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WO1997009301A1 - Derives de 2-acylaminobenzamide, preventif et remede contre des maladies causees par une surmultiplication des cellules vasculaires de l'intima - Google Patents

Derives de 2-acylaminobenzamide, preventif et remede contre des maladies causees par une surmultiplication des cellules vasculaires de l'intima Download PDF

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WO1997009301A1
WO1997009301A1 PCT/JP1996/002415 JP9602415W WO9709301A1 WO 1997009301 A1 WO1997009301 A1 WO 1997009301A1 JP 9602415 W JP9602415 W JP 9602415W WO 9709301 A1 WO9709301 A1 WO 9709301A1
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group
lower alkyl
formula
hydrogen atom
general formula
Prior art date
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PCT/JP1996/002415
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Hiromu Harada
Hiroshi Kusama
Yoshinori Nonaka
Koji Kamata
Yukihiko Hotei
Akira Iyobe
Hideki Fujikura
Fumiyasu Satoh
Original Assignee
Kissei Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C07B2200/09—Geometrical isomers
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    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Definitions

  • the present invention relates to a 2-acylaminobenzamide derivative which has an inhibitory effect on the proliferation of intimal cells and is useful as a pharmaceutical.
  • ischemic symptoms such as angina pectoris and myocardial infarction sometimes occur.
  • PTCA percutaneous coronary angioplasty
  • DCA directional coronaryat herect omy
  • the intima of the blood vessel is damaged when the balloon catheter expands, and restenosis occurs when the proliferation of intimal cells for repairing the damaged site becomes excessive.
  • DC A ⁇ stents like PTC A, the intima of the vessel is damaged at the time of its operation or wearing, and restenosis is induced if excessive intimal cell proliferation is induced.
  • lipid accumulation in blood vessels, proliferation of cells in the intima of the blood vessel, and collagen accumulation occur for some reason, and as arteriosclerosis progresses, occlusion occurs. If left unchecked, there is a risk that serious conditions such as angina pectoris and myocardial infarction will develop again.
  • tranilast 2- (3,4-Dimethoxycinnamoylamino) benzoic acid (generic name: tranilast) has been clinically developed.
  • PTCA suffers from the problem that post-operative restenosis occurs at a high rate of about 30 to 40%, and even if tranilast is administered postoperatively, restenosis significantly increases.
  • Restrained force about 10
  • Tranilast is the formula
  • the above dehydration ring closure is easily produced as a by-product in the production of tranilast, and is also produced from tranilast by heating or the like. .
  • the by-product dehydrated ring-closure thus produced is difficult to be removed by ordinary purification methods such as recrystallization, and it has been extremely difficult to purify tranilast.
  • the number of patients presenting with coronary artery stenosis is increasing due to factors such as changes in dietary habits, and the frequency of performing PTCA and DCA is increasing. There is a great demand for the development of more stable drugs that exhibit better effects on abnormal growth. Disclosure of the invention
  • the compound of the present invention has the general formula
  • R 1 is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a hydroxy lower alkoxy group, a cycloalkyl alkoxy group, an aralkyloxy group, a lower acetyl group, a nitro group, a cyano group, or a lower alkyl group.
  • R 4 and R 5 may be the same or different, each a hydrogen atom, water Group, a halogen atom, a lower alkyl group or a lower alkoxy group, B is formula one N (R 6) (R 7 )
  • R e and R 7 in the formula may be the same or different and are each a hydrogen atom, a lower alkyl group, a cycloalkylalkyl group or an aralkyl group;
  • R 9 is a hydrogen atom or a lower alkyl group which may have an amino group which may be mono- or di-substituted with a lower alkyl group as a substituent, and p is 2 to 6.
  • R 8 is a hydroxyl group, a lower alkyl group or an amino group which may be mono- or di-substituted with n, and n is an integer of 2 to 6] Or a hydroxyamino group] and a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the present invention relates to a medicament comprising the 2-acylaminobenzamide derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the present invention relates to a prophylactic and therapeutic agent for diseases caused by hyperproliferation of intimal cells containing the 2-acylaminobenzamide derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention relates to a method for preventing and treating diseases caused by hyperproliferation of intimal cells by administering the 2-acylaminobenzamide derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the present invention relates to the use of the 2-acylaminobenzamide derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof for the manufacture of a preparation for preventing and treating diseases caused by intimal cell hyperproliferation. It is.
  • the present invention relates to the use of the 2-acylaminobenzamide derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof as an agent for preventing and treating diseases caused by hyperproliferation of intimal cells.
  • the lower alkyl group means a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, a tert-butyl group.
  • a lower alkoxy group is a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group.
  • Straight chain having 1 to 6 carbon atoms such as a group, butoxy group, isobutoxy group, sec-butoxy group, tert-butoxy group, pentyloxy group, isopentyloxy group, neopentyloxy group, tert-pentyloxy group, hexyloxy group, etc.
  • a branched or branched alkoxy group is a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group.
  • Straight chain having 1 to 6 carbon atoms such as a group, butoxy group, isobutoxy group, sec-butoxy group, tert-butoxy group, pentyloxy group, isopentyloxy group, neopentyloxy group, tert-pentyloxy group, hexyloxy group, etc.
  • Lower alkoxycarbonyl groups include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, sec-butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, pentyl Straight-chain or branched having 2 to 7 carbon atoms, such as oxycarbonyl group, isopentyloxycarbonyl group, neopentyloxycarbonyl group, tert-pentyloxycarbonyl group, hexyloxycarbonyl group, etc. Refers to an alkoxycarbonyl group.
  • the aralkyl group refers to the lower alkyl group substituted with an aromatic hydrocarbon group such as a fuunyl group or a naphthyl group
  • the aralkyloxy group refers to the lower alkoxy group substituted with the aromatic hydrocarbon group.
  • the cycloalkyl group refers to a 3- to 7-membered cyclic alkyl group
  • the cycloalkylalkyl group refers to the lower alkyl group substituted by the cycloalkyl group
  • the cycloalkylalkoxy group refers to the cycloalkyl group. Refers to the substituted lower alkoxy group.
  • a halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom
  • a lower acetyl group means a linear or branched alkyl having 2 to 7 carbon atoms such as an acetyl group, a propionyl group and a butyryl group.
  • the term "lower alkylsulfonyl group” means a carbonyl group, and a straight or branched alkylsulfonyl group having 1 to 6 carbon atoms such as a methanesulfonyl group and an ethanesulfonyl group.
  • the lower alkylene group via an oxygen atom means an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms containing an oxygen atom, such as a methylenedioxy group and an ethylenedioxy group.
  • the 2-acylaminobenzamide derivatives represented by the above general formula (I) and their pharmacologically acceptable salts of the present invention include some known compounds and are described in the literature.
  • Egypt. J. Chem., Vol. 21, No. 2, J. Chem., Vol. 28, No. 3, pp. 235-238, pp. 115-138 (1980) Egyp t. J. Chem., Vol. 32, No. 6, pages 651-660 (1991), JP-A-47-2927, JP-A-61-36 No. 273, JP-A-63-295554, JP-A-63-295544, JP-A-11-26543, Indian J. Chem., Volume 13 No. 4, 326-328 (1975), Indian J.
  • the compound of the present invention has the general formula
  • R 1Q is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group having a protecting group, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a hydroxy lower alkoxy group having a protecting group, Alkylalkoxy group, aralkyloxy group, lower acetyl group, nitro group, cyano group, mono-lower alkyl-substituted amino group having a protective group, di-lower alkyl-substituted amino group, lower alkoxycarbonyl group or lower alkylsulfonyl group
  • R 2 , R 3 and X have the same meanings as described above), or a reactive functional derivative such as an acid halide or an active ester thereof;
  • [A ° in the formula is a single bond, and the general formula is O— (CH 2 ) m —
  • R 12 is a hydrogen atom or a mono-lower alkyl-substituted amino group optionally having a protective group or a di-lower alkyl-substituted amino group having a protective group, which may be substituted with a lower alkyl group.
  • p has the same meaning as above.
  • R 11 is a hydroxyl group, a mono-lower alkyl-substituted amino group or a di-lower alkyl-substituted amino group having a protecting group, and n has the same meaning as described above.
  • R 4 and R 5 have the same meanings as described above) with a 2-acylaminobenzamide derivative represented by the following formula: in an inert solvent, in the presence of a base, in the presence of a dehydrating agent or a condensing agent.
  • the compound can be produced by reacting in the absence of the compound and, if necessary, removing the protecting group.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention has the general formula
  • R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 1C1 and X have the same meanings as described above
  • a cyanide in a methanol solution of ammonia and a catalytic amount of the 2-acylaminobenzoate derivative can be produced by reacting under heating in a sealed tube in the presence of sodium and, if necessary, removing protective groups.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 have the same meaning as described above,
  • the compounds represented by the general formulas (II) and (V) used as raw materials in the production method may be purchased as a commercial product, or may be produced by a known method described in a literature or a method similar thereto. it can.
  • the compound represented by the general formula (II) used as a raw material in the production method may be purchased as a commercial product or
  • R 13 is a hydrogen atom or an alkyl group, and R 4 and R 5 have the same meanings as described above
  • the compound can be produced by ring closure in an inert solvent in the presence of a dehydrating agent such as acetic anhydride or a condensing agent, or by dehydration ring closure under heating.
  • the compounds represented by the general formulas (VII), (IX) and (X) used as raw materials in the production method may be purchased as a commercial product, or by a known method described in a literature or a method similar thereto. Can be manufactured.
  • the compound having an amino group, a substituted amino group, a hydroxyl group or a carboxyl group is pharmacologically acceptable by a conventional method.
  • Salt examples include acid addition salts with mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, and p-toluene.
  • Acid addition salts with organic acids such as sulfonic acid, propionic acid, citric acid, succinic acid, tartaric acid, fumaric acid, butyric acid, oxalic acid, malonic acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, carbonic acid, glutamic acid, and aspartic acid
  • salts with inorganic bases such as sodium, potassium and the like, salts with organic amines such as morpholine and piperidine, and amino acids.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention may be a hydrate, ethanol or the like. And solvates thereof with pharmaceutically acceptable solvents.
  • the compound having an unsaturated bond has two geometrical isomers, and in the present invention, a cis-form (Z-form) compound or a trans-form isomer Any of the compounds of (E-form) may be used. In the compound of the present invention, the trans form (E form) is preferred.
  • the compound having an asymmetric carbon atom has two optical isomers of R configuration and S configuration.
  • Optical isomers may be used, and a mixture of those optical isomers may be used;
  • the substituent X is preferably a compound having a vinylene group or a methylene group, and particularly preferably a compound having a vinylene group.
  • Preferred compounds in the present invention include, for example, (E) -2- (3-ethoxycinnamoylamino) benzamide, (E) -2 (3-isopropoxycin namoylamino) benzamide, (E) -2 — (3,4 dimethoxycinnamoylamino) benzamide, (E) — 2— (2,3-dimethoxycinnamoylamino) benzamide, (E)-2-(3-benzyloxycinnamoylamino) Benzamide, (E) -2- (4-ethoxycinnamoylamino) benzamide, (E) -2- (3-Methoxycinnamoylamino) benzamide, (E) —2— (2, 4-Dimethoxycinnamoylamino) benzamide, (E) — 2— (2,5-Dimethoxycinnamoylamino) benzamide, (E) — 2— (3-e
  • Examples of the compound having good absorption in the compound of the present invention include (E) -2- (3,4-dimethoxycinnamoylamino) benzamide and (E) —2- (2,5— Dimethoxycinnamoylamino) benzamide, (E) — 2— (3,4,5-trimethoxycinnamoylamino) benzamide, (E) — N— (2 —hydroxyxethyl) 1 2 — ( 3,4,5-trimethoxycinnamoylamino) benzamide, (E) — 2- (3,4-dimethoxycinnamoylamino) one N— (2-hydroxyethyl) benzamide, (E ) — 4,5—Dimethoxy 2— (3,4,5—Trimethoxycinnamoylamino) Benzamide, 2— (3,4-Dimethoxytoxifenylacetylamino) Benzamide, 2— (3, 4 , 5—trimethoxyphen
  • Particularly preferred compounds in the compounds of the present invention include (E) -2 (3,4,5-trimethoxycinnamoylamino) benzamide and (E) —N— (2-hydroxyxethyl) 12— (3,4,5-trimethoxycinnamoylamino) benzamide, (E) — N— (2-dimethylaminoethyl) 1-2 — (3,4,5-trimethoxycinnamoylamino) benzamido And hydrochloride.
  • the compound of the present invention represented by the above general formula (I) was tested at a concentration of about 1 to 100 M in an in vitro cell growth inhibition test using thoracic aortic vascular smooth muscle cells of spontaneously hypertensive rats. It showed an activity of inhibiting vascular smooth muscle proliferation by 50%. On the other hand, tranilast similarly exhibits an activity of inhibiting vascular smooth muscle proliferation by 50% at a concentration of 231 M, and the compound of the present invention has a very strong vascular smooth muscle growth inhibitory action.
  • the compound of the present invention showed an excellent inhibitory action on neointima formation.
  • the compounds of the present invention represented by the general formula (I) and pharmacologically acceptable salts thereof have excellent inhibitory activity against intimal cell hyperproliferation, and It is a very useful compound as a preventive and therapeutic agent for diseases caused by cell overproliferation.
  • Diseases resulting from intimal cell hyperproliferation include, for example, percutaneous coronary angioplasty (percutaneous coronary angioplasty), restenosis of coronary arteries after PTC A, DCA ( Restenosis after directiona 1 corona ryatherectomy), restenosis after attaching a stent, restenosis after autologous or artificial blood vessel transplantation, arteriosclerosis, and the like.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) has a much lower LD 5 than tranilast. It is a very safe compound with a high value.
  • 2- (3,4-dimethoxycinnamoylamino) benzamide did not cause any death even after a single administration of 200 Omg Z kg, and no abnormalities were observed.
  • a suitable pharmaceutical composition such as a tablet, It is administered orally or parenterally as powders, granules, capsules, injections, etc.
  • These pharmaceutical compositions can be prepared by pharmaceutical methods used in general preparations, by using carriers, excipients and other additives commonly used for pharmaceuticals.
  • tablets, powders, granules, capsules and the like can be used as excipients, disintegrants, binders, lubricants, etc.
  • examples thereof include sugars or sugar alcohols such as D-mannitol, lactose, sucrose, starch or starch derivatives such as wheat starch, rice starch, corn starch, potato starch, pregelatinized starch, partially pregelatinized starch, dextrin, and cyclo.
  • inorganic excipients include calcium hydrogen phosphate, anhydrous calcium hydrogen phosphate, magnesium metasilicate, magnesium aluminum silicate, synthetic aluminum hydrotalcite, aluminum hydroxide, magnesium hydroxide, Calcium phosphate, dried aluminum hydroxide gel, precipitated calcium carbonate, light anhydrous silicic acid, and the like can be used, but these are not limited to excipients and can also be used as disintegrants or binders.
  • Disintegrants include carmellose calcium, carmellose, low-substituted hydroxypropylcellulose, sodium carboxymethyl starch, croscarmellose sodium, tragacanth, starch or a starch derivative such as wheat starch, rice starch, corn starch, potato starch, gelatinized Starch, partially pregelatinized starch, dextrin, pullulan, hydroxypropyl starch and the like can be used, but these are not available. It is not limited to a disintegrant and can be used as an excipient.
  • binder examples include hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cell mouth, polyvinyl alcohol, povidone, wheat starch which is starch or a starch derivative, rice starch, corn starch, potato starch, pregelatinized starch, partially pregelatinized starch, dex Trilin, pullulan, hydroxypropyl starch and the like can be used.
  • Lubricants include calcium stearate, magnesium stearate, stearic acid, talc, setanol, polyoxyl stearate 40, leucine, lapriwax, sodium lauryl sulfate, paraffin, polyoxyethylene glycol fatty acid ester and Fatty acid esters and the like can be used, but these are not limited to lubricants and can also be used as excipients. Tablets may be coated with a film such as lactose, sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinyl acetal getylaminoacetate, methacrylate copolymer or hydroxypropylmethyl cellulose phthalate.
  • a film such as lactose, sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinyl acetal getylaminoacetate, methacrylate copolymer or hydroxypropylmethyl cellulose phthalate.
  • diluent for the injection for example, distilled water, physiological saline, alcohol, glycerol, polyol, vegetable oil and the like can be used.
  • buffers, isotonic agents, preservatives, wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers, solubilizing agents, and the like may be added, if desired, in addition to the diluent.
  • the dosage is appropriately determined depending on the gender, age, weight, degree of symptoms, etc. of the target patient.
  • oral administration generally 0.1 to 100 mg / day for adults
  • parenteral administration In general, for adults, the dosage is in the range of 0.01 to 10 mg per day, and is administered once or in several divided doses.
  • Trifluoroacetic acid (10) was added to tert-butyl ⁇ -cyano-3,4-dimethoxycinnamate (l.Olg) under ice cooling, followed by stirring at room temperature for 30 minutes. After concentrating the reaction solution under reduced pressure, water was added to the residue, and the insolubles were collected by filtration to obtain ⁇ -cyano-3,4-dimethoxycinnamic acid (810 mg).
  • Carbon dioxide (9.7 g) was added to a solution of 3,4-dimethoxyphenylacetonitrile (5.0 g) and glyoxylic acid (3.9 g) in methanol (60 mL), and the mixture was heated under reflux for 2 days. After cooling, the precipitate was collected by filtration, washed with methylene chloride and diethyl ether, and dissolved in water (50). After washing the aqueous solution with getyl ether, an aqueous solution of citric acid was added to make the solution acidic. The precipitate was collected by filtration and washed with water to give ⁇ 1 cyano 3,4-dimethoxycinnamic acid (540 mg).
  • the extract was washed successively with 1 N hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, water and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the residue was dissolved in methanol (), potassium carbonate (17 mg) was added, the mixture was stirred at room temperature for 1 hour, 1N hydrochloric acid (0.5 ml) was added, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was washed with water and getyl ether.
  • S HR Spontaneously hypertensive rats
  • the cells were cultured in a DMEM culture medium containing 10% fetal bovine serum under conditions of 95% air and 5% carbon dioxide for 3 days. Three days later, the culture solution of each cell was replaced with a DMEM culture solution containing a test compound, tritiated thymidine was added, and the cells were cultured for 24 hours. After cultivation, the radioactivity incorporated into the DNA fraction was measured and used as an indicator of cell proliferation activity. The growth inhibitory activity of the test compound was 50% less than that of the untreated group (
  • a mouse thrombus-induced hip artery neointima formation model was used for evaluation of the test compound in the in vivo position.
  • the test compound was suspended in 0.5% sodium carboxymethylcellulose and orally administered once a day for 3 weeks. After the final administration, the tissue was fixed and the hip artery was excised. Serial sections of the excised tissue were prepared, and the area of the neointima, which was induced and formed by thrombus formation, was measured.
  • the neointimal formation inhibitory activity of the test compound was represented by a dose (ID 5 ) showing 50% inhibition compared to the untreated group. The results are shown in the table below.

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Description

明 細 書
2—ァシルァミノべンズアミ ド誘導体および血管内膜細胞過剰増殖に起因する疾 患の予防および治療剤 技 術 分 野
本発明は、 血管内膜細胞の過剰増殖抑制作用を有し、 医薬品として有用な 2— ァシルァミノべンズアミ ド誘導体に関するものである。 技 術 背 景
何らかの原因により血管が狭窄した場合、 血液の循環が阻害され虚血性の状態 を呈し、 例えば、 この現象が冠動脈で起こると、 ときに狭心症や心筋梗塞等の虚 血性症状を招く。 現在、 粥腫性冠動脈狭窄部をバルーンカテーテルで開大する経 皮的冠動脈形成 丁 ( e r c u t a n e o u s t r a n s l um i n a l c o r o n a r y a n g i o p 1 a s t y , 以下 P T C Aという） や狭窄部位の 病変組織を選択的に切削する DC A (d i r e c t i o n a l c o r o n a r y a t h e r e c t omy) 等がこのような血管の狭窄に起因する虚血性心疾 患において、 非常に重要で簡便な治療方法として知られ、 臨床的に施行されてい ο
ところが、 例えば、 PTCAにおいては、 バルーンカテーテルによる開大に伴 い血管内膜が損傷し、 その損傷部位修復のための血管内膜細胞の増殖が過剰にな ると再狭窄を起こす。 DC Aゃステントの場合も PTC A同様に、 その施行時ま たは装着時に血管内膜が損傷され、 過剰な血管内膜細胞の増殖が惹起されると再 狭窄を招く。 また、 何らかの原因により血管への脂質の蓄積や血管内膜における 細胞の増殖、 さらにはコラーゲン蓄積が起こり、 動脈硬化が進行すると、 閉塞を きたす。 このような状態を放置しておくと、 再度狭心症や心筋梗塞等の重篤な事 態に進展する危険性がある。
現在、 PTC A後の再狭窄の予防および治療剤としては、 式
Figure imgf000004_0001
で表される 2— （3， 4—ジメ トキシシンナモイルァミノ） 安息香酸 （一般名： トラニラスト） が臨床開発されている。 しかしな力くら、 P T C Aは、 その術後の 再狭窄が約 3 0〜4 0 %と高い割合で発症するという課題を抱えており、 術後に トラニラストを投与した場合でも、 有意に再狭窄が抑制されてはいる力、 約 1 0
〜1 5 %で再狭窄が観察されており、 更なる改善が望まれるものである。 また、 トラニラストは 1日の所用量が 6 0 0 m gとアレルギー性疾患に対する所用量 （ 3 0 O m g ) に比べ高用量であり、 少なくても再狭窄の発現する可能性が高い術 後 3〜 6力月は継続して長期に亘り服用するのが望ましいため、 服薬管理上煩わ しさを伴うものである。 その上、 トラニラストは式
Figure imgf000004_0002
で表されるトラニラストの脱水閉環体に容易に変化する性質を有しており、 上記 脱水閉環体はトラニラスト製造上、 副生成物として生成し易く、 また、 加熱等に よってもトラニラス卜から生成する。 このようにして副生した上記脱水閉環体は 、 再結晶等の通常の精製方法では除去されにくく、 トラニラストの精製を非常に 困難ならしめていた。 更に、 近年、 食生活の変化等の要因により、 冠動脈の狭窄 を呈する患者が増加傾向にあり、 P T C Aや D C A等の施行頻度も増加しつつあ ることより、 上記のような血管内膜細胞の異常増殖に対してより優れた効果を示 し、 より安定性の高い薬剤の開発が大いに嘱望されている。 発 明 の 開 示
本発明の化合物は、 一般式
Figure imgf000005_0001
〔式中の R 1 は水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 低級アルキル基、 低級アルコ キシ基、 ヒドロキシ低級アルコキシ基、 シクロアルキルアルコキシ基、 ァラルキ ルォキシ基、 低級ァシル基、 ニトロ基、 シァノ基、 低級アルキル基でモノまたは ジ置換されていてもよいアミノ基、 カルボキシル基、 低級アルコキシカルボニル 基または低級アルキルスルホニル基であり、 R 2 および R 3 は同じでも異なって いてもよく、 それぞれ水素原子または低級アルコキシ基であり、 または両者で一 緒になつて酸素原子を介する低級アルキレン基を形成してもよく、 Xはシァノ基 を有していてもよいビニレン基、 アセチレン基、 エチレン基、 メチレン基または 単結合であり、 R 4 および R 5 は同じでも異なっていてもよく、 それぞれ水素原 子、 水酸基、 ハロゲン原子、 低級アルキル基または低級アルコキシ基であり、 B は一般式 一 N(R6)(R7)
(式中の R e 及び R 7 は同じでも異なっていてもよく、 それぞれ水素原子、 低級 アルキル基、 シクロアルキルアルキル基またはァラルキル基である） で表される 基、 一般式
-NH— (CH2)n-A-R8
〔式中の Aは単結合、 一般式
·〇— (CH2)m— (式中の mは 2〜6の整数である） で表される基または一般式
-N(R9)(CH2)p—
(式中の R 9 は水素原子または置換基として水酸基、 低級アルキル基でモノまた はジ置換されていてもよいアミノ基を有していてもよい低級アルキル基であり、 pは 2〜6の整数である） で表される基であり、 R 8 は水酸基、 低級アルキル基 でモノまたはジ置換されていてもよいァミノ基であり、 nは 2〜6の整数である 〕 で表される基またはヒドロキシァミノ基である〕 で表される 2—ァシルァミノ ベンズアミ ド誘導体及びそれらの薬理学的に許容される塩に関するものである。 本発明は当該 2—ァシルァミノべンズアミ ド誘導体又はそれらの薬理学的に許 容される塩からなる医薬に関するものである。
本発明は当該 2—ァシルァミノべンズァミ ド誘導体又はそれらの薬理学的に許 容される塩を有効成分として含有する血管内膜細胞過剰増殖に起因する疾患の予 防および治療剤に関するものである。
本発明は当該 2—ァシルァミノべンズアミ ド誘導体又はそれらの薬理学的に許 容される塩を投与することによる血管内膜細胞過剰増殖に起因する疾患の予防お よび治療方法に関するものである。
本発明は血管内膜細胞過剰増殖に起因する疾患の予防および治療用の製剤の製 造のための当該 2—ァシルァミノべンズアミ ド誘導体又はそれらの薬理学的に許 容される塩の使用に関するものである。
更に、 本発明は当該 2—ァシルァミノべンズアミ ド誘導体又はそれらの薬理学 的に許容される塩の血管内膜細胞過剰増殖に起因する疾患の予防および治療剤と しての使用に関するものである。 発明を実施するための最良の形態
ここで、 本発明の前記一般式 （I ) で表される化合物において、 低級アルキル 基とは、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソブ チル基、 s e c—ブチル基、 t e r t—プチル基、 ペンチル基、 イソペンチル基 、 ネオペンチル基、 t e r t—ペンチル基、 へキシル基等の炭素数 1〜 6の直鎖 状または枝分かれ状のアルキル基をいい、 低級アルコキシ基とは、 メ トキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 イソプロポキシ基、 ブトキシ基、 イソブトキシ基、 s e c—ブトキシ基、 t e r t—ブトキシ基、 ペンチルォキシ基、 ィソペンチル ォキシ基、 ネオペンチルォキシ基、 t e r t—ペンチルォキシ基、 へキシルォキ シ基等の炭素数 1〜 6の直鎖状または枝分かれ状のアルコキシ基をいう。
低級アルコキシカルボニル基とは、 メ トキシカルボニル基、 エトキシカルボ二 ル基、 プロポキシカルボニル基、 イソプロポキシカルボニル基、 ブトキシカルボ ニル基、 イソブトキシカルボニル基、 s e c —ブトキシカルボニル基、 t e r t —ブトキシカルボニル基、 ペンチルォキシカルボニル基、 イソペンチルォキシカ ルボニル基、 ネオペンチルォキシカルボニル基、 t e r t—ペンチルォキシカル ボニル基、 へキシルォキシカルボニル基等の炭素数 2〜 7の直鎖状または枝分か れ状のアルコキシカルボニル基をいう。
ァラルキル基とは、 フユニル基、 ナフチル基等の芳香族炭化水素基で置換され た前記低級アルキル基をいい、 ァラルキルォキシ基とは、 前記芳香族炭化水素基 で置換された前記低級アルコキシ基をいい、 シクロアルキル基とは 3〜 7員環の 環状アルキル基をいい、 シクロアルキルアルキル基とは前記シクロアルキル基で 置換された前記低級アルキル基をいい、 シクロアルキルアルコキシ基とは前記シ クロアルキル基で置換された前記低級アルコキシ基をいう。
また、 ハロゲン原子とはフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子をいい 、 低級ァシル基とは、 ァセチル基、 プロピオニル基、 プチリル基等の直鎖状又は 枝分かれ状の炭素数 2〜 7のアルキルカルボニル基をいい、 低級アルキルスルホ ニル基とは、 メタンスルホニル基、 エタンスルホニル基等の直鎖状又は枝分かれ 状の炭素数 1〜 6のアルキルスルホニル基をいう。
酸素原子を介する低級アルキレン基とはメチレンジォキシ基、 エチレンジォキ シ基等の酸素原子を含む炭素数 1〜 6のアルキレン基をいう。
本発明の前記一般式 （I ) で表される 2—ァシルァミノべンズアミ ド誘導体お よびそれらの薬理学的に許容される塩は、 一部公知化合物を含み文献に記載され ており、 これらの文献 （例えば、 E g y p t . J . C h e m. ， 2 1巻， 2号， 1 1 5〜 1 3 1ページ （1 9 78年） 、 E gy p t. J. Ch em. ， 2 8巻， 3号， 2 3 5〜 23 8ページ （1 9 8 5年） 、 E gyp t. J. Ch em. , 3 2卷， 6号， 6 5 1〜 6 6 0ページ （ 1 9 9 1年） 、 特開昭 4 7— 2 92 7号、 特開昭 6 1— 3 6 2 73号、 特開昭 6 3 - 2 9 5 54 3号、 特開昭 6 3— 2 9 5 544号、 特開平 1一 2 6 54 3号、 I n d i a n J. Ch em. , 1 3巻， 4号， 32 6〜 328ページ （ 1 9 7 5年） 、 I n d i a n J. Ch em. ， 2 0 B巻， 5号， 3 9 4〜39 7ページ （ 1 9 8 1年） 、 B u 1 1. T r a v. S o P h a r m. Ly o n, 1 7巻， 4号， 1 4 3〜 1 4 8号 （1 9 7 3年 ) 、 U. A. R. Ch em. , 1 3巻， 4号， 3 7 9〜 3 9 0ページ （ 1 9 7 0 年） 、 J . Ch em. U. A. R. , 1 2巻， 1号， 5 7〜 6 8ページ （ 1 9 6 9年） 、 米国特許第 3 1 922 1 4号、 英国特許公開第 1 0 9 9 82 9号、 S y n t h e s i s, 1 2巻， 9 7マ〜 9 7 9ページ （1 9 8 1年） 、 J. Me d. Ch em. , 9巻， 1 6号， 809〜 8 1 2ページ （1 9 6 6年） 、 J. Me d . Ch em. , 1 2卷， 1号， 1 6 4〜： 1 6 6ページ （1 9 6 9年） 、 Ch em . Ph a rm. Bu l l. , 2 2巻， 3号， 62 3〜 6 2 7ページ （1 9 7 4年 ) . J . Ch em. S o c. ， 442 0〜 442 1ぺージ （ 1 9 56年） 、 J . Ch em. S o c. C， 2 4巻， 22 9 0〜 2 2 9 5ページ （1 9 6 6年） 、 R e v. R o urn. C h i m. ， 22巻， 8号， 1 2 1 7〜 1 22 3ページ （ 1 9 7 7年） 、 R e v. R o urn. C h i m. , 2 4巻， 1 1一 1 2号， 1 5 0 9〜 1 52 0ページ （1 9 7 9年） 等） 記載の方法またはこれらと類似の方法、 また は他の公知な方法を組み合わせることにより製造することができる。
例えば、 本発明の化合物は、 一般式
Figure imgf000008_0001
(式中の R1Qは水素原子、 ハロゲン原子、 保護基を有する水酸基、 低級アルキル 基、 低級アルコキシ基、 保護基を有するヒドロキシ低級アルコキシ基、 シクロア ルキルアルコキシ基、 ァラルキルォキシ基、 低級ァシル基、 ニトロ基、 シァノ基 、 保護基を有するモノ低級アルキル置換されていてもよいアミノ基、 ジ低級アル キル置換アミノ基、 低級アルコキシカルボニル基または低級アルキルスルホニル 基であり、 R 2、 R 3 および Xは前記と同じ意味をもつ） で表されるカルボン酸 誘導体またはその酸ハライド、 活性エステル等の反応性官能的誘導体と、 一般式
Figure imgf000009_0001
〔式中の B ° は一般式 一 N(R6)(R7)
(式中の R e 及び R 7 は前記と同じ意味をもつ） で表される基、 一般式
1 1
-NH— (CH2)n— A°-R
〔式中の A ° は単結合、 一般式 一 O— (CH2)m—
(式中の mは前記と同じ意味をもつ） で表される基または一般式 一 N(R ,1"2)(CH2)p
(式中の R 1 2は水素原子または置換基として水酸基、 保護基を有するモノ低級ァ ルキル置換されていてもよいァミノ基またはジ低級アルキル置換ァミノ基を有し ていてもよい低級アルキル基であり、 pは前記と同じ意味をもつ） で表される基 であり、 R11は水酸基、 保護基を有するモノ低級アルキル置換されていてもよい アミノ基またはジ低級アルキル置換ァミノ基であり、 nは前記と同じ意味をもつ 〕 で表される基またはヒドロキシァミノ基であり、 R4 および R5 は前記と同じ 意味をもつ〕 で表される 2—ァシルァミノべンズアミ ド誘導体とを、 不活性溶媒 中、 塩基の存在下、 脱水剤または縮合剤の存在下または非存在下に反応させ、 必 要に応じ、 保護基を除去することにより製造することができる。
本発明の前記一般式 （I) で表される化合物は、 一般式
(IV)
Figure imgf000010_0001
(式中の R2 、 R3 、 R4、 R5 、 R10および Xは前記と同じ意味をもつ） で表 される化合物と、 一般式
H-B"
(V)
(式中の B° は前記と同じ意味をもつ） で表されるァミン化合物とを、 不活性溶 媒中で反応させ、 必要に応じ、 保護基を除去することにより製造することができ る。
また、 本発明の前記一般式 （I) で表される化合物は、 一般式
(VI)
Figure imgf000010_0002
(式中の R2 、 R3 、 R4 、 R5 、 R1Dおよび Xは前記と同じ意味をもつ） で表 される 2—ァシルァミノ安息香酸誘導体またはその反応性官能的誘導体と前記一 般式 （V) で表されるアミン化合物とを、 不活性溶媒中、 塩基の存在下、 脱水剤 または縮合剤の存在下または非存在下に反応させ、 必要に応じ、 保護基を除去す ることにより製造することができる。
例えば、 本発明の前記一般式 （I) で表される化合物のうち、 一般式
Figure imgf000011_0001
(式中の R1 、 R2 、 R3 、 R4 、 R5 および Xは前記と同じ意味をもつ） で表 される化合物は、 一般式
Figure imgf000011_0002
(式中の R2 、 R3 、 R4 、 R5 、 R1C1および Xは前記と同じ意味をもつ） で表 される 2—ァシルァミノ安息香酸エステル誘導体をアンモニアのメタノール溶液 と触媒量のシアン化ナトリウムの存在下、 封管中加熱下に反応させ、 必要に応じ 、 保護基を除去することにより製造することができる。
本発明の前記一般式 （I) で表される化合物のうち、 一般式
Figure imgf000011_0003
(式中の B、 R1 、 R2 、 R3 、 R4 および R5 は前記と同じ意味をもつ） で表 される化合物は、 一般式
Figure imgf000012_0001
(式中の B、 R1 、 R2 、 R3 、 R4 および R5 は前記と同じ意味をもつ） で表 される化合物を水素気流下、 パラジウム炭素等の触媒を用いて還元することによ り製造することができる。
前記製造方法において原料物質として用いられる前記一般式 （I I) および （ V) で表される化合物は、 市販品として購入するか、 文献記載の公知の方法また はそれと類似の方法により製造することができる。
また、 前記製造方法において原料物質として用いられる前記一般式 （I I I) で表される化合物は、 市販品として購入するか、 一般式
(環）
Figure imgf000012_0002
(式中の R4 および R5 は前記と同じ意味をもつ） で表される無水イサト酸誘導 体と、 または一般式
Figure imgf000012_0003
(式中の R4 および R5 は前記と同じ意味をもつ） で表されるアントラニル酸誘 導体を塩化チォニルで処理した後、 前記一般式 （V) で表されるァミン化合物と 不活性溶媒中、 塩基の存在下に反応させることにより製造することができる。 前記製造方法において原料物質として用いられる前記一般式 （I V) で表され る化合物は、 文献記載の公知の方法またはそれと類似の方法、 または前記一般式
( I I ) で表されるカルボン酸誘導体またはその酸ハライ ド、 活性エステル等の 反応性官能的誘導体と、 一般式
Figure imgf000013_0001
(式中の R 1 3は水素原子またはアルキル基であり、 R 4 および R 5 は前記と同じ 意味をもつ） で表されるアントラニル酸誘導体とを、 不活性溶媒中、 塩基の存在 下、 脱水剤または縮合剤の存在下または非存在下に反応させ、 所望によりエステ ル基を加水分解してカルボキシル基に変換し、 前記一般式 （V I ) で表される 2 ーァシルァミノ安息香酸誘導体を得た後、 不活性溶媒中、 無水酢酸等の脱水剤ま たは縮合剤の存在下に閉環させるか、 または加熱下で脱水閉環させることにより 製造することができる。
前記製造方法において原料物質として用いられる前記一般式 （V I I ) 、 ( I X) および （X) で表される化合物は、 市販品として購入するか、 文献記載の公 知の方法またはそれと類似の方法により製造することができる。
本発明の前記一般式 （ I ) で表される 2—ァシルァミノべンズアミ ド誘導体の うち、 アミノ基、 置換アミノ基、 水酸基またはカルボキシル基を有する化合物は 、 常法により、 その薬理学的に許容される塩とすることができる。 このような塩 としては、 塩酸、 臭化水素酸、 ヨウ化水素酸、 硫酸、 硝酸、 リン酸などの鉱酸と の酸付加塩、 ギ酸、 酢酸、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 p—トルェ ンスルホン酸、 プロピオン酸、 クェン酸、 コハク酸、 酒石酸、 フマル酸、 酪酸、 シユウ酸、 マロン酸、 マレイン酸、 乳酸、 リンゴ酸、 炭酸、 グルタミン酸、 ァス パラギン酸等の有機酸との酸付加塩、 ナトリウム塩、 カリウム塩等の無機塩基と の塩、 モルホリン、 ピぺリジン等の有機ァミン、 アミノ酸との塩を挙げることが できる。
また、 本発明の前記一般式 （ I ) で表される化合物は、 水和物やエタノール等 の医薬品として許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。
本発明の前記一般式 （I ) で表される化合物のうち、 不飽和結合を有する化合 物は 2つの幾何異性体が存在するが、 本発明においてはシス体 （Z体） の化合物 またはトランス体 （E体） の化合物のいずれの化合物を使用してもよい。 本発明 の化合物においてはトランス体 （E体） の方が好ましい。
本発明の前記一般式 （I ) で表される化合物のうち、 不斉炭素原子を有する化 合物には R配置および S配置の 2つの光学異性体が存在するが、 本発明において はいずれの光学異性体を使用してもよく、 それらの光学異性体の混合物であつて も構; Dない。
本発明の化合物において、 置換基 Xはビニレン基またはメチレン基である化合 物が好ましく、 ビニレン基である化合物が特に好ましい。
本発明において好ましい化合物としては、 例えば、 （E) — 2— （3—ェトキ シシンナモイルァミノ） ベンズアミ ド、 （E) — 2— （3—イソプロポキシシン ナモイルァミノ） ベンズアミ ド、 （E) — 2— (3， 4ージメ トキシシンナモイ ルァミノ） ベンズアミ ド、 （E) — 2— （2, 3—ジメ トキシシンナモイルアミ ノ） ベンズアミ ド、 （E) - 2 - (3—ベンジルォキシシンナモイルァミノ） ベ ンズアミ ド、 （E) - 2 - (4—エトキシシンナモイルァミノ） ベンズアミ ド、 (E) - 2 - (3—メ トキシシンナモイルァミノ） ベンズァミ ド、 （E) — 2— (2, 4—ジメ 卜キシシンナモイルァミノ） ベンズアミ ド、 （E) — 2— (2， 5—ジメ トキシシンナモイルァミノ） ベンズアミ ド、 （E) — 2— （3—ェ卜キ シ一 4—メ 卜キシシンナモイルァミノ） ベンズァミ ド、 （E) — 2— （4—エト キシー 3—メ トキシシンナモイルァミノ） ベンズアミ ド、 （E) — N—プチル一 2— （3， 4—ジメ トキシシンナモイルァミノ） ベンズアミ ド、 （E) — 2— （ 3, 4ージメ トキシシンナモイルァミノ） 一 N— (3—フエニルプロピル） ベン ズアミ ド、 （E) — 2— (2—メ 卜キシシンナモイルァミノ） ベンズアミ ド、 （ E) - 2 - (2, 4, 5— 卜リメ 卜キシシンナモイルァミノ） ベンズアミ ド、 （ E) - 2 - (3, 4, 5— トリメ トキシシンナモイルァミノ） ベンズアミ ド、 （ E) - (E) 一 2— (3， 4—メチレンジォキシシンナモイルァミノ） ベンズァ ミ ド、 （E) -N- 〔2— （2—ヒ ドロキシエトキシ） ェチル〕 一 2— （3， 4 ， 5—トリメ トキシシンナモイルァミノ） ベンズアミ ド、 （E) — N— （2—ヒ ドロキシェチル） 一 2— (3， 4， 5—卜リメ トキシシンナモィルァミノ） ベン ズアミ ド、 （E) — 2— (3， 4—ジメ トキシシンナモイルァミノ） 一 N— (2 —ヒドロキシェチル） ベンズアミ ド、 （E) — N— (2 - 〔ビス （2—ヒドロキ シェチル） ァミノ〕 ェチル〕 一 2— (3， 4, 5—トリメ トキシシンナモイルァ ミノ） ベンズアミ ド、 （E) — 4, 5—ジメ トキシ一 2— (3， 4 , 5—トリメ トキシシンナモイルァミノ） ベンズアミ ド、 （E) — 2— （3， 4ージメ トキシ シンナモイルァミノ） 一N—メチルベンズアミ ド、 （E) —N—シクロへキシル メチル _ 2— （3， 4—ジメ トキシシンナモイルァミノ） ベンズアミ ド、 （E) — 4, 5—ジメ トキシ一 2— （4一エトキシ _ 3—メ トキシシンナモイルァミノ ) ベンズァミ ド、 （E) — 4， 5—ジメ トキシー 2— (3， 4ージメ トキシシン ナモイルァミノ） ベンズアミ ド、 2— (3， 4ージメ 卜キシフエ二ルァセチルァ ミノ） ベンズアミ ド、 2— (3， 4， 5—トリメ トキシフエ二ルァセチルァミノ ) ベンズアミ ド、 2— (3， 5—ジメ 卜キシベンゾィルァミノ） ベンズアミ ド、 (E) - 2 - (3, 4—ジメ トキシシンナモイルァミノ） 一 N— (2—ジメチル アミノエチル） ベンズアミ ド、 （E) -N- (2—ジメチルアミノエチル） 一 2 - (3, 4, 5—トリメ トキシシンナモィルァミノ） ベンズアミ ド等の化合物お よびそれらの薬理学的に許容される塩をあげることができる。
また、 本発明の化合物において吸収性の良好な化合物としては、 例えば、 （E ) - 2 - (3, 4—ジメ トキシシンナモイルァミノ） ベンズアミ ド、 （E) — 2 - (2, 5—ジメ トキシシンナモイルァミノ） ベンズアミ ド、 （E) — 2— (3 ， 4， 5—トリメ 卜キシシンナモイルァミノ） ベンズアミ ド、 （E) — N— （2 —ヒ ドロキシェチル） 一 2— （3， 4, 5—卜リメ トキシシンナモイルァミノ） ベンズアミ ド、 （E) — 2— (3， 4—ジメ トキシシンナモイルァミノ） 一 N— (2—ヒドロキシェチル） ベンズアミ ド、 （E) — 4， 5—ジメ トキシー 2— ( 3， 4, 5— 卜リメ トキシシンナモイルァミノ） ベンズアミ ド、 2— （3, 4 - ジメ 卜キシフエ二ルァセチルァミノ） ベンズアミ ド、 2— (3, 4, 5—トリメ トキシフエ二ルァセチルァミノ） ベンズアミ ド、 （E) — 2— （3, 4—ジメ 卜 キシシンナモイルァミノ） 一 N— （2—ジメチルアミノエチル） ベンズアミ ド塩 酸塩、 （E) —N— （2—ジメチルアミノエチル） 一 2— (3， 4， 5—卜リメ トキシシンナモイルァミノ） ベンズアミ ド塩酸塩等の化合物をあげることができ る。
本発明の化合物において特に好ましい化合物としては、 （E) — 2— （3, 4 ， 5—卜リメ トキシシンナモイルァミノ） ベンズアミ ド、 （E) — N— （2—ヒ ドロキシェチル） 一 2— (3， 4， 5—トリメ トキシシンナモイルァミノ） ベン ズアミ ド、 （E) — N— （2—ジメチルアミノエチル） 一 2— （3， 4, 5—ト リメ トキシシンナモイルァミノ） ベンズアミ ド塩酸塩等の化合物をあげることが できる。
本発明の前記一般式 （I) で表される化合物は、 自然発症高血圧ラッ卜の胸部 大動脈血管平滑筋細胞を用いた i n V i t r oの細胞増殖抑制試験において、 概ね 1〜100 M程度の濃度で血管平滑筋増殖を 50%阻害する活性を示した 。 一方、 トラニラストは 231 Mの濃度で同様に血管平滑筋増殖を 50%阻害 する活性を示すものであり、 本発明の化合物は非常に強力な血管平滑筋増殖抑制 作用を有するものである。
また、 マウス血栓誘発股動脈新生内膜形成モデルを用いた i n V i v oの薬 理試験において、 本発明の化合物は優れた新生内膜形成抑制作用を示した。
このように、 本発明の前記一般式 （I) で表される化合物およびそれらの薬理 学的に許容される塩は優れた血管内膜細胞過剰増殖に対する阻害活性を有するも のであり、 血管内膜における細胞の過剰増殖に起因する疾患の予防および治療剤 として非常に有用な化合物である。
血管内膜細胞過剰増殖に起因する疾患としては、 例えば、 経皮的冠動脈形成術 (p e r c u t ane ou s t r an s l umi na l c o r ona ry ang i op l a s t y, PTC A) 後の冠動脈の再狭窄、 D C A (d i r e c t i o n a 1 c o r ona r y a t h e r e c t omy) 後の再狭窄、 ステ ント装着後の再狭窄、 自家血管および人工血管移植後の再狭窄、 動脈硬化症等を 挙げることができる。
本発明の前記一般式 （I) で表される化合物は、 トラニラス卜よりもはるかに 低い LD5。値を有する非常に安全性の高い化合物であり、 例えば、 マウスを用い た急性毒性試験において 2— ( 3， 4—ジメ トキシシンナモイルァミノ） ベンズ アミ ドは 2 0 0 O m g Z k gの単回投与においても死亡例は認められず、 特に異 常も観察されなかった。
本発明の前記一般式 （ I ) で表される 2—ァシルァミノべンズアミ ド誘導体お よびそれらの薬理学的に許容される塩を実際の治療に用いる場合、 適当な医薬品 組成物、 例えば、 錠剤、 散剤、 顆粒剤、 カプセル剤、 注射剤などとして経口的あ るいは非経口的に投与される。 これらの医薬品組成物は一般の調剤において行わ れる製剤学的方法により、 通常用いられている製剤用の担体ゃ賦形剤、 その他の 添加剤を用いることにより調製することができる。
上記医薬品組成物のうち、 錠剤、 散剤、 顆粒剤、 カプセル剤等においては、 賦 形剤、 崩壊剤、 結合剤、 滑沢剤等は通常使用されるものを使用することができ、 賦形剤としては、 例えば、 糖もしくは糖アルコールである D—マンニトール、 乳 糖、 白糖、 澱粉もしくは澱粉誘導体である小麦澱粉、 米澱粉、 トウモロコシ澱粉 、 馬鈴薯澱粉、 α化澱粉、 部分 α化澱粉、 デキストリン、 シクロデキストリン、 プルラン、 ヒドロキシプロピルスターチ等、 セルロースもしくはセルロース誘導 体である結晶セルロース、 結晶セルロース ·カルメロースナトリウム、 メチルセ ルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース等およびその他アルギン酸ナト リウム、 アラビアゴム、 カンテン、 マクロゴール、 ステアリン酸アルミニウム、 モノステアリン酸アルミニウム、 無機系賦形剤としては、 リン酸水素カルシウム 、 無水リン酸水素カルシウム、 メタケイ酸アルミ ン酸マグネシウム、 合成ゲイ酸 アルミニウム、 合成ヒドロタルサイ 卜、 水酸化アルミニウム、 水酸化マグネシゥ ム、 リン酸カルシウム、 乾燥水酸化アルミニウムゲル、 沈降炭酸カルシウム、 軽 質無水ケィ酸等を使用することができるが、 これらは賦形剤として限定するもの ではなく崩壊剤または結合剤として用いることもできる。
崩壊剤としては、 カルメロースカルシウム、 カルメロース、 低置換度ヒドロキ シプロピルセルロース、 カルボキシメチルスターチナトリウム、 クロスカルメロ ースナトリウム、 トラガント、 澱粉もしくは澱粉誘導体である小麦澱粉、 米澱粉 、 トウモロコシ澱粉、 馬鈴薯澱粉、 α化澱粉、 部分 α化澱粉、 デキス トリ ン、 プ ルラン、 ヒドロキシプロピルスターチ等を使用することができるが、 これらは崩 壊剤として限定するものではなく賦形剤として用いることもできる。
結合剤としては、 ヒドロキシェチルセルロース、 ヒドロキシプロピルセル口一 ス、 ポリビニルアルコール、 ポビドン、 澱粉もしくは澱粉誘導体である小麦澱粉 、 米澱粉、 トウモロコシ澱粉、 馬鈴薯澱粉、 α化澱粉、 部分 α化澱粉、 デキス卜 リン、 プルラン、 ヒドロキシプロピルスターチ等を使用することができる。 滑沢剤としては、 ステアリン酸カルシウム、 ステアリン酸マグネシウム、 ステ ァリン酸、 タルク、 セタノ一ル、 ステアリン酸ポリオキシル 4 0、 ロイシン、 ラ プリワックス、 ラウリル硫酸ナトリウム、 パラフィ ン、 ポリオキシエチレングリ コール脂肪酸エステルおよび脂肪酸エステル等を使用することができるが、 これ らは滑沢剤として限定するものではなく賦形剤として用いることもできる。 錠剤については、 乳糖、 ショ糖、 ゼラチン、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース、 ポリビニルァセタールジェチルァミノア セテート、 メタァクリル酸コポリマ一またはヒドロキシプロピルメチルセルロー スフタレ一ト等のフィルムで被膜してもよい。
注射剤の希釈剤としては、 例えば、 蒸留水、 生理食塩水、 アルコール、 グリセ ロール、 ポリオール、 植物油等を用いることができる。 また、 注射剤においては 、 希釈剤の他に、 所望により、 緩衝剤、 等張化剤、 防腐剤、 湿潤剤、 乳化剤、 分 散剤、 安定化剤、 溶解補助剤等を添加してもよい。
その投与量は対象となる患者の性別、 年齢、 体重、 症状の度合いなどによって 適宜決定されるが、 経口投与の場合、 概ね成人 1日当たり 0 . 1〜1 0 0 O m g 、 非経口投与の場合、 概ね成人 1日当たり 0 . 0 1〜1 0 O m gの範囲内で、 一 回または数回に分けて投与される。 実 施 例
本発明の内容を以下の参考例および実施例でさらに詳細に説明するが、 本発明 はその内容に限定されるものではない。 参考例 1
(E) — 3—イソプロポキシゲイ皮酸イソプロピル
(E) — 3—ヒ ドロキシゲイ皮酸 （2 g) および炭酸カリウム （ 3.7g) の N ， N—ジメチルホルムアミ ド （20 ) 懸濁液にヨウ化イソプロピル （2.68 ) を 加え 8 0°Cで 3日間攪拌した。 反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出した。 抽出液 を飽和重層水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後'减圧濃縮した。 残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：塩化メチレン） で分離精製 し、 3—イソプロポキシゲイ皮酸イソプロピル （1.20g) を得た。
1H— NMR(CDCl3，40(^Hz)
δ ppm： 1.31 (d， J=6.3Hz, 6H)， 1.34 (d， J=6. lHz， 6H)， 4.5-4.65 On, 1H)，
5.05-5.2 (m， 1H), 6.39 (d， J=16.0Hz, 1H)， 6.8-7.3 (m, 4H), 7.62 (d, J=16.0Hz, 1H) 参考例 2
参考例 1と同様の方法で以下の化合物を合成した。
(E) — 3， 5—ジメ 卜キシ— 4—エトキシゲイ皮酸ェチル
!H-NMR (CDC1 400MHz)
δ ppm： 1.25-1.5 (m, 6H)， 3.87 (s, 6H)， 4.09 (q, J=7.1Hz, 2H)， 4.27 (q,
J=7.1Ηζ， 2H), 6.35 (d, J=15.9Hz, 1H)， 6.75 (s， 2H)， 7.61 (d, J=15.9Hz, 1H)
(E) - 3, 5—ジメ トキシ一 4— (2—ヒ ドロキシエトキシ） ゲイ皮酸 2—ヒ ドロキシェチル
'H— NMR (CDC1 400MHz)
δ ppm： 3.7-4.45 (ra， 14H), 6.41 (d, J-15.9Hz, 1H)， 6.77 (s, 2H), 7.65 (d， J=15.9Hz, 1H) 参考例 3
(E) — 3—イソプロポキシゲイ皮酸
(E) 一 3—イソプロポキシゲイ皮酸イソプロピル （ l.lg) のエタノール （ 10m ) 溶液に 2規定水酸化ナトリウム溶液 を加え室温で 15時間攪拌した 。 反応液に 1規定塩酸を加え反応液を酸性にし酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、 （E) — 3—イソプロポキシゲイ皮 酸 （ 914mg) を得た。
1H— NMR(CDC13, 400MHz)
δ ppm： 1.36 (d, J-6.0Hz, 6H), 4.5-4.65 (in, 1H)， 6.43 (d, J=16.0Hz, 1H),
6.9-7.4 (m, 4H), 7.75 (d， J=16.0Hz, 1H) 参考例 4
参考例 3と同様の方法で以下の化合物を合成した。
(E) - 3, 5—ジメ 卜キシー 4一エトキシゲイ皮酸
'H— NMR (CDC1 400MHz)
δ ppm： 1.37 (t， J=7.1Hz, 3H), 3.89 (s， 6H)， 4.11 (q, J=7. lHz， 2H)， 6.36
(d， J=15.9Hz, 1H), 6.78 (s, 2H), 7.71 (d， J=15.9Hz， 1H)
(E) — 3， 5—ジメ トキシ一 4一 （2—ヒドロキシェトキシ） ゲイ皮酸
'H-NMR (CDC1 400MHz)
δ ppm： 3.7-3.8 (m， 2H), 3.91 (s, 6H), 4.1-4.25 (m, 2H), 6.37 (d, J=15.9
Hz, 1H)， 6.79 (s, 2H), 7.70 (d, J=15.9Hz, 1H)
4—エトキシー 3—メ トキシフヱニル酢酸
!H-NMR (CDC1 400MHz)
δ ppm： 1.45 (t, J-7.0Hz, 3H), 3.59 (s, 2H)， 3.87 (s， 3H), 4.08 (q,
J=7.0Hz, 2H), 6.7-6.9 (m， 3H) 参考例 5
(E) ― 2—エトキシカルボ二ルケィ皮酸 t e r t—プチル
o—ブロモ安息香酸ェチル （l.Og) 、 ヨウ化ナトリウム （720 mg) 及び臭化二 ッケル （Π) (190 mg) を N， N—ジメチルホルムアミ ド （l(k ) に加え、 140 °Cで 4時間攪拌した。 反応液にアクリル酸 t e r t一ブチル （0.7 mi) 、 パラジ ゥム （0) ビス （ジベンジリデンアセトン） （23mg) 、 トリー 0—トリルホスフ ィ ン （530 mg) および卜リエチルアミ ン （0. を加えてさらに 140°Cで 3時 間攪拌した。 反応混合物を塩化メチレンで希釈して錯体をろ別し希酢酸溶液で洗 浄した。 溶媒を減圧留去した後、 ジェチルエーテルを加え蒸留水で 3回洗浄した 。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （溶出溶媒：塩化メチレン） で分離精製することにより、 （ E) 一 2—エトキシカルボ二ルケィ皮酸 t e r t—ブチル （676 mg) を得た。 ^-NMRCCDCh^OOMHz)
δ ppm： 1.41 (t, J=7.1Hz, 3H)， 1.54 (s, 9H)， 4.40 (q, J=7.1Hz, 2H), 6.23
(d， J=15.9Hz, 1H), 7.35-7.65 (m， 3H), 7.94 (dd, J-7.8, 1.4Hz,
1H), 8.31 (d, J=15.9Hz, 1H) 参考例 6
(E) 一 2—エトキシカルボ二ルケィ皮酸
(E) 一 2—エトキシカルボ二ルケィ皮酸 t e r t—プチル （538 mg) をトリ フルォロ酢酸 に加え、 40°Cで 30分攪拌した。 溶媒を減圧留去し、 残渣に 少量のジェチルエーテルを加え超音波で処理した後ろ取し、 （E) — 2—ェ卜キ シカルボ二ルケィ皮酸 （339 mg) を得た。
1 H— N M R (DMS0- d6， 400MHz)
δ ppm： 1.34 (t, J=7.1Hz, 3H)， 4.34 (q, J-7.1Hz, 2H), 6.43 (d, J=15.9Hz，
1H)， 7.45-7.95 (ra， 4H), 8.23 (d, J=15.9Hz, 1H)， 12.4-12.65 (br, 1H) 参考例 7 α—シァノー 3， 4ージメ トキシケィ皮酸 tert—ブチル
3, 4—ジメ トキシベンズアルデヒド （ 1.7g) 及びシァノ酢酸 tert—ブチル ( 2.0g) のエタノール （30 ) 溶液に触媒量のピぺリジンを加え、 30分間加熱 還流した。 反応液に氷水を加え、 析出物をろ取した後水洗し、 α—シァノ— 3， 4ージメ トキシケィ皮酸 tert—ブチル （2.23g) を得た。
'H-NMR (DMSO-d β, 400MHz)
δ ppm： 1.52 (s， 9H), 3.80 (s， 3H), 3.87 (s, 3H), 7.17 (d， J=8„ 5Hz, 1H)，
7.6-7.8 (m, 2H), 8.21 (s， 1H) 参考例 8
α—シァノ一 3, 4—ジメ トキシケィ皮酸
α—シァノ— 3， 4—ジメ トキシケィ皮酸 tert—ブチル （l.Olg) に氷冷下卜 リフルォロ酢酸 （10 ) を加え室温で 30分間攪拌した。 反応液を減圧濃縮した後 、 残渣に水を加え、 不溶物をろ取し、 α—シァノ— 3， 4—ジメ トキシケィ皮酸 ( 810mg) を得た。
1H - NMR (DMSO-d e, 400MHz)
δ ppm： 3.80 (s, 3H)， 3.87 (s， 3H)， 7.18 (d， J = 8.6 Hz, 1H)， 7.70 (dd,
J=8.6, 2.1Hz, 1H)， 7.76 (d， J=2.1Hz, 1H)， 8.25 (s， 1H) 参考例 9
^—シァノ一 3， 4—ジメ トキシケィ皮酸
3， 4—ジメ トキシフエ二ルァセトニトリル （ 5.0g) およびグリオキシル酸 ( 3.9g) のメタノール (60m£) 溶液に炭酸力リゥム （ 9.7g) を加え、 2日間 加熱還流した。 冷却後、 析出物をろ取し塩化メチレンおよびジェチルェ一テルで 洗浄後、 水 （50 ) に溶解した。 水溶液をジェチルエーテルで洗浄後、 クェン酸 水溶液を加え酸性にした。 析出物をろ取した後水洗し、 ^一シァノー 3， 4ージ メ トキシケィ皮酸 （ 540mg) を得た。
Figure imgf000022_0001
δ ppra： 3.94 (s， 3H)， 3.95 (s, 3H), 6.6-7.8 On, 4H) 参考例 1 0
(E) _ 3， 4一エチレンジォキシケィ皮酸
3， 4一エチレンジォキシベンズアルデヒド （ 2. Og) およびマロン酸 （ 1.5 g) のピリジン （20 ) 溶液にピぺリジン （24// 1 ) を加え、 2 0時間加熱還流 した。 更にマロン酸 （ 7.5g) を加え、 2 0時間加熱還流した。 反応液を減圧濃 縮し、 残渣を 2規定水酸化ナトリウム溶液に溶解した。 水溶液を塩化メチレンで 洗浄後、 濃塩酸を加え酸性にした。 析出物をろ取し、 水およびへキサンで洗浄し 、 (E) - 3, 4—エチレンジォキシケィ皮酸 （1.48g) を得た。
1H - NMR (DMSO-d 6 ,400MHz)
δ ppm： 4.2-4.4 (m， 4H), 6.37 (d, J=16.0Hz， 1H), 6.89 (d, J=8.4 Hz, 1H),
7.18 (dd, J=8.4, 2.0Hz, 1H)， 7.24 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.48 (d， J=16.0Hz, 1H), 12.0-12.6 (br, 1H) 参考例 1 1
(E) - 2 - (2—カルボキシシンナモイルァミノ） 安息香酸
(E) - 2 - (2—エトキンカルボニルシンナモイル） ァミノべンズアミ ド （
510.8mg) の酢酸 溶液に濃塩酸 （2m ) を加えて、 1 0 0°Cで 5分間加 熱した。 溶媒を減圧留去し、 残渣にエタノール および 1規定水酸化ナト リウム溶液 を加えて、 1 0 0°Cで 4時間加熱した。 反応液を 1規定塩酸 で酸性にし、 析出物をろ取した後、 ジェチルエーテルで洗浄し、 （E) - 2 - ( 2—カルボキシシンナモイルァミノ） 安息香酸 （ 144mg) を得た。
1H— NMR (DMS0-d β, 400MHz)
δ ppm： 6.76 (d， J=15.6Hz， 1H), 7.1-8.05 (m， 7H), 8.34 (d, J=15.6Hz， 1H),
8.59 (d， J=7.5Hz, 1H)， 11.40 (brs, 1H), 13.0-14.0 (br, 2H) 参考例 1 2
(E) — 4—ァセトキシ— 3， 5—ジメ トキシケィ皮酸
(E) — 3, 5—ジメ 卜キシー 4ーヒドロキシゲイ皮酸 （ 365mg) の無水酢酸 溶液に水酸化ナトリウム （6 5mg) を加え、 1 0 0°Cで 2 0分間加熱し た。 反応液を減圧濃縮し、 残渣に 2規定塩酸を加え酸性にし、 酢酸ェチルで抽出 した。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後減圧濃縮し、 （E) — 4—ァ セ卜キシ— 3， 5—ジメ トキシケィ皮酸 （ 334mg) を得た。
'H-NMR (DMSO-d 6, 400MHz)
δ ppm： 2.26 (s, 3H)， 3.81 (s， 6H)， 6.64 (d, J=16.0Hz, 1H), 7.12(s, 2H),
7.57 (d, J=16.0Hz, 1H)， 12.3-12.5 (br, 1H) 参考例 1 3
(E) - 4 - (2—ァセトキシェトキシ） _ 3， 5—ジメ トキシケィ皮酸
(E) - 3, 5—ジメ トキシー 4一 （2—ヒドロキシエトキシ） ゲイ皮酸 （ 2
92mg) のピリジン ( S m£) 溶液に無水酢酸 （0. を加え室温で 1 3時間攪拌 した。 溶媒を減圧留去し、 残渣に水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を無 水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマ 卜グラフィー （溶出溶媒：塩化メチレン ジェチルエーテル = 1/ 1 ) で分離精 製し、 （E) — 4— （2—ァセトキシェトキシ） 一 3, 5—ジメ トキシケィ皮酸 (60mg) を得た。
Figure imgf000024_0001
δ ppm： 2.09 (s， 3H), 3.88 (s， 6H)， 4.2-4.4 (m, 4H)， 6.36 (d， J-15.9Hz,
1H)， 6.78 (s, 2H), 7.70 (d， J=15.9Hz, 1H) 参考例 1 4
2—アミノー N— ( 3 _フエニルプロピル） ベンズアミ ド
無水イサト酸 （500 mg) の N, N—ジメチルホルムアミ ド 溶液に 4一 ジメチルァミノピリジン （37mg) および 3—フエニルプロピルアミン （436 mg) を加え室温で 1日間攪拌した。 反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、 2—ァミノ _N— （3—フユニルプ 口ピル） ベンズアミ ド （760 mg) を得た。
'H-NMRCCDCls, 400MHz)
δ ppm : 1.9 - 2.0 (m, 2H), 2.65-2.8 (m, 2H)， 3.4-3.55 (in, 2H), 5.48 (brs, 2H), 5.98 (brs, 1H), 6.55-6.95 (m, 2H), 7.1-7.4 (m, 7H) 参考例 1 5
2—アミノー N— 〔2— (2—ヒドロキシエトキシ） ェチル〕 ベンズァミ ド エタノール ( 5m£) に無水ィサ卜酸 （1.0 g)及び 2— （2—アミノエトキシ） エタノール （645 mg) を加え、 10分間加熱還流した。 溶媒を減圧留去した後、 残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒： クロ口ホルムノメタノー ル = 1 0ノ 1 ) により分離精製し、 2—ァミノ— N— 〔2— (2—ヒドロキシェ トキシ） ェチル〕 ベンズアミ ド （1.32g) を得た。
1H— NMR (CDC1 400MHz)
δ ppm： 2.05-2.45 (br, 1H)， 3.55-3.85 (m, 8H)， 5.25-5.75 (br， 2H), 6.50- 6.75 (m, 3H), 7.15-7.25 (ID, lH), 7.35 (dd， J=7.9, 1.5Hz, 1H) 参考例 1 6
実施例 1 5と同様の方法で以下の化合物を合成した。
2—ァミノ一 N— （2—ヒドロキシェチル） ベンズァミ ド
1H— NMR (CDC1 400MHz)
δ ppm： 2.66 (t, J=5.1Hz, 1H)， 3.50-3.65 (m, 2H), 3.75-3.9 (m, 2H)， 5.50
(brs, 2H), 6.40-6.75 (m, 3H), 7.15-7.30 (m, 1H)， 7.34 (dd, J=7.9, 1.5Hz, 1H)
2—ァミノ一 N— (4—ヒドロキシブチル） ベンズアミ ド
Ή-NMR (CDC1 400MHz)
δ ppm： 1.40-2.00 (m, 4H)， 3.40-3.50 (m， 2H)， 3.72 (t， J=6.0Hz， 2H),
5.30-5.70 (br, 2H), 6.34 (brs, 1H), 6.55-6.75 (m, 2H), 7.10-7.40
(m, 2H)
2 —ァミノ一 N— （2—ジメチルアミノエチル） ベンズアミ ド
!H— NMR (CDC1 400MHz) δ ppm： 2.26 (s， 6H)， 2.50 (t， J=6.0Hz, 2H), 3.40-3.55 (m， 2H), 5.54
(brs, 2H), 6.60-6.80 (m, 3H)， 7.15-7.25 (m, 1H)， 7.35(dd, J=7.8,
I.4Hz, 1H) 2 —ァミノ一 N— 〔2― 〔ビス （2 —ヒドロキシェチル） ァミノ〕 ェチル〕 ベン ズアミ ド
Figure imgf000026_0001
5 ppm : 2.61 (t, J=5. OHz, 4H), 2.69 (t， J=5.5Hz, 2H), 3.4-3.5 (m， 2H),
3.57 (t， J=5.0Hz, 4H), 5.41 (brs, 2H), 6.6-7.35 (m, 4H), 7.40 (dd， 7.8, 1.3Hz, 1H) 参考例 1 7
(E) — 2 — ( 4—ジメチルァミノシンナモイルァミノ） 安息香酸
N—カルボキシメチルカルボ二ルアントラニル酸 （5 g) および 4ージメチル ァミノべンズアルデヒド （3.43g) のトルエン （50 ) 溶液にピぺリジン （2.22 £) を加え、 Dean-Stark卜ラップを付けて 18時間加熱還流した。 トルェンを減 圧留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：酢酸ェチル ) で分離精製した後、 得られた結晶をジェチルェ一テルで洗浄し、 （E) — 2 — (4—ジメチルァミノシンナモイル） ァミノ安息香酸 （1.14g) を得た。
- NMR (D SO-d 6, 400MHz)
δρρπι ： 2.98 (s， 6H), 6.54 (d， J=15.5Hz, 1H)， 6.73 (d， J=8.9Hz, 2H), 7.1
-7.7 (m， 5H), 8.00 (dd， J=7.9, 1.6Hz, 1H), 8.63(d, J=8.4Hz, 1H)，
II.25 (s， 1H)， 13.3-13.9 (br， 1H) 参考例 1 8
(E) - 2 - (4ージメチルアミノスチリル） 一 3， 1一べンゾォキサジン一 4 一オン
(E) - 2 - ( 4—ジメチルァミノシンナモイルァミノ） 安息香酸 （ 500mg) を無水酢酸 （lOmT) に溶かし、 室温で 1時間攪拌した。 溶媒を減圧留去し、 （E ) - 2 - (4ージメチルアミノスチリル） — 3, 1—べンゾォキサジン一 4一才 ン （ 480mg) を得た。
1H— NMR (CDC1 a, 400MHz)
<5ppm ： 3.04 (s， 6H), 6.56 (d， J=15.9Hz, 1H)， 6.65-7.85 (m, 8H)， 8.19
(dd， J=7.9, 1.4Hz, 1H) 参考例 1 9
(E) - 6, 7—ジメ トキシー 2— (3， 4—ジメ トキシスチリル） 一 3， 1一 ベンゾォキサジン一 4一オン
4, 5—ジメ トキシアントラニル酸 （435 nig) のピリジン （10mf) 溶液に （E
) ー 3， 4ージメ トキシケィ皮酸クロリ ド （500 mg) を加えて室温で 2時間攪拌 した後、 無水酢酸 （642 mg) を加え室温で 1 3時間攪拌した。 反応液を水にあけ 攪拌した後、 析出物をろ取し、 （E) — 6, 7—ジメ トキシ— 2— (3， 4ージ メ トキシスチリル） 一 3, 1—べンゾォキサジン一 4—オン （ 635mg) を得た。 'H-NMR (DMSO-d 6,400MHz)
δ ppm： 3.81 (s， 3H)， 3.83 (s， 3H)， 3.89 (s， 3H), 3.94 (s， 3H)， 6.85 (d,
J=16.1Hz, 1H)， 7.00 (d， J=8.4Hz, 1H)， 7.09 (s, 1H)， 7.25-7.5 (m, 3H)， 7.67 (d, J=16.1Hz, 1H) 参考例 2 0
(E) - 6, 7—ジメ トキシ一 2— (3， 4， 5 -卜リメ トキシスチリル） 一 3 ， 1一べンゾォキサジン— 4—オン
4, 5—ジメ トキシアントラニル酸 （423 mg) のピリジン （ 5 溶液に （E ) - 3, 4, 5—トリメ トキシケィ皮酸クロリ ド （500 mg) を加え室温で 1時間 攪拌した後、 無水酢酸 （510 mg) を加え室温で 1 3時間攪拌した。 反応液を水に あけ攪拌した後、 析出物をろ取し、 得られた析出物をシリカゲルカラムクロマト グラフィー （溶出溶媒：塩化メチレン ジェチルエーテル = 1 0/ 1) で分離精 製し、 （E) — 6， 7—ジメ トキシ一 2— （3, 4, 5—卜リメ トキシスチリル ) 一 3, 1—ベンゾォキサジン一 4—オン （ 562mg) を得た。 1H - NMR (CDC1 ,400MHz)
δ ppm： 3.90 (s， 3H)， 3.91 (s, 3H), 4.00 (s， 3H)， 4.02 (s， 3H), 6.68 (d,
J=16.0Hz, 1H), 6.82 (s, 2H), 7.02 (s， 2H)， 7.55 (s， 2H), 7.75 (d, J=16.0Hz, 1H) 参考例 2 1
(E) 一 2— （2—カルボキシスチリル） 一 3， 1—ベンゾォキサジン一 4一才 ン
(E) - 2 - (2—カルボキシシンナモイルァミノ） 安息香酸 （70mg) をピリ ジン に溶かし、 無水酢酸 （42.5 1 ) を加え室温で 3日間攪拌した。 反 応液を 1規定塩酸で酸性にし、 析出物をろ取した後、 1規定塩酸および水で洗浄 し、 （E) — 2— （2—カルボキシスチリル） — 3, 1—ベンゾォキサジン一 4 —オン （32.6mg) を得た。
Ή-NMR (DMSO-d 6, 400MHz)
δ ppm： 6.92 (d, J=16.1Ηζ， 1H), 7.5-8,2 (m， 8H), 8.53 (d， J=16.1Hz, 1H),
13.33 (brs, 1H) 参考例 2 2
参考例 1 8〜2 1と同様の方法で以下の化合物を合成した。
(E) — 6， 7—ジメ トキシー 2— ( 4—エトキシー 3—メ 卜キシスチリル） 一 3, 1一べンゾォキサジン一 4—オン
Ή-NMR (DMSO-d 6, 400MHz)
δ ppm： 1.34 (t, J=6.9Hz, 3H)， 3.83 (s， 3H), 3.89 (s, 3H), 3.94 (s, 3H),
4.06 (q, J=6.9Hz, 2H), 6.83 (d， J=16.1Hz, 1H)， 6.98 (d， J=8.4Hz, 1H)， 7.08 (s， 1H)， 7.20-7.5 (m, 3H), 7.66 (d, J=16.1Hz, 1H)
(E) - 2 - (3, 4ージメ トキシスチリル） 一 6—メ トキシー 3， 1一べンゾ ォキサジン一 4一オン
'H-NMR (CDC1 400MHz) δ ppra： 3.85-4.0 (m, 9H), 6.66 (d， J=16.0Hz, 1H)， 6.91 (d, J=8.3Hz, 1H)，
7.1-7.2 (m， 2H)， 7.38 (dd, J=8.9, 3.0Hz， 1H)， 7.53 (d, J=8.9Hz, 1H)， 7.61 (d， J=3.0Hz, 1H)， 7.76 (d, J=16. OHz, 1H)
(E) — 6—ァセトキシ一 2— (3， 4 , 5—トリメ トキシスチリル） 一 3， 1 一べンゾォキサジン一 4—オン
!H-NMR (D SO-d6,400MHz)
δ ppm： 2.32 (s， 3H), 3.71 (s, 3H)， 3.85 (s， 6H)， 7.05 (d, J=16. lHz， 1H)，
7.19 (s， 2H), 7.65-7.9 (m, 4H)
(E) — 8—ァセトキシ一 2— (3, 4, 5—トリメ トキシスチリル） 一 3, 1 一べンゾォキサジン一 4一オン
Figure imgf000029_0001
δ ppm： 2.47 (s， 3H), 3.91 (s， 3H), 3.93 (s， 6H), 6.67(d, J=16. OHz, 1H)，
6.83 (s， 2H)， 7.45-7.6 (m， 2H), 7.76 (d, J=16.0Hz, 1H)， 8.12 (dd, J=7.6, 1.7Hz, 1H)
(E) - 2 - (3, 4ージメ トキシスチリル） 一 6—メ 卜キシ一 3， 1一べンゾ ォキサジン一 4—オン
Ή-NMR (CDC1 a, 400MHz)
δ ppm： 3.92 (s， 3H)， 3.936 (s, 3H)， 3.938 (s， 3H)， 6.66 (d， J=16. OHz,
1H), 6.91 (d, J=8.3Hz, 1H)， 7.1-7.45 (m, 3H)， 7.53 (d, J=8.9Hz, 1H)， 7.61 (d, J=2.9Hz, 1H)， 7.76 (d， J=16. OHz, 1H) 参考例 2 3
(E) - 2 - (3, 4 -ジメ 卜キシシンナモイルァミノ） 一 5—ヒドロキシ安息 香酸メチル
(E) - 3, 4ージメ トキシケィ皮酸クロリ ド （147 mg) および 5—ヒドロキ シアントラニル酸メチル （100 mg) をピリジン に加え、 8 0°Cで 5時間 加熱した。 反応液を水にあけ攪拌した後、 析出物をろ取した。 得られた析出物を 1規定塩酸及び水で洗浄し、 （E) — 2— (3， 4ージメ 卜キシシンナモイルァ ミノ） 一 5—ヒ ドロキシ安息香酸メチル （ lOOmg) を得た。
/H-NMR (DMSO-d β,400ΜΗζ)
δ ppm： 3.80 (s， 3H), 3.83 (s， 3H)， 3.85 (s， 3H), 6.78(d, J=15.5Hz, 1H)，
6.95-7.4 (m, 5H), 7.51 (d, J=15.5Hz, 1H)， 8.16 (d, J=9.0Hz, 1H)，
9.68 (brs， 1H)， 10.42 (s， 1H) 実施例 1
(E) — 2— （3—エトキシシンナモイルァミノ） ベンズアミ ド （化合物 1)
(E) 一 3—ェ卜キシケィ皮酸 （ 448mg) のトルエン （ 2. 懸濁液に塩化 チォニル （ 826mg) および触媒量の N， N—ジメチルホルムアミ ドを加えて、 8 0°Cで 3時間加熱した。 反応液を減圧下で濃縮し、 得られた残渣に 2—ァミノべ ンズァミ ド （ 314mg) およびピリジン (8m£) を加え、 1 3 0でで 3時間加熱還 流した。 反応液を水にあけ攪拌した後、 析出物をろ取した。 得られた析出物を 1 規定塩酸、 飽和重層水、 水及びジェチルエーテルで順次洗浄し、 （E) - 2 - （ 3—エトキシシンナモイルァミノ） ベンズアミ ド （ 458mg) を得た。
Figure imgf000030_0001
δ ppm： 1.4-1.5 (m, 3H), 4.08 (q, J=7.0Hz, 2H)， 6.48 (brs, 1H), 6.59 (d,
J=15.5Hz, 1H), 6.8-7.8 (m， 9H)， 8.76 (d， J=8.4Hz, 1H), 11.86
(brs, 1H) 実施例 2
(E) — 2— （3—イソプロポキシシンナモイルァミノ） ベンズアミ ド （化合物 2 )
(E) - 3—イソプロポキシゲイ皮酸 （500 mg) のトルエン 懸濁液に 塩化チォニル (3m£) および N, N—ジメチルホルムアミ ド 1滴を加え、 80°Cで 30分間攪拌した。 反応液を減圧下で濃縮し、 残渣をテ卜ラヒ ドロフラン （10 ) に溶かし、 氷冷下 2—ァミノべンズアミ ド （693 mg) を加え室温で 5分間攪拌し た。 反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を 1規定塩酸、 飽和重曹水お よび飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、 （E ) 一 2— （3—ィソプロポキシシンナモイルァミノ） ベンズァミ ド （738 mg) を 得た。
'H-NMRCDMSO-d β, 400MHz)
δ ppra： 1.28 (d, J=6.0Hz, 6H), 4.65-4.8 (ra， 1H)， 6.83 (d， J=15.6Hz， 1H),
6.9-7.9 Cm, 9H), 8.30 (brs, 1H), 8.57 (dd， J=8.4, 1.0Hz， 1H), 11.85 (s, 1H)
実施例 3
(E) — 2— (2—エトキシカルボニルシンナモイルァミノ） ベンズアミ ド （ィ匕 合物 3)
(E) 一 2—エトキシカルボ二ルケィ皮酸 （295 mg) のトルエン (2 m£) 溶液 に塩化チォニル （195 μ 1 ) および Ν， Ν—ジメチルホルムアミ ド 1滴を加え、 50°Cで 1時間攪拌した。 溶媒を減圧留去した後、 残渣をテトラヒドロフラン （1 mi) に溶解し、 氷冷下で 2—ァミノべンズアミ ド （456 mg) のテトラヒドロフラ ン ( i m£) 溶液に滴下した。 室温で 5分間攪拌した後、 析出した塩をろ別して、 溶媒を減圧留去した。 残渣を 1規定塩酸、 1規定水酸化ナ卜リゥム溶液、 蒸留水 およびジェチルェ一テルで順次洗浄し、 （E) - 2 - (2一エトキシカルボニル シンナモイルァミノ） ベンズアミ ド （418 mg) を得た。
'H-NMRCCDCl 3, 400MHz)
δ ppm： 1.41 (t, J=7.1Hz, 3H), 4.42 (q, J=7.1Hz, 2H), 5.3-6.4 (br, 2H),
6.46 (d， J=15.6Hz, 1H)， 7.0—7,7 (m, 6H)， 7.95(dd, J=7.9, 1.2Hz， 1H)， 8.44 (d， J=15.6Hz, 1H)， 8.82 (dd， J=8.7, 1.1Hz, 1H)， 11.52 (s, 1H) 実施例 4
実施例 1〜 3と同様の方法で以下の化合物を合成した。
(E) - 2 - (3, 4—ジメ トキシシンナモイルァミノ） ベンズァミ ド （化合物 4)
!H-NMR(DMS0-d6, 400MHz)
δ ppm： 3.80 (s， 3H), 3.84 (s， 3H), 6.71 (d, J=15.7Hz, 1H)， 6.95-7.9
(m, 8H)， 8.28 (brs， 1H)， 8.59 (dd, J=8.4, 0.9Hz， 1H)， 11.80 (s， 1H)
(E) - 2 - (2， 3—ジメ トキシシンナモイルァミノ） ベンズアミ ド （化合物 5)
'H-NMRCDMSO-d 400MHz)
δ ppm： 3.78 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 6.77 (d， J=15.9Hz, 1H)， 7.0-7.9
(m, 8H)， 8.31 (brs, 1H)， 8.57 (dd, J=8.4， 1.0Hz, 1H)， 11.98 (s， 1H)
(E) - 2 - ( 3—べンジルォキシシンナモイルァミノ） ベンズアミ ド （化合物 6)
1 H - N M R (DMS0-de, 400MHz)
δ ppm： 5.17 (s， 2H), 6.85 (d， J=15.6Hz, 1H), 7.0-7.9 On, 14H), 8.31
(brs, 1H)， 8.5-8.65 (m, 1H), 11.88 (s, 1H)
(E) 一 2— (3—ブトキシシンナモイルァミノ） ベンズアミ ド （化合物 7) 1 H - N M R (D S0-de, 400MHz)
δ ppm： 0.95 (t, J=7.4Hz, 3H), 1.4-1.8 (m, 4H) 4.03 (t, J=6.5Hz, 2H),
6.85 (d, J=15.7Hz, 1H), 6.9-7.9 (m, 9H), 8.30 (brs, 1H), 8.57 (dd, J=8.3， 0.9Hz, 1H)， 11.85 (s, 1H)
(E) - 2 - (4—メ トキシシンナモイルァミノ） ベンズアミ ド （化合物 8 ) 1 H— N M R (DMS0-d β， 400MHz)
δ ppm : 3.80 (s， 3H)， 6.64 (d, J=15.6Hz, 1H)， 6.9-7.9 (m, 9H), 8.27
(brs, 1H)， 8.57 (dd, J=8.3, 0.9Hz, 1H), 11.84 (s, 1H) (E) - 2 - (4一エトキシシンナモイルァミノ） ベンズアミ ド （化合物 9 ) 1 H - N M R (DMSO-d 6， 400MHz)
δ ppm： 1.34 (t, J=6.9Hz， 3H)， 4.08 (q, J=6.9Hz， 2H), 6.63 (d， J=15.6Hz,
1H)， 6.9-7.85 (m， 9H) 8.27 (brs, 1H), 8.5-8.7 (m, 1H)， 11.84 (s, 1H)
(E) - 2 - (3—シクロへキシルメ 卜キシシンナモイルァミノ） ベンズアミ ド (化合物 1 0 )
1 H— N M R (DMSO-d 400MHz)
6 ppm： 0.8-2.0 (m， 11H), 3.84 (d， J=6.1Hz, 2H), 6.5-8.1 (m, 10H), 8.32
(brs, 1H), 8.57 (d, J=8.2Hz, 1H), 11.85 (s， 1H)
(E) - 2 - (3—メ トキシシンナモイルアミノ） ベンズアミ ド （化合物 1 1 ) !H-NMR (DMSO-d 400MHz)
δ ppm： 3.81 (s， 3H)， 6.84 (d， J=15.7Hz, 1H), 6.9-7.9 (m, 9H), 8.30
(brs, 1H)， 8.57 (d， J=8.2Hz, 1H), 11.87 (s， 1H)
(E) — 2— （2， 4—ジメ トキシシンナモイルァミノ） ベンズァミ ド （化合物 1 2)
'H-NMRCCDCl 400MHz)
δ ppm： 3.84 (s， 3H)， 3.88 (s, 3H)， 5.2-6.2 (br, 2H)， 6.46 (d, J=2.4Hz,
1H), 6.51 (dd, J=8.4， 2.3Hz, 1H)， 6.61 (d， J=15.6Hz， 1H)， 7.0- 7.6 (m, 4H), 7.95 (d， J=15.7Hz, 1H)， 8.8-8.9 (in, 1H)， 11.29 (brs, 1H)
(E) - 2 - (2， 5—ジメ 卜キシシンナモイルァミノ） ベンズアミ ド （化合物 1 3)
1H— NMR(DMS0-d6， 400MHz)
6 pom： 3.77 (s， 3H), 3.82 (s， 3H), 6.82 (d， J=15.7Hz, 1H)， 6.9-8.6 (m, 97/09301
3 2
10H)， 11.86 (s， 1H)
(E) 一 2— （3—二トロシンナモイルァミノ） ベンズアミ ド （化合物 1 4) 'H-NMRCDMSO-de, 400MHz)
δ ppm： 7.0-8.7 (m, 12H), 11.89 (s, 1H)
(E) — 2— (4—メチルシンナモイルアミノ） ベンズアミ ド （化合物 1 5) 'H-NMRCDMSO-de, 400MHz)
δ ppm : 2.33 (s, 3H), 6.73 (d, J=15.6Hz， 1H)， 7.1-7.9 On, 9H)， 8.29(brs,
1H), 8.57 (dd， J=8.3, 0.9Hz, 1H), 11.89 (s, 1H)
(E) - 2 - (3一エトキシ一 4ーメ トキシシンナモイルアミノ） ベンズアミ ド (化合物 1 6)
^-NMRCDMSO-d e, 400MHz)
δ ppm： 1.35 (ΐ, J=6.9Ηζ， 3Η), 3.79 (s, 3Η), 4.09 (q, J=6.9Hz， 2H), 6.70
(d， J=15.5Hz, 1H), 6.9-7.9 (m， 8H), 8.29 (brs, 1H)， 8.58 (dd, J=8.4, 1.0Hz, 1H), 11.78 (s， 1H)
(E) — 2— (4—エトキシー 3—メ トキシシンナモイルァミノ） ベンズァミ ド (化合物 1 7 )
'H-NMR(DMS0-d 6, 400MHz)
δ ppm： 1.33 (t， J=6.9Hz， 3H)， 3.83 (s， 3H), 4.05 (q, J=6.9Hz， 2H)， 6.71
(d， J=15.5Hz， 1H)， 6.9-8.4 (m, 9H)， 8.59 (dd, J=8. , 1.0Hz, 1H), 11.80 (s， 1H)
(E) — 2— (4一シァノシンナモイルアミノ） ベンズアミ ド （化合物 1 8) ^-NMRCD SO-d 6, 400MHz)
δ ppm： 7.03 (d， J=15.6Hz, 1H)， 7.1-8.4 (m， 10H), 8.57 (dd, J=8.3,
0.9Hz, 1H), 11.95 (s, 1H) (E) 一 N—ブチル一 2— （3， 4—ジメ 卜キシシンナモイルァミノ） ベンズァ ミ ド （化合物 1 9 )
^-NMRCCDCl 3 ,400MHz)
δ ppm： 0.98 (t, J=7.3Hz, 3H), 1.3-1.8 (m， 4H), 3.46 (td， J=7.1, 5.7Hz,
2H)， 3.92 (s， 3H), 3.96 (s， 3H), 6.28 (brs, 1H)， 6.48 (d,
J=15.5Hz， 1H)， 6.87 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.0-7.6 (ID, 5H)， 7.68 (d， J=15.6Hz, 1H)， 8.75 (dd, J=8. , 0.9Hz, 1H), 11.30 (s， 1H)
(E) - 2 - (3, 4ージメ トキシシンナモイルアミノ） 一N— (3—フエニル プロピル） ベンズアミ ド （化合物 2 0)
'H-NMRCCDCl 3, 400MHz)
δ ppm： 1.95-2.05 (m， 2H), 2.76 (t, J=7.4Hz, 2H), 3.45-3.55 (m, 2H),
3.92 (s, 3H)， 3.95 (s， 3H)， 6.28 (brs, 1H)， 6.47 (d, J=15.5Hz， 1H), 6.8-7.55 (m, 11H), 7.67 (d, J=15.5Hz, 1H)， 8.65-8.8(m， 1H)， 11.29 (s， 1H)
(E) 一 2— （2—ェ卜キシシンナモイルァミノ） ベンズァミ ド （化合物 2 1 ) 'H-NMRCCDCl 3, 400MHz)
δ ppm： 1.50 (t, J=6.9Hz, 3H), 4.12 (q, J-6.9Hz， 2H)， 6.26 (brs, 1H),
6.73 (d, J=15.7Hz, 1H), 6.8—7.8 (m, 8H)， 8.03 (d, J=15.7Hz, 1H), 8.79 (dd, J=8.4, 0.8Hz， 1H), 11.71 (s， 1H)
(E) 一 2— (3—クロ口シンナモイルアミノ） ベンズアミ ド （化合物 2 2 ) 1 H - N M R (DMSO-de, 400MHz)
δ ppm： 6.95 (d， J=15.6Hz, 1H)， 7.0-8.6 (m, 11H), 11.88 (s, 1H)
(E) 一 2— (3一フルォロシンナモイルァミノ） ベンズァミ ド （化合物 2 3) 'H-NMRCDMSO-d 6, 400MHz)
δ ppm： 6.93 (d， J=15.6Hz, 1H), 7.1-7.95 (ni, 9H)， 8.32 (brs, 1H), 8.58 (dd, J=8.3, 0.9Hz, 1H), 11.91 (s， 1H)
(E) - 2 - (2—メ トキシシンナモイルアミノ） ベンズアミ ド （化合物 2 4) ,H-NMR(D S0-d6, 400MHz)
δ ppm： 3.88 (s， 3H)， 6.76 (d, J=15.7Hz, 1H), 6.9—7.9 (m, 9H) 8.30 (brs,
1H), 8.58 (dd, J=8.3, 0.9Hz， 1H), 11.92 (s, 1H)
(E) - 2 - (2, 4, 5—卜リメ 卜キシシンナモイルァミノ） ベンズアミ ド （ 化合物 2 5)
1 H - N M R (DMSO-d 6 , 400MHz)
δ ppm： 3.77 (s， 3H)， 3.84 (s， 3H), 3.87 (s, 3H), 6.68(d， J=15.6Hz, 1H),
6.72 (s， 1H), 7.0-7.9 (m, 6H)， 8.28 (brs, 1H), 8.58 (d, J=8.3Hz, 1H), 11.75 (s, 1H)
(E) - 2 - (3, 4， 5—卜リメ 卜キシシンナモイルァミノ） ベンズアミ ド （ 化合物 2 6)
'Η— NMR (DMSO-d β， 400丽 z)
δ ppm : 3.69 (s， 3H)， 3.84 (s， 6H), 6.83 (d, J=15.5Hz， 1H), 7.07(s, 2H),
7.1-8.7 (m, 7H), 11.80 (s, 1H)
(E) - 2—シンナモイルァミノベンズァミ ド （化合物 2 7 )
1 H— N M R (DMSO-de,棚 MHz)
δ ppm： 6.80 (d， J=15.7Hz, 1H), 7.1-7.9 On, 10H), 8.28 (brs, 1H)， 8.57
(dd, J=8. , 0.9Hz, 1H)， 11.91 (s, 1H)
(E) 一 2— (4—クロ口シンナモイルァミノ） ベンズァミ ド （化合物 2 8) 1 H - N M R (DMSO-de, 400MHz)
δ ppm： 6.85 (d， J=15.6Hz, 1H)， 7.0-7.9 (in, 9H), 8.28 (brs, 1H)， 8.57
(d， J-7.8Hz, 1H), 11.90 (s， 1H) (E) — 2— (4—ヒドロキシ一 3—メ トキシシンナモイルァミノ） ベンズァミ ド （化合物 2 9 )
'H-NMRCCDCl 3, 400MHz)
<5 ppm： 3.98 (s， 3H), 6.09 (brs, 1H)， 6.58 (d, J=15.8Hz, 1H)， 6.9-8.2
(m, 8H)
(E) — 2— ( 3, 4—メチレンジォキシシンナモイルァミノ） ベンズアミ ド （ 化合物 3 0 )
1 H - N M R (DMS0-d6, 400MHz)
δ ppm： 6.20 (s， 2H), 6.80 (d， J=15.5Hz, 1H)， 7.07 (d, J=8.0Hz， 1H)，
7.2-8.0 (ra, 7H), 8.39 (brs, 1H), 8.70 (dd， J=8.4, 1.0Hz, 1H), 11.94 (s， 1H)
(E) - 2 - (2, 3， 4—トリメ トキシシンナモイルァミノ） ベンズアミ ド （ 化合物 3 1 )
Ή-NMR (DMSO-de, 400MHz)
δ ppm： 3.77 (s， 3H)， 3.84 (s， 3H)， 3.85 (s， 3H), 6.68 (d, J=15.8Hz， 1H)，
6.89 (d, J=8.8Hz， 1H)， 7.05-8.4 (m, 7H), 8.59 (d, J=8.3Hz, 1H)， 11.93 (s, 1H)
(E) — 2— (3， 5—ジメ トキシシンナモイルァミノ） ベンズァミ ド （化合物 3 2)
1 H— N M R (DMSO-de, 400MHz)
δ ppm： 3.80 (s, 6H)， 6.45-7.9 (m, 9H), 8.30 (brs, 1H)， 8.57 (d, J-7.6Hz,
1H)， 11.83 (s, 1H)
(E) - 2 - (4ーァセチルシンナモイルァミノ） ベンズアミ ド （化合物 3 3) Ή-NMR (DMSO-de, 40麵 z)
6 ppm： 2.60 (s, 3H), 6.96 (d, J-15.7Hz, 1H), 7.1-7.85 (in, 5H), 7.87 (d， J=8.4Hz, 2H), 7.98 (d, J=8.4Hz, 2H), 8.28 (brs, 1H), 8.57 (dd， J=8.4, 1.0Hz, 1H), 11.94 (s， 1H)
(E) — 2— （4—メチルスルホニルシンナモイルァミノ） ベンズアミ ド （化合 物 3 4)
'H-NMRCDMSO-de ,400MHz)
δ ppm： 3.24 (s, 3H), 7.01 (d, J=15.7Hz, 1H), 7.1-7.85 (m, 5H), 7.95
(d， J=8.6Hz, 2H), 7.99 (d， J=8.6Hz, 2H), 8.28 (brs, 1H)， 8.56 (dd， J=8.4, 1.0Hz, 1H)， 11.94 (s， 1H)
(E) 一 2— (3, 5—ジメ 卜キシ一 4—エトキシシンナモイルァミノ） ベンズ ァミ ド （化合物 3 5 )
Figure imgf000038_0001
δ ppm： 1.37 (t, J=7. ΙΗζ, 3H)， 3.90 (s， 6H), 4.10 (q， J=7.1Hz, 2H), 5.45
-6.45 (br, 2H), 6.51 (d, J=15.5Hz, 1H), 6.80 (s， 2H), 7.05-7.6 (m， 3H), 7.65 (d, J=15.5Hz， 1H)， 8.82 (dd, J=8.8, 1.1Hz, 1H)， 11.44 (s， 1H)
2一 （3—フヱニルプロピオロイルァミノ） ベンズァミ ド （化合物 3 6) Ή-NMR (DMSO-d 6, 400MHz)
δ ppm： 7.1-8.5 (m, 11H), 12.39 (brs, 1H)
(E) - 2 - (2, 4， 6—トリメ 卜キシシンナモイルァミノ） ベンズアミ ド （ 化合物 3 7 )
1H— NMR (DMS0-d6, 400MHz)
δ ppm： 3.84 (s, 3H)， 3.88 (s, 6H), 6.31 (s， 2H)， 6.78 (d, J=15.8Hz， 1H)，
7.05-7.85 (m, 4H), 7.91 (d， J=15.8Hz， 1H), 8.27 (brs, 1H), 8.60 (dd, J-8.4, 1.0Hz, 1H)， 11.86 (s， 1H) (E) — 2— (3, 4一エチレンジォキシシンナモイルァミノ） ベンズアミ ド （ 化合物 3 8 )
^-NMR (DMSO-d 6, 400MHz)
δ ppm： 4.2-4.4 (m, 4H)， 6.65 (d， J=15.6Hz， 1H), 6.89 (d， J=8.4Hz, 1H)，
7.1-7.9 (m, 7H), 8.29 (brs, 1H)， 8.57 (d, J=8.4Hz, 1H)， 11.81
(s, 1H) 実施例 5
(E) - 2 - (3, 4—ジメ トキシシンナモイルアミノ） 一 N— (2—ジメチル アミノエチル） ベンズアミ ド （化合物 3 9)
2—アミノー N— (2—ジメチルアミノエチル） ベンズアミ ド （ 500mg) をテ トラヒドロフラン （10m ) に溶かし、 卜リエチルァミン （ 370〃1 ) 次いで （E ) — 3, 4—ジメ トキシケィ皮酸クロリ ド （600 mg) を加え室温で 1 5時間攪拌 した。 反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を無水硫酸マグネシウムで 乾燥後減圧下で濃縮した。 残渣をァミノプロピル化シリカゲルカラムクロマ卜グ ラフィー （溶出溶媒：酢酸ェチル） で分離精製し、 （E) - 2 - (3, 4—ジメ トキシシンナモイルァミノ） 一 N— (2—ジメチルアミノエチル） ベンズアミ ド (416 mg) を得た。
Figure imgf000039_0001
δ ppm： 2.28 (s， 6H)， 2.55 (t， J=5.9Hz, 2H)， 3.45-3.55 (ra， 2H), 3.92
(s, 3H), 3.96 (s， 3H)， 6.49 (d， J=15.5Hz, 1H)， 6.87 (d， J=8.3Hz， 1H), 7.00-7.20 (m， 4H), 7.45-7.55 (m, 2H)， 7.69 (d, J=15.5Hz, 1H), 8.78 (d， J=8.0Hz, 1H)， 11.48 (s， 1H) 実施例 6
実施例 5と同様の方法で以下の化合物を合成した。
(E) — N— (2—ジメチルアミノエチル） ー 2— （4一エトキシー 3—メ トキ シシンナモイルァミノ） ベンズアミ ド （化合物 4 0)
'H-NMR (CDC13, 400MHz) δ ppra： 1.49 (t, J=7.0Hz, 3Η)， 2.29 (s, 6Η), 2.55 (t, J=5.9Hz, 2H),
3.45-3.6 (in, 2H)， 3.95 (s， 3H)， 4.15 (q, J=7.0Hz, 2H), 6.49 (d， J=15.5Hz, 1H)， 6.87 (d， J=8.4Hz, 1H)， 6.95-7.6 (m, 6H), 7.68 (d， J=15.5Hz, 1H)， 8.79 (d， J=8.7Hz, 1H)， 11.47 (s， 1H)
(E) 一 N— （2—ジメチルアミノエチル） 一 2— （3， 4, 5—トリメ トキシ シンナモイルァミノ） ベンズアミ ド （化合物 4 1)
1H— NMR (CDC13， 400MHz)
δ ppm： 2.29 (s， 6H)， 2.56 (t, J=5.9Hz, 2H)， 3.45-3.60 (m, 2H)， 3.88 (s，
3H)， 3.92 (s, 6H)， 6.53 (d, J=15.5Hz, 1H), 6.80 (s, 2H)， 7.05- 7.6 (m, 4H), 7.65 (d， J=15.5Hz, 1H)， 8.78 (d, J=8.3Hz, 1H), 11.51 (s, 1H)
(E) 一 2— （3， 4—ジメ トキシシンナモイルアミノ） 一 N— 〔2— （2—ヒ ドロキシエトキシ） ェチル〕 ベンズアミ ド （化合物 4 2)
Figure imgf000040_0001
δ ppm： 3.05-3.15 (m, 1H)， 3.60-3.85 (m, 8H)， 3.93 (s， 3H), 3.97 (s, 3H),
6.43 (d， J=15.5Hz， 1H)， 6.88 (d， J=8.3Hz， 1H), 6.95-7.05(m, 1H)，
7.12 (d， J=1.8Hz， 1H)， 7.17 (dd， J=8.3, 1.8Hz， 1H), 7.35-7.50(m, 3H), 7.69 (d, J=15.5Hz， 1H), 8.56 (d, J=8.3Hz, 1H)， 11.15(s, 1H)
(E) -N- 〔2— （2—ヒドロキシェ卜キシ） ェチル〕 一 2— (3， 4, 5 - トリメ トキシシンナモイルァミノ） ベンズアミ ド （化合物 4 3)
!H-NMR (CDC13， 400MHz)
δ ppra： 2.90-3.00 (m, 1H)， 3.60-3.85 (m， 8H), 3.89 (s, 3H), 3.93(s, 6H),
6.48 (d, J=15.5Hz， 1H), 6.82 (s， 2H), 6.95-7.05 (m, 1H), 7.25- 7.55 (m, 3H), 7.66 (d, J-15.5Hz, 1H)， 8.55-8.65 (m, 1H), 11.21 (s, 1H) (E) 一 2— （4一エトキシ一 3—メ トキシシンナモイルァミノ） 一 N— 〔2— (2—ヒドロキシエトキシ） ェチル〕 ベンズアミ ド （化合物 4 4)
Figure imgf000041_0001
δ ppm： 1.49 (t， J=7. OHz, 3H), 2.85-3.00 (br， 1H)， 3.60-3.85 (m, 8H)，
3.95(s, 3H)， 4.15 (q, J=7. OHz, 2H), 6.43 (d， J=15.5Hz, 1H)， 6.87 (d, J=8.2Hz， 1H)， 6.95—7.5 (m， 6H), 7.68 (d, J=15.5Hz, 1H), 8.59 (d， J=8.3Hz, 1H), 11.16 (s， 1H)
(E) —N— （2—ヒドロキシェチル） 一 2— （3， 4, 5—卜リメ 卜キシシン ナモイルァミノ） ベンズアミ ド （化合物 4 5)
Figure imgf000041_0002
δ ppm： 2.37 (t, J=5. OHz, 1H)， 3.55-3.70 (m, 2H)， 3.80-4.00 (m, 11H),
6.50 (d， J=15.5Hz, 1H), 6.80 (s， 2H)， 6.85-6.95 (m, 1H), 7.00-
7.15 On, 1H), 7.45-7.55 (m, 2H), 7.65 (d, J=15.5Hz, 1H)， 8.65- 8.75 (m, 1H), 11.26 (s， 1H)
(E) — 2— （3, 4—ジメ 卜キシシンナモイルアミノ） 一 N— （2—ヒドロキ シェチル） ベンズアミ ド （化合物 4 6)
- NMR (CDC1 a, 400MHz)
δ ppm： 2.40-2.65 (br， 1H), 3.60- 3.95 (m， 7H), 3.96 (s， 3H), 6.45 (d,
J=15.5Hz, 1H)， 6.80-7.20 (m, 5H)， 7.40-7.55 (ra， 2H), 7.68 (d, J=15.5Hz, 1H)， 8.6-8.75 (m, 1H), 11.20 (s, 1H)
(E) — 2— (3, 4—ジメ トキシシンナモイルァミノ） 一 N— (4—ヒドロキ シブチル） ベンズアミ ド （化合物 4 7)
1H - NMR (DMSO-d 6, 400MHz)
δ ppm： 1.40-1.70 (m, 4H)， 3.20-3.50 Cm, 4H), 3.80 (s， 3H)， 3.84(s, 3H)，
4.40 (t, J=5.1Hz, 1H), 6.75 (d， J=15.5Hz, 1H)， 6.99 (d， J=8.4Hz, 1H), 7.10-7.60 (m, 5H)， 7.75 (dd, J=7.9, 1.4Hz, 1H)， 8.55 (dd, 97/09301
4 0
:8.4， 1.0Hz， 1H)， 8.70-8.80 (m, 1H)， 11.49 (s, 1H)
(E) —N— (4—ヒドロキシブチル） 一 2— （3， 4, 5—トリメ トキシシン ナモイルァミノ） ベンズアミ ド （化合物 4 8)
1 H— N M R (D SO-d β， 400MHz)
δ ppm： 1.40-1.70 (m, 4H), 3.20-3.50 (m, 4H), 3.70 (s, 3H), 3.85(s， 6H),
4.41 (t, J=5. lHz， 1H)， 6.85(d， J=15.5Hz， 1H)， 7.08(s, 2H)， 7.10- 7.60 (m， 3H)， 7.75 (dd, J=7.9, 1.4Hz, 1H), 8.55 (dd， J=8.4, 1.0 Hz, 1H)， 8.70-8.85 (m, 1H)， 11.52 (s， 1H)
(E) - 2 - (3—エトキシー 4—メ 卜キシシシンナモイルアミノ） 一N— (2 —ヒドロキシェチル） ベンズアミ ド （化合物 4 9)
'H-NMR (CDC13，棚 MHz)
δ ppm： 1.52 (t, J=7.0Hz, 3H)， 2.44 (t, J=5.1Hz, 1H), 3.55-3.70 (m, 2H)，
3.80-4.00 (m， 5H)， 4.17 (q, J=7.0Hz, 2H), 6.44 (d, J=15.5Hz, 1H), 6.80—7.20 (m, 5H), 7.40-7.55 (m， 2H)， 7.67 (d， J=15.5Hz, 1H)， 8.65-8.75 (m， 1H)， 11.20 (s， 1H)
(E) -N- 〔2— 〔ビス （2—ヒドロキシェチル） ァミノ〕 ェチル〕 一 2— ( 3， 4—ジメ 卜キシシンナモイルァミノ） ベンズアミ ド （化合物 5 0)
^-NMR (CDC1 400MHz)
( ppm ： 2.45-3.65 (m, 12H), 3.92 (s， 3H)， 3.96 (s， 3H), 6.46 (d, J=15.5
Hz, 1H)， 6.87 (d， J=8.3Hz, 1H)， 6.95-7.45 (m, 4H), 7.54 (dd, J=7.8, 1.2Hz, 1H)， 7.67 (d， J=15.5Hz, 1H)， 8.05(t, J=5.3Hz, 1H), 8.47 (d， J=8.3Hz, 1H)， 11.11 (s， 1H)
(E) — N— 〔2— 〔ビス （2—ヒドロキシェチル） ァミノ〕 ェチル〕 一 2— ( 3， 4, 5—卜リメ トキシシンナモイルァミノ） ベンズアミ ド （化合物 5 1) !H-NMR (CDC1 400MHz) 97/09301
4 1
5ppm ： 2.56 (t, J-4.6Hz, 4H), 2.69 (t， J=5.1Ηζ， 2H), 3.45-3.65 (ra, 6H)，
3.89 (s, 3H), 3.92 (s， 6H), 6.51 (d， J=15.5Hz， 1H)， 6.81(s, 2H),
6.95-7.5 (m, 2H)， 7.55 (dd， J=7.9, 1.3Hz， 1H), 7.65 (d, J=15.5Hz,
1H), 8.04 (t, J=5.3Hz, 1H)， 8.50 (dd, J=8.3, 0.8Hz, 1H)， 11.18 (s， 1H) 実施例 7
2― (なーシァノー 3， 4—ジメ トキシシンナモイルアミノ） ベンズアミ ド （化 合物 5 2)
α—シァノ— 3, 4—ジメ トキシケィ皮酸 （ 200mg) のトルエン 溶液 に氷冷下ォキザリルクロリ ド （0. と触媒量の N， N—ジメチルホルムアミ ドを加え、 氷冷下 1時間攪拌した。 反応液を室温下に減圧濃縮し、 残渣に 2—ァ ミノべンズアミ ド （ 120mg) およびピリジン （3 n£) を加え室温で 5時間攪拌し た。 反応液を減圧濃縮し、 残渣に水を加え、 析出物をろ取した後、 クェン酸水溶 液、 水及びジェチルエーテルで順次洗浄し、 2— (α—シァノー 3， 4一ジメ ト キシシンナモイルァミノ） ベンズアミ ド （ 170mg) を得た。
1 H— N M R (DMSO-d 6 , 400MHz)
δ ppm： 3.83 (s， 3H), 3.88 (s， 3H)， 7.1—8.0 (m, 7H)， 8.33 (s, 1H)， 8.39
(brs, 1H), 8.57 (dd, J=8.4, 0.9Hz， 1H), 12.86 (s, 1H) 実施例 8
実施例 7と同様の方法で以下の化合物を合成した。
2一 （ 一シァノ一 3， 4ージメ トキシシンナモイルァミノ） ベンズァミ ド （化 合物 5 3)
〗H— NMR (CDC1 a, 400MHz)
δ ppm： 3.95 (s， 3H), 3.97 (s, 3H), 5.4-5.8 (br, 1H)， 6.1-6.5 (br, 1H),
6.9-7.7 (m， 7H), 8.90 (dd, J=8.9, 1.1Hz, 1H)， 11.76 (s， 1H) 実施例 9 (E) - 2 - (3, 4ージメ 卜キシシンナモイルアミノ） 一 N, N—ジメチルべ ンズアミ ド （化合物 5 4)
(E) - 2 - (3, 4—ジメ トキシスチリル） 一 3， 1—ベンゾォキサジン一 4一オン （ lOOmg) およびジメチルアミ ン塩酸塩 （80mg) にピリジン ( ίη お よびトリェチルァミン （0.13^) を加え、 115°Cで 18時間加熱した。 反応液に 2 規定塩酸を加え酸性溶液とし、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を重曹水及び飽和 食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、 （E) - 2 - (3 , 4—ジメ 卜キシシンナモイルァミノ） 一 N, N—ジメチルベンズアミ ド （95mg ) を得た。
'H-NMRCCDCl 3, 400MHz)
δ ppm： 3.0-3.25 (m, 6H)， 3.92 (s, 3H), 3.95 (s， 3H), 6.44 (d， J=15.5Hz,
1H), 6.8-7.8 (m, 7H), 8.39 (d, J=8.3 Hz, 1H), 9.34 (s, 1H) 実施例 1 0
(E) - 2 - (4—ジメチルァミノシンナモイルァミノ） ベンズアミ ド （化合物 5 5)
(E) — 2— (4—ジメチルアミノスチリル） 一 3, 1—ベンゾォキサジン一 4一オンをメタノール (5m および塩化メチレン （5 m ) の混合溶媒に溶かし 、 2 8%アンモニア水 を加え 5 0°Cで 1 0分間加熱した。 溶媒を減圧留 去した後、 得られた残渣を塩化メチレンで洗浄し、 （E) — 2— (4—ジメチル ァミノシンナモイルァミノ） ベンズアミ ド （24mg) を得た。
lH-NMR (DMSO-d 6,400MHz)
5 ppm ： 2.98 (s, 6H)， 6.46 (d， J=15.5Hz， 1H)， 6.72 (d， J=8.8Hz, 2H),
7.05-7.6 (m, 5H)， 7.70 (brs, 1H)， 7.80 (d, J=6.9Hz, 1H), 8.27 (brs, 1H), 8.59 (d， J=8.1Hz, 1H)， 11.79 (s， 1H) 実施例 1 1
(E) - 4, 5 _ジメ 卜キシー 2— （3， 4—ジメ トキシシンナモイルァミノ） -N- (2—ヒ ドロキシェチル） ベンズァミ ド （化合物 5 6) (E) - 6, 7—ジメ トキシ一 2— (3， 4ージメ トキシスチリル） 一 3， 1 —ベンゾォキサジン一 4—オン （100 mg) の N， N—ジメチルホルムアミ ド （2 £) 溶液に 2—アミノエタノール （50mg) を加え室温で 2 4時間攪拌した。 反応 液を減圧下で濃縮し、 残渣に塩化メチレンおよびジェチルエーテルを加えて結晶 化させ、 ろ取した結晶をジェチルエーテルで洗浄し、 （E) — 4, 5—ジメ トキ シ一 2— (3， 4ージメ 卜キシシンナモイルアミノ） 一N— (2—ヒドロキシェ チル） ベンズアミ ド （87mg) を得た。
Ή-NMR (DMSO-de, 400MHz)
δ ppm： 3.3-3.45 (ID, 2H), 3.5-3.65 (m, 2H), 3.79 (s, 3H)， 3.80 (s， 3H),
3.81 (s, 3H), 3.84 (s， 3H)， 4.80 (t， J=5.6Hz， 1H), 6.71 (d,
J=15.5Hz, 1H), 6.98 (d， J=8.5Hz， 1H)， 7.15-7.45 (m, 3H)， 7.51(d, J=15.5Hz, 1H)， 8.40 (s, 1H)， 8.67 (t, J=5.5Hz, 1H)， 11.96(s, 1H) 実施例 1 2
(E) — 4， 5—ジメ トキシ一 2— (3， 4, 5—トリメ 卜キシシンナモイルァ ミノ） ベンズァミ ド （化合物 5 7)
(E) - 6, 7—ジメ トキシー 2— （3， 4, 5—トリメ 卜キシスチリル） 一
3， 1一べンゾォキサジン一 4—オン （562 mg) を 2 8 %アンモニア水 （50 ) に加え、 室温で 7時間攪拌した。 析出物をろ取し、 水、 塩化メチレン メタノー ルの混合溶媒及び塩化メチレンで順次洗浄し、 （E) — 4， 5—ジメ 卜キシー 2
- (3, 4, 5—卜リメ 卜キシシンナモイルァミノ） ベンズアミ ド （302 mg) を 得た。
•H-NMR (DMSO-de, 400MHz)
δ ρρπι： 3.70 (s, 3H)， 3.75-3.95 (ID, 12H), 6.78 (d， J=15.6Hz， 1H)， 7.04(s,
2H), 7.39 (s， 1H)， 7.45-7.65 (m， 2H), 8.21 (brs, 1H), 8.43 (s,
1H)， 12.24 (s， 1H) 実施例 1 3
実施例 9〜 1 2と同様の方法で以下の化合物を合成した。 (E) - 2 - (3， 4—ジメ トキシシンナモイルァミノ） 一N—メチルベンズァ ミ ド （化合物 5 8 )
•H-NMRCCDCls, 400MHz)
δ ppm： 3.03 (d， J=4.9Hz, 3H)， 3.93 (s， 3H)， 3.96 (s， 3H)， 6.38 (brs,
1H)， 6.49 (d， J=15.5Hz, 1H)， 6.8-7.6 (m， 6H)， 7.69 (d， J=15.5Hz,
1H), 8.74 (d， J=8.3flz, 1H)， 11.30 (s， 1H)
(E) —N—シクロへキシルメチル一 2— (3, 4ージメ 卜キシシンナモイルァ ミノ） ベンズァミ ド （化合物 5 9)
^-NMRCD SO-d e, 400MHz)
δ ppm： 0.8-1.8 (m, 11H), 3.1—3.2 (m, 2H), 3.80 (s， 3H), 3.84 (s， 3H)，
6.74 (d， J=15.5Hz, 1H)， 6.9-7.8 (m, 7H), 8.52 (d， J=8. Hz, 1H)， 8.7-8.8 (m， 1H)， 11.44 (s, 1H) (E) - 2 - (3, 4—ジメ 卜キシシンナモイルァミノ） 一 N—ヒ ドロキシベン ズァミ ド （化合物 6 0)
Figure imgf000046_0001
δ ppm： 3.93 (s， 3H)， 3.94 (s， 3H)， 6.68 (d, J=16.0Hz, 1H)， 6.85-7.85
(m, 7H), 8.22 (dd， J=7.9, 1.5Hz, 1H)
(E) — 4, 5—ジメ トキシー.2— (4—エトキシ一 3—メ トキシシンナモイル ァミノ） 一 N— （2—ヒ ドロキシェチル） ベンズァミ ド （化合物 6 1)
1 H - N M R (D SO-d 6 , 400MHz)
δ ppm： 1.33 (t, J=7. OHz, 3H)， 3.2-3.6 (ID, 4H), 3.80 (s, 3H)， 3.81 (s，
3H), 3.84 (s， 3H), 4.05 (q, J=7. OHz, 2H)， 4.7-4.9 (m, 1H)， 6.70
(d， J=15.5Hz， 1H)， 6.96 (d, J=8.3Hz, 1H)， 7.1-7.4 (ra, 3H), 7.51 (d， J=15.5Hz， 1H)， 8.40 (s， 1H), 8.6-8.75 (m, 1H)， 11.95 (s, 1H)
(E) - 2 - (3, 4—ジメ トキシシンナモイルァミ ノ） 一 N— (2—ヒ ドロキ O 97/09301
4 5 シェチル） 一 5—メ トキシベンズアミ ド （化合物 6 2)
^-NMRCDMSO-d 6, 400MHz)
δ pm： 3.2-3.6 (m, 4H), 3.79 (s， 3H), 3.80 (s, 3H),3.83 (s， 3H), 4.80
(t, J=5.7Hz, 1H)， 6.73 (d， J=15.5Hz， 1H), 6.98 (d, J=8.4Hz, 1H)， 7.05-7.45 (m, 4H), 7.50 (d, J=15.5Hz, 1H)， 8.35-8.8 (m, 2H),
11.09 (s， 1H)
(E) — 5—ヒ ドロキシ一 2— (3， 4， 5— 卜リメ トキシシンナモイルァミノ ) ベンズァミ ド （化合物 6 3 )
1 H - N M R (DMSO-de , 400MHz)
δ ppm： 3.69 (s， 3H)， 3.84 (s, 6H)， 6.79 (d, J=15.5Hz, 1H)， 6.85-7.2 (m,
4H)， 7.48 (d， J=15.5Hz, 1H)， 7.60 (brs， 1H)， 8.15(brs， 1H)， 8.29 (d， J=8.9Hz, 1H)， 9.53 (brs, 1H)， 11.14 (s， 1H) (E) — 3—ヒ ドロキシ一 2— (3， 4， 5— トリメ トキシシンナモイルァミノ ) ベンズァミ ド （化合物 6 4)
1 H— N M R (DMS0-de,纏 Hz)
δ ppm： 3.70 (s， 3H)， 3.84 (s， 6H)， 6.9-7.6 (m, 8H), 7.90 (brs, 1H),
9.80-9.95 (br， 1H), 10.50-10.65 (br， 1H)
(E) - 4, 5—ジメ 卜キシー 2— （4—エトキシ _ 3—メ 卜キシシンナモイル ァミノ） ベンズアミ ド （化合物 6 5)
'H-NMRCDMSO-de, 400MHz)
δ ppm： 1.34 (t, J=6.9Hz, 3Η), 3.80 (s, 3Η), 3.81 (s， 3H), 3.83 (s, 3H),
4.05 (q， J=6.9Hz, 2H)， 6.67 (d， J=15.5Hz， 1H)， 6.97 (d, J=8.4Hz,
1H)， 7.1-7.65 (m, 5H)， 8.22 (brs, 1H)， 8.44 (s, 1H)， 12.23 (s, 1H)
(E) — 4， 5—ジメ 卜キシ一 2— （3， 4ージメ トキシシンナモイルァ ベンズァミ ド （化合物 6 6)
Figure imgf000048_0001
δ ppm： 3.65-4.05 (m， 12H), 6.68 (d, J=15.6Hz, 1H)， 6.99 (d, J=8.4Hz,
1H)， 7.15-7.7 (m， 5H), 8.15-8.25 (br, 1H)， 8.43 (s， 1H)， 12.23 (s, 1H)
(E) - 2 - (3, 4ージメ トキシシンナモイルァミノ） 一 5—メ 卜キシベンズ ァミ ド （化合物 6 7 )
!H-NMR (CD 30D， 400MHz)
δ ppm： 3.89 (s， 3H), 3.96 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.56 (d, J=15.6Hz, 1H),
6.97 (d， J=8.5Hz， 1H), 7.05-7.4 (m， 4H), 7.64 (d， J=15.6Hz, 1H), 8.54 (d， J=9.1Hz, 1H) 実施例 1 4
(E) 一 2— （2—カルボキシシンナモイルァミノ） ベンズアミ ド （化合物 6 8 )
(E) — 2— (2—カルボキシスチリル） 一 3， 1一べンゾォキサジン一 4— オン （20mg) を氷冷下 2 8%アンモニア水 に加え 1 0分間攪拌した。 反 応液に 1規定塩酸を加えて酸性にし、 析出物をろ取した後水洗し、 （E) - 2 - (2—カルボキシシンナモイルァミノ） ベンズアミ ド （21mg) を得た。
!H-NMR (DMSO-de, 400MHz)
δ ppm： 6.69 (d， J=15.6Hz, 1H)， 7.45-7.95 (m， 8H)， 8.25-8.40 (ra, 2H),
8.59 (d, J=8.4Hz, 1H)， 11.95 (s, 1H)， 13.24 (brs, 1H) 実施例 1 5
(E) 一 2— (3， 5—ジメ トキシー 4—ヒドロキシシンナモイルァミノ） ベン ズァミ ド （化合物 6 9 )
(E) — 4—ァセ卜キシ— 3， 5—ジメ トキシケィ皮酸 （70mg) のトルエン （ lm£) 溶液に塩化チォニル （38 1 ) および N， N—ジメチルホルムアミ ド 1滴 を加え、 8 0°Cで 3 0分間加熱した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣にピリジン （1 id) および 2—ァミノべンズアミ ド （43mg) を加え、 1 1 5°Cで 1 0分間加熱し た。 溶媒を減圧留去し、 残渣に 2規定塩酸を加え酢酸ェチルで抽出した。 抽出液 を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した後、 残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：酢酸ェチル） で分離精製し、 得られた （E ) — 2— (4—ァセトキシー 3， 5—ジメ トキシシンナモイルァミノ） ベンズァ ミ ドにメタノール および炭酸カリウム （36mg) を加えて室温で 5分間攪 拌した。 溶媒を減圧留去した後 2規定塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出 液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮した後残渣を分取薄層クロマトグ ラフィー （展開溶媒：酢酸ェチル） で分離精製し、 （E) — 2— (3, 5—ジメ トキシ— 4ーヒドロキシシンナモイルァミノ） ベンズアミ ド （7mg) を得た。 1 H - N M R (D SO-d β， 400MHz)
δ ppm： 3.84 (s, 6H)， 6.71 (d, J=15.3Hz, 1H), 7.04 (s， 2H), 7.1-7.85 (m,
5H)， 8.32 (brs, 1H), 8.61 (d, J=8.3Hz, 1H), 8.90 (brs, 1H)， 11.78 (s， 1H) 実施例 1 6
2— 〔3， 5—ジメ トキシー 4— (2—ヒドロキシエトキシ） シンナモイルァミ ノ〕 ベンズアミ ド （化合物 7 0)
(E) — 4— （2—ァセトキシェ卜キシ） — 3， 5—ジメ トキシケィ皮酸 （57 mg) のトルエン U m£) 溶液に塩化チォニル （40// 1 ) 及び触媒量の N， N—ジ メチルホルムアミ ドを加え 8 0°Cで 1時間加熱した後、 溶媒を減圧留去した。 残 渣にピリジン ( i m£) および 2—ァミノべンズアミ ド （25mg) を加えて 1 3 0 °C で 2時間加熱還流した後、 溶媒を減圧留去し、 残渣に水を加え酢酸ェチルで抽出 した。 抽出液を 1規定塩酸、 飽和重曹水、 水及び飽和食塩水で順次洗浄し、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をメタノール （ に溶かし、 炭酸カリウム （17mg) を加え、 室温で 1時間攪拌した後、 1規定塩酸 ( 0.5m£) を加え、 溶媒を減圧留去した。 残渣を水及びジェチルエーテルで洗浄 後、 分取薄層クロマトグラフィー （展開溶媒：塩化メチレンノジェチルエーテル Zメタノール- 1 0/1 0/1) で分離精製し、 2— 〔3， 5—ジメ 卜キシー 4 — (2—ヒドロキシェトキシ） シンナモイルアミノ〕 ベンズアミ ド （5mg) を得 た。
'H-NMR (CDCI3+CD3OD, 400MHz)
δ ppm： 3.7-3.85 (m, 2H)， 3.94 (s， 6H)， 4.1-4.25 (m, 2H)， 6.57 (d，
J=15.6Hz, 1H)， 6.86 (s， 2H)， 7.1-7.6 (m, 2H), 7.61 (d， J=15.6Hz， 1H), 7.70 (dd， J=7.9, 1.4Hz, 1H)， 8.69 (dd， J=8.4, 0.9Hz, 1H) 実施例 1 7
2— 〔3— (3， 4—ジメ トキシフエ二ル） プロピオニルァミノ〕 ベンズアミ ド (化合物 7 1 )
(E) — 2— (3， 4—ジメ トキシシンナモイルアミノ） ベンズアミ ド （300 mg) 及び 10%パラジウム炭素 （30mg) にメタノール を加え、 水素気流下 室温常圧下に 1 8時間反応させた。 不溶物をろ去後、 ろ液を減圧濃縮し、 2 - 〔 3— （3， 4—ジメ トキシフエニル） プロピオニルァミノ〕 ベンズアミ ド （289 mg) を得た。
'H-NMRCCDCl 400MHz)
δ ppm： 2.70 (t, J=7.3Hz， 2H)， 3.01 (t， J=7.3Hz， 2H), 3.83 (s， 3H)， 3.84
(s， 3H), 5.4-6.3 (br, 2H), 6.7-7.55 (m, 6H)， 8.64 (dd, J=8.8, 1.1Hz, 1H), 11.11 (s， 1H) 実施例 1 8
実施例 1 7と同様の方法で以下の化合物を合成した。
2 - 〔3— （4—メ 卜キシフエニル） プロピオニルアミノ〕 ベンズアミ ド （化合 物 7 2 )
'H-NMRCCDCl 400MHz)
δ ppm： 2.69 (t, J=7.8Hz, 2H), 3.01 (t, J=7.8Hz, 2H), 3.78 (s， 3H),
5.4-6.5 (br, 2H)， 6.75-7.6 (ID, 7H), 8.65 (dd, J=8.8， 1.1 Hz, 1H)， 11.12 (s， 1H) 2— 〔3— (3， 4， 5—卜リメ 卜キシフエニル） プロピオニルァミノ〕 ベンズ ァミ ド （化合物 7 3 )
'H-NMR (DMSO-d 6 ,400MHz)
δ ppm： 2.6-2.95 (m， 4H), 3.60 (s， 3H), 3.73 (s， 6H), 6.57 (s， 2H)， 7.0- 7.95 (m, 4H), 8.25 (brs, 1H)， 8.46 (d， J=8.2Hz, 1H)， 11.70 (s，
1H) 実施例 1 9
2 - (3一エトキシフヱ二ルァセチルァミノ） ベンズァミ ド （化合物 7 4)
3—エトキシフヱニル酢酸 （ 500mg) に塩化チォニル 及び N， N—ジ メチルホルムアミ ド 1滴を加え、 80°Cで 30分間攪拌した。 反応液にトルエンを加 え減圧下で濃縮し、 残渣をテトラヒドロフラン （10 ) に溶かし、 氷冷下 2—ァ ミノべンズアミ ド （830 mg) を加え室温で 20分間攪拌した。 反応液に水を加え酢 酸ェチルで抽出し、 1規定塩酸、 飽和重層水および飽和食塩水で順次洗浄し、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、 2— （3—エトキシフヱニルァセチル ァミノ） ベンズアミ ド （780 mg) を得た。
1 H -NMR (DMSO-d 6, 400MHz)
δ ppm： 1.32 (t， J=7.0Hz, 3H)， 3.64 (s, 2H)， 4.01 (q, J-7.0Hz, 2H)，
6.7-7.8 (m, 8H)， 8.23 (s， 1H)， 8.44 (dd， J=8.4, 1.0Hz， 1H), 11.74 (s, 1H) 実施例 2 0
2一 （4ークロロフヱ二ルァセチルァミノ） ベンズアミ ド （化合物 7 5)
4ークロロフヱニル酢酸 （500 mg) のトルエン 懸濁液に塩化チォニル (3 τ^) および N, N—ジメチルホルムアミ ド 1滴を加え、 80°Cで 30分間攪拌し た。 反応液を減圧下で濃縮し、 残渣をテ卜ラヒドロフラン （10 ) に溶かし、 氷 冷下 2—ァミノべンズアミ ド （840 mg) を加え室温で 5分間攪拌した。 反応液に 水を加え酢酸ェチルで抽出し、 1規定塩酸、 飽和重曹水および飽和食塩水で順次 洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥後減圧濃縮し、 2 - （4一クロ口フユニル ァセチルァミノ） ベンズアミ ド （807 mg) を得た。
'H-NMRCD SO-de, 400MHz)
δ ppm： 3.72 (s， 2H)， 7.0-7.85 (m, 8H), 8.23 (brs, 1H)， 8.42 (dd， J=8.4，
1.0Hz, 1H)， 11.72 (s, 1H) 実施例 2 1
実施例 1 9〜2 0と同様の方法で以下の化合物を合成した。
2— （3， 4ージメ トキシフエ二ルァセチルァミノ） ベンズァミ ド （化合物 7 6 )
^-NMRCCDCl 400MHz)
δ ppra： 3.68 (s， 2H)， 3.86 (s, 3H), 3.89 (s， 3H), 5.9-6.3 (br， 2H)，
6.8-7.1 (m, 4H), 7.4-7.6 (m, 2H), 8.66 (d， J=8.4 Hz, 1H)， 11.19 (s， 1H)
2 - ( 一エトキシフヱ二ルァセチルァミノ） ベンズァミ ド （化合物 7 7) 1 H— N M R (DMSO- d6， 400MHz)
δ ppm： 1.31 (t, J=7. OHz, 3H), 3.60 (s， 2H)， 3.99 (q, J=7.0Hz, 2H), 6.87
(d， J=8.7Hz, 2H), 7.0-7.8 (m， 6H), 8.22 (brs, 1H), 8.44 (dd， J=8.4, 1.0Hz, 1H)， 11.71 (s， 1H)
2 - (2—メ トキシフエ二ルァセチルァミノ） ベンズァミ ド （化合物 7 8) •H-NMRCCDCl 400MHz)
δ ppra： 3.75 (s, 2H)， 3.86 (s, 3H)， 5.2-6.4 (br， 2H), 6.8-7.6 (m, 7H),
8.5-8.7 (m, 1H)， 10.87 (brs, 1H)
2— （2， 5—ジメ 卜キシフエ二ルァセチルァミノ） ベンズァミ ド （化合物 7 9 )
'H-NMRCCDCl 400MHz)
δ ppm： 3.72 (s， 2H)， 3.79 (s, 3H), 3.82 (s， 3H), 5.3-6.3 (br， 2H)， 6.8-7.55 (m, 6H)， 8.61 (dd, J=8.8， 1.1Hz, 1H), 10.90 (brs, 1H)
2— (3—メ 卜キシフヱ二ルァセチルァミノ） ベンズァミ ド （化合物 8 0) 'H— NMR CDCl 3, 400MHz)
δ ppm： 3.71 (s， 2H)， 3.82 (s, 3H)， 5.7-6.5 (br, 2H)， 6.8-7.6 (m, 7H),
8.63 (dd, J=8.8, 1.1Hz, 1H)， 11.18 (brs, 1H)
2 - (3, 5—ジメ トキシフエ二ルァセチルァミノ） ベンズァミ ド （化合物 8 1 )
'H-NMRCCDCl 3, 400MHz)
δ ppm： 3.67 (s, 2H)， 3.80 (s, 6H)， 5.6-6.3 (br, 2H), 6.40 (t, J=2.2Hz,
1H), 6.54 (d， J=2.2Hz, 2H)， 7.0-7.55 (m, 3H)， 8.6-8.7 (m, 1H)， 11.19 (brs, 1H) 2— (3， 4， 5—トリメ トキシフエ二ルァセチルァミノ） ベンズアミ ド （化合 物 8 2)
•H-NMRCDMSO-de, 400MHz)
δ ppm： 3.62 (s， 2H), 3.63 (s， 3H)， 3.78 (s， 6H)， 6.67 (s， 2H)， 7.0-7.8
(m, 4H), 8.21 (brs, 1H)， 8.43 (dd, J=8.0, 1.0Hz， 1H), 11.63 (s, 1H)
2 - (2—クロ口フエ二ルァセチルァミノ） ベンズァミ ド （化合物 8 3) 'H-NMR (DMS0-d6,400MHz)
δ ppm： 3.85 (s， 2H), 7.0-7.85 (in, 8H)， 8.21 (brs, 1H)， 8.46 (dd, J=8.4,
0.9Hz， 1H), 11.74 (s， 1H)
2— （3, 4—メチレンジォキシフエ二ルァセチルァミノ） ベンズアミ ド （化合 物 8 4)
Ή-NMR (DMSO-d 6, 400MHz) δ ppm： 3.60 (s， 2H), 5.99 (s， 2H)， 6.7—8.5 (m, 9H), 11.67 (s， 1H)
2— （4一エトキシー 3—メ 卜キシフエ二ルァセチルァミノ） ベンズァミ ド （化 合物 8 5 )
Figure imgf000054_0001
δ ppm： 1.42 (t, J=6.9Hz, 3H)， 3.69 (s, 2H), 3.88 (s， 3H), 4.08 (q，
J=6.9Hz， 2H), 6.2-7.7 (ID, 8H)， 8.69 (d， J=8.7Hz, 1H), 11.20 (s,
1H) 実施例 2 2
2 - (3—ェトキシベンゾィルァミノ） ベンズァミ ド （化合物 8 6)
3—エトキシ安息香酸 （600 mg) に塩化チォニル ( 6 i ) 及び N， N—ジメチ ルホルムアミ ド 1滴を加え、 80°Cで 30分間攪拌した。 反応液にトルエンを加え減 圧濃縮し、 残渣を氷冷下ピリジン に溶かし 2—ァミノべンズアミ ド （ 5 40mg) を加え 80°Cで 10分間攪拌した後、 更に 130°Cで 30分間攪拌した。 反応液に 水を加え酢酸ェチルで抽出し、 1規定塩酸、 飽和重層水および飽和食塩水で順次 洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥後減圧濃縮し、 2— （3—エトキシベンゾ ィルァミノ） ベンズアミ ド （917 mg) を得た。
Ή-NMR (DMSO-d β， 400MHz)
δ PPm： 1.37 (t, J=7.0Hz, 3H)， 4.11 (q, J=7.0Hz, 2H)， 7.1—8.05 (m, 8H)，
8.43 (brs, 1H)， 8.70 (dd, J=8.4, 1. lHz， 1H)， 12.96 (s, 1H) 実施例 2 3
実施例 2 2と同様の方法で以下の化合物を合成した。
2 - ( 3, 5—ジメ トキシベンゾィルァミノ） ベンズアミ ド （化合物 8 7) 1H— NMR(MS0-d6， 400MHz)
δ ppm： 3.83 (s， 6H), 6.76 (t， J=2.2Hz, 1H), 7.08 (d, J=2.2Hz, 2H),
7.15-8.0 (m, 4H), 8.43 (brs, 1H), 8.69 (dd, J=8.4, 1.1Hz, 1H), 12.96 (s， 1H) 2 - (3, 4—ジメ トキシベンゾィルァミノ） ベンズァミ ド （化合物 8 8) 1 H— N M R (DMS0-d6, 270MHz)
δ ppm： 3.85 (s， 6H), 7.1-8.5 (m, 8H), 8.70 (d， J=8.1Hz, 1H)， 12.90
(s， 1H)
2 - (3, 4， 5—トリメ トキシベンゾィルァミノ） ベンズアミ ド （化合物 8 9 )
Ή-NMR (DMSO-d e, 400MHz)
δ ppm： 3.76 (s， 3H)， 3.88 (s， 6H)， 7.1-8.05 (m, 6H)， 8.45 (brs, 1H),
8.70 (d, J=8.4Hz, 1H), 13.04 (s， 1H) 実施例 2 4
(E) — 2— (3， 4ージメ トキシシンナモイルァミノ） 一 5—ヒ ドロキシベン ズァミ ド （化合物 9 0 )
(E) — 2— （3， 4—ジメ トキシシンナモイルァミノ） 一 5—ヒドロキシ安 息香酸メチル （100 mg) の飽和アンモニアメタノール溶液 （25 ) にシアン化ナ トリウム （1.4 mg) を加え、 封管中 4 0°Cで 2日間加熱した。 溶媒を減圧留去し た後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒： クロ口ホルム メタノール = 1 0Z 1 ) により分離精製し、 （E) — 2— (3, 4—ジメ トキシ シンナモイルァミノ） — 5—ヒドロキシベンズアミ ド （28mg) を得た。
1 H— N M R (DMSO-d β， 400MHz)
δ ppm： 3.79 (s， 3H)， 3.83 (s, 3H)， 6.68 (d， J=15.6Hz， 1H)， 6.85-7.25
(m, 4H), 7.33 (d, 1=2.0Hz, 1H), 7.47 (d, J=15.6Hz, 1H)， 7.57 (brs, 1H), 8.12 (brs, 1H), 8.27 (d， J=9.0Hz, 1H), 9.4-9.65 (br， 1H)，
11.11 (s， 1H) 実施例 2 5
(E) — 2— （3， 4 ージメ 卜キシシンナモイルァミノ） 一 N— (2—ジメチル ァミノェチル） ベンズァミ ド塩酸塩 （化合物 9 1 )
(E) — 2— (3, 4—ジメ 卜キシシンナモイルァミノ） 一 N- (2—ジメチ ルアミノエチル） ベンズアミ ド （ lOOmg) をエタノール (lm£) に溶かし、 1規 定塩酸 （1 ） を加え室温で 5分間攪拌した。 反応液を減圧濃縮し、 （E) - 2 一 （3, 4—ジメ 卜キシシンナモイルァミノ） 一N— （2—ジメチルアミノエチ ル） ベンズアミ ド塩酸塩 （ 109mg) を得た。
'H-NMR (CDC13， 400MHz)
δ ppm： 2.88 (s， 3H), 2.90 (s， 3H), 3.25-3.35 (m， 2H), 3.80-4.00 (m, 8H),
6.48 (d， J=15.5Hz, 1H)， 6.87 (d, J=8.3Hz， 1H)， 7.05-7.20 (m, 3H)， 7.45-7.55 (m， 1H)， 7.67 (d, J=15.5Hz, 1H)， 8.09 (dd, J=8.0, 1.3 Hz, 1H)， 8.70-8.80 (m, 1H), 8.98 (t, J=5.6Hz, 1H)， 11.60(s， 1H), 12.10-12.25 (br， 1H) 実施例 2 6
実施例 2 5と同様の方法で以下の化合物を合成した。
(E) -N- (2—ジメチルァミノエチル） 一 2— (4—エトキシー 3—メ トキ シシンナモイルァミノ） ベンズアミ ド塩酸塩 （化合物 9 2)
■H-NMR (DMSO-de ,400MHz)
δ ppm： 1.33 (t, J=7. OHz, 3H), 2.83 (s, 3H)， 2.84 (s, 3H)， 3.2-3.75 (m,
4H), 3.82 (s, 3H)， 4.05 (q, J=7.0Hz, 2H), 6.74 (d, J=15.5Hz, 1H), 6.9-9.1 (m, 9H)， 9.95-10.15 (br， 1H)， 11.27 (s， 1H)
(E) —N— （2—ジメチルアミノエチル） 一 2— （3， 4， 5—卜リメ トキシ シンナモイルァミノ） ベンズアミ ド塩酸塩 （化合物 9 3)
'H-NMR (DMSO-de, 400MHz)
δ ppm： 2.83 (s， 3H)， 2.84 (s, 3H), 3.15-3.75 (m， 7H), 3.84(s, 6H), 6.86
(d, J=15.6Hz， 1H), 7.0-7.25 (m, 3H)， 7.5-9.15 (m, 5H)， 10.05- 10.25 (br, 1H), 11.30 (s, 1H) 実施例 2 7
血管平滑筋細胞増殖抑制試験
自然発症高血圧ラット （S HR) 胸部大動脈血管平滑筋細胞を e X p 1 a n t 法にて分離し、 9 6ゥエルプレートに 5 0 0 0細胞 Zゥエルずつ加え、 3 7°C、
9 5%空気、 5%炭酸ガスの条件下、 1 0%ゥシ胎児血清含有 DMEM培養液中 で 3日間培養した。 3日後に各ゥ ルの培養液を被験化合物を含有させた DME M培養液に交換し、 卜リチウム標識したチミジンを加え、 2 4時間培養した。 培 養後、 DN A分画に取り込まれた放射活性を測定し、 細胞増殖活性の指標とした 。 なお、 被験化合物の増殖抑制活性は無処置群に対し、 5 0%阻害を示す濃度 （
I CBO) で表した。 その結果は以下の表の通りである。 化合物 5 0%阻害活性濃度（IC5。， μΜ)
1 2
2 1 4
3 4 6
4 2 7
5 5
6 9
7 8 6
9 5
1 1 9
1 2 3
1 3 3
1 6 5
1 7 5
1 9 5
2 0 7
2 1 3 0 化合物 5 0 %阻害活性濃度 (IC5。， μ Μ)
2 2 3 0
2 3 3 9
2 4 8
2 5 . 6
2 6 7
3 0 9
3 1 5 4
3 2 8 0
3 3 7 8
3 5 6 1
3 7 1 0 0
3 8 5 8
3 9 5 5
4 2 6 9
4 3 4 4
4 4 5 8
4 5 3 4
4 6 5 8
4 7 6 0
4 8 4 2
4 9 4 2
5 0 7 1
5 1 2 8
5 2 1 1 7
5 3 5 6
5 5 6 5
5 6 4 4 化合物 5 0 %阻害活性濃度（IC5 Q， μ Μ)
5 7 9
5 8 1 5
5 9 4
6 0 3 6
6 1 4 5
6 2 8 9
6 3 4 6
6 4 9 6
6 5 1 2
6 6 1 3
6 7 5 7
6 9 5 5
7 0 3 4
7 1 5 4
7 2 7 1
7 4 4 2
7 6 3 8
7 8 8 7
7 9 7 8
8 0 4 5
8 1 1 0 9
8 2 8 5
8 3 8 1
8 5 1 1 4
8 6 4 4
8 7 6
8 8 3 3 化合物 5 0%阻害活性濃度 (IC50, M)
89 5 9
9 0 8 9
9 1 6 4
92 5 9
93 4 8
トラニラスト 2 3 1 実施例 2 8
新生内膜形成抑制試験
生体位における被験化合物の評価はマウス血栓誘発股動脈新生内膜形成モデル を用いた。 被験化合物は 0. 5%カルボキシメチルセルロースナトリウムに懸濁 させ、 3週間 1日 1回経口投与した。 最終投与後、 組織固定を行い、 股動脈を摘 出した。 摘出組織の連続切片を作製し、 血栓形成により誘発、 形成された新生内 膜部の面積を測定した。 なお、 被験化合物の新生内膜形成抑制活性は無処置群に 対し、 5 0%阻害を示す用量 （I D5。） で表した。 その結果は以下の表の通りで あ o
Figure imgf000060_0001
実施例 2 9
急性毒性試験
雄性 I CR系マウスを 4時間絶食し、 0. 5 %カルボキシメチルセルロースナ トリウムに懸濁した 2— (3, 4—ジメ トキシシンナモイルァミノ） ベンズアミ ドを 3 0 0、 1 00 0、 2 0 0 0 mgZk g経口投与し、 死亡の有無を検討した ところ、 2 0 0 Omg/k g投与群においても死亡例は認められず、 特に異常も 発生しなかった。 処方例 1
細粒
主薬 1 0 0 mg
乳糖 6 0 0 mg
トウモロコシ澱粉 2 6 5 m g
ヒドロキシプロピルセルロース 3 0 m g
ステアリン酸カルシウム 5 m g
(合計 1 0 0 Omg)
処方例 2
カプセル
主薬 1 0 0 m g
結晶セルロース 5 0 m g
カルメロースカルシウム 1 3mg
ヒドロキシプロピルセルロース 4 m g
ステアリン酸カルシウム 3 mg
(合計 1 7 Omg)

Claims

請 求 の 範 囲
1 . 一般式
Figure imgf000062_0001
〔式中の R 1 は水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 低級アルキル基、 低級アルコ キシ基、 ヒドロキシ低級アルコキシ基、 シクロアルキルアルコキシ基、 ァラルキ ルォキシ基、 低級ァシル基、 ニトロ基、 シァノ基、 低級アルキル基でモノまたは ジ置換されていてもよいアミノ基、 カルボキシル基、 低級アルコキシカルボニル 基または低級アルキルスルホニル基であり、 R 2 および R 3 は同じでも異なって いてもよく、 それぞれ水素原子または低級アルコキシ基であり、 または両者で一 緒になつて酸素原子を介する低級アルキレン基を形成してもよく、 Xはシァノ基 を有していてもよいビニレン基、 アセチレン基、 エチレン基、 メチレン基または 単結合であり、 R 4 および R 5 は同じでも異なっていてもよく、 それぞれ水素原 子、 水酸基、 ハロゲン原子、 低級アルキル基または低級アルコキシ基であり、 B は一般式
— N(R6)(R7)
(式中の R 6 及び R 7 は同じでも異なっていてもよく、 それぞれ水素原子、 低級 アルキル基、 シクロアルキルアルキル基またはァラルキル基である） で表される 基、 一般式
-NH— fCH2)n-A-R°
〔式中の Aは単結合、 一般式
— 0— (CH2)m— (式中の mは 2〜 6の整数である） で表される基または一般式
-N(R9)(CH2)p—
(式中の R 9 は水素原子または置換基として水酸基、 低級アルキル基でモノまた はジ置換されていてもよいアミノ基を有していてもよい低級アルキル基であり、 pは 2 〜 6の整数である） で表される基であり、 R 8 は水酸基、 低級アルキル基 でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基であり、 nは 2〜 6の整数である 〕 で表される基またはヒドロキシァミノ基である〕 で表される 2—ァシルァミノ ベンズァミ ド誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含 有する血管内膜細胞過剰増殖に起因する疾患の予防および治療剤。
2 . 一般式
Figure imgf000063_0001
〔式中の R 1 は水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 低級アルキル基、 低級アルコ キシ基、 ヒドロキシ低級アルコキシ基、 シクロアルキルアルコキシ基、 ァラルキ ルォキシ基、 低級ァシル基、 ニトロ基、 シァノ基、 低級アルキル基でモノまたは ジ置換されていてもよいアミノ基、 カルボキシル基、 低級アルコキシカルボニル 基または低級アルキルスルホニル基であり、 R 2 および R 3 は同じでも異なって いてもよく、 それぞれ水素原子または低級アルコキシ基であり、 または両者で一 緒になって酸素原子を介する低級アルキレン基を形成してもよく、 X a はビニレ ン基またはメチレン基であり、 R 4 および R 5 は同じでも異なっていてもよく、 それぞれ水素原子、 水酸基、 ハロゲン原子、 低級アルキル基または低級アルコキ シ基であり、 Bは一般式
— N(R6)(R7) (式中の R e 及び R 7 は同じでも異なっていてもよく、 それぞれ水素原子、 低級 アルキル基、 シクロアルキルアルキル基またはァラルキル基である） で表される 基、 一般式
-NH— (CH2)n-A-R8
〔式中の Aは単結合、 一般式 一 0— (CH2)m—
(式中の mは 2〜 6の整数である） で表される基または一般式
-N(R9)(CH2)p—
(式中の R 9 は水素原子または置換基として水酸基、 低級アルキル基でモノまた はジ置換されていてもよいアミノ基を有していてもよい低級アルキル基であり、 pは 2〜6の整数である） で表される基であり、 R 8 は水酸基、 低級アルキル基 でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基であり、 nは 2〜6の整数である 〕 で表される基またはヒドロキシァミノ基である〕 で表される 2—ァシルァミノ ベンズァミ ド誘導体又はそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有 する請求項 1記載の血管内膜細胞過剰増殖に起因する疾患の予防および治療剤。
3 . 一般式
Figure imgf000064_0001
〔式中の R l eは水素原子または低級アルコキシ基であり、 R 2 aおよび R 3 aは同じ でも異なっていてもよく、 それぞれ低級アルコキシ基であり、 Xはシァノ基を有 していてもよいビニレン基、 アセチレン基、 エチレン基、 メチレン基または単結 合であり、 R 4 および R 5 は同じでも異なっていてもよく、 それぞれ水素原子、 水酸基、 ハロゲン原子、 低級アルキル基または低級アルコキシ基であり、 Bは一 般式
-N(R6)(R7)
(式中の R e 及び R 7 は同じでも異なっていてもよく、 それぞれ水素原子、 低級 アルキル基、 シクロアルキルアルキル基またはァラルキル基である） で表される 基、 一般式
-NH— (CH2)n-A-R8 〔式中の Aは単結合、 一般式 一 0— (CH2)r
(式中の mは 2〜 6の整数である） で表される基または一般式 一 N(R9)(CH2)P—
(式中の R e は水素原子または置換基として水酸基、 低級アルキル基でモノまた はジ置換されていてもよいァミノ基を有していてもよい低級アルキル基であり、 pは 2〜6の整数である） で表される基であり、 R 8 は水酸基、 低級アルキル基 でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基であり、 nは 2〜6の整数である 〕 で表される基またはヒドロキシァミノ基である〕 で表される 2—ァシルァミノ ベンズァミ ド誘導体又はそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有 する請求項 1記載の血管内膜細胞過剰増殖に起因する疾患の予防および治療剤。
4 . 一般式
Figure imgf000066_0001
〔式中の Xはシァノ基を有していてもよいビニレン基、 アセチレン基、 エチレン 基、 メチレン基または単結合であり、 R 4 および R 5 は同じでも異なっていても よく、 それぞれ水素原子、 水酸基、 ハロゲン原子、 低級アルキル基または低級ァ ルコキシ基であり、 Bは一般式 一 N(R6)iR7)
(式中の R e 及び R 7 は同じでも異なっていてもよく、 それぞれ水素原子、 低級 アルキル基、 シクロアルキルアルキル基またはァラルキル基である） で表される 基、 一般式
-NH— (CH2)n-A-R8
〔式中の Aは単結合、 一般式 -0-(CH2)m—
(式中の mは 2〜 6の整数である） で表される基または一般式
-N(R9)(CH2)p—
(式中の R e は水素原子または置換基として水酸基、 低級アルキル基でモノまた はジ置換されていてもよいアミノ基を有していてもよい低級アルキル基であり、 pは 2〜6の整数である） で表される基であり、 R 8 は水酸基、 低級アルキル基 でモノまたはジ置換されていてもよいァミノ基であり、 nは 2〜6の整数である 〕 で表される基またはヒドロキシァミノ基である〕 で表される 2—ァシルァミノ ベンズァミ ド誘導体又はそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有 する請求項 3記載の血管内膜細胞過剰増殖に起因する疾患の予防および治療剤。
5 . 一般式
Figure imgf000067_0001
(式中の R 1 は水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 低級アルキル基、 低級アルコ キシ基、 ヒドロキシ低級アルコキシ基、 シクロアルキルアルコキシ基、 ァラルキ ルォキシ基、 低級ァシル基、 ニトロ基、 シァノ基、 低級アルキル基でモノまたは ジ置換されていてもよいアミノ基、 カルボキシル基、 低級アルコキシカルボニル 基または低級アルキルスルホニル基であり、 R 2 および R 3 は同じでも異なって いてもよく、 それぞれ水素原子または低級アルコキシ基であり、 または両者で一 緒になつて酸素原子を介する低級アルキレン基を形成してもよく、 Xはシァノ基 を有していてもよいビニレン基、 アセチレン基、 エチレン基、 メチレン基または 単結合であり、 R 4 および R 5 は同じでも異なっていてもよく、 それぞれ水素原 子、 水酸基、 ハロゲン原子、 低級アルキル基または低級アルコキシ基である） で 表される 2—ァシルァミノべンズアミ ド誘導体またはそれらの薬理学的に許容さ れる塩を有効成分として含有する請求項 1記載の血管内膜細胞過剰増殖に起因す る疾患の予防および治療剤。
6 . —般式
Figure imgf000067_0002
〔式中の R 1 は水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 低級アルキル基、 低級アルコ キシ基、 ヒドロキシ低級アルコキシ基、 シクロアルキルアルコキシ基、 ァラルキ ルォキシ基、 低級ァシル基、 ニトロ基、 シァノ基、 低級アルキル基でモノまたは ジ置換されていてもよいアミノ基、 カルボキシル基、 低級アルコキシカルボニル 基または低級アルキルスルホニル基であり、 R 2 および R 3 は同じでも異なって いてもよく、 それぞれ水素原子または低級アルコキシ基であり、 または両者で一 緒になつて酸素原子を介する低級アルキレン基を形成してもよく、 Xはシァノ基 を有していてもよいビニレン基、 アセチレン基、 エチレン基、 メチレン基または 単結合であり、 R 4 および R 5 は同じでも異なっていてもよく、 それぞれ水素原 子、 水酸基、 ハロゲン原子、 低級アルキル基または低級アルコキシ基であり、 B a は一般式
-NH— fCH2)n-A-Rc
〔式中の Aは単結合、 一般式
— 0— (CH2)m— (式中の mは 2〜 6の整数である） で表される基または一般式
-N(R9)(CH2)p—
(式中の R 9 は水素原子または置換基として水酸基、 低級アルキル基でモノまた はジ置換されていてもよいアミノ基を有していてもよい低級アルキル基であり、 pは 2〜6の整数である） で表される基であり、 R 8 は水酸基、 低級アルキル基 でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基であり、 nは 2〜6の整数である 〕 で表される基である〕 で表される 2—ァシルァミ ノべンズアミ ド誘導体または それらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する請求項 1記載の血管 内膜細胞過剰増殖に起因する疾患の予防および治療剤。
7 . 式
Figure imgf000069_0001
で表される 2—ァシルァミノべンズァミ ド誘導体を有効成分として含有する請求 項 2、 4または 5記載の血管内膜細胞過剰増殖に起因する疾患の予防および治療 剤。
8 . 式
Figure imgf000069_0002
で表される 2—ァシルァミノべンズアミ ド誘導体を有効成分として含有する請求 項 2、 4または 6記載の血管内膜細胞過剰増殖に起因する疾患の予防および治療 剤。
9 . 式
NMe2
Figure imgf000069_0003
で表される 2—ァシルァミノべンズアミ ド誘導体またはその薬理学的に許容され る塩を有効成分として含有する請求項 2、 4または 6記載の血管内膜細胞過剰増 殖に起因する疾患の予防および治療剤。
0 . 一般式
Figure imgf000070_0001
〔式中の R 1 は水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 低級アルキル基、 低級アルコ キシ基、 ヒドロキシ低級アルコキシ基、 シクロアルキルアルコキシ基、 ァラルキ ルォキシ基、 低級ァシル基、 ニトロ基、 シァノ基、 低級アルキル基でモノまたは ジ置換されていてもよいアミノ基、 カルボキシル基、 低級アルコキシカルボニル 基または低級アルキルスルホニル基であり、 R 2 および R 3 は同じでも異なって いてもよく、 それぞれ水素原子または低級アルコキシ基であり、 または両者で一 緒になって酸素原子を介する低級アルキレン基を形成してもよく、 X b はシァノ 基を有していてもよいビニレン基、 アセチレン基、 エチレン基またはメチレン基 であり、 R 4 および R 5 は同じでも異なっていてもよく、 それぞれ水素原子、 水 酸基、 ハロゲン原子、 低級アルキル基または低級アルコキシ基であり、 Bは一般 式
一 N(R6)(R7)
(式中の R 6 及び R 7 は同じでも異なっていてもよく、 それぞれ水素原子、 低級 アルキル基、 シクロアルキルアルキル基またはァラルキル基である） で表される 基、 一般式
-NH— (CH2)n-A-R8
〔式中の Aは単結合、 一般式
-0— (CH2) m
(式中の mは 2〜 6の整数である） で表される基または一般式 一 N(R9)(CH2)p
(式中の R8 は水素原子または置換基として水酸基、 低級アルキル基でモノまた はジ置換されていてもよいァミノ基を有していてもよい低級アルキル基であり、 pは 2〜6の整数である） で表される基であり、 R8 は水酸基、 低級アルキル基 でモノまたはジ置換されていてもよいァミノ基であり、 nは 2〜 6の整数である 〕 で表される基またはヒドロキシァミノ基であり、 但し、 R1 、 R2 および R3 が同時に水素原子である場合は、 Xb がメチレン基かつ Re および R7 が水素原 子ではなく、 また、 Xb がビニレン基、 nが 2または 3、 Aが単結合かつ R8 が ジメチルァミノ基またはジェチルァミノ基ではない〕 で表される 2—ァシルァミ ： ド誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩からなる医薬。
1 1. 一般式
Figure imgf000071_0001
〔式中の Rla、 R2'および R3'は同じでも異なっていてもよく、 それぞれ低級ァ ルコキシ基であり、 Xb はシァノ基を有していてもよいビニレン基、 アセチレン 基、 エチレン基またはメチレン基であり、 R4 および R5 は同じでも異なってい てもよく、 それぞれ水素原子、 水酸基、 ハロゲン原子、 低級アルキル基または低 級アルコキシ基であり、 Bは一般式 一 N(R6)(R7)
(式中の Re 及び R7 は同じでも異なっていてもよく、 それぞれ水素原子、 低級 アルキル基、 シクロアルキルアルキル基またはァラルキル基である） で表される 基、 一般式
一 NH— (CH2)n— A— R8 〔式中の Aは単結合、 一般式 一。一 (CH2)m—
(式中の mは 2〜 6の整数である） で表される基または一般式
-N(R9)(CH2)P—
(式中の R 9 は水素原子または置換基として水酸基、 低級アルキル基でモノまた はジ置換されていてもよいアミノ基を有していてもよい低級アルキル基であり、 pは 2〜6の整数である） で表される基であり、 R 8 は水酸基、 低級アルキル基 でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基であり、 nは 2〜6の整数である 〕 で表される基またはヒドロキシァミノ基である〕 で表される 2—ァシルァミノ ベンズアミ ド誘導体およびそれらの薬理学的に許容される塩。
1 2 . 一般式
Figure imgf000072_0001
〔式中の X b はシァノ基を有していてもよいビニレン基、 アセチレン基、 ェチレ ン基またはメチレン基であり、 R 4 および R 5 は同じでも異なっていてもよく、 それぞれ水素原子、 水酸基、 ハロゲン原子、 低級アルキル基または低級アルコキ シ基であり、 Bは一般式 一 N(R6)(R7)
(式中の R 6 及び R 7 は同じでも異なっていてもよく、 それぞれ水素原子、 低級 アルキル基、 シクロアルキルアルキル基またはァラルキル基である） で表される 一般式
-NH— (CH2)n-A-R£
〔式中の Aは単結合、 一般式 一 0— (CH2) m
(式中の mは 2〜 6の整数である） で表される基または一般式
-N(R9)(CH2)p
(式中の R e は水素原子または置換基として水酸基、 低級アルキル基でモノまた はジ置換されていてもよいァミノ基を有していてもよい低級アルキル基であり、 pは 2〜6の整数である） で表される基であり、 R 8 は水酸基、 低級アルキル基 でモノまたはジ置換されていてもよいァミノ基であり、 nは 2〜6の整数である 〕 で表される基またはヒドロキシァミノ基である〕 で表される請求項 1 1記載の 2—ァシルァミノべンズアミ ド誘導体およびそれらの薬理学的に許容される塩。
1 3 . 一般式
Figure imgf000073_0001
(式中の R 1 は水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 低級アルキル基、 低級アルコ キシ基、 ヒドロキシ低級アルコキシ基、 シクロアルキルアルコキシ基、 ァラルキ ルォキシ基、 低級ァシル基、 ニトロ基、 シァノ基、 低級アルキル基でモノまたは ジ置換されていてもよいアミノ基、 カルボキシル基、 低級アルコキシカルボニル 基または低級アルキルスルホニル基であり、 R 2 および R 3 は同じでも異なって いてもよく、 それぞれ水素原子または低級アルコキシ基であり、 または両者で一 緒になって酸素原子を介する低級アルキレン基を形成してもよく、 X b はシァノ 基を有していてもよいビニレン基、 アセチレン基、 エチレン基またはメチレン基 であり、 R 4 及び R 5 は同じでも異なっていてもよく、 それぞれ水素原子、 水酸 基、 ハロゲン原子、 低級アルキル基または低級アルコキシ基であり、 但し、 R 1 、 R 2 および R 3 のうち 1つが水素原子である場合、 他方は同時に水素原子また はメ トキシ基ではない） で表される 2—ァシルァミノべンズアミ ド誘導体および それらの薬理学的に許容される塩。
1 4 . 一般式
Figure imgf000074_0001
〔式中の R 1 は水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 低級アルキル基、 低級アルコ キシ基、 ヒ ドロキシ低級アルコキシ基、 シクロアルキルアルコキシ基、 ァラルキ ルォキシ基、 低級ァシル基、 ニトロ基、 シァノ基、 低級アルキル基でモノまたは ジ置換されていてもよいアミノ基、 カルボキシル基、 低級アルコキシカルボニル 基または低級アルキルスルホニル基であり、 R 2 および R 3 は同じでも異なって いてもよく、 それぞれ水素原子または低級アルコキシ基であり、 または両者で一 緒になって酸素原子を介する低級アルキレン基を形成してもよく、 X b はシァノ 基を有していてもよいビニレン基、 アセチレン基、 エチレン基またはメチレン基 であり、 R 4 および R 5 は同じでも異なっていてもよく、 それぞれ水素原子、 水 酸基、 ハロゲン原子、 低級アルキル基または低級アルコキシ基であり、 B b は一 般式 -NH— iCH2)n— A-R8
〔式中の Aは単結合、 一般式
Ό一 (CH2) (式中の mは 2〜6の整数である） で表される基または一般式
-N(R9)(CH2)p—
(式中の R e は水素原子または置換基として水酸基、 低級アルキル基でモノまた はジ置換されていてもよいァミノ基を有していてもよい低級アルキル基であり、 pは 2〜6の整数である） で表される基であり、 R 8 は水酸基、 低級アルキル基 でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基であり、 nは 2〜6の整数である 〕 で表される基またはヒドロキシァミノ基であり、 但し、 R 1 、 R 2 および R 3 が同時に水素原子であり、 X b がビニレン基である場合は、 nが 2または 3、 A が単結合かつ R 8 がジメチルァミノ基又はジェチルァミノ基ではない〕 で表され る 2—ァシルァミノべンズアミ ド誘導体及びそれらの薬理学的に許容される塩。
5 . 式 Hつ
Figure imgf000075_0001
で表される請求項 1 2または 1 3記載の 2—ァシルァミノべンズアミ ド誘導体 c 1 6 . 式
H 八 H
Figure imgf000075_0002
で表される請求項 1 2または 1 4記載の 2—ァシルァミノべンズアミ ド誘導体 c
1 7 . 式
NMe2
Figure imgf000076_0001
で表される請求項 1 2または 1 4記載の 2 -ァシルァ ド誘導体お よびそれらの薬理学的に許容される塩。
1 8 · 一般式
Figure imgf000076_0002
〔式中の R 1 は水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 低級アルキル基、 低級アルコ キシ基、 ヒドロキシ低級アルコキシ基、 シクロアルキルアルコキシ基、 ァラルキ ルォキシ基、 低級ァシル基、 ニトロ基、 シァノ基、 低級アルキル基でモノまたは ジ置換されていてもよいアミノ基、 カルボキシル基、 低級アルコキシカルボニル 基または低級アルキルスルホニル基であり、 R 2 および R 3 は同じでも異なって いてもよく、 それぞれ水素原子または低級アルコキシ基であり、 または両者で一 緒になつて酸素原子を介する低級アルキレン基を形成してもよく、 Xはシァノ基 を有していてもよいビニレン基、 アセチレン基、 エチレン基、 メチレン基または 単結合であり、 R 4 および R 5 は同じでも異なっていてもよく、 それぞれ水素原 子、 水酸基、 ハロゲン原子、 低級アルキル基または低級アルコキシ基であり、 B は一般式 一 N(R6)(R7)
(式中の R e 及び R 7 は同じでも異なっていてもよく、 それぞれ水素原子、 低級 アルキル基、 シクロアルキルアルキル基またはァラルキル基である） で表される 基、 一般式 -NH— (CH2)n-A-R8
〔式中の Aは単結合、 一般式
-0-(CH2)m—
(式中の mは 2〜 6の整数である） で表される基または一般式
-N(R9)(CH2)p—
(式中の R 9 は水素原子または置換基として水酸基、 低級アルキル基でモノまた はジ置換されていてもよいァミノ基を有していてもよい低級アルキル基であり、 pは 2〜6の整数である） で表される基であり、 R 8 は水酸基、 低級アルキル基 でモノまたはジ置換されていてもよいァミノ基であり、 nは 2〜 6の整数である 〕 で表される基またはヒドロキシァミノ基である〕 で表される 2—ァシルァミノ ベンズアミ ド誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を投与することによ る血管内膜細胞過剰増殖に起因する疾患の予防および治療方法。
1 9 . 血管内膜細胞過剰増殖に起因する疾患の予防および治療用の製剤の製造の ための、 一般式
Figure imgf000077_0001
〔式中の R 1 は水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 低級アルキル基、 低級アルコ キシ基、 ヒ ドロキシ低級アルコキシ基、 シクロアルキルアルコキシ基、 ァラルキ ルォキシ基、 低級ァシル基、 ニトロ基、 シァノ基、 低級アルキル基でモノまたは ジ置換されていてもよいアミノ基、 カルボキシル基、 低級アルコキシカルボニル 基または低級アルキルスルホニル基であり、 R 2 および R 3 は同じでも異なって いてもよく、 それぞれ水素原子または低級アルコキシ基であり、 または両者で一 緒になつて酸素原子を介する低級アルキレン基を形成してもよく、 Xはシァノ基 を有していてもよいビニレン基、 アセチレン基、 エチレン基、 メチレン基または 単結合であり、 R 4 および R 5 は同じでも異なっていてもよく、 それぞれ水素原 子、 水酸基、 ハロゲン原子、 低級アルキル基または低級アルコキシ基であり、 B は一般式
— N(R6)(R7)
(式中の R 6 及び R 7 は同じでも異なっていてもよく、 それぞれ水素原子、 低級 アルキル基、 シクロアルキルアルキル基またはァラルキル基である） で表される 基、 一般式
-NH— (CH2)n— A-R8 〔式中の Aは単結合、 一般式
-0— (CH2) m
(式中の mは 2〜 6の整数である） で表される基または一般式
-N(R9)(CH2)p—
(式中の R 9 は水素原子または置換基として水酸基、 低級アルキル基でモノまた はジ置換されていてもよいアミノ基を有していてもよい低級アルキル基であり、 pは 2〜6の整数である） で表される基であり、 R 8 は水酸基、 低級アルキル基 でモノまたはジ置換されていてもよいァミノ基であり、 nは 2〜6の整数である 〕 で表される基またはヒドロキシァミノ基である〕 で表される 2—ァシルァミノ ベンズァミ ド誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩の使用。
2 0 . 一般式
Figure imgf000079_0001
〔式中の R 1 は水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 低級アルキル基、 低級アルコ キシ基、 ヒドロキシ低級アルコキシ基、 シクロアルキルアルコキシ基、 ァラルキ ルォキシ基、 低級ァシル基、 ニトロ基、 シァノ基、 低級アルキル基でモノまたは ジ置換されていてもよいアミノ基、 カルボキシル基、 低級アルコキシカルボニル 基または低級アルキルスルホニル基であり、 R 2 および R 3 は同じでも異なって いてもよく、 それぞれ水素原子または低級アルコキシ基であり、 または両者で一 緒になって酸素原子を介する低級アルキレン基を形成してもよく、 Xはシァノ基 を有していてもよいビニレン基、 アセチレン基、 エチレン基、 メチレン基または 単結合であり、 R 4 および R 5 は同じでも異なっていてもよく、 それぞれ水素原 子、 水酸基、 ハロゲン原子、 低級アルキル基または低級アルコキシ基であり、 B は一般式
-N(R6)(R7)
(式中の R 6 及び R 7 は同じでも異なっていてもよく、 それぞれ水素原子、 低級 アルキル基、 シクロアルキルアルキル基またはァラルキル基である） で表される 基、 一般式
-NH— (CH2)n— A-R8
〔式中の Aは単結合、 一般式
-0— (CH2; m
(式中の mは 2〜 6の整数である） で表される基または一般式 -N(R9)(CH2)p—
(式中の R 9 は水素原子または置換基として水酸基、 低級アルキル基でモノまた はジ置換されていてもよいアミノ基を有していてもよい低級アルキル基であり、 pは 2〜6の整数である） で表される基であり、 R 8 は水酸基、 低級アルキル基 でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基であり、 nは 2〜6の整数である 〕 で表される基またはヒドロキシァミノ基である〕 で表される 2—ァシルァミノ ベンズァミ ド誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩の血管内膜細胞過剰 増殖に起因する疾患の予防および治療剤としての使用。
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