidad de 25000 rpm y con un flujo continuo de 10-15 Its/hora, se eliminan con esto detritus celulares del producto.
θ5. Se somete este material a filtración, mediante el uso de placas de celulosa y prefiltros de Hyflow-supercell; con lo cual se elimina el color y probables
endotoxinas bacterianas.
8 congresos, dos nacionales y uno internacional. Los buenos resultados presentados en dichos eventos son similares a los obtenidos con el extracto leucocitario obtenido por el método de diálisis, lo que permite asegurar la calidad de este con la ventaja de poderse administrar con un mínimo de molestias.
12. Se conecta en forma estéril la salida del sifón del garrafón a la entrada de la llenadora, procediéndose a llenar dentro de la campana de flujo laminar, 1 mi por frasco, que corresponde al volumen ajustado final de una unidad de Factor de Transferencia.
13. Liofilización, la cual permite obtener el producto final en la forma de una pastilla
seca de fácil solubilidad en agua.
14. Engargolado y marbeteado; asegura las condiciones de pureza y esterilidad del producto mientras esté almacenado hasta su uso.
15. Pruebas biológicas y fisicoquímicas (de seguridad, esterilidad, pirógenos, pH, solubilidad, proteínas, hermeticidad) del lote, requisito necesario para la liberación
del producto para su uso.
Como ejemplos de operación del proceso podemos citar todos aquellos procesos de fraccionamiento, usados en la obtención de gammaglobulina humana, albúmina, Factor VIII, Factor IX y antitrombina III. El extracto dializable leucocitario obtenido con la metodología antes descrita, fue sometido a pruebas de actividad en pacientes voluntarios, lo que permitió utilizarlo en cinco protocolos de investigación clínica desarrollados en diversas unidades médicas; ios resultados de algunos de estos trabajos ya han sido presentados en tres
10
de alta velocidad y flujo continuo de 12 L/hora, con lo que da mayor actividad del rendimiento, al eliminar remanentes no cuantificables del producto.
3. Procedimiento mejorado para el fraccionamiento de la sección que contiene los oligopéptidos presentes en el extracto de leucocitos, con pesos moleculares que van de los 1 ,000 a los 10,000 daltones, y su formulación farmacéutica para uso inyectable, de conformidad con la cláusula 1 ; caracterizado por que el empleo de placas de acetato de celulosa permite la eliminación de color y de toxinas
bacterianas.
4. Procedimiento mejorado para el fraccionamiento de la sección que contiene los oligopéptidos presentes en extracto de leucocitos, con pesos moleculares que van de los 1 ,000 a los 10,000 daltones, y su formulación farmacéutica para uso inyectable, de conformidad con cláusula 1 ; caracterizado porque la purificación de
los oligopéptidos con actividad biológica es por peso molecular mediante el uso de diafiltración con cassette de corte por peso molecular.
Procedimiento mejorado para el fraccionamiento de la seccfión que contiene los
oligopéptidos presentes en el extracto de leucocitos, con pesos moleculares que
van de los 1 ,000 a los 10,000 daltones, y su formulación farmacéutica para uso inyectable, de conformidad con la cláusula 1 ; caracterizado porque la concentración
del producto es mediante ultrafiltración tangencial con cassette de 1 kD de corte,
Claims
REIVINDICACIONES
Habiendo descrito la invención, se considera como una novedad, por lo tanto, se reclama el contenido de las siguientes cláusulas: 1. Procedimiento mejorado para el fraccionamiento de la sección que contiene los oligopéptidos presentes en el extracto de leucocitos, con pesos moleculares que van de los 1,000 a los 10,000 daltones y su formulación farmacéutica para uso inyectable, mediante un proceso de clarificación por ultracentrifugación, obteniendo mayor acatividad de rendimiento, eliminación de color y de endotoxinas bacterianas mediante el uso de placas de celulosa, purificación peso molecular de los oligopéptidos antes mencionados, es decir, los poseedores de la actividad biológica del producto, mediante diafiltración y concentración del producto mediante ultrafiltración tangencial, lo que facilita el proceso de liofilización del producto previamente formulado con el soporte y el estabilizador, a base de glicina y sacarosa, y finalmente, esterilizado por filtración con membrana de 0.22 mieras,
liofilizado y formulado para uso inyectable.
2. Procedimiento mejorado para el fraccionamiento de la sección que contiene ios oligopéptidos presentes en el extracto de leucocitos, con pesos moleculares que van de los 1,000 a los 10,000 daltones, y su presentación farmacéutica para uso inyectable, de conformidad con la cláusula 1; caracterizado por que la clarificación del extracto es mediante ultracentrifugación, empleando centrifugación
que permite eliminar el volumen de agua 25 veces y llevarlo de 50 mi a 2 mi; lo que facilita el proceso de liofilización del producto.
5. Procedimiento mejorado para el fraccionamiento de la sección que contiene los oligopéptidos presentes en el extracto de leucocitos, con pesos moleculares que van de los 1,000 a los 10,000 daltones, y su formulación farmacéutica para uso inyectable, de conformidad con la cláusula 1; caracterizado porque la formulación
del soporte del producto es a base de glicina y sacarosa, sobe el cual el producto se liofilizará.
6. Procedimiento mejorado para el fraccionamiento de la sección que contiene los
oligopéptidos presentes en el extracto de leucocitos, con pesos moleculares que van de los 1,000 a los 10,000 daltones, y su formulación farmacéutica para uso inyectable, de conformidad con la cláusula 1; caracterizado porque la exterilización del producto es mediante filtración estéril, a través de membrana de 0.22 mieras.
7. Procedimiento mejorado para el fraccionamiento de la sección que contiene los oligopéptidos presentes en el extracto de leucocitos, con pesos moleculares que van de los 1,000 a los 10,000 daltones, y su formulación farmacéutica para uso inyectable, de conformidad con la cláusula 1 ; caracterizado porque con la liofilización del producto estéril, se da la presentación farmacéutica.
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