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WO1997012885A1 - Derives de pyrazole - Google Patents

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Publication number
WO1997012885A1
WO1997012885A1 PCT/JP1996/002879 JP9602879W WO9712885A1 WO 1997012885 A1 WO1997012885 A1 WO 1997012885A1 JP 9602879 W JP9602879 W JP 9602879W WO 9712885 A1 WO9712885 A1 WO 9712885A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
alkyl group
atom
hydrogen atom
alkyl
Prior art date
Application number
PCT/JP1996/002879
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Masashi Sakamoto
Hideki Kamano
Hiroshi Yamamoto
Hidetsugu Ikeda
Original Assignee
Idemitsu Kosan Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Idemitsu Kosan Co., Ltd. filed Critical Idemitsu Kosan Co., Ltd.
Priority to AU71452/96A priority Critical patent/AU7145296A/en
Priority to EP96932810A priority patent/EP0970956A4/en
Publication of WO1997012885A1 publication Critical patent/WO1997012885A1/ja

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/10—Spiro-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a novel virazole derivative, a herbicide and an aromatic carboxylic acid derivative using the same. More specifically, the present invention relates to a virazole derivative capable of weeding a wide variety of weeds at a low dose without causing phytotoxicity to field cultivated crops such as corn, and a herbicide containing the pyrazole derivative as an active ingredient. And an aromatic carboxylic acid derivative suitable as an intermediate for producing the pyrazole derivative.
  • virazole herbicides As a substitute for the above triazine herbicides and acid anilide herbicides, virazole herbicides are known, and for example, those having the following structural formulas are commercially available.
  • WO 93/18031 discloses a virazole derivative having a thiochroman ring having herbicidal activity.
  • the structures of the representative compounds (A) and (B) are shown below.
  • the compounds (A) and (B) show excellent herbicidal effects in foliage treatment.
  • compound (A) shows a good herbicidal effect on broadleaf weeds when treated with stem vegetables, but the effect on grass weeds is insufficient.
  • both compounds (A) and (B) are somewhat ineffective in soil treatment.
  • X 2 and X 3 are each independently an alkyl group. The description of other symbols is omitted.
  • the structural formulas of the representative compounds (C) and (D) in the above-mentioned International Publication are shown below.
  • the compound (D) has a sufficient herbicidal effect on some broadleaf and several grasses even when treated at a low dose of 100 g per hectare. As shown, when targeting a wider range of grass species, some weeds are ineffective, especially among grass weeds. Disclosure of the invention
  • the present invention does not cause phytotoxicity to field-cultivated crops such as corn, and can remove a wide variety of weeds generated during cultivation of these crops at once and with a low dose. It is a first object of the present invention to provide a novel virazol derivative. It is a second object of the present invention to provide a herbicide containing the novel birazol derivative as an active ingredient.
  • a third object of the present invention is to provide an intermediate suitable for producing the novel virazole derivative.
  • the present inventors have conducted intensive studies to achieve the above object, and as a result, a virazole derivative having a specific structure having thiochroman ⁇ ⁇ was able to control a wide variety of weeds with a low dose of application. And found that it is safe for cultivated crops such as corn, and that aromatic carboxylic acid derivatives having a specific structure are suitable as intermediates for producing the above-mentioned virazole derivatives. Thus, the present invention has been completed.
  • the first object of the present invention is attained by a virazole derivative represented by the following general formula (I) or a salt thereof (hereinafter, sometimes referred to as a “birazol derivative of the present invention”).
  • general formula (I) a virazole derivative represented by the following general formula (I) or a salt thereof (hereinafter, sometimes referred to as a “birazol derivative of the present invention”).
  • 1 1 is a ⁇ 1 ⁇ Arukiru group, ⁇ - (4 Arukeniru group or (2 - (4 Haroarukeni group,
  • R 2 is a hydrogen atom, ⁇ , ⁇ ⁇ 4 alkyl group, C! ⁇ ! ⁇ Noroalkyl group or C 2 -C alkoxyalkyl group,
  • X is ( ⁇ to ( ⁇ alkyl group, C peralkyl group, C 2 -C alkoxyalkyl group, halogen atom, C alkoxy group or C i -C 4 haloalkoxy group,
  • P is an integer of 0, 1 or 2;
  • R ⁇ R ⁇ R 5 and R 6 are each independently a hydrogen atom, a C, -C 4 alkyl group, a C, -C, a mouth alkyl group, a C 2- (: an alkoxyalkyl group or a hacogen; R 3 or may form a bond with R 5 or R £ .
  • n is an integer of 0, 1 or 2
  • Q is a hydrogen atom or group A—B
  • R 7 and R 8 are each independently a hydrogen atom or a group represented by ⁇ ( ⁇ alkyl group),
  • B is a 2- alkyl group, Cs Ci. A cycloalkyl group or
  • Z is a group represented by the following (a), (b) or (c)
  • [R s in the formula (a) is an oxygen atom or a sulfur atom
  • R 1Q is a halogen atom in the formula (b), C, ⁇ C4 alkoxy group, CC 4 alkyl Chiomoto, C 2 -C 6 alkoxyalkyl group or
  • R ' ⁇ R 15 are each independently a hydrogen atom, an oxygen atom or a ⁇ ⁇ alkyl group
  • R 16 is a hydrogen atom or a C, ⁇ .
  • Alkyl group, R 17 and R 18 are each independently a C! ⁇ Alkyl group , To c-alkyl groups, and r is an integer of 0, 1, or 2)
  • R 11 is a hydrogen atom, a C, to C 4 alkyl group, An alkoxy group or a C! -C 4 alkylthio group, or may form a bond with R 2.
  • R 1Q is a Ci-C 4 alkoxy group and R 1 ′ is a hydrogen atom.
  • q is an integer of 2 to 4, and R 13 independently represents an oxygen atom, a sulfur atom, or 1 CH 2 —. ].
  • a second object of the present invention is to provide a herbicide containing as an active ingredient at least one selected from the virazole derivatives represented by the above general formula (I) and salts thereof (hereinafter referred to as the “herbicide of the present invention”). Agent).
  • the third object of the present invention is achieved by an aromatic carboxylic acid derivative represented by the following general formula (II) or a salt thereof (hereinafter, sometimes referred to as “intermediate of the present invention”). Is done.
  • X is C 1 -C 4 alkyl group, ( ⁇ - ( ⁇ haloalkyl group, C 2 -C 4 Arukokishiaru kill group, a halogen atom, an alkoxy group or a mouth alkoxy group,
  • P is an integer of 0, 1 or 2;
  • R 3 , R ⁇ R 5 and R 6 are each independently a hydrogen atom, (:! ⁇ ⁇ Alkyl group, ( ⁇ ⁇ (: 4 haloalkyl group, C 2 -C 4 alkoxyalkyl group or halogen atom; R 3 or R 4 may form a bond with R 5 or R 6 .
  • n is an integer of 0, 1 or 2
  • R g in the formula (a) is an oxygen atom or a sulfur atom
  • R 11 in the formula (b ′) is a hydrogen atom, a C! To C 4 alkyl group, a C! C ⁇ alkoxy group or a C! ⁇ Alkylthio group, and may form a bond with R 3 .
  • E is a hydroxyl group, a halogen atom, (! ⁇ . Alkoxy group, (! ⁇ Alkylthio group, C 2 -C 6 alkoxyalkyl group or
  • R ' ⁇ R 15 are each independently a hydrogen atom, a sulfur atom or ( ⁇ ⁇ ( ⁇ alkyl group, is a hydrogen atom or ( ⁇ ⁇ (: alkyl group, R' 7 , R ie is each independently C ! ⁇ C 4 alkyl group, 0, ⁇ (: 4 haloalkyl group, r is 0, 1, 2 integer) is a group represented by also, R 11 and R 3 do not form a bond In such a case, E may form a bond with R 3 .
  • q is an integer of 2 to 4, and R 13 independently represents a K atom, a sulfur atom, or —CH 2 —. ].
  • the virazole derivative of the present invention has the general formula (I)
  • C Specific examples of ⁇ C4 alkyl group, methylation group, Echiru group, include Purobiru group and butyl group, a propyl group and a blanking butyl group can be linear, as a specific example of a cyclic or branched or may have a.
  • c 2 to c 4 alkenyl group For example, vinyl group, aryl group, propyl-1-yl group, propylene-1-yl group, n-1-butene-1-yl group, n-1-butene-1-yl group, n-1-butene-3 —Yl group, n— 1—butene-4-yl group, n—2-butene-11-yl group, n—2-butene—2-yl group, i-butene-11-yl group or i—butene— 3-I le group, etc.
  • C 2 ⁇ haloalkenyl groups one to seven hydrogen in the C 2 -C 4 alkenyl group
  • Child halogen atom e.g., chlorine atom, fluorine atom, bromine atom, iodine atom
  • Child halogen atom e.g., chlorine atom, fluorine atom, bromine atom, iodine atom
  • R 1 is preferably a 4- alkyl group, more preferably a methyl group or an ethyl group, and particularly preferably an ethyl group.
  • R 2 is a hydrogen atom, a C: alkyl group, a C! C ⁇ alkyl group or a C 2 to C 4 alkoxyalkyl group.
  • Specific examples of the C 1 to C 4 alkyl groups are as exemplified for R 1 .
  • a haalkyl group is a C alkyl group in which 1 to 9 hydrogen atoms in the above C alkyl group are substituted with a halogen atom (for example, a chlorine atom, a fluorine atom, a bromine atom, an iodine atom).
  • one CF 3 are, - C2 F5, - C2H4F, one CH 2 C1, one CHF 2, one CC1 3, one C 2 H 3 C 12, one C 2 H 3 F 2, - C2H2 F3, -C: H 2 C la, one C 3 H 6 F, -C ⁇ Hs F, one CH 2 Br, one CH 2 I, one C 3 H 4 F 3 , one C 4 H 6 F 3 and the like.
  • one hydrogen atom in the above-mentioned alkyl group is a C, -C 3 alkoxy group (a methoxy group, an ethoxy group, an n-proviroxy group, or an i-proviroxy group)
  • specific examples thereof include, for example, one CH 2 -OCH 3 , one CH 2 -OC 2 H 5 , one CH 2 - ⁇ C 3 H ?, one CH (CH 3 ) OCH 3 , One CH (CH 3 ) O C2H5, -CH2CH2O CH3, one CH 2 CH 2 OC 2 H 5 , one C (CH 3 ) 2 OCH3, -CH2CH (CHa) OCH 3 , one CH 2 — CH 2 — CH 2 — CH 2 — 0 one CH 3 and the like.
  • R 2 is preferably a hydrogen atom or a C 1 to C 4 alkyl group such as a methyl group; Is preferably a hydrogen atom.
  • X is c, to c 4 alkyl group, c, to c 4 haloalkyl group, C 2 ⁇ (: 4 alkoxyalkyl group, a halogen atom, C, -C 4 alkoxy or C, ⁇ a C 4 haloalkoxy group.
  • ⁇ - ( ⁇ a specific example of the alkyl group, c 1-c 4 haloalkyl and C 2 - C 4 alkoxyalkyl group are as exemplified in R 2.
  • halogen atoms Specific examples include a chlorine atom, a fluorine atom, a bromine atom, and an iodine atom .
  • Specific examples of the alkoxy group include a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, and a butoxy group. The butoxy group may be linear, cyclic or branched.
  • a 4- halo alkoxy group is a C!-( ⁇ In which 1 to 9 hydrogen atoms in an alkoxy group are substituted with a halogen atom (eg, a chlorine atom, a fluorine atom, a bromine atom, an iodine atom).
  • a halogen atom eg, a chlorine atom, a fluorine atom, a bromine atom, an iodine atom.
  • X is preferably a ⁇ ( 4 alkyl group, C, ⁇ . Alkoxy group or halogen atom, particularly preferably a methyl group, a methoxy group or a chlorine atom.
  • p represents the number of substitutions of X, and is an integer of 0, 1 or 2, and is preferably 1 or 2.
  • the preferred substitution position of X when p is 1 or 2 is at least one of the 5-, 7- and 8-positions of thiochroman, but 5 is when is 1 and 5 when p is 2. It is preferred that the E and E positions are replaced.
  • R 3 , R ⁇ R 5 and R 6 are each independently a hydrogen atom, ( ⁇ -(alkyl group, C, -C 4 haloalkyl group, C 2 -C 4 alkoxyalkyl group or halogen an atom.
  • R 3 , R ⁇ R 5 and R 6 are each independently preferably a hydrogen atom or a C 1 to C 4 alkyl group such as a methyl group, and particularly preferably both R 5 and R 6 are hydrogen atoms.
  • R 3 or R 4 may form a bond with R 5 or R 6 .
  • n is an oxygen atom bonded to a sulfur atom of the chiochroman ring. Represents a number and is an integer of 0 (sulfide), 1 (sulfoxide) or 2 (sulfone), and n is preferably 0 (sulfide) or 2 (sulfone).
  • Q represents a hydrogen atom or a group A—B.
  • R 7 and R 8 are each independently a hydrogen atom or a C! C alkyl group.
  • B represents ( ⁇ -(alkyl group, C 3 -C cycloalkyl group or Is a group represented by Specific examples of the 2-alkyl groups, Other examples of C t ⁇ C 4 alkyl group exemplified in R 1, Benchiru group, hexyl group, butyl group, Okuchi group, nonyl group, decyl group, Undeshiru group And those having 3 or more carbon atoms may be linear, cyclic or branched.
  • ( ⁇ - ( ⁇ Arukiru ⁇ is Specific examples of preferred.
  • Cs C is Specific examples of preferred.
  • Cycloalkyl group that is C 1 -C 8 alkyl group, for example Shikurobu port building group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, to cyclo Examples include a xyl group, a cycloheptyl group, a cyclooctyl group, a cyclononyl group, and a cyclodecyl group.
  • the cycloalkyl group has 3 to 10 carbon atoms as described above. one or more C! ⁇ C 4 alkyl group may be substituted in the ring.
  • B is one embodiment In a group represented by, Y is ( ⁇ - (4 alkyl, Ci C ⁇ alkoxy group, c! ⁇ C 4 haloalkyl group, a nitro group or a halogen atom. ( ⁇ ⁇ 4 alkyl group,
  • C! ⁇ C 4 alkoxy group is a specific example of C i to C 4 haloalkyl group and halogen atom include those exemplified by R 2 or X.
  • ⁇ -( ⁇ ) A preferred specific example of an alkyl group is a methyl group.
  • a preferable specific example of an alkoxy group is a methoxy group.
  • a preferable specific example of a halogen atom is a chlorine atom or a fluorine atom. Is an atom.
  • n represents the number of substitutions of Y, and is an integer of 0 to 3, preferably 0 or 1, and particularly preferably 1.
  • Y can be substituted at any of positions 2 to 6 of the phenyl group, and the preferred substitution position is at position 2 (ortho position) or position 4 (para position).
  • B is an ethyl group, a II-propyl group, a phenyl group, a 2-methylphenyl group or a 4-methylphenyl group.
  • Q when hydrogen atom or Q, is Kiichi A- B is A gar S 0 2 - a A, B is Echiru group, n- propyl group, 2-methylphenyl group or 4 one It is a combination of methylphenyl groups.
  • Z is a group represented by the following (a), (b) or (c)
  • R 9 represents an oxygen atom or a sulfur atom, and is preferably an oxygen atom.
  • R 1Q represents a halogen atom, a C, to C 4 alkoxy group, a C, to C 4 alkylthio group, a C 2 to C 6 alkoxyalkyl group or
  • R ′ 4 and R 15 are each independently a hydrogen atom, an oxygen atom or a Ct to C 4 alkyl group, and R 16 is a hydrogen atom or a C ′ to ( ⁇ alkyl group; R 17 and R ′ 8 are each independently Ct ⁇ C 4 alkyl group, ( ⁇ - ( ⁇ haloalkyl group, r is 1, 2 integer.
  • R 11 is a hydrogen atom, an alkyl group, a ( ⁇ to 4 alkoxy group or a C, to (: 4 alkylthio group), and may form a bond with R 3 .
  • R 1Q is ⁇ . Except when it is an alkoxy group and R 11 is a hydrogen atom.
  • R 1Q is a halogen atom
  • specific examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
  • R '° is Specific examples for groups comprising R 15 and R ", an amino group; a nitro group; Mechiruamino group, Echiruamino group, a monoalkylamino group such as Purobiru amino group; Jimechiruamino group, Jechiruamino group, di n- Pro Bill amino group, di-n- Puchiruamino group, methyl E chill ⁇ amino group, methyl-n- pro building amino group and a dialkylamino group such as a methyl -n- butylamino group.
  • the substituent containing at least one of the 16 groups include, for example, N-methyl-N-methoxycarbonylamino group, N-methyl-N- (N ', N, 1-dimethylaminocarbonyl) A carbonylamino group such as an amino group; an alkanolamino group such as an N-methyl-N-acetylamino group; an N-methyl-1-N-methanesulfonylamino group Alkanesulfonylamino groups; alkylsulfinyl groups such as methylsulfinyl group, ethylsulfinyl group, propylsulfinyl group and butylsulfinyl group; alkanesulfonyl groups such as methanesulfonyl group, ethanesulfonyl group, propanesulfonyl group and butanesulfonyl group; methane S
  • one hydrogen atom in the alkyl group may be a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, an i-propoxy group, or the like. And those substituted with an alkoxy group.
  • the alkyl group moiety of the alkoxy Kishiarukiru group is C 3 or more, the alkyl group may be linear, have a cyclic or branched.
  • alkoxyalkyl group examples include one CH 2 OCH 3 , one CH: OC 2 H 5 , one CH 2 ⁇ C 3 H 7 , one CH 2 ⁇ C 4 H 9 , -CH (CH 3 ) OCH 3 , one CH (CH 3 ) O C2H5, -CH2CH 2 ⁇ CH 3 , -CH2CH2OC2H5, one C (CH 3 ) 2 ⁇ CH 3 , one CH 2 CH (CH 3) OCH 3 , one (CH 2 ) 3 — ⁇ CH 3 , mono (CH 2 ) 4 — OCH 3 and the like.
  • R 1Q and R 11 are ( ⁇ to ( ⁇ an alkoxy group, an example in which a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group or a butoxy group is a C: to C 4 alkylthio group is , A methylthio group, an ethylthio group, a propylthio group or a butylthio group, and examples of the case where R 11 is C,-( ⁇ alkyl group include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, and a butyl group it is. in addition, Oite into these groups, if the alkyl moiety is C 3 or more, the alkyl group is linear, or may be cyclic or may have a branch.
  • R 12 and R 13 each independently represent an oxygen atom, a sulfur atom or 1 CHz—.
  • q represents the number of methylene chains, and is 2, 3 or 4, and preferably 2.
  • R 12 and R 13 are preferably both an oxygen atom or a sulfur atom.
  • Preferred examples of the birazol derivative represented by the general formula (I) include compounds represented by the following general formulas (I-11), (1-2) and (1-3). be able to.
  • R ′ to R 6 , X, Q, n and p are as defined in the general formula (I).
  • Z ' is a group represented by the following (a), (b-1) or (c-1)
  • R 3 in the formula (a) is an oxygen atom or a sulfur atom
  • R 19 in the formula (b-1) is a halogen atom, a CiCA alkoxy group, a ( ⁇ to ( ⁇ alkylthio group or -R 17
  • R l ⁇ R 15 are each independently a hydrogen atom, an oxygen atom or ( ⁇ ⁇ ( ⁇ alkyl group, R 16 is a hydrogen atom or ⁇ .
  • Alkyl group, R 17 , R ' 8 are each independently
  • R 12 represents an oxygen atom, a sulfur atom or —CH: ′.
  • R′R 6 , X, Q, n and p are as defined in the general formula (I).
  • R 21 in the formula (b-2) is a 4-alkoxy group or a C,-( ⁇ alkylthio group. Examples are as described above.
  • a compound represented by the following general formula (I-14) is preferable.
  • R ′, R 2 , X, Q, Z 2 , n and p are the same as above.
  • R 3 ′, 4 ′, R 5 ′ and R 6 ′ are the same as R 3 , R 4 , R 5 and R 6 in the general formula (I), wherein “R 3 or R 4 is bonded to R 5 or R 6 May be formed.
  • R 12 is a hydrogen atom or a sulfur atom
  • Z 2 is a carbonyl group [R 3 in the formula (a) is an oxygen atom]
  • R 3 in the formula (a) is an oxygen atom
  • R :, R 2 , R 3 ′, R 4 ′, R 5 ′, R e ′, X, Q, n and p are the same as above.
  • Z 3 is
  • R 22 is a halogen atom, C! ⁇ ! Alkylthio group, Cr C 6 alkoxyalkyl group or
  • R ' ⁇ R 15 are each independently a hydrogen atom, an oxygen atom or ( ⁇ ⁇ 0 4 alkyl group,
  • R 16 is a hydrogen atom or (:! ⁇ .
  • An alkyl group, R 17 and R 18 are each independently a C! ⁇ C 4 alkyl group or a C! ⁇ C 4 haloalkyl group, and r is ⁇ , 1, 2 Is a group represented by
  • R 23 is a hydrogen atom, an alkyl group, or may form a bond with R 3 '.
  • Specific examples of these groups and halogen atoms include those exemplified in the description of R 1G and R 11 in the formula (b) of Z in the general formula (I).
  • virazole derivatives represented by the general formula (I-13) a compound represented by the following general formula (I-15) is preferable.
  • R ′, R 2 , R 3 ′ RRR 1 X. Q, n and p are the same as above.
  • Z 4 is In a group represented by the formula in R 23 is the same as R 23 in Z 3 in the general formula (1-3), also: 22 ', the R 22 in the Z 3, It is the same as that of excluding the C 2 -C 6 alkoxyalkyl group.
  • R 22 ′ in the above Z 4 is a chlorine atom, an ethylthio group, a methylamino group, an N-methylcarbamoyloxy group or an N-methyl-1-N-methoxycarbonyl. Those which are amino groups are particularly preferred.
  • Preferred combinations of the substituents of the virazole derivative represented by the general formula (I) include those shown in Tables 1 to 19 below.
  • 5—CH 3 means that the methyl group is substituted at the 5-position of the thiochroman ring
  • 5,8— (CH 3 ) 2 is the 5-position of the thiochroman ring
  • 5 and CH 3 _8—C1 mean that a methyl group is substituted at position 5 and a chlorine atom is substituted at position 8 of the thiochroman ring. means.
  • p 0 and it means that X has no substituent.
  • the virazole derivative represented by the general formula (I) may have various asymmetric carbons and various stereoisomers depending on the types of the substituents R 3 , RRR 6 and Z.
  • the virazole derivative includes all isomers and mixtures thereof.
  • the pyrazole derivative represented by the general formula (la) is an acidic substance, and can be easily converted to a salt by treating with a base, and this salt is also included in the virazol conductor of the present invention. It is.
  • the base is not particularly limited as long as it is known, and examples thereof include organic bases such as amines and anilines, and inorganic bases such as potassium compounds.
  • amines include monoalkylamine, dialkylamine, and trialkylamine.
  • the alkyl group in the alkylamines is usually ( ⁇ to ( ⁇ .
  • aniline include aniline, monoalkylaniline, and dialkylaniline.
  • the alkyl group in the alkylaniline is usually ( ⁇ to ( ⁇ to ( The sodium compound includes sodium hydroxide, sodium carbonate, etc.
  • the potassium compound includes potassium hydroxide, potassium carbonate, etc.
  • the herbicide of the present invention is represented by the general formula (I)
  • a liquid carrier such as a solvent or a solid carrier such as a mineral fine powder.
  • a surfactant may be added to impart emulsifiability, dispersibility, spreadability, and the like during formulation.
  • the virazole derivative of the present invention or a salt thereof is usually 10 to 55% by weight, a solid carrier is 40 to 88% by weight, and a surfactant is 2 to 5%.
  • the composition may be prepared by blending at a ratio of% by weight and used.
  • the virazole derivative or its salt of the present invention is usually compounded in a proportion of 20 to 50% by weight, a solvent of 35 to 75% by weight and a surfactant of 5 to 15% by weight. It is sufficient to prepare it.
  • the virazole derivative of the present invention or its salt when used in the form of a powder, is usually blended in a proportion of 1 to 15% by weight, a solid carrier in a proportion of 80 to 97% by weight, and a surfactant in a proportion of 2 to 5% by weight. It may be prepared. Furthermore, when used in the form of granules, the pyrazole derivative or salt thereof according to the present invention is mixed at a ratio of 1 to 15% by weight, a solid carrier at 80 to 97% by weight, and a surfactant at a ratio of 2 to 5% by weight. May be prepared. Here, fine powder of a mineral substance is used as the solid carrier.
  • Examples of the fine powder of the mineral substance include oxides such as diatomaceous earth and slaked lime, phosphates such as apatite, sulfates such as Secco, talc, and pyrov.
  • Examples include silicate, clay, kaolin, bentonite, K clay, white carbon, silicate powder, and silicate powder.
  • Organic solvents are used as the solvent.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene
  • chlorinated hydrocarbons such as 0-chlorotoluene, trichloroethane, and trichloroethylene
  • cyclohexanol examples include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene, chlorinated hydrocarbons such as 0-chlorotoluene, trichloroethane, and trichloroethylene, and cyclohexanol.
  • Alcohols such as dimethyl alcohol, amyl alcohol, and ethylene glycol; ketones, such as isophorone, cyclohexanone, cyclohexenyl-cyclohexanone; ethers, such as butyl sesolve, dimethyl ether, methylethyl ether; isopropyl acetate, and benzyl acetate And esters such as methyl phthalate, amides such as dimethylformamide, and mixtures thereof.
  • ketones such as isophorone, cyclohexanone, cyclohexenyl-cyclohexanone
  • ethers such as butyl sesolve, dimethyl ether, methylethyl ether
  • isopropyl acetate isopropyl acetate
  • esters such as methyl phthalate, amides such as dimethylformamide, and mixtures thereof.
  • any of an anionic type, a nonionic type, a cationic type and a zwitterionic type (amino acid, bayone, etc.) can be used.
  • the herbicide according to the present invention comprises, as an active ingredient, a virazo monoamine represented by the above general formula (I).
  • Other herbicidal active ingredients if necessary, together with the derivative or its salt.
  • Examples of such other herbicidally active ingredients include conventionally known herbicides such as phenoxy, diphenyl ether, triazine, urea, carbamate, thiocarbamate, acid anilide, and pyrazole. , Phosphoric acid, sulfonylprea, oxadiazone, etc., and can be used by appropriately selecting from these herbicides.
  • the herbicide of the present invention can be mixed with an insecticide, a fungicide, a plant growth regulator, a fertilizer, and the like, if necessary.
  • novel virazole derivative of the present invention represented by the general formula (I) is produced by the following method.
  • a compound in which Q is a group A—B [a virazole derivative of the formula (Ie)] is obtained by adding the group —A—B to the hydroxyl group of the villazol derivative of the formula (la) obtained in step 1 above. It is manufactured by Step 2 that introduces Hereinafter, each step will be described in detail.
  • a compound of the general formula (II) and a compound of the general formula (III) are dehydrated with a dehydrating agent such as DCC (N, N'-dicyclohexylcarbodiimide), CDI (1,1-carbonyldiimidazole), EDC (The reaction is carried out in an inert solvent in the presence of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide) to produce a pyrazole ester (IV).
  • a dehydrating agent such as DCC (N, N'-dicyclohexylcarbodiimide), CDI (1,1-carbonyldiimidazole), EDC (The reaction is carried out in an inert solvent in the presence of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide) to produce a pyrazole ester (IV).
  • the compound of the general formula (III) is preferably used in a molar equivalent of 1.0 to 3.0 times the compound of the general formula (II).
  • the dehydrating agent is preferably used in an amount of 1.0 to 1.5 molar equivalents relative to the compound of the formula (II).
  • the inert solvent is not particularly limited as long as it is inert to the reaction.
  • Secondary or tertiary alcohols such as t-butyl alcohol, t-amyl alcohol, i-propanol, methylene chloride, 1,2-dichloroethane
  • halogen-based solvents such as chloroform, benzene, and benzene
  • ether-based solvents such as getyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, and 1,2-dimethoxetane.
  • the reaction temperature is - are possible to the boiling point of 20 e Celsius to solvent, at about room temperature (10 to 30 ° C) are preferred.
  • a halogenating agent such as thionyl chloride, phosphorus oxychloride, phosphorus tribromide, or the like is allowed to act on a compound of the general formula (II) in an inert solvent to convert the compound into the corresponding acid halide. It is also possible to produce the pyrazole ester (IV) by reacting the compound of (III) with an inert solvent in the presence of a base.
  • the halogenating agent is preferably used in an amount of 1.0 molar equivalent or more based on the compound of the general formula (II).
  • the reaction solvent is halogenated thiochloride. It is also possible to use an excess of nil.
  • the inert solvent is not particularly limited as long as it is inert to the reaction.Halogen solvents such as methylene chloride, 1,2-dichloroethane, carbon tetrachloride, and benzene benzene, and toluene, xylene and the like Aromatic hydrocarbons are preferred.
  • the reaction temperature can be from room temperature to the boiling point of the solvent, but is preferably from 50 to 100 ° C.
  • the compound of the general formula (III) is preferably used in an amount of 1.0 to 3.0 molar equivalents to the obtained acid halide.
  • the base is not particularly limited, but it is preferable to use an organic base such as triethylamine or pyridine or an inorganic base such as sodium carbonate or carbonated carbonate in an amount equivalent to 1.0 to 3.0 times the equivalent weight of the acid halide.
  • the inert solvent used in the esterification is not particularly limited as long as it is inert to the reaction, but a halogen-based solvent such as methylene chloride, 1,2-dichloroethane, chloroform, and benzene, or Ether solvents such as getyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, and 1,2-dimethoxetane are preferred.
  • the reaction temperature can be from ⁇ 20 ° C. to the boiling point of the solvent, but is preferably from 120 to 20 ° C.
  • the virazole compound represented by the general formula (III) used as a reaction reagent can be synthesized, for example, by the method described in Japanese Patent Application Laid-Open No. 61-259,974.
  • the cyanide source is a compound capable of generating cyan ions in the reaction system, and refers to an organic cyanohydrin compound such as acetone cyanohydrin.
  • an organic solvent can be obtained by using an inorganic cyanide compound such as sodium cyanide and potassium cyanate together with a gold-buffered ion inclusion catalyst such as 18-crown-16 and benzo-18-crown-16. Cyan ions can be generated therein.
  • the base used in this reaction is not particularly limited, but may be an organic base such as triethylamine or pyridine or an inorganic base such as sodium carbonate or potassium carbonate. It is preferable to use 1.0 to 3.0 times the equivalent of the ester compound.
  • the cyanide source is not necessarily required for the reaction, but when used, it is preferably used in an amount of 0.01 to 0.2 times the molar equivalent of the virazole ester.
  • the inert solvent is not particularly limited as long as it is inert to the reaction, but dioxane or acetonitrile is preferred. When a cyanide source is allowed to coexist, the temperature is preferably around room temperature.
  • Particularly preferred conditions are those in which triethylamine is used as a base in an acetonitrile solvent at around room temperature (10 to 25 ° C) when a cyanide source is used, and in dioxane solvent when a cyanide source is not used. This is a condition in which carbon dioxide lime is used as a base at a medium boiling point (around 100 ° C.).
  • the intermediate bisazolyl ester (IV) can be isolated in one reaction without isolation. It is also possible to produce the pyrazole derivative of the general formula (la). For example, there is a method in which DCC is used as a dehydrating agent in step 1-a, and a compound of the general formula (II) is reacted with a compound of the general formula (III) in an inert solvent in the presence of DCC and a base. is there.
  • DCC is preferably used in an amount of 1.0 to 1.5 times the molar equivalent of the compound of the general formula ( ⁇ ).
  • the base used with DCC is not particularly limited, but it is preferable to use potassium carbonate, sodium carbonate and the like in a molar equivalent of 0.5 to 2.0 times the amount of the compound of the formula ( ⁇ ).
  • the inert solvent is not particularly limited as long as it is inert to the reaction, but is preferably a secondary or tertiary alcohol such as t-butyl alcohol, t-amyl alcohol, i-propanol and the like.
  • the reaction temperature can be from room temperature to the boiling point of the solvent, but is preferably from 50 to 100 ° C. 2
  • the compound (la) obtained in Step 1 is reacted with B-A—Hal (A, 3 and Ha 1 as defined above) represented by the general formula (V) in the presence of a base and an inert solvent.
  • a base such as potassium carbonate, triethylamine, pyridine or the like in a molar ratio or more with respect to the starting material of the general formula (la).
  • the reaction temperature is preferably in the range from room temperature to the boiling point of the solvent used.
  • the solvent used for the reaction examples include aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, ethers such as dimethyl ether, ketones such as methylethyl ketone, and halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform. Is mentioned.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene
  • ethers such as dimethyl ether
  • ketones such as methylethyl ketone
  • halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform.
  • a two-phase solvent composed of these solvents and water can also be used.
  • a phase transfer catalyst such as crown ether or benzyltriethylammonium chloride is added to the reaction system. Good results are obtained.
  • R 3 , R ⁇ R 5 , R 6 , X, p and n are as defined in the virazole derivative of the general formula (I).
  • Z ' is a group represented by the following (a), (b') or (c)
  • aromatic carboxylic acid derivative represented by is a novel compound not listed in the literature, the present invention Useful as an intermediate for the production of virazole derivatives.
  • the aromatic carboxylic acid derivative represented by the general formula (II) is an acidic substance, and can be easily converted into a salt by treating with a base.
  • This salt is also an aromatic carboxylic acid derivative of the present invention.
  • the base is not particularly limited as long as it is known, and examples thereof include organic bases such as amines and anilines, and inorganic bases such as sodium compounds and silica compounds.
  • amines include monoalkylamine, dialkylamine, and trialkylamine.
  • Alkyl group in Arukirua Min acids typically C: a ⁇ c 4.
  • anilines include aniline monoalkylaniline, dialkylaniline and the like.
  • As the alkyl group in the alkyl ⁇ diphosphoric acids typically C: a ⁇ c 4 alkyl group.
  • Examples of the sodium compound include sodium hydroxide and sodium carbonate, and examples of the potassium compound include potassium hydroxide and potassium carbonate.
  • the aromatic carboxylic acid derivative represented by the general formula (II) has a corresponding thiochroman 4-one form (when Z ′ in the general formula (II) is the group (a) and R 9 is oxygen). It can be derived using a carboxylic acid or an esterified compound (compound (VI) in the following reaction formula) as a raw material.
  • R is hydrogen or a C! To C 4 alkyl group, and the others are as described above.
  • a compound in which Z ′ is the group (a) and R 9 is a sulfur atom is, for example, incompatible with the compound (VI) with a sulfurizing agent such as diphosphorus pentasulfide or Lawson's reagent. It is obtained by reacting in an active solvent.
  • the sulfurizing agent is used in an equimolar amount or more with respect to the compound (VI).
  • the inert solvent is not particularly limited as long as it is inert to the reaction, but is preferably an aromatic hydrocarbon such as toluene and xylene.
  • the reaction temperature can be from room temperature to the boiling point of the solvent, but preferably around the boiling point of the solvent.
  • a compound in which ⁇ ′ is the group (b) and E and R 11 are both C 1 to C 4 alkoxy groups can be obtained, for example, by converting the compound (VI) into a corresponding excess of C 2, to c 4 alcohol, obtained by heating the presence of a strong acid.
  • Suitable acids include P-toluenesulfone, sulfuric acid, hydrogen chloride and the like. The acid is preferably used in an amount of 0.05 to 0.2 mole equivalent to the compound (VI).
  • a compound in which Z ′ is the group (c) and R 12 and R 13 are both oxygen atoms is, for example, a compound (VI) in an inert solvent corresponding to c 2 to c It can be obtained by heating in the presence of a 4 dialcohol and a Lewis acid or protic acid.
  • Suitable Lewis acids include titanium tetrachloride, aluminum chloride, boron trifluoride etherate and the like.
  • Examples of the protonic acid include p-toluenesulfonic acid and methanesulfonic acid.
  • the compound of the general formula (VII) can also be prepared by using trimethylsilane chloride in place of the acid in a molar equivalent of at least 2 times the amount of the compound (VI) and reacting in a solvent-free or methylene chloride solvent at room temperature. Can be synthesized.
  • a compound in which 7 is a group (b ′) and E and R 11 are both C and C 4 alkylthio groups is, for example, a compound (VI) corresponding to ( ⁇ to ( : Obtained by reacting alkylthiol with trimethylsilane chloride C, ⁇ ( 4 alkylthiol and trimethylsilane chloride are each used in a molar equivalent of at least twice the amount of compound (VI), in a solvent-free or methylene chloride solvent The reaction is preferably performed at room temperature.
  • a compound in which Z ′ is the group (c) and R 12 and R 13 are both sulfur atoms is, for example, a compound (VI) in an inert solvent containing the corresponding C 2 to (It can be obtained by heating in the presence of 4- dithiol and a Lewis acid or a protonic acid.
  • Suitable Lewis acids include titanium tetrachloride, aluminum chloride, boron trifluoride and the like.
  • Preferred as tonic acid is p-toluenesulfo Acid, methanesulfonic acid and the like. Particularly preferred is boron trifluoride etherate.
  • C 2 -C 4 alkylenedithiol be used at 1 to 5 molar equivalents and acid is used at 0.05 to 0.3 molar equivalents relative to compound (VI).
  • the inert solvent halogen solvents such as methylene chloride, 1,2-dichloroethane, chloroform and benzene are preferred, and the reaction temperature is preferably from room temperature to the boiling point of the solvent used.
  • the ester (VII) can be hydrolyzed in the presence of an acid or a base to lead to the corresponding carboxylic acid derivative (II). Further, among the compounds of the general formula (II), a compound in which Z ′ is the group (a) and R 9 is an oxygen atom can be obtained by hydrolyzing an ester of the corresponding compound (VI).
  • R 3 , R 4 , R 5 and R 6 represent R 3 ′, R 4 / , and R 5 , respectively.
  • / And R 6 ′ (same as defined above) can be prepared by various methods, for example, obtained via the following reaction routes (A to C).
  • Ha represents a halogen
  • W represents an acetyl group, a carboxyl group, or an alkoxyl group
  • X 1 and X 2 represent a group represented by the substituent X defined in the birazol derivative of the general formula (I). Indicate the selected substituent.
  • Compound (a) and compound (b) are mixed in an inert solvent [DMF (N, N-dimethylformamide), acetonitrile, etc.] in the presence of a base (potassium carbonate, sodium carbonate, etc.) at 50-130 ° C. Heat in the temperature range described above to obtain the sulfide form (c).
  • the amount of the base is preferably 2 to 6 times the equivalent of the compound (a).
  • the sulfide form (c) is dehydrated (polyphosphoric acid, concentrated sulfuric acid, fuming sulfuric acid, phosphorus pentachloride, etc.) with 0 to 130. Stir in the temperature range of C to obtain the thiochroman compound (d).
  • the dehydrating agent is used in an excess amount and may also serve as a solvent. Methylene chloride, 1,2-dichloroethane, toluene and the like can be used as the solvent.
  • compound (c) is reacted with a halogenating agent (thionyl chloride, phosphorus oxychloride, phosphorus tribromide, etc.), converted to the corresponding acid halide, and then reacted with Lewis in an inert solvent.
  • a halogenating agent thionyl chloride, phosphorus oxychloride, phosphorus tribromide, etc.
  • Lewis in an inert solvent By reacting with an acid (aluminum chloride, boron trifluoride etherate, sulfonic acid-based cation exchange resin, etc.), the thiochromane compound (d) can be obtained by a dehydrohalogenation cyclization reaction.
  • the carboxylic acid derivative (Ila) can be obtained by oxidizing a sulfur atom in the compound (d) to a sulfone form and then subjecting the compound to a haloform reaction.
  • the compound (d) is heated in an aqueous solution of hydrogen peroxide and acetic acid to obtain a corresponding sulfone.
  • Hydrogen peroxide should be used at least twice the molar equivalent of compound (d).
  • the compound can be obtained by reacting m-CPBA (m-chloroperbenzoic acid) in an inert solvent with a molar equivalent of at least 2 times the amount of compound (d).
  • m-CPBA m-chloroperbenzoic acid
  • haloform reaction for example, in a basic aqueous solution such as sodium hydroxide (4 times equivalent or more), chlorine or bromine (3 times equivalent or more) is added to the (i) sulfone form, and the mixture is added at room temperature to 80 ° C. Or (ii) stirring the sulfone form in an aqueous solution of hypochlorous acid (3 molar equivalents or more) at a temperature of 10 to 30 ° C.
  • hypochlorous acid 3 molar equivalents or more
  • the carboxylic acid ester of the compound (d) can be hydrolyzed according to a conventional method to obtain a carboxylic acid derivative (Ila).
  • a sulfur atom is synthesized after synthesizing a thiochroman derivative (d) in which X 2 is a chlorine atom. It is good to oxidize to sulfone form and hydrogenate the 8-position of thiochroman by reductive decomposition.
  • the method for oxidizing the sulfur atom of compound (d) to obtain a sulfone form is as described above.
  • a sulfone compound is dissolved in an inert solvent (ethanol, ethyl acetate, tetrahydrocofuran, etc.), and a catalytic hydrogenation catalyst (palladium carbon, Raney nickel, platinum dioxide, etc.) is present. Then, it undergoes reductive decomposition under a hydrogen gas atmosphere to obtain the 8-position hydrogen of chiochroman.
  • the hydrogen pressure is preferably from atm to 80 kg / cm ⁇ and the reaction temperature is preferably from room temperature to 100 ° C.
  • a base an organic base such as pyridine or triethylamine or an inorganic base such as sodium hydroxide or potassium carbonate
  • a salt such as sodium acetate
  • Compound (e) and compound (f) are mixed with an organic solvent such as pyridine or triethylamine or an organic base such as sodium hydroxide or potassium carbonate in an inert solvent (there is no particular limitation as long as it is inert to the reaction).
  • organic base inorganic base in the temperature range from room temperature to the boiling point of the solvent to obtain a sulfide form (g).
  • R 3 ′ in product (g) is hydrogen.
  • the reaction proceeds even without solvent.
  • the amount of the base is preferably 0.1 to 1 times the amount of the compound (e).
  • the compound (f) is a /?-Halopropionic acid derivative
  • the amount of the base is preferably 1 to 3 times the specified amount with respect to the compound (e).
  • R in compound (g) is hydrogen
  • this is esterified according to a conventional method.
  • the ester compound is reacted with an acetyl source such as acetyl chloride and a Lewis acid (such as aluminum chloride) in an inert solvent (methylene chloride, 1,2-dichloroethane, chlorobenzene, etc.), and the compound (c ′) is converted.
  • an acetyl source such as acetyl chloride and a Lewis acid (such as aluminum chloride)
  • an inert solvent methylene chloride, 1,2-dichloroethane, chlorobenzene, etc.
  • the reaction temperature is preferably from 110 to 20 ° C.
  • a compound (h) having a group W having a carbonyl group is used instead of the starting material (e) in the reaction route B.
  • the starting compound (h) is obtained, for example, by reacting compound (a) with sodium hydrosulfide.
  • the compound (h) and the acid compound (f ′) are reacted according to the method described in the section of the reaction route B to obtain a sulfide form (c).
  • the amount of the base used must be at least twice as large as that of the compound (h).
  • R, R 6 ′, X, n and p are as described above, and R ′ is It is an alkyl group.
  • Vi c An intermediate obtained by reacting a carboxylic acid ester represented by the general formula (Via) with a halogenating agent such as bromine, iodine or N-chlorosuccinimide (NCS). Certain Thiochroman 1-3-monohalides (VIb) are obtained.
  • a halogen-based solvent such as carbon tetrachloride or methylene chloride or an alcohol-based solvent such as methanol or ethanol can be used as a reaction solvent, and the reaction temperature is within a range from 0 ° C to the reflux temperature of the solvent. Can be selected as appropriate.
  • the compound (VIb) is reacted with an equivalent or more of a base, for example, an organic base such as pyridine or triethylamine or an inorganic base such as potassium carbonate, sodium sodium carbonate, sodium acetate or potassium hydroxide, thereby obtaining a compound represented by the general formula (Vic ) Can be obtained.
  • a base for example, an organic base such as pyridine or triethylamine or an inorganic base such as potassium carbonate, sodium sodium carbonate, sodium acetate or potassium hydroxide.
  • a base for example, an organic base such as pyridine or triethylamine or an inorganic base such as potassium carbonate, sodium sodium carbonate, sodium acetate or potassium hydroxide.
  • the reaction solvent used at this time is not particularly limited as long as it is inert to the reaction, and an excess amount of an organic base can be used as a solvent.
  • the reaction temperature can be appropriately selected within the range from room temperature to the reflux temperature of the solvent used.
  • E ′ is a hydroxyl group or R 22 ′, and R 3 ′, R 4 / , R 5 ′, R ′′, R 22 ′, R 23 , X, n and p are those represented by the general formula (1-5) )) As defined for the birazol derivative.
  • the aromatic carboxylic acid derivative represented by the carboxylic acid of the corresponding 4-hydroxythiochroman when E ′ in the general formula ( ⁇ ) is a hydroxyl group, the carboxylic acid of (VIII) in the following reaction formula) (VIII) in which R ⁇ is a hydrogen atom or an esterified product ((VIII) in the following reaction formula wherein R ⁇ is an alkyl group), or a compound represented by the general formula (X) as a raw material.
  • the aromatic carboxylic acid represented by the general formula (X) can also be derived from a carboxylic acid or esterified product of 4-hydroxythiochroman ((VIII) in the following reaction formula) as a raw material.
  • R ⁇ is a hydrogen atom, ( ⁇ ⁇ . ⁇ Alkyl group or
  • compounds in which E ′ is a halogen atom include 4-hydroxythiochroman derivatives (Vin) such as thionyl chloride, phosphorus trichloride, and phosphorus tribromide.
  • Inorganic acid chlorides can be obtained by reacting a hydrohalic acid such as hydrobromic acid or a halogenating agent such as triphenylphosphine / carbon tetrachloride in an inert solvent. ))).
  • the halogenating agent is used in an equimolar amount or more with respect to the compound (VIII).
  • the halogenating agent is a liquid such as thionyl chloride
  • it may be used as a solvent.
  • the inert solvent is not particularly limited as long as it is inert to the reaction, but is preferably a halogen-based solvent such as methylene chloride, chloroform and dichloroethane.
  • the reaction temperature can be from 20 e C to the boiling point of the solvent, but is preferably from room temperature to about 100 ° C.
  • inorganic bases such as carbonated sodium carbonate and sodium alkoxide such as sodium ethoxide, sodium methoxide and potassium t-butoxide can be used.
  • aprotic polar solvents such as dimethylformamide and dimethylsulfoxide and alcohols such as methanol and ethanol as solvents.
  • the reaction temperature can be from room temperature to the boiling point of the solvent, but is preferably from room temperature to 10 ° C.
  • the amines are preferably used at 1 to 10 molar equivalents with respect to the compound (IX). If an excess of amine is used, it acts as a base, so it is not necessary to add a new base. However, when a base is added, an inorganic base such as sodium carbonate or potassium carbonate is added to compound (IX). It is preferable to use 1 to 10 times the specified amount.
  • the solvent alcohols such as methanol, ethanol and ethylene glycol, aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide and dimethylsulfoxide, and ketones such as acetone and methylethylketone are preferable.
  • the reaction temperature can be from room temperature to the boiling point of the solvent, but is preferably from room temperature to 100.
  • the thiochroman derivative (VIII) can be synthesized in an inert solvent using a mineral acid such as sulfuric acid or an organic acid such as P-toluenesulfonic acid as a catalyst (see step (z) above).
  • the inert solvent is not particularly limited as long as it is inert to the reaction.However, when an aromatic solvent such as benzene, toluene, or xylene, or a halogen-based solvent such as chloroform is used, generated water is reduced. Since removal can be achieved by azeotropic distillation with a solvent, an improvement in yield is recognized, which is preferable.
  • the reaction temperature can be from room temperature to the boiling point of the solvent.
  • the compound in which both R 3 'and a halogen atom are halogen atoms is obtained by adding a simple halogen such as chlorine, bromine or iodine to the aromatic carboxylic acid (X) obtained above. (See step (w) above).
  • the solvent is not particularly limited as long as it is inert to the reaction. Halogen solvents such as chloroform and dichloroethane are preferred. Further, it is also possible to generate chlorine in the system by using sulfuryl chloride or the like as a solvent and react it as it is.
  • the reaction temperature can be from 20 ° C to the boiling point of the solvent.
  • Hydroxythiochroman which is a starting material in the above reaction formula, can be produced by various methods.
  • the compound () can be prepared by the above reaction route A, a combination of reaction routes B and A, a combination of reaction routes C and A, and the like. After obtaining Ila), it is converted to a hydroxythiochroman form (lib).
  • Compound (lib) can be synthesized by reducing the ketone carbonyl group of compound (Ila).
  • the reducing agent for example, sodium borohydride, zinc powder and the like can be used.
  • the reaction may be performed using an alcoholic solvent such as methanol, ethanol, or propanol as a solvent, and using 1 to 5 times the specified amount of reduction with respect to the compound (Ila).
  • the reaction temperature can be from room temperature to the boiling point of the solvent, but is preferably in the range of room temperature to 80 ° C.
  • aqueous sodium hydroxide When zinc powder is used as the reducing agent, add 3 to 10 equivalents of aqueous sodium hydroxide to an alcoholic solvent such as methanol, ethanol, or propanol, and add 1 to 5 equivalents of zinc powder to the raw material. It is preferably used.
  • the reaction temperature can be from room temperature to the boiling point of the solvent, but is preferably from 40 to 80 ° C.
  • the reaction solution was poured into about 10 Oml of ice water, extracted with methylene chloride, and the organic phase was washed with 1% by weight hydrochloric acid, water, and saturated saline.
  • the residue obtained by distilling off the solvent was dissolved in about 10 ml of methanol, 0.54 g (9.62 mmol) of potassium hydroxide and 3 ml of water were added, and the mixture was heated under reflux for 1 hour.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, 5 Oml of water was added to the residue, and the mixture was neutralized and acidified with a 5% by weight aqueous hydrochloric acid solution.
  • the aqueous phase was neutralized and acidified with a 5% by weight aqueous hydrochloric acid solution.
  • the precipitated gum was extracted with ethyl acetate, and the organic phase was washed with a 1% by weight aqueous hydrochloric acid solution, water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • polyphosphoric acid containing 20 wt% diphosphorus pentoxide
  • the mixture was thoroughly mixed and stirred at 90 ° C for 2.5 hours.
  • About 100 g of ice water was added to the reaction solution, and the mixture was stirred well, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • 6-acetyl-8-chloro-1,3,5-trimethylthiochroman-4-one-1,1-dioxide 1.00 g (3.18 mmo 1), 5% by weight 25 g of P activated carbon, 12 ml of tetrahydrofuran and 0.26 g (3.29 mmo 1) of pyridine were added, and the mixture was purged with hydrogen gas and pressurized to a hydrogen pressure of 8.0 kg / cm 2 . While stirring at room temperature, additional filling was performed every time the pressure was reduced to 6.0 kg / cm 2 , and 6 to 8 kg / cm 2 was maintained. It took about 10 hours for the pressure drop to disappear.
  • 6-carboxy-3,3,5,8-tetramethylthiochroman-1-one-1,1-dioxide 0.51 g (l. 72 mmo 1) 1-ethyl-5-hydroxyvirazole 0
  • 6-carboxy-1,3,3,5-trimethylthiochroman-1-41 The reaction was carried out in the same manner as in Production Example 6 except that 1,1-dioxide was used, and a glassy substance, 6- (1-ethyl-5-hydroxyvirazo-1-yl) 4-carboxy, was obtained. There was 0.53 g (82% yield) of 3,3,5-trimethylthiochroman 4-one-one-1,1-dioxide. 'H - NMRppm (CD C 1 3, TMS) ⁇
  • reaction solution is diluted with methylene chloride, washed with dilute hydrochloric acid and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent is distilled off to obtain 8- (1-ethylfurazol-15-yl). 2.29 g (yield 84%) of oxycarbonyl 5-methylthiochroman 4-one was obtained.
  • the aqueous phase was neutralized with 2% by weight hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate.
  • the organic phase was washed with a saturated saline solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off to obtain solid 8-chloro-6- (1-ethyl-5-hydroxyvirazoyl 4-yl). 0.19 g (yield 38%) of carbonyl-1,4,4-ethylenedithio-5-methylthiochroman-1,1-dioxide was obtained.
  • Table 20 shows the thiochroman carboxylic acid obtained in Production Examples 1 to 5 and the virazole derivative obtained in Production Examples 6 to 10 in correspondence with each other.
  • the aqueous phase was acidified with a 5% by weight aqueous hydrochloric acid solution and extracted with ethyl acetate.
  • the organic phase was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to give the title compound. .2 g (69% yield) were obtained.
  • Production Example 14 Production Example 1 was repeated, except that 4-ethyl 2,4-bromobenzoate was used in place of 4-ethyl 2,4-dimethylbenzoate, which is the starting material in Example 1-1.
  • Production Example 11 The same as Production Example 1-1 or 1-16 except that the starting material used in Example 1-1 was replaced by 2,5-dimethylthiophenol instead of 5_chloro-0-0-thiocresol The operation was performed to obtain the title compound.
  • Production Example 4 Instead of 8-chloro-6-ethoxycarbonyl 5-methylthiochroman-1-one which is a starting material in 11-1, 6-ethoxycarbonyl-5-trifluoromethyl-3,3,8-triol The same operation as in Production Example 411 was performed except that methylthiochroman 141-one was used, and the title compound was obtained in a yield of 86%.
  • 6-carboxy-8-chloro-5-methoxy 3,3-dimethylthiochroman Add 15.6 g (26 mmo 1) and 7.9 g (57 mmo 1) of potassium carbonate to 8 Oml of acetone, then add 8.8 g (57 mmo 1) of getyl sulfuric acid and heat to reflux for 5 hours. went. After the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure, and ethyl acetate and water were added to the residue to separate two phases. The organic phase was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and then with a saturated saline solution, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 15 g of a residue.
  • 6-Acetyl-8-chloro-3,3,5-trimethylthiochroman-14-one-1,1-dioxide which is the starting material in Production Example 2-4, is replaced with 8-chloro-1-6-carboxy.
  • Lou 5- main Tokishi 3, 3-dimethyl-thio chroman one 4 one on one 1, 1-Jiokishido used then the procedure of manufacturing example 2 4 except that the reaction temperature was changed to 50 e C, The title compound was obtained in 98% yield. In this case, it took 16 hours for the hydrogen pressure drop to stop.
  • Production Example 19 Ethoxycarbonyl 5-tritrifluoromethyl-3,3,8-trimethylthiochroman-14-one-1,1-dioxide, which is a starting material in 13-13, is substituted for 6-ethoxycarbo.
  • the same procedure as in Production Example 19-13 was carried out except that 2-ru-5-methoxy-1,3,3-dimethylthiochroman 41-one-1,1-dioxide was used, to obtain the title compound in 89% yield.
  • 2-ru-5-methoxy-1,3,3-dimethylthiochroman 41-one-1,1-dioxide was used, to obtain the title compound in 89% yield.
  • Table 24 shows the physical property data of the synthesized virazole compound.
  • a thiochroman carboxylic acid compound shown in Table 22 was used in place of 6-carboxy-8-chloro-4,41-ethylenedioxy-5-methylthiochroman-11,1 dioxide, which is a starting material in Production Example 9-11, Other than that, the same operations as in Production Examples 9-1 1 and 9-1 2 were carried out to obtain the intermediates and birazol derivatives in the table in the yields shown in the table.
  • the thiochroman carboxylic acid compounds shown in Table 22 were used in place of the 6-potassium 8-hydroxy-5-methylthiochroman-1-one which is the starting material in Production Example 8-1, and the others were the same as in Production Example 8-1.
  • the same operations as in 8 and 2 were performed to obtain the intermediates and birazol derivatives in the table in the yields shown in the table.
  • Table 24 shows the physical property data of the synthesized pyrazole compound.
  • 6- (1-1ethyl-5-hydroxypyrazole-4-yl) which is the starting material in Production Example 33
  • 6- (11-ethyl-5-hydroxyvirazole-4-) Yl) The same procedure as in Production Example 33 was carried out except that carbonyl-1,5,8-dimethylthiochroman-one was used, to give the title compound in a 90% yield.
  • Table 24 shows the physical property data of the title compound.
  • the aqueous phase was acidified with a 5% by weight aqueous hydrochloric acid solution, and the precipitated viscous solid was extracted with ethyl acetate.
  • the organic phase was washed with diluted hydrochloric acid and then with saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the solvent was distilled off, and the obtained residue (5.3 g) was purified by silica gel chromatography (developing solvent; ethyl acetate containing 2% v / v acetic acid) to give 2.74 g of the title compound ( Yield 56%).
  • Table 23 shows the structural formulas of the biazole compounds synthesized according to Production Examples 33 to 37.
  • the reaction system was diluted with dichloromethane and water, the two phases were separated, and the organic phase was washed with dilute hydrochloric acid, then with water and saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the solvent was evaporated under reduced pressure, and 3.02 g of the obtained residual oil was purified by silica gel chromatography (eluent: n-hexane / ethyl acetate, 2: lv / v) to give the title compound. .6 g (89% yield) were obtained.
  • Table 25 shows the structural formula of the title compound
  • Table 27 shows physical property data.
  • Table 27 shows the physical property data of the synthesized pyrazole compound.
  • the reaction system was diluted with dichloromethane and water, the two phases were separated, and the organic phase was washed with dilute hydrochloric acid, then with water and saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and 0.77 g of the obtained residual oil was purified by silica gel chromatography (developing solvent; n-hexane / ethyl acetate, 2: 1 v / V) to give the title compound. 0.67 g (yield 82%) was obtained.
  • Table 26 shows the structural formula of the title compound, and Table 27 shows physical data.
  • 5-Starting material 5-chloro-6- (1-ethyl-5-hydroxyviazol-1-41-yl), which is the starting material in Production Example 47, carboxy-3,3,8-trimethylthiochloro-one-141-one
  • the same procedure as in Production Example 47 was performed, except that the hydroxyvirazole derivative shown in Table 26 was used in place of 1,1 dioxide, and the bilazole derivative in the table was obtained in the yield shown in the table.
  • 4-Hydroxy-5-methyl-6-ethoxycarbonyl 8-chlorothiochroman (25.8 g, 9 Ommo 1) is dissolved in 7 Oml of acetic acid, and 46 ml of a 30% by weight aqueous hydrogen peroxide solution (0.45mo 1, 5eq) is dissolved. 8). The mixture was heated and stirred at C for 4 hours. The reaction mixture was allowed to cool, and the solid formed was filtered off, washed with 200 ml of water, dried under reduced pressure, and dried under reduced pressure to give 4-hydroxy-5-methyl-16-ethoxycarbonyl 8-chlorothiochroman 1,1-dioxide 21.1. 9 g (95%) were obtained.
  • aqueous layers were combined, cooled in an ice bath, and adjusted to pH 1 by adding 5% by weight hydrochloric acid. This was extracted three times with 100 ml of ethyl acetate, and the organic layer was washed with 100 ml of 1% by weight hydrochloric acid and 100 ml of water, dried over sodium sulfate, evaporated, and dried under reduced pressure to give a light brown solid. 4 g (69%) were obtained.
  • the reaction mixture was diluted with 200 ml of ethyl acetate, washed twice with 200 ml of water, 150 ml of a 1% by weight aqueous hydrochloric acid solution, 150 ml of a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and 50 ml of water in this order. After the organic layer was dried over sodium sulfate, the solvent was distilled off, and dried under reduced pressure to obtain 4.9 g (97%) of a light brown oil. This solidified on standing overnight at room temperature.
  • the reaction mixture was diluted with 10 mL of ethyl acetate, washed twice with 50 ml of water, and the aqueous layer was taken and cooled in an ice bath.
  • the mixture was acidified with 5% by weight hydrochloric acid, extracted with 100 ml of ethyl acetate, the organic layer was dried over sodium sulfate, the solvent was distilled off, and the residue was dried under reduced pressure to obtain 0.32 g (75%) of a pale yellow solid. Obtained.
  • IRcrn " 1 (KB r); 2950, 1650, 1540, 1380, 1280,
  • the remaining oil was dissolved in ethyl acetate, and the desired product was extracted with a 5% by weight aqueous sodium hydrogen carbonate solution.
  • the obtained aqueous solution was adjusted to pH 1 by adding 2N-hydrochloric acid in an ice bath, and extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer is washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent is distilled off to obtain 4-ethylthio-15-methyl-6- (1-ethyl-1-5-hydroxyvirazole-4-1yl). 0.5 g (75%) of 1,1-dioxide was obtained.
  • Oxycarbonyl-18-chlorothiochroman 1.4 g (3.5 mmo 1) was dissolved in 5 ml of acetonitrile and triethylamine 1 Oml (7. Ommo 1, 2 eq.) And 0.1 ml of acetonetonhydrin were added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 days. After completion of the reaction, the solvent was distilled off. The remaining oil was dissolved in ethyl acetate and extracted with a 5% by weight aqueous sodium hydrogen carbonate solution.
  • the obtained aqueous layer was adjusted to pH 1 by adding 2 N hydrochloric acid in an ice bath, and extracted with ethyl acetate. .
  • the organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off.
  • the remaining oil was dissolved in 5 ml of methylene chloride, 0.97 g (7.0 mmo 1) of potassium carbonate was dissolved in 3 ml of water and added, and further, 8 ml of n-propanesulfonyl chloride (7 ml) was added.
  • Ommo 1) and benzyltriethylammonium chloride 2 Omg (0.08 mmo 1) were added and reacted at room temperature for 1 day.
  • aqueous solution was adjusted to pH 1 by adding 2N-hydrochloric acid in an ice bath, and extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer is washed with a saturated saline solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent is distilled off to give 3,4-dichloro-5-methyl-16- (1-ethyl-15-hydroxyvirazole-4-1). 1.) Carbonitrithiochroman 1,1-dioxide 1.lg (57%) was obtained.
  • IR cm- 1 (KB r); 2950, 1680, 1550, 1380, 1300, 1 170, 1 1 30, 820
  • IRcm- 1 (KBr); 3350, 2950, 1720, 1640, 1530,
  • IRcm " 1 (KB r); 29 50, 1 660, 1 280, 1 1 80, 1 1 60, 1 120
  • IRcm- 1 (KBr); 2970, 1720, 1650, 1370, 1300, 1240, 1160, 1120
  • 6-acetyl-4-methoxymethyl-5,8-dimethylthiochroman 1,1-dioxide 0.32 g (l.lmmo 1) in 1 ml of dioxane, 3.8 ml of aqueous sodium hypochlorite solution was added, and the mixture was added at 0 ° The reaction was carried out at room temperature for 1 hour and then at room temperature. To this mixture was added a 20% by weight aqueous solution of sodium sulfite, and the mixture was washed with ethyl acetate. The aqueous phase was acidified with concentrated hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate.
  • Production Example 71 Using 4-hydroxy-5-methyl-6- (1-ethyl-5-hydroxyvirazoyl-1-ylcarbonyl) thiochroman-1,1,1-dioxide synthesized in 1, doubled propane sulfonyl chloride. The same procedure as in Production Example 61 was carried out except for using the mole, to obtain the title compound. Yield 7%. Table 31 shows the physical properties of this product.
  • 1,3-diclos-1,4-bis (1-methyl-1-methyl) 6-carboxy-1 5-methylthiochroman 4-one-one 1,1-dioxide 0.49 g (purity 68%, 1, Ommo 1)
  • the residue was dissolved in 1 Oml in the evening, 15 ml (2.1 mmo 1) of thionyl chloride was added, and the mixture was heated and stirred at 80 ° C for 1.5 hours. After distilling off the solvent and excess thionyl chloride under reduced pressure, the residue was dissolved in 2.5 ml of acetonitrile. the Asetonitoriru solution 2. 5 m 1 of (1. 5 mmo 1) were added dropwise at 0 e C.
  • the glassy substance was dissolved in 3 ml of methylene chloride and 3 ml of water, and 0.12 g (0.87 mmo 1) of potassium carbonate and 0.1% of propanesulfonyl chloride. 10 ml (0.89 mmo 1) and a catalyst amount of benzyltriethylammonium chloride were added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Water and 10% by weight hydrochloric acid were added to the reaction solution, and extracted with methylene chloride.
  • Table 30 shows the pyrazole derivatives obtained in Production Examples 73 to 81.
  • talc trade name: G-Cryte
  • alkyl sulfonic acid trade name: Neoberex, manufactured by Kao Atlas Co., Ltd.
  • surfactant 1. 5 parts by weight of nonionic and anion-type Surfactant (trade name: Solpol 80 OA, manufactured by Toho Chemical Industry Co., Ltd.) 1. 5 parts by weight were uniformly ground and mixed to obtain a carrier for a wettable powder.
  • the compound (D) used as the comparative drug is one disclosed in International Publication WO 95/04054 and has the following structure.
  • the compound (A) is a compound described in WO 93/18031 and has the following structure.
  • Compound (C) is a compound described in W095 / 04054 and has the following structure.
  • Compound (B) is a compound described in W093 / 18031 and has the following structure.
  • the comparative herbicides are ineffective against grass weeds in the foliage treatment, whereas the herbicides of the present invention are not only effective against broadleaf weeds but also against grass weeds. It can be seen that the herbicidal effect is excellent. Further, it can be seen that the herbicides of the present invention all have excellent selectivity for corn.
  • the herbicide comparative example has extremely low herbicidal effect, whereas all the herbicides of the present invention select a wide range of field weeds of grass and broadleaf at low dose. It was confirmed that it could be controlled effectively. Further, it can be seen that all the herbicides of the present invention have excellent selectivity to corn.
  • the herbicide comparative example has extremely low herbicidal effect, whereas all the herbicides of the present invention can selectively treat a wide range of broad-leaved and grassy field weeds at a low dose. It was confirmed that it could be controlled. Further, it can be seen that all the herbicides of the present invention have excellent selectivity for corn.
  • the herbicide comparative example has a low herbicidal effect
  • the herbicide of the present invention Compound No. 55
  • Compound No. 55 has an excellent herbicidal effect on grass weeds. Further, it can be seen that all the herbicides of the present invention have excellent selectivity for corn.
  • the herbicide comparative example had an extremely low herbicidal effect, whereas the herbicides of the present invention all showed broad-leaved and grassy broad field weeds at a low dose. It was confirmed that selective control was possible. In addition, it can be seen that all the herbicides of the present invention have excellent selectivity for corn.
  • the birazol derivative of the present invention does not cause harm to field cultivated crops such as corn in both soil treatment and foliage treatment, and is capable of treating a wide range of field weeds such as grasses and broadleaf weeds with a low dose. It can be selectively controlled and is extremely useful as an active ingredient of a field weed herbicide. Further, the aromatic carboxylic acid derivative of the present invention is suitable as an intermediate for producing this birazol derivative.

Landscapes

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Description

明 細 書 ピラゾール誘導体
技術分野
本発明は、 新規なビラゾール誘導体、 それを用いた除草剤および芳香族カルボ ン酸誘導体に関する。 さらに詳しくは、 本発明は、 トウモロコシなどの畑栽培作 物に対して薬害を及ぼすことなく、 広範な種類の雑草を低薬量で除草しうるビラ ゾール誘導体、 このピラゾール誘導体を有効成分とする除草剤および該ピラゾー ル誘導体を製造するための中間体として好適な芳香族カルボン酸誘導体に関する ものである。 背景技術
従来、 トウモロコシなどの栽培時にはトリアジン系除草剤であるアトラジン
(atrazine) や、 酸ァニリ ド系除草剤であるァラクロ一ル （alachlor) およびメ トラクロール （metolachlor) が主として用いられてきたが、 これらの除草剤は高 薬量を必要とし、 地下水汚染等の環境問題を引き起こしている。
更に、 特定系列の除草剤を長期にわたり使用した場合、 ある種の雑草がこの除 草剤に対して耐性を示すようになる箏実も知られており、 これら耐性雑草を含む 難防除雑草が無視できない存在になりつつある。 このことからも新規な骨格を有 する除草性の化合物およびこのような化合物を含む除草性組成物に対する要求は 依然高い。
上記のトリアジン系除草剤や酸ァニリ ド系除草剤に代るものとしてビラゾール 系除草剤が知られており、 例えば下記に示す構造式のものが市販されている。
Figure imgf000003_0001
7 しかしながら、 これ等化合物はいずれも水稲用除草剤として使用されており、 トウモロコシ等の畑作物栽培時に使用された例はない。
また国際公開第 WO 93/18031号公報には、 除草活性を有するチォクロ マン環を持つビラゾール誘導体が開示されている。 その代表化合物 （A) , (B) の構造を以下に示す。
Figure imgf000004_0001
上記化合物 （A) ， (B) は茎葉処理において優れた除草効果を示す。 特に化 合物 （A) は茎菜処理において、 広葉雑草に対し良好な除草効果を示すが、 イネ 科雑草に対する効果は不十分である。 また、 化合物 （A) ， (B) は共に、 土壌処 理における効果がやや不十分である。
さらに、 国際公開第 WO 95/04054号公報には、 除草活性を有する、 チ 才クロマン璟を持つ下記一般式で表されるビラゾ一ル誘導体が開示されている。
Figure imgf000004_0002
(式中、 X2および X3はそれぞれ独立して 〜 アルキル基である。 その他の 記号の説明は省略する。 ）
上記国際公開公報中の代表化合物 （C) , (D) の構造式を以下に示す。
Figure imgf000005_0001
上記化合物 （D ) は、 1ヘクタール当たりの有効薬量が 1 0 0 gという低薬量 で処理を行った場合でも、 広葉およびイネ科の数種雑草に対しては充分な殺草効 果を示すが、 より広範な草種を対象とした場合、 特にイネ科雑草のなかには効果 が不充分な雑草が存在する。 発明の開示
本発明は、 このような状況下で、 トウモロコシ等の畑栽培作物に対して薬害を 及ぼさず、 これ等作物の栽培時に発生する広範な種類の雑草を一度にかつ低薬量 にて除草可能な、 新規ビラゾ一ル誘導体を提供することを第一の目的とする。 また、 本発明は上記新規ビラゾ一ル誘導体を有効成分として含有する除草剤を 提供することを第二の目的とする。
さらに、 本発明は上記新規ビラゾール誘導体を¾造する為に好適な中間体を^ 供することを第三の目的とする。
本発明者らは、 前記目的を達成するために鋭意研究を重ねた結果、 チォクロマ ン璟を有する特定構造のビラゾール誘導体が、 低薬量の施用で広範な種類の雑草 を防除することができ、 かつトウモロコシなどの栽培作物に対して安全であるこ と、 そして、 特定構造の芳香族カルボン酸誘導体が、 上記ビラゾール誘導体を製 造するための中間体として好適であることを見出し、 これらの知見に基づいて、 本発明を完成するに至った。
すなわち、 本発明の第一の目的は、 下記一般式 （ I ) で示されるビラゾール誘 導体またはその塩 （以下、 「本発明のビラゾ一ル誘導体」 ということがある。 ） によって達成される。 一般式 ( I )
Figure imgf000006_0001
{式中、
1 1は〇1〜〇 ァルキル基、 〇 〜( 4ァルケニル基または( 2〜（ 4ハロァルケニ ル基であり、
R2は水素原子、 〇,〜〇4アルキル基、 C！〜!^ノヽロアルキル基または C2〜C アルコキシアルキル基であり、
Xは（^〜（^アルキル基、 C ヽロアルキル基、 C2〜C アルコキシアル キル基、 ハロゲン原子、 C アルコキシ基または C i〜C4ハロアルコキシ基 であり、
Pは 0、 1または 2の整数であり、
R\ R\ R5および R6はそれぞれ独立して水素原子、 C, ~ C 4アルキル基、 C,〜C 、口アルキル基、 C 2〜(： アルコキシアルキル基またはハコゲン^子で あり、 また R3または は R 5または R£と結合を形成してもよい。
nは 0、 1または 2の整数であり、
Qは水素原子または基一 A— B
[式中、 Aは
Figure imgf000006_0002
(式中、 R7および R8 ：それぞれ独立して水素原子または 〜（^アルキル基） で表される基であり、
Bは 2アルキル基、 Cs Ci。シクロアルキル基または
Figure imgf000007_0001
(式中、 Y ： c ,〜c4アルキル基、 c,〜c4アルコキシ基、 c! c^ハロアル キル基、 ニトロ基またはハロゲン原子、
m： 0〜3の整数） で表される基であり] 、
Zは、 下記 （a)、 (b) または （c) で表される基
Figure imgf000007_0002
(a) (b) ( c )
[式 （a) 中の Rsは酸素原子または硫黄原子であり、
式 （b) 中の R1Qはハロゲン原子、 C,~C4アルコキシ基、 C C4アルキル チォ基、 C2〜C6アルコキシアルキル基または
R17
Figure imgf000007_0003
0 0
II II
— S-R17 一 0— S— R17 一 0— C一 R17 — 0— C—'一 R】7
Or 02 R16
(R'\ R 15はそれぞれ独立して水素原子、 酸素原子または 〜^アルキル基、 R16は水素原子または C,〜。アルキル基、 R17、 R18はそれぞれ独立して C!〜 アルキル基、 〜 ハ口アルキル基であり、 rは 0， 1， 2の整数） で表さ れる基であり、
R11は水素原子、 C,〜C4アルキル基、
Figure imgf000007_0004
アルコキシ基または C!〜C4 アルキルチオ基であり、 また R 2と結合を形成してもよい。
但し、 R1Qが Ci〜C4アルコキシ基であり、 かつ R1'が水素原子である場合を 除く。 式，（c) 中の qは 2〜4の整数であり、 および R13はそれぞれ独立して酸 素原子、 硫黄原子または一 CH2—を表す。 ] である。 }
また、 本発明の第二の目的は、 上記一般式 （I) で示されるビラゾール誘導体 およびその塩の中から選ばれた少なくとも 1種を有効成分として含有する除草剤 (以下、 「本発明の除草剤」 ということがある。 ） によって達成される。
さらに、 本発明の第三の目的は、 下記一般式 （II) で表される芳香族カルボン 酸誘導体またはその塩 （以下、 「本発明の中間体」 ということがある。 ） によつ て達成される。
一般式 an
Figure imgf000008_0001
{式中、
Xは C 1〜C4アルキル基、 （^〜（^ハロアルキル基、 C2〜C4アルコキシアル キル基、 ハロゲン原子、 アルコキシ基または 、口アルコキシ基 であり、
Pは 0、 1または 2の整数であり、
R3、 R\ R5および R6はそれぞれ独立して水素原子、 （：！〜^アルキル基、 (^〜(：4ハロアルキル基、 C2〜C 4アルコキシアルキル基またはハロゲン原子で あり、 また R3または R4は R 5または R 6と結合を形成してもよい。
nは 0、 1または 2の整数であり、
1 は、 下記 （a)、 (b' ) または （c) で表される基
Figure imgf000008_0002
(a) (b， ) (c)
[式 （a) 中の Rgは酸素原子または硫黄原子であり 式 （b' ) 中の R11は水素原子、 C!〜C4アルキル基、 C! C^アルコキシ基 または C! ^アルキルチオ基であり、 また R3と結合を形成してもよい。
Eは水酸基、 ハロゲン原子、 （ ！〜。 アルコキシ基、 （ ！〜 アルキルチオ基、 C2〜C 6アルコキシアルキル基または
一 Ri7
—
Figure imgf000009_0001
(R'\ R 15はそれぞれ独立して水素原子、 駿素原子または（^〜（^アルキル基、 は水素原子または (^〜(： アルキル基、 R'7、 Rieはそれぞれ独立して C!〜 C4アルキル基、 0,〜(：4ハロアルキル基であり、 rは 0, 1， 2の整数） で表さ れる基であり、 また、 R11と R3が結合を形成していない場合は、 Eは R3と結合 を形成してもよい。
但し、 Eが C,〜C4アルコキシ基であり、 かつ R11が水素原子である場台を除
<c
式 （c) 中の qは 2〜4の整数であり、 および R13はそれぞれ独立して K 素原子、 硫黄原子または- CH2—を表す。 ] である。 } 発明を実施するための最良の形態
先ず本発明のビラゾ一ル誘導体について説明する ,
本発明のビラゾール誘導体は、 一般式 （I)
Figure imgf000009_0002
で示される化合物である ( 一般式 （I) において、 1 1は( 1〜〇4ァルキル基、 c2〜c4アルケニル基また は C2〜C4ハロアルケニル基である。 C ,〜C4アルキル基の具体例としては、 メ チル基、 ェチル基、 プロビル基およびブチル基が挙げられ、 プロピル基およびブ チル基は、 直鎖状、 環状または分岐を有するものでもよい。 c2〜c4アルケニル 基の具体例としては、 例えばビニル基、 ァリル基、 プロベン一 1ーィル基、 プロ ペン一 2—ィル基、 n— 1ーブテン一 1ーィル基、 n— 1—ブテン一 2—ィル基、 n— 1—ブテン— 3—ィル基、 n— 1—ブテン一 4ーィル基、 n— 2—ブテン一 1ーィル基、 n— 2—ブテン— 2—ィル基、 iーブテン一 1一ィル基または i— ブテン— 3—ィル基等が挙げられる。 C2〜 ハロアルケニル基は、 上記 C2〜C 4アルケニル基中の 1 ~ 7個の水素原子がハロゲン原子 （例えば、 塩素原子、 フッ 素原子、 臭素原子、 沃素原子） で置換されたものである。
R1は好ましくは 4アルキル基であり、 より好ましくはメチル基またはェ チル基であり、 特に好ましくはェチル基である。
—般式 （I) において、 R2は水素原子、 C：〜 アルキル基、 C! C^ハロァ ルキル基または C 2〜 C4アルコキシアルキル基である。 C ,〜 C 4アルキル基の具 体例は、 R1において例示したとおりである。 〜 ハ口アルキル基は、 上記 C アルキル基中の 1〜 9個の水素原子がハロゲン原子 （例えば、 塩素原子、 フッ素原子、 臭素原子、 沃素原子） で置換されたものであり、 その具体例として は一 CF3、 - C2 F5, - C2H4F, 一 CH2C1、 一 CHF2、 一 CC13、 一 C 2H3C 12, 一 C2H3F2、 - C2H2 F3, -C:H2C la, 一 C3H6F、 -C^Hs F、 一 CH2Br、 一 CH2I、 一 C3H4F3、 一 C4 H 6 F 3等が挙げられる。 C2〜 C4アルコキシアルキル基は、 上記アルキル基中の 1個の水素原子が C,~C3アル コキシ基 （メ トキシ基、 エトキシ基、 n—プロビルォキシ基、 i一プロビルォキ シ基のいずれか） で置換されたものであり、 その具体例としては、 例えば一 CH 2 - OCH3、 一 CH2 - OC2H5、 一 CH2 -〇C3H?、 一 CH (CH3) OCH3、 一 CH (CH3) O C2H5, -CH2CH2O CH3, 一 CH2CH2OC2H5、 一 C (CH3) 2OCH3, -CH2CH (CHa) OCH3、 一 CH2— CH2— CH2— 0 一 CH3が挙げられる。
R 2は好ましくは水素原子またはメチル基などの C ,〜 C 4アルキル基であり、 特 に好ましくは水素原子である。
—般式 （I) において、 Xは c,〜c4アルキル基、 c,〜c4ハロアルキル基、 C2〜（： 4アルコキシアルキル基、 ハロゲン原子、 C ,〜C4アルコキシ基または C ,〜C4ハロアルコキシ基である。 （^〜(^アルキル基、 c1~c4ハロアルキル基 および C 2〜 C 4アルコキシアルキル基の具体例については、 R 2において例示した とおりである。 ハロゲン原子の具体例としては、 例えば塩素原子、 フッ素原子、 臭素原子、 沃素原子が挙げられる。 〜。アルコキシ基の具体例としては、 メ トキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基およびブトキシ基が挙げられ、 プロポキシ 基およびブトキシ基は、 直鎖状、 環状または分岐を有するものでもよい。
4ハ口アルコキシ基は、 C!〜（^アルコキシ基中の 1〜9個の水素原子がハロゲン 原子 （例えば、 塩素原子、 フッ素原子、 臭素原子、 沃素原子） で置換されたもの であり、 例えば一〇CF3、 -0 C2 F5, -OC2H,F, -0 C2 H4 C 1, -0 C HF2、 一 0CH2F、 一〇CC 13、 -0 CzHaC 12, - O C2H3F2, 一〇CH 2B r、 — 0CH2 I等が挙げられる。
Xは好ましくは 〜( 4アルキル基、 C,〜。アルコキシ基またはハロゲン原 子であり、 特に好ましくはメチル基、 メ トキシ基または塩素原子である。
一般式 （I ) において、 pは Xの置換数を表し、 0、 1または 2の整数であり、 好ましくは 1または 2である。 pが 1または 2である 合の Xの好ましい置換位 置は、 チォクロマン の 5位、 7位および 8位の少なくとも 1つであるが、 が 1の場合は 5位、 pが 2の場合は 5位および 8位に E換しているのが好ましい。 一般式 （I) において、 R3、 R\ R 5および R 6はそれぞれ独立して水素原子、 (^〜( アルキル基、 C ,〜C4ハロアルキル基、 C2〜C4アルコキシアルキル基 またはハロゲン原子である。 C,〜C4アルキル基、 C ' CAハロアルキル基、 C 2〜C 4アルコキシアルキル基の具体例については、 R'または R 2で例示したとお りであり、 ハロゲン原子の具体例については Xで例示したとおりである。
R3、 R\ R5および R6はそれぞれ独立して水素原子またはメチル基などの C ,〜C 4アルキル基が好ましく、 特に好ましくは R 5および R 6がともに水素原子で ある。 また、 R3または R4は R5または R6と結合を形成してもよい。
一般式 （I) において、 nはチォクロマン環の硫黄原子に結合する酸素原子の 数を表し、 0 (スルフィ ド） 、 1 (スルホキシド） または 2 (スルホン） の整数 であり、 nは好ましくは 0 (スルフィ ド） または 2 (スルホン） である。
—般式 （I) において、 Qは水素原子または基一 A— Bを表す。
Qにおいて、 Aは
0 7 0 R7
II I II 一、 I
— S— ——C— — c一 C— または ——c—
02 、 、 I I
R8 R8
(Aにおいて、 R7および R8はそれぞれ独立して水素原子または C! C アル キル基である） で表される基である。
Ct〜C4アルキル基の具体例については、 R1で例示したとおりであり、 好まし くは R 7および R 8はともに水素原子である。
Qにおいて、 Bは (^〜（ アルキル基、 C3〜C シクロアルキル基または
Figure imgf000012_0001
で表される基である。 2アルキル基の具体例としては、 R1で例示した C t〜C4アルキル基の具体例の他、 ベンチル基、 へキシル基、 へブチル基、 ォクチ ル基、 ノニル基、 デシル基、 ゥンデシル基、 ドデシル基が挙げられ、 炭素数 3以 上のものは直鎖状、 環状または分攱を有するものでもよい。 （^〜（ ^ァルキル^ は、 C 1〜C8アルキル基であるのが好ましい。 Cs C,。シクロアルキル基の具体 例としては、 例えばシクロブ口ビル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シ クロへキシル基、 シクロへプチル基、 シクロォクチル基、 シクロノニル基、 シク 口デシル基等が挙げられ、 シクロアルキル基の炭素数は上記のとおり 3~10個 であり、 この炭素数の範囲でシクロアルキル基は 1個または 2個以上の C！〜 C 4 アルキル基が環に置換されていてもよい。
Bの一態様である で表される基において、 Yは（^〜( 4アルキル基、 Ci C^アルコキシ基、 c!〜 C4ハロアルキル基、 ニトロ基またはハロゲン原子である。 （^〜〇4アルキル基、
C！〜 C 4アルコキシ基、 C i〜 C 4ハロアルキル基およびハロゲン原子の具体例と しては、 R2または Xで例示したものが挙げられる。 （^〜（^アルキル基の好まし い具体例は、 メチル基である。 Ci〜。アルコキシ基の好ましい具体例は、 メ ト キシ基である。 ハロゲン原子の好ましい具体例は、 塩素原子またはフッ素原子で ある。
mは Yの置換数を表し、 0〜3の整数、 好ましくは 0または 1であり、 特に好 ましくは 1である。 Yはフエニル基の 2〜 6位のいずれにも置換することができ るが、 好ましい置換位置は 2位 （オルト位） または 4位 （パラ位） である。
好ましくは Bは、 ェチル基、 II一プロピル基、 フエニル基、 2—メチルフエ二 ル基または 4一メチルフエニル基である。
好ましくは Qは、 水素原子、 または Qが基一 A— Bである場合には、 Aがー S 02—であって、 Bがェチル基、 n—プロピル基、 2—メチルフエニル基または 4 一メチルフエニル基の組み合わせである。
Zは、 下記 （a) 、 (b) または （c) で表される基
Figure imgf000013_0001
(a) (b) (c ) である o
Z中の基 （a) において、 R9は酸素原子または硫黄原子を表し、 好ましくは酸 素原子である。
Z中の基 （b) において、 R1Qはハロゲン原子、 C,〜C4アルコキシ基、 C,〜 C 4アルキルチオ基、 C 2〜 C 6アルコキシアルキル基または
Figure imgf000014_0001
0 0
II n
■S-R" ■O-S-R17 •0一 C一 R17 0-C-lj}— R17
Or 02 R16 である。 ここで R'4、 R15はそれぞれ独立して水素原子、 酸素原子または Ct〜C 4アルキル基であり、 R16は水素原子または C '〜（^アルキル基であり、 R17、 R'8はそれぞれ独立して Ct〜C4アルキル基、 （^〜（^ハロアルキル基であり、 rは 1， 2の整数である。
R11は水素原子、 アルキル基、 （^〜。4アルコキシ基または C,〜(： 4 アルキルチオ基であり、 また、 R3と結合を形成してもよい。
但し、 R1Qが 〜。アルコキシ基であり、 かつ R11が水素原子である場合を 除く。
R1Qがハロゲン原子の場合の具体例を挙げると、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素 原子またはヨウ素原子が挙げられる。 R'°が R"と R 15を含む基について具体例 をあげると、 アミノ基；ニトロ基；メチルァミノ基、 ェチルァミノ基、 プロビル アミノ基などのモノアルキルアミノ基； ジメチルァミノ基、 ジェチルァミノ基、 ジー n—プロビルアミノ基、 ジー n—プチルァミノ基、 メチルェチルァミノ基、 メチルー n—プロビルアミノ基、 メチル—n—ブチルアミノ基などのジアルキル アミノ基などが挙げられる。 その他1^16〜1^16のぅちの少なくとも一つを含む置 換基についての具体例をあげると、 例えば N—メチルー N—メ トキシカルボニル アミノ基、 N—メチル一 N— (N'，N，一ジメチルァミノカルボニル） ァミノ基な どのカルボニルァミノ基； N—メチルー N—ァセチルァミノ基などのアルカノィ ルアミノ基； N—メチル一N—メタンスルホニルアミノ基などのアルカンスルホ ニルァミノ基；メチルスルフィニル基、 ェチルスルフィニル基、 プロビルスルフ ィニル基、 ブチルスルフィニル基などのアルキルスルフィニル基；メタンスルホ ニル基、 エタンスルホニル基、 プロパンスルホニル基、 ブタンスルホニル基など のアルカンスルホニル基；メタンスルホニルォキシ基、 トリフルォロメ夕ンスル ホニルォキシ基、 エタンスルホニルォキシ基、 プロパンスルホニルォキシ基、 ブ 夕ンスルホニルォキシ基などのスルホニルォキシ基；ァセトキシ基、 トリフルォ ロアセトキシ基、 トリクロロアセトキシ基などのァセトキシ基； プロピオニルォ キシ基、 プチロイルォキシ基などのアルカノィルォキシ基； N-メチルカルパモイ ルォキシ基、 N， N—ジメチルカルバモイルォキシ基などの力ルバモイルォキシ 基などが挙げられる。
また R 1 °の一態様である C 2〜 C 6アルコキシアルキル基としては、 例えばアル キル基中の 1個の水素原子が、 メ トキシ基、 エトキシ基、 n—プロポキシ基、 i 一プロポキシ基などのアルコキシ基で置換されたものが挙げられる。 このアルコ キシアルキル基のアルキル基部分が C 3以上である場合、 そのアルキル基は直鎖状、 環状または分岐を有するものであってもよい。 このようなアルコキシアルキル基 の具体例としては、 一 CH2OCH3、 一 CH:OC2H5、 一 CH2〇C3H7、 一 C H2〇C4H9、 -CH (CH3) OCH3、 一 CH (CH3) O C2H5, -CH2CH 2〇CH3、 - CH2CH2OC2H5, 一 C (CH3) 2〇CH3、 一 CH2CH (CH 3 ) OCH3、 一 (CH2) 3—〇CH3、 一 (CH2) 4— OCH3などが挙げられる。 次に、 R1Qおよび R11が (^〜（^アルコキシ基の場合の例としては、 メ トキシ 基、 エトキシ基、 プロポキシ基またはブトキシ基が、 C :〜C4アルキルチオ基の 場合の例としては、 メチルチオ基、 ェチルチオ ¾、 ブロピルチオ基またはブチル チォ基が挙げられる。 さらに、 R 11が C,〜(^アルキル基の ¾合の例としては、 メチル基、 ェチル基、 プロビル基、 ブチル基が挙げられる。 なお、 これらの基に おいて、 アルキル基部分が C 3以上の場合には、 そのアルキル基は直鎖状、 環状ま たは分岐を有するものであってもよい。
Z中の基 （c) において、 R 12および R 13はそれぞれ独立して酸素原子、 硫黄 原子または一 CHz—を表す。 qはメチレン鎖の数を示し、 2、 3または 4であり、 好ましくは 2である。 R12および R13は、 好ましくは共に酸素原子または硫黄原 子である。
前記一般式 （I) で示されるビラゾ一ル誘導体としては、 下記の一般式 （I一 1)、 一般式 （1— 2)および一般式 （1— 3) で示される化合物を好ましく挙 げることができる。
Figure imgf000016_0001
上記一般式 （1— 1) において、 R'〜R6、 X、 Q、 nおよび pは、 前記一般 式 （ I ) で定義したとおりである。 Z 'は下記 （a) 、 （b— 1 ) または （ c一 1 ) で表される基
Figure imgf000016_0002
(a) (b— 1 ) c-1 )
である。 ここで、 式 （a) 中の R3は酸素原子または硫黄原子、 式 （b— 1) 中の R19はハロゲン原子、 Ci CAアルコキシ基、 （^〜(^アルキルチオ基または - R17
-
Figure imgf000017_0001
(Rl\ R15はそれぞれ独立して水素原子、 酸素原子または (^〜(^アルキル基、 R 16は水素原子または 〜。アルキル基、 R17、 R'8はそれぞれ独立して
C4アルキル基、 C! ^ハロアルキル基であり、 rは 1， 2の整数） で表される 基であり、 R2Dは水素原子、 〜( 4アルキル基、 Ο, ί^アルコキシ基または Ct C 4アルキルチオ基であるか、 また R 3と結合を形成してもよい。 但し、 R1 9が C!〜。アルコキシ基であり、 かつ R2Qが水素原子である場合を除く。 これら の基の具体例としては、 前記一般式 （ I ) において、 Zのうちの式 （b) 中の R l R11の説明で例示したものが挙げられる。 式 （c— 1 ) 中の qは 2〜4の整 数、 R12は酸素原子、 硫黄原子または— CH: 'を表す。
また、 上記一般式 （1— 2) において、 R 'R6、 X、 Q、 nおよび pは、 前 記一般式 （ I) で定 5したとおりである。 Z: ：、 下記 （a)、 （b— 2) または (c一 1 ) で表される基
Figure imgf000017_0002
(a) (b-2 ) (c- 1 ) である。 ここで、 基 （a) および （c— 1) は上記と同じであり、 式 （b— 2) 中の R 21は 4アルコキシ基または C,〜（^アルキルチオ基である。 これら の基の具体例は上述したとおりである。
上記一般式 （1— 1) および （ 1— 2) で示されるビラゾール誘導体の中で、 下記一般式 （I一 4) で示される化合物が好適である。
Figure imgf000018_0001
この一般式 （I一 4) において、 R'、 R2、 X、 Q、 Z2、 nおよび pは、 上記 と同じである。 R3' 、 4' 、 R5' および R6' は、 該一般式 （I) における R 3、 R4、 R5および R6において、 「R3または R4は R5または R6と結合を形成し てもよい」 という規定を除外したものと同じである。
この一般式 （1—4) で示されるビラゾ一ル誘導体としては、 Z2が
Figure imgf000018_0002
で表される基であって、 qが 2であり、 R 12が ¾素原子または硫黄原子であるも の、 および Z 2がカルボニル基 [式 （a) 中の R 3が酸素原子] であるものが、 特 に好ましい。
—方、 前記一般式 （1— 3) において、 R:、 R2、 R3' 、 R4' 、 R5' 、 Re ' 、 X、 Q、 nおよび pは、 上記と同じである- Z3は、
R22 ^R23
で表される基であり、 式中 R22はハロゲン原子、 C！〜！ アルキルチオ基、 Cr C 6アルコキシアルキル基または
Figure imgf000019_0001
0
o II
■S-R17 o s 0-C— Y— R】7
Or 一 2
R R16
7
(R'\ R15はそれぞれ独立して水素原子、 酸素原子または (^〜04アルキル基、
o
R16は水素原子または (：！〜。 アルキル基、 R17、 R18はそれぞれ独立して C】〜 C4アルキル基、 C!〜C4ハロアルキル基であり、 rは◦， 1， 2の整数） で表さ れる基であり、
R23は水素原子、 アルキル基であるか、 また R3' と結合を形成しても よい。 これらの基およびハロゲン原子の具体例としては、 前記一般式 （I ) にお いて、 Zのうちの式 （b) 中の R1Gおよび R 11の説明で例示したものが挙げられ る。
この一般式 （ I一 3) で示されるビラゾール誘導体の中で、 下記一般式 （ I一 5) で示される化合物が好適である。
Figure imgf000019_0002
この一般式 （I一 5) において、 R'、 R2、 R3' R R R1 X. Q、 nおよび pは、 上記と同じである。 Z4は、
Figure imgf000019_0003
で表される基であり、 式中 R23は、 前記一般式 （ 1—3) における Z3中の R23と 同じであり、 また、 ： 22' は、 該 Z3中の R22から、 C2〜C6アルコキシアルキル 基を除外したものと同じである。 この一般式 （1— 5) で示されるビラゾール誘導体としては、 上記 Z 4における R22' が塩素原子、 ェチルチオ基、 メチルァミノ基、 N—メチルカルバモイルォ キシ基または N—メチル一N—メ トキシカルボニルァミノ基であるものが、 特に 好ましい。
一般式 （I) で示されるビラゾール誘導体の置換基の好ましい組み合わせとし ては、 下記の表 1〜 19のものが挙げられる。 なお、 表中の Xpにおいて、 例え ば 5— C H 3は、 チォクロマン環の 5位にメチル基が置換していることを意味し、 5, 8— (CH3) 2は、 チォクロマン環の 5位及び 8位にそれぞれメチル基が置 換していることを意味し、 5— CH3_8— C1は、 チォクロマン環の 5位にメチ ル基が、 8位に塩素原子が置換していることを意味する。 また、 Xpが 「一」 は p = 0で、 Xの置換基を有しないことを意味する。
表 1
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000023_0001
-zz-
Figure imgf000024_0002
Figure imgf000024_0001
L8Z0/96df/X3d S88ZI/ 6 OM
Figure imgf000025_0001
i8∑0/96dT/XDd S88ZI/.6 OfA
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000027_0001
-
Figure imgf000028_0002
Figure imgf000028_0001
8挲 I8∑0/96df/X3d
Figure imgf000029_0001
6^
i8Z0/96dT/XD<I S88ZI/ム 6 OM
Figure imgf000030_0001
£8s6、9dT、13d OM
oo
00
Figure imgf000031_0001
表 12
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000032_0003
表 13
合を形成
Figure imgf000032_0002
n Z Q
0
0 5, 8 - (CH3) 2 II H
c
/ \
0
2 5， 8 - (CH3) II H
c
/ \ 表 1 4
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000034_0001
表 1 6
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000035_0003
¾ 1 7
を形成,
Figure imgf000035_0002
表 1 8
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000036_0003
表 1 9
Figure imgf000036_0002
一般式 （I ) で表されるビラゾール誘導体のうち、 Qが水素原子であるビラゾ —ル誘導体、 すなわち一般式 （l a ) で表される化合物には、 以下の 4つの互変 異性体が存在するが、 これらのいずれも本発明のビラゾ一ル誘導体に包含される c
Figure imgf000037_0001
また、 一般式 （ I ) で表されるビラゾール誘導体は、 置換基 R 3、 R R R 6および Zの種類に応じて各々不斉炭素が存在し種々の立体異性体が存在し得るが、 本発明のビラゾール誘導体は全ての異性体およびそれらの混合物を包含する。
また、 一般式 （ l a ) で表されるピラゾール誘導体は酸性物質であり、 塩基と 処理することにより容易に塩とすることができ、 この塩も本発明のビラゾ一ル^ 導体に包含されるものである。
ここで塩基としては公知のものであれば制限はないが、 例えばアミン類ゃァニ リン類などの有機塩基ゃナ卜リウム化合物や力リウム化合物などの無機塩基が^ げられる。 アミン類としてモノアルキルァミン、 ジアルキルァミン、 トリアルキ ルァミンなどが挙げられる。 アルキルアミン類中のアルキル基は通常 (^〜( ^で ある。 ァニリン類としてァニリンやモノアルキルァニリン、 ジアルキルァニリン などが挙げられる。 アルキルァニリン類中のアルキル基としては通常 (^〜(^ァ ルキル基である。 ナトリウム化合物としては水酸化ナトリウム、 炭酸ナトリウム などがあり、 カリウム化合物としては水酸化カリウム、 炭酸カリウムなどがある。 本発明の除草剤は、 一般式 （I ) で表わされる本発明の新規なビラゾ一ル誘導 体およびその塩の中から選ばれた少なくとも 1種を有効成分として含有するもの であって、 これらの化合物を溶媒などの液状担体又は鉱物質微粉などの固体担体 と混合し、 水和剤、 乳剤、 粉剤、 粒剤などの形態に製剤化して使用することがで きる。 製剤化に際して乳化性、 分散性、 展着性などを付与するためには界面活性 剤を添加すればよい。
本発明の除草剤を水和剤の形態で用いる場合、 通常は本発明のビラゾール誘導 体やその塩 1 0〜5 5重量％、 固体担体 4 0〜8 8重量％及び界面活性剤 2〜 5 重量％の割合で配合して組成物を調製し、 これを用いればよい。 また、 乳剤の形 態で用いる場合、 通常は本発明のビラゾール誘導体やその塩 2 0〜5 0重量％、 溶剤 3 5〜7 5重量％及び界面活性剤 5〜 1 5重量％の割合で配合して調製すれ ばよい。
一方、 粉剤の形態で用いる場合、 通常は本発明のビラゾール誘導体やその塩 1 〜 1 5重量％、 固体担体 8 0〜 9 7重量％及び界面活性剤 2〜 5重量％の割合で 配合して調製すればよい。 さらに、 粒剤の形態で用いる場合は、 本発 のピラゾ ール誘導体やその塩 1〜1 5重量％、 固体担体 8 0〜 9 7重量％及び界面活性剤 2〜5重量％の割合で配合して調製すればよい。 ここで固体担体としては鉱物質 の微粉が用いられ、 この鉱物質の微粉としては、 例えばケイソゥ土、 消石灰など の酸化物、 リン灰石などのリン酸塩、 セッコゥなどの硫酸塩、 タルク、 パイロフ ェライ ト、 クレー、 カオリン、 ベントナイ ト、 K性白土、 ホワイ トカーボン、 石 英粉末、 ケィ石粉などのケィ酸塩などを挙げることができる。
また溶剤としては有機溶媒が用いられ、 具体的にはベンゼン、 トルエン、 キシ レンなどの芳香族炭化水素、 0—クロ口 トルエン、 トリクロロェタン、 トリクロ 口エチレンなどの塩素化炭化水素、 シクロへキサノール、 ァミルアルコール、 ェ チレングリコールなどのアルコール、 イソホロン、 シクロへキサノン、 シクロへ キセニルーシクロへキサノンなどのケトン、 ブチルセ口ソルブ、 ジェチルェ一テ ル、 メチルェチルエーテルなどのエーテル、 酢酸イソプロビル、 酢酸ベンジル、 フタル酸メチルなどのエステル、 ジメチルホルムアミ ドなどのアミ ドあるいはこ れらの混合物を挙げることができる。
さらに、 界面活性剤としては、 ァニオン型、 ノニオン型、 カチオン型あるいは 両性イオン型 （アミノ酸、 ベ夕インなど） のいずれも用いることもできる。
本発明の除草剤には、 有効成分として前記一般式 （I ) で表わされるビラゾ一 ル誘導体やその塩と共に、 必要に応じ他の除草活性成分を含有させることができ る。 このような他の除草活性成分としては、 従来公知の除草剤、 例えばフエノキ シ系、 ジフエ二ルェ一テル系、 トリアジン系、 尿素系、 カーバメート系、 チォー ルカーパメート系、 酸ァニリ ド系、 ピラゾ一ル系、 リン酸系、 スルホニルゥレア 系、 ォキサジァゾン系などを挙げることができ、 これらの除草剤の中から適宜選 択して用いることができる。
さらに、 本発明の除草剤は必要に応じて殺虫剤、 殺菌剤、 植物成長調節剤、 肥 料などと混用することができる。
本発明の一般式 （I ) で示される新規ビラゾール誘導体は、 下記方法によって 製造される。
Figure imgf000040_0001
工程 1一 b 塩基 (シアン化物源)
Figure imgf000040_0002
(反応式中、 I 1、 R2、 R3、 R R R6、 X、 P、 nおよび Zは一般式 （I) のピラゾール誘導体において定義したとおりであり、 Halはハロゲンを表す。 ） . —般式 （I) のビラゾ一ル誘導体において、 Qが水素原子である化合物 [式 (la) のビラゾール誘導体] は、 一般式 （II)で示されるカルボン酸と一般式 (III) で示されるビラゾール化合物をエステル縮合させる工程 1一 aおよび縮合 したエステル体を転位させる工程 1一 bによって製造される。
また、 Qが基一 A— Bである化合物 [式 （I e) のビラゾール誘導体] は、 ェ 程 1で得られた式 （l a) のビラゾ一ル誘導体の水酸基に、 さらに基— A— Bを 導入する工程 2によって製造される。 以下、 各工程を詳細に説明する。
ェ稈 1
(工程 1一 a)
一般式 （II) の化合物と一般式 （III) の化合物とを脱水剤、 例えば DC C (N, N' ージシクロへキシルカルポジイ ミ ド） 、 CD I (1, 1—カルボニルジイミ ダゾール） 、 EDC ( 1 - (3—ジメチルァミノプロビル） 一 3—ェチルカルボ ジイミ ド） 等の存在下、 不活性溶媒中で反応させてピラゾールエステル体 （IV) を製造する。
この反応において、 一般式 （III) の化合物は一般式 （II) の化合物に対して 1. 0〜3. 0倍モル当量使用するのが好ましい。 脱水剤は式 （II) の化合物に対し て 1. 0〜1. 5倍モル当量使用するのが好ましい。 不活性溶媒としては、 反応 に不活性なものであれば特に制限はないが、 t—ブチルアルコール、 tーァミル アルコール、 i一プロパノール等の 2級ないし 3級アルコール、 塩化メチレン、 1， 2—ジクロロェタン、 クロ口ホルム、 クロ口ベンゼン等のハロゲン系溶媒、 およびジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 1, 2—ジメ トキ シェタン等のエーテル系溶媒が好ましい。 反応温度は— 20eC〜溶媒の沸点まで 可能であるが、 室温付近 （10〜30°C) が好ましい。
または、 一般式 （Π)の化合物に、 例えば塩化チォニル、 ォキシ塩化リン、 三 臭化リン等のハロゲン化剤を不活性溶媒中で作用させ、 対応する酸ハライ ドへと 変換した後、 一般式 （III) の化合物と塩基の存在下、 不活性溶媒中で反応させて ピラゾールエステル体 （IV) を製造することも可能である。
この反応において、 ハロゲン化剤は一般式 （Π) の化合物に対して 1. 0モル 当量以上使用するのが好ましい。 反応溶媒としてはハロゲン化剤である塩化チォ ニルを過剰量使用することも可能である。 不活性溶媒としては、 反応に不活性な ものであれば特に制限はないが、 塩化メチレン、 1 , 2—ジクロロェタン、 四塩 化炭素、 クロ口ベンゼン等のハロゲン系溶媒、 またはトルエン、 キシレン等の芳 香族系炭化水素が好ましい。 反応温度は室温〜溶媒の沸点まで可能であるが、 5 0〜1 0 0 °Cが好ましい。
一般式 （I I I) の化合物は、 得られた酸ハライ ドに対して 1 . 0〜3 . 0倍モル 当量使用するのが好ましい。 塩基は、 特に限定されないが、 トリェチルァミン、 ビリジン等の有機塩基または炭酸ナトリゥム、 炭酸力リゥム等の無機塩基を酸ハ ライ ドに対して 1 . 0〜3 . 0倍規定当量使用するのが好ましい。 エステル化の 際用いる不活性溶媒としては、 反応に不活性なものであれば特に制限はないが、 塩化メチレン、 1 , 2—ジクロロェタン、 クロ口ホルム、 クロ口ベンゼン等のハ ロゲン系溶媒、 またはジェチルエーテル、 テ卜ラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 1 , 2—ジメ トキシェタン等のエーテル系溶媒が好ましい。 反応温度は— 2 0 °C〜溶 媒の沸点まで可能であるが、 一 2 0〜2 0 °Cが好ましい。
なお上記の反応において、 反応試剤として用いられる一般式 （I I I) で表される ビラゾール化合物は、 例えば特開昭 6 1 - 2 5 7 9 7 4号公報に記載の方法によ り合成できる。
(工程 1 - b )
—般式 （IV) のビラゾールエステル体を塩基の存在下、 不活性溶媒中で反応さ せて一般式 （l a ) で示されるビラゾ一ル誘導体を製造する。 この時、 反応系内 にいわゆるシアン化物源を共存させることにより、 転位反応をより穏和な温度条 件下で進行させることができる。
シァン化物源とは、 反応系内にシアンイオンを発生し得る化合物のことであり、 例えばアセトンシアンヒドリン等のような有機シアンヒドリン化合物を指す。 ま たは青酸ナトリウム、 青酸カリウム等の無機シアン化合物と、 1 8—クラウン一 6、 ベンゾー 1 8—クラウン一 6等、 金屈イオン包接型の相閭移動触媒とを併用 することにより有機溶媒中にシアンイオンを発生させることもできる。
この反応に用いる塩基は、 特に限定されないが、 トリェチルァミン、 ピリジン 等の有機塩基または炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム等の無機塩基を、 ビラゾ一ル エステル体に対して 1. 0〜3. 0倍規定当量使用するのが好ましい。 シアン化 物源は、 反応に必ずしも必要とするものではないが、 使用する場合はビラゾール エステル体に対して 0. 01〜0. 2倍モル当量用いるのが好ましい。 不活性溶 媒は反応に不活性なものであれば特に制限はないが、 ジォキサンまたはァセトニ トリルが好適である。 シアン化物源を共存させる場合には室温付近が好ましく、 共存させない場合には 50〜 130°Cが好ましい。
特に好ましい条件は、 シアン化物源を使用する場合はァセトニトリル溶媒中、 室温付近 （ 10〜25°C) にてトリエチルァミンを塩基として用いる条件であり、 シアン化物源を使用しない場合はジォキサン溶媒中、 媒沸点 （100°C付近） にて炭酸力リゥムを塩基として用いる条件である。
(工程 1一 a, b)
上記反応スキーム中の工程 1—aおよび工程 1— bにおいて好適な反応試薬お よび条件を使用することにより、 中間体であるビラゾ一ルエステル体 （IV) を単 離することなく、 一反応にて一般式 （l a) のピラゾール誘導体を製造すること も可能である。 例えば、 工程 1— aにおける脱水剤として DCCを使用し、 一般 式 （II) の化合物と一般式 （III) の化合物とを DC Cおよび塩基の存在下、 不活 性溶媒中で反応させる方法がある。
この反:、において、 一般式 （in)の化合物は一般式 (ID の化合物に対して 1.
0〜3. 0倍モル当量使用するのが好ましい。 DCCは一般式 （Π) の化合物に 対し、 1. 0〜1. 5倍モル当量使用するのが好ましい。 DCCとともに用いら れる塩基は特に限定されないが、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム等を一般式 （Π) の化合物に対して 0. 5~2. 0倍モル当量用いるのが好ましい。 不活性溶媒は、 反応に不活性なものであれば特に制限はないが、 t一ブチルアルコール、 tーァ ミルアルコール、 i—ブロパノール等の 2級ないし 3級アルコールが好ましい。 反応温度は室温から溶媒の沸点まで可能であるが、 50〜100°Cが好ましい。 ェ枵 2
工程 1で得られた化合物 （l a) を塩基の存在下、 一般式 （V) で示される B 一 A— Hal (A、 3および Ha 1は先に定義したものを表す。 ） と不活性溶媒 中で反応させて化合物 （I e) を得る。 この工程においては、 化合物 （l a) と化合物 （V) のモル比率は 1 ： 1〜1 ： 3とするのが好ましく、 また反応により副生するハロゲン化水素を捕捉するた めに、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 トリェチルァミン、 ピリジン等の塩基を 一般式 （l a) の出発物質に対してモル比率で当量以上用いるのが好ましい。 反 応温度は、 室温から用いる溶媒の沸点までの範囲とするのが好ましい。 また、 反 応に用いる溶媒としては、 ベンゼン、 トルエン等の芳香族炭化水素、 ジェチルェ 一テル等のエーテル系、 メチルェチルケトン等のケトン系、 塩化メチレン、 クロ 口ホルム等のハロゲン化炭化水素等が挙げられる。 また、 これらの溶媒と水から 成る二相系溶媒を用いることもでき、 この場合、 反応系内に例えばクラウンェ一 テル、 塩化べンジルトリエチルアンモニゥム等の相間移動触媒を加えることによ り好ましい結果が得られる。
上記一般式 （I) のビラゾール誘導体の製法における出発原料である一般式 (II)
Figure imgf000044_0001
(式中、 R3、 R\ R5、 R6、 X、 pおよび nは、 一般式 （I) のビラゾール誘 導体において定義したとおりである。
Z' は、 下記 （a) 、 (b' ) または （c) で示される基
13
Figure imgf000044_0002
(a) (b， ) (c) であって、 基 （a) および （c) は一般式 （I) の場合と同じである。 S (b' ) における Eは水酸基または一般式 （I) において定義した R1()と同一であり、 R 11は一般式 （I) において定義したとおりである。 ）
で示される芳香族カルボン酸誘導体は、 文献未載の新規化合物であり、 本発明の ビラゾール誘導体の製造のための中間体として有用である。
また、 一般式 （II) で表される芳香族カルボン酸誘導体は酸性物質であり、 塩 基と処理することにより容易に塩とすることができ、 この塩も本発明の芳香族力 ルボン酸誘導体に包含されるものである。 ここで塩基としては公知のものであれ ば制限はないが、 例えばアミン類ゃァニリン類などの有機塩基ゃナトリウム化合 物や力リゥム化合物などの無機塩基が挙げられる。 ァミン類としてモノアルキル ァミン、 ジアルキルァミン、 トリアルキルァミンなどが挙げられる。 アルキルァ ミン類中のアルキル基は通常 C：〜 c4である。 ァニリン類としてァニリンゃモノ アルキルァニリン、 ジアルキルァニリンなどが挙げられる。 アルキルァニリン類 中のアルキル基としては通常 C：〜 c4アルキル基である。 ナトリゥム化合物とし ては水酸化ナトリウム、 炭酸ナトリウムなどがあり、 カリウム化合物としては水 酸化カリウム、 炭酸カリウムなどがある。
一般式 （II) で表される芳香族カルボン酸誘導体は、 対応するチォクロマン一 4—オン体 （一般式 （II) における Z' が基 （a) であり、 R9が酸素である場合） のカルボン酸またはエステル化物 （下記反応式中の化合物 （VI) ) を原料として 用い、 誘導することができる。
Figure imgf000045_0001
(VI) (VI I ) ( I I )
(式中、 Rは水素または C!〜C 4アルキル基であり、 その他は前述のとおりであ る。 ）
一般式 （VII) の化合物のうち、 Z' が基 （a) であり R 9が硫黄原子である化 合物は、 例えば五硫化二りん、 ローソン試薬等の硫化剤を化合物 （VI) と不活性 溶媒中反応させることにより得られる。 硫化剤は化合物 （VI) に対して等モル量 以上用いる。 不活性溶媒は、 反応に不活性なものであれば特に制限はないが、 ト ルェン、 キシレン等の芳香族炭化水素が好ましい。 反応温度は室温から溶媒の沸 点まで可能であるが、 溶媒の沸点付近が好ましい。 一般式 （VII) の化合物のうち、 τ' が基 （b ） であり Eおよび R11が共に C ,〜C4アルコキシ基である化合物は、 例えば化合物 （VI) を対応する過剰量の C ,〜c4アルコール中、 強酸の存在下加熱することにより得られる。 酸類として好 適なものは P— トルエンスルホン駿、 硫酸、 塩化水素等が挙げられる。 化合物 (VI) に対して、 酸類は 0. 05〜0. 2倍モル当量用いるのが好ましい。
一般式 （VII) の化合物のうち、 Z' が基 （c) であり R12および R13が共に酸 素原子である化合物は、 例えば化合物 （VI) を不活性溶媒中、 対応する c2〜c4 ジアルコールとルイス酸又はプロ トン酸の存在下加熱することにより得られる。 ルイス酸として好適なものは、 四塩化チタン、 塩化アルミニウム、 三弗化ホウ素 エーテラ一ト等が挙げられる。 プロ トン酸としては、 p—トルエンスルホン酸、 メタンスルホン酸等が挙げられる。 化合物 （VI) に対して c2〜c;ジァルコール は 1〜5倍モル当量、 酸類は 0. 05〜0. 3倍モル当量用いるのが好ましい。 不活性溶媒としては、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水素または塩化メチレ ン、 1, 2—ジクロロェタン、 クロ口ホルム、 クロ口ベンゼン等のハロゲン系溶 媒が好ましく、 反応温度は使用する溶媒の沸点付近が好ましい。
また、 酸類の代わりに塩化トリメチルシランを化合物 （VI) に対して 2倍モル 当量以上用い、 無溶媒または塩化メチレン溶媒中、 室温で反応させることによつ ても一般式 （VII) の化合物を合成できる。
—般式 （VII) の化合物のうち、 7 が基 （b' ) であり Eおよび R11が共に C ,〜C4アルキルチオ基である化合物は、 例えば化合物 （VI) を対応する (^〜(： アルキルチオールと塩化トリメチルシランと反応させて得られる。 C,〜( 4アル キルチオ一ルおよび塩化トリメチルシランは化合物 （VI) に対してそれぞれ 2倍 モル当量以上用い、 無溶媒または塩化メチレン溶媒中、 室温で反応させることが 好ましい。
一般式 （VII)の化合物のうち、 Z' が基 （c) であり R 12および R 13が共に硫 黄原子である化合物は、 例えば化合物 （VI) を不活性溶媒中、 対応する C2〜( 4 ジチオールとルイス酸又はプロトン酸の存在下加熱することにより得られる。 ル イス酸として好適なものは、 四塩化チタン、 塩化アルミニウム、 三弗化ホウ素ェ 一テラ一ト等が挙げられる。 プロ トン酸として好適なものは p—トルエンスルホ ン酸、 メタンスルホン酸等である。 特に好適なものは三弗化ホウ素エーテラート である。 化合物 （VI) に対して C2〜C4アルキレンジチオールは 1〜5倍モル当 量、 酸類は 0. 05〜0. 3倍モル当量用いるのが好ましい。 不活性溶媒として は、 塩化メチレン、 1， 2—ジクロロェタン、 クロ口ホルム、 クロ口ベンゼン等 のハロゲン系溶媒が好ましく、 反応温度は室温から使用する溶媒の沸点までが好 ましい。
化合物 （VII) において Rが C アルキルである場合、 エステル体 （VII) を酸あるいは塩基の存在下にて加水分解し、 対応するカルボン酸誘導体 （II)へ と誘導することができる。 また、 一般式 （Π) の化合物のうち Z' が基 （a) で あり R9が酸素原子である化合物は、 対応する化合物 （VI) のエステル体を加水分 解することにより得られる。
上記反応式における出発物質である一般式 （VI) で表される芳香族カルボン酸 誘導体の中で、 R3、 R4、 R5および R6が、 それぞれ R3' 、 R4/ 、 R5/ および R6' (前述の定義と同じである。 ） であるものは、 種々の方法で製造可能である が、 例えば以下の反応ルート （A〜C) を経由して得られる。
反応ル一 b A
Figure imgf000047_0001
(式中、 Ha lはハロゲン、 Wはァセチル基、 カルボキシル基またはアルコキシ 力ルポ二ル基を表す。 X1、 X2は一般式 （I) のビラゾ一ル誘導体において定義 された置換基 Xから選択される置換基を示す。 ）
反応ルート B
Figure imgf000048_0001
(C)
(式中、 H a lはハロゲン、 Rは水素または C ,〜C4アルキル基を表す。 X1. X 2は前 の定義と同じである。 ）
反応ルート C
Figure imgf000048_0002
(h) (c)
(式中、 Ha lはハロゲン、 Wはァセチル基、 カルボキシル基またはアルコキシ カルボ二ル基を表す。 X1、 X2は前述の定義と同じである。 ) 以下に各ルートの概要を説明する。
反応ルー卜 A
化合物 （a) と、 化合物 （b) を不活性溶媒 [DMF (N, N—ジメチルホル ムアミ ド） 、 ァセトニトリル等] 中で、 塩基 （炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム等） の存在下、 50〜130°Cの温度範囲にて加熱し、 スルフィ ド体 （c) を得る。 塩基の量は化合物 （a) に対して 2〜 6倍規定当量が好ましい。
スルフィ ド体 （c) を脱水剤 （ポリリン酸、 濃硫酸、 発煙硫酸、 五塩化リン等） と 0〜130。Cの温度範囲にて撹拌し、 チォクロマン体 （d) を得る。 脱水剤は 過剰量を用い、 溶媒を兼ねても良い。 溶媒として塩化メチレン、 1， 2—ジクロ ロェタン、 トルエン等を用いることができる。
また別法として、 化合物 （c) をハロゲン化剤 （塩化チォニル、 ォキシ塩化リ ン、 三臭化リン等） と反応させ、 対応する酸ハライ ドへと変換した後、 不活性溶 媒中でルイス酸 （塩化アルミニウム、 三弗化ホウ素エーテラ一ト、 スルホン酸系 陽イオン交換樹脂等） と作用させ、 脱ハロゲン化水素環化反応によりチォクロマ ン体 （d) を得ることもできる。
チォクロマン体 （d) において 6位置換基 Wがァセチル基の場合
化合物 （d) 中の硫黄原子を酸化しスルホン体とした後、 ハロホルム反応を施 すことによりカルボン酸誘導体 （Ila) を得ることができる。 この場合化合物 (Ila) の構造は n=2、 つまりスルホン体に限定される。
硫黄原子の酸化反応としては、 例えば化合物 （d) を過酸化水素と酢酸の水溶 液中で加熱し、 対応するスルホン体が得られる。 過酸化水素は化合物 （d) に対 し 2倍モル当量以上使用する。
また別法として、 化合物 （d) に対し 2倍モル当量以上の m— CPBA (m- クロ口過安息香酸） を不活性溶媒中反応させることによつても得られる。
ハロホルム反応の方法としては、 例えば（i)スルホン体に水酸化ナトリウム （4 倍当量以上） 等の塩基性水溶液中、 塩素または臭素 （3倍モル当量以上） を加え、 室温〜 80°Cにて撹拌する方法、 または（ii〉スルホン体を次亜塩素酸 （3倍モル 当量以上） の水溶液中、 10〜30。Cの温度にて撹拌する方法がある。 いずれの方法においても、 系内にジォキサン等の親水性有機溶媒を添加するこ とにより、 反応がより円滑に進行する。
チォクロマン体 （d) において 6位置換基 Wがアルコキシカルボニル某の場合 化合物 （d) のカルボン酸エステルを常法に従い加水分解することにより、 力 ルボン酸誘導体 （Ila) を得ることができる。
一般式 （Ila) において、 ベンゼン環上の置換基 Xがチォクロマンの 5位のみ に置換した化合物を得る為には、 X2が塩素原子であるチォクロマン誘導体 （d) を合成した後に、 硫黄原子を酸化しスルホン体とし、 還元分解によりチォクロマ ンの 8位を水素化すると良い。 化合物 （d) の硫黄原子を酸化し、 スルホン体を 得る方法は上述のとおりである。
還元分解水素化反応の方法としては、 例えばスルホン体を不活性溶媒 （ェタノ —ル、 酢酸ェチル、 テトラヒドコフラン等） 中、 接触水素添加触媒 （パラジウム 炭素、 ラネ一ニッケル、 二酸化白金等） の存在下、 水素ガス雰囲気下で還元分解 し、 チォクロマンの 8位水素体が得られる。 このとき、 水素圧は l atm〜80 kg/cm\ 反応温度は室温〜 100°Cが好ましい。 また、 反応系に基質に対し て 1倍規定量以上の塩基 （ピリジン、 トリェチルァミン等の有機塩基または水酸 ィ匕ナトリウム、 炭酸カリウム等の無機塩基） または酢酸ナトリウムなどの塩類を 共存させることにより、 反応はより円滑に進行する。
反応ルート B
化合物 （e) と化合物 （f ) を不活性溶媒 （反応に不活性なものであれば特に 制限はない） 中で、 塩基 （ピリジン、 トリェチルァミン等の有機塩基または水酸 化ナトリウム、 炭酸カリウム等の無機塩基） の存在下、 室温〜溶媒の沸点までの 温度範囲で反応させスルフィ ド体 （g) を得る。 この反応において、 化合物 （f ) がアクリル酸誘導体である場合は生成物 （g) における R3'は水素である。 化合 物 （f ) がアクリル酸誘導体である場合は、 無溶媒でも反応は進行する。 塩基の 量は化合物 （e) に対して 0. 1〜1倍規定量が好ましい。 一方、 化合物 （f) が/?—ハロプロビオン酸誘導体である場合には、 塩基の量は化合物 （e) に対し て 1〜3倍規定量が好ましい。
化合物 （g) における Rが水素である場合には、 これを常法に従いエステル化 した後、 エステル体を不活性溶媒 （塩化メチレン、 1， 2—ジクロロェタン、 ク ロロベンゼン等） 中、 塩化ァセチル等のァセチル源およびルイス酸 （塩化アルミ ニゥム等） と反応させ、 化合物 （c' ) を得る。 ァセチル源およびルイス酸は基 質であるエステル体に対して 1倍モル当量以上使用するのが好ましい。 反応温度 は一 1 0〜20°Cが好ましい。
前記反応により得られたエステル体 （ c' ) を常法に従いカルボン酸 （c) へ と加水分解した後、 反応ルート Aの箇所で述べた方法を適用し、 カルボン酸誘導 体 （Ila) へと合成することが可能である。
反応ルー卜 C
本反応では反応ルート Bにおける出発原料 （e) の代わりにカルボ二ル基を有 する基 Wを有する化合物 （h) を用いる。 出発 ^料である化合物 （h) は、 例え ば化合物 （a) に対して水硫化ナトリウムを反応させることにより得られる。 化合物 （h) と酸化合物 （f ' ) とを、 反応ルート Bの箇所で述べた方 ¾に従 い反応させスルフィ ド体 （c) とする。 なお、 ?—ハロプロピオン酸を原料 （f ' ) として使用する場合には、 使用する塩基の量は化合物 （h) に対して 2倍規 定量以上必要とする。
得られたスルフィ ド体 （c) に対して反応ル一卜 Aの^所で述べた方法を適用 し、 カルボン! ¾誘導体 （Ila) を合成することが可能である。
また、 一般式 （VI) の化合物の中で、 一般式 （Vi c)
Figure imgf000051_0001
(式中、 R 、 R6' 、 X、 nおよび pは前述のとおりであり、 R' は
Figure imgf000051_0002
アルキル基である。 ）
で示されるカルボン酸エステル化合物は、 例えば下記の方法により誘導すること ができる。
Figure imgf000052_0001
(Vi c) 一般式 （Via) で示されるカルボン酸エステル体に、 例えば臭素、 ヨウ素また は N—クロロスクシンイミ ド （NCS) 等のハロゲン化剤を反応させることによ り、 中間体であるチォクロマン一 3—モノハロゲン化物 （VIb) が得られる。 こ の時、 反応溶媒として四塩化炭素、 塩化メチレン等のハロゲン系溶媒もしくはメ 夕ノール、 エタノール等のアルコール系溶媒を用いることができ、 反応温度は 0 °Cから溶媒の還流温度までの範囲内で適宜選択できる。
次いで、 化合物 （VIb) を 1倍当量以上の塩基、 例えばビリジン、 トリェチル ァミン等の有機塩基または炭酸カリウム、 炭サナトリウム、 酢酸ナトリウム、 水 酸化カリウム等の無機塩基と反応させることにより、 一般式 （Vic) で示される カルボン酸エステル化合物を得ることができる。 このとき用いる反応溶媒として は、 反応に不活性であれば特に制限はなく、 また有機塩基を溶媒として過剰量用 いることもできる。 反応温度は、 室温から用いる溶媒の還流温度までの範囲内で 適宜選択できる。
さらに、 前記一般式 （Π) で示される芳香族カルボン誘導体のうち、 一般式 (ΙΓ ) ( 1 1， ）
Figure imgf000053_0001
[式中、 E' は水酸基または R22' であり、 R3' 、 R4/ 、 R5' 、 R" 、 R22 ' 、 R23、 X、 nおよび pは前記一般式 （1— 5) のビラゾ一ル誘導体で定義し たとおりである。 ]
で示される芳香族カルボン酸誘導体は、 対応する 4ーヒドロキシチォクロマン (一般式 （ΙΓ ) における E' が水酸基である場合、 下記反応式中の （VIII) ) のカルボン酸 （下記反応式中の （VIII) で R〃 が水素原子のもの） またはエステ ル化物 （下記反応式中の （VIII) で R〃 がアルキル基のもの） 、 更には一般式 (X) で表わされる化合物を原料として用いて誘導することができる。 また、 一 般式 （X) で表わされる芳香族カルボン酸も同じく 4 -ヒドロキシチォクロマン のカルボン酸またはエステル化物 （下記反応式中の （VIII) ) を原料として用い て誘導することができる。 工程（X )
ェ （ y )
On
Figure imgf000053_0002
( V I I I ) ( I X ) ( I I )
\
工程（z) 工程（ w )
Figure imgf000053_0003
上記反応スキームにおいて、 R〃 は水素原子、 （^〜。^アルキル基または
Figure imgf000054_0001
(R ： 2は前述のとおりである。 ）
で表される基である。 上記反応式において、 R〃 が上のようなビラゾリル基であ る場合は、 化合物 （ΙΓ ) を経由することなく、 先に述べた方法に従って転位反 応を行い、 ビラゾール誘導体 （l a) を直接得ることができる （前述の工程 1一 b参照） 。
—般式 （ΙΓ ) の芳香族カルホン酸誘導体のうち E' がハロゲン原子である化 合物は、 4ーヒドロキシチォクロマン誘導体 （Vin) に例えば塩化チォニル、 三 塩化リン、 三臭化リンなどの無機 の酸クロリ ドゃ臭化水素酸などのハロゲン化 水素酸、 またはトリフエニルホスフィン /四塩化炭素などのハロゲン化剤を不活 性溶媒中反応させることによって得ることができる （上述の工程 （X) 参照） 。 ハロゲン化剤は化合物 （VIII) に対して等モル以上用いる。 塩化チォニルなどの ようにハロゲン化剤が液体である場合はこれを溶媒として用いても良い。 不活性 溶媒は反応に不活性なものであれば特に制限されないが、 塩化メチレン、 クロ口 ホルム、 ジクロロェ夕ンなどのハロゲン系; が好ましい。 反応温度は一 20eC から溶媒の沸点まで可能であるが室温から 100°C付近が好ましい。
一般式 （I ) の芳香族カルボン酸誘導体のうち E' がアルキルチオ基である 化合物は、 R22' がハロゲン原子もしくはメタンスルホニルォキシ基、 p—トル エンスルホニルォキシ基、 トリフルォロメ夕ンスルホニルォキシ基などのいわゆ る 「良い脱離基」 である化合物 （IX) に塩基の存在下 d— C4のアルキルチオ一 ルを反応させることにより合成できる （上述の工程 （y)参照） 。 その際、 アル キルチオールは （IX) に対して 1〜10倍モル当量用いることが好ましい。 塩基 としては炭酸力リゥムゃ炭酸ナトリゥムなどの無機塩基、 ナトリゥムエトキシド、 ナトリゥムメ トキシド、 カリウム t—ブトキシドなどのアルコキシドを用いるこ とができる。 溶媒としてはジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシドなどの 非プロトン性極性溶媒やメタノール、 エタノールなどのアルコールを用いること ができる。 反応温度としては室温から溶媒の沸点まで可能であるが、 好ましくは 室温から 10 o°cである。
一般式 （II' ) の芳香族カルボン酸誘導体のうち E' が C,~C4モノ—又はジ 一アルキルアミノ基である化合物は、 同様に R22' がハロゲンもしくはメタンス ルホニルォキシ基、 p—トルエンスルホニルォキシ基、 トリフルォロメ夕ンスル ホニルォキシ基などのいわゆる 「良い脱離基」 である化合物 （IX) に塩基の存在 下 C,〜C4モノ一又はジ一アルキルアミンを反応させることにより合成できる
(上述の工程 （y) 参照） 。 この場合アミン類は化合物 （IX) に対して 1〜 10 倍モル当量用いることが好ましい。 また、 過剰のアミンを用いればそれが塩基と して作用するため、 必ずしも新たに塩基を加える必要はないが、 塩基を加える場 合は炭酸ナトリウムや炭酸カリウムなどの無機塩基を化合物 （IX) に対して 1— 10倍規定量用いることが好ましい。 溶媒としては、 メタノール、 エタノール、 エチレングリコールなどのアルコール類、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 ジメ チルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒、 アセトン、 メチルェチルケトン などのケトン類などが好ましい。 また、 反応温度としては室温から溶媒の沸点ま で可能であるが、 室温から 100 の範囲が好ましい。
一般式 （II' ) に示す芳香族カルボン駿誘導体のうち E' と R3' とが結合を形 成している化合物 [上のスキームにおける化合物 （X) ] は、 原料である 4-ヒド ロキシチォクロマン誘導体 （VIII) を不活性溶媒中、 硫酸などの鉱酸、 または P- トルエンスルホン酸などの有機酸を触媒として合成することができる （上述のェ 程 （z) 参照） 。 不活性溶媒としては反応に不活性なものであれば特に制限はさ れないが、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンなどの芳香族系溶媒、 クロ口ホルムな どのハロゲン系溶媒を用いると、 生成する水を溶媒との共沸によって除くことが できるので収率の向上が認められ、 好ましい。 反応温度は室温から溶媒の沸点ま で可能である。
一般式 （IX) の芳香族カルボン酸のうち と R3' がともにハロゲン原子で ある化合物は、 上で得られた芳香族カルボン酸 (X) に塩素、 臭素、 ヨウ素など のハロゲン単体を付加させることによって合成できる （上述の工程 （w) 参照） 。 溶媒としては反応に不活性なものであれば特に制限されないが、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 ジクロロェ夕ンなどのハロゲン系溶媒が好ましい。 また、 溶媒と して塩化スルフリルなどを用いて系内で塩素を発生させ、 そのまま反応させるこ とも可能である。 反応温度としては一 20°Cから溶媒の沸点まで可能である。 上記反応式における出発原料であるヒドロキシチォクロマンは種々の方法で製 造可能であるが、 例えば前記反応ルート A、 反応ルート Bと Aとの組合せ、 反応 ルート Cと Aとの組合せなどによって化合物 （Ila) を得たのち、 ヒドロキシチ ォクロマン体 （lib) に導く。
Figure imgf000056_0001
化合物 （lib) は化合物 （Ila) のケトン性カルボ二ル基を還元することによ り合成することができる。 還元剤としては例えば水素化ホウ素ナトリウム、 亜鉛 粉末などを用いることができる。 水素化ホウ素ナトリウムを用いる場合には、 溶 媒としてメタノール、 エタノール、 プロパノールなどのアルコール系溶媒を用い、 化合物 （Ila) に対して 1~5倍規定量の還元 を用いて反応させれば良い。 反応 温度は室温から溶媒の沸点まで可能であるが、 室温から 80°Cの範囲が好ましい。 また、 還元剤として亜鉛粉末を用いる場合には、 メタノール、 エタノール、 プロ パノールなどのアルコール系溶媒に 3〜 10倍当量の水酸化ナトリゥム水溶液を 加え、 亜鉛粉末は原料に対して 1〜 5倍当量用いるのが好ましい。 反応温度は室 温から溶媒の沸点まで可能であるが、 40〜80°Cが好ましい。
次に、 製造実施例および除草剤実施例を示して本発明を具体的に説明するが、 本発明は、 これらの例によってなんら限定されるものではない。
[中間体である 6—カルボキシチォクロマン類の合成]
(製造実施例 1 )
6—力ルポキシー 3, 3, 5， 8—テトラメチルチオクロマン一 4一オン一 1 , 1ージォキシド 1— 1 ) 3— (2, 5—ジメチルフエ二ルチオ） ビバリン酸の合成
10 Omlの丸底型フラスコに、 2， 5—ジメチルチオフエノール 1. 38 g ( 10. 0 Ommo 1)、 3—クロロビパリン酸 1. 40 g ( 10. 26mmo 1) 、 およびァセトン 1 5mlを入れ、 次いで炭酸カリウム 2. 07 g ( 1 5. Ommo 1) を加え 30分間加熱還流した。 室温まで放冷後、 反応溶液に水約 1
00mlを加え、 水相を n—へキサンで 1度洗浄し、 5重量％塩酸水溶液により 中和、 酸性化した。 析出した固体を酢酸ェチルで抽出し、 有機相を希塩酸および 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。 溶媒を減圧下で留去す ることにより、 3— (2， 5—ジメチルフエ二ルチオ） ビバリン酸 1. 90 g
(収率 80%) を得た。
'Η - NMRppm (CD C 13、 TMS) ： δ
1.33(6H5s),2.29(3H,s),2.36(3H,s),3.12(2H5s),6.84-7.18(3Hsm)
1— 2) 3— (2, 5—ジメチルフエ二ルチオ） ビバリン酸メチルの合成
1 0 Omlの丸底型フラスコ中で、 3— (2， 5—ジメチルフエ二ルチオ） ビ ノ、'リン酸 1. 88 g (7. 90 mm o 1 ) を乾燥メ夕ノ一ル 20mlに溶かし、 次いで濃硫酸 0. 5mlを加えて 5時間加熱還流した。 室温まで放冷後、 反応溶 液をクロ口ホルムで抽出し、 有機相を水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウム上で乾^した。 溶媒を减圧下で留去す ることにより、 3— （2, 5—ジメチルフエ二ルチオ） ビバリン酸メチル 1. 9
2 g (収率 96%) を得た。
'H-NMRppm (CDC 13. TMS) ： δ
1.30(6H3S)32.29(3H,S),2.33(3H,S)53.11(2H,S)33.58(3H,S),6.85-7.17(3H3ID) 1 -3) 3— （4—ァセチルー 2, 5—ジメチルフエ二ルチオ） ビバリン酸の
5 Omlの三つ口丸底フラスコ中の、 塩化ァセチル 0. 86 g ( 1 0. 96m mo 1) /塩化メチレン 1 Oml溶液に、 塩化アルミニウム 1. 34 g ( 1 0. 04mmo 1) を 0°C以下にて加え、 同温にて 30分間撹拌した。 次いで、 これ に 3— （2， 5—ジメチルフエ二ルチオ） ビバリン酸メチル 1. 20 g ( 1. 7 6mmo 1) /塩化メチレン 6 m 1溶液を添加し、 0 °C以下にて更に 3時間撹拌 した。 反応溶液を氷水約 10 Oml中に注ぎ、 塩ィ匕メチレンで抽出し、 有機相を 1重量％塩酸、 水、 および飽和食塩水で洗浄した。 溶媒を留去し得られた残渣ォ ィルをメタノール約 10mlに溶解させ、 水酸化カリウム 0. 54g (9. 62 mmo 1) および水 3mlを加え、 1時間加熱還流した。 溶媒を減圧下で留去し、 残渣に水 5 Omlを加え、 5重量％塩酸水溶液により中和し酸性化した。 析出し た固体を酢酸ェチルで抽出し、 有機相を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ卜リウ ム上で乾燥した。 溶媒を減圧下で留去することにより、 3— （4一ァセチルー 2， 5—ジメチルフエ二ルチオ） ピノ、'リン酸 1. 34 g (収率 100%) を得た。 'Η - NMRppm (CDC13、 TMS) ： δ
1.37(6H5s)J2.35(3H)s)J2.51(3H,s)32.54(3H,s),3.22(2H,s),7.11(lH5s),7.48 UH，s)
1—4) 6—ァセチルー 3， 3, 5, 8—テトラメチルチオクロマン一 4一才 ンの合成
3— （4一ァセチルー 2, 5—ジメチルフエ二ルチオ） ピノ、'リン酸 1. 34 g (4. 79 mm o l) を 50mlビーカ一中のポリリン酸 ( 20重量％五酸化二 りん含有） 約 7 gに加え、 60°Cにて 1時問、 充分に混和撹拌した。 反応溶液に 氷水約 50 gを投入し、 よく撹拌し、 有機物を酢酸ェチルで抽出した。 有機相を 水、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和 6塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリ ゥム上で乾燥した後、 溶媒を減圧下留去することにより、 6—ァセチルー 3, 3， 5， &ーテ卜ラメチルチオクロマン一 4一オン 1. 20 g (収率 95%) を得た c Ή-NM ppm (CDC 13, TMS) ： δ
1.32(6H，s)，2.30(3H，s)，2.47(3H,s)，2.53(3H,s),3.06(2H，s)，7.30(lH，s) 1-5) 6—ァセチルー 3， 3 , 5, 8—テトラメチルチオクロマン一 4—ォ ンー 1， 1一ジォキシドの合成
10 Omlの丸底型フラスコに、 6—ァセチルー 3, 3， 5 , 8—テトラメチ ルチオクロマン一 4一オン 1. 18g (4. 50mmo l) 、 酢酸 2 mlおよび 30重量％過酸化水素水溶液 1. 12g (9. 88mmo 1) を加え、 80°Cに て 2時間半反応させた。 反応溶液を水約 3 Omlで希釈し、 亜硫酸水素ナトリウ ム水溶液を加え過剰分の過酸化物を分解させた後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機 相を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食:^水で洗浄し、 無水硫酸ナトリ ゥム上で乾燥した後、 溶媒を減圧下留去することにより、 6—ァセチルー 3， 3 5, 8—テトラメチルチオクロマン一 4一オン一 1 , 1ージォキシド 1. 28g (収率 97%) を得た。
'H-NMRppm (CDC l3 TMS) ： δ
1.45(6H，s),2.38(3H，s)，2.57(3H,s),2.74(3H，s),3.51(2H,s)，7.39(lH，s) 1一 6) 6—カルボキシ一 3, 3, 5， 8—テトラメチルチオクロマン一 4— オン一 1, 1-ジォキシドの合成
10 Omlの三つ口丸底フラスコに、 6. 3重量％次亜塩素酸ナトリウム水溶 液 17. 8 g (約 15mmo 1) を入れ、 15〜 20 °Cまで冷却した後、 6—ァ セチルー 3， 3, 5, 8—テトラメチルチオクロマン一 4—オン一 1， 1ージォ キシド 1. 26g (4. 26 mmo 1) /ジォキサン 8 ml溶液を徐々に添加し た。 外部冷却下 15〜20°Cで 30分間、 次いで室温 （約 30°Cまで温度上昇し た） にて 3時間撹拌した後、 反応溶液を水約 50mlで希釈し、 クロ口ホルムで 2度洗浄した。 水相に亜硫酸ナトリウム水溶液を加え過剰分の次亜塩素酸塩を分 解させた後、 5重量％塩酸水溶液により中和し酸性化し白色固体を得た。 固体を 酢酸ェチルで抽出し、 有機相を希塩酸および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナト リウム上で乾燥した後、 溶媒を減圧下留去することにより、 白色固体状の 6—力 ルボキシー 3， 3， 5， 8—テトラメチルチオクロマン一 4—オン一 1， 1ージ ォキシド 1. 06g (収率 84%) を得た。
Ή-NM ppm (CDC 13, TMS) ： δ
1.47(6H，s)，2.58(3H，s)，2.76(3H,s)，3.53(2H，s)，7.93(lH，s)
(製造実施例 2)
6—カルボキシー 3, 3, 5—トリメチルチオクロマン一 4一オン一 1 , 1— ジォキシド
2— 1) 3— （4一ァセチルー 2—クロ口一 5—メチルフエ二ルチオ） ビパリ ン酸の合成
100mlの三つ口丸底フラスコに、 2—ァセチルー 4, 5—ジクロロトルェ ン 2, 98g (14. 65mmo 1)、 3—メルカブトビバリン酸 1. 72 g (12. 84mmo 1) および N, N—ジメチルホルムアミ ド 15mlを入れ、 窒素ガス雰囲気下とし、 次いで炭酸力リウム 3. 04g (22. 0 Ommo 1) を加えた。 反応溶液を窒素ガス雰囲気下にて 6時間、 100〜110°Cに加熱し た。 室温まで放冷後、 溶液に水約 15 Omlを加えクロ口ホルムで 2度洗浄し、 水相を 5重量％塩酸水溶液により中和し酸性化した。 析出したガム状物質を酢酸 ェチルで抽出し、 有機相を 1重量％塩酸水溶液、 水および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、 溶媒を減圧下留去することにより、 3—
(4ーァセチル一 2—クロ口一 5—メチルフエ二ルチオ） ビバリン酸 3. 02 g
(収率 78%) を得た。
'Η— NMRppm (アセトン一 d6、 TMS) ： δ
1.37(6H,s),2.49(3H,s)32.56(3H,s),3.36(2H,s),7.38(lH,s)37.83(lH,s)
2— 2) 6—ァセチル一 8—クロ口一 3， 3， 5— 卜リメチルチオクロマン一 4一オンの合成
3— （4—ァセチルー 2—クロ口一 5—メチルフエ二ルチオ） ピノ、 -リン酸 3. 00 g (9. 98mmo 1) を 50mlビーカー中のポリリン酸 （20重量％五 酸化二りん含有） 約 20 gに加え、 90°Cにて 2時問半、 充分に混和撹拌した。 反応溶液に氷水約 100 gを投入し、 よく撹拌し、 苻機物を酢酸ェチルで抽出し た。 有機相を水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、 無 水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、 溶媒を減圧下留去することにより、 6—ァセ チルー 8—クロロー 3, 3， 5—卜リメチルチオクロマン一 4—オン 2. 21 g (収率 78%) を得た。
Ή-NMRppm (CDC 13, TMS) : 5
1.33(6H，s),2.46(3H，s)，2.53(3H，s)，3.10(2H,s)，7.51(lH,s)
2-3) 6 _ァセチルー 8—クロ口一 3， 3, 5—トリメチルチオクロマン一 4一オン一 1, 1一ジォキシドの合成
10 Omlの丸底型フラスコ中の 6—ァセチルー 8 _クロ口— 3 , 3， 5—ト リメチルチオクロマン一 4一オン 2. 20 g (7. 79mmo 1) に、 酢酸 4m 1および 30重量％過酸化水素水溶液 2. 12 g (18. 71mmo l) を加え、 80°Cにて 2時間半反応させた。 反応溶液を水約 5 Omlで希釈し、 亜硫酸水素 ナトリゥム水溶液を加え過剰分の過酸化物を分解させた後、 酢酸ェチルで抽出し た。 有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫 酸ナトリウム上で乾燥した後、 溶媒を減圧下留去することにより、 6—ァセチル 一 8—クロロー 3, 3 , 5—トリメチルチオクロマン一 4一オン一 1, 1ージォ キシド 2. 16 g (収率 88%) を得た。
— NMRppm (CDC 13、 TMS) ： δ
1.46(6H,s),2.40(3H，s)，2.58(3H,s)，3.58(2H，s),7.62(lH3s)
2— 4) 6—ァセチル一 3， 3, 5—トリメチルチオクロマン一 4—オン一 1 , 1ージォキシドの合成
3 Omlの SUS製オートクレープ中に、 6—ァセチルー 8—クロ口一 3， 3, 5—トリメチルチオクロマン一 4—オン一 1 , 1—ジォキシド 1. 00g (3. 18mmo 1)、 5重量％ P 活性炭◦ . 25g、 テ トラヒ ドロフラン 12m 1およびビリジン 0. 26g (3. 29mmo 1) を入れ、 水素ガスで置換後、 水素圧 8. 0 kg/cm2まで加圧した。 室温にて撹拌しつつ、 圧力が 6. 0kg /cm2まで低下する毎に追充填を行い 6~8 kg/ cm2を保った。 圧力低下が 見られなくなるまで、 約 10時間を要した。 反応系を窒素ガスで置換後開放し、 Pd/活性炭を濾過により除き、 減圧下でテトラヒ ドロフランを留去した。 残渣 を酢酸ェチルで抽出し、 有機相を希塩酸、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、 溶媒を減圧下留去す ることにより、 6—ァセチルー 3， 3， 5—トリメチルチオクロマン一 4一オン - 1 , 1—ジォキシド 0. 84g (収率 94%) を得た。
'Η - NMRppm (CD C 13、 TMS) ： δ
1.48(6Hss),2.49(3H,s), 2.58(3H3s),3.45(2H,s), 7.63-7.72(lH,ABq),
7.83-7.92(lH,ABq)
2-5) 6—カルボキシー 3， 3, 5—トリメチルチオクロマン一 4一オン一
I, 1一ジォキシドの合成
50mlの三つ口丸底フラスコ中に 6. 3重量％次亜塩素酸ナトリウム水溶液
I I. 6g (約 9. 8mmo l) を入れ、 15〜 20 °Cまで冷却した後、 6—ァ セチルー 3, 3， 5—トリメチルチオクロマン一 4—オン一 1 , 1ージォキシド 0. 83 g (2. 96 mmo 1) /ジォキサン 5 ml溶液を徐々に添加した。 1 5〜20°Cで 30分間、 次いで室温 （28 °Cまで温度上昇した） にて 3時間撹拌 した後、 反応溶液を水約 5 Omlで希釈し、 クロ口ホルムで 2度洗浄した。 水相 に亜硫酸ナトリウム水溶液を加え過剰分の次亜塩素酸塩を分解させた後、 5重量 %塩酸水溶液により中和し酸性化し白色固体を得た。 固体を酢酸ェチルで抽出し、 有機相を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、 溶媒を減圧 下で留去することにより白色固体状の 6 _カルボキシー 3， 3， 5—卜リメチル チォクロマン一 4—オン一 1， 1ージォキシド 0. 68g (収率 81%) を得た。 'Η— NMRppm (アセトン一 d6、 TMS) ： δ
1.48(6H,s)52.58(3H,s),3.75(2H3s),7.80-7.89(lH,ABq),8.11-8.20(lH,ABq) (製造実施例 3)
6—カルボキシ一 8—クロロー 5—メチルチオクロマン一 4一オン
3— 1) 3 - ( 2—クロロー 4一エトキシカルボニル一 5—メチルフエニルチ ォ） ブロビオン酸の合成
4, 5—ジクロロー o—トルィル酸ェチル 53. 7g (231mmo l) 、 炭 酸カリウム 37. 0 g ( 1. 1当量， 268mmo l) および DMF 215ml からなる溶液に室温で 3—メルカブトプロビオン駿 23. 4ml (1. 1当 fi， 268 mmo 1) を加えた後、 120〜 125°Cで 2時問 20分加熱撹拌した。 約 50eCに冷却し、 酢酸ェチル、 水を加えた ¾、 DMF及び中性成分を除くため に酢酸ェチルで 4回、 へキサンで 1回洗浄した。 水相に濃塩酸を加え、 結品を析 出させ、 しばらく放置した後、 結晶を濾取し、 3回水洗した。 結晶を酢酸ェチル に溶解し、 飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫¾ナトリウム上で乾燥した。 溶媒を 減圧留去し、 3— （ 2—クロロー 4一エトキシカルボ二ルー 5—メチルフエニル チォ） プロビオン酸 50. 4 g (収率 60%) を得た。
'H-NMRppm (CDC 13^ TMS) ： (5
1.39(3H，t)，2.58(3H,s),2.91(2H，t),3.26(2H，t),4.34(2H，q)，7.08(lH,s)，
7.92(lH，s)
3-2) 8—クロロー 6—ェトキシカルポ二ルー 5—メチルチオクロマン一 4 一オンの合成 80〜85°Cに加温した 20重量％P2〇5含有ポリリン酸 167 gに 3— (2 一クロロー 4ーェトキシカルボ二ルー 5—メチルフエ二ルチオ） ブロビオン酸 4 7. 7 g ( 157mmo 1) を加えた後、 1時間 20分間加熱撹拌した。 室温ま で放冷後、 反応溶液を炭酸ナトリウム 191g (l. 8 Omo 1) と氷に徐々に 加え、 室温で炭酸ナトリウムがほぼ溶解するまで撹拌した。 酢酸ェチルで 2回抽 出し、 炭酸ナトリウム水溶液で 2回、 水で 2回、 飽和食塩水で 1回洗浄し、 無水 硫酸ナトリウム上で乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 8—クロ口— 6—エトキシカ ルポ二ルー 5—メチルチオクロマン一 4一オン 41. 3 g (収率 85%) を得た。 Ή-NMRppm (CDC 13, TMS) δ
1.38(3H，t)，2.58(3H,s),2.9- 3.1(2H,m)，3.3-3.5(2H，m)，4.34(2H,q),
7.81(lH,s)
3 - 3 ) 6—カルボキシー 8—クロ口一 5—メチルチオクロマン一 4一オンの
8—クロロー 6—ェトキシカルボニル一 5—メチルチオクロマン一 4—オン 2. 0 g ( 7. Ommo 1) を酢酸 1 Omlに溶かし、 4 N塩酸水溶液 10 m 1を加 えて 5時間加熱還流した。 室温まで放冷後、 反応溶液を水約 100mlで希釈し、 析出した固体を酢酸ェチルで抽出した。 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で有機相 からカルボン酸成分を抽出し、 水相を 5重量％塩酸水溶液で中和、 酸性化した。 析出した固体を酢酸ェチルで抽出し、 有機相を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫駿ナ トリウム上で乾燥した後、 溶媒を減圧下留去することにより、 白色固体状の 6— カルボキシー 8—クロ口— 5—メチルチオクロマン一 4一オン 1. 6g (収率 9 0%) を得た。
mp. : 190. 0〜191. 8°C
'Η— NMRppm (アセトン一 d6、 TMS) ： δ
2.63(3H,s),3.01-3.11(2H，m)，3.31-3.42(2H，m)，7.90(lH，s)
(製造実施例 4)
6—カルボキシー 8—クロロー 4， 4一エチレンジォキシー 5—メチルチオク ロマン一 1， 1ージォキシド
4 - 1 ) _ 8一 _クロロー 6—ェトキシカルボ二ルー 5—メチルチオクロマン一 4 一オン一 1， 1一ジォキシドの合成
5 Omlの丸底フラスコ中の 8—クロロー 6—ェトキシカルポニル一 5—メチ ルチオクロマン一 4一オン 2. 00 g (7. 03mmo 1) に、 酢酸 3mlおよ び 30重量％過酸化水素水溶液 1. 75g (15. 47mmo l) を加え、 70 °Cにて 2時間反応させた。 反応溶液を水約 50mlで希釈し、 亜硫酸水素ナトリ ゥム水溶液を加え過剰分の過酸化物を分解させた後、 酢酸ェチルで抽出した。 有 機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナト リウム上で乾燥した後、 溶媒を減圧下留去することにより、 8—クロロー 6—ェ トキシカルボ二ルー 5—メチルチオクロマン一 4一オン一 1， 1ージォキシド 1. 20 g (収率 54%) を得た。
'H— NMRppm (CD C 13、 TMS) ： δ
1.33(3H,t),2.53(3H5s),3.20-3.38(2HJm)J3.59-3.78(2H,m),4.34(2H,q)5
7.84(lH,s)
4 - 2 ) 8—クロロー 6—エトキシカルボ二ルー 4 , 4一エチレンジォキシ一 5—メチルチオクロマン一 1 , 1一ジォキシドの合成
8—クロロー 6—ェトキシカルボ二ルー 5—メチルチオクロマン一 4一オン一 1, 1ージォキシド 1. 0g (3. 2 mmo 1 ) をトルエン 6 m 1に溶かし、 ェ チレングリコール 0. 20g (1. 2当 3. 6 mmo 1 ) と p—トルエンス ルホン酸一水和物 （50mg) を加え、 14時 R;j、 iS流した。 反応終了後、 水 5 mlを加え、 塩化メチレンで 3回抽出した。 有機相を、 飽和食塩水で洗浄後、 無 水硫酸ナトリウム上で乾燥し、 溶媒を留去することにより、 8—クロロー 6—ェ トキシカルボニル一 4， 4—エチレンジォキシ一 5—メチルチオクロマン一 1， 1ージォキシド 1. 19 g (収率ほぼ 100%) を得た。
Ή-NMRppm (CDC 13, TMS) ： δ
1.38(3H，t),2.45(3H，s),2.45-2.60(2H,m),3.46- 3.60(2H，m),4.20-4.26(4H，m),
4.38(2H,q)，7.74(lH,s)
4-3) 6—カルボキシー 8—クロロー 4， 4—エチレンジォキシ _ 5—メチ ルチオクロマン一 1, 1-ジォキシドの合成
8—クロロー 6—ェトキシカルボ二ルー 4， 4一エチレンジォキシ一 5—メチ ルチオクロマン— 1， 1—ジォキシド 1. 1 9 g (3. 2mmo l) 、 水酸化力 リウム 0. 33 g (5. 0mmo l) 、 メタノール 8ml、 水 2 mlの混合物を 80°Cで 2時間加熱撹拌した。 反応終了後、 水 20mlを加えて塩化メチレンで 水相を洗浄した。 水相を 2重量％塩酸で中和し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機相 を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、 溶媒を留去することに より、 白色固体状の 6—カルボキシー 8—クロロー 4, 4一エチレンジォキシー 5—メチルチオクロマン一 1， 1ージォキシド 0. 92 g (収率 84%) を得た。 mp. : 247. 7〜258. 4°C (分解）
'Η— NMRppm (アセトン一 d6、 TMS) ： δ
2.52(3H5S),2.52-2.70(2H,ID),3.49-3.64(2H,ID),4.38-4.48(4H,ID)57.88(1H,S) (製造実施例 5)
6—カルボキシ一 8—クロロー 4， 4一エチレンジチォ一 5—メチルチオクロ マン一 1， 1—ジォキシド
5 - 1 ) 8—クロ口一 6—エトキシカルボ二ルー 4 , 4—エチレンジチォ一 5 ーメチルチオクロマン一 1 , 1一ジォキシドの合成
8—クロロー 6—ェトキシカルボ二ルー 5—メチルチオクロマン一 4一オン一 1， 1ージォキシド 1. 0 g (3. 2mmo 1) を塩化メチレン 9 m 1に溶かし、 エタンジチオール 0. 53ml (2. 0当 S， 6. 3mmo 1 ) と三フッ化ホウ 素ジェチルェ一テラー卜 0. 1 2ml (0. 3当量， 0. 97mmo 1 ) を加え、 2日間、 還流した。 反応終了後、 水 5 mlを加え、 塩化メチレンで 3回抽出した 有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリ ゥム上で乾燥し、 溶媒を留去した。 得られた粗生成物を酢酸ェチルー n—へキサ ンから再結晶することにより、 8一クロロー 6—エトキシカルボ二ルー 4， 4一 エチレンジチォ一 5—メチルチオクロマン一 1， 1—ジォキシド 0. 57 g (収 率 46%) を得た。
'H-NMRppm (CDC 13, TMS) ： δ
1.39(3H,s)，2.85(3H，s)，2.96-3.09(2H,m)，3.55- 3.75(6H,m),4.39(2H，q),7.65 (lH,s)
5-2) 6—カルボキシー 8—クロロー 4, 4一エチレンジチォ一 5—メチノレ チォクロマン一 1, 1—ジォキシドの合成
8—クロロー 6—エトキシカルボ二ルー 4 , 4一エチレンジチォ一 5—メチル チォクロマン一 4一オン一 1 , 1ージォキシド 0. 57g (1. 5mmo l) 、 水酸化カリウム 0. 15g (2. 3mmo l) 、 メタノール 4ml、 水 lmlの 混合物を 80eCで 2時間加熱撹拌した。 反応終了後、 水 10mlを加えて塩化メ チレンで水相を洗浄した。 水相を 2重量％塩酸で中和し、 酢酸ェチルで抽出した c 有機相を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、 溶媒を留去する ことにより、 淡黄色固体状の 6—カルボキシ— 8—クロロー 4, 4—エチレンジ チォー 5—メチルチオクロマン一 4—オン一 1， 1—ジォキシド 0. 50 g (収 率 94%) を得た。
NMRppm (ァセトン一 d6) ：
2.93(3H5s)J2.95-3.14(2H,m)53.59-3.76(6H,m),7.79(lH)s)
[ビラゾ一ル誘導体である 6— （ビラゾールー 4一ィル） カルボ二ルチオクロマ ン類の合成]
(製造実施例 6)
6— ( 1—ェチルー 5—ヒ ドロキシビラゾ一ル一 4—ィル） 力ルポ二ルー 3， 3， 5, 8—テトラメチルチオクロマン一 4—オン一 1， 1—ジォキシド
50 m 1の丸底フラスコ中に、 6—カルボキシー 3, 3, 5, 8—テトラメチ ルチオクロマン一 4—オン一 1， 1ージォキシド 0. 51 g (l. 72mmo 1 ) 1ーェチルー 5—ヒドロキシビラゾール 0. 21 g ( l. 88mmo l) および tーァミルアルコール 5mlを入れ、 室温にて撹拌しながら N, ' —ジシクロ へキシルカルポジイミ ド 0. 42g (2. 04mmo 1) /t—ァミルアルコ一 ル 2ml溶液を加えた。 更に室温にて 1時間撹拌した後、 反応溶液に炭酸力リウ ム 0. 18g (l. 30mmo l) を加え、 80〜 90 °Cで 8時間加熱した。 反 応溶媒を減圧下で留去し、 残渣に酢酸ェチルおよび 2重量％炭酸ナトリゥム水溶 液を入れ、 不溶固体を濾過により除いた。 二相を分離し水相を 5重量％塩酸水溶 液で中和、 酸性化し、 析出した固体を酢酸ェチルで抽出した。 有機相を希塩酸お よび飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、 溶媒を減圧下留 去することにより、 6— （ 1一二チル一 5—ヒドロキシピラゾール一 4一 ィル） カルボ二ルー 3， 3， 5, 8—テトラメチルチオクロマン一 4一オン一 13 1—ジォキシド 0. 55 g (粗収率 82%) を褐色固体として得た。 本品を酢酸 ェチルおよび n—へキサンの混合溶媒から再結晶化させ、 白色固体 0. 36 g (収率 54%) を得た。
mp. : 1 59. 5〜1 63. 0°C
'Η— NMRppm (アセトン一 d6、 TMS) ： δ
1.30(3H，t),1.38(6H,s),2.31(3H,s)，2.70(3H，s)，3.75(2H，s)，4.04(2H，q)，7.38 (1H3 S),7.54(1H,S)
I Rem—1 (KB r) : 3000(C-H), 1620(C=0)， 1300, 1130(S02 )
(製造実施例 7)
6— （ 1ーェチルー 5—ヒ ドロキシビラゾールー 4一ィル） カルボ二ルー 3， 3, 5—トリメチルチオクロマン一 4—オン一 1， 1—ジォキシド
製造実施例 6における 6—カルボキシー 3， 3, 5， 8—テ卜ラメチルチオク ロマン一 4一オン一 1 , 1一ジォキシドの代わりに、 6—カルボキシ一 3， 3， 5—トリメチルチオクロマン一 4一オン一 1， 1—ジォキシドを用いたこと以外 は製造実施例 6と同様な方法で反応を行い、 ガラス状物質の 6— （ 1ーェチル— 5—ヒドロキシビラゾ一ルー 4一ィル） カルボ二ルー 3 , 3， 5—トリメチルチ ォクロマン一 4一オン一 1， 1ージォキシド 0. 53 g (収率 82%) を た。 'H - NMRppm (CD C 13、 TMS) δ
1.46(3H,t)，1.50(6H,s)，2.49(3H,s)，3.50(2H，s)，4.08(2H,q),7.30(lH,s),7.64
-7.73(lH,ABq),7.88-7.97(lH,ABq)
I Hem—1 (KB r) : 2940，2980(C-H)， 1630(C=0), 1320， 1130(S02 )
(製造実施例 8)
8—クロロー 6— （ 1—ェチルー 5—ヒドロキシビラゾ一ルー 4一ィル） カル ボニルー 5—メチルチオクロマン一 4一オン
8 - 1 ) 8—クロロー 6— （ 1ーェチルビラゾールー 5—ィル） ォキシカルボ 二ルー 5—メチルチオクロマン一 4—オンの合成
6—カルボキシ一 8—クロロー 5—メチルチオクロマン一 4一オン 2. 0 (7. 8mmo 1) と塩化チォニル 2. 8 g (3. 0当量， 24mmo l) の混 合物を 40°Cで 2時間加熱撹拌した。 反応終了後、 過剰の塩化チォニルを減圧下 で除去した。 ついで、 得られた酸塩化物を塩化メチレン 1 Omlに溶かし、 1一 ェチルー 5—ヒドロキシビラゾ一ル 0. 96 g ( l . 1当量， 8. 5mmo 1) およびトリエチルァミン 0. 95ml (9. 4 1 mmo 1) を加え、 室温で 3時 間撹拌した。 反応溶液を塩化メチレンで希釈し、 希塩酸及び飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、 溶媒を留去することにより、 8—クロ口一 6— ( 1—ェチルビラゾール一 5—ィル） ォキシカルボ二ルー 5—メチルチオクロマ ンー 4一オン 2. 29 g (収率 84%) を得た。
Ή-NMRp pm (CD C 13, TMS) ： δ
1.44(3H，t)，2.74(3H，s)，2.98-3.12(2H,m)， 3.23-3.33(2H,m)，4.09(2H，q)， 6.21 (lH3d)57.48(lH5d),8.01(lH,s)
8— 2) 8—クロロー 6— （ 1一ェチル一 5—ヒ ドロキシビラゾ一ル一4ーィ ル） カルボ二ルー 5—メチルチオクロマン一 4—オンの合成
8—クロロー 6— （ 1ーェチルビラゾールー 5—ィル） ォキシカルボ二ルー 5 ーメチルチオクロマン一 4一オン 1. 8 7 g (5. 5 mmo 1 ) をァセトニトリ ル 1 0mlに溶かし、 トリェチルァミン 1. 5ml ( 2. 0当量， l lmmo l) アセトンシアンヒドリン 5滴を加え、 室温で約 20 問撹拌した。 反応終了後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出し、 塩化メチレンで水相を洗浄した。 水相 を 2重量％塩酸で中和し、 齚酸ェチルで抽出した。 有機相を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、 溶媒を留去することにより、 固体状の 8—クロ ロー 6— （ 1ーェチルー 5—ヒドロキシピラソ '一ルー 4—ィル） カルボ二ルー 5 —メチルチオクロマン一 4—オン 0. 89 g (収率 85%) を得た。
'H-NMRppm (CDC ls, TMS) ： δ
1.45(3H，t)，2.54(3H，s)，3.(U-3.10(2H，iD)，3.2^3.31.(2H,in),4.08(2H，q)，7.37 (1H，S)，7.48(1H,S)
I Rem"1 (KB r) ： 2980,3050(C-H) 51660(C=0)
(製造実施例 9 )
8—クロ口一 6— （ 1—ェチルー 5—ヒドロキシビラゾ一ルー 4—ィル） カル ポニルー 4, 4—エチレンジォキシー 5—メチルチオクロマン一 1， 1一ジォキ シド
9 - 1 ) 8—クロ口 _6— （ 1—ェチルビラゾールー 5—ィル） ォキシカルボ 二ルー 4、 4一エチレンジォキシ一 5—メチルチオクロマン一 1 , 1ージォキシ ト'の合成
6—カルボキシー 8—クロ口一 4， 4—エチレンジォキシー 5—メチルチオク ロマン一 1 , 1ージォキシド 0. 92g (2. 8mmo 1) を塩化メチレン 10 mlに溶かし、 1ーェチルー 5—ヒドロキシービラゾール 0. 34g (l. 1当 量， 3. Ommo 1)、 N， N' ージシクロへキシルカルボジィミ ド 0. 63 g (1. 1当量， 3. lmmo l) を加え、 室温で 5時間撹拌した。 その後、 不溶 物を濾過により除去した後、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウム上で乾燥 し、 溶媒を留去することにより、 8—クロ口一 6— （1ーェチルビラゾールー 5 一ィル） ォキシカルボ二ルー 4, 4一エチレンジォキシ一 5—メチルチオクロマ ン一1, 1ージォキシド 0. 96g (収率 81 %) を得た。
Ή-NMRppm (CDC 13, TMS) ： δ
1.44(3H3t),2.56(3H5s)52.59-2.67(2H,m),3.50-3.65(2H,m),4.20-4.37(4H)m)> 4.08(2H，q)，6.27(lH，d),7.49(lH,d)，7.98(lH，s)
9-2) 8—クロロー 6— （ 1—ェチル一 5—ヒドロキシビラゾールー 4ーィ ル） カルボ二ルー 4, 4一エチレンジォキシー 5—メチルチオクロマン一 1 , 1 一ジォキシト'の 5¾
8—クロロー 6— （ 1ーェチルビラゾールー 5—ィル） ォキシカルボ二ルー 4， 4一エチレンジォキシー 5—メチルチオクロマン一 1 , 1—ジォキシド 0. 96 g (2. 2mmo 1) をァセトニトリル 5mlに溶かし、 トリェチルァミン 0. 63ml (2. 0当量， 4. 5mmo 1) 、 アセトンシアンヒドリン 3滴を加え、 室温で約 20時間撹拌した。 反応終了後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出 し、 塩化メチレンで水相を洗浄した。 水相を 2重量％塩酸で中和し、 酢酸ェチル で抽出した。 有機相を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、 溶 媒を留去することにより、 白色固体状の 8—クロ口一 6— (1—ェチルー 5—ヒ ドロキシビラゾールー 4—ィル） カルボ二ルー 4， 4—エチレンジォキシー 5— メチルチオクロマン一 1, 1—ジォキシド 0. 82 （収率85%) を得た。 mp. : 209. 0〜2 14. 6。C (分解）
'H-NMRppm (CDC 13, 丁 MS) ： δ
1.46(3H,t),2.65(3H,s),2.51-2.67(2HJm),3.45-3.70(2HJm)34.08(2H3q),4.11-
4.27(4H，m)，7.31(lH，s)，7.51(lH,s)
I Rem—1 (KB r) ： 2950(C-H), 1630(C=0), 1300, 1130(S02 )
(製造実施例 10 )
8—クロ口一 6— （ 1—ェチルー 5—ヒドロキシピラゾール一 4—ィル） カル ポニルー 4, 4—エチレンジチォ一 5—メチルチオクロマン一 1 , 1ージォキシ ト'
10- 1) 8—クロ口一 6— （ 1ーェチルビラゾールー 5—ィル） ォキシカル ボニルー 4, 4—エチレンジチォ一 5—メチルチオクロマン一 1， 1ージォキシ ドの合成
6—カルボキシー 8—クロロー 4， 4一エチレンジチォ一 5—メチルチオクロ マン一 1 , 1ージォキシド 0. 50 g ( 1. 4mmo 1) を塩化メチレン 5ml に溶かし、 1一ェチル一 5—ヒドロキシビラゾール 0. 1 8 g ( l . 2当量， 1. 6mmo 1)、 N， N' —ジシクロへキシルカルポジィミ ド 0. 33 g ( 1. 2 当量， 1. 6mmo 1 ) を加え、 室温で 2時間^拌した。 その後、 不溶物を濾過 により除去した後、 飽和贪塩水で洗浄後、 無水硫 ナトリウム上で乾燥し、 溶媒 を留去することにより、 8—クロロー 6— （ 1—ェチルビラゾールー 5—ィル） ォキシカルボ二ルー 4， 4一エチレンジチォ一 5—メチルチオクロマン一 1， 1 ージォキシド 0. 50 g (収率 80%) を得た。
'Η - NMRppm (CDC 13、 TMS) : 5
1.44(3H3t),2.96(3H3s)J2.96-3.12(2H,m)53.60-3.80(6H,m))4.06(2HJq)36.27
(lH,d),7.48UH,d)，7.89(lH,s)
IRcm— 1 (KB r) : 2950(C-H)，1775(C=0)，1320，1150(S02)
10- 2) 8—クロロー 6— （ 1一ェチル一 5—ヒドロキシビラゾールー 4一 ィル） カルボ二ルー 4， 4一エチレンジチォ— 5—メチルチオクロマン一 1 , 1 ージォキシドの合成
8—クロロー 6— （ 1ーェチルビラゾールー 5—ィル） ォキシカルボ二ルー 4, 4一エチレンジチォ一 5—メチルチオクロマン一 1 , 1—ジォキシド 0. 50g (1. Ommo 1) をァセトニトリル 5mlに溶かし、 トリェチルァミン 0. 3 Oml (2. 0当量， 2. Ommo l) 、 アセ トンシァノヒ ドリン 2滴を加え、 室温で約 20時間撹拌した。 反応終了後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出 し、 塩化メチレンで水相を洗浄した。 水相を 2重量％塩酸で中和し、 酢酸ェチル で抽出した。 有機相を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、 溶 媒を留去することにより、 固体状の 8—クロロー 6— (1—ェチル—5—ヒドロ キシビラゾ一ルー 4一ィル） カルボニル一 4， 4—エチレンジチォ一 5—メチル チォクロマン一 1， 1ージォキシド 0. 19g (収率 38%) を得た。
'Η— NMRppm (アセトン一 d6、 TMS) ： δ
1.46(3H,t)，2.89(3H,s)，2.9-3.2(2H，m)，3.5-3.8(6H，m)，4.13(2H,q),7.28(lH,s)， 7.45(lH,s)
製造実施例 1〜 5で得られたチォクロマンカルボン酸および製造実施例 6〜 1 0で得られたビラゾール誘導体を、 それぞれ対応させて表 20に示す。
表 2 0
Figure imgf000072_0001
[中間体である 6—力ルポキシチォクロマン類の合成]
(製造実施例 11 )
6—カルボキシー 4， 4一エチレンジォキシー 5—メチルチオクロマン一 1 , 1ージォキシド
8—クロロー 6—ェトキシカルボ二ルー 4, 4一エチレンジォキシ一 5—メチ ルチオクロマン一 1, 1ージォキシド 28g (77mmo 1) をエタノール 10 0ml中に溶解させ、 これに亜鉛粉末 13. 6 g ( 208mmo 1) を加え、 更 に水酸化カリウム 27 g (40 Ommo 1) の水 50mlおよびエタノール 50 ml溶液を加えた後、 混合物を 60°Cにて 6時間加熱撹拌した。 反応後、 不溶物 を濾過により除去し塩化メチレンで水相を洗浄した。 水相を 5重量％塩酸水溶液 で酸性化し酢酸ェチルにて抽出し、 有機相を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナト リウム上で乾燥させ、 溶媒を減圧下留去することにより、 標題化合物 16. 2 g (収率 69%) を得た。
'H— NMRppm (アセ トン一 d6、 TMS) ： δ
2.55(3H,s),2.60-2.76(2H，m)，3.44-3.58(2H，m),4.32-4.34(4H,m),7.84(lH，d)， 7.89(lH,d)
(製造実施例 12 )
6—カルボキシー 5—メチルチオクロマン一 4一オン一 1 , 1ージォキシド
6—カルボキシー 4 , 4一エチレンジォキシ一 5—メチルチオクロマン一 1 , 1ージォキシド 16. 0 g ( 54mmo 1) をァセトン 9 Omlおよび水 3 Om 1に溶解させ、 これに 12 N塩酸水溶液 1 Omlを加えて室温にて 2日間撹拌し た。 反応後、 混合物を濃縮し酢 ¾ェチルにより抽出した。 有機相を飽和食塩水で 洗浄後、 無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、 溶媒を減圧下留去することにより、 標題化合物 13. 7 g (収率ほぽ 100%) を得た。
'Η - NMRppm (CDC 13、 TMS) ： δ
2.66(3H,s),3.36(2H,t),3.88(2H,t)，7.90(lH,d),8.12(lH,d)
(製造実施例 13 )
6—カルボキシー 3, 3, 5, 8—テトラメチルチオクロマン一 4—オン 6—ァセチルー 3, 3， 5， 8—テトラメチルチオクロマン一 4一オン 10. 8 g (41 mmo 1) , ヨウ素 12. 6 g ( 5 Ommo 1) およびピリジン 9. 8 g ( 124mmo 1) の混合物を 100〜 110 °Cの範囲で 6時間加熱した。 反応後、 減圧下にて余剰ビリジンを留去し、 残渣にエチレングリコール 5 Oml、 水 2 Omlおよび水酸化カリウム 11 g ( 167mmo 1) を加え 2時間加熱還 流した。 放冷後、 混合物に 1重量％水酸化ナトリウム水溶液 2 Omlを加え、 水 相をクロ口ホルムで 2度洗浄した後、 5重量％塩酸水溶液にて酸性化した。 析出 した灰色固体を減圧濾過により採取し水で洗浄した後、 減圧下乾燥させ、 標題化 合物 10. 3g (収率 95%) を得た。
— NMRppm (アセ トン一 d6、 TMS) ： δ
1.32(6H,s),2.30(3H,s),2.53(3H,s),3.19(2H,s),7.70(lH,s)
(製造実施例 14)
6—カルボキシ一 5， 8—ジメチルチオクロマン一 4—オン
14- 1) 3 - (4—エトキシカルポニル _ 2 , 5—ジメチルフエ二ルチオ） ブ ロビオン酸の合成
N, N—ジメチルホルムアミ ド 40 Omlに 70重量％水硫化ナトリウム 47 g ( 607mmo 1 ) およびトルエン 200mlを加え、 2時間加熱還流しつつ 系内の水分を留去した。 放冷中混合物の温度が 100 付近まで低下した時点で、 4一プロモー 2， 5—ジメチル安息香酸ェチル 54 g (21 Ommo 1) を加え、 同温にて 6時間反応させた、 室温まで冷却後、 アクリル酸 42 ml (607mm o 1) を滴下し、 次いでトリェチルァミン 84ml (607 mmo 1) を滴下し た後更に室温にて約 1日間撹拌した。 上記反応操作は全て窒素ガス雰囲気下にて 行った。 混合物を水で希釈し、 酢酸ェチルで 4回、 次いで n—へキサンで 1回洗 浄し、 水相を 12 N塩酸水溶液により酸性化した。 析出した固体を減圧濾過によ り採取し水で洗浄した後、 酢酸ェチルに溶解させ、 飽和食塩水で洗浄し無水硫酸 ナトリウム上で乾燥させた。 溶媒を減圧下留去することにより標題化合物 34. 3 g (収率 58%) を得た。
'Η - NMRppm (CDC13、 TMS) ： δ
1.35(3H，t),2.29(3H，s)，2.55(3H，s),2.72(2H,t)，3.30(2H，t)，4.30(2H，q),7.25 (1H,S)37.71(1H,S)
14-2) 6—エトキシカルボ二ルー 5， 8—ジメチルチオクロマン一 4一オン の合成
20重量％P2〇5含有ポリリン酸 100 gに 3— （4一エトキシカルボ二ルー 2, 5—ジメチルフエ二ルチオ） プロビオン酸 2 1. 5 g (64mmo 1) を加 え、 室温にて混和した後 40°Cで 2時間加熱撹拌した。 放冷後、 反応液を氷水に 徐々に加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機相を 1重量％炭酸ナトリウム水溶液で 2 回、 次いで水で 2回、 飽和食塩水で 1回洗浄し、 無水硫酸ナトリウム上で乾燥さ せた。 溶媒を減圧下留去することにより標題化合物 1 4. 6 g (収率 86%) を 得た。
Ή-NMRppm (CDC 13, TMS) ： δ
1.39(3H3t),2.30(3H,s),2.64(3H,s),2.9-3.4(4H5ni),4.35(2H,q))7.56(lH,s) 14 - 3) 6—カルボキシー 5， 8—ジメチルチオクロマン一 4一オンの合成 製造実施例 3— 3における 8—クロロー 6—エトキシカルボニル— 5—メチル チォクロマン一 4一オンの代わりに 6—ェトキシカルボ二ルー 5, 8—ジメチル チォクロマン一 4一オンを用い、 製造実施例 3— 3と同様の反応操〈乍を行うこと により、 標題化合物を 92%の収率で得た。
'H— NMRppm (アセ トン一 d6、 TMS) ： δ
2.29(3H,S),2.60(3H，S)，2.9-3.1(2H，ID)，3.2-3.4(2H，ID)，7.69(1H,S)
(製造実施例 15)
6—カルボキシチォクロマン一 4一オン
製造実施例 14一 1における出発原料である 4—プロモー 2, 5—ジメチル安 息香酸ェチルの代わりに 4一ブロモ安息香酸ェチルを用いた以外は製造実施例 1
4と同様な操作を行い、 表記の標題化合物を得た。
(製造実施例 1 6 )
6—カルボキシー 8—フルオロー 5—メチルチオクロマン一 4—オン 製造実施例 3— 1に於ける出発原料である 4， 5—ジクロ口 _ 0—トルィル酸 ェチルの代わりに 4 , 5—ジフルオロー 0—トルイル酸ェチルを用いた以外は製 造実施例 3と同様な操作を行い、 表記の標題化合物を得た。 (製造実施例 17 )
6一カルボキシー 5—クロロー 4, 4一エチレンジチォ一 8—メチルチオクロ マン一 1 , 1ージォキシド
17- 1) 5—クロ口一 6—ェトキシカルボニル一 8—チメルチオクロマン一 4 一オンの合成
製造実施例 14一 1における出発原料である 4一プロモー 2， 5—ジメチル安 息香酸ェチルの代わりに 4ーブロモ— 6—クロロー πι—トルィル酸ェチルを用い た以外は製造実施例 14一 1および 14一 2と同様な操作を行い、 標題化合物を 得た。
^-NMRppm (CDC la. TMS) ： δ
1.39(3H)t),2.28(3H>s),2.9-3.4(4H,m),4.37(2H)q),7.47(lH)s)
17- 2) 5—クロロー 6—ェトキシカルボ二ルー 8—メチルチオクロマン一 4
—オン一 1 , 1一ジォキシドの合成
製造実施例 4— 1における出発原料である 8 -クロ口一 6—エトキシカルボ二 ルー 5—メチルチオクロマン一 4一オンの代わりに 5—クロ口一 6—エトキシカ ルポニル— 8—メチルチオクロマン— 4一オンを用いた以外は製造実施例 4一 1 と同様な操作を行い、 標題化合物を得た。
'H - NMRppm (CDC1 、 TMS) ： δ
1.41(3H,t)，2.77(3H,s),3.2-3.4(2H，m),3.6-3.8(2H,m)，4.44(2H,q)，7.65
(lH，s)
17-3) 6—カルボキシー 5—クロロー 4， 4一エチレンジチォ一 8—メチル チォクロマン一 1， 1一ジォキシドの合成
製造実施例 5— 1における出発原料である 8—クロ口— 6—ェトキシカルボ二 ルー 5—メチルチオクロマン一 4一オン一 1， 1ージォキシドの代わりに 5—ク ロロ一 6—ェトキシカルボ二ルー 8—メチルチオクロマン一 4一オン一 1， 1— ジォキシドを用いた以外は製造実施例 5— 1および製造実施例 5— 2と同様な操 作を行い、 標題化合物を得た。
'Η— NMRppm (アセトン一 d6、 TMS) δ
2.63(3H,s)，2.88-3.07(2H，m)，3.48- 3.88(6H，m)，7.45(lH，s) (製造実施例 1 8 )
6—カルボキシー 5—クロロー 3， 3， 8—トリメチルチオクロマン一 4一才 ンー 1， 1ージォキシド
製造実施例 1一 1における出発原料である 2 , 5—ジメチルチオフエノールの 代わりに 5 _クロ口— 0—チォクレゾ一ルを用いた以外は製造実施例 1一 1ない し 1一 6と同様な操作を行い、 標題化合物を得た。
'Η— NMRppm (アセトン一 d" TMS) ： δ
1.48(6H,s)，2.71(3H,s)，3.84(2H,s),7.86(lH，s)
(製造実施例 1 9 )
6—カルボキシー 5—トリフルォロメチルー 3， 3， 8—トリメチルチオクロ マン一 4—オン一 1， 1ージォキシド
19— 1 ) 6—エトキシカルボニル一 5—トリフルォロメチルー 3 , 3 , 8—ト リメチルチオクロマン一 4一オンの合成
製造実施例 2— 2における出発原料である 3 - ( 4—ァセチルー 2—クロロー 5—メチルフエ二ルチオ） ビバリン酸の代わりに 3— (4—エトキシカルボニル 一 5—トリフルォロメチル— 2—メチルフエ二ルチオ） ビバリン酸を用い、 反応 温度を 80°Cにて 1時間半と変更した以外は ¾造実施例 2— 2と同様な操作を行 い、 標題化合物を 79 %の収率で得た。
'H - NMRppm (CD C 12、 TMS) ： δ
1.38(3H，t)，1.38(6H，s)，2.35(3H,s),3.09(2H，s),4.36(2H,q),7.43(lH,s) 1 9 - 2) 6—エトキシカルボ二ルー 5—トリフルォロメチルー 3， 3 , 8—ト リメチルチオクロマン一 4—オン一 1， 1一ジォキシドの合成
製造実施例 4一 1における出発原料である 8—クロロー 6—エトキシカルボ二 ルー 5—メチルチオクロマン一 4一オンの代わりに 6—ェトキシカルボニル— 5 一トリフルォロメチルー 3， 3, 8—トリメチルチオクロマン一 4一オンを用い た以外は製造実施例 4一 1と同様な操作を行い、 標題化合物を 86 %の収率で得 た。
'Η - NMRppm (CDC 13、 TMS) ： δ
1.39(3H,t),1.51(6H，s),2.81(3H,s),3.58(2H，s)，4.41(2H,q)，7.65(lH，s) 19-3) 6—カルボキシー 5—トリフルォロメチル一 3 , 3, 8—トリメチル チォクロマン一 4一オン一 1， 1—ジォキシドの合成
6—エトキシカルボ二ルー 5—トリフルォロメチルー 3， 3, 8—トリメチル チォクロマン一 4一オン一 1 , 1ージォキシド 2. 4 g (6. 3mmo 1) を 2 5mlのエタノールに溶解させ、 次いでこの上から水酸化カリウム 0. 62 g
(9. 5mmo 1) の水 3ml溶液を加えた。 反応液を室温にて 2時間撹拌した 後、 水で希釈しクロ口ホルムにて洗浄し、 水相を 5重量％塩酸水溶液にて酸性化 した。 析出した有機物を酢酸ェチルで抽出し、 有機相を飽和食塩水で洗浄し、 無 水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。 溶媒を減圧下留去することにより、 標題化合 物 1. 9 g (収率 86%) を得た。
'Η - NMRppm (CDC TMS) ： c5
1.51(6H,s),2.82(3H,s),3.61(2H,s),7.75(lH,s)
(製造実施例 20)
6—カルボキシー 5—メ トキシー 3， 3—ジメチルチオクロマン一 4一オン一 1， 1—ジォキシド
20- 1) 6—力ルポキシー 8—クロロー 5—メ トキシ一 3， 3—ジメチルチオ クロマン一 4一オンの合成
3— （4—カルボキシー 2—クロ口一 5—メ トキシフエ二ルチオ） ピノ リン酸 19. 9 g ( 62 mmo 1 ) をジクロロメタン 400 m 1に溶解させた後、 氷浴 冷却下反応温度を 5°C以下に保ちながら 20重量％発煙硫酸 1 6. 9ml (SO 3が 81 mmo 1相当） を徐々に加えた。 反応 ¾を同温で更に 30分間撹拌し、 次 いで水浴を除去して 1時間撹拌を続けた。 反応液に冷水を加え有機相を洗浄、 次 いで飽和食塩水にて洗浄した後、 無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。 溶媒を減 圧下留去することにより標題化合物 15. 6 g (収率 83%) を得た。
'Η— NMRppm (CDC 13、 TMS) ： δ
1.36(6H,s),3.14(2H,s)33.96(3H)s),8.16(lH,s)
20-2) 8—クロロー 6—エトキシカルボニル一 5—メ トキシー 3 , 3—ジメ チルチオクロマン一 4一オンの合成
6—カルボキシー 8—クロロー 5—メ トキシー 3, 3—ジメチルチオクロマン 一 4一オン 15. 6g (26mmo 1) および炭酸カリウム 7. 9 g ( 57 mm o 1) をアセトン 8 Omlに加え、 次いでジェチル硫酸 8. 8 g (57mmo 1) を加え、 5時間加熱還流を行った。 反応後溶媒を減圧下留去し、 残渣に酢酸ェチ ルおよび水を加え二相を分離した。 有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 次 いで飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。 溶媒を減圧下留 去し残渣を 15 g得た。 粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー （展開溶剤； n—へキサン/酢酸ェチル， 3 ： l v/v) により精製することで標題化合物 1 1. 0 g (収率 68%) を得た。
'Η— NMRppm (CD C 13、 TMS) ： δ
1.33(6H,s)，1.39(3H，t)，3.10(2H，s)，3.90(3H，s)，4.37(2H，q),7.87(lH，s) 20-3) 8—クロロー 6—エトキシカルボ二ルー 5—メ トキシ一 3 , 3—ジメ チルチオクロマン一 4—オン一 1 , 1一ジォキシドの合成
製造実施例 4一 1における出発原料である 8—クロロー 6—エトキシカルボ二 ルー 5—メチルチオクロマン一 4一オンの代わりに 8—クロロー 6—エトキシカ ルポ二ルー 5—メ トキシ一 3, 3—ジメチルチオクロマン一 4一オンを用いた以 外は製造実施例 4一 1と同様な操作を行い、 標題化合物を 78 %の収率で得た。 Ή- MRppm (CDC l a, TMS) ： δ
1.42(3H,t),1.46(6H,s),3.58(2H,s),3.94(3H,s),4.43(2H,q),8.02(lH,s) 20-4) 6—エトキシカルボ二ルー 5—メ トキシー 3 , 3—ジメチルチオクロ マン一 4一オン一 1 , 1—ジォキシドの合成
製造実施例 2— 4における出発原料である 6—ァセチル— 8—クロロー 3， 3, 5—トリメチルチオクロマン一 4—オン一 1， 1一ジォキシドの代わりに 8—ク ロロ一 6—エトキシカルボ二ルー 5—メ トキシー 3， 3—ジメチルチオクロマン 一 4一オン一 1， 1—ジォキシドを用い、 反応温度を 50eCに変更した以外は製 造実施例 2— 4と同様な操作を行い、 標題化合物を 98%の収率で得た。 尚、 こ の際水素圧の低下が停止するまでに 16時間を要した。
'Η - NMRppm (CDC 13、 TMS) ： δ
1.42(3H，t),1.49(6H，s),3.48(2H，s)，3.98(3H，s)，4.44(2H，q),7.73(lH，d)，8.07 (lH,d) 20-5) 6—力ルポキシー 5—メ トキシー 3 , 3—ジメチルチオクロマン一 4 一オン一 1 , 1一ジォキシドの合成
製造実施例 19一 3における出発原料である 6—エトキシカルボ二ルー 5 -ト リフルォロメチルー 3, 3， 8—トリメチルチオクロマン一 4—オン一 1 , 1一 ジォキシドの代わりに 6—エトキシカルボ二ルー 5—メ トキシ一 3， 3—ジメチ ルチオクロマン一 4一オン一 1 , 1ージォキシドを用いた以外は製造実施例 19 一 3と同様な操作を行い、 標題化合物を 89%の収率で得た。
'Η— NMRppm (CD C 13、 TMS) ： δ
1.52(6H,s)，3.52(2H，s)，4.05(3H，s)，7.83(lH,d),8.36(lH，d)
(製造実施例 21 )
6—カルボキシー 5 , 8—ジメチルチオクロー 2—メンー 4一オン
2 1 - 1 ) 3—ブロモ— 6—エトキシカルボ二ルー 5， 8—ジメチルチオクロマ ンー 4一オンの合成
6—エトキシカルボニル一 5 , 8—ジメチルチオクロマン一 4 _オン 1. 9 g (7. 2mmo 1 ) をエタノール 28 m 1に溶解させた。 次いで氷浴冷却下臭素 1. 2 g (7. 5mmo 1) を滴下し、 同温にて 1時間撹拌した後、 氷浴を除去 して更に 1時間半攪拌した。 反応液に水を加え、 クロ口ホルムで 3回抽出した。 有機相を飽和食塩水で 3回洗浄し、 無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。 溶媒を 減圧留去することで標题化合物 2. 4 g (収率 97%) を得た。
lH - NMRppm (CDC 13、 TMS) ： δ
1.39(3H,t)，2.32(3H，s)，2.61(3H,s),3.32- 3.78(2H,m),4.36(2H,q),4.84-4.99 (lH，m),7.61(lH，s)
21 -2) 6—エトキシカルボニル _ 5 , 8—ジメチルチオクロー 2—メンー 4 一オンの合成
3—プロモー 6—ェトキシカルボ二ルー 5 , 8—ジメチルチオクロマン一 4一 オン 2. 4 g ( 7. Ommo l) にビリジン 6. 5 mlを加え、 50。Cにて 8時 間反応させた。 反応後ピリジンを減圧下留去し、 残渣を酢酸ェチルに溶解させ、 有機相を 10重量％塩酸水溶液、 次いで飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥ ム上で乾燥させた。 溶媒を減圧下留去し、 残渣 1. 8 gを得た、 粗生成物をシリ 力ゲルクロマトグラフィー （展開溶剤； n—へキサン/酢酸ェチル， 3 ： 1 v/ V) により精製することで標題化合物 1. 5 g (収率 82%) を得た。
Ή-NMRppm (CD C 13, TMS) ： δ
1.41(3H，t)，2.48(3H,s),2.89(3H,s)，4.41(2H,q),6.93(lH,d),7.64(lH，s)，7.66 (lH，d)
2 1 -3) 6—カルボキシ一 5, 8—ジメチルチオクロ一 2—メンー 4一オンの β
製造実施例 3— 3における出発原料である 8—クロロー 6—ェ卜キシカルボ二 ルー 5—メチルチオクロマン一 4一オンの代わりに 6—ェトキシカルボニル一 5， 8—ジメチルチオクロ— 2—メンー4一オンを用い、 還流時間を 18時間に延長 した以外は製造実施例 3— 3と同様な操作を行い、 楞题化合物を 96%の収率で 得た。
Ή-NMRppm (DMSO-d6) ： δ
2.46(3H，s)，2.77(3H，s),6.90(lH，d),7.75(lH，d)，8.22(lH，d)
[ビラゾ一ル誘導体である 6— (ビラゾ一ルー 4一ィル） カルボ二ルチオクロマン 類の合成]
(製造実施例 22〜28)
製造実施例 6における出発原 である 6—カルボキシー 3, 3， 5, 8—テ卜 ラメチルチオクロマン一 4一オン一 1 , 1ージォキシドの^わりに ¾ 2 1に示す チォクロマンカルボン酸化合物を用い、 他は¾ ^^施例 6と问 な操作を行い、 表中のピラゾール誘導体を表に示す収率で得た。
表 2 1
Figure imgf000082_0001
合成したビラゾ一ル化合物の物性データを表 2 4に示す。
(製造実施例 2 9 , 3 0 )
製造実施例 9一 1における出発原料である 6—カルボキシー 8—クロロー 4 , 4一エチレンジォキシー 5—メチルチオクロマン一 1 ， 1ージォキシドの代わり に表 2 2に示すチォクロマンカルボン酸化合物を用い、 他は製造実施例 9一 1お よび 9一 2と同様な操作を行い、 表中の中間体およびビラゾ一ル誘導体を表に示 す収率で得た。
(製造実施例 3 1 ， 3 2 )
製造実施例 8— 1における出発原料である 6—力ルポキシー 8—クロロー 5— メチルチオクロマン一 4一オンの代わりに表 2 2に示すチォクロマンカルボン酸 化合物を用い、 他は製造実施例 8— 1および 8— 2と同様な操作を行い、 表中の 中間体およびビラゾ一ル誘導体を表に示す収率で得た。
表 2 2
Figure imgf000083_0001
79 合成したピラゾール化合物の物性データを表 24に示す。
(製造実施例 33 )
6 - ( 1一ェチル一 5—ヒドロキシビラゾ一ルー 4—ィル） カルボ二ルチオク ロマン一 4一オン一 1， 1ージォキシド
6— （ 1—ェチルー 5—ヒドロキシビラゾ一ル— 4—ィル） カルボ二ルチオク ロマン一 4—オン 1. Og (3. 3 lmmo 1) および 30重量％過酸化水素水 溶液 0. ? 3g (7. 28mmo 1) を氷酢酸 3 m 1に加えた後、 60°Cで 2時 間半加熱撹拌した。 放冷後反応液を氷浴中で冷却しつつ 1重量％亜硫酸水素ナト リウム水溶液を加え、 余剰過酸化水素を分解し、 その後反応系を水を希釈し、 析 出した固体を酢酸ェチルにて抽出した。 有機相を水、 次いで飽和食塩水で 1度洗 浄し、 無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。 溶媒を減圧下留去することで標題化 合物 1. l l g (収率ほぼ 100%) を得た。 目的物の物性デ一夕を表 24に示 す。
(製造実施例 34)
6 - ( 1ーェチルー 5—ヒドロキシビラゾールー 4—ィル） カルボ二ルー 5， 8—ジメチルチオクロマン一 4一オン一 1， 1ージォキシド
製造実施例 33における出発物質である 6— ( 1一ェチル— 5—ヒドロキシピ ラゾールー 4一ィル） カルボ二ルチオクロマン一 4一オンの代わりに 6— （1一 ェチルー 5—ヒドロキシビラゾールー 4—ィル） カルボニル一 5, 8—ジメチル チォクロマン一 4一オンを用いた以外は製造実施例 33と同様な操作を行い、 標 題化合物を 90%の収率で得た。 標題化合物の物性データを表 24に示す。
(製造実施例 35 )
6— （ 1ーェチルー 5—ヒドロキシビラゾールー 4—ィル） カルボニル一 8— フルオロー 5—メチルチオクロマン一 4—オン一 1， 1—ジォキシド
製造実施例 33における出発物質である 6— ( 1ーェチルー 5—ヒドロキシビ ラゾール— 4一ィル） カルボ二ルチオクロマン— 4一オンの代わりに 6— （1一 ェチルー 5—ヒドロキシビラゾ一ル— 4一ィル） カルボニル一 8—フルオロー 5 ーメチルチオクロマン— 4一オンを用いた以外は製造実施例 33と同様な操作を 行い、 標題化合物を 83%の収率で得た。 標題化合物の物性デ一夕を表 24に示 す。
(製造実施例 36 )
6— （ 1一ェチル一 5—ヒドロキシピラゾールー 4—ィル） カルボ二ルー 5, 8—ジメチルチオクロ一 2—メン一 4一オン一 1 , 1—ジォキシド
6— （ 1一ェチル一 5—ヒドロキシビラゾ一ルー 4—ィル） カルボ二ルー 5, 8—ジメチルチオクロー 2—メンー 4一オン 0. 39g (1. 2mmo 1) をク ロロホルム 4mlに溶解させ、 32重量％過酢酸/酢酸溶液 0. 62g (2. 6 mmo 1) を添加し、 室温にて 5時間反応後 50°Cにて 2時間反応させ、 更に室 温にて 17時間撹拌した。 反応後水で希釈し、 1重量％亜硫酸水素ナ卜リウム水 溶液を加え余剰過酢酸を分解した。 有機物を酢酸ェチルにて抽出し、 飽和食塩水 で洗浄後、 無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。 溶媒を减圧下留去することで標 題化合物 0. 33g (収率 77%)得た。 標題化合物の物性データを表 24に示 す。
(製造実施例 37)
6— （ 1—ェチル一 5—ヒドロキシビラゾ一ルー 4一ィル） カルボ二ルー 3, 3, 5, 8—テトラメチルチオクロマン一 4一オン一 1一才キシド
製造実施例 13において合成した 6—カルボキシー 3， 3， 5, 8—テトラメ チルチオクロマン一 4一オン 3. 45 g (13. 1 mmo 1 ) に氷酢酸 10ml を加え、 次いでこの上から 30重量％過酸化水素水溶 ¾1. 63 g (14. 4 m mo 1) を加えた。 室温にて 2時間撹拌した後、 60°Cにて 1時間反応させた。 放冷後反応系を水で希釈し、 1重量％亜硫酸水素ナトリゥム水溶液を加え余剰過 酸化物を分解した。 有機物を酢 ¾ェチルにて抽出し、 水で 2回、 次いで飽和食塩 水で 1回有機相を洗浄し、 無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。 溶媒を減圧下留 去し、 6—カルボキシルー 3， 3， 5, 8—テトラメチルチオクロマン一 4ーォ ン一 1一才キシドおよび 6—カルボキシルー 3 , 3, 5, 8—テトラメチルチオ クロマン一 4—オン一 1, 1一ジォキシドの混合物 3. 88gを得た、 本中間体 は分離精製することなく、 次反応へと進んだ。
上記カルボン酸混合物 3. 88 gおよび 1一ェチル—5—ヒドロキシビラゾー ル 1. 75g (15. 6mmo l) を t一アミルアルコール 18mlに加え、 次 いで N， N， 一ジシクロへキシルカルポジイミ ド 3. 24 g (15. 6mmo 1) を加え、 室温にて 1時間撹拌した後、 炭酸カリウム 1. 26g (9. lmmo l) を添加した。 反応液を 80°Cで 8時間加熱した後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣 に 2重量％炭酸ナトリゥム水溶液および酢酸ェチルを加え、 不溶固体を減圧濾過 により除いた後、 二相を分離した。 水相を 5重量％塩酸水溶液にて酸性化し、 析 出した粘性固体を酢酸ェチルにて抽出した。 有機相を希塩酸、 次いで飽和食塩水 で洗浄し、 無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。 溶媒を留去し、 得られた残渣ォ ィル （5. 3 g) をシリカゲルクロマトグラフィー （展開溶媒； 2%v/v酢酸 含有酢酸ェチル） にて精製し、 標題化合物を 2. 74 g (収率 56%) を得た。 尚この時同時に 1. 23 g (収率 24 %分） の 6— （ 1—ェチルー 5—ヒドロキ シビラゾ一ルー 4一ィル） カルボ二ルー 3 , 3, 5， 8—テトラメチルチオクロ マン— 4一オン一 1, 1ージォキシド （化合物番号 1) も得られた。 標題化合物 の物性データを表 24に示す。
製造実施例 33ないし 37により合成されたビラゾ一ル化合物の構造式を表 2 3に示す。
衷 23
Figure imgf000086_0001
表 24
Figure imgf000087_0001
* inp 171.3〜173.9°C、 ** mp 198.5〜201.9。C
Figure imgf000088_0001
(製造実施例 38 )
6 - ( 1ーェチルー 5— n—プロパンスルホニルォキシビラゾールー 4一ィル） カルボニル一 3, 3， 5， 8—テトラメチルチオクロマン一 4一オン一 1， 1一 ジォキシド
6— （ 1ーェチルー 5—ヒドロキシビラゾ一ルー 4一ィル） 力ルポ二ルー 3， 3, 5， 8—テトラメチルチオクロマン一 4一オン一 1， 1ージォキシド 2. 3 g (5. 9mmo 1) をジクロロメタン 1 5mlに溶解させた。 一方、 炭酸カリ ゥム 1. 22 g (8. 8mmo 1 ) を水 2 Omlに溶解させ、 両者を混合した後、 n—プロパンスルホニルクロリ ド 1. 2 6 g (8. 8 mmo 1 ) /ジクロロメ夕 ン 5ml溶液を加えた。 更に少量 （約 50mg) の塩化べンジルトリメチルアン モニゥムを加え、 室温にて約 1 5時間撹拌した。 反応系をジクロロメタンおよび 水で希釈し、 二相を分離し、 有機相を希塩酸、 次いで水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。 溶媒を減圧下留去し、 得られた残渣オイル 3. 02 gをシリカゲルクロマトグラフィー （展開溶媒； n—へキサン/酢酸ェ チル， 2 ： l v/v) により精製することで、 標題化合物を 2. 6 g (収率 89 %) を得た。 標題化合物の構造式を表 2 5に、 物性データを表 27に示す。
(製造実施例 39〜46)
製造実施例 38における出発原料である 6 - ( 1ーェチルー 5—ヒドロキシビ ラゾール一 4一ィル） カルボニル一 3 , 3， 5, 8—テトラメチルチオクロマン 一 4-オン一 1 , 1ージォキシドの代わりに表 25に示すヒドロキシビラゾール 誘導体を用い、 他は製造実施例 38と同様な操作を行い、 表中のピラゾール誘導 体を表に示す収率で得た。
表 2 5
合成したピラゾール化合物の物性データを表 27に示す。
(製造実施例 47)
5—クロロー 6— （ 1—ェチルー 5— (4—メチルフエニルスルホニルォキシ） ビラゾール一4一ィル） カルボ二ルー 3， 3， 8—トリメチルチオクロマン一 4 一オン一 1， 1ージォキシド
5—クロ口一 6— ( 1—ェチルー 5—ヒドロキシビラゾ一ル一4—ィル） カル ボニルー 3， 3， 8—トリメチルチオクロマン一 4一オン一 1 , 1—ジォキシド 0. 60 g (1. 46mmo 1 ) をジクロロメタン 7 m 1に溶解させた。 一方、 炭酸カリウム 0. 25g (1. 8 lmmo 1) を水 7 mlに溶解させ、 両者を混 合した後、 P—トルエンスルホニルクロリ ド 0. 34 g ( 1. 78mmo 1) を 加えた。 更に少量 （約 20mg) の塩化べンジルトリェチルアンモニゥムを加え、 室温にて約 15時間撹拌した。 反応系をジクロロメタンおよび水で希釈し、 二相 を分離し、 有機相を希塩酸、 次いで水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウ ム上で乾燥させた。 溶媒を減圧下留去し、 得られた残渣オイル 0. 77 gをシリ 力ゲルクロマトグラフィー （展開溶媒； n—へキサン/酢酸ェチル， 2 ： 1 v/ V) により精製することで、 標題化合物を 0. 67 g (収率 82%) を得た。 標 題化合物の構造式を表 26に、 物性データを表 27に示す。
( 造実施例 48〜50)
¾造実施例 47における出発原料である 5—クロ口— 6— ( 1—ェチルー 5— ヒドロキシビラゾール一 4一ィル） カルボ二ルー 3 , 3, 8—トリメチルチオク ロマン一 4一オン一 1， 1ージォキシドの代わりに衷 26に示すヒドロキシビラ ゾー'ル誘導体を用い、 他は製造実施例 47と同様な操作を行い、 表中のビラゾー ル誘導体を表に示す収率で得た。
(製造実施例 51)
6 - ( 1ーェチルー 5—シクロへキサンカルボニルォキシピラゾール _ 4ーィ ル） カルボ二ルー 5—トリフルォロメチルー 3， 3, 8—トリメチルチオクロマ ンー 4一オン一 1， 1ージォキシド
6— ( 1—ェチルー 5—ヒドロキシビラゾールー 4一 Tル） カルボ二ルー 5— トリフルォロメチルー 3， 3， 8—トリメチルチオクロマン一 4—オン一 1 , 1 ージォキシド 0. 30 g (0. 68 mmo 1) およびシクロへキサンカルボニル クロリ ド 0. 12 g (0. 82mmo l) を 1， 2—ジクロ口ェ夕ン 5 m 1に加 え、 次いでビリジン 0. 07 g (0. 89mmo l) を加えた。 室温にて約 1 5 時間撹拌した後、 反応系をクロ口ホルムにて希釈し、 有機相を希塩酸、 次いで水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。 溶媒を減圧下留去し、 得られた残渣オイル 0. 30 gをシリカゲルクロマトグラフィー （展開溶媒； n 一へキサン/酢酸ェチル， 2 ： 1 v/v) により精製することで、 標題化合物を 0. 1 9 g (収率 5 1 %) を得た。 標題化合物の構造式を表 2 6に、 物性デ一夕 を表 27に示す。
表 26
Figure imgf000092_0001
ΟλλS8Z卜 6 SI/i613dz.8<u7 i
Figure imgf000093_0001
α88 -6 S一dTAG/96d ,8s
Figure imgf000094_0001
(製造実施例 52) 4—ヒドロキシー 5—メチルー 6—カルボキシチォクロマン 一 1， 1ージォキシド
52- 1) 4ーヒドロキシ一 5—メチルー 6—ェトキシカルボ二ルー 8—クロ口 チォクロマン一 1 , 1—ジォキシドの合成
4—ヒドロキシ一 5—メチルー 6—ェトキシカルボ二ルー 8—クロロチォクロ マン （25. 8 g， 9 Ommo 1) を酢酸 7 Omlに溶かし、 30重量％過酸化 水素水溶液 46ml ( 0. 45mo 1 , 5 e q. ) を加え、 8◦。Cで 4時間加熱 撹拌した。 反応混合物を放冷して生じた固体をろ別し、 水 200mlで洗浄、 減 圧乾燥して、 4ーヒドロキシー 5—メチル一 6—ェトキシカルボ二ルー 8—クロ ロチォクロマン一 1 , 1—ジォキシド 2 1. 9 g (9 5%) を得た。
Ή-NMRppm (CD C 13, TMS) : 6 1. 40 ( 3 H, t) , 2. 59
(3H， s) , 2. 5〜4. 2 (4 H， m) , 4. 40 (2 H, q) , 5. 09
( 1 H, b s ) , 7. 67 ( 1 H, s ) .
52- 2) 4ーヒドロキシー 5—メチルー 6—カルボキシチォクロマン一 1 , 1 ージォキシドの合成
4—ヒドロキシ一 5—メチルー 6—エトキシカルボ二ルー 8—クロロチォクロマ ンー 1， 1ージォキシド 1 0 g (3 1 mmo 1) をエタノール 3 Omlに溶かし、 1 6重量％水 匕カリウム水溶 5 Om 1と亞 ¾粉末 6 · 1 (93mg a t om. 3 e q. ) を加え、 50eCで 3時問加¾ 袢した。 反応終了後、 亜 iS末を 濾別した。 反応溶液を冷却しながら 2 N—塩 ¾水溶液を p H 1になるまで加えた。 その後、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥し、 溶媒を留去する事により、 4ーヒドロキシー 5—メチルー 6 一カルボキシチォクロマン一 1 , 1ージォキシド 1 1. 5 g ( 100%) を得た。 mp 1 72〜： L 73。C
'H-NMRppm (ァセトン一 d6, TMS) : 62. 5〜2. 8 (2H, m) ， 2. 69 (3H, s) ， 3. 1〜4. 1 (2H, m) , 5. 22 ( 1 H， t) , 7. 75 ( 1 Η， d) ， 7. 94 ( 1 Η, d) .
(製造実施例 53) 4—ェチルチオ— 5—メチル— 6—カルボキシチォクロマン 一 1 , 1ージォキシド 53-1) 4一クロ口一 5—メチルー 6— （ 1ーェチルビラゾール一 5—ィル） ォキシカルボ二ルチオクロマン一 1 , 1ージォキシドの合成
4ーヒドロキシー 5—メチルー 6—カルボキシチォクロマン一 1 , 1一ジォキ シド 1. 9g ( 7. 5mmo 1) に塩化チォニル 2. 2ml ( 3 Ommo 1 , 4 eq. ) を加え 80°Cで 3時間加熱撹拌をした。 反応終了後、 減圧濃縮し未反応 の塩化チォニルを除き酸クロリ ドを得た。 1—ェチルー 5—ヒドロキシピラゾー ル 1. l g (9. 8mmo l, 1. 3 e q. ) と卜リエチルァミン 1. 4ml (9. 8mmo 1 , 1. 3 e q. ：) をテトラヒドロフラン （THF) 5mlに溶 かし、 氷浴で冷却した。 これに先に調製した酸クロり ドを THF 3mlに溶かし 徐々に滴下した。 室温で 1日間反応後、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 有機層を飽 和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を留去させた。 残ったォ ィルをカラムクロマ卜グラフィ （シリカゲル/へキサン +酢酸ェチル = 1 ： 1) で精製し 4一クロロー 5—メチルー 6— （ 1ーェチルビラゾール一 5—ィル） ォ キシカルボ二ルチオクロマン一 1 , 1ージォキシド 1. 5g (55%) を得た。 mp 144— 146。
'H-NMRppm (CDC 13, TMS) : (51. 44 (3H， t) , 2. 77 (3Η, s) , 2. 8〜3· 6 (4Η, m) ， 4. 09 ( 2 Η, q) , 5. 54 ( 1 Η, t) , 6. 27 ( 1 Η, d) , 7. 48 ( 1 Η， d) ， 7. 94 ( 1 Η, d) ， 8. 15 ( 1 Η， d) .
53-2) 4—ェチルチオ— 5—メチルー 6—ェチルチオカルボ二ルチオクロマ ン一 1 , 1ージォキシドの合成
4一クロロー 5—メチル一 6— （ 1—ェチルビラゾール一 5—ィル） ォキシ力 ルポ二ルチオクロマン一 1， 1ージォキシド 0. 62g (1. 7mmo 1) を N， N—ジメチルホルムアミ ド 3mlに溶かし、 エタンチオール 0. 3ml (6. 3 mmo 1, 3. 7 e q. ) と炭酸カリウム 0. 35g (2. 5mmo 1, 1. 5 eq. ) を加え室温で 1日間撹拌した。 反応終了後、 水 10mlを加え、 酢酸ェ チルで 2回抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 し、 溶媒を留去させることにより、 4ーェチルチオ一 5—メチルー 6—ェチルチ ォカルボ二ルチオクロマン一 1 , 1—ジォキシド 0. 6g (89%) を得た。 Ή-NMRppm (CD C 13, TMS) : 61. 1— 1. 5 (6H， m) , 2 57 (3H, s) , 2. 4〜3. 5 (7H, m) '， 4. 0-4. 5 (2H， m)
7. 57 ( 1 H， d) ， 7. 79 ( 1 H, d) .
53- 3) 4—ェチルチオ一 5—メチルー 6—カルボキシチォクロマン一 1 , 1 ージォキシドの合成
4ーェチルチオ一 5—メチルー 6—ェチルチオカルボ二ルチオクロマン一 1 , 1ージォキシド 0. 6 g ( 1. 5mmo 1) 、 水酸化カリウム 0. 1 2 g (2. lmmo 1) 、 エタノール 3 m 1、 水 l mlを 60 °Cで 3時間加熱撹拌した。 反 応終了後、 溶媒を留去し水 5 mlを加えた後、 2N—塩酸を加え pH 1にした。 続いて酢酸ェチルで 2回抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナト リウムで乾燥し、 溶媒を留去する事により、 4ーェチルチオ一 5—メチル— 6 _ カルボキシチォクロマン一 1， 1—ジォキシド 0. 5 1 g ( 1 00%) を得た。 'Η— NMRppm (アセトン一 d6， TMS) δ 1. 30 ( 3 H, t) , 2. 74 (3 H， s) ， 2. 5〜3. 0 (4 H, m) , 3. 3〜3. 6 ( 1 H, m) , 4. 0〜4. 4 ( l H， m) ， 4. 58 ( 1 H， t ) , 8. 76 ( 1 H， d) ，
8. 90 ( 1 H, d) .
(製造実施例 54) 4—ェチルチオ一 5—メチル— 6—カルボキシー 8_クロ口 チ才クロマン
54 - 1 ) 4ーヒ ドロキシー 5—メチルー 6—ェトキシカルボ二ルー 8—クロ口 チォクロマンの合成
5—メチルー 6—ェトキシカルボ二ルー 8—クロロチォクロマン一 4一オン 1 3. 0 g (45. 7mmo 1) をメタノール 50 m 1に溶かし、 氷冷下で水素化 ホウ素ナトリウム 1. 73 g (45. 7mmo 1, 1 e q. ) を加え 1時間撹拌 した。 反応終了後、 水 20mlを加え、 溶媒を留去した。 その後、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶 媒を留去する事により、 4ーヒドロキシー 5—メチルー 6—エトキシカルボニル -8—クロロチォクロマン 14. 0 g ( 1 00%) を得た。
Ή-NMRppm (CDC 13, TMS) δ 1. 37 (3H， t) ， 1. 75 ( 1 H, m) , 2. 2〜2· 5 (2H, m) , 2. 6 1 (3H, s) ， 2. 85 79
( 1 H, m) ， 3. 1 2 ( l H， m) , 4. 32 (2H， q) ， 5. 06 ( 1 H bs) ， 7. 7 1 ( 1 H， s) .
54- 2) 4， 8—ジクロロー 5—メチル一 6—エトキシカルボ二ルチオクコマ ンの合成
4ーヒドロキシー 5—メチルー 6—ェトキシカルボ二ルー 8—クロロチォクロ マン 1. 0 g (3. 5mmo 1 ) を塩化メチレン 5 m 1に溶かし、 氷冷下でトリ ェチルァミン 0. 72ml (5. 2 mmo 1 ) とメタンスルホニルクロリ ド◦ .
4 ml (5. 2 mmo 1) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応終了後、 有機層 を 2 N—塩酸、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を留去することにより、 4， 8—ジクロロー 5—メ チル— 6—エトキシカルボ二ルチオクロマン 1 · 24 g ( 1 00%) を得た。 'H-NMRppm (CDC 13, TMS) : 6 1. 36 (3H, t) , 2. 23
( l H， m) ， 2. 6 1 (3 H, s) , 2. 7— 3. 2 (2H， m) , 3. 6 1 ( 1 H, ddd) , A. 33 (2H， q) ， 5. 47 ( 1 H， t) ， 7. 75 ( 1 H， s) .
54- 3) 4ーェチルチオ一 5—メチルー 6—ェトキシカルボ二ルー 8—クロ口 チォクロマンの合成
4, 8—ジクロロー 5—メチルー 6—エトキシカルボ二ルチオクロマン 0. 8 g (2. 6 mmo 1 ) を N， N—ジメチルホルムアミ ド 5mlに溶解し、 ェタン チオール 0. 1 5ml (3. 1 mmo 1 ) と炭酸カリウム 0. 43 g (3. 1 m mo 1) を加え室温で 2日間撹拌した。 反応終了後、 水 20mlを加え、 酢酸ェ チルで 2回抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥し、 溶媒を留去することにより、 4ーェチルチオー 5—メチル一 6—ェトキ シカルボ二ルー 8—クロロチォクロマン 1. 2 g ( 100%) を得た。
Ή-NMRppm (CDC l3j TMS) : (51. 28 (3H， t) ， 1. 37 (3H, t) ， 1. 9〜2. 7 (4H， m) , 2. 67 (3H, s) ， 2. 9 1 ( l H, m) ， 3. 75 ( 1 H， ddd) , 4. 2〜4. 4 ( 3H， m) ， 7.
69 ( 1H, s) .
54— 4) 4ーェチルチオ一 5ーメチルー 6— ルボキシ一 8—クロロチォクロ マンの合成
4ーェチルチオ一 5—メチルー 6—ェトキシカ ボ二ルー 8—クロロチォクロ マン 75g (2. 3mmo l) 、 水酸化カリウム 0. 4 g (7. 1 mmo 1) エタノール 5 m 1、 水 2mlを混合し、 60 °Cで 2時間加熱撹拌した。 反応終了 後、 溶媒を留去し水 5mlを加えた後、 2N—塩酸を加え pHを 1にした。 続い て酢酸ェチルで 2回抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥し、 溶媒を留去する事により、 4ーェチルチオ一 5—メチルー 6—カル ボキシ一8—クロロチォクロマン 1. 0 g ( 1 00%) を得た。
Ή-NMRppm (ァセトン一 d6， TMS) δ I . 30 ( 3 Η, t) ， 1. 9〜3. 1 (5H, m) , 2. 73 (3 H, s) , 3. 79 ( 1 H, d dd) , 4. 24 ( l H， b s) ， 7. 88 ( l H， s) .
(製造実施例 55) 3, 3, 5—トリメチル— 4ーヒドロキシー 6—カルボキシ チォクロマン一 1 , 1ージォキシド
55- 1 ) 3—メルカブト一 2 , 2—ジメチルプロビオン酸の合成
クロ口ビバリン酸 8. 0 g ( 58 mmo 1) とチォ尿素 4. 8 g ( 63 mmo
1 , 1. 1 e q. ) をエチレングリコール 40mlに溶かし、 1 1 0。Cで 4時間 加熱した。 反応混合物を室温まで放冷し、 水 ¾化ナトリウム水溶液 1 0 g (0.
25mo 1/40ml) を加えて窒素気流下 1 00°Cで 30分加熱した。 反応 ϊβ 合物を室温まで放冷し、 さらに氷浴で冷却、 5ΙΕ£%塩酸を加えて pH 1とした 後、 酢酸ェチル 1 50mlで 2回抽出した。 有璣層を 1重量％塩 ¾1 00m l、 水 1 00mlで洗浄して硫酸ナトリウムで乾^、 溶媒留去、 減圧乾燥して淡黄色 オイル 7. 2 g (93%) を得た。
'H-NMRppm (CDC 13) TMS) δ 1. 30 (6Η, s) , 1. 8 ( 1 H， t , J = 9Hz) , 2. 7 1 (2H， d, J = 9 Hz) ， 8. 50 ( 1 H, b s) .
55-2) 2—メチルー 4一 （ 2—カルボキシー 2—メチルブロビルチオ） 一 5 一クロ口安息香酸ェチルの合成
3—メルカプト一 2， 2—ジメチルプロビオン酸 7. 2 g (54mmo 1) と 2—メチル -4， 5—ジクロ口安息香酸ェチル 14 g ( 6 Ommo 1) を DMF 6 Omlに溶かし、 炭酸カリゥム 12. 5 g (9 lmmo 1) を加えて窒素気流 下 1 00°Cで 5時間加熱した。 反応混合物を室温まで放冷し、 水 200mlで希 釈、 クロ口ホルム 100mlで 2回洗浄した。 有機層を 2重量％水酸化ナトリウ ム水溶液 100mlで抽出した。 得られた水層を合わせて氷浴で冷却し、 5重量 %塩酸を加えて pH 1とした。 これを酢酸ェチル 1 00mlで 3回抽出、 有機層 を 1重量％塩酸 1 00m 1、 水 1 00mlで洗浄、 硫酸ナトリウムで乾燥して、 溶媒留去、 減圧乾燥を行い、 淡褐色固体 1 2. 4 g (69%) を得た。
Ή-NMRppm (CDC l3j TMS) : 61. 3 - 1. 5 ( 1 2H, m) , 2. 57 (3 H, s) ， 3. 22 ( 2 H, s) , 4. 32 (2 H， q) , 7. 1 3 ( 1 H, s) , 7. 9 1 ( 1 H, s) .
55- 3) 3 , 3 , 5— ト リメチルー 6—エトキシカルボ二ルー 8—クロロチォ クロマン一 4—オンの合成
2—メチルー 4一 （ 2—カルボキシー 2—メチルプロビルチオ） 一 5—クロ口 安息香酸ェチル 1 2. 4 g (38mmo 1) とポリ リン酸 90 gを混合し、 とき どき撹拌しながら 80°Cで 4時間加熱した。 反応混合物に氷 50 gを加えてよく 撹拌し、 さらに水 200mlを加えて、 酢酸ェチル 1 00mlで 3回抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 1 50mlで洗浄し、 硫酸ナトリウムで 乾燥、 溶媒留去して褐色オイル約 9 gを得た。 これをカラムクロマトグラフィ
(シリカゲル/酢酸ェチル十へキサン = 1 ： 1 ) で精 して褐色オイル 6. 3 g
(53%) を得た。
Ή-NMRppm (CDC 13, TMS) ： c51. 33 ( 6 H, s) ， 1. 39 (3H, t， J = 7Hz) ， 2. 56 (3H, s) ， 3. 09 (2 H， s) , 4. 36 (2H, q, J = 7Hz) ， 7. 79 ( 1 H， s) .
55-4) 3, 3, 5—トリメチル一6—エトキシカルボ二ルー 8—クロロチォ クロマン一 4一オン一 1 , 1—ジォキシドの合成
3， 3， 5—トリメチルー 6—エトキシカルボ二ルー 8—クロロチォクロマン 一 4一オン 6. 3 g (2 Ommo 1) を酢酸 9mlに溶かし、 30重量％過酸化 水素水 6. 8 g (6 Ommo 1) を加えて 80°Cで 4時間加熱した。 反応混合物 を放冷して生じた固体をろ別し、 水 200mlで洗浄、 減圧乾燥して淡黄色固体 4. 8 g (70%) を得た。
mp 1 63〜： L 65。C
'H-NMRppm (CDC 13, TMS) : δ 1. 4 1 (3H, t , J = 7Hz) 1. 46 (6H， s) ， 2. 52 (3 H, s) ， 3. 57 (2 H, s) , 4. 4
2 (2H, q, J = 7Hz) , 7. 93 ( 1 H， s) .
55- 5) 3, 3 , 5—トリメチル一 4ーヒドロキシー 6—カルボキシチォクロ マン一 1 , 1一ジォキシドの合成
3， 3， 5—トリメチルー 6—エトキシカルボ二ルー 8—クロロチォクロマン 一 4—オン一 1， 1一才キシド 4. 6 g ( 1 3mmo 1) をエタノール 35ml に溶かし、 水酸化ナトリウム水溶液 3. 3 g (83mmo 1/20ml) を加え て 30分還流した。 反応混合物を 60°Cまで放冷し、 亜鉛末 2. 6 g (40mg at om) を加えて 6 CTCで 3. 5時間加熱した。 反応混合物を室温まで放冷 して不溶物をろ別し、 ろ液を氷浴で冷却した。 5重量％塩酸を加えて pH 1に調 整した後、 酢酸ェチル 1 00 mlで 2回抽出した。 有機層を水 50mlで洗浄、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒留去、 減圧乾燥して潮解性の淡黄色アモルファス 固体 4. 3 g ( 1 00%) を得た。
Ή-NMRppm (ァセトン一 d6, TMS) ： δ 1. 1 2 (3 H， s) ， 1.
34 (3H, s) , 2. 70 (3 H， s) ， 3. 1 1 ( 1 H, d, J= 14 H z) 3. 82 ( 1 H, d， J= 1 4 H z) ， 4. 77 ( 1 H， s) , 7. 75 ( 1 H, d, J= 1 0H z) , 7. 95 ( 1 H, d, J = 1 0 H z) .
(製造実施例 56) 3, 3, 5—トリメチルー 4—ェチルチオ一 6—カルボキシ チォクロマン一 1， 1ージォキシド
56- 1) 3, 3 , 5—トリメチルー 4ーヒドロキシー 6—エトキシカルボニル チォクロマン一 1 , 1一ジォキシドの合成
3, 3， 5—トリメチルー 4ーヒドロキシー 6—カルボキシチォクロマン一 1 , 1ージォキシド 7. 4 g (26mmo 1) をエタノール 70 m 1に溶かし、 硫酸 lmlを加えて 1 8時間還流した。 反応混合物を濃縮し、 残渣を酢酸ェチル 30 0mlに溶かして、 水 50ml、 2重量％水酸化ナトリウム水溶液 200m 1、 水 5 Omlの順に洗浄し、 有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去した。 得られた褐色オイルをカラムクロマトグラフィ （シリカゲル/酢酸ェチル十へキ サン = 1 : 1) で精製して淡褐色オイル 4. 1 g (51%) を得た。
'H-NMRppm (CDC 13> TMS) : 61. 1 1 (3H, s) ， 1. 34 (3H， s) , 1. 41 (3H， t , J = 7Hz) , 2. 64 (3H， s) , 3. 07 ( 1 H， d， J= 14Hz) , 3. 80 ( 1 H, d, J = 14 H z) ， 4. 40 (2H, q, J = 7Hz) , 4. 64 ( 1 H， s) , 7. 80 (2H， s) . 56-2) 3, 3, 5—卜リメチル一 4—メタンスルホニルォキシ一 6—ェトキ シカルボ二ルチオクロマン一 1 , 1—ジォキシドの合成
3, 3, 5—トリメチルー 4ーヒドロキシー 6—エトキシカルボ二ルチオクロ マン一 1 , 1ージォキシド 4. 1 g ( 13mmo 1) をビリジン 15mlに溶か し氷浴で冷却した。 これにメタンスルホニルクロリ ド 1. 8 g ( 16mmo 1 , 1. 2 eq. ) を徐々に滴下した。 滴下終了後、 氷浴を除き、 室温で一晩放置し た。 反応混合物を酢酸ェチル 200mlで希釈し、 水 200 m 1、 1重量％塩酸 水溶液 150 m 1で 2回、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 150ml、 水 50m 1の順に洗浄した。 有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒留去、 減圧乾燥 して淡褐色オイル 4. 9 g (97%) を得た。 このものは一晩室温で放置すると 固化した。
Ή-NMRppm (CDC 13, TMS) : (51. 13 (3H, s) , 1. 4 1 (3 H, t， J = 7Hz) , 1. 45 (3H, s) , 2. 73 (3H, s) ， 2. 85 (3H, s) ， 3. 23 ( 1 H， d, J= 14 Hz) , 3. 79 ( 1 H, d, J = 14 H z) , 4. 41 ( 2 H, q， J = 7Hz) , 5. 85 ( 1 H， s) ， 7. 96 (2H, s) .
56-3) 3, 3, 5 _トリメチル一4ーェチルチオ一 6—カルボキシチォクロ マン一 1 , 1一ジォキシドの合成
約 28重量％のナトリゥムメ トキシドのメタノール溶液 0. 8 g (4mmo 1 , 3 e q. ) を無水メタノール 5mlで希釈し、 これにエタンチオール 0. 5 ml (6. 8mmo 1, 5 eq. ) を加えて室温で 5分間撹拌した。 これに 3, 3, 5—トリメチルー 4—メタンスルホニルォキシー 6—エトキシカルボ二ルチオク ロマン一 1, 1ージォキシド 0. 5g ( 1. 3mmo 1) を加えて 8時間還流し、 5日間室温で放置した。 反応混合物を酢酸ェチル 1 0 Omlで希釈し、 水 50m 1で 2回洗浄、 水層をとり氷浴で冷却した。 これに 5重量％塩酸を加えて酸性と し、 酢酸ェチル 1 00mlで抽出、 有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、 溶媒留 去、 減圧乾燥して淡黄色固体 0. 32 g (75%) を得た。
'H-NMRppm (CDC 13, TMS) δ 1. 1 6 (3H， t , J = 8 H z) 1. 2 6 (3H， s) , 1. 39 (3 H, s) , 2. 4〜2. 5 (2 H, m) ， 2. 74 (3H, s) , 3. 1 6 ( 1 H， d, J= 14 H z) , 3. 95 ( 1 H, s) ， 4. 1 1 ( 1 H， d, J= 14 Hz) ， 7. 83 ( 1 H, d, J = 9 H z) 8. 00 ( 1 H, d， J = 9 H z ) .
(製造実施例 57) 3， 4ーデヒ ドロー 5—メチルー 6—カルボキシチォクロマ ンー 1 , 1ージォキシド
4—ヒ ドロキシ一 5—メチルー 6—カルボキシチォクロマン一 1， 1—ジォキ シド 3. 0 g ( 1 1. 8mmo 1 ) をトルエン 1 0 m 1に溶解し、 濃硫酸 0. 1 mlを加え 70°Cで 5時間加熱撹拌した。 反応終了後、 冷却しながら飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液を pH 1 0になるまで加えた。 そして、 不純物を酢酸ェチル で抽出した後、 水層を氷浴中 5重量％塩酸を加え pH 1にし、 酢酸ェチルで 2回 抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を 留去することにより 3， 4ーデヒ ドロー 5—メチルー 6—カルボキシチォクロマ ンー 1 , 1ージォキシド 2. 5 g (89%) を得た。
mp l 83- 186°C
Ή-NMRp pm (アセトン一 d6， TMS) δ 2. 62 ( 3 H, s ) , 4. 1 0 (2Η, m) , 6. 45 ( 1 Η， d d d) , 7. 20 ( 1 Η， d) ， 7. 8 3 ( 1 Η， d) , 7. 95 ( 1 Η， d) .
(製造実施例 58) 3, 4—ジクロ口— 5—メチル—6—カルボキシチォクロマ ンー 1， 1ージォキシド
3， 4ーデヒドロー 5—メチルチオクロマン一 6—カルボキシー 1， 1ージォ キシド 1. 6 g (6. 7mmo 1 ) を塩化スルフリル 2. lml ( 27mmo 1 , 4 e q. ) に加え 50°Cで 2時間加熱撹拌した。 反応終了後、 水 20mlを加え 酢酸ェチルで 2回抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウム で乾燥し、 溶媒を留去することにより 3 , 4—ジクロロー 5—メチルー 6—カル ボキシチォクロマン一 1 , 1ージォキシド 1. 9 g ( 1 00%) を得た。
mp 236-244 °C
'H-NMR (アセトン一 d6, TMS) : 62. 73 (3 H， s) , 4. 0〜4. 4 (2H, m) , 5. 32 ( l H, m) ， 5. 92 ( 1 H, d) ， 7. 86 ( 1 H， d) ， 8. 08 ( 1 H, d) .
(製造実施例 59) 4—ァセトアミ ドー 5—メチル— 6—カルボキシチォクロマ ン一 1， 1—ジォキシド
濃硫酸 3 mlを氷浴で冷却し、 ァセトニトリル 2 ml (38mmo 1) を徐々 に加え、 続いて 4ーヒドロキシ一 5—メチルー 6—カルボキシチォクロマン一 1，
1ージォキシド 1. 4 g (5. 5mmo 1) を少量ずつ加えた。 氷浴を除き、 反 応混合物を 40°Cで 4. 5時間撹拌した。 粘稠な反応混合物を室温まで放冷し、 氷 5 g、 続いて水 30mlを加え、 酢酸ェチル 50mlで 2回抽出した。 有機層 を水 50mlで洗浄して、 硫酸ナトリウムで乾燥、 溶媒留去、 減圧乾燥して白色 固体 1. 4 g (8 6%) を得た。
Ή-NMR (アセトン一 d6, TMS) δ 1. 9 6 (3 Η, s) , 2. 48 (3Η, s) , 2. 3〜2. 7 ( 2 Η, m) , 3. 2〜3. 9 (2Η, m) , 5. 42 ( l H， m) ， 7. 77 ( 1 Η, d, J = 8 Η ζ) , 7. 94 ( 1 Η, d， J = 8 Η ζ) .
(製造実施例 60) 4—クロロー 5—メチルー 6— （ 1—ェチルー 5—ヒドロキ シビラゾ一ルー 4一ィル） カルボ二ルチオクロマン一 1， 1—ジォキシド
4一クロロー 5—メチルー 6— ( 1—ェチルビラゾールー 5—ィル） ォキシ力 ルポ二ルチオクロマン一 1， 1—ジォキシド 0. 9 g (2. 4mmo 1) をァセ トニトリル 10mlに溶かし、 炭酸カリウム 0. 33 g (2. 4mmo 1) とァ セトンシアンヒドリン 0. 1mlを加え室温で 1日間撹拌した。 反応終了後、 溶 媒を留去した。 残ったオイルを酢酸ェチルに溶かし、 目的物を 5重量％炭酸水素 ナトリゥム水溶液で抽出した。 得られた水溶液を氷浴中 2 N—塩酸を加え pHを
1にし、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥し、 溶媒を留去することにより 4—クロロー 5—メチルー 6— （ 1一 ェチルー 5—ヒドロキシビラゾールー 4一ィル） カルボ二ルチオクロマン一 1， 1ージォキシド 0. 8 g (89%) を得た。
mp 1 75〜； L 76。C
Ή-NMRppm (ァセトン一 d6， TMS) δ 1. 37 ( 3 Η, t) ， 2. 50 (3H， s) , 2, 5〜4. 0 (4 H, m) , 4. 05 (2H, q) , 5. 79 ( 1 H， b s) , 7. 38 ( 1 H， s) ， 7. 66 ( 1 H， d) , 7. 89 ( 1 H, d) .
I Rem'1 (KB r) ; 3250, 3000, 1 640, 1 540, 1 3 1 0， 1 300, 1 1 20
(製造実施例 6 1 ) 4—クロロー 5—メチル— 6— ( 1—ェチル— 5— n—プロ パンスルホニルォキシピラゾールー 4—ィル） カルボ二ルチオクロマン一 1， 1 ージォキシド
4—クロロー 5—メチルー 6— ( 1—ェチル一 5—ヒドロキシビラゾールー 4 一ィル） 力ルポ二ルチオクロマン一 1 , 1—ジォキシド 0. 2 6 g (0. 7 mm o 1) を塩化メチレン 3 mlに溶解し、 続いて炭酸カリウム 0. 2 g ( 1. 4 m mo 1) を水 2m 1に溶解して加え、 さらに n—プロパンスルホニルクロリ ド 0. 1 6ml ( 1. 4 mmo 1) 及び塩化べンジルトリェチルアンモニゥム 2◦ mg
(0. 08mmo 1) を加え室温で 1曰問反応させた。 反応終了後、 塩化メチレ ン層を分取し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、 減圧下で溶媒を留去し、 4 一クロロー 5—メチルー 6— （ 1ーェチルー 5— n—プロパンスルホニルォキシ ビラゾ一ル一 4一ィル） カルボ二ルチオクロマン一 1， 1—ジォキシド 0. 2 g
(60%) を得た。
Ή-NMRppm (CDC l3j TMS) : δ 1. 1 8 (3Η, t) , 1. 52 (3Η， t) ， 2. 12 ( 2 Η, m) , 2. 48 (3H, s) ， 2. 6〜4. 2 (6H， m) ， 4. 22 (2H, q) ， 5. 47 ( 1 H, t) , 7. 44 ( 1 H, s) ， 7. 5 1 ( 1 H, d) , 7. 92 ( 1 H, d) .
IRcrn"1 (KB r) ; 2950, 1 650， 1 540, 1380, 1280,
1 1 60， 1 1 20
(製造実施例 62) 4—ェチルチオ— 5—メチルー 6— ( 1—ェチルー 5—ヒド 口キシビラゾールー 4一ィル） カルボ二ルチオクロマン一 1 , 1ージォキシド
4ーェチルチオ一 5—メチルー 6—カルボキシチォクロマン一 1， 1一ジォキ シド 0. 5 1 g ( 1. 7mmo 1 ) を tーァミルアルコール 5 m 1に溶かし、 1 ーェチルー 5—ヒドロキシピラゾール 0. 22 g (2. Ommo 1 , 1. 2 e q. ) 、 , N' ージシクロへキシルカルボジィミ ド 0. 42 g (2. Ommo 1， 1. 2 eq. ) を加え、 室温で 3時間撹拌した。 その後、 炭酸カリウム 0. 1 8 g ( 1. 3mmo 1) を加えた。 そして、 80 °Cまで温度を上げて、 8時間撹拌し た。 反応終了後、 溶媒を留去した。 残ったオイルを酢酸ェチルに溶かし、 目的物 を 5重量％炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した。 得られた水溶液を氷浴中 2 N —塩酸を加え pHを 1にし、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄 後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を留去する事により、 4ーェチルチオ一 5—メチル一6— （ 1一ェチル一 5—ヒドロキシビラゾールー 4一ィル） 力ルポ 二ルチオクロマン一 1， 1ージォキシド 0. 5 g ( 75%) を得た。
mp 1 50〜： L 52°C
'Η— NMRppm (アセトン一 d6, TMS) δ 1. 33 (3Η, t) , 1. 39 (3H， t) , 2. 68 (3 H， s) , 2. 6〜3. 0 (4H, m) ， 3. 42 ( 1 H, m) ， 4. 04 (2 H， q) , 4. 0〜4. 4 ( 1 H， m) ， 4. 59 ( 1 H, t) , 5. 94 ( 1 H， b s) , 7. 33 ( 1 H, s) ， 7. 57 ( 1 H, d) , 7. 80 ( 1 H, d) .
I R cnT' (KB r) ; 3400, 1 640, 1 330， 1300, 1 1 20
(製造実施例 63) 4—ェチルチオ— 5—メチルー 6— （ 1ーェチルー 5— n— プロパンスルホニルォキシビラゾール一 4—ィル） カルボ二ルチオクロマン一 1， 1ージォキシド
4ーェチルチオ一 5—メチルー 6 _ ( 1—ェチルー 5—ヒドロキシビラゾ一ル 一 4一ィル） カルボ二ルチオクロマン一 1 , 1ージォキシド 0. 27 g (0. 7 mmo 1) を塩化メチレン 3 mlに溶解し、 続いて炭酸カリウム 0. 2 g ( 1. 4mmo 1) を水 2 m 1に溶解して加え、 さらに n—プロパンスルホニルクロリ ド 0. 1 6ml ( 1. 4mmo 1) 及び塩化べンジルトリェチルアンモニゥム 2 Omg (0. 08mmo 1) を加え室温で 1 B間反応させた。 反応終了後、 塩化 メチレン層を分取し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、 減圧下で溶媒を留去 し、 4ーェチルチオ一 5—メチル— 6— （ 1—ェチル— 5— n—プロパンスルホ ニルォキシピラゾール一4一ィル） カルボ二ルチオクロマン一 1 , 1ージォキシ ド 0. 2 1 g (60%) を得た。
mp 140〜： L 45。C
'Η— NMRppm (CDC l3， TMS) : δ 1. 1 7 (3Η, t) , 1. 33 (3Η, t) , 1. 5 1 (3 H， t) ， 1. 8〜2. 3 (2H, m) ， 2. 5 1 (3H, s) ， 2. 5〜3. 8 ( 7 H, m) , 4. 0〜4. 5 (4H， m) ， 7.
44 ( 1 H, d) , 7. 45 ( 1 H， s) ， 7. 86 ( 1 H, d) .
I R cm"1 (KB r) ; 3000, 1 6 60 , 1 340， 1390, 1 300，
1 1 70
(製造実施例 64) 4—ェチルチオ- 5—メチルー 6 - ( 1—ェチル— 5— 11— プロパンスルホニルォキシビラゾールー 4一ィル） カルボ二ルー 8—クロロチォ クロマン
64 - 1 ) 4—ェチルチオ一 5—メチル— 6— （ 1ーェチルビラゾールー 5—ィ ルォキシカルボニル） 一 8—クロロチォクロマンの台成
4ーェチルチオ一 5—メチルー 6—カルボキシー 8—クロロチォクロマン 1. 0 g ( 3. 3mmo 1) を tーァミルアルコール 5mlに溶解し、 1—ェチルー 5—ヒドロキシビラゾ一ル 0. 45 g (4. Ommo 1 , 1. 2 e q . ) , N, N' —ジシクロへキシルカルポジイミ ド 0. S 3 g (4. 0 mmo 1 , 1. 2 e q. ) を加え、 室温で 2. 5時間撹拌した。 反応終了後、 酢酸ェチル及びへキサ ンを加え、 遊離した Ν， Ν' ージシクロへキシル尿素を濾過した。 ろ液を減圧濃 縮後、 カラムクロマトグラフィー （シリカゲル/へキサン +酢酸ェチル = 5 ： 1 ) で精製し、 4ーェチルチオ一 5—メチルー 6— ( 1—ェチルビラゾールー 5—ィ ルォキシカルボニル） 一 8—クロロチォクロマン 1. 4 g ( 1 00%) を得た。 'H-NM ppm (CDC 13， TMS) δ 1. 36 (3Η, t) ， 1. 44 (3H, t) ， 1. 9〜3. 1 (5H， m) , 2. 75 (3H, s) , 3. 78 ( 1 H， ddd) , 4. 07 (2H， q) , 4. 35 ( 1 H， b s) ， 6. 1 6 ( 1 H, d) , 7. 46 ( 1 H， d) , 7. 92 ( 1 H, s) . 64- 2) 4ーェチルチオ一 5—メチル— 6— （ 1ーェチルー 5— n—プロパン スルホニルォキシピラゾールー 4一ィル） カルボ二ルー 8—クロロチォクロマン の合成
4—ェチルチオ一 5—メチルー 6— （ 1ーェチルビラゾールー 5 Tル） ォキ シカルボニル一 8—クロロチォクロマン 1. 4 g (3. 5mmo 1) をァセトニ トリル 5mlに溶かし、 トリェチルァミン 1. Oml (7. Ommo 1 , 2 e q. ) とァセトンシアンヒドリンを 0. 1mlを加え室温で 2日間撹拌した。 反応終了 後、 溶媒を留去した。 残ったオイルを酢酸ェチルに溶かし、 5重量％炭酸水素ナ トリゥム水溶液で抽出した。 得られた水層を氷浴中 2 N—塩酸を加え pHを 1に し、 酢酸ェチルで抽出した。 。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥し、 溶媒を留去した。 残ったオイルを塩化メチレン 5mlに溶解し、 続 いて炭酸カリウム 0. 97 g ( 7. Ommo 1) を水 3 m 1に溶解して加え、 さ らに n—プロパンスルホニルクロリ ド◦ . 8ml ( 7. Ommo 1) 及び塩化べ ンジルトリェチルアンモニゥム 2 Omg (0. 08mmo 1) を加え室温で 1日 間反応させた。 反応終了後、 塩化メチレン層を分取し、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥させた後、 減圧下で溶媒を留去し、 4ーェチルチオ一 5—メチルー 6— （ 1一 ェチルー 5— n—プロパンスルホニルォキシビラゾールー 4一ィル） カルボニル 一 8—クロロチォクロマン 1. l g (63%) を得た。
Ή-NMRppm (CDC la, TMS) : δ 1. 1 5 (3 Η, t) ， 1. 30 (3Η, t) ， 1. 5 1 (3Η， t) , 1. 8〜3. 2 (7H， m) , 2. 45 (3Η， s) ， 3. 4〜4. 0 (3Η， m) , 4. 0〜4. 5 (3Η, m) ， 7. 26 ( 1 Η, s) , 7. 57 ( 1 Η3 s) .
I Rcm'1 (KB r) ; 3000， 1660， 1 550， 1440, 1380, 1 180
(製造実施例 65) 3， 3， 5—トリメチル—4—クロロー 6— [ ( 1—ェチル 一 5—ヒドロキシピラゾールー 4一ィル） カルボニル] チォクロマン一 1， 1一 ジォキシド
65- 1) 3, 3 , 5—トリメチルー 4一クロロー 6— （ 1ーェチルビラゾール — 5—ィルォキシカルボニル） 一チォクロマン一 1 , 1一ジォキシドの合成 3， 3, 5—トリメチルー 4ーヒドロキシー 6—カルボキシチォクロマン一 1.
1ージォキシド 1. 5 g ( 5. 3mmo 1) を塩化チォニル 8 m 1に溶かし、 4 時間還流した。 反応混合物を四塩化炭素 5 Omlで希釈して溶媒留去、 ァスビレ 一夕減圧下で乾燥して黒色半固体状の酸クロリ ドを得た。 1ーェチルー 5—ヒド 口キシビラゾール 0. 75 g (6. 7mmo 1) とトリエチルァミン 0. 67 g
(6. 8mmo 1) を T H F 20 m 1に溶かし氷浴で冷却した。 これに先に調製 した酸クロリ ドの THF溶液 1 5mlを 1 0分間かけて滴下した。 反応混合物を 室温で 4時間撹拌した後、 一晩放置した。 反応混合物を酢酸ェチル 1 50mlで 希釈し、 不溶物をろ別、 ろ液を水 1 00mlで 2回洗浄し、 有機層を硫酸ナトリ ゥムで乾燥、 溶媒留去して得られた褐色オイル約 1. 9 gをカラムクロマトグラ フィ （シリカゲルノ酢酸ェチル十へキサン = 1 ： 1 ) により精製して淡黄色ァモ ルファス固体 0. 82 g (39%) を得た。
Ή-NMRppm (CDC 13, TMS) δ 1. 33 - 1. 53 (9 Η, m) ， 2. 7 7 (3H, s) ， 3. 20 ( 1 H， d， J = 14 H z) , 3. 9〜4. 2 (3 H, m) ， 5. 04 ( 1 H, s) ， 6. 26 ( 1 H, s) ， 7. 48 ( 1 H， s) ， 7. 93 ( 1 H, d, J = 8 H z ) , 8. 1 5 ( 1 H， d， J = 8H z) . 65- 2) 3, 3 , 5—トリメチルー 4—クロロー 6— 「 （ 1—ェチルー 5—ヒ ドロキシビラゾールー 4一ィル） カルポニル 1 チォクロマン一 1 , 1ージォキシ ドの合成
3， 3, 5—トリメチルー 4—クロ口一 6— （ 1—ェチルビラゾールー 5—ィ ルォキシカルボニル） ーチォクロマン一 1 , 1—ジォキシド 0. 8 g (2. 0m mo 1 ) と卜リエチルァミン 0. 24 g (2. 4mmo 1 ) をァセトニトリノレ 1 0mlに溶かし、 アセトンシアンヒドリン 5滴を加えて室温で 8時間撹拌し、 一 晚放置した。 反応混合物をエバボレー夕により濃縮し、 残渣を水に溶かして氷浴 で冷却した。 これに 5重量％塩酸を加えて pH 2とした後、 酢酸ェチル 80 ml で 2回抽出、 有機層を 1重量％塩酸 50ml、 水 50mlで洗浄、 硫酸ナトリウ ムで乾燥、 溶媒留去して淡黄色オイルに混ざった白色固体を得た。 これを少量の 酢酸ェチル十へキサン （= 1 : 1) で洗浄して白色固体 0. 36 g (45%) を 得た。 7 mp 1 56〜： L 60。C
Ή-NMRppm (CDC 13, TMS) : 61. 34 (3H, s) , 1. 44 (3H， s) ， 1. 46 (3H， t, J = 7Hz) ， 2. 54 (3H, s) ， 3. 1 9 ( 1 H， d， J= 1 3H z) , 4. 00 ( 1 H, d, J= 1 3 H z) , 4. 1 0 (2H, q, J = 7Hz) , 5. 00 ( 1 H, s) ， 7. 34 ( 1 H， s) ， 7. 6 1 ( 1 H， d， J = 8H z) , 7. 93 ( 1 H, d, J = 8Hz) .
I Rcm一1 (KB r) ; 3400， 3000， 1 7 50, 1 640, 1 3 1 0 FDMS : m/z = 396 (M", 1 00) ， 794 ( 1) ( C ' 8 H 2 , N2〇 4 S C 1としての理論値 =396)
(製造実施例 66) 3 , 3, 5—トリメチルー 4—ェチルチオ— 6— [ ( 1ーェ チルー 5—ヒドロキシピラゾール一 4—ィル） カルボニル] チォクロマン一 1， 1ージォキシド
66- 1 ) 3， 3 , 5—トリメチル一 4—ェチルチオ一 6— （ 1一ェチルビラゾ —ル一 5—ィルォキシカルボニル） チォクロマン一 1 , 1—ジォキシドの合成
3, 3， 5—トリメチル一4ーェチルチオ一 6—カルボキシチォクロマン一 1 , 1—ジォキシド 0. 32 g (0. 98mmo 1 ) を 1 , 2—ジクロロェ夕ン 3m 1に ¾濁し塩化チォニル 0. 2ml (2. 7 mmo 1 , 3 e q . ) を加えて 70 °Cで 3時問撹拌した。 反応混合物から溶媒を留去し、 残 ffiを四塩化炭素 50ml に溶かして更に溶媒留去を行い、 未反応の塩化チォニルを完全に除き、 淡 色ォ ィルとして酸クロリ ドを得た。
1ーェチルー 5—ヒドロキシビラゾール 0. 14 g ( 1. 3mmo 1 , 1. 3 e q. ) とトリエチルァミン 0. 1 3 g ( l . 3 mmo 1, 1. 3 e q. ) を TH F 3mlに溶かし、 氷浴で冷却した。 これに先に調製した酸クロリ ドの THF 1 ml溶液を徐々に滴下した。 反応混合物を室温で 3時間撹拌した後、 室温で一晩 放置した。 反応混合物を酢酸ェチル 100mlで希釈し、 水 50ml、 飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液 50ml、 水 50mlの順に洗浄し、 有機層を硫酸ナトリ ゥムで乾燥、 溶媒留去して得られた淡褐色オイルをカラムクロマトグラフィ （シ リカゲル/酢酸ェチル十へキサン = 1 ： 1) で精製して白色ペースト 0. 1 5 g (36%) を得た。 このものは室温で一晩放置すると白色固体になった。 'H-NMRppm (CDC 13, TMS) : 61. 1— 1. 5 ( 12H, m) , 2. 4〜2. 7 (2H, m) , 2. 76 (3H， s) , 3. 1 6 ( 1 H， d, J = 14Hz) , 3. 9〜4. 2 (4H, m) ， 6. 27 (1 H， d, J = 2 Hz) 7. 50 ( 1 H， d， J = 2H z) , 7. 90 ( 1 H, d, J = 9H z) , 8.
06 ( 1 H， d, J = 9Hz) .
66- 2) 3, 3 , 5—トリメチルー 4—ェチルチオ一 6— 「 （ 1 _ェチル— 5 ーヒドロキシビラゾールー 4—ィル） カルボニル， チォクロマン一 1， 1ージォ キシドの合成
3, 3, 5—トリメチルー 4ーェチルチオ— 6— （ 1—ェチルビラゾール一 5 —ィルォキシカルボ二ル） 一チォクロマン一 1， 1ージォキシド 0. 1 5 g (0. 36mmo 1) とトリエチルァミン 0. 04 g (0. 4 mmo 1 , 1. 1 e q. ) をァセトニトリル 2mlに溶かし、 アセトンシアンヒドリン 3滴を加えて室温で 30分間撹拌し、 一晩放置した。 反応混合物から を留去し、 残渣を水 20m 1に溶かして氷浴で冷却した。 5重量％塩酸を加えて pH 2に調整し、 生じた固 体を濾別、 水で洗浄、 減圧乾燥して白色固体 0. 1 0 g (66%) を得た。
mp 73〜77°C
Ή-NMRppm (CDC 13, TMS) ： 1. 1〜1. 5 ( 1 2 H, m) , 2. 4〜2. 6 (m) ， 2. 52 (s) (t o t a l 5H) , 3. 14 ( 1 H， d, J = 14H z) , 3. 9〜4. 2 (4H, m) , 7. 32 ( 1 H， s) , 7. 52 ( 1 H, d, J = 8Hz) ， 7. 88 ( 1 H, d, J = 8 H z) .
1 R em-1 (KB r) ; 3000, 1 730, 1 630, 1 300
(製造実施例 67) 3， 4ージクロロー 5—メチルー 6— ( 1—ェチルー 5— n 一プロパンスルホニルォキシビラゾールー 4—ィル） 力ルポ二ルチオクロマン一 1， 1ージォキシド
67- 1) 3, 4—ジクロロー 5—メチルー 6— （ 1ーェチルビラゾールー 5— ィル） ォキシカルボ二ルチオクロマン一 1 , 1 _ジォキシドの合成
3, 4—ジクロロー 5—メチル一 6—カルボキシチォクロマン一 1 , 1ージォ キシド 1. 5 g (4. 9mmo 1) を t—ァミルアルコール 5mlに溶解し、 1 ーェチルー 5—ヒドロキシビラゾール 1. 1 g ( 5. 3 mmo 1， 1. 2 e q. )、 N, N' —ジシクロへキシルカルポジイミ ド 1. l g (5. 3mmo 1, 1. 2 eq. ) を加え、 室温で 2. 5時間撹拌した。 反応終了後、 酢酸ェチル及びへキ サンで抽出し、 遊離した N, N5 ージシクロへキシル尿素を濾過した。 有機層を 減圧濃縮後、 カラムクロマトグラフィ （シリカゲル/酢酸ェチル） で精製し 3, 4ージクロ口— 5—メチルー 6— （ 1—ェチルビラゾールー 5—ィル） ォキシ力 ルポ二ルチオクロマン一 1， 1ージォキシド 1. 9 g (9 5%) を得た。
^-NMRppm (CDC 13, TMS) δ 1. 43 (3 Η, t ) ， 2. 7 7 (3H， s) , 3. 7〜4. 3 (4 H, m) , 5. 04 ( 1 H， ddd) ， 5. 60 ( 1 H, d) , 6. 28 ( 1 H， d) , 7. 47 ( 1 H, d) ， 7. 92 ( 1 H， s) ， 8. 18 ( 1 H， d) .
67-2) 3， 4ージクロ口一 5—メチルー 6— ( 1—ェチルー 5—ヒドロキシ ビラゾール一4—ィル） カルボ二ルチオクロマン一 1 , 1一ジォキシドの合成
3, 4—ジクロロ一 5—メチルー 6— （ 1ーェチルビラゾールー 5—ィル） ォ キシカルボ二ルチオクロマン一 1， 1ージォキシド 1. 9 g (4. 7mmo 1) をァセトニトリル 5mlに溶かし、 炭酸カリウム 0. 65 g (4. 7mmo 1 , 1 e q. ) とアセトンシアンヒドリン 0. 1 mlを加え室温で 1日間撹拌した。 反応終了後、 溶媒を留去した。 残ったオイルを酢酸ェチルに溶かし、 目的物を 5 重量％炭酸水素ナ卜リウム水溶液で抽出した。 得られた水溶液を氷浴中 2N—塩 酸を加え pH lにし、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無 水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を留去しすることにより 3， 4ージクロロー 5 一メチル一6— ( 1—ェチル一 5—ヒドロキシビラゾールー 4一ィル） カルボ二 ルチオクロマン一 1 , 1ージォキシド 1. l g (5 7%) を得た。
'H-NMRppm (ァセトン一 d6， TMS) : 5 1. 39 (3 H, t) , 2. 54 (3Η, s) , 3. 8〜4. 3 (4 Η， m) , 5. 30 ( 1 Η， m) ， 5. 90 ( 1Η， d) , 7. 32 ( 1 Η, s) ， 7. 72 ( 1 Η， d) ， 7. 89 ( 1 Η， d) .
I Rcm" (KB r) ; 3250, 2950, 1 620， 1 520, 1300, 1 120， 780
67- 3 )_3^ 4ージクロロー 5—メチルー 6— ( 1—ェチルー 5— η—プロパ ンスルホニルォキシビラゾールー 4一ィル） カルボ二ルチオクロマン一 1 , 1一 ジ才キシドの合成
3， 4ージクロロー 5—メチルー 6— （ 1ーェチルー 5—ヒドロキシビラゾ一 ルー 4—ィル） カルボ二ルチオクロマン一 1， 1ージォキシド 1. l g (2. 7 mmo 1) を塩化メチレン 5mlに溶解し、 続いて炭酸カリウム 0. 65 g (4 7mmo 1) を水 3 m 1に溶解して加え、 さらに n—プロパンスルホニルクロリ ド 0. 5ml (4. 7 mmo 1) 及び塩化べンジルトリェチルアンモニゥム 20 mg (0. 08mmo 1) を加え室温で 1日間反応させた。 反応終了後、 塩化メ チレン層を分取し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、 減圧下で溶媒を留去し、 3， 4—ジクロロー 5—メチルー 6— （ 1一ェチル一 5— n—プロパンスルホ二 ルォキシビラゾールー 4一ィル） カルボ二ルチオクロマン一 1， 1—ジォキシド 1. 2 g (50%) を得た。
Ή-NMRppm (CDC 13, TMS) δ 1. 1 8 (3Η, t) ， 1. 52 (3H, t) , 1. 9〜2· 3 (2Η, m) ， 2. 48 (3Η， s) ， 3. 6〜 3. 9 (2Η, m) , 4. 1〜4. 4 (4 Η, m) , 5. 08， （ 1 Η, dd d) , 5. 52 ( 1 H， d) , 7. 43 ( 1 H, s) ， 7. 57 ( 1 H, d) , 7. 90 ( 1 H， d) .
I R cm-1 (KB r) ; 2950, 1 680， 1 550, 1 380, 1300， 1 1 70, 1 1 30, 820
(製造実施例 68) 4— N—メチルァミノ— 5—メチルー 6— （ 1—ェチル— 5 ーヒドロキシビラゾールー 4一ィル） カルボ二ルチオクロマン一 1 , 1—ジォキ シド、 メチルァミン塩
4一クロロー 5—メチルー 6— ( 1—ェチルー 5—ヒドロキシビラゾール一 4 一ィル） カルボ二ルチオクロマン一 1 , 1ージォキシド 0. 8 g (2. 2 mmo 1) をメタノール 1. 2 mlに溶かし 40重量％メチルァミンメタノール溶液 1. 2ml ( l lmmo l, 5 e q. ) を室温で撹拌しながら加えた。 そして、 反応 温度を 50。Cで 4時間加熱撹拌した。 反応終了後、 反応溶液を減圧留去させ、 目 的物である 4一 N—メチルアミノー 5—メチル一6— ( 1—ェチル一5—ヒドロ キシビラゾールー 4一ィル） カルボ二ルチオクロマン一 1 , 1一ジォキシド、 メ チルァミン塩 1. 0 g (100%) を得た。
Ή-NMRppm (アセトン一 d6， TMS) : (51. 20 (3H， t) , 2. 36 (3Η， t) , 2. 48 (3Η， s) , 2. 0〜3. 0 (3H， m) ， 6. 81 ( 1 Η, s) , 7. 32 (1Η， d) , 7. 68 (1Η, d) .
IRcm'1 (KBr) ; 3600〜2300, 1620， 1290, 1130 (製造実施例 69) 4— N—メチルァミノ _5—メチルー 6— （1—ェチルー 5 —n—プロパンスルホニルォキシビラゾールー 4—ィル） カルボ二ルチオクロマ ンー 1 , 1ージォキシド
4一 N—メチルアミノー 5—メチルー 6— （1ーェチルー 5—ヒドロキシビラ ゾ一ルー 4一ィル） カルボ二ルチオクロマン一 1， 1ージォキシド 0. 66g (1. 7mmo 1) を塩化メチレン 3mlに溶解し、 続いて炭酸カリウム 0. 7 5 g (5. 4mmo 1 ) を水 2 m 1に溶解して加え、 さらに n—プロパンスルホ ニルクロリ ド 0. 6ml (5. 4 mmo 1) 及び塩化べンジルトリェチルアンモ ニゥム 20mg (0. 08mmo 1 ) を加え室温で 1日間反応させた。 反応終了 後、 塩化メチレン層を分取し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、 減圧下で溶 媒を留去し、 4一 N—メチルアミノー 5—メチルー 6— （1—ェチル一5— n— プロパンスルホニルォキシビラゾールー 4一ィル） 力ルポ二ルチオクロマン一 1 , 1ージォキシド 0. 36g (43%) を得た。
Ή-NMRppm (CDCla, TMS) : (51. 17 (3H, t) , 1. 50 (3 K, t) ， 2. 05 (2H, m) ， 2. 3〜2. 6 (2H, m) , 2. 40 (3H, s) ， 2. 50 (3 H, s) ， 3. 20 (lH， m) , 3. 64 ( 2 H, m) , 3. 8〜4. 0 (2H， m) , 4. 20 (2 H, q) , 7. 44 (1H, d) , 7. 46 ( 1 H， s) ， 7. 85 ( 1 H， d) .
IRcm- 1 (KBr) ; 3350, 2950， 1720, 1640， 1530，
1360, 1250, 1160
(製造実施例 70) 4- (N—メチル—N—メ トキシカルボニルァミノ） —5— メチルー 6— （ 1—ェチルー 5— n—プロパンスルホニルォキシビラゾール一 4 一ィル） カルボ二ルチオクロマン一 1 , 1—ジォキシド
4一 N—メチルァミノ一 5—メチルー 6— （ 1ーェチル一 5— n—プロパンス ルホニルォキシビラゾールー 4一ィル） カルボ二ルチオクロマン一 1 , 1ージォ キシド 0. 2 1 g (0. 45mmo 1) を塩化メチレン 2 m 1に溶解しビリジン 0. 07ml (0. 9mmo l， 2 e q. ) を加えた後、 クロロギ酸メチル 0. 07ml (0. 09mmo 1 , 2 e q . ) を氷冷中撹拌しながら加えた。 室温で 3時間撹拌した後、 塩化メチレン層を分取し、 2 N—塩酸及び飽和食塩水で洗浄 した。 そして、 無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、 減圧下で溶媒を留去するこ とにより 4一 （N—メチルー N—メ トキシカルボニルァミノ） 一 5—メチルー 6 - ( 1—ェチルー 5— n—プロパンスルホニル才キシピラゾールー 4一ィル） 力 ルボニルチオクロマン一 1， 1—ジォキシド 0. 1 3 g (55%) を得た。
mp 1 56〜 1 59。C
'H-NMRppm (CDC 13, TMS) δ 1. 1 9 (3 Η, t) , 1. 5 1 (3H, t) , 2. 15 (2 H， m) ， 2. 1 8 ( 3 H, s) ， 2. 60 ( 3 H, s) ， 2. 5〜2. 7 (2 H， m) ， 3. 40 ( 2 H, m) , 3. 75 ( 2 H, m) , 3. 76 (3H, s) , 4. 2 1 ( 2 H, q) ， 5. 76 ( 1 H， t ) , 7. 35 ( 1 H, s) , 7. 50 ( 1 H, d ) , 7. 98 ( 1 H, d) .
IRcm"1 (KB r) ; 29 50, 1 660, 1 280, 1 1 80, 1 1 60, 1 120
(製造実施例 7 1 ) 4— （N-メチルカルバモイル） ォキシ一 5—メチル— 6— ( 1ーェチル— 5— n—プロパンスルホニルォキシビラゾ一ルー 4一ィル） カル ボニルチオクロマン一 1 , 1ージォキシド
7 1 - 1 ) 4—ヒドロキシ一 5—メチルー 6— （ 1—ェチル一 5—ヒドロキシビ ラゾール— 4一ィル） カルボ二ルチオクロマン _ 1 , 1一ジォキシドの合成
4—ヒドロキシー 6—カルボキシ一 5—メチルチオクロマン一 1， 1一ジォキ シド 2. 0 g (7. 8mmo 1 ) を tーァミルアルコール 1 0 m 1に溶かし、 1 一ェチル一 5—ヒドロキシビラゾ一ル 1. 0 g (8. 6mmo 1 , 1. 1 e q. ) N， N' —ジシクロへキシルカルボジイミ ド 1. 8 g (8. 6mmo 1, 1. 1 eq. ) を加え、 室温で 3時間撹拌した。 その後、 炭酸カリウム 0. 8 g (5. 9mmo 1) を加えた。 そして、 80。Cまで温度を上げて、 6時間撹拌した。 反 応終了後、 溶媒を留去した。 残ったオイルを酢酸ェチルに溶かし、 目的物を 5重 量％炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した。 得られた水溶液を氷浴中 2N—塩酸 を加え pHを 1にし、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無 水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を留去する事により、 4ーヒ ドロキシー 5—メ チルー 6— ( 1—ェチル— 5—ヒドロキシビラゾールー 4一ィル） カルボニルチ ォクロマン一 1 , 1ージォキシド 2. 0 g (73%) を得た。
Ή-NMRppm (ァセトン一 d6， TMS) δ 1. 39 (3 Η, t) , 2.
50 (3H， s) ， 2. 5〜2. 8 (2 H, m) , 3. 30 ( 1 H， m) ， 3. 7〜4. 0 ( 1 H, m) ， 4. 05 (2 H， q) , 5. 20 (2 H, t ) ， 7. 34 ( 1 H， s) ， 7. 59 ( 1 H, d) ， 7. 8 1 ( 1 H， d) .
7 1 - 2) 4 - (N—メチルカルバモイル） ォキシ一 5—メチルー 6— （ 1—ェ チルー 5— n—プロパンスルホニルォキシビラゾールー 4—ィル） カルボニルチ ォクロマン一 1 , 1—ジォキシドの合成
4ーヒドロキシ一 5—メチルー 6— （ 1ーェチルー 5—ヒドロキシビラゾ一ル 一 4一ィル） カルボ二ルチオクロマン一 1 , 1—ジォキシド 0. 63 g ( l . 8 mmo 1) を THF 5mlに溶かし、 炭酸カリウム 0. 75 g (5. 4 mmo 1 , 3 e q . ) 、 メチルイソシァネート 0. 32ml (5. 4 mmo 1 , 3 e q . ) 、
1 8—クラウン一 6を 2 Omg加え、 40 °Cで 1時問加熱撹拌した。 反応終了後、 2N—塩酸で pHを 1にし、 酢 ¾ェチルで 2回抽出した。 有機層を飽和食塩水で 洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を留去した。
そして、 残ったオイルを塩化メチレン 5mlに溶解し、 続いて炭酸カリウム 0. 5 g ( 3. 6 mmo 1 ) を水 2 m 1に溶解して加え、 さらに n—プロパンスルホ ニルクロリ ド 0. 4ml (3. 6 mmo 1) 及び塩化べンジルトリェチルアンモ ニゥム 20mg (0. 08mmo 1) を加え室温で 1日間反応させた。 反応終了 後、 塩化メチレン層を分取し、 ^水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、 減圧下で溶 媒を留去した。 4一 （N—メチルカルバモイル） ォキシ一 5—メチルー 6— （ 1 ーェチルー 5— n—プロパンスルホニルォキシビラゾ一ルー 4一ィル） カルボ二 ルチオクロマン一 1， 1—ジォキシド 0. 57 g (60%) を得た。
'H-NMRppm (CDC la, TMS) δ 1. 1 7 (3Η, t) ， 1. 50
(3H， t) , 1. 9〜2. 3 (2H， m) ， 2. 29 (3H， s) ， 2. 5〜 O 97/12885
3. 5 (7H， m)， 3. 71 (2H, m) , 4. 21 (2H， q) , 4. 8 5 (lH， m) , 6. 10 (1H， bs) , 7. 40 ( 1 H, s) , 7. 52 (1H, d) ， 7. 90 (1H， d) ·
IRcm-1 (KBr) ; 2970, 1720, 1650， 1370, 1300, 1240, 1160, 1120
製造実施例 52~59で得られたチォクロマンカルボン酸および製造実施例 6 0〜71で得られたピラゾール誘導体を、 それぞれ対応させて表 28〜29に示 す。
表 2 8
Figure imgf000118_0001
表 2 9
Figure imgf000119_0001
(製造実施例 72 )
4ーメ トキシメチルー 5, 8—ジメチルー 6—カルボキシチォクロマン一 1, 1ージォキシド
72- 1) 6—ブロモ一4一 （トリメチルシロキシ） 一 4—シァノ一5, 8—ジ メチルチオクロマンの合成
窒素雰囲気下、 6—ブロモー 5, 8—ジメチルチオクロマン一 4一オン 2. 5 0 g ( 9. 22mmo l) 、 ョゥ化亜鉛 0. 15g (0. 46 mmo 1 ) の混合 物にトリメチルシリルシアニド 4. 60ml (36. 9 mmo 1) を加えた。 こ の混合物を 2日間室温で撹拌した。 この混合物をクロ口ホルムで希釈し、 飽和炭 酸水素ナ卜リウム水溶液で洗浄した。 有機相を無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、 濾 過後、 減圧下溶媒を留去することにより、 標題化合物 3. 53 gを粗製物として 得た。
Ή-NMR (CD C la, TMS) ： δ
0.26(3H，s),2.20(3H，s),2.72(3H，s)，2.7-2.9(2H，m),3.0- 3.2(2H，m)，7.36 (lH，s)
72-2) 5, 8—ジメチルー 4一カルボキシチォクロマンの合成
窒素雰囲気下、 6—ブロモー 4一 （トリメチルシロキシ） 一 4ーシァノー 5， 8—ジメチルチオクロマン 3. 00 g (8. 10mmo l) 、 塩化スズ （II) 二 水和物 7. 31 (32. 4mmo 1) , Omlと濃塩 ¾ 2 Omlの混合 物を加熱還流下、 57時間反応させた。 この混合物を室温まで冷却し、 クロロホ ルムで希釈し、 水相を分離した。 有機相から 2 N水酸化ナトリウム水溶液を抽出 し、 クロ口ホルムで洗浄した。 水相を 5重量％塩酸で pH 3に酸性化し、 クロ口 ホルムで抽出した。 抽出溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濾過後、 減圧下溶 媒を留去することにより、 標題化合物 1. 43g (収率 79%) を粗製物として 得た。
Ή-NMR (CD C 13、 TMS) ： δ
2,24(6H,s)，1.9-2.3(lH,m)，2.6-3.4(3H，in)，4.06(lH，t，J=3Hz),6.83(lH,d， J=7Kz)，6.99(lH,d，J=7Hz)
72-3) 4—ヒドロキシメチル一 5 , 8—ジメチルチオクロマンの合成 窒素雰囲気下、 水素化リチウムアルミニウム 0. 24 g (6. 43mmo 1) のジェチルェ一テル 5 ml溶液に 5， 8—ジメチルー 4一カルボキシチォクロマ ン 1. 43 g (6. 43mmo 1 ) とジェチルエーテル 5 m 1の混合溶液を室温 にて滴下し、 加熱還流下 6時間反応させた。 さらに、 水素化リチウムアルミニゥ ム 0. 24 g (6. 43mmo l) を加え、 加熱還流下 2時間反応させた。 この 混合物を室温まで冷やし、 徐々に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機相を飽 和食塩水で洗浄し、 次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濾過後、 減圧下溶媒を 留去することにより、 標題化合物 1. 32 g (収率 99%) を粗製物として得た。 ]H-NMR (CD C 13、 TMS) ： δ
1.5-2.1(2H,m)，2.21(3H，s)，2.31(3H,s)，2.4-3.5(5H，in)，3.69(lH,s),7.79(lH, d，J=8Hz)，7.92(lH,d,J=8Hz)
72-4) 4ーメ トキシメチル一 5 , 8—ジメチルチオクロマンの合成
4—ヒドロキシメチルー 5， 8—ジメチルーチォクロマン 1. 32 g (6. 3 3mmo 1) とメタノール 1 3 m 1の溶液に濃硫酸 0. 1 mlを加え、 加熱還流 下 10時間反応させた。 この混合物を室温まで冷やし、 氷水に注ぎ込み、 酢酸ェ チルで抽出した。 抽出溶液を水、 次いで飽和食塩水で洗浄した。 有機相を無水硫 酸ナトリウムで乾燥し、 滤過後、 減圧下溶 ¾を留去した。 残渣をカラムクロマト グラフィ一 （シリカゲル；へキサン/酢酸ェチル = 2/1 ) により精製して標 ® 化合物 0. 84 g (収率 60%) を得た。
Ή-NMR (CD C 13、 TMS) ： δ
1.5- 2.1(2H，m),2.21(3H，s)，2.27(3H,s)，3.0-3.8(5H,m)，3.37(3H,s),7.75 (lH，d,J=8Hz),7.88(lH,d,J=8Hz)
72- 5) 6—ァセチル一 4ーメ トキシメチルー 5 , 8—ジメチルチオクロマン の合成
4ーメ トキシメチルー 5， 8—ジメチルチオクロマン 0. 84 g (3. 78m mo 1) 、 塩化アルミニウム 0. 60 g (4. 54mmo 1) のジクロ口ェ夕ン の溶液に、 0。Cにて塩化ァセチル 0. 36 g (4. 54mmo 1) を滴下し、 さ らに 0eCで 1時間反応させた。 この混合溶液を氷水に注ぎ込み、 酢酸ェチルで抽 出した。 抽出溶液を飽和食塩水で洗浄し、 有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濾過後、 減圧下溶媒を留去することにより、 標題化合物 0. 30g (収率 30%) を粗製物として得た。
U MR (CD C 13、 TMS) ：
1.5-2.1(2H5m))2.25(3HJs),2.44(3H3s))2.54(3H,s)33.1-3.9(3H5m),3.37 (3H,s),7.33(lH,s)
72-6) 6—ァセチルー 4ーメ トキシメチルー 5 , 8—ジメチルチオクロマン ー1， 1一ジォキシドの合成
6—ァセチルー 4ーメ トキシメチル一 5 , 8—ジメチルチオクロマン 0. 30 g ( 1. lmmo l) 、 30重量％過酸化水素水溶液 0. 39mlと酢酸 0. 3 mlの混合溶液を 60°Cにて 2時間反応し、 さらに 80°Cにて 1時間反応させた。 この混合物を室温まで冷やし、 2重量％亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢 酸ェチルで抽出し飽和食塩水で洗浄した。 有機相を無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、 濾過後、 減圧下溶媒を留去することにより、 標題化合物 0. 32g (収率 94%) を粗製物として得た。
Ή-NMR (CD C la TMS) ： δ
1.8- 2.2(2H，m)，2.38(3H,s),2.57(3H,s),2.64(3H,s)，3.38(3H，s),3.3- 4.0 (5H,m),7.37(lH,s)
72-7) 4ーメ トキシメチルー 5, 8—ジ チルー 6—カルボキンチォクロマ ンー 1 , 1一ジォキシドの合成
6—ァセチルー 4—メ トキシメチルー 5 , 8—ジメチルチオクロマン一 1， 1 ージォキシド 0. 32g (l. lmmo 1) のジォキサン lmlの溶液に次亜塩 素酸ナトリウム水溶液 3. 8 mlを加え、 0°Cで 1時間反応させ、 さらに室温で —晚反応させた。 この混合物に 20重量％亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、 酢酸 ェチルで洗浄した。 水相を濃塩酸で酸性化し、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出溶液 を飽和食塩水で洗浄し、 有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濾過後、 減圧下 溶媒を留去することにより、 標題化合物 0. 24g (収率 75%) を粗製物とし て得た。
'Η— NMR (CDC13、 TMS) ： δ 1.8-2.2(2H,m),2.56(3H，s),2.64(3H,s),3.4-4.0(5H,m),7.83(lH，s)
(製造実施例 73)
4—プロパンスルホニルォキシ— 5—メチルー 6— （ 1ーェチルー 5—プロパ ンスルホニルォキシビラゾールー 4—ィルカルボニル） チォクロマン一 1 , 1一 ジォキシド
製造実施例 7 1で合成した 4ーヒドロキシー 5—メチルー 6— （ 1—ェチルー 5—ヒドロキシビラゾ一ルー 4—ィルカルボニル） チォクロマン一 1 , 1—ジォ キシドを用いて、 プロパンスルホニルクロリ ドを 2倍モル用いた以外は製造実施 例 6 1と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。 収率 7%。 このものの物性値を 表 3 1に示す。
(製造実施例 74)
4一 （N—メチル一N—プロパンスルホ二ルーアミノ） 一 5—メチル一6— ( 1—ェチルー 5—プロパンスルホニルォキシピラゾールー 4—ィルカルボニル） チォクロマン一 1 , 1ージォキシド
製造実施例 69で合成した 4一 N—メチルアミノー 5—メチル一6— ( 1ーェ チルー 5—プロパンスルホニルォキシビラゾ一ルー 4ーィルカルボニル） チォク ロマン一 1 , 1一ジォキシドを用いて、 製造実施例 6 1と同様の操作を行い、 標 题化合物を得た。 収率 1 5%。 二のものの物性 ίώを 3 1に示す。
(製造実施例 75 )
4ーェチルチオ一 5—メチルー 6— （ 1 , 3—ジメチル一 5— （4ーメチルフ ェニルスルホニルォキシ） ビラゾ一ル一 4—ィルカルボニル） チォクロマン一 1 , 1ージォキシド
製造実施例 53で合成した 4—ェチルチオ— 5—メチルー 6—カルボキシチォ クロマン一 1， 1一ジォキシドと 1， 3—ジメチルー 5—ヒドロキシビラゾ一ル を用いて製造実施例 62と同様の操作を行い、 得られた 4ーェチルチオ一 5—メ チルー 6— （ 1， 3—ジメチルー 5—ヒドロキシピラゾールー 4—ィルカルボ二 ル） チォクロマン一 1， 1ージォキシドと ρ—トルエンスルホニルクロリ ドを用 いて製造実施例 63と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。 収率は 54%であ つた。 このものの物性値を表 3 1に示す。 (製造実施例 7 6 )
4一クロロー 6— （ 1—ェチル— 5—ヒドロキシピラゾールー 4ーィルカルボ ニル） チォクロマン
4一クロロー 6—カルボキシチォクロマンを用いて製造実施例 6 2と同様の操 作を行い、 標題化合物を得た。 収率は 2 8 %であった。 このものの物性値を表 3 1に示す。
(製造実施例 7 7 )
4一クロロー 6— （ 1ーェチル一 5—ヒドロキシピラゾールー 4ーィルカルボ ニル） チォクロマン一 1 , 1—ジォキシド
4一クロ口一 6— （ 1—ェチルー 5—ヒドロキシビラゾールー 4ーィルカルボ ニル） チォクロマンを用いて製造実施例 5 2と同様の操作を行い、 標題化合物を 得た。 収率は 1 0 0 %であった。 このものの物性値を表 3 1に示す。
(製造実施例 7 8 )
4一ァセトアミ ド一 5 , 8—ジメチル一 6— （ 1—ェチルー 5—ヒドロキシビ ラソ'一ル一 4ーィルカルボニル） チォクロマン
4—ァセトアミ ドー 5， 8—ジメチルー 6—カルポキシチォクロマンを用いて 製造実施例 6 2と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。 収率は 8 0 %であった。 このものの物性値を表 3 1に示す。
(製造実施例 7 9 )
4一ァセトアミ ドー 5， 8—ジメチルー 6— （ 1ーェチルー 5—ヒドロキシビ ラゾール— 4ーィルカルボニル） チォクロマン一 1 , 1ージォキシド
4一ァセトアミ ドー 5 , 8—ジメチル一 6—カルボキシチォクロマン一 1 , 1 ージォキシドを用いて製造実施例 6 2と同様の操作を行い、 標題化合物を得た。 収率は 8 3 %であった。 このものの物性値を表 3 1に示す。
(製造実施例 8 0 )
4ーメトキシメチルー 5 , 8—ジメチルー 6— ( 1—ェチル一 5—ヒドロキシ ビラゾ一ルー 4ーィルカルボニル） チォクロマン一 1， 1—ジォキシド
製造実施例 7 2で得られた 4ーメ トキシメチル— 5， 8—ジメチルー 6—カル ボキシチォクロマン— 1 , 1ージォキシドを用いて製造実施例 6 2と同様の操作 を行い、 標題化合物を得た。 収率は 8 1 %であった。 このものの物性値を表 31 に示す。
(製造実施例 81)
6— （ 1ーェチルー 5—ヒドロキシピラゾールー 4—ィル） カルボ二ルー 3， 3—ビス （フロォロメチル） 一 5—メチルチオクロマン一 4一オン _ 1 , 1ージ ォキシド
3, 3—ビス （フ口才ロメチル） 一 6—カルボキシ一 5—メチルチオクロマン 一 4一オン一 1 , 1ージォキシド 0. 49 g (純度 68%、 1 , Ommo 1) を 1, 2—ジクロ口ェ夕ン 1 Omlに溶解し、 塩化チォニル◦. 1 5ml (2. 1 mmo 1) を加え、 1. 5時間 80°Cで加熱撹拌した。 溶媒および過剰の塩化チ ォニルを減圧留去した後、 ァセトニトリル 2. 5mlに溶解し、 あらかじめ調製 した 1—ェチルー 5—ヒドロキシピラゾール 0. 1 7 g ( 1. 5 mmo 1 ) とト リエチルァミン 0. 21ml ( 1. 5 mmo 1) のァセトニトリル溶液 2. 5 m 1を 0eCで滴下した。 そのまま 30分間撹拌した後、 室温に戻し 2時間撹拌した。 反応溶液に卜リエチルアミン 0. 2 1ml ( 1. 5 mmo 1 ) 、 アセトンシアン ヒドリン 0. 05ml (0. 55 mmo 1) を加え、 更に室温で 3時間撹拌した。 反応溶液に水、 10重量％水酸化ナトリウムを加え、 塩化メチレンで洗浄し、 水 層を濃塩酸により酸性化して、 塩化メチレンで抽出した。 無水硫駿ナトリウムで 乾燥し、 溶媒を減圧留去した後、 ガラス状物質を塩化メチレン 3ml、 水 3ml に溶解し、 炭酸カリウム 0. 12 g (0. 87 mmo 1) 、 塩化プロパンスルホ ニル 0. 10ml (0. 89 mmo 1) 、 塩化べンジルトリエチルアンモニゥム 触媒量を加え、 室温で 3時間撹拌した。 反応溶液に水、 10重量％塩酸を加え、 塩化メチレンで抽出した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した後、 ガラス状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1) で精製し、 淡黄色固体状の 6— ( 1—ェチル—5—ヒドロキシビラゾー ル—4一ィル） カルボ二ルー 3， 3—ビス （フロォロメチル） 一 5—メチルチオ クロマン一 4一オン一 1， 1 -ジォキシド 0. 12 g (収率 22%) を得た。 こ のものの物性値を表 31に示す。
製造実施例 73〜81で得られたピラゾール誘導体を表 30に示す。 表 3 0
Figure imgf000126_0001
OM S88ZI/ト 66d卜
CO
Figure imgf000127_0001
Figure imgf000127_0002
(除草剤実施例）
( 1 ) 除草剤の調製
担体としてタルク （商品名： ジークライ ト） 97重量部、 界面活性剤としてァ ルキルァリ一ルスルホン酸 （商品名：ネオべレックス、 花王アトラス （株） 製） 1. 5重量部およびノニオン型とァニオン型の界面活性剤 （商品名 ： ソルポール 80 OA, 東邦化学工業 （株） 製） 1. 5重量部を均一に粉砕混合して水和剤用 担体を得た。
この水和剤用担体 90重量部と上記製造実施例で得られた本発明化合物 10重 量部 （比較例については、 下記化合物 （D) , (A) , (C) および （B) 10重 量部） を均一に粉砕混合して除草剤を得た。
なお比較薬剤として用いた化合物 （D) は、 国際公開 WO 95/04054号 公報に開示されているものであり、 次の構造を有する。
Figure imgf000128_0001
化合物 （A) は、 WO 93/1803 1号公報に記載されている化合物であり 以下の構造を有する。
Figure imgf000128_0002
化合物 （C) は、 W095/04054号公報に記載されている化合物であり, 以下の構造を有する。
Figure imgf000129_0001
化合物 （B) は、 W093/1803 1号公報に記載されている化合物であり 以下の構造を有する。
Figure imgf000129_0002
除草効果および作物薬害は下記の基準に従って表示した,
(基準）
除草効果 残草重無処理比 [%]
0 8 1〜： 100
1 61〜80
2 4 1〜60
3 2 1〜40
4 1〜20
5 0
作物薬害 残草重無処理比 [%]
100
95〜99
+ 90〜94
+ + 80〜89
0〜79
で残草重無処理比 = (処理区の残草重/無処理区の残草重） X 100で求 めた < ( 2 ) 畑地土壌処理試験 1
畑地土壌を充墳した 1/5000アールワグネルポットに、 メヒシパ、 ノビエ、 ェノコログサ、 シャッターケーンまたはィヌホウズキ、 ォナモミ、 ィチビの雑草 種子およびトウモロコシの種子を播種し、 覆土後、 上記 （ 1) で得た所定量の除 草剤を水に想濁し、 2000リツトル/へクタール相当の液量で土壌表面に均一 に散布した。 その後、 室温内で育成し、 処理後 20日目に除草効果および作物へ の薬害を判定した。 結果を表 32に示す。 表 32
(土 ¾処理）
Figure imgf000130_0001
a.i.=有効成分 (active ingredientの略)
n.d. =not detectedの略 表 3 2の結果から、 畑地土壌処理において、 比較除草剤がイネ科雑草に対して 無効であるのに対し、 本発明の除草剤はいずれも、 広葉雑草のみならす、 イネ科 雑草に対してまで、 優れた除草効果を示すことがわかる。 また、 本発明除草剤は、 いずれもトウモロコシに対して優れた選択性を有することがわかる。
( 3 ) 茎葉処理試験 1
畑地土壌を充填した 1 / 5 0 0 0アールワグネルポヅ トにメヒシパ、 ノビエ、 ェノコログザ、 シャツ夕一ケ一ンまたはィヌホウズキ、 ォナモミ、 ィチビの雑草 種子およびトウモロコシの種子を播種し、 覆土後、 温室内で育成し、 これら植物 の 3〜4葉期に上記 （ 1 ) で得た所定量の除草剤を水に ¾濁し、 2 0 0 0リヅ ト ル /へク夕ール相当の液量で茎葉部へ均一にスプレー散布した。 その後温室内で 育成し、 処理後 3 0日目に除草効果および作物への薬害を判定した。 結果を表 3 3に示す。
表 33
(茎葉処理）
Figure imgf000132_0001
a.i-=有効成分 (active ingredientの略）
n.d. =not detectedの略
表 3 3の結果から、 茎葉処理において、 比較除草剤がイネ科雑草に対して無効 であるのに対し、 本発明の除草剤はいずれも、 広葉雑草のみならず、 イネ科雑草 に対してまで、 優れた除草効果を示すことが分かる。 また、 本発明除草剤は、 い ずれも トウモロコシに対して優れた選択性を有することがわかる。
( 4 ) 畑地土壌処理試験 2
畑地土壌を充填した 1 / 5 0 0 0アールのワグネルポヅ 卜に、 メヒシパ、 ノビ ェ、 ェノコログサ、 ォナモミ、 ィチビの雑草種子およびトウモロコシの種子を播 種し、 覆土後、 上記 （ 1 ) で得た所定量の所定の除草剤を水に懸濁して 2 0 0 0 リッ トル /ヘクタール相当の液量で土壌表面に均一に散布した。 その後、 温室内 で育成し処理後 2 0日目に除草効果および作物への薬害を判定した。 結果を表 3 4に示す。
表 3 4
( 土 ¾処理 ）
Figure imgf000134_0001
a. i. =有効成分 (active ingredient の略〉 表 3 4の結果から、 畑地土壌処理において、 除草剤比較例は除草効果が極めて 低いのに対し、 本発明の除草剤はいずれも、 イネ科、 広葉の広範な畑地雑草を低 薬量で選択的に防除できることが確認された。 また、 本発明の除草剤はいずれも トウモロコシに対して優れた選択性を有することがわかる。
( 5 ) 畑地茎葉処理試験 2
畑地土壌を充填した 1 / 5 0 0 0アールのワグネルポットに、 メヒシパ、 ノビ ェ、 ェノコログザ、 ォナモミ、 ィチビの雑草種子およびトウモロコシの種子を播 種し、 覆土後、 温室内で育成し、 これら植物の 3〜 4葉期に上記 （ 1 ) で得た所 定量の所定の除草剤を水に懸濁し 2 0 0 0リツ トル/ヘクタール相当の液量で茎 葉部へ均一にスプレー散布した。 その後温室内で育成し処理後 3 0日目に除草効 果および作物への薬害を判定した。 結果を表 3 5に示す。 表 3 5
( 筌菜 処理 ）
Figure imgf000135_0001
a. i. =有効成分 (active ingredient の略） 表 3 5の結果から、 茎葉処理において、 除草剤比較例は除草効果が極めて低い のに対し、 本発明の除草剤はいずれも、 広葉、 イネ科の広範な畑地雑草を低薬量 で選択的に防除できることが確認された。 また、 本発明の除草剤は、 いずれもト ゥモロコシに対して優れた選択性を有することがわかる。
( 6 ) 畑地土壌処理試験 3
畑地土壌を充填した 1 / 5◦ 0 0アールのワグネルポットに、 メヒシバ、 ノビ ェ、 ェノコログサ、 ィヌホウズキ、 ォナモミ、 ィチビの雑草種子およびトウモロ コシの種子を播種し、 覆土後、 上記 （ 1 ) で得た所定量の所定の除草剤を水に 濁して 2 0 0 0リツトル/へクタール相当の液量で土壌表面に均一に散布した。 その後、 温室内で育成し処理後 2 0日目に除草効果および作物への薬害を判定し た。 結果を表 3 6に示す。
3 6表
( 土壌処理 ）
Figure imgf000136_0001
a. ι· =有効成分 (active ingredient の略）
表 36の結果から、 畑地土壌処理において、 除草剤比較例は除草効果が低いの に対し、 本発明の除草剤である化合物番号 55の化合物は、 いずれも、 広範な畑 地雑草に除草効果を示す。 特に化合物 No.55はイネ科雑草に対しても除草効果 が優れている。 また、 本発明の除草剤はいずれも トウモロコシに対して優れた選 択性を有することがわかる。
(7) 畑地茎葉処理試験 3
畑地土壌を充填した 1/5000アールのワグネルポットに、 メヒシバ、 ノビ ェ、 ェノコログサ、 ィヌホウズキ、 ォナモミ、 ィチビの雑草種子およびトウモロ コシの種子を播種し、 覆土後、 温室内で育成し、 これら植物の 3〜 4葉期に上記 ( 1) で得た所定量の所定の除草剤を水に懸濁し 2000リツ トル/へクタール 相当の液量で茎葉部へ均一にスブレ一散布した。 その後温室内で育成し処理後 3 0曰目に除草効果および作物への薬害を判定した。 結果を表 37に示す。 表 37
( 茎葉 処理 ）
使用した 除 Xi 効 ¾ 作物薬害 化 合 物
No. (ι'- '· / メヒシバ ノビエ 二ノコ 1 ィヌホ ォナモミ i ィチビ トウモロ ヘクタ-ル） . ログサ ！ ゥズキ コシ
5 0 3 00 3 3 3 ！ 5 0
5
5 5 3 0 0 3 3 D 1 3 5 4 . 一 j
(B) I 3 00 1 0
t 0 ： 0 0 2 ；
a.ュ. =¾効成分 （active ingredient の ½)
表 3 7の結果から、 茎葉処理において、 除草剤比較例は、 除草効果が極めて低 いのに対し、 本発明の除草剤はいずれも、 広葉、 イネ科の広範な畑地雑草を低薬 量で選択的に防除できることが確認された。 また、 本発明の除草剤は、 いずれも トウモロコシに対して優れた選択性を有することがわかる。
產業上の利用可能性
本発明のビラゾ一ル誘導体は、 土壌処理および茎葉処理のいずれにおいてもト ゥモロコシ等の畑栽培作物に対して薬害を及ぼさず、 イネ科雑草および広葉雑草 等の広範な畑地雑草を低薬量で選択的に防除することができ、 畑地雑草用除草剤 の有効成分として極めて有用である。 また、 本発明の芳香族カルボン酸誘導体は、 このビラゾ一ル誘導体を製造するための中間体として好適である。

Claims

請求の範囲
1. 一般式 （I) で示されるビラゾ一ル誘導体またはその塩。 o=
Figure imgf000139_0001
{式中、
1 1は〇1〜（：4ァルキル基、 C2〜C 4アルケニル基または C 2〜( 4ハロアルケ二 ル基であり、
R2は水素原子、 C：〜 C4アルキル基、 C！〜（^ノ、口アルキル基または C2〜C 4アルコキシアルキル基であり、
Xは C】〜C4アルキル基、 C：〜 、口アルキル基、 c2〜c アルコキシアル キル基、 ハロゲン原子、 C1〜C;アルコキシ基または C >〜C 、口アルコキシ基 であり、
pは 0、 1または 2の整数であり、
R R Rsおよび R6はそれぞれ独立して水素^-了-、 （：，〜。^アルキル基、 C ,〜C 、口アルキル基、 C.，〜（^アルコキシアルキル基またはハロゲン原子で あり、 また R3または R 4は R 5または R 6と結台を形成してもよい。
nは 0、 1または 2の整数であり、
Qは水素原子または基一 A— B
[式中、 Aは
R7 0 R7
一 S—— 一 C— 一 C一 C— または 一 C
02
R8 R8
(式中、 R7および R8 ：それぞれ独立して水素原子または 〜 アルキル基） で表される基であり、
Bは C！〜 C！ 2アルキル基、 C 3~ C ,。シクロアルキル基または ノ Ym
-
(式中、 Y： Ci C*アルキル基、 〜(^アルコキシ基、 （^〜（^ハロアル キル基、 ニトロ基またはハロゲン原子、
m： 0〜3の整数） で表される基であり] 、
Zは、 下記 （a)、 （b) または （c) で表される基
Figure imgf000140_0001
( a) (b ) ( c )
[式 （a) 中の R9は酸素原子または硫黄原子であり、
式 （b) 中の R1Dはハロゲン原子、 ^〜^アルコキシ基、 C C4アルキル チォ基、 C2〜C6アルコキシアルキル基または R
Figure imgf000140_0002
( '\ R15はそれぞれ独立して水素原子、 素原子または (^〜( 4アルキル基、 R "は水素原子または C ,〜C4アルキル基、 RI7、 R18はそれぞれ独立して C4アルキル基、 （^〜〇4ハロアルキル基であり、 rは 0， 1， 2の整数） で表さ れる基であり、
R1 1は水素原子、 〜( 4アルキル基、 C：〜 C4アルコキシ基または
アルキルチオ基であり、 また R 3と結合を形成してもよい。
ただし R1 Qが C! CAアルコキシ基であり、 かつ R 11が水素原子である場合を除 式 （c) 中の qは 2〜4の整数であり、 R12および R13はそれぞれ独立して酸 素原子、 硫黄原子または一 CH2—を表す。 ] である。 }
2. 一般式 （1 1) で示される請求項 1に記載のビラゾ一ル誘導体またはその
Figure imgf000141_0001
{式中、
！^は ！〜 ァルキル基、 C2〜C アルケニル基または C 〜(： ハロアルケ二 ル基であり、
R2は水素原子、 （^〜( アルキル基、 〇1〜（^ハロァルキル基または02〜。 4アルコキシアルキル基であり、
Xは (^〜（^アルキル基、 （^〜(^ハロアルキル基、 C?〜C4アルコキシアル キル基、 ハロゲン原子、 C,〜C;アルコキシ基または C,〜C4ハロアルコキシ基 であり、
pは 0、 1または 2の整数であり、
R3、 R R5および R6はそれぞれ独立して水素原子、 アルキル基、 C,〜C4ハロアルキル基、 C 〜（： 4アルコキシアルキル基またはハロゲン原子で あり、 また R 3または R4は R 5または R 6と結合を形成してもよい。
nは 0、 1または 2の整数であり、
Qは水素原子または基一 A— B
[式中、 Aは
R7 0 R7
— S— — C—— 一 C——C— または ——C
02 、 ヽ I I
R8 R8
(式中、 R7および H8：それぞれ独立して水素原子または 〜。アルキル基） で表される基であり、
Bは C i〜 C , 2アルキル基、 C 3〜 C i Qシクロアルキル基または
Figure imgf000142_0001
(式中、 Y： C アルキル基、 （^〜（^アルコキシ基、 Ci〜C4ハロアル キル基、 ニトロ基またはハロゲン原子、
m： 0〜3の整数） で表される基であり] 、
Z1は、 下記 （a)、 （b— 1) または （c 1) で表される基
Figure imgf000142_0002
(a) (b - 1 ) (c- 1 )
[式 （a) 中の R9は酸素原子または硫黄原子であり、
式 （b— 1 ) 中の R19はハロゲン原子、 C,~C4アルコキシ基、 （：'〜^アル キルチオ基または 一 R17
Figure imgf000142_0003
0 0
II II
— S-R17 一 0— S一 R17 — 0— C一 R17 — 0-C-N— R17
( !\ R 15はそれぞれ独立して水素原子、 酸素原子または C,〜C4アルキル基、 R16は水素原子または 〜。アルキル基、 R17、 R18はそれぞれ独立して C,〜 C4アルキル基、 C,〜C4ハロアルキル基であり、 rは 0， 1 , 2の整数） で表さ れる基であり、
R2。は水素原子、 C,〜C 4アルキル基、 。1〜〇4ァルコキシ基または( 1〜(：4 アルキルチオ基であるか、 また R3と結合を形成してもよい。 但し、 R19が (^〜 C4アルコキシ基であり、 かつ R2°が水素原子である場合を除く。
式 （c一 1) 中の qは 2〜4の整数であり、 R12は酸素原子、 硫黄原子または 一 CH2—を表す。 ] である。 }
3. —般式 （I一 2) で示される請求項 1に記載のビラゾール誘導体またはその
RRCII
78一
Figure imgf000143_0001
{式中、 RRCII
7
1 1は〇1〜( 4ァルキル基、 C：〜 C 4アルケニル基または c2〜c 4ノヽロアルケ二 ル基であり、
R2は水素原子、 Ct C^アルキル基、 ノ、口アルキル基または C2〜C
4アルコキシアルキル基であり、
Xは C アルキル基、 C ,〜（：4ハロアルキル基、 C2〜C4アルコキシアル キル基、 ハロゲン原子、 （ ，〜（ ；アルコキシ Sまたは C：〜 c4ハロアルコキシ基 であり、
pは 0、 1または 2の整数であり、
R R R5および R6はそれそれ独立して水素原子、 〜（^アルキル基、 Ci〜C 、口アルキル基、 C2~C 4アルコキシアルキル基またはハロゲン原子で あり、 また R3または R4は R 5または R 6と結合を形成してもよい。
nは 0、 1または 2の整数であり、
Qは水素原子または基一 A— B
[式中、 Aは
0
II
■S— 一 C
02 (式中、 R7および R8 ：それぞれ独立して水素原子または 4アルキル基） で表される基であり、
Bは C！〜 C！ 2アルキル基、 C 3〜 C , Qシクロアルキル基または
(式中、 Y： C i〜C4アルキル基、 （^〜( 4アルコキシ基、 c1〜c4ハロアル キル基、 ニトロ基またはハロゲン原子、
m： 0〜3の整数） で表される基であり] 、
Z2は、 下記 （a)、 （b— 2) または （c— 1) で表される基
Figure imgf000144_0001
a (b-2) c一 1 )
[式 （a) 中の R9は酸素原子または硫黄原子であり、
式 （b— 2) 中の R21は（：，〜。 アルコキシ基または C,〜(： 4アルキルチオ基 であり、
式 （c一 1) 中の qは 2〜4の整数であり、 R12は酸素原子、 硫黄原子または 一 CH2—を表す。 ] である。 }
4. 一般式 （I一 3) で示される請求項 1に記載のビラゾール誘導体またはその
( 1-3)
Figure imgf000144_0002
{式中、 111は〇1〜〇4ァルキル基、 （：2〜〇4ァルケニル基または〇2〜04ハロァルケニ ル基であり、
R2は水素原子、 C,〜。アルキル基、 Ct C ノヽロアルキル基または C2〜C 4アルコキシアルキル基であり、
Xは C ! CAアルキル基、 C,〜C 、口アルキル基、 c2〜c4アルコキシアル キル基、 ハロゲン原子、 C ,〜C4アルコキシ基または（^〜(^ハロアルコキシ基 であり、
Pは 0、 1または 2の整数であり、
R3'、 R4'、 R5' および R6' はそれそれ独立して水素原子、 ^〜( ^アル キル基、 C !〜C4ハロアルキル基、 C?〜C 4アルコキシアルキル基またはハロゲ ン原子であり、
nは 0、 1または 2の整数であり、
Qは水素原子または基一 A— B
[式中、 Aは
— S—
02 、
Figure imgf000145_0001
(式中、 R7および R8 ：それぞれ独立して水素原子または。，〜（^アルキル基） で表される基であり、
Bは（：！〜（： 12アルキル基、 C3〜C 10シクロアルキル基または
Figure imgf000145_0002
(式中、 Y： C アルキル基、 C !〜C 4アルコキシ基、 、口アル キル基、 ニトロ基またはハロゲン原子、
m： 0〜3の整数） で表される基であり] 、
Z3は、 R22 23
て で表される基であり、 式中の R22はハロゲン原子、 アルキルチオ基、 C2〜C6ァ ルコキシアルキル基または 一 R — R17
Figure imgf000146_0001
(R'\ R15はそれぞれ独立して水素原子、 酸素原子または C! C^アルキル基、 R16は水素原子または (^〜〇4アルキル基、 R'7、 R'8はそれぞれ独立して C,〜 C4アルキル基、 C! C^ハロアルキル基であり、 rは 0， 1， 2の整数） で表さ れる基であり、
R23は水素原子または (：！〜 アルキル基であるか、 また R3' と結合を形成し てもよい。 }
5. —般式 （1— 4) で示される請求項 1に記載のビラゾール誘導体またはその
¾ιηο
Figure imgf000146_0002
{式中、
1 1は〇1〜〇4ァルキル基、 C 2〜(： 4アルケニル基または c2〜c4ハロアルケ二 ル基であり、
R2は水素原子、 C,〜C4アルキル基、 （^〜。^ハロアルキル基または C2〜C 4アルコキシアルキル基であり、
Xは（^〜（ 4アルキル基、 （^〜( 4ハロアルキル基、 c2〜c4アルコキシアル キル基、 ハロゲン原子、 （^〜（^アルコキシ基または ( ！〜 ヰハロアルコキシ基 であり、
Pは 0、 1または 2の整数であり、
R3/ 、 4/ 、 R5' および R6' はそれぞれ独立して水素原子、 C! C^アル キル基、 〇,〜〇 、口アルキル基、 C2〜C4アルコキシアルキル基またはハロゲ ン原子であり、
nは 0、 1または 2の整数であり、
Qは水素原子または基一 A— B
[式中、 Aは
— s——
02 、
Figure imgf000147_0001
(式中、 R7および Re ：それそれ独立して水素原子または（^〜（^アルキル基） で表される基であり、
Bは C !〜C 12アルキル基、 C3〜C >。シクロアルキル基または
Am
-
(式中、 Y： C i C アルキル基、 （：，〜。 アルコキシ基、 C,〜C 、口アル キル基、 ニトロ基またはハロゲン原子、
m： 0~3の整数） で表される基であり] 、
Z2は、 下記 （a)、 （b— 2) または （c— 1) で表される基
Figure imgf000147_0002
(a) (b-2 (c一 1 [式 （a) 中の： 9は酸素原子または硫黄原子であり、
式 （b— 2) 中の R21は C,〜C4アルコキシ基または (^〜( アルキルチオ基 であり、
式 （c一 1) 中の qは 2〜4の整数であり、 R12は酸素原子、 硫黄原子または 一 CH2—を表す。 ] である。 }
6. —般式 （1— 5) で示される請求項 1に記載のビラゾール誘導体またはその
（ 5 )
Figure imgf000148_0001
{式中、
1 1は〇1〜(：4ァルキル基、 C2〜C 4アルケニル基または C 2〜(： 4ハロアルケ二 ル基であり、
R2は水素原子、 C,〜(^アルキル基、 Ci C 、口アルキル基または C2〜C 4アルコキシアルキル基であり、
Xは C ,〜C アルキル基、 C：〜 c4ノヽロアルキル基、 c2〜c アルコキシアル キル基、 ハロゲン原子、 C!〜（^アルコキシ基または Ci~C4ハロアルコキシ基 であり、
pは 0、 1または 2の整数であり、
R3/、 R4/、 R5/ および R6' はそれぞれ独立して水素原子、 （^〜（：4アル キル基、 〇！〜〇 、口アルキル基、 C2〜C4アルコキシアルキル基またはハロゲ ン原子であり、
nは 0、 1または 2の整数であり、
Qは水素原子または基一 A— B
[式中、 Aは 0 R7 0 R7
II I II I
——s— — c—— 一 c——c— または 一 c—
02 、 、 I I
R8 R8
(式中、 R7および R8 ：それぞれ独立して水素原子または 〜（ 4アルキル基） で表される基であり、
Bは C アルキル基、 Cs d。シクロアルキル基または
Figure imgf000149_0001
(式中、 Υ： C！〜じ アルキル基、 （^〜（^アルコキシ基、 （ ！〜 ハロアル キル基、 ニトロ基またはハロゲン原子、
m： 0〜3の整数） で表される基であり] 、
Z4は、
Figure imgf000149_0002
で表される基であり、 式中の R22' はハロゲン原子、 C,〜( アルキルチオ基、 または R17
Figure imgf000149_0003
(R"、 R15はそれぞれ独立して水素原子、 酸素原子または ^〜(^アルキル基、 R16は水素原子または。！〜。^アルキル基、 R17、 R18はそれぞれ独立して ( ，〜 C4アルキル基、 （^〜（^ハロアルキル基であり、 rは 1 , 2の整数） で表される 基であり、
H23は水素原子または C,〜C;アルキル基であるか、 また R3' と結合を形成し てもよい。 ]
7. R1がメチル基またはェチル基である請求項 1に記載のビラゾ一ル誘導体また はその塩。
8. R2が水素またはメチル基である請求項 1に記載のビラゾール誘導体またはそ の塩。
9. R3、 R R5および R6がそれぞれ独立して水素原子、 塩素原子またはメチ ル基である請求項 1に記載のピラゾール誘導体またはその塩。
10. Xがメチル基または塩素原子である請求項 1に記載のピラゾール誘導体ま たはその塩。
1 1. Xがメ トキシ基である請求項 1に記載のビラゾ一ル誘導体またはその塩。
12. Xの置換位置がチォクロマン環上の 5位または 5位および 8位である請求 項 1に記載のビラゾール誘導体またはその塩。
1 3. nが 0または 2である請求項 1に記載のビラゾ一ル誘導体またはその塩。
14. Qが水素原子である請求項 1に記載のビラゾ一ル誘導体またはその塩。
1 5. Qが基一 A— Bであって、 Aがー S02—である請求項 1に記載のピラゾー ル誘導体またはその塩。
16. Qが基一 A— Bであって、 Bがェチル基または n_プロビル基である請求 項 1 5に記載のビラゾール誘導体またはその塩。
17. Bが式
で表される基であり、 Yがメチル基であり、 mが 1である請求項 15に記載のビ ラゾール誘導体またはその塩。
18. Z2が
Figure imgf000151_0001
で表される基であって、 qが 2であり、 R 12が酸素原子または硫黄原子である請 求項 5に記載のビラゾール誘導体またはその塩。
19. Z2がカルボニル基である請求項 5に記載のビラゾ一ル誘導体またはその塩 c
20. Z<が
Figure imgf000151_0002
で表される基であって、 R22' が塩素原子、 ェチルチオ基、 メチルァミノ基、 N ーメチルカルバモイルォキシ基または N—メチル— N—メ トキシカルボニルァミ ノ基である請求項 6に記載のビラゾ一ル誘導体またはその塩。
21. 請求項 1に記載の一般式 （I) で示されるビラゾ一ル誘導体およびその塩 の中から選ばれた少なくとも 1種を有効成分として含有する除草剤。
22. —般式 （Π) で示される芳香族カルボン酸誘導体またはその塩。
Figure imgf000152_0001
{式中、
Xは (^〜（^アルキル基、 C！〜 C 、口アルキル基、 C2〜C 4アルコキシアル キル基、 ハロゲン原子、 C！〜（^アルコキシ基または C 〜C 、口アルコキシ基 であり、
Pは 0、 1または 2の整数であり、
R3、 R R5および R6はそれぞれ独立して水素原子、 C,〜(： アルキル基、 C t〜C4ハロアルキル基、 c2〜c 4アルコキシアルキル基またはハロゲン原子で あり、 また R3または R4は R 5または R 6と結合を形成してもよい。
nは 0、 1または 2の整数であり、
Ζ' は、 下記 （a)、 （b' ) または （c) で表される基 CH2)q、
R9
II E. —Rii R ヽ ，Ri3
C .
(a) (b' ) (c ) [式 （a) 中の R9は酸素原子または硫黄原子であり、
式 （b' ) 中の R11は水素原子、 〜(^アルキル基、 C,〜C4アルコキシ基 または C! C アルキルチオ基であり、 また R3と結合を形成してもよい。
Eは水酸基、 ハロゲン原子、 ^〜(^アルコキシ基、 C,〜C4アルキルチオ基、 C2~C 6アルコキシアルキル基または
Figure imgf000153_0001
(R" R15はそれぞれ独立して水素原子、 酸素原子または ^ C アルキル基、
R16は水素原子または (^〜( ^アルキル基、 Ri7 R'8はそれぞれ独立して（：！〜 C4アルキル基、 （ ，〜。 ハロアルキル基であり、 rは 1， 2の整数） で表される 基であり、 また、 R1'と R3が結合を形成していない場合は、 Eは R3と結合を形 成してもよい。
ただし、 R'1が水素原子であり、 かつ Eが (^〜〇 アルコキシ基である場合を除
< o
式 （c) 中の qは 2 4の整数であり、 R:2および R13はそれそれ独立して酸 素原子、 硫黄原子または— CH2 を表す。 ] である。 }
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