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WO1997010262A1 - Derives peptidiques - Google Patents

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WO1997010262A1
WO1997010262A1 PCT/JP1996/002573 JP9602573W WO9710262A1 WO 1997010262 A1 WO1997010262 A1 WO 1997010262A1 JP 9602573 W JP9602573 W JP 9602573W WO 9710262 A1 WO9710262 A1 WO 9710262A1
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WO
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group
salt
residue
phe
compound according
Prior art date
Application number
PCT/JP1996/002573
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Shinobu Sakurada
Toru Okayama
Eriko Nukui
Kazuya Hongo
Tadashi Ogawa
Tomoko Hongo
Satoko Takeshima
Nobuhiro Take
Masaharu Nakano
Original Assignee
Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd.
Fuji Chemical Industries, Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd., Fuji Chemical Industries, Ltd. filed Critical Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority to EA199800289A priority Critical patent/EA001001B1/ru
Priority to AU68906/96A priority patent/AU718320B2/en
Priority to BR9610085-0A priority patent/BR9610085A/pt
Priority to EP96929576A priority patent/EP0850950A4/en
Publication of WO1997010262A1 publication Critical patent/WO1997010262A1/ja
Priority to NO981052A priority patent/NO981052L/no

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0812—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
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    • C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/1016—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Definitions

  • the present invention relates to a peptide derivative which exerts a pharmacological action such as analgesia through an action on an obioid receptor or the like.
  • Obioid receptors to which morphine and other obioids bind, were proven to exist in the early 1970s. Obioid receptors are currently roughly classified into ⁇ 5 and / or 3. Morphine mainly acts as an agonist on the receptor and exerts pharmacological effects such as analgesia, intestinal motility suppression and respiratory depression.
  • obioid peptides The pharmacological effect of obioid peptide is considered to be basically the same as that of morphine, and since it is a substance that originally exists in the living body, it is expected that it may be a drug that is safer than morphine. You. However, natural opioid peptides have problems in pharmacokinetics and are not yet used as pharmaceuticals.
  • the present inventors have diligently searched for an obioid peptide derivative having an excellent analgesic effect and oral absorption to solve the above-mentioned problems. As a result, they have found that an oligopeptide derivative having L-Tyr- (L or!))-Arg-Phe as the basic skeleton and having an amidino group at the N-terminus and a salt thereof retain such properties, and these inventions (Japanese Patent Application No. 40989 and 1995 Patent Application No. 49894). The present inventor has further conducted intensive studies and has found that novel peptides in which the basic skeleton is variously modified have desired properties. The present invention has been completed based on these findings.
  • the peptide derivative of the present invention has the following formula I:
  • HN C (R 1 ) -XY-NH-CH (R £ ') -CO-Q
  • a medicine comprising the above compound or a salt thereof, and an analgesic pharmaceutical composition comprising the compound or a salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention also provides a method of preventing and / or treating pain, which comprises the use of the compound or a salt thereof for the production of the pharmaceutical composition, and a step of administering an effective amount of the compound or a salt thereof to a mammal.
  • R 1 represents an amino group or an alkyl group which may have a substituent.
  • the number of substituents may be either one or two, and when it has two substituents, they may be the same or different.
  • the substituent include an alkyl group, a hydroxyl group, a substituted or unsubstituted amino group Etc. can be used. In the present specification, when alkyl is used, they may be linear or branched.
  • R 1 is preferably an unsubstituted amino group or a methyl group.
  • ⁇ Denotes the also ⁇ Li Ichiru group or may have a substituent substituted with c 3 _ 6 consequent opening alkyl group an alkyl group which may be substituted. 6 position of the alkyl group Ariru group or a cycloalkyl group you substituted on is not particularly limited, C ⁇ - 6 is preferred arbitrarily be substituted at the terminal alkyl group.
  • the aryl group or the alkyl group having a substituent has a substituent
  • the aryl group or the alkyl group may have one or more substituents at an arbitrary substitution position.
  • Examples of the substituent on the aryl group or the cycloalkyl ring include a hydroxyl group, an amino group which may have a substituent, a guanidino group which may have a substituent, an alkyl group, and a 6- alkyloxy group.
  • An (alkoxy) group, a halogen atom in the present specification, a halogen atom may be any of a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom) can be used.
  • ⁇ for example, a p-hydroxybenzyl group, a phenethyl group, a cyclohexylmethyl group, a parachlorobenzyl group, a parafluorobenzyl group, or the like is preferable.
  • the absolute configuration of the carbon atom bonded to R 2 is not particularly limited, but those having the S configuration are preferred compounds of the present invention.
  • X represents a proline (Pro) residue which may have a substituent.
  • the proline residue may be either a reproline residue or a D-proline residue, but is preferably a D-proline residue.
  • the proline residue may have one or more substituents at any position, and when it has two or more substituents, the substituents may be the same. It may be different.
  • a proline residue having a substituent for example, 4-hydroxyproline can be suitably used.
  • X is the following formula:
  • R 3, R 4, and R 5 independently represent hydrogen atom, arsenic Dorokishiru group, (: Bok 6 alkyl group, ( ⁇ - shows the 0s0 3 H - 6 alkoxyl group, a halogen atom, or.
  • R 3, R 4, and R 5 may be the same or different for example, R 3, R 4, and iT chart Re compound of which hydrogen atom;.
  • R 3 is 4-arsenide Dorokishiru group, R 4 And compounds wherein IT is a methyl group at the 2-position and 6-position, respectively; compounds wherein R 3 is a 4-hydroxyl group and R 4 and R 5 are hydrogen atoms; IT is a 4-methoxy group A compound wherein R 4 and R 5 are hydrogen atoms; a compound wherein R 3 and R 4 are 3- and 4-position hydroxy groups, respectively, and R 3 is a hydrogen atom; and R 3 There -. OS0 is 3 H, and compounds wherein R 4 and is a hydrogen atom is preferred among these, X or tyrosine (Thy) residues, in particular L-Tyr residues Compounds that are groups are a particularly preferred embodiment of the present invention.
  • Y represents a D-proline (Pro) residue or an L-proline (Pro) residue, or a group represented by the following formula:
  • Bok 6 alkyl), alkylsulfonyl group indicates Ashiruokishi group, a carboxyl group, or alkoxycarbonyl two Le group, n is an integer of 1-4.
  • R 14 if a hydrogen atom or an alkyl group.
  • R G represents a hydrogen atom, the The formula preferably represents a D-alanine (Ala) residue, an L-alanine residue, a D-norparin (Nva) residue, a renorvaline (Nva) residue, or the like. When it has a substituent, the substituent may be either 1 or 2.
  • substituent on the amino group examples include, for example, imidazolinyl group, alkyl group, triaminoethyl group and the like.
  • Mi Roh _ 6 alkyl group such as Asechiru the group -.
  • Arukanoi group also It may have use a halogenated _ 6 Al force Noiru group such Bok re Furuoroasechiru group, for example, one methyl group respectively, Echiru group, ⁇ having an isopropyl group, Bokui Mi Noechiru group, or Asechiru group Mino groups can be suitably used.
  • the guanidino group When the guanidino group has a substituent, it can have one or more substituents on the nitrogen atom constituting the guanidino group, and when it has two or more substituents, they are the same or different. May be.
  • substituents on the nitrogen atom constituting the guanidino group, and when it has two or more substituents, they are the same or different. May be.
  • a methyl group or the like can be used.
  • the substituent When RD is a mercapto group having a substituent, the substituent may be an alkyl group, preferably a methyl group.
  • R 6 When R 6 is a phenyl group having a substituent, it may have one or more substituents at any position on the phenyl ring.
  • the substituent for example, an amino group which may have the substituent described above or a guanidino group which may have the substituent can be used.
  • a P-aminophenyl group or a p-guanidinophenyl group can be preferably used.
  • RG is a substituted peridode group, a substituted permebamoyl group, or a substituted thioperido group
  • substituents include ( ⁇ _ such as a 6 alkyl group and an acetyl group).
  • R 6 is ( ⁇ _ 6 alkylsulfinyl group or an alkylsulfonyl group, substituted sulfinyl group or a sulfonyl group - 6 alkyl group as e.g. arbitrary preferable to use the methyl group.
  • the Ashiruokishi group R 6 represents, it is possible to use a halogenated aralkyl force Noiru Okishi groups such as _ 6 Al force Roh Iruokishi group and Bok Li Full O b acetyl O alkoxy groups such Asechiruokishi group.
  • R 6 an aryl-substituted carboxy group which may have a substituent on the ring, such as a benzoyloxy group, can be used.
  • the substituent on the phenyl ring of the benzoyl group for example, an alkyl group, a halogen atom, or an amino group which may have the above-described substituent can be used.
  • R 6 represents a carboxyl group
  • the above formula preferably represents a D-glutamic acid (Glu) residue or an L-glutamic acid residue.
  • R 6 is (: is an example of a case showing a Bok 6 alkoxy force Lupo two group, and the like main Tokishikarubo alkenyl group Ya et Tokishikarubo two Le group.
  • R 14 is a hydrogen atom
  • R D is a substituted or unsubstituted Guanijino group
  • R Q is alkyl group, for example a methyl group I prefer that there be.
  • the configuration of the ⁇ -carbon of the residue represented by Y is not particularly limited, or it may be preferable to use a D-amino acid residue from the viewpoint of stability in the body.
  • D A compound which is a residue selected from -methionine sulfoxide residue is a preferable compound of the present invention.
  • Q is - 0R ', - N (R 8) (R 9), or - NR 10 -C (R U) (R 1 2) indicates one of (R lj).
  • R 8 represents a hydrogen atom or a ( ⁇ alkyl group;
  • R 9 represents a ( ⁇ _ 6 hydroxyalkyl group or a sulfonic acid-substituted alkyl group; a hydroxyl group or a sulfonic acid)
  • the group may be substituted at any position of the alkyl group, or a terminally substituted alkyl group is preferred, and R ° and ⁇ together form a 5- or 6-membered nitrogen atom with which R 8 and R 9 substitute.
  • heterocyclic group may indicate nitrogen saturated heterocyclic group, the heterocyclic ring may contain two or more nitrogen atoms such as -.
  • 1-piperazinyl group as NR ° R 9, Bok pyro Li Jiniru group, or Bokupi A peridinyl group or the like can be used.
  • R 10 is a hydrogen atom, - 6 alkyl group, or Fuweniru Ariru group such groups are substituted ( ⁇ alkyl group (
  • the aralkyl group includes, for example, a benzyl group, etc.
  • R 10 is a methyl group
  • R 11 is a hydrogen atom, a carboxyl group, methoxy carbonyl, and ethoxy.
  • carbonyl - 6-carbonyl group an alkoxy group substituted; substituted or unsubstituted force Rubamoiru group; a carboxyl group-substituted ( ⁇ -6 alkyl group; an alkyl group substituted or unsubstituted force Rubamoiru group is substituted; or - 6 alkoxy
  • R 11 is preferably —CH 2 —C00H.
  • R 1 2 is hydrogen; _ 6 alkyl group; ⁇ Mi Roh (: Bok 6 alkyl group; the alkyl group which Guanijino group is substituted, human Dorokishi al Kill group; an alkyl group ⁇ Mi Gino group is substituted with a carboxyl group substituted ( ⁇ _ 6 alkyl group, or a substituted or unsubstituted Cal Pa 'carbamoyl-substituted ( ⁇ -.!?
  • a 5- or 6-membered nitrogen-containing saturated heterocyclic group having a carboxyl group on the ring may be formed together with the nitrogen atom, such as a 2-carboxy-1-pyrrolidinyl group (-Pro-0H ) and 3-carboxy -..
  • R 1 3 represents a hydrogen atom or a ( ⁇ _ 6 alkyl group e.g., R 1 1 is a carboxymethyl ethyl group or Scarpa 'Moirumechiru group, A combination wherein R 1 and R 13 are hydrogen atoms
  • R 10 is a methyl group (when Q is —NCH; —CH 2 —CH 2 —COOH) is preferable.
  • R 2 is an unsubstituted benzyl group
  • X is an L-tyrosine (L-Tyr) residue
  • R 3 is a P-hydroxyl group
  • R 4 and R 5 are hydrogen An atom whose configuration corresponds to L-amino acid
  • Y is an L- or D-arginine (Arg) residue
  • the asymmetric carbon present in the compounds of the invention represented by the above formula I may have any S- or R- configuration except as defined above.
  • a sulfur atom such as a sulfoxide
  • the configuration may be any of those.
  • Y is D-methyl
  • RS D-methionine-
  • R D-methionine-
  • S D-methionine-
  • the compound represented by the formula I of the present invention includes all optically active or racemic forms, diastereoisomers or any mixtures thereof.
  • the compounds of the present invention include acid addition salts such as hydrochloride, acetate, and para-toluenesulfonic acid, and base addition salts such as ammonium salts and organic amine salts. Any hydrates and solvates of the compounds in the form are also included in the scope of the present invention. Further, in addition to the compounds represented by the above general formula, compounds which are dimers or multimers of the above compounds, and cyclic compounds in which the C-terminal and the N-terminal of these compounds are bound are included.
  • the peptide of the present invention has an analgesic effect exceeding morphine.
  • the histamine release effect and heart rate lowering effect associated with the analgesic effect are relatively weak compared to morphine, and the degree of cross-resistance with morphine is low, so that it is expected to be suitable for use in the treatment of cancer pain.
  • the present invention provides a medicine comprising the above compound.
  • Administration routes include intravenous administration, subcutaneous administration, and oral administration. Mucosal absorption preparations including nasal absorption and transdermal absorption preparations are also expected to be useful.
  • the dose is not particularly limited.For example, in the case of transdermal administration, the single dose is 0.1 to 10 mg, and in the case of oral administration, the single dose is 1 to 100 mg. It can be administered 2-3 times per dose.
  • the peptide derivative of the present invention can be synthesized by a solid phase method and a liquid phase method usually used for peptide synthesis.
  • a solid phase method for example, it is possible to produce a peptide derivative of interest by synthesizing a peptide chain having no amidino group by a solid phase method, and further introducing an amidino group to the amino group of tyrosine at the N-terminal. It is also possible to modify the C-terminal after introducing an amidino group in advance.
  • the present invention will be described more specifically with reference to Examples, but the present invention is not limited to these Examples.
  • the desired present invention of the present invention encompassed by the general formula I is obtained.
  • the peptide derivative can be easily produced.
  • the meaning of the amino acid group is the same as that usually used.
  • the amino acid means an amino acid.
  • the following abbreviations may be used, and similar abbreviations may be used unless otherwise indicated.
  • H 0 NC (NH) - Phe - notation such as Boc-Phe- or BZA-Phe- may, N- terminal nitrogen atom of Fuyunirua alanine respectively H 0 NC (NH) -, is modified by the Boc or BZA
  • amino acids indicate amino acid residues.
  • AGHX 2-amino-6-guanidinohexanoic acid
  • Alko resin p-alkoxybenzyl alcohol resin [4-hydroxymethylphenyloxymethylcopolystyrene divinylbenzene resin, J. Am. Chem. So, 95, 1328 (1974)], Watanabe Chemical Industry
  • BPBA 2-amino-3-phenylbutyric acid
  • BZA ⁇ , ⁇ '-bis (benzyloxycarbonyl) amidino group
  • D1PEA N, N-diisopropyrethylamine
  • D1PC1 N-diisopropylcarbodiimide
  • Fmoc-NH-SAL resin 4- (2 ', 4'-dimethoxyphenyl-1-9-fluorenylmethoxylponylaminomethyl) phenyloxy resin: Watanabe Chemical Industry
  • IPPE 2-amino-5-isopropylaluminopentanoic acid
  • eTyr N-methyltyrosine GPE or Arg (CH 3 ): 2-amino-5_methylguanidinopentanoic acid
  • the resulting Fmoc-S MeAla-Alko resin is washed three times with 6 ml of DMF, then three times with 6 ml of methanol and then three times with 6 ml of DCM, and unreacted hydroxymethyl groups are removed in 6 ml of DCM. Then, 0.0891 ml of benzoyl chloride and 0.0847 nil of pyridine were added, and the mixture was shaken for 1 hour to benzoylate.
  • the amino acid resin is further washed three times with 6 ml of DCM, three times with 6 ml of DMF, and three times with 6 ml of methanol, and vacuumed in a calcium hydroxide desiccator. Dried.
  • the Fmoc group was removed from the Fmoc-Phe- / S MeAla-Alko resin by the same operation as above, and Fmoc-D-Arg (Pmc) -OH 0.557 g, HOBt 0.121 g, HBTU 0.299 g, 0.274 ml of DI PEA was added and shaken for 1 hour to produce Fmoc-D-Arg (Pmc) -Phe- / 3 MeAla-Alko resin. Then, after filtration and washing as in the previous section, unreacted amino groups were removed.
  • the Fmoc group was removed from Fmoc-D-Arg (Pmc) -Phe- ⁇ MeAla-Alko resin by the same operation as above, and Fmoc-Tyr (t-Bu) -0H 0.310 g, HOBt 0.103 g, 0.25 g of HBTU and 0.235 ml of DI PEA were added and shaken for 1 hour to produce Fmoc_Tyr (t-Bu) -D-Arg (Pmc) -Phe- / S MeAla-Alko resin. After filtration and washing as in the previous section, unreacted amino groups were capped. In the same manner as in (1) above, the peptide was separated from the resin, and at the same time, the protecting group was removed.
  • the resulting Fmoc- ⁇ EtAla-Alko resin was washed three times with 12 ml of NMP, then three times with 12 ml of methanol and three times with 12 ml of DCM, and the unreacted hydroxymethyl groups were removed in 12 ml of DCM. 0.178 ml and 0.170 ml of pyridine were added and shaken for 1 hour to benzoylate. Further, the amic acid resin was washed three times with 12 ml of DCM, three times with 12 ml of DMF, and three times with 12 ml of methanol, and dried in a potassium hydroxide desiccator under vacuum.
  • the Fmoc group was removed by treating 3 times with 12 ml of DMF and 6 times with 12 ml of DMF, and added 0.387 g of Fmoc-Phe-OH, 0.466 g of PyBrop, 12 ml of NMP, and 0.523 ral of DIPEA, and added for 24 hours. Shaking produced the Fmoc-Phe-ySEtAla-Alko resin.
  • the precipitate was washed with 12 ml of NMP, and unreacted amino groups were treated with 12 ml of DMF containing 0.551 g of triacetyl imidazole and 0.174 ml of DIPEA for 1 hour and capped. Then, the obtained resin was washed again with 12 ml of NMP.
  • the Fmoc group was removed from the Fmoc-Phe- / SEtAla-Alko resin by the same operation as described above. Add 0.707 g of Fmoc-D-Arg (Pmc) -OH, 0-153 g of HOBt, 0.379 g of HBTU, 0.348 ml of DIPEA to the resin, shake for 1 hour and shake Fmoc- D-Arg (Pmc) -Phe-/ SEtAla- Alko A resin was formed. After filtration and washing as in the previous section, unreacted amino groups were capped.
  • the Fmoc group is removed from Fmoc-D Arg (Pmc) -Phe-ySEtAla-Alko resin by the same operation as above, and Fmoc-Tyr (t-Bu) -0H 0.460 g, HOBt 0.153 g, HBTU 0.399 g, DIPEA 0.348 ml was added, and the mixture was shaken for 1 hour to produce Fmoc-Tyr (t-Bu) -D-Arg (Pmc) -Phe-SEtAla-Alko resin. After filtration and washing as described above, unreacted amino groups were capped. By the same method as in (1) above, the peptide was separated from the resin, and at the same time, the protecting group was removed.
  • Z- Phe- OTCE 254 25 hydrobromic acid 900 ml The starting material was dissolved in CH 2 C1 2 1000 ml in an ice bath. To this solution was added Boc-D-Arg (Z. OH 288 g, HOBt 85 g), neutralized with TEA 77 ml, and then condensed with EDC HC1 121 to condense Boc-D-Arg (Z 2 ) -Phe- Then, 241 g of Boc-D-Arg (Z 2 ) -Phe-OTce was treated with 1000 ml of 4N HC1-ethyl acetate to remove the Boc group, and dissolved in 1300 ml of DMF in an ice bath.
  • Boc-Tyr (Bzl) -0H and 46 g of HOBt neutralized with 42 ml of TEA, and then condensed with 65 g of EDC / HC1 to obtain a protected peptide represented by the following formula: Boc-Tyr (Bzl) -D-Arg (Z 2 ) -Phe-OTce Boc Tyr (Bzl)-D-Arg (Z 2 ) _Phe-OTce 48 g was treated with 4N HC1-ethyl acetate 250 ml to obtain Boc The group was removed.
  • TosOH ⁇ Me ⁇ Ala- OBzl was used as a starting material, and was produced sequentially from the C-terminal by the liquid phase method.
  • Example 1 H 2 NC (NH) -Phe-D-Arg-Phe—Me / 3Ala-0H ⁇ 2 acetate
  • Boc- Phe- D - Arg (Z 2 ) - Phe- MeSAla- OBzl (0.51 g, 0.5 mmol) was dissolved in 4N HC1 acetic E chill solution (20 ml), and stirred for 1 hour at room temperature. Crystals precipitated by adding getyl ether to the reaction solution were collected by filtration. The crystals were dissolved in dimethylformamide (20 ml), and 1- ( ⁇ , ⁇ '-bis (benzyloxycarbonyl) amidino) pyrazole (0.18 g, 0.48 mmol) and triethylamine (0.08 ml, 0.6 mmol) were dissolved. ) was dissolved. The solution was stirred at room temperature for 18 hours.
  • the protective peptide (0.36 g, 0.29 mmol) obtained in (1) above was dissolved in acetic acid (10 ml), and 0.2% of 5% Pd-C (water content: 50 ⁇ ⁇ ⁇ ) was added as a catalyst, followed by catalytic reduction for 4 hours. To remove the protecting group. After filtering off the catalyst, the solvent was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in 0.1N acetic acid. The solution was lyophilized to give 200 mg of the title compound as a white powder (
  • Boc-DMT-D-Arg (Z 2 ) -Phe-e ⁇ Ala-OBzl (0.74 g, 0.7 mmol) was dissolved in a 4N HC1 ethyl acetate solution (20 ml) and stirred at room temperature for 0.5 hour. Crystals precipitated by adding getyl ether to the reaction solution were collected by filtration. The crystals were dissolved in dimethylformamide (20 ml), and 1- (N, ⁇ '-bis (benzyloxycarbonyl) amidino) pyrazole (0.25 g, 0.67 mmol) and triethylamine (0.12 ml, 0.84). The solution was stirred at room temperature for 18 hours.
  • the protective peptide (0.06 g, 0.05 mmol) obtained in (1) above was dissolved in acetic acid (10 ml), and 5% Pd-C (water content: 50 «0.2 g) was added as a catalyst, followed by catalytic reduction for 4 hours. After filtering off the catalyst, the solvent was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in 0.1N acetic acid, and the solution was lyophilized to give 30 mg of the title compound as a white powder (yield: 833 ⁇ 4).
  • Boc-PPA-D-Arg (Z 2 ) -Phe-Me ⁇ Ala-OBzl (0.5 g, 0.48 mmol) was dissolved in 4N HC1 ethyl acetate solution (20 ml) and stirred at room temperature for 1 hour. Crystals precipitated by adding getyl ether to the reaction solution were collected by filtration. The crystals were dissolved in dimethylformamide (20 ml), and 1- ( ⁇ , ⁇ '-bis (benzyloxycarbonyl) amidino) pyrazole (0.17 g, 0.46 mmol) and triethylamine (0.08 ml, 0.57 mrnol). The solution was stirred at room temperature for 18 hours.
  • the protective peptide (0.20 g, 0.16 mmol) obtained in (1) above was dissolved in acetic acid (10 ml), and 5% Pd-C (0.20 g of 50W water content) was added as a catalyst, followed by catalytic reduction for 4 hours. After removing the catalyst by filtration, the solvent was concentrated under reduced pressure, the residue obtained was dissolved in 0.1 N acetic acid, and the solution was lyophilized to give 80 mg of the title compound as a white powder.
  • Boc-DOPA-D-Arg (Z 2 ) -Phe-Me ⁇ Ala-OBzl (0.32 g, 0.3 mmol) was dissolved in 4N HC1 ethyl acetate solution (20 ml) and stirred at room temperature for 1 hour. Crystals precipitated by adding getyl ether to the reaction solution were collected by filtration. The crystals were dissolved in dimethylformamide (20 ml), and 1- ( ⁇ , ⁇ '-bis (benzyloxycarbonyl) amidino) pyrazole (0.10 g, 0.26 mmol) and triethylamine (0.05 ml) were dissolved in dimethylformamide (20 ml).
  • the solution was stirred at room temperature for 18 hours.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and ethyl acetate (50 ml) was added to the residue, and the mixture was washed with 1N hydrochloric acid and then with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate.
  • the protective peptide (0.19 g, 0.15 mmol) obtained in (1) above was dissolved in acetic acid (10 ml), and 0.20 g of 53 ⁇ 4 Pd-C (water content 50%) was added as a catalyst, followed by catalytic reduction for 4 hours. To remove the protecting group. After the catalyst was separated by filtration, the solvent was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in 0.1N acetic acid. The solution was freeze-dried to obtain 70 mg of the title compound as a white powder.
  • N- BZA- Tyr (Bzl) - D- Arg (Z 9) - Phe- / SAla- OBzl was synthesized by the liquid phase method or solid phase method used in the normal base peptide synthesized, Example 4 (2)
  • the protected peptide was dissolved in acetic acid in the same manner as described above, and 53 ⁇ 4 Pd-C (water content: 503 ⁇ 4) was added as a catalyst, followed by catalytic reduction for 4 hours to remove the protecting group. After the catalyst was filtered off, the solvent was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in 0.1N acetic acid. The solution was lyophilized to give the title compound as a white powder.
  • Boc-Hyp-D-Arg (Z 2 ) -Phe-Me ⁇ Ala-OBzl (0.49 g, 0.5 mmol) was dissolved in a 4N HC1 ethyl acetate solution (20 ml) and stirred at room temperature for 1 hour. Crystals precipitated by adding getyl ether to the reaction solution were collected by filtration. The crystals were dissolved in dimethylformamide (20 ml), and 1- (N, ⁇ '-bis (benzyloxycarbonyl) amidino) pyrazole (0.23 g, 0.61 mmol) and triethylamine (0.07 ral, 0.50 mmol) was dissolved. The solution was stirred at room temperature for 18 hours.
  • Boc-Tyr (Bzl) -D-Lys (Z) -Phe-Me ⁇ Ala-OBzl (7.65 g, 8.00 mmol) was dissolved in a 4N HC1 ethyl acetate solution (20 ml) and stirred at room temperature for 1 hour. Getyl ether was added to the reaction solution, and the precipitated crystals were collected by filtration. The crystals were dissolved in dimethylformamide (20 ml), and 1- ( ⁇ , ⁇ '-bis (benzyloxycarbonyl) amidino) pyrazole (3.33 g, 8.80 mmol) and triethylamine (1.112) ml, 8.00 mmol).
  • Example 7 H 2 NC (NH) -Tyr-D-Lys-Phe-Me / 3Ala-0H ⁇ 2 acetate (500 mg, 0.71 I IOI) obtained in (2) was added to dimethylformamide (4 ml). ) And water (3 ml), and 1H-virazole-tricarboxyamidine hydrochloride (1.08 g, 0.74 mmol) and triethylamine (0.35 ml, 2.5 mmol) were dissolved. The solution was stirred at room temperature for 20 hours.
  • the crude product is charged to 0DS column chromatography (Fuji Siricia DM 1020T, 100 g), and stepwise gradient elution is performed with a 1 to 8% acetate nitrile / 0.1N acetic acid solution. did. Collect the fractions containing the target compound and freeze-dry to obtain the title compound as a white powder.
  • the solution was charged to 190 g) and eluted stepwise with a 6-acetonitrile Z0.1N acetic acid solution.
  • the fractions containing the target compound were collected and lyophilized to give 1.36 g of the title compound as a white powder.
  • Example 13 N-H 2 NC (NH) -Tyr- (R) -PAPA-Phe-MeSAla-OH ⁇ diacetate (0.60 g, 0.80 mmol), 1H-pyrazole-tricarboxyamidine hydrochloride obtained in Example 13
  • the reaction was carried out in the same manner as in Example 8 using a salt (0.75 g, 3.98 mmol) and triethylamine (0.78 ml, 0.70 alcohol).
  • the crude product was charged on a 0DS force column chromatograph (Fuji Silica DM 1020T, 75 g) and eluted stepwise with a 3 to 9-acetonitrile Z0.1N acetic acid solution. The fractions containing the target compound were collected and lyophilized to give 208 mg (26.0%) of the title compound as a white powder.
  • the BZA-Tyr (Bzl) -D-Orn (Troc) -Phe-Me / 3Ala-OBzl obtained in (1) was dissolved in 903 ⁇ 4 acetic acid (100 ml), and zinc dust (6.70 g, 103 mmol) was added. And stirred at room temperature for 2 hours. After filtering off the zinc dust, 6.15 g of 53 ⁇ 4 Pd-C (water content: 503 ⁇ 4) was added as a catalyst and subjected to catalytic reduction for 5 hours.
  • Example 15 (2) BZA-Tyr (Bzl)-(R) -MGPE (Z) -Phe-Me SAla-OBzl -BZA-Tyr (Bzl) -D-Orn (Troc) -Phe-Me ⁇ Ala-OBzl (3.40 g, 2.85 iraiol) obtained in Example 15 (1) was dissolved in 903 ⁇ 4 acetic acid (50 ml), Zinc powder (3.75 g, 57.3 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After filtering off the zinc dust, the filtrate was concentrated under reduced pressure. To the residue was added chloroform (50 ml), and the mixture was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate.
  • Example 15 The BZA-Tyr (Bzl) -D-Orn (Troc) -Phe-e / SAla-OBzl (3.20 g, 2.68 mmol) obtained in Example 15 (1) was dissolved in acetic acid (50 ml), and zinc powder (3.53 g, 54.0 mmol) and stirred at room temperature for 2 hours. After filtering off the zinc dust, the filtrate was concentrated under reduced pressure. To the residue was added chloroform (50 ml), and the mixture was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate. After evaporating the solvent under reduced pressure, dissolve it in methanol (10 ml), and stir with ice-cooled acetone (181 ⁇ , 2.46 ramol) and sodium cyanoborohydride
  • This protective peptide is dissolved in acetic acid (30 ⁇ ) and used as a catalyst in 5% Pd-C (water content 503 ⁇ 4)
  • Boc-Tyr (Bzl) -D-Lys (Z) -Phe-Me / SAla-OBzl (1.00 g, 1.05 mmol) was dissolved in 4N HC1 ethyl acetate solution (3 ml) and stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, dissolved in dimethylformamide (4 ml), and dissolved in ethyl acetate ethyl hydrochloride (0.26 g, 2.09 tmol) and triethylamine (0.28 ml, 2.00 ramol). This solution Stirred at room temperature for 20 hours.
  • reaction solution was dissolved in ethyl acetate (50 ml), and washed with a 10% aqueous solution of citric acid and a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate.
  • the protective peptide (248 mg, 0.76 mmol) obtained in (1) above was dissolved in acetic acid (4 ml), and 0.13 g of 53 ⁇ 4 Pd-C (water content 503 ⁇ 4) was added as a catalyst, followed by catalytic reduction for 4 hours and 30 minutes. Was performed to remove the protecting group. After the catalyst was separated by filtration, the solvent was concentrated under reduced pressure, and the residue obtained was collected on a 0DS column chromatography (Fuji Siricia DM 1020T, 20 g) to obtain 1 to 7-acetonitrile / 0.1 g. Stepwise gradient elution was performed with an N acetic acid solution. The fractions containing the desired compound were collected and lyophilized to give 95 mg of the title compound as a white powder.
  • Boc-Tyr (Bzl) -D-Ala-Phe-Me ⁇ Ala-OBzl (0.39 g, 0.5 excitation 1) was dissolved in 4N HC1 ethyl acetate solution (30 ml) and stirred at room temperature for 30 minutes. Crystals precipitated by adding getyl ether to the reaction solution were collected by filtration. The crystals were dissolved in dimethylformamide (25 ml), and 1- ( ⁇ , ⁇ '-bis (benzyloxycarbonyl) amidino) pyrazole (0.18 g,
  • the protected peptide (0.4 g, 0.41 mmol) obtained in (1) above was dissolved in acetic acid (10 ml), and 0.4 g of 5 Pd-C (water content 50%) was added as a catalyst, followed by catalytic reduction for 4 hours. Go to the protecting group Removed. After removing the catalyst by filtration, the solvent was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in 0.1N acetic acid. The solution was lyophilized to give 210 ni of the title compound as a white powder.
  • Boc-Tyr (Bzl) -D-Glu (Bzl) -Phe-Me ⁇ Ala-OBzl (0.46 g, 0.50 fraction 1) was dissolved in 4N HC1 ethyl acetate solution (30 ml) and stirred at room temperature for 1 hour. Crystals precipitated by adding getyl ether to the reaction solution were collected by filtration. The crystals were dissolved in dimethylformamide (5 ml), and tri ( ⁇ , ⁇ '-bis (benzyloxycarbonyl) amidino) pyrazole (0.23 g, 0.6 mmol) and triethylamine (0.07 ml, 0.5 mmol) was dissolved. The solution was stirred at room temperature for 18 hours.
  • Boc-Tyr (Bzl) -D-Nva-Phe-Me ⁇ Ala-OBzl (0.56 g, 0.7 mmol) was added to 4N HC1 acetic acid. The residue was dissolved in ethyl acetate (30 ml) and stirred at room temperature for 1 hour and 30 minutes. Crystals precipitated by adding getyl ether to the reaction solution were collected by filtration. The crystals were dissolved in dimethylformamide (25 ml), and 1- ( ⁇ , ⁇ '-bis (benzyloxycarbonyl) amidino) pyrazole (0.23 g, 0.6 mmol) and triethylamine (0.12 ml, 0.84 mmol).
  • the protective peptide (0.42 g, 0.42 mmol) obtained in (1) above was dissolved in acetic acid (30 ml), and catalytic reduction was performed for 4 hours by adding 0.2% of Pd-C (water content: 50%) as a catalyst. To remove the protecting group. After the catalyst was filtered off, the solvent was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in 0.1N acetic acid. The solution was lyophilized to give 220 mg of the title compound as a white powder.
  • Boc-Tyr (Bzl) -D-Pro-Phe-Me ⁇ Ala-OBzl (0.4 g, 0.5 cited ol) was dissolved in 4N HC1 ethyl acetate solution (20 ml) and stirred at room temperature for 1 hour and 30 minutes. Hexane was added to the reaction solution to wash it, and an oil was obtained. This oil was dissolved in dimethylformamide (5 ml), and 1- (N, ⁇ '-bis (benzyloxycarbonyl) amidino) pyrazole (0.23 g, 0.6 mmol) and triethylamine (0.07 ml, 0.23 o) was dissolved. The solution was stirred at room temperature for 18 hours.
  • Boc- Tyr (Bzl) - D- Arg (Z 9) - Tyr (Bzl) - Me / SAla- OBzl (0.61 g, 0.50 mmol) was dissolved in 4N HC1 acetate Wechiru solution (20 ml), 1 hour at room temperature Stirred. Crystals precipitated by adding getyl ether to the reaction solution were collected by filtration. The crystals were dissolved in dimethylformamide (10 ml), and tri (N, ⁇ '-bis (benzyloxycarbonyl) amidino) pyrazole (0.23 g, 0.6 mmol) and triethylamine (0.07 ml, 0.5 mraol) was dissolved.
  • Boc-Tyr (Bzl) -D- Arg (Z o) -APBA- e / 3Ala-0Bzl (0.34 g, 0.3 mmol) was dissolved in 4N HC1 acetate Echiru solution (20 ml), and stirred 0.5 hours at room temperature. Getyl ether was added to the reaction solution to obtain a washed oil. This oil was dissolved in dimethylformamide (20 ml) Then, tri ( ⁇ , ⁇ '-bis (benzyloxycarbonyl) amidino) birazol (0.10 g, 0.27 mmol) and triethylamine (0.05 ml, 0.36 ramol) were dissolved.
  • the protective peptide (0.3 g, 0.22 ramol) obtained in the above was dissolved in acetic acid (20 ml), and 0.2 g of 5% Pd-C (water content 503 ⁇ 4) was added as a catalyst, followed by catalytic reduction for 4 hours. The protecting group was removed. After the catalyst was filtered off, the solvent was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in 0.1N acetic acid. The solution was lyophilized to give 130 mg of the title compound as a white powder.
  • Boc-Tyr (Bzl) -D-Arg (Z 2 ) -Cha-Me ⁇ Ala-OBzl (0.56 g, 0.5 mmol) was dissolved in a 4N HC1 ethyl acetate solution (20 ml) and stirred at room temperature for 1 hour. Crystals precipitated by adding getyl ether to the reaction solution were collected by filtration. The crystals were dissolved in dimethylformamide (5 ml), and tri ( ⁇ , ⁇ '-bis (benzyloxycarbonyl) amidino) pyrazol (0.2 g, 0.53 mmol) and triethylamine (0.06 ml) were dissolved. , 0.2 mmol) was dissolved.
  • the protective peptide (0.2 g, 0.15 mmol) obtained in (1) above was dissolved in acetic acid (20 ml), and the mixture was catalytically reduced for 3 hours by adding 0.2% of 53 ⁇ 4 Pd-C (water content: 503 ⁇ 4) as a catalyst. The protecting group was removed. After filtering off the catalyst, the solvent was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was dissolved in 0.1N acetic acid. The solution was lyophilized to give 96 mg of the title compound as a white powder.
  • Boc-D-AMSB-Phe-Me ⁇ Ala-OMe (0.86 g, 1.68 mmol) was dissolved in a 4N HC1 ethyl acetate solution (30 ml) and stirred at room temperature for 30 minutes. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, dimethyl ether was added to the residue for washing. Then, the oil obtained by concentrating the solvent under reduced pressure was dissolved in methylene chloride (25 ml), and trihydroxybenzotriazole (0.27 g, 2.02 mmol) and triethylamine (0.28 ml) were dissolved. , 2.02 mmol) were dissolved. The solution was stirred at room temperature for 18 hours.
  • the protective peptide (0, 11 g, 0.17 mmol) obtained in the above (2) was dissolved in 4N HC1 ethyl acetate (30 ml) and stirred at room temperature for 30 minutes. Crystals precipitated by adding getyl ether to the reaction solution were collected by filtration. The crystals were dissolved in dimethylformamide (25 ml), and the amidinating reagent (1H-pyrazole-1-carboxamidine 'hydrochloride, 0.03 g, 0.19 mmol) and Triethylamine (0.10 ml, 0.72 cellulose) was dissolved. This solution was stirred at room temperature for 18 hours.
  • the amidinating reagent (1H-pyrazol-1-carboxamidine 'hydrochloride, 0.015 g, 0.09 mmol) and triethylamine (0.05 ml, 0.36 mmol) were added to the reaction solution, and the solution was stirred at room temperature for 18 hours. did. Getyl ether was added to the reaction solution, and decanting and washing were performed twice to obtain an oily substance.
  • the obtained oil was dissolved in water, adjusted to pH 4 with acetic acid, and purified by 0DS column chromatography (acetonitrile: eluted with 0.1N acetic acid) to obtain a colorless oil.
  • the oil was dissolved in 0.1N acetic acid, and the solution was freeze-dried to give 30 of the title compound as a white powder.
  • Boc-Tyr-D-Met-Phe-Me ⁇ Ala-OMe (9.45 g, 14.3 mmol) was suspended in 673 ⁇ 4methanol (110 ml), and IN NaOH (28.6 ml) was added. Stirred. To the reaction solution After water (50 ml) was added and methanol was distilled off under reduced pressure, the residue was washed with ethyl acetate. The aqueous phase was adjusted to pH 3 with 6N HCl under ice cooling. The precipitated oil was extracted with ethyl acetate and washed with saturated saline. The solution was dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • the Boc-Tyr-D-AMSB-Phe-Me ⁇ Ala-OH (9, 37 g, 14.2 fractions) obtained in the above (1) was dissolved in 4N HC1 dioxane (100 ml) and stirred at room temperature for 30 minutes. . Crystals precipitated by adding getyl ether to the reaction solution were collected by filtration. The crystals were dissolved in dimethylformamide (70 ml), and ethyl acetate ethyl hydrochloride (3.51 g, 28.4 ol) and triethylamine (8.4 ml, 60 irnnol) were dissolved. The solution was stirred at room temperature for 3 hours.
  • Getyl ether was added to the reaction solution, and the supernatant was removed with decantation.
  • the obtained oily substance was charged into a 0DS column chromatography (Fuji Siricia DM 1020 T, 200 g) and eluted stepwise with a 2 to 11-acetonitrile / 0.1 N acetic acid solution. .
  • the fractions containing the target compound were collected and freeze-dried to obtain 2.57 g of the title compound as a white powder.
  • Boc-Tyr (Bzl) -D-DAPR (Z) -Phe-Me SAla-OBzl (1.00 g, 1.08 fraction) was dissolved in acetic acid (10 ml), and 5! 3 ⁇ 4 Pd-C (water content 50V) was used as a catalyst. ) 0.4 was added and contact reduction was carried out for 4 hours and 30 minutes to remove the protecting group. After filtering off the catalyst, the solvent was concentrated under reduced pressure. The residue obtained was dissolved in dimethylformamide (9 ml), and 1H-pyrazole-tolcarboxamidine 'hydrochloride (341 mg, 2.33 mmol) and triethylethyl The min (0.56 ml, 4.0 ramol) was dissolved. The solution was stirred at room temperature for 48 hours. Getyl ether was added to the reaction solution, and the supernatant was removed with decantation to obtain 609 mg of an oil.
  • the Boc-Tyr-D-AGPR-Phe-Me ⁇ Ala-OH (609 rag, 0.87 mmol) obtained in the above was dissolved in 4N HC1 dioxane (10 ml) and stirred at room temperature for 30 minutes. Getyl ether was added to the reaction solution, and the solvent was removed by decantation. The residual oil was dissolved in dimethylformamide (10 ml), and ethyl imidoethyl acetate hydrochloride (2 mg, 1.74 mmol) and triethylamine (0.42 ml, 3.0 mmol) were dissolved. . This solution was stirred at room temperature for 1 hour and 30 minutes. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained oil was purified by 0DS column chromatography.
  • Boc-Tyr (Bzl) -D-Cit-Phe-Me ⁇ Ala-OBzKO (77 g, 0.90 ramol) was dissolved in 4N HC1 dioxane (10 ml) and stirred at room temperature for 30 minutes. Crystals precipitated by adding geethylether to the reaction solution were collected by filtration. The crystals were dissolved in DMF (10 ml), and 1- ( ⁇ , ⁇ '-bis (benzyloxycarbonyl) amidino) birazol (323 mg, 0.86 mmol) and triethylamine (0.15 ml, 1.08 mmol). The solution was stirred at room temperature for 20 hours.
  • Boc-Tyr (Bzl) -D-Cit-Phe-Me / 3 Ala-OBzl (8.75 g, 10.3 mmol) was dissolved in 4N HCl ethyl acetate (50 ml) and stirred at room temperature for 30 minutes. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, getyl ether was added and the precipitated crystals were collected by filtration. The crystals were dissolved in acetic acid (100 ml), and 3.0 g of 5-Pd-C (water content: 50%) was added as a catalyst, followed by catalytic reduction for 3 hours and 30 minutes to remove protective groups. After the catalyst was filtered off, the solvent was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in 0.1N acetic acid. The solution was freeze-dried to obtain a white powder.
  • the obtained crude product was charged to 0DS column chromatography (Fuji Siricia M 1020 T, 50 g), and eluted stepwise with a 20-milliliter / 1N acetic acid solution to 10. The fractions containing the target compound were collected and freeze-dried to obtain 527 mg of the title compound as a white powder.
  • Stepwise gradient elution was carried out with a methanol / 0.1% acetic acid solution. Including object The fractions were collected and freeze-dried to obtain 115 mg of the title compound as a white powder.
  • the analgesic effect of the peptide derivative of the present invention was evaluated by a pressure stimulation method as follows. A pressure stimulus was applied to the ridge of the mouse at a rate of 10 inmHg seconds, and the pressure indicating a struggling action such as striking and stimulating the stimulation site was measured, and this was used as a pain response threshold. Mice that responded to the pressure of 40 to 50 ramHg in advance were used in the experiment. The maximum stimulation pressure was 100 strokes Hg.
  • the analgesic effect is:
  • the peptide derivative of the present invention is useful because it can be used for treating cancer pain and the like.

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Description

明 細 書 ぺプチド誘導体
技術分野
本発明は、 オビオイ ド受容体等に対する作用を介して、 鎮痛等の薬理作用を発 揮するぺプチ ド誘導体に係わる。 背景技術
モルヒネ等のオビオイ ドが結合するオビオイ ド受容体は、 1970年代前半にその存 在が証明された。 オビオイ ド受容体は現在 、 <5および/ の 3種に大別されてい る。 モルヒネは主に//受容体にァゴニス 卜として作用し、 鎮痛、 腸管運動抑制、 呼吸抑制等の薬理学的効果を発現する。
1975年以降、 オビオイ ド受容体に結合する内因性のモルヒネ様物質が相次いで 発見された。 現在までのところ、 これらの物質は全てペプチドであり、 オビオイ ドぺプチドと総称されている。 オビオイ ドぺプチ ドの薬理学的効果は基本的には モルヒネと同様と考えられ、 元来生体内に存在する物質であることから、 モルヒ ネ以上の安全性を有する薬剤となる可能性が予想される。 しかし、 天然のォピオ ィ ドペプチドでは体内動態面での問題もあり、 未だ医薬品として使用はされてい ない。
1980年代には！) -体のァラ二ンを含有するデルモルフィ ンがカェルの皮膚から単離 された。 デルモルフィ ンの鎮痛効果は脳室内投与でモルヒネの約 1, 000 倍強力であ り、 体内で比較的安定であることが判明した。 その後 D-体のアミノ酸を含む合成ォ ピオイ ドぺプチ ドが作られた。 特に 受容体選択性の高い合成オビオイ ドぺプチ ドは麻薬性のない鎮痛薬として期待され、 臨床試験も実施されているが、 効果、 cァゴニス 卜であることに起因すると思われる副作用、 および採算性の面で医薬 品としての可能性は疑問視されてきている。
さらに、 これらの合成オビオイ ドペプチドは経口剤としての利用が困難であり、 例えば近年癌疼痛治療薬として広く使用されている硫酸モルヒネの徐放性経口剤 である MSコンチンの代替薬とはなり得ない。 一方、 MSコンチンは一日投与量がグラ 厶単位にまで増加することもあり、 その服用に困難を伴う場合がある。 また、 ヒ スタ ミ ン遊離作用に起因すると考えられるかゆみ等の副作用が発現し、 投与の中 止を余儀なくされる場合もある。 したかって、 モルヒネ以上の安全性および薬効 を有する代替薬が望まれる。 発明の開示
本発明者らは、 上記課題を解決すべく優れた鎮痛効果および経口吸収性を有す るオビオイ ドペプチド誘導体を鋭意探索した。 その結果、 L- Tyr- (L又は！)） -Arg- Phe を基本骨格とし、 N 末端にァミジノ基を有するオリゴぺプチド誘導体およびそ の塩がかかる特性を保持することを見いだし、 これらの発明について特許出願し た （平成 6年特許願第 40989 号及び平成 7年特許願第 49894 号） 。 本発明者はさら に鋭意研究を行ったところ、 基本骨格を種々修飾した新規べプチ ドが所望の特性 を有していることを見いだした。 本発明はこれらの知見を基にして完成されたも のである。
すなわち、 本発明のペプチド誘導体は次の式 I ：
HN=C (R1 ) -X-Y-NH-CH (R£' ) -CO-Q
で表すことかできる。
本発明により、 上記化合物又はその塩からなる医薬、 並びに該化合物又はその 塩を有効成分として含む鎮痛性の医薬組成物が提供される。 また、 上記医薬組成 物の製造のための該化合物又はその塩の使用、 並びに該化合物及びその塩の有効 量を哺乳類動物に投与する工程を含む疼痛の予防及び/又は治療方法も本発明に より提供される。 発明を実施するための最良の形態
上記式 I中、 R1は置換基を有することもあるァミノ基又は アルキル基を示す。 ァミ ノ基が置換基を有する場合、 置換基の数は 1個又は 2個のいずれでもよく、 2個の置換基を有する場合には、 それらは同一でも異なっていてもよい。 置換基 としては、 例えば アルキル基、 ヒ ドロキシル基、 置換若しくは無置換アミノ基 などを用いることができる。 本明細書において アルキルという場合には、 それ らは直鎖若しくは分枝鎖のいずれでもよい。 例えば、 メチル基、 ェチル基、 n-プロ ピル基、 イ ソプロピル基、 n-ブチル基、 sec ブチル基、 tert- ブチル基、 π-ペンチ ル基、 イソペンチル基、 ネオペンチル基、 η-へキシル基などを用いることができる。 これらのうち、 R 1が無置換ァ ミ ノ基またはメチル基であることが好ま しい。
^は置換基を有することもあるァリ一ル基又は置換基を有することもある c3_6 シク口アルキル基で置換された アルキル基を示す。 6アルキル基上に置換す るァリール基又はシクロアルキル基の位置は特に限定されないが、 C^— 6アルキル基 の末端に置換することが好ま しい。 ァリール基若しくはシク口アルキル基が置換 基を有する場合、 任意の置換位置に 1個ないし 2個以上の置換基を有していても よい。 ァリール基上若しくはシクロアルキル環上の置換基と しては、 例えば、 ヒ ドロキシル基、 置換基を有することもあるア ミ ノ基、 置換基を有することもある グァニジノ基、 アルキル基、 _6アルキルォキシ （アルコキシル） 基、 ハロゲ ン原子 （本明細書においてハロゲン原子という場合には、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 又はヨウ素原子のいずれでもよい） などを用いることができる。 ^とし ては、 例えば、 p-ヒ ドロキシベンジル基、 フエネチル基、 シクロへキシルメチル基、 パラクロルべンジル基、 又はパラフルォ口べンジル基などが好ましい。 R2と結合す る炭素原子の絶対配置は特に限定されないが、 この絶対配置が S配置であるもの は本発明の好ま しい化合物である。
X は置換基を有することもあるプロリ ン（Pro ) 残基を示す。 プロリ ン残基として はレプロリ ン残基若しくは D-プロリ ン残基のいずれでもよいが、 D-プロリ ン残基で あることが好ま しい。 プロリ ン残基が置換基を有する場合、 任意の位置に 1個な いし 2個以上の置換基を有することができ、 2個以上の置換基を有する場合には、 それらの置換基は同一でも異なっていてもよい。 置換基を有するプロ リ ン残基と しては、 例えば、 4-ヒ ドロキシプロ リ ンなどを好適に用 L、ることができる。
また、 X は下記の式：
Figure imgf000006_0001
で示される基を示す。
上記の基において、 R3, R4， 及び R5はそれぞれ独立に水素原子、 ヒ ドロキシル 基、 （：卜 6アルキル基、 （^— 6アルコキシル基、 ハロゲン原子、 又は- 0S03Hを示す。 R3, R4, 及び R5はそれぞれ同一でも異なってもよい。 例えば、 R3， R4, 及び ITかいず れも水素原子の化合物； R3が 4-ヒ ドロキシル基であり、 R4及び ITがそれぞれ 2-位及 び 6-位のメチル基である化合物； R3が 4-ヒ ドロキシル基であり、 R4及び R5が水素原 子である化合物； ITが 4-メ トキシ基であり、 R4及び R5が水素原子である化合物； R3 及び R4がそれぞれ 3-位及び 4-位のヒ ドロキシル基であり、 R3が水素原子である化合 物；及び、 R3が- OS03Hであり、 R4及び が水素原子である化合物などが好ましい。 これらのうち、 X かチロシン（Thy ) 残基、 特に L- Tyr 残基である化合物は本発明の 特に好ましい態様である。
Y は D-プロリ ン（Pro ) 残基又は L-プロリ ン（Pro) 残基を示すか、 または、 下記 の式で表される基を示す
Figure imgf000006_0002
上記式中、 R6は水素原子、 置換基を有することもあるアミ ノ基、 置換基を有す ることもあるグァニジノ基 [- NH- C(NH2)=NH] 、 置換基を有することもあるメルカプ 卜基（- SH) 、 置換基を有することもあるフヱ二ル基、 置換基を有することもあるゥ レイ ド基（-NH-C0- NH2)、 置換基を有することもある力ルバモイル基（- CO - NH2) 、 置 換基を有することもあるチォゥレイ ド基（-NH-CS- NH2)、 （^ _6アルキルスルフィニル 基 （-SO- (：卜 6アルキル） 、 アルキルスルホニル基（- S02- —。アルキル） 、 ァシルォキシ基、 カルボキシル基、 又は アルコキシカルボ二ル基を示し、 n は 1〜4 の整数を示す。 また、 R14 は水素原子又は アルキル基を示す。 RGが水素原子を示す場合、 上記の式は D-ァラニン（Ala) 残基、 L-ァラニン残基、 D-ノルパリ ン（Nva ) 残基、 又はレノルバリ ン（Nva) 残基などを示すことが好適であ る。 ア ミ ノ基が置換基を有する場合、 置換基は 1個若しく は 2個のいずれでもよ い。 アミ ノ基上の置換基としては、 例えば、 イ ミ ダゾリニル基、 アルキル基、 卜ィ ミ ノエチル基などのィ ミ ノ _6アルキル基、 ァセチル基などの —。アルカノィ ル基、 又は 卜 リ フルォロアセチル基などのハロゲン化 _6アル力ノィル基などを用 いることができ、 例えば、 それぞれ 1個のメチル基、 ェチル基、 イソプロピル基、 卜ィ ミ ノェチル基、 又はァセチル基など有するァミ ノ基を好適に用いることができ る。
グァニジノ基が置換基を有する場合、 グァニジノ基を構成する窒素原子上に 1 個ないし 2個以上の置換基を有することができ、 2個以上の置換基を有する場合 には、 それらは同一でも異なっていてもよい。 例えば、 — 6アルキル基、 ヒ ドロキ シル基、 ハロゲン原子、 ニ トロ基、 ァセチル基などの アルカノィル基、 又は ト リフルォロアセチル基などのハロゲン化 (：卜 βアル力ノィル基などを用いることがで き、 好ま しく はメチル基などを用いることができる。
RDが置換基を有するメルカプ卜基である場合、 置換基としては アルキル基、 好ま しくはメチル基などを用いることができる。 R6が置換基を有するフエニル基で ある場合、 フ ヱニル環上に任意の位置に 1個又は 2個以上の置換基を有すること ができる。 置換基としては、 例えば、 それぞれ上記に説明した置換基を有するこ ともあるアミ ノ基又は置換基を有することもあるグァニジノ基などを用いること ができる。 例えば、 P-ァミ ノフエ二ル基ゃ p -グァニジノフエニル基などを好適に用 いることができる。
RGが置換基を有するゥレイ ド基、 置換基を有する力ルバモイル基、 又は置換基を 有するチォゥレイ ド基である場合、 置換基としては、 例えば 6アルキル基、 ァセ チル基などの (^ _6アル力ノィル基、 又は トリフルォロアセチル基などのハロゲン化 _6アル力ノィル基などを用いることができる。 R6が (^ _6アルキルスルフィニル基 又は アルキルスルホニル基である場合には、 スルフィニル基又はスルホニル基 に置換する —6アルキル基として例えばメチル基を用いることが好ま しい。
R6が示す アシルォキシ基としては、 ァセチルォキシ基などの _6アル力ノ ィルォキシ基や卜 リ フルォロアセチルォキシ基などのハロゲン化 アル力ノィル ォキシ基を用いることができる。 R6として、 この他に、 ベンゾィルォキシ基などの 環上に置換基を有することもあるァリール置換カルボ二ルォキシ基を用いること ができる。 ベンゾィル基のフヱニル環上の置換基としては、 例えば、 アルキル 基、 ハロゲン原子、 又は上記に説明した置換基を有することもあるァ ミ ノ基など を用いることができる。 R6がカルボキシル基を示す場合、 上記の式は、 好適には D -グルタ ミ ン酸（Glu ) 残基又は L-グルタ ミ ン酸残基を示す。 R6が (：卜 6アルコキシ力 ルポ二ル基を示す場合の例と しては、 メ トキシカルボ二ル基ゃエ トキシカルボ二 ル基などを挙げることができる。
R14 が水素原子である化合物は本発明の好適な化合物である。 また、 RDが置換 若しくは無置換のグァニジノ基である場合、 好ま しくは RQが無置換のグァニジノ基 であり、 n が 3である場合には、 R14 が 6アルキル基、 例えばメチル基であるこ とが好ま しい。 Y が示す残基の α炭素の立体配置は特に限定されないか、 D-ァ ミ ノ 酸残基を用いることが体内安定性などの観点から好ま しいことがある。 例えば、 D -ァラニン残基、 D-グルタ ミ ン酸残基、 D-ノ ルパリ ン残基、 D-プロ リ ン残基、 Ν - メチル- D- アルギニン残基、 シ トルリ ン残基、 D-メ チォニンスルホキシ ド残基から 選ばれる残基である化合物は、 本発明の好ま しい化合物である。
Q は- 0R '、 - N(R8) (R9)、 又は- NR10-C(RU ) (R1 2 ) (Rl j)のいずれかを示す。 は 水素原子または 6アルキル基を示し、 R8は水素原子または (^ アルキル基を示す。 R9は (^_6ヒ ドロキシアルキル基またはスルホン酸置換 アルキル基を示す。 水酸 基またはスルホン酸基はアルキル基のいかなる位置に置換していてもよいか、 末 端置換のアルキル基が好ましい。 R°及び^は一緒になつて R8及び R9が置換する窒素 原子と共に 5または 6 員含窒素飽和複素環基を示してもよく、 該複素環は 2個以上 の窒素原子を含んでいてもよい。 例えば、 - NR°R9として 1-ピペラジニル基、 卜ピロ リ ジニル基、 又は卜ピぺリ ジニル基などを用いることができる。 また、 X が NR10-C(RU ) (R12) (R13) を示す場合、 R10 は水素原子、 — 6アルキル 基、 又はフヱニル基等のァリール基が置換した (^ アルキル基 （ァラルキル基） を 示す。 ァラルキル基としては、 例えば、 ベンジル基など挙げることができる。 R10 がメチル基であることが好ま しい。 R1 1 は水素原子； カルボキシル基 ； メ トキシ カルボニル、 ェ卜キシカルボニルなどの —6アルコキシ基が置換したカルボニル基； 置換若しくは無置換力ルバモイル基； カルボキシル基が置換した (^ー6アルキル基； 置換若しくは無置換力ルバモイル基が置換した アルキル基； 又は — 6アルコキ シ基が置換したカルボ二ル基を有する —6アルキル基を示す。 例えば、 R1 1 が- CH2 -C00H であることが好ま しい。
R1 2 は水素原子； _6アルキル基； ァミ ノ (：卜 6アルキル基； ァ ミ ジノ基が置換し た アルキル基； グァニジノ基が置換した アルキル基、 ヒ ドロキシ アル キル基； カルボキシル基が置換した (^ _6アルキル基、 又は置換若しくは無置換カル パ'モイルが置換した (^—6アルキル基を示す。 あるいは、 R1 0 及び!?1 2 が一緒になつ て R10 が置換する窒素原子とともに環上にカルボキシル基を有する 5 または 6 員の 含窒素飽和複素環基を形成してもよい。 このような複素環としては、 2-カルボキシ -1 - ピロリ ジニル基 （- Pro- 0H)や 3-カルボキシ-卜 ピペリ ジニル基を挙げることが できる。 R1 3 は水素原子又は (^ _6アルキル基を示す。 例えば、 R1 1 がカルボキシメ チル基またはカルパ'モイルメチル基であり、 R1 及び R13 が水素原子である組合せ、 並びに上記の組み合わせにおいて、 さらに R1 0 がメチル基である組み合わせ （Q が- NCH。- CH2-CH2-COOHである場合） が好ましい。
上記の式 I の化合物において、 R2が無置換べンジル基であり、 X が L-チロシン (L-Tyr) 残基 （R3が P-ヒ ドロキシル基であり、 R4及び R5が水素原子であり、 立体配 置が L-アミ ノ酸に対応するもの） であり、 かつ Y が L -又は D-アルギニン（Arg) 残基
(R6が無置換グァニジノ基であり、 n が 3 ) である化合物は、 本発明の範囲に包 含されない。
上記の式 I で示される本発明の化合物中に存在する不斉炭素は、 上記に定義し た場合を除いて、 S-又は R-の任意の立体配置を有していてもよい。 また、 酸素原子 が置換した硫黄原子 （スルホキシ ドなど） について S-又は R-の立体配置が存在する 場合には、 その立体配置はそれらのいずれでもよい。 一例を挙げれば、 Y が D-メチ ォニンスルホキシ ド残基を示す場合には、 D-メチォニン-（RS) -スルホキシ ド残基、 D -メチォニン -（R)- スルホキシ ド残基、 D -メチォニン -（S)- スルホキシ ド残基のい ずれの場合も本発明の範囲に包含される。
本発明の式 Iで示される化合物には、 任意の光学活性体またはラセミ体、 ジァ ステレオ異性体またはそれらの任意の混合物がすべて包含される。 また、 本発明 の化合物には、 塩酸塩、 酢酸塩、 又はパラ トルエンスルホン酸などの酸付加塩や、 アンモニゥム塩又は有機アミ ン塩などの塩基付加塩が包含されるほか、 遊離形態 及び塩の形態の化合物の任意の水和物及び溶媒和物も本発明の範囲に包含される。 さらに、 上記の一般式で示される化合物の他、 上記化合物の 2量体ないし多量体 である化合物、 及びこれらの化合物の C-末端と N-末端が結合した環状の化合物が包 含される。
本発明のペプチドは、 モルヒネを凌駕する鎮痛効果を有する。 鎮痛作用に伴う ヒスタ ミ ン遊離作用や心拍数の低下作用がモルヒネに比して相対的に弱く、 モル ヒネとの交差耐性の程度も低いので、 癌疼痛治療に使用するのに適することが予 想される。 従って、 本発明により上記化合物からなる医薬が提供される。 投与経 路と しては静脈内投与、 皮下投与、 経口投与等が挙げられるが、 経鼻吸収を含む 粘膜吸収製剤および経皮吸収製剤も有用性が期待される。 投与量は特に限定され ないが、 例えば、 経皮投与の場合には単回投与量を 0. 1〜10 mg とし、 経口投与の 場合には単回投与量を 1〜100 mgとして、 一日あたり 2〜3 回投与することができ る。
本発明のぺプチド誘導体は、 ぺプチド合成に通常用いられる固相法および液相 法で合成することができる。 例えば、 固相法によりアミ ジノ基を有しないぺプチ ド鎖を合成し、 さらに N末端のチロシンのア ミ ノ基にア ミ ジノ基を導入すること によって目的のぺプチド誘導体を製造することができ、 また、 予めァミ ジノ基を 導入した後 C末端を修飾することもできる。
アミ ノ基等の保護基および縮合反応の縮合剤等は、 優れたものが種々知られて おり、 以下の実施例を参考に、 また、 例えば： 鈴木紘ー編 「タンパク質工学 -基礎 と応用」 丸善 （株） （1992)及びそこに引用された文献； M. Bondanszky, et al. , "Peptide Synthesis", John Wiley & Sons, N. Y.， 1976 ; 並びに J. . Stewart and D. J. Young, "Solid Phase Peptide Synthesis", I. H. Freeman and Co. , San Francisco, 1969 等を参照して適宜選択使用することができる。 固相法では市販 の各種べプチド合成装置、 例えばパーキン · エルマ— · ジャパン製（Perkin Elmer Japan,旧社名 Applied Biosystems)の Model 430Aを利用するのが便利なこともあ る。 合成に使用する樹脂、 試薬等は市販品等を容易に入手でき、 それらの例は実 施例に示した。 実施例
以下に実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、 本発明はこれら実施 例に限定されるものではない。 本実施例を参照し、 あるいは本実施例の方法を修 飾 ·変更することによって、 あるいは出発原料または反応試薬を適宜選択するこ とにより、 一般式 Iに包含される本発明の所望の本発明べプチ ド誘導体を容易に 製造することができる。 実施例において、 ァミ ノ酸基の意味は通常用いられてい るものと同様である。 D-体と L-体とが存在するアミ ノ酸が言及されている場合、 特 に D-と表示していない場合には、 そのアミ ノ酸はいアミ ノ酸を意味する。 また、 以 下の略号を使うことがあり、 特に示していない場合にも同様な略号を用いる場合 がある。 なお、 H0NC(NH)- Phe -， Boc-Phe- 又は BZA-Phe-などの表記は、 フユニルァ ラニンの N-末端窒素原子がそれぞれ H0NC(NH)- , Boc又は BZA で修飾されていること を示し、 アミ ノ酸についてはアミ ノ酸残基を示す場合がある。
AGBA ： 2-ァ ミ ノ - 4- グァニジノ酪酸
AGHX ： 2-ア ミ ノ - 6- グァニジノへキサン酸
AGPR ： 2-ァミ ノ- 3- グァニジノプロピオン酸
Alko樹脂： p-アルコキシベンジルアルコ一ル樹脂 [4-ヒ ドロキシメチルフヱ ノキシ メチルコポリ スチレン ジビニルベンゼン樹脂、 J. Am. Chem. So ， 95， 1328 ( 1974) ] , 渡辺化学工業
AMSB 又は Met (O) : 2- ァ ミ ノ - 4- メチルスルフ ィ ニル酪酸
APBA 又は Ho oPhe : 2-ァ ミ ノ - 4_ フヱニル酪酸
Boc ： t-ブ トキシカルボニル基
BPBA ： 2-ァ ミ ノ - 3- フエニル酪酸 BZA ： Ν,Ν' - ビス （ベンジルォキシカルボニル） ア ミ ジノ基
Cha ： シク ロへキシルァラニン
Cit ： シ トルリ ン [NH2- CO- NH- (CH2)3- CH(NH2) - C00H]
DABA ： 2， 4 -ジァ ミ ノ酪酸
DAHX 又は Lys ： 2, 6- ジア ミ ノへキサン酸
DAPE 又は Orn ： 2, 5- ジァ ミ ノペンタ ン酸
DAPR ： 2, 3-ジァ ミ ノ - プロ ピオン酸
DCM ： ジクロロメ タ ン
D1PEA ： N, N-ジイ ソプロ ピルェチルァ ミ ン
D1PC1 ： , N-ジイ ソプロピルカルボジィ ミ ド
MAP ： N， N-ジメチルァ ミ ノ ピリ ジン
DMF ： ジメ チルホルムア ミ ド
DMS0 ： ジメ チルスルホキシ ド
DMT ： (2', 6'- ジメチル） チロシン
D0PA ： (3',4'- ジヒ ドロキシ） フエ二ルァラニン
EDC ： 1-(3- ジメチルァ ミ ノプロ ピル）- 3-工チル- カルボジイ ミ ド
Fmoc ： 9-フルォレニルメチルォキシカルボニル
Fmoc- NH - SAL 樹脂： 4-（2'，4'- ジメ トキシフヱニル一 9-フルォレニルメ トキシカ ルポニルァ ミ ノ メ チル） フ ヱ ノキシ樹脂：渡辺化学工業
H - Ala - ol: NH,CH CH9CH 0H
HBTU ： 2 -（1H -べンゾト リアゾール一トイル）- 1， 1,3， 3-テ トラメチルゥロニゥ厶 . へキサフルォロホスフ — 卜
ΗΟΒΐ ： 卜ヒ ドロキシベンゾ 卜 リアゾ―ル
Hyp ： 4—ヒ ドロキシプロ リ ン
IEPE ： 2-ァ ミ ノ - 5 -（卜イ ミ ノエチルァ ミ ノ ） ペンタ ン酸
IEPR ： 2-ァ ミ ノ - 3- (卜ィモノエチル） -ァ ミ ノプロ ピオン酸
IPPE ： 2-ァ ミ ノ - 5 - イ ソプロ ピルア ミ ノペンタ ン酸
Me /S Ala 又は ^MeAla ： N-メチル- - ァラニン
eTyr ： N-メチルチロシン GPE 又は Arg(CH3) ： 2 -ア ミ ノ - 5_ メチルグァニジノペンタ ン酸
(N- e)Arg ： N-メチルアルギニン
N P ： N-メチルピロ リ ドン
Nva ： ノ ルバリ ン
OBzl ： ベンジルォキシ基
Orn(Ac) ： ァセチルオル二チン
Orn(Tfa) ： ト リ フルォロアセチルオル二チン
OTce ： 卜 リ ク ロロェチルエステル基
PAPA ： (4- ァ ミ ノ） フヱ二ルァラニン
PGPA ： P-グァニジノ フヱ二ルァラニン
Phe(p-Cl)： (4 -クロ口） フヱニルァラニン
Phe(p-F) ： (4-フルォロ） フヱニルァラニン
Pmc ： 2, 2, 5, 7, 8-ぺンタメチルク ロマン一 6-スルホニル
PMPA ： p -メ トキシフエ二ルァラニン
PyBrop： ブロモ ト リス （ピロ リ ジノ） ホスホニゥム ' へキサフルォロホスフエ一 卜 t-Bu ： 三級ブチル
TEA ： ト リエチルァ ミ ン
TFA ： ト リ フルォロ酢酸
Tos ： p - トルエンスルホニル
TosOH ： p - トルエンスルホン酸
Troc ： 2, 2, 2-ト リ ク ロ口エ トキンカルボニル基
Tyr(S03H) ： チロシン- 0- スルフヱー ト
WSCI ： 卜ェチル- 3-(3-ジメチルァ ミ ノプロ ピル） -カルポジイ ミ ド
Z ： ベンジルォキシカルボニル基
(A) 原料化合物の製造
(1) H-Tyr-D-Arg-Phe- β Ala-OH
Applied Biosystems (ABI)社の Model 430A ぺプチド合成装置を用いて、 固相 法（Original Autoprogram for the Fnioc NMP method)により以下のように合成した。 Fmoc- /3 Ala- Alko樹脂 0. 25 匪 ol 675 mg を NMP で 1回洗浄し、 20¾ ピペリ ジン 含有 NMP で 4分間、 さらに同じく 20¾ ピぺリ ジン含有 NMP で 16分間処理した。 NMP で 5回洗浄した後、 61分間 Fmoc-Phe- 0Hと反応させた。 次いで NMP にて 4回洗浄 し、 4回目の洗浄液より樹脂を回収し、 未反応のアミ ノ基は無水酢酸と反応させ た。 以上の 1サイクルを 120 分で行い、 同様の操作を 2サイクル目は Fmoc- Phe - OHの代わりに Fmoc- D- Arg(Pmc) - 0H を用いて、 3サイクル目は Fmoc- Tyr (t- Bu) - OHを用いて繰り返した。 側鎖保護基は、 D- Arg に対しては Pmc を、 Tyr に対しては t - Buを用いた。
上記の操作により得られた樹脂 500 mgをフヱノ ール （結晶 0. 75 g、 エタンジ チオール 0. 25 ml、 チオア二ソール 0. 50 ml , 水 0. 50 mlおよび TFA 10. 0 ml の混 合液中で室温にて 3時間撹拌処理し、 樹脂からぺプチドを分離させると同時に保 護基を除去した。 次いで 3 m のフ ィ ルター （ ADVANTEC- Polyflon フ ィ ルタ一） で濾過し、 濾液に冷ジェチルエーテル 200 ml を加え、 生じた沈殿を 3 m のフィ ルター （ADVANTEC - Polyf lon フィルタ一） で濾取した。 フィル夕一上の沈殿は 2 N 酢酸 10〜20 ml に溶解し、 凍結乾燥して式： H Tyr- D- Arg- Phe - /3 Ala - 0Hの粗ぺプ チドを得た。
(2) H-Tyr-D-Arg-Phe-NHCH CH9C0NH2
合成開始時に Fmoc- NH- SAL 樹脂 0. 25 nrniol 385 mgを用いを用いたこと以外は 上記（1 ) と同様な操作により得た。
(3 ) H-Tyr-D-Arg-Phe- β MeAla-OH
Fmoc NMP法による固相法で以下のように合成した。 濾過にはグラスフィルター を用いた。 Alko樹脂 0. 500 gを DMF 6 ml で膨潤させた後、 Fmoc- N メチルー /?— ァラニン（Fmoc- /3 MeAla- 0H ) 0. 228 g およびピリ ジン 0. 093 ml を樹脂に加え、 1 分間振盪し、 次いで塩化 2, 6- ジクロロベンゾィル 0. 147 gを加えて 24時間振盪し た。 生成した Fmoc- S MeAla - Alko樹脂を 6 ml の DMF で 3回、 次いで 6 ml のメタ ノールで 3回、 さらに 6 ml の DCM で 3回洗浄し、 未反応のヒ ドロキシメチル基は DCM 6 ml中で塩化ベンゾィル 0. 0891 mlおよびピリ ジン 0. 0847 nilを加え 1時間振 盪しベンゾィル化した。 さらにアミノ酸樹脂を 6 mlの DCM で 3回、 6 mlの DMF で 3 回、 6 ml のメ タノールで 3回順次洗浄し、 水酸化カ リ ウムデシケ一ター中で真空 乾燥した。
Fmoc- /S MeAla - Alko樹脂を 12 mlの DMF で 3回、 次いで 20 ¾ ピぺリジンを含 む DMF 12 ml で 3回、 さらに 12 mlの DMF で 6回処理することにより Fmoc 基を除 去し、 Fmoc-Phe- 0H 0. 262 g 、 PyBrop (渡辺化学工業) 0. 315 g 、 NMP 6 ml、 DIPEA 0. 273 mlを加え、 24時間振盪し、 Fmoc-Phe-；5 MeAla-Alko樹脂を生成させた。 濾 過し、 6 mlの NMP による洗浄後、 未反応のァミ ノ基は 1 -ァセチルイ ミダゾ一ル 0. 248 g、 DIPEA 0. 0784 ml を含む DMF 6 ml中で 1時間処理しキヤップした。 次いで、 得られた樹脂を 6 ml の NMP で洗浄した。
Fmoc-Phe- /S MeAla-Alko樹脂から上記と同様な操作により Fmoc基を除去し、 Fmoc - D-Arg(Pmc) - OH 0. 557 g、 HOBt 0. 121 g、 HBTU 0. 299 g、 DI PEA 0. 274 mlを加え、 1時間振盪し Fmoc-D - Arg(Pmc)- Phe- /3 MeAla-Alko樹脂を生成させた。 次いで前項と 同様に濾過、 洗浄後、 未反応のァミ ノ基をキヤップした。
Fmoc-D-Arg(Pmc)-Phe- β MeAla- Alko樹脂から上記と同様な操作により Fmoc基を 除去し、 Fmoc-Tyr(t- Bu) - 0H 0. 310 g 、 HOBt 0. 103 g、 HBTU 0. 256 g、 DI PEA 0. 235 mlを加え、 1時間振盪し Fmoc_Tyr(t- Bu)- D- Arg(Pmc)- Phe- /S MeAla- Alko樹脂を 生成させた。 前項と同様に濾過、 洗浄後、 未反応のアミ ノ基をキャップした。 上 記（1 ) と同様の方法により、 樹脂からペプチドを分離させると同時に保護基を除去 した。
(4 ) H-Tyr-D-Arg-P e- β EtAla-OH
Fmoc NMP法による固相法で以下のように合成した。 濾過にはグラスフィルター を用いた。 Alko樹脂 1. 000 gを NMP 12 ml で膨潤させた後、 Fmoc- N-ェチル _；3— ァラニン（Fmoc- S EtAla- 0H) 0. 475 および DMAP 0. 017 gを加え、 1分間振盪し、 次いで D IPCI 0. 177 g を添加して 24時間振盪した。 生成した Fmoc- ^ EtAla-Alko 樹脂を NMP 12 ml で 3回、 次いで 12 ml のメタノールで 3回、 さらに DCM 12 ml で 3回洗浄し、 未反応のヒ ドロキシメチル基は DCM 12 ml 中で塩化ベンゾィル 0. 178mlおよびピリジン 0. 170 mlを加え 1時間振盪しベンゾィル化した。 さらにァミ ノ酸樹脂を 12 mlの DCM で 3回、 12 ml の DMF で 3回、 12 ml のメ タノールで 3 回順次洗浄し、 水酸化カリウムデシケータ一中で真空乾燥した。
Fmoc- /3 EtAla- Alko樹脂を 20 mlの DMF で 3回、 次いで 20¾ピペリジンを含む DMF 12 ml で 3 回、 さらに 12 ml の DMF で 6回処理することにより Fmoc基を除去し、 Fmoc-Phe-OH 0.387 g, PyBrop 0.466 g, NMP 12 ml, 及び DIPEA 0.523 ralを加え、 24時間振盪して Fmoc-Phe-ySEtAla- Alko樹脂を生成させた。 濾過後、 12 ml の NMP で洗浄し、 未反応のァミ ノ基は卜ァセチルイ ミ ダゾール 0.551 g、 DIPEA 0.174 mlを含む DMF 12 ml 中で 1時間処理しキャップした。 次いで、 得られた樹脂を再 度 12 mlの NMP で洗浄した。
Fmoc- Phe- /SEtAla- Alko樹脂から上記と同様な操作により Fmoc基を除去した。 樹脂に Fmoc- D-Arg(Pmc)-OH 0.707 g、 HOBt 0- 153 g、 HBTU 0.379 g、 DIPEA 0.348 mlを加え、 1 時間振盪し Fmoc- D- Arg(Pmc)- Phe -/ SEtAla- Alko樹脂を生成させた。 前項と同様に壚過、 洗浄後、 未反応のアミ ノ基をキャ ップした。
Fmoc- D Arg(Pmc)- Phe- ySEtAla- Alko樹脂から上記と同様な操作により Fmoc基を除 去し、 Fmoc- Tyr(t - Bu)-0H 0.460 g 、 HOBt 0.153 g、 HBTU 0.399 g、 DIPEA 0.348 mlを加え、 1時間振盪し Fmoc-Tyr(t- Bu)- D- Arg(Pmc)- Phe- SEtAla-Alko樹脂を生 成させた。 上記と同様に濾過、 洗浄後、 未反応のアミ ノ基をキャ ップした。 上記 (1) と同様の方法により、 樹脂からペプチドを分離させると同時に保護基を除去し た。
(5) H-Tyr(Bzl)-D-Arg(Z2)-Phe-OTce
出発原料である Z- Phe- OTce 254 を 25 臭化水素 酢酸 900 ml で処理して Z 基を脱離した後、 氷浴下で CH2C12 1000 mlに溶解した。 この溶液に Boc- D-Arg (Z。卜 OH 288 g， HOBt 85 gを加え、 TEA 77 ml で中和した後、 EDC · HC1 121 により縮合し Boc-D- Arg(Z2)-Phe- OTceとした。 次いで、 Boc- D- Arg(Z2)- Phe- OTce241 g を 4N HC1—酢酸ェチルエステル 1000 mlで処理して Boc基を脱離し、 氷浴下で DMF 1300 mlに溶解した。 この溶液に Boc- Tyr(Bzl) - 0H 108 g, HOBt 46 gを加え、 TEA 42 ml で中和した後、 EDC · HC1 65 gにより縮合し、 次式で示される保護ぺプ チド ： Boc- Tyr(Bzl)-D-Arg(Z2)- Phe- OTce を得た。 Boc Tyr(Bzl)- D- Arg(Z2)_Phe -OTce 48 gを 4N HC1—酢酸ェチルエステル 250 mlで処理して Boc 基を脱離した。
(6) H-Tyr(Bzl -D-Arg(Z )-MePhe-MeiSAla-OBzl
TosOH · Me^Ala- OBzlを出発原料として、 C -末端より順次液相法により製造し た。 Boc - MePhe- 0Hと TosOH · MeySAla - OBzlを EDC-HOBt 法により縮合し、 Boc-MePhe - Me/SAla-OBzlを得て、 Boc- MePhe- MeS Ala- OBzlより 4N HC1—酢酸ェチルエステル を用いて Boc基を脱離後、 Boc- D- Arg(Z2)- 0Hと EDC - HOBt法により縮合して、 Boc - D- Arg(Z2)-MePhe-Me/3Ala- OBzlとした。 次いで、 Boc- D- Arg(Z2)- MePhe-Me/3 Ala- OBzlより 4N HC1 -酢酸ェチルエステルを用いて Boc基を脱離後、 Boc- Tyr(Bzl) - 0H と EDC- HOBt法により縮合して、 保護べプチド ： Boc- Tyr(Bzl)- D- Arg(Z2)- MePhe - Me /3 Ala- OBzlを得、 4N HC1—酢酸ェチルエステル 250 mlで処理して Boc 基を脱離 した。
(B) 本発明の化合物の製造
例 1 ： H2NC(NH)-Phe- D- Arg-Phe— Me/3Ala-0H · 2酢酸塩
(1) BZA-Phe-D-Arg(Z0)-Phe-Me β Ala-OBzl
Boc- Phe- D - Arg(Z2)- Phe- MeSAla- OBzl (0.51 g, 0.5 mmol) を 4N HC1 酢酸ェ チル溶液 （20 ml)に溶解し、 室温で 1時間撹拌した。 反応液にジェチルエーテルを 加えて析出した結晶を濾取した。 この結晶をジメチルホルムアミ ド （20 ml)に溶解 し、 1- (Ν,Ν'-ビス （ベンジルォキシカルボニル） アミ ジノ） ピラゾール （0.18 g, 0.48 mmol ) およびトリェチルァミ ン （0.08 ml， 0.6 mmol)を溶解した。 この溶 液を室温で 18時間撹拌した。 反応液に酢酸ェチルエステル （50 ml)を加え、 1N 塩酸、 次いで飽和重曹水で洗浄した。 溶媒を減圧濃縮して得られた油状物をシリ 力ゲルカラムクロマ トグラフィー （ベンゼン ：酢酸ェチルエステル = 4:1 にて溶出） で精製して無色油状物として 0.36 g 得た。
(2) H2NC(NH)-P e-D-Arg-Phe- e 3Ala-OH - 2酢酸塩
上記（1) で得た保護べプチ ド （0.36 g, 0.29 mmol)を酢酸 （10 ml)に溶解し、 触媒として 5% Pd-C (含水率 50¾) 0.2 を加えて 4時間接触還元を行って保護基 を除去した。 触媒を濾別後溶媒を減圧濃縮して得られた残留物を 0.1N 酢酸に溶解 し、 その溶液を凍結乾燥して標題の化合物を白色粉末として 200 mg得た (
FAB マススぺク トル m z ： 597 ( +H + )
[a] D ώ3 +17.0 ° (c = 1.00 、 IN酢酸）
Rf ； 0.61 (n-BuOH:AcOH:H20 ：ピリ ジン = 15:3:10:12) P T/JP96/02573 例 2 ： H2NC(NH)-DMT-D-Arg-Phe-Me^Ala-OH - 2酢酸塩
( 1 ) BZA-DMT-D-Arg(Z2)-Phe-Me β Ala-OBzl
Boc-DMT-D-Arg(Z2)-Phe- e β Ala-OBzl (0.74 g, 0.7 mmol) を 4N HC 酢酸ェ チル溶液 （20 ml)に溶解し、 室温で 0.5時間撹拌した。 反応液にジェチルエーテル を加えて析出した結晶を濾取した。 この結晶をジメチルホルムアミ ド （20 ml)に溶 解し、 1- (N, Ν'-ビス （ベンジルォキシカルボニル） アミ ジノ） ピラゾール （0.25 g, 0.67 mmol)および卜 リエチルァミ ン（0.12 ml, 0.84 關 ol)を溶解した。 この 溶液を室温で 18時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮した後、 残査に酢酸ェチルエステ ル （50 ml)を加え、 1N 塩酸、 次いで飽和重曹水で洗浄した。 溶媒を減圧濃縮して 得られた油状物をシ リ力ゲルカラムクロマ 卜グラフィ一 （ベンゼン ：酢酸ェチル エステル = 3:1にて溶出） で精製して無色油状物として 0.06 g得た。
(2) N-H2NC(NH)-DMT-D-Arg-Phe-Me β Ala-OH - 2酢酸塩
上記（1) で得た保護べプチド （0.06 g, 0.05 mmol)を酢酸 （10 ml)に溶解し、 触媒として 5% Pd-C (含水率 50« 0.2 g を加えて 4時間接触還元を行って保護基 を除去した。 触媒を濾別後溶媒を減圧濃縮し残留物を 0.1N 酢酸に溶解し、 その溶 液を凍結乾燥し、 標題の化合物を白色粉末として 30 mg (収率 83 ¾)得た。 FAB マススペク トル m z ： 641 (M+H τ )
[a] D 2 +31.7° (c = 1.0， IN酢酸）
Rf ； 0.63 (n- Bu0H:Ac0H:Ho0:ピリ ジン = 15:3:10:12) 例 3 ： H2NC(NH)-PMPA-D-Arg-Phe-Me/3 Ala-OH - 2酢酸塩
( 1 ) BZA-P PA-D-Arg(Z2)-Phe-Me β Ala-OBzl
Boc-P PA-D-Arg(Z2)-Phe-Me β Ala-OBzl (0.5 g, 0.48 mmol) を 4N HC1 酢酸 ェチル溶液 （20 ml)に溶解し、 室温で 1時間撹拌した。 反応液にジェチルエーテル を加えて析出した結晶を濾取した。 この結晶をジメチルホルムアミ ド （20 ml)に溶 解し、 1-(Ν,Ν'-ビス （ベンジルォキシカルボニル） アミ ジノ） ピラゾール （0.17 g, 0.46 mmol)およびト リェチルァミ ン （0.08 ml, 0.57 mrnol) を溶解した。 こ の溶液を室温で 18時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮した後、 残査に酢酸ェチルエス テル （50 ml)を加え、 1N塩酸、 次いで飽和重曹水で洗浄した。 溶媒を減圧濃縮して 得られた油状物をシリ力ゲルカラムク口マトグラフィ ー （ベンゼン ：酢酸ェチル エステル = 4:1にて溶出） で精製して無色油状物として 0.22 g得た。
(2) N - Hゥ NC(NH)- PMPA- D-Arg- Phe - MeSAla-OH · 2酢酸塩
上記（1) で得た保護べプチド （0.20 g, 0.16 mmol)を酢酸 （10 ml)に溶解し、 触媒として 5% Pd-C (含水率 50W 0.20 gを加えて 4時間接触還元を行って保護基 を除去した。 触媒を濾別後、 溶媒を減圧濃縮して得られた残留物を 0.1N 酢酸に溶 解し、 その溶液を凍結乾燥して標題の化合物を白色粉末として 80 mg 得た。 FAB マススペク トル m z ： 627 (M+H + )
[a] D 23 +11.9 ° (c = 1· 0 、 1N酢酸）
Rf ； 0.61 (n-Bu0H:Ac0H:H 0: ピリ ジン = 15:3:10:12)。 例 4 ： H2NC(NH)-DOPA-D-Arg-Phe-Me/SAla-OH · 2酢酸塩
(1 ) BZA-DOPA-D-Arg(Z2)-Phe- e β Ala-OBzl
Boc-DOPA-D-Arg(Z2)-Phe-Me β Ala-OBzl (0.32 g, 0.3 mmol) を 4N HC1 酢酸 ェチル溶液 （20 ml)に溶解し、 室温で 1時間撹拌した。 反応液にジェチルエーテル を加えて析出した結晶を濾取した。 この結晶をジメチルホルムアミ ド （20 ml)に溶 解し、 1- (Ν,Ν'-ビス （ベンジルォキシカルボニル〉 ア ミ ジノ ） ピラゾール （0.10 g, 0.26 mmol)およびト リェチルァミ ン （0.05 ml, 0.33 mmol) を溶解した。 こ の溶液を室温で 18時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮した後、 残査に酢酸ェチルエス テル （50 ml)を加え、 1N 塩酸、 次いで飽和重曹水で洗浄した。 溶媒を減圧濃縮し て得られた油状物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ ー （ベンゼン ：酢酸ェチ ルエステル = 2:1にて溶出） で精製して無色油状物として 0.19 g 得た。
(2) N-H2NC(NH)-DOPA-D-Arg-Phe-Me β Ala-OH - 2酢酸塩
上記（1) で得た保護べプチド （0.19 g, 0.15 mmol)を酢酸 （10 ml)に溶解し、 触媒として 5¾ Pd-C (含水率 50%) 0.20 gを加えて 4時間接触還元を行って保護基 を除去した。 触媒を濾別後、 溶媒を減圧濃縮して得られた残留物を 0.1N 酢酸に溶 解し、 その溶液を凍結乾燥して標題の化合物を白色粉末として 70 mg得た。 FAB マススぺク トル m z ： 629 (M+H + )
[a] D 23 +7.66 ° (c = 1.0, IN 酢酸） Rf 0.58 (n-BuOH:AcOH:H20 ピリ ジン = 15:3:10:12) 例 5 ： H2NC(NH) -Tyr (SOgH) -D-Arg-Phe - β Ala-OH
(1) N-H2NC(NH)-Tyr-D-Arg-Phe- β Ala-OH - 2酢酸塩
N- BZA- Tyr(Bzl)- D- Arg(Z9)- Phe-/SAla- OBzlを通常べプチド合成の際に使用する 液相法または固相法で合成した後、 例 4 (2) と同様にして保護ペプチドを酢酸に溶 解し、 触媒として 5¾ Pd - C (含水率 50¾) を加えて 4時間接触還元を行って保護基 を除去した。 触媒を濾別後、 溶媒を減圧濃縮して得られた残留物を 0.1N 酢酸に溶 解し、 その溶液を凍結乾燥して標題の化合物を白色粉末として得た。
(2) N-H2NC(NH)-Tyr(S03H)-D-Arg-Phe- β Ala-OH
上記（1) で得た保護べプチ ド （0.13 g, 2 mmol) をジメチルホルムアミ ド （1. 54 g, 100 mmol) を室温で添加し、 得られた溶液を室温で 4時間撹拌した。 その後、 この溶液にイソプロピルエーテル （100 ml) を加えて数分間撹拌し、 溶媒をデカン テーシヨ ンにて除去した後、 再度イソプロピルエーテル （100 ml) を加えて洗浄し た。 得られた油状物に氷冷したアンモニア水溶液 （29V 40 ml) を加えて、 氷冷下 1時間撹拌した。 得られた粗精製物を水に溶解した後、 0DS カラムクロマ卜グラフ ィー （水： メ タノール = 75:25にて溶出） で精製し、 目的とする画分を集めて凍結 乾燥し、 標題の化合物を白色粉末として 53 mg得た。
FAB マススペク トル m z ： 678 (M+H + )
Rf ； 0.57 (n-BuOH:AcOH:H20： ピリ ジン - 15:3:10:12) 例 6 ： H2NC(NH)-Hyp-D-Arg-Phe-Me/3Ala-OH - 2酢酸塩
(1) N-BZA-Hyp-D-ArgCZ2)-Phe-Me/SAla-OBzl
Boc-Hyp-D-Arg(Z2)-Phe-Me β Ala-OBzl (0.49 g, 0.5 mmol) を 4N HC1 酢酸ェ チル溶液 （20 ml)に溶解し、 室温で 1時間撹拌した。 反応液にジェチルエーテルを 加えて析出した結晶を濾取した。 この結晶をジメチルホルムアミ ド （20 ml)に溶解 し、 1- (N, Ν'-ビス （ベンジルォキシカルボニル） ア ミ ジノ） ピラゾール （0.23 g、 0.61 mmol)および卜リエチルァミ ン （0.07 ral， 0.50 mmol) を溶解した。 この溶液 を室温で 18時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮した後、 残査に酢酸ェチルエステル (50 ml)を加え、 IN塩酸、 次いで飽和重曹水で洗浄した。 溶媒を減圧濃縮して得ら れた油状物をシ リ 力ゲルカラムクロマ トグラフィ ー （クロ口ホルム ： メ タノール
= 100:1にて溶出） で精製して無色油状物として 0.40 g を得た。
(2) N-H NC(NH) -Hyp-D-Arg-Phe - Me /5 Ala-OH - 2酢酸塩
上記 ） で得た保護べプチド （0.2 g, 0.17 mmol) を酢酸 （10 ml)に溶解し、 触 媒として 5¾ Pd-C (含水率 50¾) 0.20 gを加えて 4時間接触還元を行って保護基を 除去した。 触媒を濾別後、 溶媒を減圧濃縮して得られた残留物を 0.1N 酢酸に溶解 し、 その溶液を凍結乾燥して標題の化合物を白色粉末として 100 mg 得た。
FAB マススぺク トル m z ： 563 (M+H + )
[a D "3 = +14.8 ° (c = 1.13, 1N 酢酸）
Rf ； 0.44 (n-Bu0H:Ac0H:H 0： ピリ ジン = 15:3:10:12) 例 7 ： H2NC(NH)-Tyr-D-Lys-Phe— Me /9 Ala-OH · 2酢酸塩
(1) N- BZA- Tyr(Bzl)- D- Lys(Z)- Phe- Me SAla- OBzl
Boc-Tyr(Bzl)-D-Lys(Z)-Phe-Me β Ala-OBzl (7.65 g, 8.00 mmol)を 4N HC1 酢 酸ェチル溶液 （20 ml)に溶解し、 室温で 1時間撹拌した。 反応液にジェチルエーテ ルを加えて析出した結晶を濾取した。 この結晶をジメチルホルムア ミ ド （20 ml) に溶解し、 1- (Ν,Ν'-ビス （ベンジルォキシカルボニル） アミ ジノ） ピラゾール （3. 33 g, 8.80 mmol)およびトリェチルァミ ン （1· 12 ml, 8.00 mmol) を溶解した。 こ の溶液を室温で 50時間撹拌した。 反応液に 10¾ クェン酸水溶液（100 ml)を加え、 デ 力ンテ一シ ョ ンにて上澄みを除去した。 析出した油状物をクロロホルム （40 ml) に溶解し、 飽和重曹水で洗浄した。 溶媒を減圧濃縮して得られた油状物をへキサ ンより結晶化して白色結晶として 6.81 得た。 融点 136〜138 。C。
(2) N-H2NC(NH) -Tyr-D-Lys-Phe - Me 3 Ala-OH - 2酢酸塩
上記（1) で得た保護べプチド （1.50 g、 1.29 mmol)を酢酸 （10 ml)に溶解し、 触 媒として 5¾ Pd-C (含水率 50¾) 0.75 gを加えて 3時間 30分接触還元を行って保護 基を除去した。 触媒を濾別後、 溶媒を減圧濃縮して得られた残留物を 0DSカラムク ロマ 卜グラフィー （富士シリ シァ DM 1020T, 50 g)にチャージして 1〜10¾ ァセ ト 二卜リル 0.1N酢酸溶液にて段階的グラジェント溶出した。 目的物を含む画分を集 めて凍結乾燥し、 標題の化合物を白色粉末として 520 mg得た。
FAB マススペク トル m z ： 584 (M+H
[a] D 3 十 33.9 。 (c = 1.05, 1N酢酸）
Rf ； 0.54 (n-BuOH:AcOH:H90： ピリ ジン ： 15:3:10:12) 例 8 ： H2NC(NH)-Tyr-(R)-AGHX-Phe-Me/SAla-OH - 2酢酸塩
例 7 (2) で得た H2NC(NH)- Tyr- D- Lys-Phe- Me/3Ala- 0H · 2酢酸塩 （500 mg, 0. 71 I IOI)をジメチルホルムアミ ド （4 ml) と水 （3 ml) 混合液に溶解し、 1H -ビラ ゾール -卜カルボキシア ミ ジン塩酸塩 （1.08 g、 0.74 mmol)および 卜 リエチルア ミ ン （0.35 ml 、 2.5 mmol) を溶解した。 この溶液を室温で 20時間撹拌した。 反応液 に酢酸を加えて pH を約 4に調整後減圧濃縮し、 得られた粗成生物の酢酸塩を 0DS カラムクロマ 卜グラフィ 一 （富士シリ シァ DM 1020T, 25 g)にチヤ一ジして 1〜10 % ァセトニトリル/ 0.1N酢酸溶液にて段階的グラジュン ト溶出した。 目的物を含む 画分を集めて凍結乾燥し、 標題の化合物を白色粉末として 228 mg得た。
FAB マススペク トル m z ： 626CM+H + )
[a D "3 +27.5 。 (c = 1.05, IN 酢酸）
Rf ； 0.58 (n-BuOH:AcOH:H90： ピリ ジン - 15:3:10:12) 例 9 ： H2NC(NH)-Tyr-(R)-DABA-Phe-Me/3Ala-OH - 2酢酸塩
Boc-Tyr(Bzl)-(R)-DABA(Z)-Phe-Me 3Ala-OBzl(7.07g, 7.62 mmol), 1 -（Ν, Ν'- ビス （ベンジルォキシカルボニル） ア ミ ジノ） ピラゾール （3.17 g, 8.38 mmol) およびトリェチルァミ ン （1.40 ml, 10.0 MIOI) を用い、 例 7と同様に反応を行つ た。 粗生成物を 0DS力ラムクロマ 卜グラフィー （富士シリシァ DM 1020T, 100 g) にチャージして 1〜9¾；ァセ卜二トリル /0.1N酢酸溶液にて段階的グラジヱン ト溶 出した。 目的物を含む画分を集めて凍結乾燥し、 標題の化合物を白色粉末として 1.06 g得た。
FAB マススぺク トル m z ： 557 (M+H + )
[a] D 2ϋ +34.0 。 (c = 1.05, IN 酢酸）
Rf ； 0.58 (n-BuOH:AcOH:H20： ピリ ジン = 15:3:10:12) 例 10： H2NC(NH)- Tyr-(R)-AGBA- Phe- MeySAla- OH · 2酢酸塩
例 9で得た H2NC(NH)- Tyr-(R)- MBA- Phe- Me SAla-OH · 2酢酸塩 （2.00 g, 2.96 mmol), 1H -ピラゾール -卜カルボキシア ミ ジン塩酸塩 （1.39 g, 9.49 mmol)お よびトリェチルァミ ン （1.82 ml, 13.0 minol) を用い、 例 8と同様に反応を行った。 粗生成物を 0DSカラムクロマ トグラフィー （富士シ リ シァ DM 1020T, 100 g) にチ ヤージして 1〜½ァセトニ卜リル Z0.1N酢酸溶液にて段階的グラジヱン卜溶出した。 目的物を含む画分を集めて凍結乾燥し、 標題の化合物を白色粉末として 1.45 g 得た。
FAB マススペク トル m z ： 584 (M+H + )
[a] D .3 +28.1 ° (c = 1.01, 1N 酢酸）
Rf ； 0.60 (n-BuOH:AcOH:H20： ピリ ジン = 15:3:10:12) 例 11 ： H2NC(NH)-Tyr-(R)-DAPR-Phe-Me β Ala-OH - 2酢酸塩
Boc-Tyr (Bzl ) - (R) -DAPR (Z) -Phe-Me β Ala-OBzl (6.01 g, 6.58 mmol)、 1-(N, ' -ビス （ベンジルォキシカルボニル） ア ミ ジノ） ピラゾール （2.74 g, 7.24 mmol) およびトリェチルァ ミ ン （1.40 ml, 10.0 mmol) を用い、 例 7と同様に反応を行つ た。 粗生成物を 0DSカラムク ロマ ト グラフ ィ 一 （富士シ リ シァ DM 1020T 、 100 g)にチャージして 1〜8%ァセ 卜二ト リル /0.1N酢酸溶液にて段階的グラジュ ン 卜溶 出した。 目的物を含む画分を集めて凍結乾燥し、 標題の化合物を白色粉末として
668 rag (50.0 ¾)得た。
FAB マススぺク トル m z ： 542 (M+H + )
[ ] D 3 +24.6 ° (c = 1.04, IN 酢酸）
Rf ； 0.58 (n-BuOH:AcOH:H20： ピリ ジン = 15:3:10:12) 例 12： H2NC(NH)-Tyr-(R)-AGPR-Phe-Me β Ala-OH · 2酢酸塩
例 11で得た H0NC(NH)- Tyr- (R)- DAPR- Phe-MeySAla- OH · 2酢酸塩 (1.80 g, 2.72 mmol)、 -ピラゾール -卜カルボキシアミ ジン塩酸塩 （1.28 g, 8.72 mmol)お よびトリェチルァミ ン （2.10 ml. 15.0 mmol) を用い、 例 8と同様に反応を行った。 粗生成物を 0DSカラムクロマ トグラフィー （富士シリシ了 DM 1020T 、 100 g ) に チャージして 〜 7%ァセトニ 卜 リル /0.1N酢酸溶液にて段階的グラジ ン ト溶出し た。 目的物を含む画分を集めて凍結乾燥し、 標題の化合物を白色粉末として 1.01 g 得た。
FAB マススぺク トル m'z ： 585 ( +H + )
[ひ] D +20.3 ° (c = 1.01, IN酢酸）
Rf ； 0.60 (n-BuOH:AcOH:H20： ピリ ジン = 15:3:10:12) 例 13： H2NC(NH)-Tyr-(R)-PAPA-Phe-Me β Ala-OH · 2酢酸塩
Boc-Tyr (Bzl ) - (R) -PAPA (Z) -Phe-Me β Ala-OBzl (3.30 g, 3.32動 1) 、 1-(N, N' -ビス （ベンジルォキシカルボニル） ア ミ ジノ） ビラゾ一ル （1.36 g, 3.60 mmol) およびジイソプロピルェチルァミ ン （1.05 ml, 6.00 mmol) を用い、 例 7と同様に 反応を行った。 粗生成物を 0DSカラムクロマ トグラフィー （富士シリシァ M 1020T,
190 g) にチャージして 6〜 ¾ ァセ 卜二 ト リル Z0.1N酢酸溶液にて段階的グラ ジニン 卜溶出した。 目的物を含む画分を集めて凍結乾燥し、 標題の化合物を白色 粉末として 1.36 g 得た。
FAB マススぺク トル m z ： 619 (M+H ' )
[a] D 23 +5.47 ° (c = 0.99， IN 酢酸）
Rf ； 0.63 (n-BuOH:AcOH:H20： ピリ ジン - 15:3:10:12) 例 14： H2NC(NH)-Tyr-(R)-PGPA-Phe-Me/3 Ala-OH · 2酢酸塩
例 13で得た N- H2NC(NH)-Tyr- (R)- PAPA-Phe- MeSAla- OH · 2酢酸塩 （0.60 g, 0. 80 mmol), 1H-ピラゾール -卜カルボキシアミ ジン塩酸塩 （0.75 g, 3.98 mmol) および卜 リエチルァミ ン （0.78 ml, 0.70讓 ol) を用い、 例 8と同様に反応を行つ た。 粗生成物を 0DS力ラムクロマ 卜グラフィー （富士シリシァ DM 1020T, 75 g) にチャージして 3〜9¾ァセ トニ ト リル Z0.1N酢酸溶液にて段階的グラジヱン ト溶出 した。 目的物を含む画分を集めて凍結乾燥し、 標題の化合物を白色粉末として 208 mg (26.0%) 得た。
FAB マススぺク トル m z ： 661 (M+H + ) [a D 23 -2.05 ° (c = 1.09, IN 酢酸）
Rf ； 0.63 (n-BuOH:AcOH:H20： ピリ ジン = 15:3:10:12) 例 15： N-H2NC(NH)-Tyr-D-Orn-Phe - Me 3 Ala-OH · 2酢酸塩
(1) BZA- Tyr(Bzl) - D- Orn(Troc)-Phe- Me/3Ala - OBzl
Boc-Tyr(Bzl)-D-0rn(Troc)-Phe-Me/3Ala-0Bzl (5.20 g, 5.29 mmol)を 4N HC1
/酢酸ェチル溶液 （30 ml)に溶解し、 室温で 1時間 30分撹拌した。 反応液にジェチ ルエーテルを加えて析出した結晶を濾取した。 この結晶をジメ チルホルムアミ ド
(25 ml)に溶解し、 1-(Ν, Ν'-ビス （ベンジルォキシカルボニル） ア ミ ジノ ） ビラ ゾール （2.40 g， 6.35 mmol)および 卜 リエチルァ ミ ン （0.73 ml, 5.3 mmol)を溶解 した。 この溶液を室温で 18時間撹拌した。 反応液に 10¾ クェン酸水溶液 （100 ml) を加え、 デカンテーシヨ ンにて上澄みを除去した。 析出した油状物をク ロ口ホル ム （40 ml)に溶解し、 飽和重曹水で洗浄した。 溶媒を減圧濃縮して得られた油状物 をシ リ 力ゲルカラムクロマ トグラフィ一 （ベンゼン ：酢酸ェチル = 3:1にて溶出） で精製して無色油状物として 6.3 gを得た。
(2) H2NC(NH)-Tyr-D-Orn-Phe-Me β Ala-OH
(1) で得た BZA- Tyr(Bzl)- D- Orn(Troc)- Phe-Me/3Ala- OBzlを 90 ¾ 酢酸 (100 ml) に溶解し、 亜鉛末 （6.70 g, 103 mmol) を加えて室温で 2時間撹拌した。 亜鉛 末を濾別後触媒として 5¾ Pd-C (含水率 50¾) 6.15 gを加えて 5時間接触還元を行 つた。 触媒を濾別後溶媒を減圧濃縮し残留物を 0DS力ラムクロマ ト グラフ ィ ー （富 士シ リ シァ DM 1020T , 160 g)にチャージして 1〜9¾ァセ 卜二 ト リル Z0.1N酢酸溶 液にて段階的グラジェン ト溶出した。 目的物を含む画分を集めて凍結乾燥し、 白 色粉末を 700 mg 得た。
FAB マススペク トル m z ： 571 (M+H + )
[a] D 2j +35.1 ° (c = 0.96, IN 酢酸）
Rf ； 0.58 (n-BuOH:AcOH:H20： ピリ ジン = 15:3:10:12) 例 16： H NC(NH)-Tyr-(R)- GPE-Phe-Me^ Ala-OH■ 2酢酸塩
(1) BZA-Tyr(Bzl)-(R)-MGPE(Z)-Phe-Me SAla-OBzl 例 15(1) で得た -BZA-Tyr (Bzl ) -D-Orn (Troc) -Phe-Me β Ala-OBzl (3.40 g, 2. 85 iraiol)を 90¾ 酢酸 （50 ml)に溶解し、 亜鉛末 （3.75 g， 57.3 mmol)を加えて室温 で 2時間撹拌した。 亜鉛末を濾別後濾液を減圧濃縮し、 残留物にクロ口ホルム （50 ml)を加え、 飽和重曹水にて洗浄した。 溶媒を減圧留去後ジメチルホルムアミ ド (15 ral)に溶解し、 氷冷撹拌下 N- ベンジルォキシカルボニル- Ν'-メチルチオゥ レア （0.87 g， 3.89 mmol). 卜ェチル- 3 -（3-ジメチルァ ミ ノプロピル） カルボジィ ミ ド塩酸塩 （0.75 g, 3.89 mmol)および ト リェチルァミ ン （0.54 ml, 3.89 ramol) を溶解した。 この溶液を室温で 16時間撹拌した。 反応液に酢酸ェチル （100 ml) を加え、 10¾ クェン酸水溶液および飽和重曹水で洗浄した。 溶媒を減圧濃縮して 得られた油状物をシ リ力ゲル力ラムクロマ トグラフ ィ ー （クロ口ホルム ： メ 夕 ノー ル = 70:1 にて溶出） で精製して無色油状物として 1.09 gを得た。
(2) N-H2NC(NH)-Tyr-(R)-MGPE-Phe-Me^Ala-OH - 2酢酸塩
上記（1) で得た保護べプチド （0.99 g、 0.82 MIOI)を酢酸 （10 ml)に溶解し、 触 媒として 5¾ Pd-C (含水率 50¾) 1.0 g を加えて 12時間 30分接触還元を行って保護 基を除去した。 触媒を濾別後に凍結乾燥し、 標題の化合物を白色粉末として 478 mg 得た。
FAB マ ス スぺク ト ノレ m z ： 626 (M+H + )
[a] D 23 +23.5 ° (c = 1.04, IN 酢酸）
Rf ； 0.63 (n-BuOH:AcOH:H,0： ピリジン = 15:3:10:12) 例 17： H2NC(NH)-Tyr-(R)-lEPE-Phe-Me/3Ala-0H · 2酢酸塩
例 15で得た H2NC(NH)-Tyr- D- Orn- Phe- Me/3Ala-0H (1.00 g, 1.45 mmol)および ァセ 卜イ ミ ド酸ェチル塩酸塩 （358 mg， 2.90 mmol)をジメ チルホルムア ミ ド （10 ml)に溶解し、 卜リエチルァミ ン （0.80 ml, 5.8 mmol)を加え室温で 7時間撹拌 した。 反応液にジェチルエーテル （100 ml) を加え、 デカンテーシ ヨ ンして溶媒を 除去した。 得られた粗生成物を 0DSカラムクロマトグラフィー （富士シリシァ M
1020T 、 100 g)にチャージして 2〜10¾ ァセ トニ ト リル /0· 1N酢酸溶液にて段階 的グラジェン 卜溶出した。 目的物を含む画分を集めて凍結乾燥し、 標題の化合物 を白色粉末として 378 m 得た。 FAB マススぺク 卜ゾレ πτζ 612 (Μ+Η 1 )
23
[α」 +29.3 (c = 1.09, IN 酢酸）
D
Rf ； 0.58 (n-BuOH:AcOH:H20： ピリ ジン = 15:3:10:12) 例 18： H2NC(NH)-Tyr-(R)-IPPE-Phe-Me/3Ala-OH · 1酢酸塩
例 15(1) で得た BZA-Tyr(Bzl)-D-Orn(Troc)-Phe- e/SAla-OBzl (3.20 g、 2.68 mmol)を酢酸 （50 ml)に溶解し、 亜鉛末 （3.53 g、 54.0 mmol )を加えて室温で 2 時間撹拌した。 亜鉛末を濾別後濾液を減圧濃縮し、 残留物にクロ口ホルム （50 ml) を加え、 飽和重曹水にて洗浄した。 溶媒を減圧留去後メタノール （10 ml)に溶解し、 氷冷撹拌下アセ ト ン （181 μΐ, 2.46 ramol) およびシァノ水素化ほう素ナ ト リ ウム
(179 mg, 2.70 mmol)を溶解した。 この溶液を室温で 16時間撹拌した。 反応液を 減圧濃縮後クロ口ホルム （30 ml)を加え、 10¾ クェン酸水溶液および飽和重曹水で 洗浄した。 溶媒を減圧濃縮して無色油状物として 2.5 gを得た。
この保護べプチドを酢酸 （30 η )に溶解し、 触媒として 5% Pd-C (含水率 50¾)
2.5 g を加えて 6時間接触還元を行って保護基を除去した。 触媒を濾別後溶媒を 減圧濃縮し残留物を 0DSカラムクロマ 卜グラフィ一 （富士シリ シァ DM 1020T , 100 g)にチャージ して 3〜10¾ ァセ トニ ト リル /0.1N酢酸溶液にて段階的グラジェ ン 卜溶出した。 目的物を含む画分を集めて凍結乾燥し、 標題の化合物を白色粉末 と して 1.2 g得た。
FAB マススペク トル m z ： 612 (M+H
[ ] D 2o +27.9 ° (c = 1· 09, IN 酢酸）
Rf ； 0.63 (n-BuOH:AcOH:H20： ピリ ジン = 15:3:10:12) 例 19： H3C-C(NH)-Tyr-D-Lys-Phe-Me β Ala-OH · 2酢酸塩
(1) H3C- C(NH)- Tyr(Bzl)- D- Lys(Z)- Phe - Me^Ala- OBzl
Boc- Tyr(Bzl)- D- Lys(Z) - Phe- Me/SAla- OBzl (1.00 g, 1.05 mmol)を 4N HC1 酢 酸ェチル溶液 （3 ml) に溶解し、 室温で 30分撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 ジメ チルホルムアミ ド （4 ml) に溶解後ァセ トイ ミ ド酸ェチル塩酸塩 （0.26 g, 2.09 腿 ol)およびトリェチルァ ミ ン （0.28 ml, 2.00 ramol) を ¾解した。 この溶液を 室温で 20時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチル （50 ml)に溶解し、 10¾ クェン酸水溶 液および飽和重曹水で洗浄した。 溶媒を減圧濃縮して得られた油状物をシリカゲ ルカラムクロマ トグラフィ ー （クロロホルム ： メ タノ一ル = 20:1 にて溶出 ) で精 製して無色油状物として 330 rag を得た。
(2) H C-C(NH)-Tyr-D-Lys-Phe-Me β Ala-OH - 2酢酸塩
上記（1) で得た保護べプチド （248 mg、 0.76 mmol)を酢酸 （4 ml) に溶解し、 触 媒として 5¾ Pd-C (含水率 50¾) 0.13 gを加えて 4時間 30分接触還元を行って保護 基を除去した。 触媒を濾別後、 溶媒を減圧濃縮して得られた残留物を 0DSカラムク 口マ トグラフィ 一 （富士シ リ シァ DM 1020T, 20 g)にチヤ一ジして 1〜7¾ァセ トニ トリル /0.1N酢酸溶液にて段階的グラジ ン卜溶出した。 目的物を含む画分を集め て凍結乾燥し、 標題の化合物を白色粉末として 95 mg得た。
FAB マススペク トル m z ： 584CM+H + )
[ひ] D 23 +26.4 ° (c - 1.05, 1N 酢酸）
Rf； 0.58 (n-BuOH： AcOH： ： ピリ ジン= 15:3:10:12) 例 20： H2NC(NH)-Tyr-D-Ala-Phe-Me^ Ala-OH · 1酢酸塩
(1 ) N-BZA- Tyr (Bzl )- D- Ala- Phe- Me β Ala-OBzl
Boc-Tyr (Bzl ) -D-Ala-Phe-Me β Ala-OBzl (0.39 g, 0.5 励 1) を 4N HC1 酢酸 ェチル溶液 （30 ml)に溶解し、 室温で 30分撹拌した。 反応液にジェチルエーテルを 加えて析出した結晶を濾取した。 この結晶をジメチルホルムアミ ド （25 ml)に溶解 し、 1-(Ν，Ν'-ビス （ベンジルォキシカルボニル） ア ミ ジノ ） ピラゾール （0.18 g,
0.48 mmol)およびトリヱチルァ ミ ン （0.09 ml, 0.65 mmol) を溶解した。 この溶 液を室温で 18時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮した後、 残査に酢酸ェチルエステル
(50 ml)を加え、 1N塩酸、 次いで飽和重曹水で洗浄した。 溶媒を減圧濃縮して得 られた油状物をシ リ カゲルカラムクロマ トグラフィ ー （ベンゼン ：酉酸ェチルェ ステル = 5:2にて溶出） で精製して無色油状物 0.4 gを得た。
(2) N-HoNC(NH)-Tyr-D-Ala-Phe-Me β Ala-OH - 1酢酸塩
上記（1) で得た保護べプチド （0.4 g， 0.41 mmol) を酢酸 （10 ml)に ¾解し、 触 媒として 5¾ Pd-C (含水率 50¾) 0.4 g を加えて 4時間接触還元を行って保護基を 除去した。 触媒を濾別後、 溶媒を減圧濃縮して得られた残留物を 0.1N 酢酸に溶解 し、 その溶液を凍結乾燥して標題の化合物を白色粉末として 210 ni 得た。
FAB マススぺク トル m z ： 528 ( +H τ )
[a D 2 +38.2 。 (c = I.0, IN酢酸）
Rf ； 0.68 (n-BuOH:AcOH:H O： ピリ ジン = 15:3:10:12) 例 21 ： H2NC(NH)-Tyr-D-Glu-Phe - Me S Ala-OH · 1酢酸塩
(1) BZA-Tyr (Bzl )-D-Glu(Bzl )-Phe-Me β Ala-OBzl
Boc-Tyr(Bzl)-D-Glu(Bzl)-Phe-Me^Ala-OBzl (0.46 g、 0.50 画 1)を 4N HC1 酢酸ェチル溶液 （30 ml)に溶解し、 室温で 1時間撹拌した。 反応液にジェチルエー テルを加えて析出した結晶を濾取した。 この結晶をジメチルホルムア ミ ド （5 ml) に溶解し、 卜（Ν, Ν'-ビス （ベンジルォキシカルボニル） アミ ジノ） ピラゾール (0.23 g、 0.6 mmol) およびト リェチルァ ミ ン （0.07 ml, 0.5 mmol)を溶解した。 この溶液を室温で 18時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮した後、 残査に酢酸ェチルェ ステル （50 ml)を加え、 1N塩酸、 次いで飽和重曹水で洗浄した。 溶媒を減圧濃縮し て得られた油状物をシ リカゲルカラムクロマ トグラフィ一 （クロ口ホルムにて溶 出） で精製して無色油状物として 0.39 g 得た。
(2) H9NC(NH)-Tyr-D-Glu-Phe-Me /S Ala-OH - 1酢酸塩
上記（1) で得た保護べプチド （0.2 g, 0.18 mmol) を酢酸 （30 ml)に溶解し、 触 媒として 5¾ Pd-C I含水率 50%) 0.2 g を加えて 3時間接触還元を行って保護基を 除去した。 触媒を^別 、 溶媒を減圧濃縮して得られた残留物を 0.1N 酢酸に溶解 し、 その溶液を凍結乾燥して標題の化合物を白色粉末として 102 mg 得た。
FAB マススペク トル m z ： 585 (M+H + )
[ひ] D +28.9 ° (c = 1.01, IN 酢酸）
Rf ； 0.61 (n-BuOH:AcOH:H20： ピリ ジン = 15:3:10:12) 例 22： H2NC(NH)-Tyr-D-Nva-Phe - Me /3 Ala-OH · 1酢酸塩
(1) BZA-Tyr (Bzl)-D-Nva-Phe-Me β Ala-OBzl
Boc-Tyr(Bzl)-D-Nva-Phe-Me β Ala-OBzl (0.56 g, 0.7 mmol) を 4N HC1 酢酸 ェチル溶液 （30 ml)に溶解し、 室温で 1時間 30分撹拌した。 反応液にジェチルエー テルを加えて析出した結晶を濾取した。 この結晶をジメチルホルムアミ ド （25 ml) に溶解し、 1-(Ν, Ν'-ビス （ベンジルォキシカルボニル） ア ミ ジノ ） ピラゾール （0. 23 g, 0.6 mmol) およびトリェチルァ ミ ン （0.12 ml， 0.84 mmol) を溶解した。 こ の溶液を室温で 18時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮した後、 残査に酢酸ェチルエス テル （50 ml)を加え、 1N 塩酸、 次いで飽和重曹水で洗浄した。 溶媒を減圧濃縮し て得られた油状物をシ リ 力ゲルカラムク口マ トグラフ ィ 一 （クロ口ホルム ： メ 夕 ノール = 100:1にて溶出） で精製して無色油状物として 0.42 g 得た。
(2) H2NC(NH)-Tyr-D-Nva-Phe-Me β Ala-OH - 1酢酸塩
上記（1) で得た保護べプチド （0.42 g, 0.42 mmol)を酢酸 （30 ml)に溶解し、 触 媒として 5¾ Pd-C (含水率 50%) 0.2 を加えて 4時間接触還元を行って保護基を 除去した。 触媒を濾別後、 溶媒を減圧濃縮して得られた残留物を 0.1N 酢酸に溶解 し、 その溶液を凍結乾燥して標題の化合物を白色粉末として 220 mg 得た。
FAB マススぺク トル m z ： 556 (M+H + )
[ひ] D 23 +33. Ί 。 (c = 1.01, IN 酢酸）
Rf ； 0.69 (n-Bu0H:Ac0H:H 0： ピリ ジン = 15:3:10:12) 例 23： H2NC(NH)-Tyr-D-Pro-Phe - Me S Ala-OH · 1酢酸塩
(1) BZA- Tyr(Bzl)- D- Pro- Phe - Me/3Ala- OBzl
Boc-Tyr (Bzl ) -D-Pro-Phe-Me β Ala-OBzl (0.4 g， 0.5 誦 ol)を 4N HC1 酢酸ェ チル溶液 （20 ml)に溶解し、 室温で 1時間 30分撹拌した。 反応液にへキサンを加え て洗浄し油状物を得た。 この油状物をジメチルホルムア ミ ド （5 ml) に溶解し、 1 -(N, Ν'-ビス （ベンジルォキシカルボニル） ア ミ ジノ ） ピラゾール （0.23 g、 0.6 mmol) およびトリェチルァミ ン （0.07 ml, 0.23 隱 ol) を溶解した。 この溶液を 室温で 18時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮した後、 残査に酢酸ェチルエステル （50 ml)を加え、 1N 塩酸、 次いで飽和重曹水で洗浄した。 溶媒を減圧濃縮して得ら れた油状物をシリ カゲルカラムク ロマ トグラフ ィ ー （ク ロ口ホルムにて溶出） で 精製して無色油状物 0.41 g を得た。
(2) H2NC(NH)-Tyr-D-Pro-Phe-Me β Ala-OH - 1酢酸塩 上記（1) で得た保護べプチド （0.2 g， 0.2 mmol)を酢酸 （50 ml)に溶解し、 触媒 として 5¾ Pd-C (含水率 50¾) 0.2 g を加えて 4時間接触還元を行って保護基を除 去した。 触媒を濾別後、 溶媒を減圧濃縮して得られた残留物を 0.1N 酢酸に溶解し、 その溶液を凍結乾燥して標題の化合物を白色粉末として 103 m 得た。
FAB マススぺク トル m z ： 554 (M+H + )
[a] D 23 +56.1 ° (c = 1.06, 1 酢酸）
Rf ； 0.65 (n-BuOH:AcOH:HoO： ピリ ジン = 15:3:10:12) 例 24： H2NC(NH)- Tyr- D- (N - Me)Arg-Phe— Me/3Ala- 0H · 2酢酸塩
(1) BZA- Tyr(Bzl)- D- (N- Me)Arg(Tos)- Phe- MeSAla- OBzl
Boc-Tyr(Bzl)-D-(N- e)Arg(Tos)-Phe-Me 3Ala-0Bzl (1.09 g, 1.1 mmol) を 4N
HC1 酢酸ェチル溶液 （20 ml)に溶解し、 室温で 1時間撹拌した。 反応液にジェチ ルエーテルを加えて析出した結晶を濾取した。 この結晶をジメチルホルムアミ ド
(25 ml)に溶解し、 1- (Ν,Ν'-ビス （ベンジルォキシカルボニル） アミ ジノ） ビラ ゾ一ル （0.22 g， 0.59 ramol)およびト リェチルアミ ン （0.07 ml, 0.50 mmol) を溶 解した。 この溶液を室温で 18時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮した後、 残査に酢酸 ェチルエステル （50 ml)を加え、 1N 塩酸、 次いで飽和重曹水で洗浄した。 溶媒を 減圧濃縮して得られた油状物をシリ力ゲルカラムクロマ卜グラフィ一 （ベンゼン ： 酢酸ェチルエステル = 1:2にて溶出） で精製して無色油状物として 0.4 g得た。
(2) H2NC(NH)-Tyr-D-(N-Me)Arg-Phe-Me^Ala-OH - 2酢酸塩
上記（1) で得た保護べプチド （0.3 g, 0.24 mmol) を酢酸 （30 ml)に溶解し、 触 媒として 5% Pd-C (含水率 50%) 0.3 g を加えて 3時間接触還元を行って保護基を 除去した。 触媒を濾別後溶媒を減圧濃縮し残留物を 0.1N 酢酸に溶解し、 その溶液 を凍結乾燥し、 標題の化合物を白色粉末として 170 mg (収率 83 ¾)得た。 この粉末 にァニソール （2 ml) を加え、 フッ化水素によって 30分間反応させた。 次いで、 フ ッ化水素を留去後ジェチルエーテルで数回洗浄し、 粉末の残査を得た。 この残査 を 0.1N 酢酸で溶解し、 溶液を陰イオン性交換樹脂 PA 308 を充填したカラムにチ ヤージし、 水にて溶出した。 目的物を含む画分を集めて凍結乾燥し、 白色粉末を 109 mg 得た。 FAB マススペク トル m z ： 627 (M+H T )
[a 23
+37.9 ° (c = 1.03, I 酢酸:
D
Rf ； 0.59 (n-BuOH:AcOH:H20： ピリ ジン = 15:3:10:12) 例 25： H2NC(NH)-Tyr-D-Arg-Tyr - Me 3 Ala-OH · 2酢酸塩
(1) BZA - Tyr(Bzl)- D - Arg(Z2)- Tyr(Bzl)- Me^SAla- OBzl
Boc- Tyr(Bzl)- D- Arg(Z9)- Tyr(Bzl)- Me/SAla- OBzl (0.61 g, 0.50 mmol)を 4N HC1 酢酸ヱチル溶液 （20 ml)に溶解し、 室温で 1時間撹拌した。 反応液にジェチル エーテルを加えて析出した結晶を濾取した。 この結晶をジメチルホルムアミ ド （10 ml)に溶解し、 卜（N, Ν'-ビス （ベンジルォキシカルボニル） ア ミ ジノ ） ピラゾー ル （0.23 g， 0.6 mmol) およびト リェチルアミン （0.07 ml, 0.5 mraol)を溶解した。 この溶液を室温で 18時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮した後、 残査に酢酸ェチルェ ステル （50 ml)を加え、 1N塩酸、 次いで飽和重曹水で洗净した。 溶媒を減圧濃縮し て得られた油状物を酢酸ェチルエステル—へキサンより固化させ、 無色半油状物 として 0.5 g得た。
(2) H NC(NH)-Tyr-D-Arg-Tyr-MeyS Ala-OH - 2酢酸塩
上記（1) で得た保護べプチド （0.2 g, 0.14 画 ol) を酢酸 （20 ml)に溶解し、 触 媒として 5"¾Pd- C (含水率 50¾) 0.2 g を加えて 3 時間接触還元を行って保護基を除 去した。 触媒を濾別後溶媒を減圧濃縮し残留物を 0.1N 酢酸に溶解し、 その溶液を 凍結乾燥し、 標題の化合物を白色粉末として 98 nig得た。
FAB マススペク トル m z ： 629 (M+H + )
[ D "3 +30.9 ' (c = 0.97, IN 酢酸）
Rf ； 0.53 (n-BuOH:AcOH:H20： ピリ ジン = 15:3:10:12) 例 26： N-H2NC(NH)-Tyr-D-Arg-APBA-Me β Ala-OH · 2酢酸塩
(1) N-BZA-Tyr(Bzl)-D-Arg(Z2)-APBA-Me β Ala-OBzl
Boc-Tyr(Bzl)-D-Arg(Zo)-APBA- e/3Ala-0Bzl (0.34 g, 0.3 mmol) を 4N HC1 酢酸ェチル溶液 （20 ml)に溶解し、 室温で 0.5時間撹拌した。 反応液にジェチルエー テルを加えて洗浄した油状物を得た。 この油状物をジメチルホルムアミ ド （20 ml) に溶解し、 卜（Ν,Ν'-ビス （ベンジルォキシカルボニル） アミ ジノ） ビラゾ一ル （0. 10 g, 0.27 mmol)およびトリェチルァミ ン （0.05 ml， 0.36 ramol) を溶解した。 こ の溶液を室温で 18時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮した後、 残査に酢酸ェチルエス テル （50 ml)を加え、 1N塩酸、 次いで飽和重曹水で洗浄した。 溶媒を減圧濃縮して 得られた油状物をシリ力ゲルカラムクロマ トグラフィ一 （ベンゼン ：酢酸ェチル エステル 二 3:1にて溶出） で精製して無色油状物として 0.36 g得た。
(2) H2NC(NH)-Tyr-D-Arg-APBA-Me/3Ala-OH - 2酢酸塩
上記 ） で得た保護べプチド （0.3 g, 0.22 ramol) を酢酸 （20 ml)に溶解し、 触 媒として 5% Pd-C (含水率 50¾) 0.2 g を加えて 4時間接触還元を行って保護基を 除去した。 触媒を濾別後、 溶媒を減圧濃縮して得られた残留物を 0.1N 酢酸に溶解 し、 その溶液を凍結乾燥して標題の化合物を白色粉末として 130 mg 得た。
FAB マススペク トル ra z ： 627 (M+H τ )
[ひ] D 23 +13.6 ° (c = 1.00, 1N 酢酸）
Rf ； 0.63 (n-BuOH:AcOH:HnO： ピリ ジン = 15:3:10:12) 例 27： H2NC(NH)-Tyr-D-Arg-Cha - Me /3 Ala-OH · 2酢酸塩
(1) BZA-Tyr (BzD-D-Arg(Zn)-Cha-Me β Ala-OBzl
Boc-Tyr(Bzl)-D-Arg(Z2)-Cha-Me^Ala-OBzl (0.56 g, 0.5 mmol) を 4N HC1 酢酸ェチル溶液 （20 ml)に溶解し、 室温で 1時間撹拌した。 反応液にジェチルエー テルを加えて析出した結晶を濾取した。 この結晶をジメチルホルムアミ ド （5 ml) に溶解し、 卜（Ν,Ν'-ビス （ベンジルォキシカルボニル） ア ミ ジノ ） ピラゾ一ル (0.2 g, 0.53 mmol) および卜リエチルァミ ン （0.06 ml, 0.2 mmol)を溶解した。 この溶液を室温で 18時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮した後、 残査に酢酸ェチルェ ステル （50 ml)を加え、 1N 塩酸、 次いで飽和重曹水で洗浄した。 溶媒を減圧濃縮 して得られた油状物をへキサンより固化させ、 無色半油状物として 0.4 g 得た。
(2) H2NC(NH)-Tyr-D-Arg-Cha-Me β Ala-OH - 2酢酸塩
上記（1) で得た保護べプチド （0.2 g, 0.15 mmol) を酢酸 （20 ml)に溶解し、 触 媒として 5¾ Pd-C (含水率 50¾) 0.2 を加えて 3時間接触還元を行って保護基を 除去した。 触媒を濾別後、 溶媒を減圧濃縮して得られた残留物を 0.1N 酢酸に溶解 し、 その溶液を凍結乾燥して、 標題の化合物を白色粉末として 96 mg 得た。
FAB マススペク トル m z ： 619 (M+H Ύ )
[ひ] D 23 +17.9 ° (c = 0.98, 1N 酢酸）
Rf ； 0.61 (n-BuOH:AcOH:H20： ピリ ジン - 15:3:10:12) 例 28： H2NC(NH)-Tyr-D-AMSB-Phe-Me/3Ala-OH · 1酢酸塩
(1 ) Boc-Tyr-D-AMSB-Phe-Me β Ala-OMe
Boc-D-AMSB-Phe-Me β Ala-OMe (0.86 g, 1.68 mmol) を 4N HC1 酢酸ェチル溶 液 （30 ml)に溶解し、 室温で 30分間攪拌した。 反応液を減圧濃縮した後、 残渣にジ ェチルエーテルを加えて洗浄した。 次いで、 溶媒を減圧濃縮して得られた油状物 を塩化メ チレ ン （25 ml)に溶解し、 卜ヒ ドロキシベンゾ ト リ ァゾ一ル （0.27 g, 2.02 mmol)及び卜 リエチルァ ミ ン （0.28 ml, 2.02 mmol) を溶解した。 この溶液を 室温で 18時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮した後、 残渣に酢酸ェチルエステル （50 ml)を加え、 IN HC1、 次いで 10¾ 炭酸ナ卜リゥム水溶液で洗浄した。 溶媒を減圧 濃縮して得られた残渣をシリ力ゲルカラムクロマ トグラフィー （クロロホルム ： メ タノ ール =50: 1 にて溶出） で精製して無色粉末として 0. 17 g得た。
(2) Boc-Tyr-D-AMSB-Phe-Me β Ala - OH
上記（1) で得た保護ペプチ ド （0, 17 ， 0.25 mmol)をメ タ ノール （20 ml)に溶 解し、 IN- 水酸化ナ卜リゥム水溶液 （0.28 ml, 0.28 mraol) を加えて室温で 6時間 攪拌した。 メ タ ノ ールを減圧濃縮し、 残留物にジェチルェ一テル及び水を加えて 溶解し、 その溶液を分液した。 水相部に 0.5N HC1 を加えて酸性 （pH 2〜3)とし、 その液に酢酸ェチルエステル （80 ml)を加えて水で洗浄した。 溶媒を減圧濃縮して 得られた残渣にへキサンを加えて固化し、 濾取して白色の粉末として 0, U g を得 た。
(3) H2NC(NH)-Tyr-D-A SB-Phe-Me β Ala-OH - 1酢酸塩
上記（2) で得た保護べプチ ド （0, 11 g, 0.17 mmol)を 4N HC1 酢酸ェチル （30 ml)に溶解し、 室温で 30分攪拌した。 反応液にジェチルエーテルを加えて析出し た結晶を濾取した。 この結晶をジメチルホルムアミ ド （25 ml)に溶解し、 アミ ジノ 化試薬 （1H- ピラゾール- 1- カルボキサミジン '塩酸塩， 0.03 g, 0.19 mmol)及び トリェチルァミ ン （0.10 ml, 0.72讓 ol) を溶解した。 この溶液を室温で 18時間攪 拌した。 再び、 反応液にアミジノ化試薬（1H-ピラゾ一ル- 1- カルボキサミジン '塩 酸塩， 0.015 g, 0.09 mmol) 及びトリエチルァミ ン （0.05 ml, 0.36 mmol) を加え、 この溶液を室温で 18時間攪拌した。 反応液にジェチルエーテルを加えてデカン 卜洗 浄を 2回行い、 油状物を得た。 得られた油状物を水に溶解し、 酢酸にて pH4 に調整 後、 0DS カラムクロマトグラフィ一 （ァセ卜二卜リル ： 0.1N酢酸にて溶出） で精製 して無色油状物として得た。 その油状物を 0.1N 酢酸に溶解し、 その溶液を凍結乾 燥し、 標題の化合物を白色粉末として 30 得た。
FAB マススペク トル m z ： 603 (M+H + )
Rf ； 0.61 (n-BuOH:AcOH:H20： ピリ ジン = 15:3:10:12) 例 29： H2NC(NH)-Tyr-D-Arg-Phe(p-Cl) - Me β Ala-OH · 2酢酸塩
(1) BZA-Tyr(Bzl)-D-Arg(Zo)-Phe(p-Cl)- e/SAla-OBzl
Boc-Tyr(Bzl)-D-Arg(Z )-Phe(p-Cl)-Me 3Ala-0Bzl (0.58 g, 0.50 mmol)を 4N
-HC1 酢酸ェチル溶液 （20 ml)に溶解し、 室温で 0.5時間攪拌した。 反応液にジェ チルェ一テルを加えて析出した結晶を濾取した。 この結晶をジメチルホルムァミ ド （10 ml)に溶解し、 1- (Ν,Ν'-ビス （ベンジルォキシカルボニル） アミ ジノ ） ビラ ゾ一ル （0.23 g, 0.6 mmol) 及び卜 リエチルアミ ン （0.07 ml, 0.5 mmol)を溶解し た。 この溶液を室温で 18時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮した後、 残渣に酢酸ェチ ルエステル （50 ml)を加え、 IN HC1、 次いで 10¾炭酸ナトリゥ厶水溶液で洗净した。 溶媒を減圧濃縮して得られた油状物をシ リ力ゲルカラムクロマ 卜グラフ ィ ー （ベ ンゼン ：酢酸ェチルエステル二 4:1にて溶出） で精製して淡黄色粉末として 0.48 得た。
(2) H2NC(NH)-Tyr-D-Arg-Phe(p-Cl) -MeySAla-OBzl - 2酢酸塩
上記（1) で得られた保護べプチド （0.2 g, 0.14 mmol) にァニフール （0.6 ml) を加え、 次いでその混合物にフッ化水素 （5 ml) を加え、 0 てで 30分間攪拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣にジェチルエーテルを加えて洗浄した。 得られた粉末 を 0.1 N酢酸に溶解し、 その溶液をイオン交換樹脂 （PA- 308、 水にて溶出） で酢酸 塩とし、 凍結乾燥して標題の化合物を白色粉末として 83 mg得た。 CT/JP96/02573
FAB マススぺク トル m z ： 647 (M+H )
23
[ひ ] +25.3 。 (c=l.00, IN 酢酸）
Rf ； 0.55 (n-BuOH:AcOH:H20： ピリ ジン = 15:3:10:12) 例 30： H2NC(NH)-Tyr-D-Arg-Phe(p-F)- e β Ala-OH - 2酢酸塩
(1) BZA-Tyr(Bzl)-D-Arg(Z2)-Phe(p-F)-Me/3Ala-OBzl
Boc-Tyr(Bzl)-D-Arg(Z2)-Phe(p-F)-MeSAla-OBzl (0.57 g, 0.50 mmol)を 4N-HC1 酢酸ェチル溶液 （20 ml)に溶解し、 室温で 0.5時間攪拌した。 反応液にジェチル エーテルを加えて析出した結晶を濾取した。 この結晶をジメチルホルムアミ ド （10 ml)に溶解し、 卜（Ν,Ν'-ビス （ベンジルォキンカルボニル） ア ミ ジノ ） ピラゾー ル （0.23 g, 0.6 ramol) 及びト リェチルァ ミ ン （0.07 ml, 0.5 mmol)を溶解した。 この溶液を室温で 18時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮した後、 残渣に酢酸ェチルェ ステル （50 ml)を加え、 IN HC1、 次いで 10% 炭酸ナ 卜リゥム水溶液で洗浄した。 溶 媒を減圧濃縮して得られた油状物をシリ力ゲルカラムク口マトグラフ ィ ー （ベン ゼン ： 酢酸ェチルエステル =4:1にて溶出） で精製して淡黄色粉末として 0.44 g 得た。
(2) H2NC(NH)- Tyr-D-Arg-PheCp-F)-Me/3Ala-0Bzl - 2酢酸塩
上記（1) で得られた保護べプチ ド （0.2 g, 0.1δ mmol) を酢酸 （20 ml)に溶解 し、 触媒として 5¾ Pd-C (含水率 50¾) 0.2 g を加えて 3時間接触還元を行って保 護基を除去した。 触媒を濾別後、 溶媒を減圧濃縮し、 得られた残留物を 0.1N 酢酸 に溶解し、 その溶液を凍結乾燥して標題の化合物を白色粉末として 90 mg 得た。 FAB マススペク トル m z ： 631 (M+H + )
[ひ] D 2° +21.2 。 (c=l.00, IN 酢酸）
Rf ； 0.51 Cn-BuOH:AcOH:H20： ピリ ジン = 15:3:10:12) 例 31 ： H3C-C(NH)-Tyr-D-AMSB Phe- Me /3 Ala-OH .酢酸塩
(1) Boc-Tyr-D-AMSB-Phe-Me β Ala-OH
Boc-Tyr-D-Met-Phe-Me β Ala-OMe (9.45 g, 14.3 mmol) を 67¾メ タ ノ ール（110 ml)に懸濁し、 IN NaOH (28.6 ml)を加えて室温で 2時間攪拌した。 反応溶液に 水（50 ml) を加えてメ タノールを減圧留去した後、 残査を酢酸ェチルで洗浄した。 水相を氷冷下に 6N HC1 で pH 3に調整した。 析出した油状物を酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄した。 この溶液を硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 得られた油状物を酢酸 （200 ml) に溶解し、 30¾ 過酸化水素水 （1.53 ml)を加え、 室温で 2時間攪拌した。 溶媒を減圧留去後、 ジェチルェ一テルを加えて結晶化し、 目的物の結晶 9.39 g (99.5 ¾)を得た。
(2) H3C-C(NH)-Tyr-D-AMSB-Phe-Me 3-01! '酢酸塩
上記（1) で得た Boc-Tyr-D-AMSB-Phe-Me β Ala-OH (9, 37 g, 14.2 画 ol)を 4N HC1 ジォキサン （100 ml) に溶解し、 室温で 30分攪拌した。 反応液にジェチルエー テルを加えて析出した結晶を濾取した。 この結晶をジメチルホルムアミ ド （70 ml) に溶解し、 ァセ トイ ミ ド酸ェチル塩酸塩 （3.51 g， 28.4 國 ol)およびト リェチルァ ミ ン （8.4 ml, 60 irnnol)を溶解した。 この溶液を室温で 3時間攪拌した。 反応液に ジェチルエーテルを加え、 デカンテーシヨ ンにて上澄みを除去した。 得られた油 状物を 0DSカラムクロマ 卜グラフィ 一 （富士シ リ シァ DM 1020 T, 200 g)にチヤ一 ジして 2〜11 ¾ァセトニ卜リル/ 0.1 N酢酸溶液にて段階的グラジェント溶出した。 目的物を含む画分を集めて凍結乾燥し、 標題の化合物を白色粉末として 2.57 g 得た。
FAB マススペク トル m z ： 602(M+H+ )
ί D 23 +21. 。 （c=0.99, IN 酢酸）
Rf ； 0.67 (n-BuOH:AcOH:H20: ピリ ジン 15:3:10:12) 例 32 : H2NC(NH)-Tyr-D- IEPR-Phe-Me β Ala-OH - 2酢酸塩
例 IIで得た H9NC(NH)- Tyr- D - DAPR- Phe-Me/SAla- OH · 2酢酸塩 （1, 33 g, 2.00 mtnol) をジメチルホルムアミ ド（10 ml) に溶解し、 ァセ トイ ミ ド酸ェチル塩酸塩（494 mg, 4.00 minol) および ト リェチルァ ミ ン （0.98 ml, 7.0 mmol)を溶解した。 この溶 液を室温で 4時間撹拌した。 反応液にジェチルエーテルを加え、 デカ ンテ一シ ョ ンにて上澄みを除去した。 得られた油状物を 0DSカラムクロマ トグラフィ ー （富士 シリシァ M 1020 T、 50 g) にチャージして 1〜10 !¾ァセ 卜二 ト リル Z0.1 N 酢酸 溶液にて段階的グラジェ ン 卜溶出した。 目的物を含む画分を集めて凍結乾燥し、 標題の化合物を白色粉末として 855 mg 得た,
FAB マススぺク トル m z ： 583CM+H" )
23
[ひ] +21.9。 (c=l.00, IN 酢酸）
Rf ； 0.51 (n-BuOH:AcOH:HnO: ピリ ジン = 15:3:10:12) 例 33 ： H3C-C(NH) -Tyr-D-AGPR-Phe- e β Ala-OH - 2酢酸塩
(1) Boc- Tyr-D- AGPR - Phe- Me β Ala-OH
Boc-Tyr(Bzl)-D-DAPR(Z)-Phe-Me SAla-OBzl (1.00 g, 1.08 画 ol)を酢酸 (10 ml)に溶解し、 触媒として 5!¾ Pd-C (含水率 50V) 0.4 を加えて 4時間 30分接 触還元を行って保護基を除去した。 触媒を濾別後、 溶媒を減圧濃縮して得られた 残留物をジメチルホルムアミ ド（9 ml)に溶解し、 1H -ピラゾール- 卜カルボキサミ ジン '塩酸塩 （341 mg, 2.33 mmol)および卜リエチルァ ミ ン （0.56 ml, 4.0 ramol) を溶解した。 この溶液を室温で 48時間攬拌した。 反応液にジェチルエーテルを加え、 デカンテ一シヨ ンにて上澄みを除去して油状物 609 mg を得た。
(2) H0C-C(NH) - Tyr- D- AGPR-Phe- Me^Ala- 0H · 2酢酸塩
上記 ） で得た Boc-Tyr-D-AGPR-Phe-Me β Ala-OH(609 rag, 0.87 mmol) を 4N HC1 ジォキサン（10 ml) に溶解し、 室温で 30分攪拌した。 反応液にジェチルエーテル を加えて溶媒をデカンテーショ ンで除去した。 残留した油状物をジメチルホルム アミ ド（10 ml) に溶解し、 ァセ 卜イ ミ ド酸ェチル塩酸塩 （2 mg, 1.74 mmol)およ び卜リエチルァミ ン（0.42 ml, 3.0 mmol) を溶解した。 この溶液を室温で 1時間 30 分攪拌した。 反応液を減圧濃縮し、 得られた油状物を 0DSカラムクロマ卜グラフィ一
(富士シ リ シァ DM 1020 T, 100 g)にチャージして 1〜9 % ァセ トニ ト リ ル Z0. 1 N 酢酸溶液にて段階的グラジェン 卜溶出した。 目的物を含む画分を集めて凍結乾 燥し、 標題の化合物を白色粉末として 120 mg得た。
FAB マススぺク トル m z ： 583(M+HT )
[ ] D 23 +23.7。 (c=1.00, IN 酢酸）
Rf ； 0.56 (n-BuOH:AcOH:H20: ピリ ジン = 15:3:10:12) 例 34 ： H3NC(NH)-Tyr-D-Cit-Phe-Me^ Ala-OH (1) N- BZA- Tyr(Bzl)- D- Cit- Phe- Me β Ala-OBzl
Boc- Tyr(Bzl)- D - Cit- Phe - Me^Ala-OBzKO.77 g, 0.90 ramol) を 4N HC1 ジォ キサン（10 ml) に溶解し、 室温で 30分攪拌した。 反応液にジェチルェ一テルを加え て析出した結晶を濾取した。 この結晶を DMF(10 ml) に溶解し、 1- (Ν,Ν'-ビス （ベ ンジルォキシカルボニル） ア ミ ジノ） ビラゾ一ル（323 mg， 0.86 mmol) および ト リ ェチルアミン（0.15 ml, 1.08 mmol)を溶解した。 この溶液を室温で 20時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチル（50 ml) を加え、 IN HCK 飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄 した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去して得られた残留油状物 をシ リ カゲルカラムクロマ トグラフィ ー （クロ口ホルム ： メ タノール = 30:1にて溶 出） で精製して、 目的物を無色油状物として 0.76 g 得た。
(2) H2NC(NH)-Tyr(Bzl)-D-Cit-Phe-Me ?Ala-OH
上記（1) で得た保護べプチドを、 酢酸（10 ml) に溶解し、 触媒として 5¾ Pd-C (含水率 50¾) 0.5 g を加えて 3時間 30分接触還元を行って保護基を除去した。 触 媒を濾別後、 溶媒を減圧濃縮して得られた残留物を 0.1N 酢酸に溶解し、 その溶液 を凍結乾燥して標題の化合物を白色粉末として 460 mg 得た。
FAB マススぺク トル m z ： 613(M+HT )
[ひ] D 23 +22.7 ° (c二 1.19, 1N酢酸）
Rf ； 0.56 (n-BuOH:AcOH:H20: ピリ ジン = 15:3:10:12) 例 35 ： H3C-C(NH)-Tyr-D-Cit-P e-Me/SAla-OH
(1) H-Tyr-D-Cit-Phe-Me β Ala-OH
Boc-Tyr(Bzl)-D-Cit-Phe-Me/3 Ala-OBzl (8.75 g, 10.3 mmol)を 4N HC1 酢酸 ェチル （50 ml)に溶解し、 室温で 30分攒拌した。 反応液を減圧濃縮後、 ジェチルエー テルを加えて析出した結晶を濾取した。 この結晶を酢酸 （100 ml) に溶解し、 触媒 として 5¾ Pd-C (含水率 50¾) 3.0 g を加えて 3時間 30分接触還元を行って保護基 を除去した。 触媒を濾別後、 溶媒を減圧濃縮して得られた残留物を 0.1N 酢酸に溶 解し、 その溶液を凍結乾燥して白色粉末を得た。
(2) H3C-C(NH)-Tyr-D-Cit-Phe-Me β Ala-OH
上記（1) で得た H- Tyr- D-Cit- Phe- Me/SAla- OHを、 ジメチルホルムア ミ ド（30 ml) 73
に溶解し、 ァセ 卜イ ミ ド酸ェチル塩酸塩 （1.66 g， 13.4 mmol)および ト リェチル アミ ン （4.30 ml, 30.8 mmol) を溶解した。 この溶液を室温で 3時間攪拌後、 ァセ トイ ミ ド酸ェチル塩酸塩 （618 mg, 5. OOmmol) および 卜 リエチルァ ミ ン （0.70 ml,
5.00 mmol) を追加しさらに 2時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮し、 得られた残 留物を 0DSカラムクロマトグラフ ィ一 （富士シ リ シァ DM 1020 T, 500g) にチヤ一 ジして 4〜10 %ァセトニ卜リル Z0.1 N 酢酸溶液にて段階的グラジェン卜溶出した。 目的物を含む画分を集めて凍結乾燥し、 標題の化合物を白色粉末として 4. g 得た。
FAB マススぺク トル m z ： 612(M+H+ )
[a] D 23 +21.7 。 (c=1.09, IN 酢酸）
Rf ； 0.60 (n-BuOH:AcOH:H90: ピリ ジン = 15:3:10:12) 例 36 ： H3C- C(NH) - Tyr-D- Gin- Phe- Me/SAla- OH
Boc-Tyr(Bzl )-D-Gln-Phe-Me β Ala-OBzl (1.15 g， 2.00 mmol), ァセ トイ ミ ド 酸ェチル塩酸塩 （494 mg, 4.00 mraol)および 卜 リエチルァ ミ ン （0.84 ml, 6.00 mmol) を用い、 例 35と同様に反応を行った。 得られた粗成生物を 0DSカラムクロマ 卜グラフィ ー （富士シリ シァ M 1020 T, 50 g) にチャージして 10へ 20 ¾メ 夕ノー ル/ 1 N 酢酸溶液にて段階的グラジェン ト溶出した。 目的物を含む画分を集めて 凍結乾燥し、 標題の化合物を白色粉末として 527 mg 得た。
FAB マススペク トル m z ： 583(M+H+ )
[ひ] D 23 +24.5 ° (c=l, 01, IN酢酸）
Rf ； 0.59 (n-BuOH:AcOH:H20: ピリ ジン = 15:3:10:12) 例 37 ： H3C-C(NH)-Tyr-D-Orn(Tfa)-Phe-Me 3Ala-0H
Boc- Tyr(Bzl)- D- Orn(Tfa)- Phe- Me ^ Ala-OBzl (1.00 g, 1.11 mmol), ァセ 卜 イ ミ ド酸ェチル塩酸塩 （247 mg， 2.00 mmol)および ト リェチルァ ミ ン （0.42 ml，
3.00 mmol) を用い、 例 35と同様に反応を行った。 得られた粗成生物を 0DSカラ ムク ロマ ト グラフィ ー （富士シ リ シァ DM 1020 T， 50 g) にチヤ一ジして 20〜30
%メタノール Z0.1 N 酢酸溶液にて段階的グラジニ ン ト溶出した。 目的物を含む 画分を集めて凍結乾燥し、 標題の化合物を白色粉末として 115 mg 得た。
FAB マススペク トル m z ： 665(M+H+ )
[a] D 23 +24.6 。 (c=l.01, IN 酢酸）
Rf ； 0.70 (n-BuOH:AcOH:H20: ピリ ジン = 15:3:10:12) 例 38 ： H3C-C(NH)-Tyr-D-Orn(Ac)-Phe-Me /3 Ala - OH
Boc- Tyr(Bzl)- D- Orn(Ac)- Phe - Me /3 Ala-OBzl (2.10 g, 2.47 mmol) 、 ァセ トイ ミ ド酸ェチル塩酸塩 （629 mg, 4.94 ramol)およびト リエチルアミ ン （2.06 ml, 14. 8 mmol) を用い、 例 35と同様に反応を行った。 得られた粗成生物を 0DSカラムクロ マ 卜グラフィ一 （富士シリ シァ DM 1020 T、 100 g)にチャージして 3〜14¾» ァセ 卜 二卜 リル /0.1 N 酢酸溶液にて段階的グラジェン 卜溶出した。 目的物を含む画分を 集めて凍結乾燥し、 標題の化合物を白色粉末として 620 mg 得た。
FAB マススペク トル m z ： 611(M+HT )
[a] D +24.6 ° (c=l.01, I 酢酸）
Rf ； 0.59 (n-BuOH:AcOH:H20: ピリ ジン = 15:3:10:12) 試験例
本発明のぺプチド誘導体の鎮痛効果を圧刺激法にて以下のように評価した。 マ ウスの尾根部に 10 inmHg 秒の割合で圧刺激を加え、 もがき、 刺激部位への嚙みつ きなどの行動を示す圧力を測定し、 これを疼痛反応閾値とした。 実験には予め 40 〜50 ramHg の圧力に反応するマウスを用いた。 また最大刺激圧は 100 画 Hg とした。 鎮痛効果は次式：
Ρΐ 一 Ρο
% of MPE = x 100
Pc 一 Po
(式中、 Poは薬物処理前の疼痛反応閾値、 Ptは薬物処理 t分後の疼痛反応閾値、 Pc は最大刺激圧である） に従いヽ percent of maximum possible effect (¾ of MPE) として算出した。 皮下投与 （背部皮下） 及び経口投与により得られた鎮痛効果の 結果を表 1に示す。 表 1 ぺプチド誘導体 MPE(¾) lmg kg lOmg kg
実施例番号 s. c. (¾) p. o. (¾) 例 2 93. 47 22. 78
例 4 70. 85 18. 11
例 7 43. 29 21. 34
例 9 22. 82 9. 85
例 10 42. 78 10. 62
例 12 58. 92 46. 82
例 16 94. 45 66. 3
例 17 100 88. 34
例 19 87. 11 82. 29
例 25 22. 55 10. 96
例 26 32. 83 14. 44
例 27 52. 14 33. 15
例 31 100 96. 18
例 32 66. 61 52. 72
例 35 98. 8 82. 06
産業上の利用可能性
本発明のぺプチド誘導体は癌疼痛等の治療に使用することができるので有用で ある。

Claims

1 . 下記の式：
HN=C(RJ )-X-Y-NH-CH (R2)-CO-Q
〔式中、
R1は置換基を有することもあるアミ ノ基又は (^ _6アルキル基を示し ；
R2はァリール置換 アルキル請基 （ァリール基は置換基を有していてもよい） 又は c3—6シ ク口アルキル基で置換された アルキル基 （シ ク ロアルキル基は置換基を 有していてもよい） を示し ；
X は置換基を有することもあるプロリン残基又は下記の式： 囲
Figure imgf000043_0001
(式中、 R3, ， 及び R3はそれぞれ独立に水素原子、 ヒ ドロキシル基、 アルキ ル基、 アルコキシル基、 ロゲン原子、 又は- 0S03Hを示す） で表される基を示 し ；
Y はプロリ ン残基を示すか、 又は、 下記の式：
Figure imgf000043_0002
(式中、 RDは水素原子、 置換基を有することもあるアミノ基、 置換基を有すること もあるグァニジノ基、 置換基を有することもあるメ ルカプト基、 置換基を有する こともあるフヱニル基、 置換基を有することもあるウレィ ド基、 置換基を有する こともある力ルバ'モイル基、 置換基を有することもあるチォゥレイ ド基、 6アル キルスルフィニル基、 アルキルスルホニル基、 （：卜 6ァシルォキシ基、 カルボキ シル基、 若しくは —6アルコキシカルボ二ル基を示し、 n は 1〜4 の整数を示し、 R14 は水素原子又は アルキル基を示す） で表される基を示し ；
Q は OR ' (R7は水素原子または (^_6アルキル基を示す） 、
N(R8) (R9) (R8は水素原子または (^_6アルキル基を示し、 RJは — ヒ ドロキシアルキ ル基またはスルホン酸置換 6ァルキル基を示し、 あるいは R8及び R9がー緒になつ てそれらが置換する窒素原子と共に 5 または 6 員含窒素飽和複素環を示す） 、 又は NR10-C(Rn) (R12) (Rl o) (R10 は水素原子、 （：卜6アルキル基、 またはァリール置換 _6アルキル基を示し、 R1 1 は水素原子、 カルボキシル基、 _6アルコキシカルボ二 ル基、 置換若しくは無置換力ルバモイル基、 カルボキシ —eアルキル基、 置換若し くは無置換力ルバモイル アルキル基、 または アルコキシカルボニル アルキル基を示し、 R12 は水素原子、 アルキル基、 ァミ ノ _6アルキル基、 了 ミ ジノ _6アルキル基、 グァニジノ _6アルキル基、 ヒ ドロキシ 一 アルキル基、 カルボキシ (：卜 6アルキル基、 又は置換若しくは無置換力ルバモイル (^ アルキル基 を示し、 あるいは!?10 及び!?12 が一緒になつて R10 が置換する窒素原子とともに 5 または 6 員カルボキシ置換含窒素飽和複素環を示し、 R13 は水素原子または —
6アルキル基を示す） を表し ；
ただし、 R2が無置換べンジル基であり、 X がレチロシン残基であり、 かつ Y 力 - 又は!)-アルギニン残基である組み合わせを除く〕
で表される化合物およびその塩。
2 . R2がパラヒ ドロキンべンジル基、 2-フエニル- 1- ェチル基、 又はシク口へキシ ルメチル基である請求の範囲第 1項に記載の化合物およびその塩。
3 . X が 4-ヒ ドロキシプロリ ン残基である請求の範囲第 1項又は第 2項に記載の化 合物およびその塩。
4 . X が L-チロシン残基である請求の範囲第 1項又は第 2項に記載の化合物および その塩。
5 . R°, R4， 及び R3がいずれも水素原子である請求の範囲第 1項又は第 2項に記載 の化合物およびその塩。
6 . R3が 4 -ヒ ドロキシル基であり、 R4が 2-メチル基であり、 R5が 6 メチル基である 請求の範囲第 1項又は第 2項に記載の化合物およびその塩。
7 . R3が 4-メ トキシ基であり、 R4及び R5が水素原子である請求の範囲第 1項又は第 2項に記載の化合物およびその塩。
8 . R3が 3-ヒ ドロキシル基であり、 R4が 4 -ヒ ドロキシル基であり、 R5が水素原子で ある請求の範囲第 1項又は第 2項に記載の化合物およびその塩。
9 . R3が- 0S03Hであり、 R4及び R5が水素原子である請求の範囲第 1項又は第 2項に 記載の化合物およびその塩。
10. Y が D-ァラニン残基、 D-グルタミ ン酸残基、 D-ノルパリン残基、 D-プロリン残 基、 及び N-メチル - D- アルギニン残基からなる群から選ばれる請求の範囲第 1項な いし第 9項のいずれか 1項に記載の化合物およびその塩。
1 1. Y がシ 卜ルリ ン残基、 D-メチォニン- (RS) -スルホキシ ド残基、 D-メチォニン- (S) _ スルホキシ ド残基、 及び D-メチォニン- (R) - スルホキシ ド残基からなる群か ら選ばれる請求の範囲第 1項ないし第 9項のいずれか 1項に記載の化合物および その塩。
12. R6が無置換アミ ノ基、 モノ（^_6アルキルアミ ノ基、 モノ （1 -ィ ミ ノ Cj— 6アルキ ル） ァミノ基である請求の範囲第 1項ないし第 11項のいずれか 1項に記載の化合物 およびその塩。
13. R6が無置換グァニジノ基又はモノ（：卜6アルキルグァニジノ基である請求の範囲 第 1項ないし第 1 1項のいずれか 1項に記載の化合物およびその塩。
14. R6が無置換ウレィ ド基又は Ν ' -モノ 。アルキルウレィ ド基である請求の範囲 第 1項ないし第 1 1項のいずれか 1項に記載の化合物およびその塩。
15. R6が無置換カルパ'モイル基又はモノ アルキルカルパ'モイル基である請求の 範囲第 1項ないし第 1 1項のいずれか 1項に記載の化合物およびその塩。
16. R6が無置換チォゥレイ ド基又は Ν ' -モノ アルキルチオゥレイ ド基である請 求の範囲第 1項ないし第 11項のいずれか 1項に記載の化合物およびその塩。
17. R6が p-ァミノフヱニル基又は p-グァニジノフヱニル基である請求の範囲第 1項 ないし第 1 1項のいずれか 1項に記載の化合物およびその塩。
18. Q -N (CHg)-CH.-CH2-C00H で示される基である請求の範囲第 1項ないし第 Π 項のいずれか 1項に記載の化合物およびその塩。
19. R1が無置換ァミノ基である請求の範囲第 1項ないし第 18項のいずれか 1項に記 載の化合物およびその塩。
20. R2と結合した炭素原子の絶対配置が S配置である請求の範囲第 1項ないし第 19 項のいずれか 1項に記載の化合物およびその塩。
21. R14 が水素原子である請求の範囲第 1項ないし第 20項のいずれか 1項に記載の 化合物およびその塩。
22. R14 が —6アルキル基である請求の範囲第 13項に記載の化合物およびその塩。
23. 塩酸塩又は酢酸塩である請求の範囲第 1項ないし第 22項のいずれか 1項に記載 の化合物の塩。
24. 請求の範囲第 1項な L、し第 23項のいずれか 1項に記載の化合物及びその塩から なる医薬。
25. 請求の範囲第 1項ないし第 23項のいずれか 1項に記載の化合物又はその塩を有 効成分として含む鎮痛性の医薬組成物。
26. 請求の範囲第 25項に記載の医薬組成物の製造のための請求の範囲第 1項ないし 第 24項のいずれか 1項に記載の化合物又はその塩の使用。
27. 請求の範囲第 1項ないし第 23項のいずれか 1項に記載の化合物又はその塩の有 効量を哺乳類動物に投与する工程を含む疼痛の予防及び 又は治療方法。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999033864A1 (fr) * 1997-12-26 1999-07-08 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Derives peptidiques
WO2000012539A1 (fr) * 1998-08-31 2000-03-09 Fuji Chemical Industries, Ltd. Composes de peptides
WO2007145208A1 (ja) 2006-06-12 2007-12-21 Vexon, Inc. ペプチド誘導体
JP2009519942A (ja) * 2005-12-14 2009-05-21 アンブルックス，インコーポレイテッド 非天然アミノ酸およびポリペプチドを含んでいる組成物、それらに関する方法、ならびに、それらの使用

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6593466B1 (en) * 1999-07-07 2003-07-15 Isis Pharmaceuticals, Inc. Guanidinium functionalized nucleotides and precursors thereof
WO2007144979A1 (ja) * 2006-06-12 2007-12-21 Vexon, Inc. ペプチド誘導体

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61103898A (ja) * 1984-10-25 1986-05-22 フアルムイタリア・カルロ・エルバ・ソシエタ・ペル・アチオーニ 生物学的に活性なペンタペプチド類及びヘプタペプチド類
WO1995024421A1 (fr) * 1994-03-11 1995-09-14 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Derive peptidique

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2194861T3 (es) * 1992-11-12 2003-12-01 Sod Conseils Rech Applic Peptidos opiodes.

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61103898A (ja) * 1984-10-25 1986-05-22 フアルムイタリア・カルロ・エルバ・ソシエタ・ペル・アチオーニ 生物学的に活性なペンタペプチド類及びヘプタペプチド類
WO1995024421A1 (fr) * 1994-03-11 1995-09-14 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Derive peptidique

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
EUR. J. MED. CHEM. - CHIM. THER., 1983, Vol. 18, No. 6, SALVADORI, S. et al., "Synthesis and Pharmacological Activity of Dermorphin Tetrapeptide-Analogs", p. 489-493. *
FARMACO, ED. SCI., 1982, Vol. 37, No. 8, SALVADORI, S. et al., "Opioid Peptides. Structure-Activity Relationships in Dermorphin Tetrapeptides I", p. 514-518. *
HOPPE-SEYLER'S Z. PHYSIOL. CHEM., 1984, Vol. 365, No. 10, SALVADORI, S. et al., "Synthesis and Opioid Activity of (Sar4) Dermorphintetrapeptide Analogs", p. 1199-1206. *
J. MED. CHEM., 1987, Vol. 30, No. 11, CASTIGLIONE-MORELLI, M.A. et al., "A 500-MHz Proton Nuclear Magnetic Resonance Study of mu Opioid Peptides in a Simulated Receptor Environment", p. 2067-2073. *
J. MED. CHEM., 1987, Vol. 30, No. 9, MARASTONI, M. et al., "Synthesis and Activity Profiles of New Dermorphin-(1-4) Peptide Analogs", p. 1538-1542. *
See also references of EP0850950A4 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999033864A1 (fr) * 1997-12-26 1999-07-08 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Derives peptidiques
WO2000012539A1 (fr) * 1998-08-31 2000-03-09 Fuji Chemical Industries, Ltd. Composes de peptides
JP2009519942A (ja) * 2005-12-14 2009-05-21 アンブルックス，インコーポレイテッド 非天然アミノ酸およびポリペプチドを含んでいる組成物、それらに関する方法、ならびに、それらの使用
WO2007145208A1 (ja) 2006-06-12 2007-12-21 Vexon, Inc. ペプチド誘導体

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