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WO1997010213A1 - Derives de phenylpiperidine - Google Patents

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WO1997010213A1
WO1997010213A1 PCT/JP1996/002589 JP9602589W WO9710213A1 WO 1997010213 A1 WO1997010213 A1 WO 1997010213A1 JP 9602589 W JP9602589 W JP 9602589W WO 9710213 A1 WO9710213 A1 WO 9710213A1
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hydroxy
oxepin
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compound according
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Application number
PCT/JP1996/002589
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Inventor
Toshiaki Kumazawa
Hirokazu Koshimura
Shigeru Aono
Shunji Ichikawa
Shigeto Kitamura
Original Assignee
Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.
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Publication date
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Priority to AT96930358T priority patent/ATE218126T1/de
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Priority to EP96930358A priority patent/EP0974583B1/en
Priority to AU69439/96A priority patent/AU6943996A/en
Priority to CA002231773A priority patent/CA2231773A1/en
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    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to novel phenylpiperidine derivatives useful as analgesics.
  • non-steroidal anti-inflammatory drugs narcotic analgesics, or antagonistic analgesics have been used as analgesics, but new and useful analgesics with reduced side effects are required.
  • the following compounds are known as compounds having an analgesic action having a 4-hydroxy-4-phenylpyridino group.
  • a compound represented by the formula (A) is reported in European Journal of Pharmacology, Vol. 43, p. 53, 1977.
  • the present invention provides a compound of the formula (I)
  • R 5 represents hydrogen or lower alkyl.
  • R 1 represents hydrogen, lower alkyl, halogen, lower alkoxy or trifluoromethyl, and R 2 , R 3 and R 4 may be the same or different and represent hydrogen, lower alkyl or QR 6 (wherein Q is Represents a bond or a lower alkylene, and R 6 represents hydroxy, lower alkoxyalkoxy, lower alkoxy, lower alkoxythio, nitro, haigen, lower alkoxylanoxy, lower alkoxycarbonyl, lower alkoxycarbonyl, or lower carboxy). And a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the lower alkyl portion of lower alkyl, lower alkoxy, lower alkoxyalkoxy, lower alkyl group and lower alkoxycarbonyl has 1 to 6 carbon atoms which may be linear or branched.
  • the alkylene moiety of lower alkylene and lower alkoxyalkoxy is a divalent saturated aliphatic group having 1 to 6 carbon atoms, such as methylene, ethylene, trimethylene, propylene, tetramethylene, butylene, pentamethylene, amylene, Represents xamethylene, hexylene and the like.
  • the lower alkanoyl moiety in lower alkanoyl and lower alkynyloxy represents a straight or branched chain having 1 to 6 carbon atoms, for example, formyl, acetyl, propionyl, butylyl, isoptyryl, valeryl, and vivaloyl.
  • Halogen represents each atom of fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • the pharmacologically acceptable salts of compound (I) include, for example, inorganic salts such as hydrochloride, sulfate and phosphate, maleate, fumarate, oxalate, citrate, medicate, and the like.
  • Organic salts such as tansulfonate, or ammonium salts, lithium salts, sodium salts, potassium salts, magnesium salts, calcium salts and the like.
  • the starting compound (II) can be prepared, for example, by the method described in JP-A-2-250 or So Obtained accordingly.
  • the compound (III) is commercially available or can be obtained according to the method described in Collect. Czech. Chem. Co., un., Vol. 55, p. 828, 1990.
  • Compound (II) is dissolved in a solvent such as methylene chloride or chloroform in a solvent such as 1 to 10 equivalents of a halogenating agent such as thionyl chloride or phosphorus tribromide and, if necessary, 1 to 10 equivalents of triethylamine or pyridine.
  • a solvent such as methylene chloride or chloroform
  • a halogenating agent such as thionyl chloride or phosphorus tribromide and, if necessary, 1 to 10 equivalents of triethylamine or pyridine.
  • the obtained halide is dissolved in a solvent such as methylene chloride or chloroform, and if necessary, in the presence of a base such as 1 to 10 equivalents of triethylamine or pyridine, 1 to 10 equivalents of the compound (III)
  • a base such as 1 to 10 equivalents of triethylamine or pyridine
  • the desired compound (I) is obtained by reacting at an appropriate temperature between the boiling point of the solvent used and the solvent used for 30 minutes to 6 hours.
  • Compound (I) having various functional groups at R 2 , R 3 and R 4 can be prepared from compound (I) having another functional group by a known method (for example, Comprehensive 'Organic Transformation). It can also be obtained by functional group conversion according to omprehensive Organic Transformations), R. C. Larock (1989). The following steps can be given as examples of such a production method.
  • R 2a , R 3a and R are at least one of R 2 , R 3 and R 4, wherein R 6 is lower alkoxycarbonyl represents a group is, R 2b, R 3b and R 4b is at least one of the R 2, R 3 and R 6 hydrate u alkoxy in R 4, Q represents group a lower completion alkylene, R 2C , R 3C and R 4C represent at least one of R 2 , R 3 and R 4 in which R 6 is formyl)
  • the compound (I-11) is treated with 1 to 10 equivalents of a reducing agent such as lithium aluminum hydride in a solvent such as ether or tetrahydrofuran at a suitable temperature between 0 and the boiling point of the solvent used.
  • a reducing agent such as lithium aluminum hydride
  • a solvent such as ether or tetrahydrofuran
  • Compound (I-12) is dissolved in a solvent such as methylene chloride or chloroform with 1 to 10 equivalents of an oxidizing agent such as pyridinum chromatochromate or manganese dioxide. To obtain compound (I-13) by treatment at various temperatures o
  • Intermediates and target compounds in the above-mentioned production methods can be isolated and purified by purification methods commonly used in organic synthetic chemistry, for example, filtration, extraction, washing, drying, concentration, recrystallization, various chromatographies, and the like.
  • the intermediate can be subjected to the next reaction without purification.
  • compound (I) when it is desired to obtain a salt of compound (I), when compound (I) is obtained in the form of a salt, it may be purified as it is, and when compound (I) is obtained in a free form, it may be dissolved or suspended in an appropriate solvent. It may be made cloudy and formed by adding an acid or a base.
  • Compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof may be present in the form of an adduct with water or various solvents, and these adducts are also included in the present invention.
  • the compound (I) obtained by the above includes all possible stereoisomers or a mixture thereof.
  • Table 1 shows specific examples of the compound U) obtained by various production methods.
  • Test example 1 Analgesic effect evaluation test
  • mice Four to 12 male mice were used per group.
  • the test compound was orally administered (1 OmgZkg), 1 hour later, a 0.7% aqueous solution of acetic acid was intraperitoneally administered at 0.1 ml per 10 g body weight, and the number of writhing that appeared 5 minutes after 10 minutes was compared with the control group, and the inhibition rate was calculated.
  • Table 2 shows the results of representative compounds.
  • Compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof can be administered alone as it is, but is usually preferably provided as various pharmaceutical preparations.
  • the pharmaceutical preparations are used for animals and humans.
  • the administration route is preferably the one that is most effective in the treatment, and may be oral or parenteral such as rectal, buccal, subcutaneous, intramuscular, and intravenous.
  • Dosage forms include capsules, tablets, granules, powders, syrups, emulsions, suppositories, injections and the like.
  • Liquid preparations suitable for baking include water, sugars such as sucrose, sorbitol, fructose, glycols such as polyethylene glycol and propylene glycol, sesame oil 'olive oil' soybean oil And oils such as p-hydroxybenzoic acid esters, etc., and flavors such as bery flavor and peppermint.
  • sugars such as sucrose, sorbitol, fructose, glycols such as polyethylene glycol and propylene glycol, sesame oil 'olive oil' soybean oil And oils such as p-hydroxybenzoic acid esters, etc., and flavors such as bery flavor and peppermint.
  • Capsules, tablets, powders, granules, and the like include excipients such as lactose, glucose and sucrose mannite, disintegrants such as starch and sodium arginate, and lubricating agents such as magnesium stearate and talc.
  • Formulations suitable for parenteral administration comprise sterile aqueous preparations containing the active compounds, which are preferably isotonic with the blood of the recipient.
  • a solution for injection is prepared using a carrier composed of a salt solution, a glucose solution or a mixture of saline and a glucose solution.
  • Topical formulations are prepared by dissolving or suspending the active compound in one or more vehicles, for example, mineral oils, petroleum, polyhydric alcohols, or other bases used in topical pharmaceutical formulations.
  • Formulations for enteral administration are provided as suppositories using conventional carriers such as cocoa butter, hydrogenated fats, hydrogenated fatty carboxylic acids and the like.
  • the diluents, fillers, preservatives (including antioxidants), excipients, disintegrants, lubricants, binders, surfactants, plasticizers exemplified for the oral preparations It is also possible to add i or more auxiliary components selected from the above.
  • the usual dosage is 0.1 to 1 (] 0 OmgZ per day and the number of administrations is 1 It is preferable to administer once a day or in divided doses.
  • IR (Br) cm- ' 3400, 2960, 2805, 1600, 1565, 1480, 1320, 1250, 1225, 1000.
  • IR (CHC) cm- 1 3400.1647, 1507, 1368, 1247.1219, 1183.986, 928.
  • Fumaric acid (1.26 g) was added to a solution of ice-cooled compound 2 (4.17B) in isop ⁇ anol (80 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 8 hours. The precipitated crystals were collected by filtration and dried under reduced pressure to give the fumarate hydrate of Compound 2 (4, 14s) as white crystals.
  • Example 1 using 2-nitro-6,11-dihydroxybenzene [b, e] oxebine-11-all (1.87 g) and 4-hydroxy-4-phenylphenylperidine (2. Olg) Compound 11 (2.33 g) was obtained as pale yellow crystals in the same manner as in.
  • Example 1 was repeated using 2-methylthio-6,11-dihydroxybenzene [b, e] oxepin-11-ol (1.5 g) and 4-hydroxy-1-41-phenylbiperidine (1.3 g). In a similar manner, compound 12 (2.24 g) was obtained as white crystals.
  • Example 1 using 2-hydroxyethyl 1-hydroxy-1,6-dihydroxybenzene [b, e] oxebine (0.72 g) and 4-hydroxy4-41-phenylbiperidine (0.6 g). Compound 18 (0.97 g) was obtained as white crystals in the same manner as in.
  • IR (KBr) cm- 1 3465, 3010, 2950, 2830, 1715, 1580, 1475, 1300, 1215, 1140.
  • IR (KBr) cm ' 1 3650, 2800, 1570, 1490, 1220, 1110, 1050, 990.
  • IR (Br) cm- 1 3310, 2950, 2920, 2800, 1585, 1495, 1450, 1255, 1215, 1120.
  • Example 1 Using 10-, 11-dihydro-5H-dibenzo [ad] cycloheptene-15-all (1.2 g) and 4-hydroxy-14-phenylpyridine (1.18 g). Compound 28 (1.48 g) was obtained as white crystals in the same manner as in.
  • a tablet having the following composition is prepared by a conventional method.
  • a powder having the following composition is prepared by a conventional method.
  • a preparation having the following composition is prepared by a conventional method.
  • Stroller tray / Poo 0.1 ml Water is added to this to make the total amount 100 cc.
  • the present invention provides a phenylbiperidine derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof useful as an analgesic.

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  • Organic Chemistry (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

明 細 書
フヱニルピぺリジン誘導体
枝 分 s?
本発明は鎮痛薬として有用な新規フエ二ルピぺリ ジン誘導体に関する。
背 技 術
従来、 鎮痛薬として非ステロィ ド抗炎症薬、 麻薬性鎮痛薬、 あるいは拮抗性鎮 痛薬などが用いられてきたが、 それらの持つ副作用を低減した新しい有用な鎮痛 薬が求められている。
4ーヒ ドロキシー 4一フエ二ルピぺリジノ基を有し鎮痛作用を有する化合物と しては、 次のようなものが知られている。 例えば、 ョ一口ビアン ' ジャーナル' ブ * ファーマコ シー (European Journal of Pharmacology) 、 4 3巻、 5 3頁、 1 9 7 7年には、 式 （A) で表される化合物が報告されている。
Figure imgf000003_0001
また、 ョー□ビアン ' ジャーナル ' ォブ ' ファーマコロジー （European Journ al of Pharmacology) 、 7 2巻、 3 0 5頁、 1 9 8 1年には、 式 （B) で表され る化合物が報告されている。
Figure imgf000003_0002
さりに、 Izv. Vyssh. Uchebn. Zaved. , Khim. Khim. Tekhnol 、 2 1巻、 81 0頁、 1 9 7 8年には、 式 （C) で表される化合物が報告されている。
Figure imgf000004_0001
発 明 の 開 示
本発明は、 式 （ I )
Figure imgf000004_0002
(式中、 Xは CHまたは Nを表し、 Y— Zは CH2 —◦、 CH2 — S、 CH2 - CH2、 CH = CHまたは CONR5 (式中、 R5 は水素または低級アルキルを 表す） を表し、 R1 は水素、 低級アルキル、 ハロゲン、 低級アルコキシまたはト リフルォロメチルを表し、 R2、 R3 及び R4 は同一または異なって水素、 低級 アルキルまたは QR 6 (式中、 Qは単結合または低級アルキレンを表し、 R6 は ヒドロキシ、 低級了ルコキシアルコキシ、 低級アルコキシ、 低級了ルキルチオ、 ニトロ、 ハ iゲン、 低級了ルカノィルォキシ、 低級了ルコキシカルボニル、 低級 了ルカノィルまたはカルボキシを表す） を表す） で表されるフユ二ルビペリジン 誘導体またはその薬理学的に許容される塩に関する。
以下、 式 （ I ) で表される化合物を化合物 （ I ) と称し、 他の式で表される化 合物についても同様に称す。
式 （ 1 ) の各基の定義において、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 低級アルコ キシアルコキシ、 低級アルキルチ才及び低級アルコキシカルボニルの低級アルキ ル部分は、 直鎖または分岐していてもよい炭素数 1〜6の、 例えばメチル、 ェチ ル、 プロピル、 イ ソプロ ピル、 ブチル、 イソブチル、 sec —ブチル、 tert—ブチ ル、 ペンチル、 へキシル等を表す。 低級アルキレン及び低級アルコキシアルコキ シのアルキレン部分は、 炭素数 1〜6の 2価の飽和脂肪族基で、 例えばメチレン 、 ェチレン、 ト リメチレン、 プロピレン、 テ トラメチレン、 ブチレン、 ペンタメ チレン、 アミ レン、 へキサメチレン、 へキシレン等を表す。 低級アルカノィル及 び低級アル力ノィルォキシにおける低級了ルカノィル部分は直鎖または分岐して いてもよい炭素数 1〜 6の、 例えばホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 ブチリ ル、 イソプチリル、 バレリル、 ビバロイル等を表す。 ハロゲンはフッ素、 塩素、 臭素またはヨウ素の各原子を表す。
化合物 （ I ) の薬理学的に許容される塩としては、 例えば塩酸塩、 硫酸塩、 リ ン酸塩等の無機酸塩、 マレイン酸塩、 フマル酸塩、 シユウ酸塩、 クヱン酸塩、 メ タンスルホン酸塩等の有機酸塩、 あるいはアンモニゥム塩、 リチウム塩、 ナト リ ゥ厶塩、 カ リウム塩、 マグネシウム塩、 カルシウム塩等があげられる。
次に化合物 U ) の製造法について説明する。
なお、 以下に示す製造法において、 定義した基が実施方法の条件下で変化する かまたは方法を実施するのに不適切な場合、 有機合成化学で常用される保護基の 導入及び脱雜方法 [例えば、 プロテクティブ .グループス ' イ ン .オーガニック • シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis). グリーン（T. W. Green e)著、 ジョン ' ワイ リー ' アンド ·サンズ . ィ ンコーポレイテツ ド（John Wiley & Sons Inc.) ( 1 9 8 1年） 参照] を用いることにより、 目的化合物を得ること ができる。
製造法 1
Figure imgf000005_0001
(Π) (I)
(式中、 X、 Y— Z、 R' 、 R2 、 R3 及び R* は前記と同義である） 原料化合物 （ I I ) は、 例えば特開平 2— 2 5 0号公報に記載の方法またはそ れに準じて得られる。 また、 化合物 （ I I I ) は、 市販されているかまたは Coll ect. Czech. Chem. Co画 un. 、 5 5巻、 1 828頁、 1 990年に記載の方法に 準じて得られる。
化合物 （ I I ) を塩化メチレン、 クロロホルム等の溶媒中、 1~ 1 0当量の塩 化チォニル、 三臭化リン等のハロゲン化剤と必要ならば 1〜 1 0当量のト リエチ ル了ミン、 ピリジン等の塩基の存在下、 0 tから用いた溶媒の沸点の間の適宜な 温度で 30分〜 6時間反応させることにより、 対応するハロゲン化体を得る。 得 られたハロゲン化体を塩化メチレン、 ク ロホルム等の溶媒中、 必要ならば 1〜 1 0当量のト リェチル了ミン、 ピリジン等の塩基の存在下、 1〜 1 0当量の化合 物 （ I I I ) と O :から用いた溶媒の沸点の間の適宜な温度で 30分〜 6時間反 応させることにより、 目的とする化合物 （ I ) を得る。
製造法 2
R2 、 R3 及び R4 に各種の官能基を有する化合物 （ I ) は、 他の官能基を有 する化合物 （ I ) から、 公知の方法 （例えば、 コンプリへンシブ 'オーガニック • ト ランスフォーメーショ ンス し omprehensive Organic Transformations) 、 R . C. ラロック （L a r o c k) 著、 （ 1 989年） ） による官能基変換によつ ても得ることができる。 このような製造法の例として、 次の工程をあげることが できる。
Figure imgf000006_0001
(式中、 X、 Y— Z、 R 1 は前記と同義であり、 R2a、 R3a及び R "は少なくと も一つが前記の R 2 、 R3 及び R4 において R 6 が低級アルコキシカルボニルで ある基を表し、 R2b、 R3b及び R4bは少なくとも一つが前記の R2 、 R3 及び R 4 において R 6 がヒド uキシであり、 Qが低級了ルキレンである基 表し、 R2C 、 R3C及び R4Cは少なくとも一つが前記の R2 、 R3 及び R4 において R6 がホ ルミルである基を表す）
化合物 （ I一 1 ) をエーテル、 テトラヒ ド□フラン等の溶媒中、 1〜 10当量 の水素化リチウムアルミニゥム等の還元剤で、 0 :から用いた溶媒の沸点の間の 適宜な温度で処理することにより化合物 （I一 2) を得る。
化合物 （ I一 2 ) を塩化メチレン、 クロ口ホルム等の溶媒中、 1〜 1 0当量の ピリジニゥムクロ口クロメート、 二酸化マンガン等の酸化剤で、 一78t力、ら用 いた溶媒の沸点の間の適宜な温度で処理することにより化合物 （I一 3) を得る o
上記製造法における中間体及び目的化合物は有機合成化学において常用される 精製法、 例えば、 濾過、 抽出、 洗浄、 乾燥、 濃縮、 再結晶、 各種クロマトグラフ ィ一等により単離精製することができる。 また、 中間体においては特に精製する ことなく次の反応に供することも可能である。
化合物 （I) の塩を取得したいとき、 化合物 （I) が塩の形で得られる時には そのまま精製すればよく、 また、 遊雜の形で得られる場合には、 適当な溶媒に溶 解もしくは懸濁させ、 酸または塩基を加えて形成させればよい。
また、 化合物 （I) またはその薬理学的に許容される塩は、 水あるいは各種溶 媒との付加物の形で存在することもあるが、 これら付加物も本発明に包含される 上記製造法により得られる化合物 （I) には、 すべての可能な立体異性体また はこれらの混合物も包含される。 各種製造法によって得られる化合物 U ) の具 体例を第 1表に示す。
cn CO r o CO 00 CO 22〇〇〇CH 2H-
〇 〇 O o O O O O O o O 0 O o o o X
ェ 2ェ 2C0H- I ェ X I ェ X 1 X I ェ
O o o o o o o o o o o o o o o o
ェ X ェ ェ ェ 工 ェ X X X ェ
fvj ro ro ro
o o o o o o o o o o o o o ό o o
ェ ェ Ί3
Figure imgf000008_0001
YZ R-
¾ 1 第 1表 ( 2 )
Figure imgf000009_0001
化合物 X Y-Z R1 R2， R3, R4
17 CH CH2-0 H 2-CH2C02H
18 CH CH2-0 H 2-COCH3
19 CH CH2-0 H 2-CH2OH
20 CH CH2-〇 H 2-CHO
21 CH CH2-0 H 2-CH2CH2OH
22 CH CH2-0 H 2-CH(OH)CH3
23 CH CH2-0 3-CF3 2-C02CH3
24 CH CH2-0 3-CF3 2-CH2OH
25 CH CH2-0 H 2-CH3, 4-C02CH3
26 N CH2-0 H H
27 N CH2-0 H 2-CH3
28 CH CHゥ- Hゥ H H
29 CH CH=CH H H
30 CH CONH H H
31 CH CH2-〇 H 2-OCH2OCH3
32 CH CH2-0 H 2-OH
33 CH CH2-0 4-Br 2-CH3 次に化合物 （ I ) の薬理作用について説明する。
試験例 1 鎮痛作用評価試験
雄性マウスを一群 4〜 1 2匹用いた。 被検化合物を経口投与 （ 1 OmgZk g ) し、 1時間後に 0. 7 %酢酸水溶液を体重 1 0 gあたり 0. 1 m l腹腔内投与 し、 その 1 0分後から 5分間に発現するライジング数を対照群と比較し、 抑制率 を算出した。 代表的な化合物の結果を第 2表に示す。 第 2表
化合物 阻害率(％)
2 83
3 90
4 96
5 72
8 94
19 76
22 100
24 100
27 100 試験例 2 急性毒性試験
体重 2 0 ± 1 gの d d y系雄性マウスを用い、 被検化合物を腹腔内に投与した 。 投与 7日後の死亡状況を観察し、 最小死亡量 （MLD) を求めた。 代表的な化 合物の結果を第 3表に示す。 第 3表
化合物 MLD(mg/kg)
2 >100
3 >100
4 >100
5 >100
8 >100
19 >100
22 >100
24 >100 化合物 （ I ) またはその薬理学的に許容される塩は、 そのまま単独で投与する ことも可能であるが、 通常各種の医薬製剤として提供するのが好ましい。 また、 それら医薬製剤は、 動物および人に使用されるものである。
投与経路は、 治療に際し最も効果的なものを使用するのが好ましく、 経口また は例えば、 直腸内、 口腔内、 皮下、 筋肉内および静脈内等の非経口をあげること ができる。
投与形態としては、 カプセル剤、 錠剤、 顆粒剤、 散剤、 シロップ剤、 乳剤、 座 剤、 注射剤等がある。
柽ロ投与に適当な、 例えば乳剤およびシロップ剤のような液体調製物は、 水、 ショ糖 · ソルビッ ト ·果糖等の糖類、 ポリエチレングリコール · プロ ピレングリ コール等のグリコール類、 ゴマ油 'オリーブ油 '大豆油等の油類、 p—ヒドロキ シ安息香酸エステル類等の防腐剤、 ス ト口ベリ一フレーバー . ペパーミント等の フレーバー類等を使用して製造できる。 また、 カプセル剤、 錠剤、 散剤及び顆粒 剤等は、 乳糖 ·ブドウ糖 ' ショ糖 ' マンニッ ト等の賦形剤、 澱粉 · 了ルギン酸ソ ーダ等の崩壊剤、 ステァリン酸マグネシウム ·タルク等の滑沢剤、 ポリ ビニルァ ルコール · ヒ ドロキシプロ ピルセルロース · ゼラチン等の結合剤、 脂肪酸エステ ル等の界面活性剤、 グリセ リ ン等の可塑剤等を用いて製造できる。 非経口投与に適当な製剤は、 好ましくは受容者の血液と等張である活性化合物 を含む滅菌水性製剤からなる。 例えば、 注射剤は塩溶液、 ブドウ糖溶液または塩 水とブドウ糖溶液の混合物からなる担体等を用いて注射用の溶液を調製する。 局所製剤は、 活性化合物を 1種もしくはそれ以上の媒質、 例えば鉱油、 石油、 多価アルコールまたは局所医薬製剤に使用される他の基剤中に溶解または懸濁し て調製される。
腸内投与のための製剤は、 通常の担体、 例えばカカオ脂、 水素化脂肪、 水素化 脂肪カルボン酸等を用いて調製される座剤として提供される。
また、 これら非経口剤においても、 経口剤で例示した希釈剤、 番料、 防腐剤 （ 抗酸化剤を含む） 、 賦形剤、 崩壊剤、 滑沢剤、 結合剤、 界面活性剤、 可塑剤等か ら選択される i種もしくはそれ以上の補助成分を添加することもできる。
化合物 （ I ) またはその薬理学的に許容される塩の有効容量および投与回数は
、 投与形態、 患者の年令、 体重、 治療すべき症状の性質もしくは重篤度により異 なるが、 通常投与量は 1日当たり、 0. 1〜 1 (] 0 OmgZ人であり、 投与回数 は 1 日 1回または分割して投与するのが好ましい。
発明を実施するための最良の形態
実施例 1
1 1— (4—ヒ ドロキシ一 !—フヱ二ルビペリジン一 1—ィル） 一 6, 1 1— ジヒ ドロジべンゾ [b. e] ォキセビン （化合物 1 )
氷冷した 6. 1 1—ジヒ ドロジべンゾ [b, e] ォキセピン一 1 1一オール（4 .Og)の塩化メチレン（80ml)懸濁液に、 塩化チォニル（2.了 4ml)を加え、 室温で 1時 間撹拌した。 反応混合物を減圧下濃縮し、 1 1一クロ□一 6 , 1 1—ジヒドロジ ベンゾ [b, e] ォキセピンを油状物質として得た。 この物質全量を単雜精製す ることなく、 次の反応に用いた。
氷冷した 4ーヒ ドロキシ— 4一フエニルピぺリ ジン（5. Og)の塩化メチレン（30m 1)溶液に、 ト リェチル了ミ ン（5ml) 及び上記の 1 1 ーク D ロー 6, 1 1 —ジヒ ド ジベンソ' [b, e ] ォキセピンの塩化メチレン溶液（20ml)を加え、 室温で一晩 撹拌した。 反応混合物に水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和食塩 水で洗浄、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （へキサン ：酢酸ェチル = 1 0 : 1 ) で精製し、 化合物 1 (3 .92g) を白色結晶として得た。
融点： 163-165 t:
元素分析 （％) C25H25N02 として
C H N
計算値； 80.83 6.78 3.77
測定値； 80.75 7.04 3.70
IR( Br) cm- ':3400, 2960, 2805, 1600, 1565, 1480, 1320, 1250, 1225, 1000.
'H-NM (CDC13) (5,ppm) ： 1.60-1.80 (tn, 2H), 1.91-2.17 (m, 2H), 2.35-2.50 (m, 2H), 2.57-2.68 (m, 1H)， 2.76-2.87 (m, 1H), 3.99 (s,- 1H), 4.73 (d, 1H, J = 1 1.2 Hz), 6.75-6.85 (m, 2H), 6.94 (d, 1H, J = 11.2 Hz), 7.12-7.39 (m, 9H), 7 .43-7.50 (m, 2H).
実施例 2
1 1 - (4—ヒ ドロキシ一 4—フエ二ルビペリジン一 1一ィル） 一 2—メチル -6, 1 1ージヒ ドロジべンゾ [b, e] ォキセピン （化合物 2)
化合物 2 (工程 A)
2—メチル一6, 1 1—ジヒ ドロジべンゾ [b, e] ォキセビン一 1 1—ォー ル（4.0g)及び 4ーヒ ドロキシー 4—フヱ二ルピぺリジン（3.8g)を用い、 実施例 1 と同様の方法により、 化合物 2 (5.47g) を無色シロップ状物質として得た。
IR(CHC ) cm -1 ： 3400.1647, 1507, 1368, 1247.1219, 1183.986, 928.
'H-NMR(CDC13) (d,PPm) ： 1.64- 1.79 (in, 2H), 1.93-2.13 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.36-2.46 (m, 2H)， 2.60-2.64 (m, 1H), 2.80-2.84 (tn, 1H), 3.94(s. 1H). 4.71 (d, 1H, J = 11.6 Hz), 6.69-6.72 (m, 1H), 6.89(d, 1H, J = 11.6 Hz), 6.96-6 .99 (m, 2H), 7.20-7.37 (m, 7H), 7.46-7.49 (m, 2H).
化合物 2のフマル酸塩 (工程 B)
氷冷した化合物 2 (4.17B) のィソプ□パノール（80ml)溶液にフマル酸（1.26g) を加え、 室温で 8時間撹拌した。 析出した結晶を濾取、 減圧乾煥し、 化合物 2の フマル酸塩水和物 (4, 14s) を白色結晶として得た。
融点： 180.5-181.5 元素分析 （％) C26H27N〇2 · Ha 0 · C 4 〇< として
C H N
計算値； 69.35 6.40 2.70
測定値； 69.37 6.71 2.42
実施例 3
1 1 — [ 4—ヒ ドロキシー 4一 ( 3一メチルフエニル） ピぺリ ジン一 1 —ィル ] — 2—メチル一 6， 1 1 ージヒ ドロジべンゾ [b， e] ォキセピン （化合物 3 )
化合物 3
2—メチルー 6， 1 1 —ジヒ ドロジべンゾ [b， e] ォキセビン一 1 一オール (0.9g)及び 4ーヒ ドロキシー 4一 （ 3—メチルフヱニル） ピぺリ ジン（0.92g) を 用い、 実施例 1と同様の方法により、 化合物 3 (0.95g) をアモルファス状物質と して得た。
IR( CHC13) cm -':3500, 2910, 1500, 1260.1220, 1200, 1120, 1045, 1010.
■H-N RiCDCh) (d,ppm) 1.62-1.76 (m, 2H), 1.92-2.16 (m, 2H), 2.40-2.46 (m, 2H), 2.59-2.63 (m, 1H), 2.79-2.83 (m, 1H), 3.94 (s, 1H), 4.71 (d, 1H, J = 1 1.4 Hz), 6.69-6.72 (m, 1H), 6.90 (d, 1H, J 二 11.4 Hz), 6.95-6.98 (m, 1H), 7 .05-7.07 (m, 1H), 7.20-7.35 (m, 8H).
化合物 3のフマル酸塩
化合物 3 (0.95g) 及びフマル酸（0.28g) を用い、 実施例 2の工程 Bと同様の方 法により、 化合物 3の 0.5 フマル酸塩 0.2 水和物（1.09g) を白色結晶として得た 融点： 197.5-198 t
元素分析 （％) C2,H29 O= · 0.2 H, 0 · 0.5 C4 H, 〇4 とし- C H
計算値； 了 1.了 1 6.48 2.70
測定値； 71.77 6.59 2.67
実施例 4
1 1 一 「 4ーヒ ドロキシー 4 3— ト リフルォロメチルフヱニル） ピベリジ ンー 1 —ィル] 一 2—メチルー 6, 1 1 —ジヒ ドロジべンゾ [b， e] ォキセピ ン （化合物 4 )
化合物 4
2—メチルー 6, 1 1 —ジヒ ドロジべンゾ [b， e] ォキセビン一 1 一オール (3.28g) 及び 4—ヒ ドロキシ一 4— ( 3—ト リフルォ口メチルフエニル） ピペリ ジン U.27g) を用い、 実施例 1 と同様の方法により、 化合物 4 (3.54g) を了モル ファス状物質として得た。
IR(CHC13) cm -':3642,2812, 1498, 1333.1169, 1133, 1095.990.
'H-N R(CDC13) (d,ppm) ： 1.64-1.79 (m, 2H), 1.94-2.08 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.35-2.44 (m, 2H), 2.63-2.67 (m, 1H), 2.84- 2.86 n, 1H), 3.95(s, 1H), 4.72 (d, 1H, J = 11.5 Hz), 6.72(d, 1H， J = 8.3 Hz), 6.86 (d, 111, J = 11.5 Hz) , 6.96-7.00 (m, 2H), 7.23-7.31 (m, 4H), 7.41-7.52 (m, 2H), 7.65 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.75 (s, 1H).
化合物 4の硫酸塩
化合物 4 (3.44g) 及び濃硫酸（0.32ml)を用い、 実施例 2の工程 Bと同様の方法 により、 化合物 4の硫酸塩 (3.86g) を白色結晶として得た。
融点： 187.5-188 t
元素分析 （％) C27H26F3 N02 H2 S04 として
C H N
計算値； 58.79 5.12 2.54
測定値； 58.91 5.18 2.67
実施例 5
1 1 一 [ 4— (4 クロ口フエニル） 一 4—ヒ ドロキシピペリジン一 1 ーィル
] - 2—メチルー 6 1 1 ージヒ ドロジべンソ' [b, e] ォキセピン （化合物 5 化合物 5
2—メチル一 6, 1 1 —ジヒ ドロジべンゾ [ b， e ] ォ丰セピン一 1 1 ーォー ル（1.50g) 及び 4一 （4ークロロフヱニル） 一 4 ーヒ ドロキシピペリ ジン（1.68g ) を用い、 実施例 1と同様の方法により、 化合物 5 (3.01g) を無色シ σップ状物 質として得た。
IR(CHC13) cm :3375, 1643, 1507, 1368, 1253, 1220, 1183, 1030, 984.
'H-N R(CDC13) (5,ppm) ： 1.57-1.74(m, 2H), 1.88-2.09 (m, 2H), 2.24(s, 3H),
2.33-2.43 (m, 2H), 2.59-2.64 (m, 1H), 2.80-2.84 (m, 1H), 3.93 (s, 1H), 4.70 (d, 1H, J = 11.6 Hz), 6.71 (d, 1H, J - 7.9 Hz), 6.86 (d, 1H, J = 11.6 Hz),
6.95-6.99 (m, 2H), 7.21-7.31 (m, 6H), 7.36-7.43 (m, 2H).
化合物 5のフマル酸塩
化合物 5 (2.0g)及びフマル酸 (0.55g) を用い、 実施例 2の工程 Bと同様の方法 により、 化合物 5のフマル酸塩（1.6g)を白色結晶として得た。
融点： 188-190 t:
元素分析 （％) C26H26C 1 N〇2 · C4 H4 04 として
C H N
計算値； 67.22 5.64 2.61
測定値； 67.06 5.68 2.65
実施例 6
1 1一 [4—ヒ ドロキシ一 4— (2—メ トキシフエニル） ピぺリジン一 1—ィ ル] —2—メチル一6, 1 1—ジヒ ドロジべンゾ [b， e] ォキセピン （化合物 6)
2—メチル一6, 1 1—ジヒ ドロジべンゾ [ b, e] ォキセピン一 1 1—ォー ル（3.38g) 及び 4—ヒ ドロキシ一 4— (2—メ トキシフヱニル） ピぺリジン（3.5 g)を用い、 実施例 1と同様の方法により、 化合物 6 (1.84g) を白色結晶として得 融点： 200-201 で
元素分忻 （％) C2 H29N03 - 0.2 (CH3 ) 2 CH〇Hとして
C H X
計算値； 77.69 7.35 3.21
測定値； 77.70 7.43 3.31
I (KBr) cm"1 :3550, 2950, 2920, 1595, 1580, 1495, 1460, 1225, 1125, 1015.
'H-NMR(CDC13) (5, ppm) ： 1.90-2.06 (m, 4H), 2.24 (s, 3H), 2.44-2.62 (m, 3H)， 2.71-2.78 (m, 1H)， 3.87(s, 3H), 3.95 (s, 1H), 4.67 (d, 1H, J = 11.5 Hz), 6 .67-6.73 (n, 1H), 6.87-6.97 (m, 5H), 7.18-7.30 (m, 6H).
実施例？
1 1 — [ 4—ヒ ドロキシ一 4— ( 3—メ トキシフヱニル） ピぺリジン一 1 ーィ ル ] ー 2—メチルー 6， 1 1 ージヒ ドロジべンゾ [ b, e] ォキセピン （化合物 7 )
2—メチル一 6, 1 1 —ジヒ ドロジべンゾ [b. e] ォキセピン一 1 1 ーォ ール（1.64g) 及び 4ーヒ ドロキシー 4— (3—メ トキシフヱニル） ビぺリジン（1 .5g)を用い、 実施例 1と同様の方法により、 化合物 7 (1.69g) を得た。
融点： 157-158 t:
元素分析 （％) C2,H29N03 - 0.2 H2 〇として
C H N
計算値； 77.37 7.03 3.34
測定値； ΊΊ.39 7.14 3.34
IR( Br) cm-' :3490, 2945,2915, 2810, 1600, 1500, 1260, 1220, 1015.
'H-N R(CDC13) (5,ppm) ： 1.61-1.77 (m, 2H), 1.91-2.12 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.35-2.45 (br, 2H)， 2.59-2.63 (m, 1H)， 2.79-2.85 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.9 4(s， 1H), 4.71(d, 1H， J = 11.5 Hz), 6.69-6.73 (m, 1H), 6.76-6.81 (m, 110, 6.89 (d, 1H, J = 11.5 Hz), 6.96-7.06 (m, 4H), 7.21-7.35 (m, 5H).
実施例 8
2—ェチルー 1 1 一 （ 4ーヒ ド□キシー 4—フヱニルビペリジン一 1 —ィル） - 6, 1 1 ージヒ ド Dジベンゾ [b， e] ォキセピン （化合物 8)
化合物 8
2—ェチルー 6, 1 1 —ジヒ ドロジべンゾ [b, e] ォキセピン一 1 1 —ォ一 ル（3.67g) 及び 4 ーヒ ドロキシー 4一フユ二ルビペリジン（3.55g) を用 、 実施 例 1と同様の方法により、 化合物 8 (5.12g) をアモルファス状物質として得た。
IR(CHC13) cm -':3450, 2960, 2810, 1605, 1495, 1445, 1255, 1225, 1120, 1010.
'H-NMR(D S0-d6) ((5, ppm) ： 1.14(t, 3H, J = 7.6 Hz), 1.51-1.61 (m, 2H), 1, 7 2-1.93 (m, 2H), 2.42-2.62 (m, 6H), 4.06 (s, 1H)， 4.76(d, 1H, J = 11.6 Hz), 6.63 (s, 2H), 6.67(d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.77(d, 1H, J = 11.5 Hz), 6.99-7.0 5(m, 2H), 7.15-7.20 (m, 2H), 7.25-7.40 (m, 6H)， 7.44-7.47 (m, 2H).
化合物 8のフマル酸塩
化合物 8 (3.0g)及びフマル酸（0.87g) を用い、 実施例 2の工程 Bと同様の方法 により、 化合物 8のフマル酸塩 0.5水和物（2.6g)を白色結晶として得た。
融点： 159-160 °
元素分析 （％) C27 H29N02 - 0.5 H2 0 · C, H 4 04 として
C H N
計算値； 70.97 6.53 2.72
測定値； 70.70 6.79 2.67
実施例 9
2—ブロモー 1 1一 （ 4ーヒ ドロキシー 4一フエ二ルビペリジン一 1—ィル） -6, 1 1—ジヒ ドロジべンゾ [ b， e] ォキセピン （化合物 9)
2—ブロモー 6， 1 1ージヒ ドロジべンゾ [ b， e] ォキセピン一 1 1ーォ一 ル（1.5g)及び 4—ヒ ドロキシ一 4—フユ二ルピぺリジン（1. lg)を用い、 実施例 1 と同様の方法により、 化合物 9 (1.39g) をアモルファス状物質として得た。
IR(CHC13) cm "':3400, 2948, 2800, 1590, 1405, 1254, 1227, 1202, 1120, 1010.
'H-NMR(CDC13) (d, pPm) ： 1.66-1.80 (m, 2H), 1.92-2.17 (m, 2H), 2.39-2.48 (m,
2H), 2.53-2.61 (m, 1H), 3.92(s, 1H), 4. T3(d, 1H, J = 11.5 Hz), 6.69 (d, 1 H, J = 8.9Hz), 6.89 (d, 1H, J = 11.5 Hz), 7.22-7.39 (m, 911), 7.46 (m, 2H). i Q
3—ブロモー 1 1— ( 4ーヒ ドロキシー 4—フヱニルビペリ ジン一 1一ィル） -6, 1 1—ジヒ ドロジべンゾ [b， e] ォキセピン （化合物 1 0 )
化合物 1 0
3—ブロモ一 6， 1 1ージヒ ドロジべンソ " [ b， 〔〕： ォキセビン一 1 i—ォー ル（1.5g)及び 4ーヒ ドロキシー 4一フヱニルビペリジン（1.0g)を用い、 実施例 1 と同様の方法により、 化合物 1 0 (1.3g)をアモルファス状物質として得た。
I (CHC13) cm :3500, 948, 2810.1720.1590, 1480, 1405, 1290, 1220, 1010.
,H-NM (CDCl3)(5,PPm) ： 1.65-1.78 (m, 2H), 1.92-2.17 (m, 2H), 2.35-2. 6k 2H), 2.58-2.62 (m, 1H), 2.77-2.81 (m, 1H), 3.95 (s, 1H), 4.73 (d, 1H， J = 1 1.5 Hz), 6.89-7.03 (m, 3H), 7.22-7.37 (m, 7H), 7.44-T.49 (m, 2H).
化合物 1 0のシユウ酸塩
化合物 1 0 (1.3g)及びシユウ酸（0.3g)を用い、 実施例 2の工程 Bと同様の方法 により、 化合物 1 0のシユウ酸塩 0.6 水和物（1.3g)を白色結晶として得た。
融点： 111.5-115 t
元素分析 （％) C ； H24B r NO 0.6 H2 0 · C2 H2 04 として
C H N
計算値； 58.83 4.97 2.54
測定値： 58.57 4.90 2.29 〔/
実施例 1 1
1 1一 （ 4ーヒ ド□キシ. 4一フエ二ルビペリジン一 1一ィル） 一 2—ニ トロ -6, 1 1ージヒ ドロジべンゾ [b. e] ォキセピン （化合物 1 1 )
2—ニトロ一 6, 1 1—ジヒ ドロジべンゾ [b, e] ォキセビン一 1 1ーォー ル（1.87g) 及び 4ーヒ ドロキシー 4—フエ二ルビペリジン（2. Olg) を用い、 実施 例 1と同様の方法により、 化合物 1 1 (2.33g) を淡黄色結晶として得た。
融点： 111.5-114
元素分析 （％) C25H; N2 O 4 · (CH3 ) 2 C HOHとして
C H N
計算値； 70.57 6.77 5.88
測定値： 70.52 7.12 5.95
I (KBr) cm" ' :3450, 2948, 2816, 1615, 1509, 1485, 1339, 1255, 1097, 993.
'H-NMR(CDC13) ((5, PPtn) ： 1.67-1.80 (m, 211), 1.93-2.16 (m, 2H), 2.43-2.70 (m, 2H), 2.74-2.78 (m, 1H)， 4.09(s, 1H)， 4.85 (d, 111, J = 11.6 Hz), 6.87 (d, 1 H, J - 9.2 Hz), 7.05 (d, 1H, J = 11.6 Hz), 7.18-7.49 (m, 9H). 8.03 (dd, 1H, J = 2.8, 9.1 Hz), 8.15 (d, 1H, J = 2.6 Hz).
m 12
1 1— ( 4—ヒ ドロキシ一 4一フエ二ルビペリジン一 i—ィル） 一 2—メチル チォ一 1 1 —ジヒ ドロジべンゾ [b， e ] ォキセピン （化合物 1 2 ) 化合物 1 2
2—メチルチオ一 6, 1 1—ジヒ ドロジべンゾ [b， e] ォキセピン一 1 1— オール（1.5g)及び 4ーヒ ドロキシ一 4一フヱニルビペリ ジン（1.3g)を用い、 実施 例 1と同様の方法により、 化合物 1 2 (2.24g) を白色結晶として得た。
IR(CHC13) cm -':3460, 2946, 2808, 1725, 1479, 1385, 1248, 1125, 1043, 1008.
•H-NMR CU) (5,ppm) ： 1.65- 1.80 On, 2H), 1.94-2.17 (m, 2H), 2.37-2.47 (m, 5H), 2.59-2.63 (m, 1H), 2.79-2.83 (m, 1H), 3.95 (s, 1H), 4.72(d, 1H, J = 1 1.5 Hz), 6.77 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 6.90 (d, 111, J = 11.5 Hz), 7.13-7.17 (m, 1H), 7.22-7.37 (m, 8H), 7.46-7.49 (m, 2H).
化合物 1 2のシユウ酸塩
化合物 1 2 (2.24g) 及びシユウ酸（0.53g) を用い、 実施例 2の工程 Bと同様の 方法により、 化合物 1 2のシユウ酸塩 0.5 水和物（2.3g)を白色結晶として得た。 融点： 120-120.5
元素分析 （％) C26H27N02 S · 0.5 H 2 〇 · C2 H2 〇4 として
C H N
計算値； 65.10 5.85 2.71
測定値； 64.77 5.88 2.51
実施例 1 3
1 1— ( 4ーヒ ドロキシ一 4 フエ二ルビペリジン一 1—ィル） 2—メ トキ シー 6, 1 1—ジヒ ドロジべンゾ [b, e] ォキセピン （化合物 1 3)
化合物 1 3
2—メ トキシー 6， 1 1—ジヒ ドロジべンゾ [ b, e] ォキセピン一 1 1—ォ ール（3.93g) 及び 4—ヒ ドロキシ一 4—フユ二ルビペリジン（1.14g) を用い、 実 施例 1と同様の方法により、 化合物 1 3 (4.84g) をアモルファス状物質として得
I (CHC13) cm -，： 3405, 2950, 2830, 1495， 1465, 1260， 1220, 1150, 1045, 760.
'H-NM (CDCl3)((5,ppm) ： 1.64-1.77 (m, 2H)， 1.97-2.14 (m, 211), 2.38-2.47 (m, 2H), 2.59-2.63 (m, 111), 2.81-2.86 (m, 1H), 3.75 (s, 3!l), 3.9 (s, 1H), 4.71 (d, 1H, J = 11.5 Hz), 6.70-6.76 (m, 3H), 6.82(d, 1H, J = 11.5 Hz), 7.21-7 .49 (m, 9H).
化合物 1 3のフマル酸塩
化合物 1 3 (3.93g) 及びフマル酸（1.14g) を用い、 実施例 2の工程 Bと同様の 方法により、 化合物 1 3のフマル酸塩イソプ πパノール付加物（4.84g) を白色結 として得た。
融点： 161-163 t
元素分析 （％) C26H27N〇3 (CH3 ) 2 CH〇H · C< H4 〇4 として
C H N
計算値； 68.61 6.80 2.42
測定値； 68.40 7.00 2.50
麵例 1 4
1 1一 （ 4ーヒ ド αキシー 4一フヱニルビペリジン一 1—ィル） 一 6 , 1 1— ジヒ ドロジべンゾ [b， e] ォキセピン一 2—力ルボン酸メチルエステル （化合 物 1 4)
1 1ーヒ ドロキシ一 6. 1 1—ジヒ ドロジべンゾ [ b, e] ォキセビン一 2— カルボン酸メチルエステル（2.5g)及び 4—ヒ ドロキシー 4—フヱ二ルピぺリジン (1.91g) を用い、 実施例 1と同様の方法により、 化合物 1 4 (3.12g) を無色シロ ップ状物質として得た。
I (CHC13 ) cm -':2956, 1716, 1614, 1496, 1461, 1439, 1293, 1253, 1123, 1004. ]H-N R(CDC13) (5,ppm) ： 1.61-1.72 (m, 2H), 1.86-2.08 (m, 2H), 2.35-2.47 (m,
2H), 2.54-2.62 (m, 1H), 2.70-2.74 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 4.02 (s, 1H), 4.74 (d, 1H, J = 11.6 Hz), 6.78 (d, 1H， J = 8.6 Hz), 6.96 (d, 1H, J = 11.6 Hz),
7.16-7.32 (m, 7H). 7.40-7.4 (m, 2H). 7.77 (dd. 1H. J = 2.3. 8.6 Hz). 7.86 (d， 1H， J = 2.3 Hz).
実施例 1 5
1 1一 （ 4ーヒ ド nキシ一 4一フエ二ルビペリ ジン一 1一ィル） _ G , 1 1一 ジヒ ド αジベンゾ [b, e] ォヰセピン一 2—力ルボン酸 （化合物 1 5) 実施例 1 4で得られる化合物 1 4 (1.75g) のエタノール（35ml)溶液に ION水酸 化ナト リウム水溶液（1.23ml)を加え、 60tで 2時間半撹拌した。 反応混合物を減 圧濃縮し、 残渣に水を加え、 4N塩酸水溶液で pH 4に調整した。 生じた固体を濾 取、 減圧乾燥し、 化合物 1 5 (0.9g)を白色結晶として得た。
融点： 151-154 :
元素分析 （％) C26H25N〇4 · 0 . 8 H2 0 として
C H N
計算値； 72.64 6.24 3.26
測定値； 72.49 5.90 2.89
IR(KBr) cm-' :3400, 1704.1694, 1612, 1508, 1380.1233, 1120, 1010.
'H-NMR(CDC13) (d,ppm) 1.93-1.97 (m, 2H), 2.48-2.58 (m, 6H), 4.25 (s, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.96 (d, 1H, J = 11.4 Hz), 6.89 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.96 (d, 1H, J = 11.4 Hz), 7.21-7.53 (m, 9H), 7.79 (dd, 1H, J = 2.1, 8.4 Hz), 7.92 (s， 1H), 12.72 (br, 1H).
実施例 1 6
1 1— ( 4ーヒ ド キシ _ 4一フヱニルビペリ ジン一 1一ィル） _ 6， 1 1— ジヒ ドロジべンゾ [b. e] ォキセビン一 2—酢酸メチルエステル （化合物 1 6 化合物 1 6
1 1—ヒ ドロキシー 6, 1 1—ジヒ ドロジべンゾ [b, e] ォキセピン一2— 酢酸メチルエステル（2.5g)及び 4—ヒ ドロキシ一 4—フエ二ルビペリ ジン（3.02g ) を用い、 実施例 1と同様の方法により、 化合物 1 6 (2.97g) を無色シ αップ状 物質として得た。
I (CHC ) cm -' :2952, 2814, 1735, 1496, 1316, 1259, 1152, 1123, 1092, 1007. 'H-NMR(CDC13) (d,ppm) ： 1.70-1.79 (ID, 2H), 1.93-2.17 (m, 2H), 2.38-2.46 (m, 2H), 2.60-2.64 (m, 1H), 2.79-2.84 (m, 1H), 3.52 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.98 (s, 111), 4.72 (d, 111, J = 11.4 Hz), 6.78 (dd, 1H, J = 1· 0, 7.6 Hz), ϋ.91 (d , 111, J = 11. Hz), 7.07-7. ll(m, 211), 7.22-7.37 (m, Til), 7. Ϊ-7. 0 (m, 2H) 化合物 1 6のフマル酸塩
化合物 i 6 (1.2g)及びフマル酸 (0.31g) を用い、 実施例 2の工程 Bと同様の方 法により、 化合物 1 6のフマル酸塩 0.5 水和物（0.9g)を白色結晶として得た。 融点： 168-171 X：
元素分析 （％) C28H29N04 · 0.5 H2 0 · C< 04 として
C H N
計算値； 67.59 6.03 2.46
測定値； 67.18 6.35 2.30
実施例 1 7
1 1 一 （ 4ーヒ ドロキシ一 4—フヱニルビペリジン一 1 一ィル） 一 6 , 1 1 一 ジヒ ドロジべンゾ [b, e] ォキセビン一 2—酢酸 （化合物 1 7 )
実施例 1 6で得られる化合物 1 6 (1.33g) を用い、 実施例 1 5と同様の方法に より、 化合物 1 7 (0.86g) を白色結晶として得た。
融点： 145-147
元素分析 （％) C27H27N04 · 0.5 Η2 Οとして
C Η Ν
計算値； 73.95 6.43 3.19
測定値； 74.15 6.67 3.08
IR(KBr) ^-':3050, 3010,2955, 2800, 1710, 1575, 1495, 1380, 1250, 1120, 1005. 'H-NMR(CDC13) (δ, ρρη) ： 1.59-1.75 (m, 2H), 1.90- 2.11 (m, 2H), 2.35-2.50 (m, 2H), 2.57-2.69 (m, 1H), 2.75-2.86 (tn, 1H), 3.55(s, 2H), 4.05(s， 1H), 4.72 (d, 1H, J = 11.9 Hz), 6.75—6.84 (m， 2H), 7.08-7.14 (m, 2H), 7.20-7.37 (ni, 7 H), 7.42-7.49 (m, 2H).
実施例 1 8
2—ァセチルー 1 1 — ( 4ーヒ ドロキシ一 4—フヱニルビペリジン一 1 ーィル ) - 6, 1 1 一ジヒ ド nジペンゾ [ b , e ] ォキセピン （化合物 1 8 )
2—了セチルー 1 1 ーヒ ドロキシ一 6， 1 1 ージヒ ドロジべンソ · [ b， e] ォ キセビン（0.72g) 及び 4—ヒ ドロヰシ一 4一フヱニルビペリ ジン（0.6g)を用い、 実施例 1と同様の方法により、 化合物 1 8 (0.97g) を白色結晶として得た。
融点： 165-167
元素分析 （％) C27H27N03 - 0.33 (CH3 ) 2 CHOHとして C H N
計算値； 77.57 6.90 3.23
測定値； ΊΊ.63 7.07 3.33
IR(KBr) cm- ':3440， 2950, 1665, 1600, 1495, 1360, 1305, 1250, 1240, 1130.
'H-NMR(CDC13) (5,pPm) ： 1.67-1.78 (m, 211), 1.93-2.14 (m, 2H), 2.39-2.54 (m, 2H), 2.59-2.67 (m, 1H), 2.74-2.79 (m, 1H)， 4.09 (s, 111), 4.80 (d, 1H, J = 1 1.4 Hz), 6.85 (d, 111, J = 8.6 Hz), 7.03 (d, 1H, J - 11.4 Hz), 7.19-7.37 (m, 7H), 7.45-7.49 (m, 2H)， 7.77 (dd, 1H, J = 2.3, 8.6 Hz), 7.85 (d, 1H， J = 2 .3 Hz).
実施例 1 9
1 1 - ( 4ーヒ ドロキシ一 4一フエ二ルビペリジン一 1—ィル） 一 2—ヒ ドロ キシメチル一 1 1—ジヒ ドロジべンゾ [b, e ] ォキセピン （化合物 1 9) 窒素雰囲気下、 一 5 :に冷却した水素化リチウムアルムニゥム（0.41g) のテ ト ラヒ ドロフラン （THF) (20ml) 懸濁液に、 実施例 1 4で得られる化合物 1 4 (1.54g) の THF溶液（150ml) を加え、 同温で 3 ϋ分間撹拌した。 反応混合物に アンモニア水（0.5ml) を加え、 室温でさらに 2時間撹拌した。 反応混合物を硫酸 マグネシゥムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残楂をシリ力ゲル力ラムクロマ トグラフ ィー （へキサン ：酢酸ェチル = 1 ： 1 ) で精製し、 化合物 1 9 (0.5g)を白色結晶 として得た。
融点： 118-122
元素分析 （％) C2BH27N03 - 0.5 H2 〇として
C H N
計算値； 76.07 6.87 3.41
測定値； 了 6.09 6.99 3.15
[R(KBr) cm- 1 :3310, 2955, 2815, 1615, 1570, 1495, 1315, 1260, 1120, 1015.
'H-NMR(CDC13) ((5, ppm) ： 1.63-1.79 (m, 2H), 1.92- 2.16 (m, 2H), 2.36-2.50 (m,
2H), 2. 7-2.68 (m, 1H), 2.76-2.87 (m, 1H), 4.02 (s, 1H), 4.58 (d, 2H, J = 5 .6 Hz), 4.74 (d, 1H, J = 11.6 Hz), 6.81(d, 1H. J = 8.9 Hz), 6.94(d, 1H, J
= 11.6 Hz), 7.13-7.21 (m, 2H), 7.21-7.41 (m, 7H)， 7.45-7. 1 (m, 2H). 実施例 2 Q
[1 1 - ( 4—ヒ ドロキシー 4—フヱ二ルピぺリ ジン一 1 _ィル） 一 6 , 1 1 —ジヒ ドロジべンゾ [b， e ] ォキセピン一 2—ィル] カルバルデヒ ド （化合物 2 0)
実施例 1 9で得られる化合物 1 9 (2.3g)のジクロロメタン（80ml)溶液に二酸化 マンガン（5.22g) を加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応混合物から固体を濾別し 、 攄液を減圧濃縮した。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマ トグラフィー （へキサン ：酢酸ェチル = 1 0 : 1 ) で精製し、 化合物 2 0 (1.3g)を白色結晶として得た。 融点： 166-168 :
元素分析 （％) C26H25N03 として
C H N
計算値： 78.17 6.31 3.51
測定値； 78.02 6.31 3.43
I (KBr) cm"1 :3400, 2950, 2825, 1675, 1600, 1495, 1390, 1260, 1195, 1120.
■H-N R(CDC13) (d.ppm) ： 1.68-1.79 (π, 2Η), 1.93-2.16 (m, 2Η), 2.43-2.56 (m, 2H), 2.56-2.70 (in, lH), 2.71-2.84 (m, 1H), 4.10 (s, 1H), 4.83 (d, 1H, J = 11 .4 Hz), 6.92 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.05 (d, 1H, J = 11.4 Hz), 7.25-7.39 (m, 7H), 7.46-7.49 (m, 2H), 7.64-7.73 (m, 2H), 9.84(s, 1H).
実施例 2 1
1 1一 （ 4—ヒ ドロキシ一 4—フヱニルビペリジン一 1一ィル） 一 2 _ ( 2— ヒ ドロキシェチル） 一6, 1 1—ジヒ ドロジべンゾ [ b， e] ォキセピン （化合 物 2 1 )
実施例 1 6で得られる化合物 1 6 (1. lg)を用い、 実施例 1 9と同様の方法によ り、 化合物 2 1 (0.92g) を白色結晶として得た。
融点： 104-107 X：
元素分析 （％) C27 H 29N03 · 0.5 Η2 〇として
C Η Ν
計算値； 76.39 7.12 3.30
測定値； 76.67 7.51 3.05 IR(KBr) cm"' :3320, 2950, 2800, 1615, 1500, 1260, 1220, 1120, 1040, 1010.
'H-NMR(CDC13) (5,ppm) : 1.61- 1.79 (m, 2H), 1.90-2. ll(m, 2H), 2.34-2.50 (m, 2H), 2.57-2.70 (m, 1H). 2.70-2.88 (m, 3H), 3.72-3.87 (m, 2H), 3.97 (s, 1H), 4.72(d, 1H, J = 11.6 Hz), 6.77 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 6.90 (d, 1H, J = 11.6 Hz), 6.96-7.11 (m, 2H), 7.12-7.45 (m, 7H), 7.40-7.57 (m, 2H).
実施例 22
1 1一 （ 4ーヒ ドロキシー 4—フヱニルビペリジン一 1一ィル） 一 2— （ 1— ヒ ド πキシェチル） 一 6, 1 1—ジヒ ドロジべンゾ [b. e] ォキセビン （化合 物 22)
化合物 22
アルゴン雰囲気下、 実施例 20で得ら 00れ 4る化合物 20 (2.3g)の THF (50ml)溶 液を氷冷し、 これに 1Mメチル臭化マグネシウム一 THF溶液（12.4ml)を加え、 室温で 2時間撹拌した。 氷冷下で反応混合物に塩化了ンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄、 硫酸マグネシウムで乾燥し 、 減圧濃縮した。 残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル =2 ： 1) で精製し、 化合物 22 (2.2g)をアモルファス状物質として得た o
IR(CHC13) cm -':3330， 2955, 2815, 1610, 1495, 1315, 1255, 1225, 1120, 1010.
'H-NMR(CDC13) (5,pPm) ： 1.45-1.48 (m, 3H), 1.65-1.81 (m, 2H), 1.93-2.13 (m, 2H), 2.38-2.47 (br, 2H), 2.60-2.68 (m, 1H), 2.76-2.86 (m, 1H), 4.00 (br, 1H ), 4.73 (d, 1H, J = 11.6 Hz), 4.75-4.90 (m, 1H), 6.79 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 6.93 (d, 1H， J = 11.6 Hz), 7.15-7.38 (m, 9H), 7.46-7.50 (m, 2H).
化合物 22のフマル酸塩
化合物 22 (1.51g) 及びフマル酸（0.42g) を用い、 実施例 2の工程 Bと同様の 方法により、 化合物 2 2のフマル酸塩（i.24g) を白色結晶として得た。
融点： 169-171 t
元素分析 （％) C27H23N03 - C, H4 〇4 として C H N
計算値； 70.04 6.26 2.63
測定値； 69.81 6.48 2 54
誦 2 3
1 1一 [ 4—ヒ ド□キシ一 4 _ ( 3 _ト リフルォロメチルフヱニル） ピぺリジ ン一 1 _ィル] — 6. 1 1—ジヒ ド Dジベンゾ [b, e] ォキセピン一 2—カル ボン酸メチルエステル （化合物 2 3)
1 1—ヒ ドロキシ一 1 1ージヒ ドロジべンゾ [b, e] ォキセピン一2— カルボン酸メチルエステル（2.5g)及び 4ーヒ ドロキシ一 4一 （ 3—ト リフルォロ フ ニル） ピぺリジン（1.91g) を用い、 実施例 1と同様の方法により、 化合物 2 3 (3.12g) を無色シロップ状物質として得た。
■H-NMRiCDCla) (5,ρρπι) ： 1.62-1.80 (m, 2H), 1.90-2.18 (m, 2H), 2.38-2.51 (in, 2H), 2.61-2.70 (m, 1H), 2.79-2.86 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 4.09 (s, 1H), 4.81
(d, 1H, J = 11.5 Hz), 6.84(d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.00 (d, 1H, J = 11.5 Hz), 7.13-7.35 (m, 5H), 7.42-7.53 (m, 1H), 7.63-7.68 (m, 1H), 7.73-7.75 (m, 1H), 7.83(dd, 1H, J = 2.3， 8.6 Hz), 7.91(d, 1H, J = 2.3 Hz).
実施例 2 4
1 1 - [ 4—ヒ ドロキシー 4一 （ 3—ト リフルォロメチルフエニル） ピベリジ ンー 1—ィル] —2—ヒ ドロキシメチル一 6, 1 1—ジヒ ドロジべンゾ [b, e ] ォキセピン （化合物 24)
化合物 2 4
実施例 2 3で得られる化合物 23 (3.2g)より、 実施例 1 9と同様の方法により
、 化合物 2 4 (2.04g) をアモルファス状物質として得た。
I (CHC13) cm -':3350, 2950.2815, 1610, 1450, 1330, 1260.1160, 1125, 1010.
I-NMRiCDC ) ((5, ppm) ： 1.61-1.78 (m, 2H), 1.92-2.1 (m, 2H), 2.35-2.50 (m, 2H), 2.60-2.70 (m, 1H), 2.80-2.90 (m, 1H), 3.94(s, 1H), 4.51-4.62 (m, 2H)， 4.75 (d, 1H, J = 11.5 Hz), 6.81 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 6.91 (d, 1H, J = 11.5 Hz), 7.15-7.20 (m, 2H), 7.21-7.31 (tn, 4H), 7.41-7.54 (m, 2H). 7.63-7.69 (hr
， 1H), 7.75-7.90 (br, 1H). 化合物 2 4のフマル酸塩
化合物 2 4 (1.83g) 及びフマル酸（0.45g) を用い、 実施例 2の工程 Bと同様の 方法により、 化合物 2 4のフマル酸塩（1.77g) を白色結晶として得た。
融点： 178-180
元素分析 （％) C21H26F3 N〇3 - C, CU として
C H N
計算値： 63.58 5.16 2.39
測定値； 63.57 5.21 .38
実施例 2 5
1 1 一 （ 4ーヒ ド口キシー 4—フエ二ルビペリジン一 1 一ィル） 一 2—メチル 一 6, 1 1 —ジヒ ドロジべンゾ [b, e] ォキセピン一 4—カルボン酸メチルェ ステル （化合物 2 5)
1 1 ーヒ ドロキシー 2—メチルー 6. 1 1 —ジヒ ドロジべンゾ [b. e] ォキ セピン一 4—カルボン酸メチルエステル（1.19g) 及び 4ーヒ ドロキシ一 4一フエ 二ルビペリジン（0.98g) を用い、 実施例 1と同様の方法により、 化合物 2 5 (1.1 3g) を白色結晶として得た。
融点： 133-135 t
元素分析 （％) C28H29N04 - 0.2 H2 〇として
C H N
計算値： 75.21 6.63 3.13
測定値； 75.46 6.71 2.84
IR(KBr) cm-1 :3465, 3010, 2950, 2830, 1715, 1580, 1475, 1300, 1215, 1140.
'Η- NMR(CDC13) (5,ppm) ： 1.66-1.78 (m, 2H), 1.93-2.10 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.36-2.44 (br, 2H), 2.59-2.69 (br, 1H), 2.79-2.82 (br, 1H), 3.86(s, 3H), 3 .99 (s, 1H), 4.88 (d, 111, J 11.9 Hz), 5.86 (d, 111, J ： 11.0 tiz), 7.10 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.22-7.37 (m, 8H), 7.45-7.49 (m, 2H).
実施例 2 6
5— ( 4—ヒ ドロキシー 4一フエ二ルビペリ ジン一 1 一ィル） - , 1 1 —ジ ヒ ドロペンソ" [ 3, 4 - b] ォキセピノ ピリ ジン （化合物 2 6 ) 5, 1 1ージヒ ドロべンゾ [ 3， 4—b] ォキセビノ ビリジン一 5—オール（1 .5g)及び 4ーヒ ドロキシー 4—フヱニルビペリジン（1.5g)を用い、 実施例 1と同 様の方法により、 化合物 2 6 (1. Og)を白色結晶として得た。
融点： 166.5-168 t
元素分析 （％) C24H2«N2 〇2 として
C H N
計算値； 77.39 6.49 7.52
測定値； 77.21 6.79 7.33
IR(KBr) cm'1 :3650, 2800, 1570, 1490, 1220, 1110, 1050, 990.
'H-NMR(CDC13) (d,Ppm) ： 1.63-1.78 (m, 2H), 1.95-2.17 (m, 2H), 2.40-2.50 (m, 2H), 2.57-2.61 (m, 1H), 2.77-2.81 (m, 1H)， 4.04 (s, 1H)， 5.00 (d, 111, J = 1 2.0 Hz), 6.75 (d, 1H, J 二 12.0 Hz), 6.85-6.94 (m, 2H), 7.16-7.29 (m, 4H)， 7 .32-7.38 (m, 2H), 7.45-7.49 (m, 2H), 7.59(dd, 1H, J = 1.7, 7.6 Hz), 8.51(d d, 1H, J = 1.7， 5.0 Hz).
実施例 2 7
5 - ( 4ーヒ ドロキシー 4—フエ二ルビペリジン一 1—ィル） ー 7—メチル一 5, 1 1 ージヒ ドロべンゾ [ 3, 4—b] ォキセピノ ピリジン （化合物 2 7)
7—メチル— 5, 1 1—ジヒ ドロべンゾ [ 3, 4— b] ォキセピノ ピリジン一 5一オール（2.05g) 及び 4—ヒ ドロキシ一 4—フヱ二ルピぺリジン（2. Og)を用い 、 実施例 1と同様の方法により、 化合物 2 7 (1.05g) を白色結晶として得た。 融点： 163-166
元素分析 {%) C25H26N2 02 として
C H N
計算値； 77.69 6.78 7.25
測定値 ； 了 7.43 6.84 7.19
IR( Br) cm- 1 :3310， 2950, 2920, 2800, 1585, 1495, 1450, 1255, 1215, 1120.
'H-NMR(CDC13) (5,ppm) ： 1.60-1.79 (tn, 2H), 1.94-2.13 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.36-2.50 (m, 2H), 2.51-2.63 (m, 1H), 2.75-2.83 (m, 1H), 4.00(s, 1H), 4, 96 (d, 1H, J = 12.4 Hz), 6.63 (d, 1H, J 二 12.4 Hz), 6.82(d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.96-7.00 (br, 1H), 7.01-7.06 (br, 1H), 7.16-7.37 (m, 4H), 7.45-7.52 (m, 2H ), 7.58 (dd, 1H, J - 1.3, 7.6 Hz), 8.50 (dd, 1H, J = 1.3, 4.8 Hz).
実施例 2 8
5 - ( 4—ヒ ドロキシ一 4—フヱニルビペリジン一 1 一ィル） 一 1 0, 1 1— ジヒ ドロ _ 5 H—ジベンゾ [a. d] シクロヘプテン （化合物 2 8)
1 0， 1 1 —ジヒ ドロ一 5 H—ジベンゾ [a. d] シクロヘプテン一 5—ォー ル（1.2g)及び 4—ヒ ドロキシ一 4一フヱニルピぺリジン（1.18g) を用い、 実施例 1と同様の方法により、 化合物 2 8 (1.48g) を白色結晶として得た。
融点： 155.5-156.5 t
元素分析 （％) C26H27N〇として
C H N
計算値： 84.51 7.37 3.79
測定値； 84.40 7.42 3.77
IR(KBr) cm-' :3400, 2918, 2804,2342, 1517, 1493, 1129, 1087, 1048, 986.
'H-NMR(CDC13) (d.ppm) ： 1.66- 1.73 On, 2H), 2.00-2.11 (m, 2H). 2.30-2.64 (m, 2H), 2.75-2.78 (m, 2H). 2.80-2.86 (m, 2H), 4.03-4.12 (m, 3H). 7.04-7.31 (m. 9H)， 7.33-7.37 (m, 2H), 7.47-7.51 (m, 2H),
実施例 2 9
5— （ 4ーヒ ドロキシ一 4 _フヱニルビペリ ジン一 1 一ィル） 一 5 H—ジベン ゾ [a， d] シクロヘプテン （化合物 2 9 )
5 H—ジベンゾ [a, d] シクロヘプテン一 5—オール（l.Og)及び 4ーヒ ドロ キシー 4—フエ二ルビペリジン（1.02g) を用い、 実施例 1 と同様の方法により、 化合物 2 9 (1.7g)を白色結晶として得た。
融点： 152-156
元素分析 （％) C2SH25N〇 · 0.6 H2 0として
C H N
計算値； 82.55 6.98 3.70
測定値； 82.51 7.06 3.97
I (KBr) cm"1 :3400, 2952, 2804, 1494, 1396, 1260, 1131, 1089, 1050, 986. 'H-NM (CDC13) (5, ppm) ： 1.52-1.56 (m, 2H), 1.73-1.85 (m, 2H)， 2.10-2.30 (m, 4H), 4.42 (s, 1H), 7. OKs, 2H)， 7.18-7.43 (m, 13H).
実施例 3 Q
5, 1 1 —ジヒ ドロー 1 1 一 （ 4—ヒ ドロキシ一 4—フヱニルビペリジン一 1 —ィル） 一 6—ォキソ一 1 1 H—ジベンゾ [b. e] ァゼピン （化合物 3 0 )
5, 1 1 ージヒ ドロ一 6—ォキソ一 1 1 H—ジベンゾ [b, e] 了ゼビンー 1 1一オール（2.0g)及び 4—ヒ ドロキシ _ 4—フエ二ルビべリジン（2.05g) を用い 、 実施例 1と同様の方法により、 化合物 3 0 (2.62g) を白色結晶として得た。 融点： 239-241 :
元素分析 （％) C25Ha-,N2 〇2 - 0.2 H2 〇として
C H N
計算値； 77.37 6.33 7.22
測定値： 77.39 6.54 7.16
IR(KBr) cm- ' :3500, 3050, 2950, 2800.1650, 1595, 1585, 1385, 1050, 760.
■H-NMR(CDC13) (δ,ρρη) ： 1.50-1.70 (m, 2H), 1.91-2.09 (m, 2H), 2.25-2.50 (m, 4H), 4.21(s， 1H), 6.99 (d, 1H， J = 7.5 Hz), 7.09-7.16 (m, 1H), 7.20-7.46 ( m, 10H), 7.91(dd, 1H, J = 1.3, 7.5 Hz), 8.03 (br, 1H).
実施例 3 1
1 1 一 （4—ヒ ドロキシ一 4—フヱ二ルビペリジン一 1 —ィル） 一 2—メ トキ シメ トキシー 6. 1 1 —ジヒドロジべンゾ [b, e] ォキセビン （化合物 3 1 )
2—メ トキシメ トキシ一 6. 1 1 —ジヒ ドロジべンゾ [b, e] ォキセピン一 1 1 一オール llg) 及び 4ーヒ ド πキシー 4—フヱニルビペリジン（0.94g) を 用い、 実施例 1と同様の方法により、 化合物 3 1 (1.4g)を白色結晶として得た。 'H-N (CDC13) (6,ppm) 1.61-1.81 (m, 2H), 1.95-2.13 (m, 2H), 2.35-2.48 (m, 211)， 2.56-2.65 (m, 111), 2.80-2.90 (m, 1H)， 3.48 (s, 3H), 3.94(s, 1H), 4.71 (d, 1H, J 二 11.6 Hz), 5.09 (s, 2H), 6.70-6.92 (m, 4H), 7.21-7.38 (m, 711), 了 .45-7.50 (m, 2H).
実施例 3 2
2ーヒ ドロキシ— i i — ( 4—ヒ ドロキシー 4一フユ二ルビペリジン— i —ィ ル） 一 6， 1 1 —ジヒ ドロジべンゾ [b, e] ォキセピン （化合物 3 2)
実施例 3 1で得られる化合物 3 1 (1.33g) のテトラヒ ドロフラン（25ml)及びィ ソプロパノール（15ml)混合溶液に 4N塩酸水溶液（5ml) を加え、 室温で 3時間撹拌 した。 反応混合物を減圧濃縮し、 残渣に水 (20ml)及びジク a nメタン（30ml)を加 えて抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃 縮した。 残渣をシリカゲル力ラムクロマ トグラフィ一 （へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1 ) で精製し、 化合物 3 2 (0.71g) を白色結晶として得た。
融点： 141-144 X：
元素分析 （％) C25H25N〇3 - 0.5 (CH3 ) 2 CHOHとして
C H N
計算値； 76.23 7.00 3.35
測定値； 76.40 6.89 3.32
IR(KBr) cm"' :3450.2960, 2840.1710, 1590, 1500, 1280, 1210, 760, 700.
'H-N R(CDC13) (5,pPm) ： 1.61-1.81 (m, 2H), 1.91-2.15 (m, 2H)， 2.35-2.50 (m,
2H), 2.51-2.65 (m, 1H), 2.80-2.91 (m, 1H), 3.90 (s, 1H), 4.70 (d, 1H, J = 1 1.7 Hz), 6.61-6.72 (m, 3H)， 6.80 (d, 1H, J - 11.7 Hz), 7.21-7.38 (m, 7H), 7 .43-7.49(m, 2H).
実施例 3 3
1 1 — [ 4—ヒ ドロキシ一 4— ( 4—ブロモフエニル） ピぺリジン一 1 —ィル ] — 2—メチルー 6, 1 1 ージヒ ドロジべンゾ [b, e] ォキセピン （化合物 3 3)
1 1ーヒ ドロキシ一 2—メチル一 6, 1 1 —ジヒ ドロジべンゾ [b， e] ォキ セピン （ 2. 0 g) 及び 4ーヒ ドロキシー 4— (4一ブロモフエニル） ビぺリジ ン （ 2. 3 g) を用い、 実施例 1と同様の方法により、 化合物 3 3 ( 1. 5 6 g ) を無色シロップ状物質として得た。
1R(CHC13) cm - ' :2661, 1686, 1560, 1421, 1277, 1234, 1214, 1006.
'H-NMR(CDC13) (d,ppm) ： 1.48-1.60 (m, 2H), 1.72-1.90 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.46-2.53 (m, 3H), 2.57-2.60 (m, 1H), 4.02(s, 1H), 4.13 (d, 1H, J = 11.4 H z)， 6.6 (d, 1H, J - 5.3Hz), 6.76(d, 1H, J = 11.4 Hz), 6.96-7.02 (m, 2H), 7.30-7.48 (m, 8H).
化合物 3 3のフマル酸塩
化合物 3 3 (1. 5 6 g) 及びフマル酸 （0. 3 9 g) を用い、 実施例 2のェ 程 Bと同様の方法により、 化合物 3 3のフマル酸塩 （ 1. 7 6 g) を白色結晶と して得た。
融点： 105-107
元素分析 （％) C26H26B r N02 - C4 H4 04 · H2 〇として
C H N
計算値： 60.21 5.39 2.34
測定値； 60.50 5.50 2.07
墼剤例 1 錠剤
常法により次の組成からなる錠剤を作製する。
化合物 2 1 0 0 mg
乳 糖 6 0 mg
馬鈴薯でんぶん 3 0 mg
ポリビュルアルコール 2mg
ステアリン酸マグネシウム 1 mg
タール色素 微量
製剤例 2 散剤
常法により次の組成からなる散剤を作製する。
化合物 1 1 5 0 m g
乳 糖 2 8 0 mg
製剤例 3 シロップ剤
常法により次の組成からなるシ口ップ剤を作製する。
化合物 2 1 0 0 mg
精製白糖 4 0 g
p—ヒ ドロキシ安息香酸ェチル 4 0 m g
p—ヒドロキシ安息香酸プロピル 1 Omg
ス トロべリーフレー/ヾー 0. 1 m l これに水を加えて全量 1 0 0 c cとする。
産 上の 用可 ft
本発明により、 鎮痛薬として有用なフエ二ルビペリジン誘導体またはその薬理 学的に許容される塩が提供される。

Claims

請 求 の 範 囲
(1) 式 （ I )
Figure imgf000035_0001
(式中、 Xは CHまたは Nを表し、 Y— Zは CH2 —0、 CH2 一 S、 CHa ― CH2 、 CH = CHまたは CONR5 (式中、 R5 は水素または低級アルキルを 表す） を表し、 R1 は水素、 低級了ルキル、 ノヽロゲン、 低級アルコキシまたはト リフルォ Dメチルを表し、 R2 、 R3 及び は同一または異なって水素、 低級 アルキルまたは C1R6 (式中、 Qは単結合または低級アルキレンを表し、 R6 は ヒ ドロキシ、 低級アルコキシ了ルコキシ、 低級アルコキシ、 低級アルキルチオ、 ニトロ、 ハロゲン、 低級アルカノィルォキシ、 低級了ルコキシカルボニル、 低級 アルカノィルまたはカルボキシを表す） を表す） で表されるフヱニルビペリジン 誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(2) Xが CHである請求項 1記載の化合物。
(3) Xが Nである請求項 1記載の化合物。
(4) Y— Zが CH2 — 0である請求項 1または 2記載の化合物。
(5) Y— Zが CH2 — CH2 である請求項 1または 2記載の化合物。
(6) Y— Zが C H = C Hである請求項 1または 2記載の化合物。
(7) Y_Zが CONR5 (式中、 R5 は前記と同義である） である請求項 1ま たは 2記載の化合物。
( 8 ) 請求項 1記載の化合物及び医薬用担体を含有する医薬組成物。
(9) 請求項 1記載の化合物を含有する鎮痛剤。
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