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WO1997003986A1 - Composes fusionnes de triazole - Google Patents

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Publication number
WO1997003986A1
WO1997003986A1 PCT/JP1996/002004 JP9602004W WO9703986A1 WO 1997003986 A1 WO1997003986 A1 WO 1997003986A1 JP 9602004 W JP9602004 W JP 9602004W WO 9703986 A1 WO9703986 A1 WO 9703986A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
dihydro
ethyl
triazolo
piperidine
chlorophenyl
Prior art date
Application number
PCT/JP1996/002004
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Hiroshi Tanaka
Takanobu Kuroita
Seigo Ishibuchi
Hiroyuki Ushio
Takashi Futamura
Yoshitaka Ohashi
Kazuhiro Yano
Original Assignee
Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP8004034A external-priority patent/JPH09151186A/ja
Application filed by Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. filed Critical Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd.
Priority to AU64700/96A priority Critical patent/AU6470096A/en
Publication of WO1997003986A1 publication Critical patent/WO1997003986A1/ja

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to novel condensed triazole compounds having affinity for dopamine D4 (hereinafter referred to as D4 ; the dopamine receptor subtypes described below also conform to this abbreviated method) receptor and their radioactive substances.
  • D4 receptor blockers are used in the medical field as central nervous system agents, especially antipsychotics.
  • dopamine receptors can be classified into two receptor subtypes according to their ligand-binding properties and their relationship to adenylate cyclase [Nature 2003]. Vol. 227, p. 93 (1979)].
  • One is the D, receptor type, which activates adenylate cyclase via a stimulatory G protein to produce cyclic AMP
  • the other is the D, receptor type, which suppresses adenylate cyclase via an inhibitory G protein, resulting in cytotoxicity.
  • Haloperidol a typical antipsychotic , shows higher affinity for D2 receptors than for D4 receptors. [Nature, Vol. 350, p. 610 (1991), Trends in Pharmacological Sciences]. col Sc i.) Vol. 15, p. 264 (1994)]. Moreover, it has also been reported that the effective therapeutic plasma concentration of clozapine correlates with the affinity constant for the D4 receptor [Trends in Pharmacological Sciences]
  • selective D 4 receptor antagonists can be expected as antipsychotic drugs that have few extracorporeal side effects and are effective against both positive and negative symptoms.
  • D4 receptor antagonists in order to elucidate the relationship between the D4 receptor and the pathogenesis of diseases such as schizophrenia, it is desired to develop a radioactive substance that targets the D4 receptor. is not known.
  • the present invention provides a compound that exhibits selective and strong blocking action against D4 receptors, is more effective against negative symptoms and positive symptoms than conventional compounds, and has fewer side effects, and D4 .
  • the object is to provide radioactive substances (radioligands) with selective affinity for receptors.
  • a novel condensed triazole compound represented by the following general formula (1), an optical isomer, or a pharmaceutically acceptable salt thereof has a higher D4 receptor than a D2 receptor. It was found that the compound (1) has a selective and strong blocking effect on the body, and furthermore, the compound (1) shows not only positive symptoms such as hallucinations and delusions that are characteristic in the acute phase, but also emotional numbness and apathy. While it is effective against negative symptoms such as autism, it also reduces side effects such as extrapyramidal symptoms and endocrine abnormalities seen when conventional antipsychotics with D2 receptor antagonists are administered. The present inventors have completed the present invention by finding that it can be a useful antipsychotic drug.
  • the present invention relates to the following condensed triazol compounds, pharmaceutical compositions containing them, and uses thereof.
  • R 1 and R 2 may be the same or different, and each is hydrogen, halogen, cyano, nitro, amino, acylamino, carbamoyl, alkylcarbamoyl, alkoxycarbonyl, acyl, alkylamino, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, hydroxy, acyloxy , hydroxyalkyl, acyloxyalkyl, alkoxyalkyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkylsulfinyl or alkylsulfonyl;
  • W is methylene, a sulfur atom, SO, S02 , an oxygen atom or N— R3 (wherein R3 is hydrogen, alkyl, phenacyl, or optionally substituted arylalkyl or heteroarylalkyl ) and
  • X represents methylene, ethylene or vinylene
  • Y is absent or represents a linear or branched alkylene chain having 1 to 8 carbon atoms
  • Z is -NH2 , -NHR4 (wherein R4 is alkyl, cycloalkyl, optionally substituted arylalkyl, heteroarylalkyl or condensed heteroarylalkyl, or a substituent; represents aryl, heteroaryl or condensed heteroaryl which may be substituted), -N( R4 )( R5 ) (wherein R5 is alkyl, cycloalkyl, optionally substituted arylalkyl, heteroarylalkyl or condensed heteroarylalkyl, or optionally substituted aryl, heteroaryl or condensed heteroaryl, and R4 is as defined above. ), or cyclic amines of formula (a), (b) or (c)
  • cyclic amine -NN in formula (b) represents piperazine or homopiperazine, and the formula
  • the cyclic amine in (c) may have an additional oxygen atom in the ring.
  • A is absent or carbon represents a straight or branched alkylene chain having a number of 1 to 8
  • B is absent or represents a sulfur atom, an oxygen atom, carbonyl or hydroxymethyl
  • Re represents hydrogen, hydroxy, alkyl or alkoxy
  • R7 is hydrogen, optionally substituted aryl, heteroaryl or condensed heteroaryl, cycloalkyl, or optionally substituted arylalkyl, heteroarylalkyl or condensed heteroarylalkyl.
  • cyclic amine (a) is a cyclic amine represented by the following formula (2) (3), (4) (5) (6) or (7).
  • cyclic amine (b) is a cyclic amine represented by formula (8) or (9) below, an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable compound thereof. Soluble salt.
  • cyclic amine (c) is a cyclic amine represented by the following formula (10), (11) or (12); an optical isomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereofc
  • R 1 represents hydrogen, halogen, nitro, amino, acyl, alkylamino, alkyl or alkoxy;
  • R 2 represents hydrogen, halogen or alkoxy
  • W represents methylene, sulfur atom or oxygen atom
  • X represents methylene, ethylene or vinylene
  • Y is absent or represents a linear alkylene chain having 1 to 3 carbon chains
  • Z represents a cyclic amine represented by formula (a), (b) or (c); the condensed triabole compound according to (1), which is a condensed triazol compound, an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 1 and R 2 each represent hydrogen
  • W represents a methylene, sulfur or oxygen atom
  • X represents methylene, ethylene or vinylene
  • Y is absent or represents a linear alkylene chain with 1 to 3 carbon chains
  • Z is expressed by formula (2' ) or formula (8' ) PT/JP96/02004
  • A' is absent or represents a linear alkylene chain having 1 to 4 carbon atoms
  • B' is absent or represents carbonyl
  • R6 ' represents hydrogen
  • R7 ' represents optionally substituted aryl or heteroaryl.
  • a pharmaceutical composition comprising the condensed triazole compound described in (1), an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the present invention also relates to a radioactive condensed triazole compound represented by general formula ( ⁇ ) and uses thereof.
  • R 1 ' and R 2 ' may be the same or different and are each hydrogen, halogen, cyano, nitro, amino, acylamino, carbamoyl, alkyl carbamoyl, alkoxycarbonyl, acyl, alkylamino, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, hydroxy, acyloxy, hydroxyalkyl, acyloxyalkyl, alkoxyalkyl, alkyl, alkenyl, alkynyl or alkoxy,
  • W is methylene, oxygen atom or N—R 3 (wherein R 3 is hydrogen, alkyl, Nasyl, or optionally substituted arylalkyl or heteroarylalkyl. ) and
  • T indicates tritium
  • Y is absent or represents a linear or branched alkylene chain having 1 to 8 carbon atoms
  • Z is —NH 2 , —NHR 4 (wherein R 4 is alkyl, cycloalkyl, optionally substituted arylalkyl, heteroarylalkyl or condensed heteroarylalkyl, or substituted may be aryl, heteroaryl or condensed heteroaryl), -N( R4 )( R5 ) (wherein R5 is alkyl, cycloalkyl, or may have a substituent; arylalkyl, heteroarylalkyl or condensed heteroarylalkyl, or optionally substituted aryl, heteroaryl or condensed heteroaryl as defined above), or formula (a), (b) or formula (c) cyclic amine
  • cyclic amine -NN in formula (b) represents piperazine or homopiperazine, represented by formula (c)
  • the cyclic amine in may further have an oxygen atom in the ring, Orolysine, piperidine, 3,6-dihydro-2 ⁇ -pyridine or morpholine, solid and dotted lines indicate single or double bonds, and ⁇ is absent or has 1 carbon represents a straight or branched alkylene chain having 8 from , B is absent or represents a sulfur atom, an oxygen atom, carbonyl or hydroxy methyl, R 6 represents hydrogen, hydroxy, alkyl or alkoxy, R7 is hydrogen, optionally substituted aryl, heteroaryl or condensed heteroaryl, cycloalkyl, or optionally substituted arylalkyl, heteroarylalkyl or condensed heteroarylalkyl; show.
  • halogen in R1 , R2 , R1 ' and R2 ' means chlorine, bromine, fluorine and iodine.
  • Acylamino means acetylamino, benzoylamino, cyclohexylcarbonylamino, cyclob- ⁇ -pyrcarbonylamino and the like, and the acyl moiety includes alroyl having 2 to 5 carbon atoms, benzoyl, naphthoyl and the like, and 3 to 3 carbon atoms. Cyclohexylcarbonyl of 6 is preferred.
  • Alkylcarbamoyl means methylcarbamoyl, cetylcarbamoyl, propylcarbamoyl, butylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl
  • Alkoxycarbonyl means methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, tertiary butoxycarbonyl and the like, and the alkoxy moiety preferably has 1 to 4 carbon atoms.
  • Acyl means formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, pentanoyl, hexanoyl, octanoyl, etc., and includes alkanoyl having 1 to 8 carbon atoms, benzoyl, naphthoyl, and other valroyl, and nicotinoyl, thenoyl, furoyl, and other heteroaryl compounds.
  • Luponyl is preferred.
  • Alkylamino means methylamino, dimethylamino, cechilamino, diethylamino, propylamino, dipropylamino, etc.
  • the alkyl moiety preferably has 1 to 4 carbon atoms, and the amino group is substituted with 1 to 2 alkyl groups.
  • Aminoalkyl means aminomethyl, 2-aminoethyl, 3-aminobutyryl, 4-aminobutyl and the like, and the alkyl moiety preferably has 1 to 4 carbon atoms.
  • Alkylaminoalkyl means methylaminomethyl, dimethylaminomethyl, 2-(methylamino)ethyl, 2-(dimethylamino)ethyl and the like, and the alkyl moiety preferably has 1 to 4 carbon atoms.
  • Acyloxy means acetyloxy, propionyloxy, butyryloxy, benzoyloxy and the like, and the acyl moiety is preferably an alkanoyl having 2 to 5 carbon atoms.
  • Hydroxyalkyl means hydroxymethyl, 1- or 2-hydroxyethyl, 1-, 2- or 3-hydroxypropyl and the like, and the alkyl portion preferably has 1 to 4 carbon atoms.
  • Acyloxyalkyl means acetoxymethyl, 2-acetoxyhetyl, 3-acetoxybutyryl, propionyloxymethyl and the like, and the acyl moiety is preferably alkanoyl having 2 to 5 carbon atoms.
  • Alkoxyalkyl means methoxymethyl, ethoxymethyl, propoxymethyl, isopropoxymethyl, butoxymethyl, 2-methoxychetyl, 2-ethoxychetyl, 3-methoxypropyl, etc., and alkoxy having 1 to 4 carbon atoms is Substituted alkyl of 1 to 4 carbon atoms is preferred.
  • Alkyl means methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isopropyl, tertiary It represents butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, decyl, hexadecyl, octadecyl, etc., and ryukyl having 1 to 4 carbon atoms is preferred.
  • Alkenyl means vinyl, 1-propenyl, isopropenyl, etc., and preferably has 2 to 3 carbon atoms.
  • Alkynyl means echul and the like, and preferably has 2 to 3 carbon atoms.
  • Alkoxy means methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxyne, tertiary butoxy, pentyloxy, hexyloxy, heptyloxy, octyloxy and the like, preferably alkoxy having 1 to 4 carbon atoms.
  • Alkylthio in R 1 and R 2 means methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio and the like, and the alkyl moiety preferably has 1 to 4 carbon atoms.
  • Alkylsulfinyl means methylsulfinyl, ethylsulfinyl, propylsulfinyl, isopropylsulfinyl, butylsulfinyl and the like, and the alkyl moiety preferably has 1 to 4 carbon atoms.
  • Alkylsulfonyl means methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl and the like, and the alkyl moiety preferably has 1 to 4 carbon atoms.
  • alkyl for R 3 examples include those similar to alkyl for R 1 , R 2 , R 1 ' and R 2 '.
  • Phalylalkyl means benzyl, 1-phenylethyl, 2-phenylethyl, 3-phenylpropyl, 4-phenylbutyl, naphthylmethyl, 2-naphthylmethyl, 3-naphthylpropyl, 4-naphthylbutyl, diphenylmethyl, etc.
  • the moiety is preferably phenyl or naphthyl, and the alkyl moiety preferably has 1 to 4 carbon atoms.
  • Heteroarylalkyl means pyridylmethyl, pyridylethyl, furylmethyl, furylmethyl, furilethyl, thienylmethyl, thienylethyl, etc.
  • Heteroaryl is preferably pyridyl, furyl, or thenyl, and the alkyl moiety preferably has 1 to 4 carbon atoms.
  • Substituents for arylalkyl and heteroarylalkyl include halogen such as fluorine, chlorine, bromine and iodine; haloalkyl such as trifluoromethyl; Alkyl such as butyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, tertiary butoxy Alkoxy such as di, pentyloxy, hexyloxy, heptyloxy, and octyloxy are exemplified.
  • halogen such as fluorine, chlorine, bromine and iodine
  • haloalkyl such as trifluoromethyl
  • Alkyl such as butyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, tertiary butoxy Alkoxy such as di, pentyloxy, hexyloxy, heptyloxy, and octyloxy are
  • Linear or branched alkylene chains having 1 to 8 carbon atoms in Y are methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, heptamethylene, octamethylene, methylmethylene, dimethylmethylene.
  • 1-methylethylene, 2-methylethylene, 1,1-dimethylethylene, 2,2-dimethylethylene, ethylmethylene, diethylmethylene, 1-ethylethylene, 2-ethylethylene, 1-methyltrimethylene, 2-methyltrimethylene Methylene, 3-methyltrimethylene and the like can be mentioned, with methylene or ethylene being preferred.
  • Alkyl for R 4 and R 5 means methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isoptyl, tertiary butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, decyl, hexadecyl, octadecyl, etc. Preferred carbon atoms are The number is 1-4. Cycloalkyl means cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl and the like, and preferably has 3 to 6 carbon atoms.
  • Farylalkyl means benzyl, 1-phenylethyl, 2-phenylethyl, 3-phenylpropyl, 4-phenylbutyl, 1-naphthylmethyl, 2-naphthylmethyl, 3-naphthylpentyl, 4-naphthylbutyl, diphenylmethyl, etc.
  • the aryl moiety is preferably phenyl or naphthyl, and the alkyl moiety preferably has 1 to 4 carbon atoms.
  • Heteroarylalkyl means pyridylmethyl, 2-pyridylethyl, furylmethyl, 2-furylethyl, thienylmethyl, 2-thienylethyl, etc.
  • Heteroaryl means pyridyl, furyl, and thenyl, and the alkyl moiety has 1 to 4 carbon atoms. is preferred.
  • Paryl means phenyl, naphthyl, 2-indanyl and the like, with phenyl being preferred.
  • Heteroaryl means pyridyl, furyl, thienyl, pyrimidyl and the like, preferably pyridyl and pyrimidinyl.
  • Fused heteroaryl includes 1,4-benzodioxane-2-yl, 6-acetyl-3-ethyl-4,5,6,7-tetrahydrocheno[2,3-c]pyridine-2-yl, 1 , 2-benzoisothiazol-3-yl, 1, 2-benzoisothiazol-3-yl, indole benzo[b]furan-3-yl, benzo[b]thiophen-3-yl and the like, with 1,2-benzoisoxazol-3-yl being preferred.
  • Condensed heteroarylalkyl means indol-3-ylmethyl, 2-(indol-3-yl)ethyl, 3-(indol-3-yl)propyl, benzo[b]furan-3-ylmethyl, 2-(benzo [b]furan-3-yl)ethyl, benzo[b]thiophene-3-ylmethyl, 2-(benzo[b]thiophene-3-yl)ethyl, etc., and benzo[b]furan-3 -ylmethyl, benzo[b]thiophene-3-ylmethyl are preferred.
  • substituents include halogens of fluorine, chlorine, bromine and iodine, haloalkyl such as trifluoromethyl, alkyl such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, ptyl, isobutyl and tertiary butyl, methoxy, ethoxy, Alkoxy such as propoxy, isopropoxy, butoquine, isobutoxy, tertiary butoxy, pentyloxy, hexyloxy, heptyloxy and octyloxy, hydroxy, nitro, amino, methylamino and dimethylamino.
  • haloalkyl such as trifluoromethyl
  • alkyl such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, ptyl, isobutyl and tertiary butyl, methoxy, ethoxy
  • Alkoxy such as propoxy, isoprop
  • Cyclic amines of formula (a) in Z include the following.
  • Examples of ring-fused amines of formula (b) include: ⁇ N , day,
  • Cyclic amines of formula (c) include ⁇
  • the linear or branched alkylene chain having 1 to 8 carbon atoms in A includes methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, heptamethylene, octamethylene, methylmethylene, dimethylmethylene, 1-methylethylene, 2-methylethylene, 1, 1-dimethylethylene, 2,
  • 3-methyltrimethylene and the like can be mentioned, with methylene or ethylene being preferred.
  • Alkyl for R6 includes methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isoptyl, tertiary butyl and the like, preferably alkyl having 1 to 4 carbon atoms.
  • Alkoxy includes methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, tertiary butoxy and the like, with alkoxy having 1 to 4 carbon atoms being preferred.
  • aryl optionally substituted aryl, heteroaryl or condensed heteroaryl , cycloalkyl, optionally substituted arylalkyl, heteroaryl
  • roarylalkyl or condensed heteroarylalkyl include the same as those for R 4 and R 5 .
  • substituents include fluorine, chlorine, bromine, iodine halogen, haloalkyl such as trifluoromethyl, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isopropyl, tertiary Alkyl such as butyl, alkoxy such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoquine, isobutoxy, tertiary butoxy, pentyloquine, hexyloxy, heptyloxy, and octyloxy, hydroquine, nitro, amino, methylamino, dimethylamino, alkylsulfonyl (methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, butylsulfonyl, etc.),
  • R, and R b are the same or different and represent hydrogen or alkyl such as methyl, ethyl, propyl, butyl, isopropyl and isobutyl)' etc. is mentioned.
  • the ring E is a benzene ring
  • a thiophene ring represented by is preferred, and the former is particularly preferred as the thiophene ring.
  • R1 and R1 ' are hydrogen, halogen, nitro, amino, acyl (acetyl, propionyl, etc.), alkylamino (methylamino, ethylamino, etc.), alkyl (methyl , ethyl, propyl, isopropyl, butyl, etc.) or alkoxy (methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, etc.) are preferred, and R2 is hydrogen, halogen or alkoxy (methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, etc.). ) is preferred.
  • both R 1 and R 2 , R 1 ′ and R 2 ′ are hydrogen.
  • W is preferably methylene, a sulfur atom or an oxygen atom, particularly preferably an oxygen atom.
  • Y-Z Y is preferably absent or a linear alkylene chain having 1 to 4 carbon atoms, and Z is preferably a cyclic amine represented by formula (a), (b) or (c). Better stomach. Further, among the cyclic amines of formula (a), formula (2'), among the cyclic amines of formula (b), formula (8'), and among the cyclic amines of formula (c), formula (10')
  • aryl for R7 ' includes phenyl, naphthyl, or phenyl having 1 to 2 substituents such as halogen, methyl, trifluoromethyl, methoxy, nitro, amino and methylamino, and heteroaryl Examples include chenyl and the like.
  • Condensed heteroaryls include 1,2-benzoisoxazol-3-yl, benzo[b]furan-3-yl, having up to 3 substituents such as halogen, methyl, trifluoromethyl, methoxy, etc. 1,4-benzodioxane-2-yl, 6-acetyl-2-ethyl-4,5,6,7-tetrahydrocheno[2,3-c]pyridin-3-yl and the like.
  • the general formula (1) includes the following three modes of compound according to the definition of X.
  • Preferred compounds of general formula (1) are 3-(1-(2-(4-chlorophenyl)ethyl)piperidine-4-yl)-6,7-dihydro-5H-1,2,4-triazolo [3,4-a] [2] Benzazepines,
  • Pharmaceutically acceptable salts of compounds of general formula (1) include inorganic acids (hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, etc.) or organic acids (acetic acid, propionic acid, succinic acid, glycolic acid). , lactic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, maleic acid, fumaric acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid, ascorbic acid, etc.).
  • the compounds of general formula (1) and their pharmaceutically acceptable salts may exist in the form of hydrates or solvates, these hydrates and solvates are also included in the present invention. be.
  • the compound of general formula (1) has an asymmetric atom, it has at least two optical isomers. These optical isomers and their racemates are included in the present invention.
  • the compound of general formula (1) and the compound of the present invention included in general formula (1) can be synthesized by the following methods (1) to (18).
  • a compound of general formula (1) is obtained by reacting at room temperature to 200°C for 1 to 24 hours in the presence of a compound represented by:
  • a compound of general formula (13) is treated with a thionating agent such as phosphorus pentasulfide, Lawesson's reagent [2,4-bis(4 -methoxyphenyl)-1,3-dithia-2,4-diphosphethane-2,4-disulfide] and the like, at room temperature or at the reflux temperature of the solvent general formula (16)
  • a thionating agent such as phosphorus pentasulfide, Lawesson's reagent [2,4-bis(4 -methoxyphenyl)-1,3-dithia-2,4-diphosphethane-2,4-disulfide] and the like
  • a compound represented by is obtained.
  • This compound is represented by the general formula ( A compound of general formula (1) is obtained by reacting at room temperature to 200 eC for 1 to 24 hours in the presence of the compound represented by 15).
  • the compound of general formula (16) is treated with benzyl chloride, p-nitrobenzyl chloride, methyl iodide in a suitable solvent that does not inhibit the reaction (tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, water or a mixed solvent thereof, etc.) etc., in the presence of a base such as potassium hydroxide or lithium tertiary butoxide at room temperature or the reflux temperature of the solvent for ⁇ ⁇ 24 hours to give the general formula (17)
  • R8 represents methyl, benzyl, ⁇ -nitrobenzyl, etc., and other symbols are as defined above.
  • a compound represented by is obtained. This compound is dissolved in a suitable solvent (methanol, ethanol, butanol, ethylene glycol, N-methyl-2-pyrrolidone, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, or any mixed solvent thereof).
  • the compound of general formula (1) is obtained by reacting it with the compound of formula (15) at room temperature or at the reflux temperature of the solvent for 1 to 24 hours.
  • G1 represents chlorine, bromine, iodine, methanesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy, etc., and R4 has the same definition as above);
  • a base such as triethylamine, pyridine, dimethylaminopyridine, or the like, under ice-cooling or at room temperature for 1 to 24 hours, a reaction of the general formula (20) 0 ⁇
  • G2 represents chlorine, bromine, iodine, methanesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy, etc.
  • R5 has the same definition as above.
  • G 3 is chlorine, bromine, iodine, methanesulfonyloxy, p-toluene Rulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy and the like are shown, and other symbols are as defined above.
  • a compound represented by the general formula (26) in the presence of a base such as potassium carbonate, sodium hydroxide, triethylamine, pyridine or dimethylaminopyridine under ice cooling or at room temperature for 1 to 24 hours.
  • a base such as potassium carbonate, sodium hydroxide, triethylamine, pyridine or dimethylaminopyridine
  • R 11 represents optionally substituted aryl or heteroaryl
  • m indicates a number from 1 to 7.
  • a tertiary amine such as triethylamine, 1,3-dicyclohexylcarbodiimide, 1-ethyl-3-(3-dimethylaminobutopyl)carbodiimide, cyanophosphonic acid
  • a compound represented by is obtained.
  • a reactive derivative (acid chloride, acylimidazole, etc.) of the compound of general formula (28)
  • the reaction is carried out in an appropriate solvent (tetrahydrofuran, dichloromethane, chloroform, benzene, etc.) that does not inhibit the reaction.
  • the reaction proceeds under ice-cooling or at room temperature for 1 to 24 hours in the presence of a tertiary amine such as triethylamine or pyridine in a solvent such as benzene or any mixed solvent thereof.
  • a suitable solvent tetrahydrofuran, diethyl ether, toluene or or any mixed solvent thereof
  • a reducing agent such as lithium aluminum hydride or borane
  • a reduction reaction is carried out at room temperature for 1 to 24 hours from -78 to obtain the general formula (31)
  • a compound represented by is obtained.
  • an appropriate solvent methylene chloride, chloroform, dichloroethane, etc.
  • a base such as triethylamine, p-toluenesulfonyl chloride or methanesulfoyl chloride
  • a suitable dehydrogenating agent such as potassium carbonate, pyridine, or triethylamine
  • a solvent that does not inhibit the reaction such as methylene chloride, chloroform, dichloroethane, tetrahydrofuran, diethyl ether, or any mixed solvent thereof.
  • the starting compounds used in the above methods can be synthesized by the following method.
  • R 9 represents a protecting group that is not affected by the reaction, such as a tertiary butoxycarbonyl group or a benzyloxycarbonyl group. Other symbols are as defined above.
  • the compound of general formula (18) can be obtained by deprotecting the compound of general formula (42) according to a conventional method by reacting with a suitable acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, trifluoroacetic acid, etc. .
  • a suitable acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, trifluoroacetic acid, etc.
  • a compound of general formula (14), (16) or (17) is dissolved in an appropriate solvent (methanol, ethanol, butanol, ethylene glycol, N-methyl-2-pyrrolidone, 1, 3-dimethyl-2-imidazolidinone or any mixed solvent thereof), general formula (43) or (44)
  • R 9 represents a protective group that does not affect the reaction, such as a tertiary butoxycarbonyl group or a benzyloxycarbonyl group. Other symbols are as defined above.
  • the compound of general formula (23) or general formula (24) is prepared by treating the compound of general formula (45) or (46) with an appropriate acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, It can be obtained by deprotecting with the action of refluoroacetic acid or the like.
  • R 10 represents a protective group that does not affect the reaction, such as a methoxymethyl group, a tetrahydrovilanyl group, and a triethylsilyl group. Other symbols are as defined above.
  • R'' and R2 ' are the same or different and are hydrogen, halogen, cyano, nitro, amino, azilamino, carbamoyl, alkyl carbamoyl, alkoxycarbonyl, acyl, alkylamino, aminoalkyl, alkylaminoalkyl , hydroxy, acyloxy, hydroxyalkyl, acyloxyalkyl, alkoxyalkyl, alkyl, alkenyl, alkynyl or alkoxy, W is methylene, an oxygen atom or N— R3 (wherein R3 is hydrogen, alkyl, phenacyl, or optionally substituted arylalkyl or heteroarylalkyl), and other symbols are as defined above. ]
  • a suitable solvent that does not inhibit the reaction methanol, ethanol, isopropyl alcohol, ethyl acetate, water, acetic acid, sodium hydroxide aqueous solution, or any mixed solvent thereof
  • a suitable reduction catalyst Platinum, palladium, nickel, rhodium, ruthenium, and catalysts adsorbed on carriers, etc.
  • G1 represents chlorine, bromine, iodine, methanesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy, etc., and R4 is as defined above.
  • G2 represents chlorine, bromine, iodine, methanesulfonyloxy, ⁇ -toluenesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy, etc.
  • R5 is as defined above.
  • a compound represented by the general formula (52) in the presence of a base such as triethylamine, pyridine, or dimethylaminopyridine under ice cooling or at room temperature for 1 to 24 hours.
  • a base such as triethylamine, pyridine, or dimethylaminopyridine
  • G3 represents chlorine, bromine, iodine, methanesulfonyloxy, ⁇ -toluenesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy, etc., and other symbols are as defined above.
  • a compound represented by the general formula (55) in the presence of a base such as potassium carbonate, sodium hydroxide, triethylamine, pyridine or dimethylaminopyridine under ice cooling or at room temperature for 1 to 24 hours.
  • a base such as potassium carbonate, sodium hydroxide, triethylamine, pyridine or dimethylaminopyridine
  • a suitable solvent tetrahydrofuran, (dichloromethane, dimethylformamide, or any mixed solvent thereof), general formula (28)
  • R 11 represents optionally substituted aryl or heteroaryl, and m represents a number from 1 to 7.
  • reaction is carried out in an appropriate solvent (tetrahydrofuran, dichloromethane, chloroform, benzene, etc.) that does not inhibit the reaction. or any mixed solvent thereof) in the presence of a tertiary amine such as triethylamine or pyridine under ice cooling or at room temperature for 1 to 24 hours.
  • an appropriate solvent tetrahydrofuran, dichloromethane, chloroform, benzene, etc.
  • a compound represented by is obtained.
  • the compound of general formula (61) is treated with p-toluenesulfonyl chloride or methanesulfonyl chloride in the presence of a base such as triethylamine in a suitable solvent (methylene chloride, chloroform, dichloroethane, etc.) that does not inhibit the reaction.
  • a base such as triethylamine
  • a suitable solvent methylene chloride, chloroform, dichloroethane, etc.
  • a compound such as potassium carbonate, pyridine, triethylamine, etc.
  • Pharmaceutically acceptable salts of the compound of general formula (1) include acid addition salts with inorganic acids or organic acids. acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, etc.), organic acids (acetic acid, propionic acid, succinic acid, glycolic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, maleic acid, fumaric acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-Toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid, ascorbic acid, etc.) can be treated to form a salt.
  • the compound of the present invention thus obtained can be isolated and purified by conventional methods such as recrystallization and column chromatography.
  • the resulting product when the resulting product is a racemate, it can be resolved into the desired optically active form, for example, by fractional recrystallization of a salt with an optically active acid, or by passing through a column filled with an optically active carrier. can be done. Individual diastereomers can be separated by means of fractional crystallization, chromatography and the like. These can also be obtained by using optically active starting compounds. Stereoisomers can also be isolated by recrystallization, column chromatography, and the like.
  • the compounds, optical isomers, or pharmaceutically acceptable salts thereof of the present invention are D4 receptor antagonists that have a selective and strong blocking action on D4 receptors, and thus can reduce not only positive symptoms but also negative symptoms. It is a useful antipsychotic drug that also shows effects on symptoms. In addition, it is expected as an antipsychotic drug that alleviates the side effects such as extraphysical symptoms and endocrine abnormalities seen when conventional antipsychotic drugs with D2 receptor antagonism are administered. In addition, since the compounds of general formula (1) have high affinity and selectivity for D4 receptors, radioactive substances (radioligands) of these compounds are industrially used as selective radioligands for D4 receptors. It is a highly useful compound.
  • the radioligands of the general formula ( ⁇ ) are prepared from membrane fractions (cerebral cortex, hippocampus, striatum, etc.) of human or animals (mouse, rat, guinea pig, dog, monkey, etc.). D4 receptor binding using D4 receptor-expressing cells cloned from humans and other animals or membrane fractions prepared from various parts of the body. The test method can be used to screen for compounds that have affinity for the D4 receptor.
  • autoradiography labeled with D4 receptors enables us to know the distribution and number of D4 receptors in humans or animals, or changes in the number of D4 receptors in the brains of schizophrenic patients.
  • the compound of the present invention is combined with a pharmaceutically acceptable carrier (excipient, binder, disintegrant, flavoring agent, flavoring agents, emulsifiers, diluents, solubilizers, etc.) and pharmaceutical compositions or preparations (tablets, pills, capsules, granules, powders, syrups, emulsions, elixirs, suspensions) , solutions, injections, drops, suppositories, etc.) can be administered orally or parenterally.
  • a pharmaceutically acceptable carrier excipient, binder, disintegrant, flavoring agent, flavoring agents, emulsifiers, diluents, solubilizers, etc.
  • pharmaceutical compositions or preparations tablettes, pills, capsules, granules, powders, syrups, emulsions, elixirs, suspensions
  • solutions injections, drops, suppositories, etc.
  • Pharmaceutical compositions can be formulated according to conventional methods
  • parenteral administration includes subcutaneous injection, intravenous injection, intramuscular injection, intraperitoneal injection, drip infusion, and the like.
  • injectable preparations such as sterile injectable aqueous or oleaginous suspensions, can be prepared according to the known art using suitable dispersing or wetting agents and suspending agents. can.
  • the sterile injectable preparation may also be a sterile injectable solution or suspension in a non-toxic parenterally administrable diluent or solvent such as an aqueous solution.
  • Vehicles or solvents that can be used include water, Ringer's solution, isotonic sodium chloride solution, and the like.
  • sterile non-volatile oils can also be used as a normal solvent or suspending medium.
  • any non-volatile oil or anti-fat can be used.
  • natural or synthetic or semi-synthetic fatty oils or fatty acids can be used, and natural or synthetic or semi-synthetic mono-, di- or triglycerides.
  • Suppositories for rectal administration consist of the drug and suitable non-irritating excipients, such as cocoa butter and polyethylene glycols, which are solid at normal temperature but liquid at the temperature of the intestinal tract. It can be produced by mixing with something that melts and releases the drug.
  • Solid dosage forms for oral administration include those described above, such as powders, granules, tablets, pills, and capsules.
  • the active ingredient compound is combined with at least one additive such as sucrose, lactose, cellulose sugar, mannitol, maltitol, dextran, starches, agar, alginates, chitins, chitosans, It can be mixed with pectins, tragacanth gums, gum arabic, gelatins, collagens, casein, albumin, synthetic or semi-synthetic polymers or glycerides.
  • Such dosage forms can also contain further additives as usual, for example inert diluents, lubricants such as magnesium stearate, preservatives such as parabens, sorbins, etc., ascorbine.
  • Antioxidants such as acids, monotocofurol and cysteine, disintegrants, binders, thickeners, buffers, sweetening agents, flavoring agents, perfumes and the like. Tablets and pills can also be manufactured with an enteric coating.
  • Liquid formulations for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, syrups, elixirs, suspensions, solutions and the like, which contain inert diluents commonly used in the art, such as water. You can stay.
  • Dosage may vary depending on age, body weight, general health, sex, diet, time of administration, method of administration, rate of excretion, combination of drugs, degree of medical condition being treated in the patient at the time, or other factors. It can be determined in consideration of factors.
  • the compound of the present invention, its optical isomer or its pharmaceutically acceptable salt can be used safely with low toxicity, and its daily dose depends on the condition and body weight of the patient, the type of compound, and the route of administration. For example, parenterally subcutaneously, intravenously, intramuscularly or intrarectally, about 0.
  • AZB preferably 0.01-20 mg Z people administered on Z days, or orally about 0.01 to 15 mg/day, preferably 0.1 to 100 mg
  • FIG. 1 shows part of the DNA sequences of D4.2 and D4.5.
  • FIG. 2 shows part of the base sequences of DNAs of D4.2 and D4.5, which follows FIG.
  • FIG. 3 shows part of the base sequences of DNAs of D4.2 and D4.5, which follows FIG.
  • FIG. 4 shows part of the base sequences of DNAs of D4.2 and D4.5, which follows FIG.
  • FIG. 5 shows part of the DNA base sequences of D4.2 and D4.5, and shows the part following FIG.
  • FIG. 6 shows part of the base sequences of DNAs of D4.2 and D4.5, which follows FIG.
  • FIG. 7 shows part of the base sequences of DNAs of D4.2 and D4.5, which follows FIG.
  • the present compound can also be obtained by reacting hetetralone with hydroxylamine and subjecting the resulting oxime compound to a Beckmann rearrangement reaction.
  • 2,3-dihydro-7,8-dimethoxy4H-1,4-4H-1,4- was obtained by carrying out the same reaction and treatment as in Synthesis Example 2 using 6,7-dimethoxychromanone, sodium azide and concentrated sulfuric acid. Benzoxazepine-5-one is obtained.
  • 2,3-dihydro-1-methyl-4H-1,4-benzodiazepine-5- was obtained by carrying out the same reaction and treatment as in Starting Material Synthesis Example 20 using aluminum chloride, methyl N-methylanthranilate and aziridine. On is obtained.
  • Raw Material Synthesis Example 22 0.97 g of the 2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzozepine-1-one obtained in Raw Material Synthesis Example 1 and 1.33 g of the Lawess0n reagent were added to a 30 mL solution. The l toluene solution was heated to reflux for 3-4 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was treated with an aqueous sodium hydrogencarbonate solution, the organic layer was extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained solid was recrystallized from toluene to obtain 1.1 g of 2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-1-thione.
  • Example 2 2,3-dihydro-7-methoxy-4H-1,4-benzothiazepine-5-thione is obtained by the same reaction and treatment as in 2.
  • Raw material synthesis example 4 9 After dissolving 3.8 g of 2,3-dihydro-4H-1,4-benzothiazepine-5-thione obtained in Starting Material Synthesis Example 28 in a mixed solvent consisting of 30 ml of water and 30 ml of tetrahydrofuran, , 2.1 g of potassium hydroxide and 3.4 g of methyl iodide were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After completion of the reaction, the reaction mixture was treated with water, and the organic layer was extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • 5-Methylthio-1,4-benzothiazepine is obtained by carrying out the same reaction and treatment as in Starting Material Synthesis Example 22 using methyl iodide and lithium hydroxide.
  • lactam form obtained in the above raw material synthesis example as a starting material, it is well known in organic chemistry.
  • the lactam derivatives described in Starting Material Synthesis Examples 79-91 are obtained by chemically modifying the thiophene ring by chemical reactions such as halogenation, Mannich reaction, Friedel-Crafts reaction, and the like.
  • Example 1 Using the 2,3-dihydro-5-methylthio-1,4-benzothiazepine and 1-(tertiary-butoquincarbonyl)-piperidine-4-carbohydrazide obtained in Starting Material Synthesis Example 49, Example 1 and 3-(Piperidine-4-yl)-1,2,4-triazolo[4,3-d][1,4]benzothiazepine can be obtained by similar reaction and treatment.
  • Example 6 Using 1-benzyl-2,3-dihydro-5-methylthio-1,4-benzodiazepine and 1-(tertiary-butoxycarbonyl)piveridine-4-carbohydrazide obtained in 2, Example 1 7-Benzyl-3-(piperidine-4-yl)-1,2,4-triazo[4,3-d][1,4]benzodiazepine is obtained by the same reaction and treatment as in .
  • Example 1 2 2.4 g of 2,3-dihydro-5-methylthio-1,4-benzoxazepine obtained in Starting Material Synthesis Example 44 and 1-(2-(4-chlorophenyl)ethyl)piperidine-4-carbohydrate 3.8 g of hydrazide was added to 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone 10 Om 1 and stirred at 280 for 2-3 hours. The reaction mixture was treated with water, and the organic layer was extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • reaction solution was treated with an aqueous sodium hydrogencarbonate solution, the organic layer was extracted with chloroform, washed with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. Next, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform:methanol-30:1) to give methanesulfonic acid'2-(5,6-dihydrogen 6.5 g of 1,2,4-triazolo[4,3-d][1,4]benzoxazepine-3-ethyl ester were obtained. Melting point 141-142. C.
  • Methanesulfonic acid obtained in Example 36 2-(5,6-dihydro-1,2 4-triazolo[4,3-d][1,4]benzoxazepin-3-yl)ethyl ester 0.7 g, 4-(3-trifluoromethylphenyl)piperazine.1 1.0 g of hydrochloride, 2 g of potassium carbonate and 1 g of potassium iodide were added to 20 ml of dimethylformamide and heated with stirring at 70° C. for 2 to 3 hours. After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure, and an aqueous potassium carbonate solution was added to the resulting residue.
  • Methanesulfonic acid 2-(5,6-dihydro-1,2,4-triazolo[4,3-d][1,4]benzoxazepin-3-yl) obtained in Example 36 0.7 g of ethyl ester, 0.5 g of 4-benzhydrylpiperazine and 1 g of potassium carbonate were added to 20 ml of dimethylformamide, and the mixture was heated and stirred at 70°C for 2 to 3 hours. After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure, and an aqueous potassium carbonate solution was added to the resulting residue. The organic layer was extracted with chloroform, washed with water, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Methanesulfonic acid 2-(5,6-dihydro-1,2,4-triab[4,3-d][1,4]benzoxazepine-3-yl )-ethyl ester 0.7 g, 6-fluoro-3-(piperidine-4-yl)benzo[d]isoxazol-1 hydrochloride 0.5 g and potassium carbonate 1 g were dissolved in 20 ml of dimethylformamide. After completion of the reaction, the solvent was evaporated under reduced pressure, an aqueous solution of sodium carbonate was added to the resulting residue, and the organic layer was extracted with chloroform.
  • Methanesulfonic acid 2-(5,6-dihydro-1,2,4-triazolo[4,3-d][1,4]benzoxazepine-3-yl) obtained in Example 36 0.7 g of ethyl ester, 0.3 g of 4-phenylbiperazine and 1 g of potassium carbonate were added to 20 ml of dimethylformamide, and the mixture was heated and stirred at 70°C for 2 to 3 hours. After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure, and an aqueous potassium carbonate solution was added to the resulting residue. The organic layer was extracted with chloroform, washed with water, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and isopropyl ether was added to the resulting residue to crystallize it.
  • Methanesulfonic acid 2-(5,6-dihydro-1,2,4-triab[4,3-d][1,4]benzoxazepin-3-yl) obtained in Example 36 Add 0.7 g of ethyl ester, 0.4 g of 4-(2-methoxyphenyl)piperazine and 1 g of potassium carbonate to 20 ml of dimethylformamide and stir at 70°C for 2-3 hours. Time heating Stirred. After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure, and an aqueous potassium carbonate solution was added to the resulting residue. The organic layer was extracted with chloroform, washed with water, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Methanesulfonic acid 2-(5,6-dihydro-1,2,4-triazolo[4,3-d][1,4]benzoxazepin-3-yl) obtained in Example 36 Dimethyl ester 0.7 g, 4-benzylpiperazine 0.5 g, potassium carbonate 1 g Add 20 ml of methylformamide and 70. The mixture was heated and stirred at C for 2-3 hours. After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure, and an aqueous potassium carbonate solution was added to the resulting residue. The organic layer was extracted with chloroform, washed with water, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Methanesulfonic acid obtained in Example 36 2-(5,6-dihydro-1,2,4-triazolo[4,3-d][1,4]benzoxazepin-3-yl ) 0.7 g of ethyl ester, 0.5 g of 1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-one, 1 g of lium carbonate and 20 mL of dimethylformamide. 1, and heated and stirred at 70°C for 2 to 3 hours. After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure, and an aqueous potassium carbonate solution was added to the resulting residue. The organic layer was extracted with chloroform, washed with water, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Methanesulfonic acid 2-(5,6-dihydro-1,2,4-triazolo[4,3-d][1,4]benzoxazepin-3-yl) obtained in Example 36 20 ml of a dimethylformamide solution containing 0.6 g of ethyl ester, 0.4 g of 4-(4-fluorophenyl)piperazine and 1.0 g of potassium carbonate. The mixture was heated and stirred at C for 2-3 hours. After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure, and an aqueous potassium carbonate solution was added to the resulting residue. The organic layer was extracted with chloroform, washed with water, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Methanesulfonic acid 2-(5,6-dihydro-1,2,4-triazolo[4,3-d][1,4]benzoxazepine-3-yl) obtained in Example 36 0.7 g of ethyl ester, 0.3 g of 4-phenylbiperidine and 1 g of potassium carbonate were added to 20 ml of dimethylformamide, and the mixture was heated and stirred at 70°C for 2 to 3 hours. After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure, and an aqueous potassium carbonate solution was added to the resulting residue. The organic layer was extracted with chloroform, washed with water, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Methanesulfonic acid 2-(5,6-dihydro-1,2,4-triazolo[4,3-d][1,4]benzoxazepin-3-yl) obtained in Example 36 0.7 g of ethyl ester, 0.45 g of 4-(2,3-dichlorophenyl)piperazine, 1 g of sodium carbonate were added to 20 ml of dimethylformamide and stirred at 70°C. Heated and stirred for 2 to 3 hours. After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure, and an aqueous potassium carbonate solution was added to the resulting residue. The organic layer was extracted with chloroform, washed with water, and dried over anhydrous magnesium sulfate.

Landscapes

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Description

明細書
縮合トリアゾール化合物
技術分野
本発明はドパミン D4 (以下、 D4 という。 以降に述べるドパミン受容体サブ タイプについてもこの略法に準ずる。 ） 受容体に親和性を有する新規な縮合トリ ァゾール化合物およびその放射性活性物質に関する。 D4 受容体遮断薬は中枢用 剤、 特に抗精神病薬として医療の分野で用いられる。
背景技術
D4 受容体に親和性を有する中枢用剤について、 たとえば以下のような特許出 願が公開されている。 国際特許出願公開 WO 9 4 1 0 1 6 2号、 WO 9 4 2 1 6 3 0号、 WO 9 4Z2 1 6.2 6号には、 D4 受容体に親和性を有する三環系 ヘテロ芳香族化合物類が開示され、 国際特許出願公開 WO 9 4/2 1 6 2 7号、 WO 9 4/2 1 6 2 8号、 W09 4 2 4 1 0 5号には、 D4 受容体に親和性を 有するインドール誘導体などが開示され、 国際特許出願公開 WO 9 4 / 2 0 4 5 9号、 "WO 94Z20 4 9 7号には、 D4 受容体に親和性を有するピロピリジン 誘導体などが開示され、 国際特許出願公開 WO 9 4/2 1 6 1 5号、 WO 9 4 2 2 8 3 9号には、 D4 受容体に親和性を有するベンズイミダブール誘導体など が開示されている。 また、 国際特許出願公開 WO 9 4 /1 0 1 4 5号、 WO 9 4 /2 0 4 7 1号には、 それぞれ D4 受容体に親和性を有するピラゾール誘導体お よびキノロン誘導体などが開示されている。
精神分裂病を適応疾患とする抗精神病薬は、 そのほとんどが脳内神経伝達物質 の一つであるドパミンの受容体遮断という共通の薬理作用を有し、 特に強力な D2 受容体遮断作用を示している。 これらの薬物 （定型抗精神病薬） は、 精神分裂病 の急性期に特徴的な幻覚、 妄想などを中心とした陽性症状に対しては有効性を示 すが、 感情鈍麻や無為、 自閉などの陰性症状にはほとんど効果を示さないことが 指摘されている。 また、 急性的な投与および長期連用したときに発現する維体外 路症状 （遅発性ジスキネジァ、 急性ジストニア、 ァカシジァなど） や内分泌異常 /
(高プロラクチン血症など） などの副作用は重大な問題となっている。
ドパミン受容体は、 従来薬理学的手法によりリガンド結合の性質、 アデニル酸 シクラ一ゼへの連関形態から 2つの受容体サブタイプに分類されることが認めら れていた [ネイチヤー （Na t u r e) 第 227巻、 93頁 （1 979) ] 。 す なわち、 促進性 Gタンパク質を介してアデ二ル酸シクラーゼを賦活してサイクリ ック AMPを産生する D, 受容体型と、 抑制性 Gタンパク質を介してアデニル酸 シクラ一ゼを抑制し、 サイクリック AMPの産生を抑制する D2 受容体型である。 しかし、 近年の分子生物学の革命的な発展に伴って、 ドパミン受容体は 5つの異 なる遺伝子がクローニングされ、 ファミリーに属する D, 、 D5 受容体と、 D2 ファミ リーに属する D2 、 D3 、 D4 受容体に分類されることが明らかにな つた [トレンズ .イン . ファーマコロジカル ·サイェンシズ （Tr end s i n Pha rma c o l Sc i. ) 第 1 5巻、 264頁 （1 994) ] 。
定型抗精神病薬であるハロペリ ドールは D4 受容体より D2 受容体に高い親和 性を示すが、 錐体外路系副作用が少なく陰性症状にも有効なクロザピンは D2 受 容体より D4 受容体に 1 0倍高い親和性を示すことが報告されている [ネィチヤ 一 （Na t u r e) 第 350巻、 6 1 0頁 （1 99 1) 、 トレンズ ·イン ' ファ 一マコロジカル ·サイエンシズ （T r e n d s i n Pha rma c o l Sc i. ) 第 1 5巻、 264頁 （1 994) ] 。 しかも、 クロザピンの有効治療 血漿中濃度は D4 受容体への親和性定数と相関することも報告されている [トレ ンズ ·イン ' ファーマコロジカル ·サイェンシズ （Tr en d s i n
Pha rma c o l Sc i. ：) 第 1 5巻、 264頁 （1 994) ] 。 また、 精 神分裂病患者の死後脳を用いた結合試験の結果、 D4 受容体が正常人に比べ 6倍 も増加していたとの報告もある [ネイチヤー （Na t u r e) 第 365巻、 44 1頁 （1 993 ) ] 。 したがって、 D4 受容体が精神分裂病の病因、 あるいは治 療薬の作用部位に関わっている可能性が高いと考えられる。 さらに、 ドパミン受 容体の脳内分布にもサブタイプ間で差が認められ、 D2 受容体は線条体に最も多 いのに対して、 D4 受容体は情動機能を司る大脳皮質前頭葉に最も多く存在する ことが明らかになつている。 これらのことから、 選択的な D 4 受容体アン夕ゴニ ストは維体外路系副作用が少なく陽性および陰性症状にも有効な抗精神病薬とし て期待できる。 また、 D 4 受容体と分裂病などの疾患の病因との関連を解明する ためにも D 4 受容体を標的とする放射性活性物質の出現が望まれているが、 これ までにそのような物質は知られていない。
発明の開示
本発明は、 D 4 受容体に対して選択的で強い遮断作用を示し、 従来の化合物に 比べて陰性症状および陽性症状に対してより有効であり、 副作用の少ない化合物 を提供することおよび D 4 受容体に選択的な親和性を有する放射性活性物質 （ラ ジォリガンド） を提供することを目的とする。
本発明者等は鋭意検討を行った結果、 下記の一般式 （ 1 ) により表される新規 縮合トリアゾール化合物、 光学異性体またはその医薬上許容しうる塩が、 D 2 受 容体よりも D 4 受容体に対し選択的かつ強い遮断作用を有することを見出し、 さ らに、 該化合物 （ 1 ) が急性期に特徵的な幻覚、 妄想などを中心とした陽性症伏 のみならず、 感情鈍麻や無為、 自閉などの陰性症状に対しても効果を発揮する一 方、 D 2 受容体拮抗作用を有する従来の抗精神病薬を投与した場合に見られる錐 体外路症状や内分泌異常といった副作用が柽減された有用な抗精神病薬になり得 ることを見出して、 本発明の完成に至った。
すなわち、 本発明は以下に示す縮合トリァゾ一ル化合物、 それを含む医薬組成 物およびその用途に関する。
①一般式 ( 1 )
( 1 )
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000006_0001
で表されるチオフヱンまたはベンゼンを示し、
R 1 および R 2 は同一または異なっていてもよく、 それぞれ水素、 ハロゲン、 シァノ、 ニトロ、 ァミノ、 ァシルァミノ、 力ルバモイル、 アルキル力ルバモイル、 アルコキシカルボニル、 ァシル、 アルキルァミノ、 アミノアルキル、 アルキルァ ミノアルキル、 ヒドロキシ、 ァシルォキシ、 ヒドロキシアルキル、 ァシルォキシ アルキル、 アルコキシアルキル、 アルキル、 アルケニル、 アルキニル、 アルコキ シ、 アルキルチオ、 アルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニルを示し、
Wはメチレン、 硫黄原子、 S O、 S 02 、 酸素原子または N— R 3 (式中、 R 3 は水素、 アルキル、 フエナシル、 または置換基を有してもよいァリールアルキル もしくはヘテロァリールアルキルを示す。 ） を示し、
Xはメチレン、 エチレンまたはビニレンを示し、
Yは存在しないか、 または炭素数 1から 8個を有する直鎖または分技鎖状ァル キレン鎖を示し、
Zは一 NH 2、 - NH R 4 (式中、 R 4 はアルキル、 シクロアルキル、 置換基 を有してもよいァリールアルキル、 ヘテロァリールアルキルもしくは縮合へテロ ァリールアルキル、 または置換基を有してもよいァリール、 ヘテロァリールもし くは縮合へテロアリールを示す。 ）、 一 N (R 4 ) (R 5 ) (式中、 R 5 はアル キル、 シクロアルキル、 置換基を有してもよいァリールアルキル、 ヘテロァリー ルアルキルもしくは縮合へテロァリールアルキル、 または置換基を有してもよい ァリール、 ヘテロァリールもしくは縮合へテロァリールを示し、 R 4 は前記と同 義。 ） 、 または式 （a ) 、 （b ) もしくは （c ) の環状アミン
Figure imgf000007_0001
(a) (b) (c)
(式中、 式 （a ) 中の環状アミン は環中にさらに酸素原子を有し
Figure imgf000007_0002
ていてもよく、 ピロリジン、 ピぺリジンまたはモルホリンを示し、 式 （b ) 中の 環状アミン 一 N N はピペラジンまたはホモピぺラジンを示し、 式
( c ) 中の環状ァミン は環中にさらに酸素原子を有していてもよ
Figure imgf000007_0003
く、 ピロリジン、 ピぺリジン、 3 , 6—ジヒドロー 2 H—ピリジンまたはモルホ リンを示し、 実線と点線で表される結合は単結合または二重結合を示し、 Aは存 在しないか、 または炭素数 1から 8個を有する直鎖または分技鎖状アルキレン鎖 を示し、 Bは存在しないか、 または硫黄原子、 酸素原子、 カルボニルもしくはヒ ドロキシメチルを示し、 R e は水素、 ヒドロキシ、 アルキルまたはアルコキシを 示し、 R 7 は水素、 置換基を有してもよいァリール、 ヘテロァリールもしくは縮 合へテロァリール、 シクロアルキル、 または置換基を有してもよいァリールアル キル、 ヘテロァリールアルキルもしくは縮合へテロァリールアルキルを示す。 ） を示す。 〕
により表される縮合トリアゾ一ル化合物、 その光学異性体またはその医薬上許容 しうる塩。
②一般式 （1) の Zにおいて、 環状アミン （a) が、 下記式 （2) （3) 、 ( 4) （5) (6) または （7) で表される環状アミンである①記載の縮合ト リアゾール化合物、 その光学異性体またはその医薬上許容しうる塩。
Figure imgf000008_0001
(式中の各記号は前記と同義）
③一般式 （1) の Ζにおいて、 環状アミン （b) が、 下記式 （8) または （9) で表される環状ァミンである①記載の縮合トリアゾール化合物、 その光学異性体 またはその医薬上許容しうる塩。
Figure imgf000008_0002
(8) (9)
(式中の各記号は前記と同義）
④一般式 （1) の Zにおいて、 環状アミン （c) が、 下記式 （1 0) 、 （1 1) または （1 2) で表される環状ァミンである①記載の縮合トリアブール化合物、 その光学異性体またはその医薬上許容しうる塩 c
Figure imgf000009_0001
Ά 'Λ'' 、 •Rt>7
(10) (11) (12)
(式中の各記号は前記と同義）
⑤一般式 （1) において、
R1 は水素、 ハロゲン、 ニトロ、 ァミノ、 ァシル、 アルキルァミノ、 アルキル またはアルコキシを示し；
R2 は水素、 ハロゲンまたはアルコキシを示し
Wはメチレン、 硫黄原子または酸素原子を示し
Xはメチレン、 エチレンまたはビニレンを示し
Yは存在しな 、か、 または炭素鎖 1から 3個を有する直鎖状ァルキレン鏆を示 し；
Zは式 （a) 、 （b) または （c) により表される環状アミンを示す； 縮合トリアゾ一ル化合物である①記載の縮合トリアブール化合物、 その光学異性 体またはその医薬上許容しうる塩。
⑥一般式 （ 1 ) において、
R1 および R2 はそれぞれ水素を示し；
Wはメチレン、 硫黄原子または酸素原子を示し；
Xはメチレン、 エチレンまたはビニレンを示し；
Yは存在しないか、 または炭素鎖 1から 3個を有する直鎖状ァルキレン鎖を示 し；
Zは式 （2' ) または式 （8' ) P T/JP96/02004
、量， ,B
Figure imgf000010_0001
A 、R7,
(2¾
(式中、 A' は存在しないか、 または炭素数 1〜4個を有する直鎖アルキレン鎖 を示し、 B' は存在しないか、 またはカルボニルを示し、 R6 ' は水素を示し、 R7 ' は置換基を有してもよいァリールまたはへテロアリールを示す。 ） により表される基を示す；
縮合トリアゾール化合物である①記載の縮合トリアゾ一ル化合物、 その光学異性 体またはその医薬上許容しうる塩。
⑦ 3— （ 1一 （ 2— （4一クロ口フエニル） ェチル） ピペリジン一 4一ィル） 一 6, 7—ジヒドロー 5H— 1 , 2， 4—トリァゾロ 〔3, 4— a〕 〔2〕 ベンゾ ァゼピン、
3 - ( 1一 ( 2 - (4一クロ口フエニル） ェチル） ピペリジン一 4—ィル） 一 5， 6—ジヒドロー 1 , 2， 4一トリァゾロ 〔4, 3— d〕 〔 1 , 4〕 ベンゾォ キサゼピン、
3 - (2— （4一 （4一クロ口フエニル） ピぺラジン一 1一ィル） ェチル） 一 5, 6—ジヒドロー 1 , 2, 4—トリァゾロ 〔4, 3— d〕 〔 1， 4〕 ベンゾォ キサゼピン、
3— （2— （4一 （3—クロ口フエニル） ピぺラジン一 1一ィル） ェチル） 一 5, 6—ジヒドロー 1, 2, 4—トリァゾロ 〔4, 3— d〕 〔 1， 4〕 ベンゾォ キサゼピン、
3— （3— （4一 （4一クロ口フエニル） ピぺラジン一 1一ィル） プロピル） 一 5， 6—ジヒドロー 1 , 2, 4—トリァゾロ 〔4, 3 - d) 〔 1 , 4〕 ベンゾ ォキサゼピン、
3 - ( 1— (2— （4一クロ口フエニル） ェチル） ピペリジン一 4一ィル） 一 1， 2, 4—トリァゾロ 〔4, 3 - d) 〔 1， 4〕 ベンゾォキサゼピン、
3— ( 1 — （2— （4一クロ口フエニル） ェチル） ピペリジン一 4一ィル） 一 5, 6—ジヒドロー 1 , 2, 4—トリァゾロ 〔4, 3— d〕 〔 1 , 4〕 ベンゾチ ァゼピン、
3— （ 1一 （2— （4一クロ口フエニル） ェチル） ピぺリジン一 4一ィル） 一 5, 6—ジヒドロー 1， 2, 4—トリァゾロ 〔4, 3— a〕 イソキノ リン、
3 - ( 1一 (2 - (4一クロ口フエニル） ェチル） ピペリジン一 4一ィル） 一 5, 6—ジヒドロー 1 , 2, 4—トリァゾロ 〔4， 3— d〕 〔 1 , 4〕 ベンゾチ ァゼピン 7， 7—ジォキシド、
5, 6 -ジヒドロー 3— （2— （4一フエ二ルビペリジン一 1一ィル） ェチル） 一 1 , 2, 4—トリァゾロ 〔4， 3— d〕 〔 1 , 4〕 ベンゾォキサゼピン、
3 - (2— （4一 （6—フルォロベンゾ 〔d〕 イソキサゾ一ルー 3—ィル） ピ ペリジン一 1一ィル） ェチル） 一 5, 6—ジヒドロー 1, 2, 4—トリァゾ口 ！： 4, 3 - d) 〔 1， 4〕 ベンゾォキサゼピン、
5, 6—ジヒドロ一 3— （2— （3, 6—ジヒドロー 4一 （2—ナフチル） 一
2 H-ピリジン一 1一ィル） ェチル） 一 1 , 2, 4—トリァゾロ 〔4, 3— d〕 〔 1， 4〕 ベンゾォキサゼピン、 および
3— (2— （4一 （4一クロ口フエニル） ピぺラジン一 1 -ィル） ェチル） 一 1， 2， 4一トリァゾロ 〔4, 3 - d) 〔 1， 4〕 ベンゾォキサゼピンから選ば れる①記載の縮合トリアゾール化合物またはその医薬上許容しうる塩。
⑧ 6, 7—ジヒドロ一 3— （ 1一 （2— （4一クロ口フエニル） ェチル） ピペリ ジン一 4一ィル） 一 5 H—チエノ 〔3, 2— c〕 一 1, 2, 4—トリァゾロ 〔4,
3— a〕 ァゼピン、
9 -クロロー 6, 7—ジヒドロ一 3— （ 1 — (2— （4一クロ口フエニル） ェ チル） ピぺリジン一 4一ィル） 一5H—チエノ 〔3, 2— c〕 一 1 , 2, 4—ト リアゾロ 〔4, 3— a〕 ァゼピン、
6， 7—ジヒ ドロー 3— （ 1一 （2— （2—ナフチル） ェチル） ピペリジン一 4一ィル） 一 5 H—チエノ 〔3, 2— c〕 一 1 , 2， 4一トリァゾロ 〔4, 3 - a〕 ァゼピン、
3— （ 1 一 （ 2— ( 2一ナフチル） ェチル） ピペリジン一 4一ィル） 一 5， 6 ージヒ ドロチエノ 〔3, 2 - f ) 一 1 , 2, 4—トリァゾロ 〔4, 3 - d) 〔 1， 4〕 チアゼピン、
3— ( 1— （ 2— （4一クロ口フエニル） ェチル） ピペリジン一 4一ィル） 一 5, 6—ジヒドロチエノ 〔3, 2 - f 〕 一 1， 2， 4一トリァゾロ U, 3 - d〕 〔 1 , 4〕 チアゼピン、
6, 7—ジヒドロー 3— （ 1一 （4一 （4一フルオロフェニル） 一 4一ォキソ ブチル） ピぺリジン一 4一ィル） 一 5 H—チエノ 〔3, 2— c〕 ー 1, 2, 4— トリアゾロ 〔4， 3— a〕 ァゼピン、
3— ( 1 - ( - (4一フルオロフェニル） 一 4一才キソブチル） ピぺリジン 一 4一ィル） 一5, 6 -ジヒドロチエノ 〔3, 2— f 〕 一 l， 2, 4—トリァゾ 口 〔4， 3— d〕 〔 1， 4〕 チアゼピン、
5， 6—ジヒドロー 3— （ 1一 （2— （4一クロ口フエニル） ェチル） ピペリ ジン一 4一ィル） チエノ 〔2， 3— f 〕 一 l , 2, 4—トリァゾロ 〔4， 3— d〕 〔 1 , 4〕 ォキサゼピン、
5, 6—ジヒドロー 3— （ 1一 （2— （2—ナフチル） ェチル） ピペリジン一 4一ィル） チエノ 〔2, 3 - f ) 一 1 , 2, 4一トリァゾロ 〔4, 3 - d) 〔1， 4〕 ォキサゼピン、
5, 6—ジヒドロー 3— （ 1一 （4一 （4一フルオロフェニル） 一 4一ォキソ プチル） ピぺリジン一 4一ィル） チエノ 〔2， 3— f 〕 一 l， 2, 4—トリァゾ 口 〔4, 3 - d) 〔 1 , 4〕 ォキサゼピン
6, 7—ジヒドロー 3— （2— （4一 （4一クロ口フエニル） ピぺラジン一 1 一ィル） ェチル） 一 5H—チエノ 〔3, 2— c〕 一 1, 2, 4—トリァゾロ 〔4, 3— a〕 ァゼピン、
6, 7—ジヒドロ一 3— （3— （4一 （4 -クロ口フエニル） ピぺラジン一 1 一ィル） プロピル） — 5 H—チエノ 〔3, 2— c〕 — l, 2, 4—トリァゾロ （： 4， 3— a〕 ァゼピン、 および
3— （2— （4一 （4一クロ口フエニル） ピぺラジン一 1一ィル） ェチル） 一 5, 6—ジヒドロチエノ 〔3, 2— f 〕 一 1, 2, 4—トリァゾロ 〔4, 3 -d) 〔1, 4〕 チアゼピンから選ばれる①記載の縮合トリアゾール化合物またはその 医薬上許容しうる塩。
⑨①記載の縮合トリアゾール化合物、 その光学異性体またはその医薬上許容しう る塩と製薬上許容しうる担体とを含む医薬組成物。
⑩①記載の縮合トリアゾール化合物、 その光学異性体またはその医薬上許容しう る塩を含む医薬。
⑪抗精神病薬である⑩記載の医薬。
また、 本発明は一般式 （Γ)で表される放射性縮合トリアゾール化合物および その用途に関する。
⑫一般式 （ 1 ' )
Figure imgf000013_0001
〔式中、 R1 ' および R2 ' は同一または異なっていてもよく、 それぞれ水素、 ハロゲン、 シァノ、 ニトロ、 ァミノ、 ァシルァミノ、 力ルバモイル、 アルキル力 ルバモイル、 アルコキシカルボニル、 ァシル、 アルキルァミノ、 アミノアルキル、 アルキルアミノアルキル、 ヒドロキシ、 ァシルォキシ、 ヒドロキシアルキル、 ァ シルォキシアルキル、 アルコキシアルキル、 アルキル、 アルケニル、 アルキニル またはアルコキシを示し、
Wはメチレン、 酸素原子または N— R3 (式中、 R3 は水素、 アルキル、 フエ ナシル、 または置換基を有してもよいァリールアルキルもしくはヘテロァリール アルキルを示す。 ） を示し、
Tはトリチウムを示し、
Yは存在しないか、 または炭素数 1力、ら 8個を有する直鎖または分技鎖状ァル キレン鎖を示し、
Zは— NH2、 -NHR4 (式中、 R4 はアルキル、 シクロアルキル、 置換基 を有してもよいァリールアルキル、 ヘテロァリールアルキルもしくは縮合へテロ ァリールアルキル、 または置換基を有してもよいァリール、 ヘテロァリールもし くは縮合へテロアリールを示す。 ）、 一 N (R4 ) (R5 ) (式中、 R5 はアル キル、 シクロアルキル、 置換基を有してもよいァリールアルキル、 ヘテロァリー ルアルキルもしくは縮合へテロァリールアルキル、 または置換基を有してもよい ァリール、 ヘテロァリールもしくは縮合へテロァリールを示し、 は前記と同 義。 ） 、 または式 （a)、 （b) もしくは式 （c) の環状ァミン
Figure imgf000014_0001
(a) (b) (O
(式中、 式 （a) 中の環状アミン は環中にさらに酸素原子を有し
Figure imgf000014_0002
ていてもよく、 ピロリジン、 ピぺリジンまたはモルホリンを示し、 式 （b) 中の 環状アミン 一 N N はピペラジンまたはホモピぺラジンを示し、 式 （c) 中の環状アミン は環中にさらに酸素原子を有していてもよく、 ピ
Figure imgf000015_0001
口リジン、 ピぺリジン、 3， 6—ジヒドロー 2 Η—ピリジンまたはモルホリンを 示し、 実線と点線で表される結合は単結合または二重結合を示し、 Αは存在しな いか、 または炭素数 1から 8個を有する直鎖または分技鎖状アルキレン鎖を示し、 Bは存在しないか、 または硫黄原子、 酸素原子、 カルボニルもしくはヒドロキン メチルを示し、 R 6 は水素、 ヒドロキシ、 アルキルまたはアルコキシを示し、 R 7 は水素、 置換基を有してもよいァリール、 ヘテロァリールもしくは縮合へテロァ リール、 シクロアルキル、 または置換基を有してもよいァリールアルキル、 へテ ロアリールアルキルもしくは縮合へテロァリールアルキルを示す。 ） を示す。 〕 により表される放射性縮合トリァゾール化合物、 その光学異性体またはその塩。 ⑬ 3— （2— （4一 （4一クロ口フエニル） ピぺラジン一 1一ィル） ェチル） 一 5， 6—ジトリチウム一 1 , 2 , 4—トリァゾロ 〔4， 3— d〕 〔1 , 4〕 ベン ゾォキサゼピンである⑫記載の放射性縮合トリアブール化合物またはその塩。 ⑭⑫記載の放射性縮合トリアゾール化合物またはその塩からなる D 4 受容体リガ ンド
⑩⑫記載の放射性縮合トリアゾール化合物またはその塩を用いることを特徴とす るヒトまたは動物の D 4 受容体を標識する方法。
本明細書で使用する各記号を以下に説明する。
上記一般式 （ 1 ) および （ 1 ' ) に関し、 R 1 、 R 2、 R 1'および R 2'におけ るハロゲンとは塩素、 臭素、 フッ素、 ヨウ素を意味する。 ァシルァミノとはァ セチルァミノ、 ベンゾィルァミノ、 シクロへキシルカルボニルァミノ、 シクロブ αピルカルボニルァミノなどを示し、 ァシル部位としては炭素数 2〜 5のアル力 ノィル、 ベンゾィル、 ナフトイルなどのァロイル、 炭素数 3〜6のシクロへキシ ルカルポニルが好ましい。 アルキル力ルバモイルとはメチルカルバモイル、 ェチ ルカルバモイル、 プロピル力ルバモイル、 ブチルカルバモイル、 ジメチルカルバ モイル、 ジェチルカルバモイルなど、 アルキル部位の炭素数は 1〜4個が好まし く、 該アルキル基が窒素原子に 1〜2個置換している。 アルコキシカルボニルと はメ トキシカルボニル、 エトキンカルボニル、 プロポキシカルボニル、 イソプロ ポキシカルボニル、 ブトキシカルボニル、 第 3級ブトキシカルボニルなどを示し、 アルコキシ部位の炭素数は 1〜4個が好ましい。 ァシルとはホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 ブチリル、 イソブチリル、 ペンタノィル、 へキサノィル、 ォクタ ノィルなどを示し、 炭素数 1〜8個のアルカノィル、 ベンゾィル、 ナフトイルな どのァロイルおよびニコチノィル、 テノィル、 フロイルなどのへテロアリール力 ルポニルが好ましい。 アルキルァミノとはメチルァミノ、 ジメチルァミノ、 ェチ ルァミノ、 ジェチルァミノ、 プロピルァミノ、 ジプロピルァミノなどを示し、 ァ ルキル部位の炭素数は 1〜 4個が好ましく、 該アルキル基がァミノ基に 1〜 2個 置換している。 アミノアルキルとはアミノメチル、 2—アミノエチル、 3 —アミ ノブ口ピル、 4一アミノブチルなどを示し、 アルキル部位の炭素数は 1〜4個が 好ましい。 アルキルアミノアルキルとはメチルアミノメチル、 ジメチルアミノメ チル、 2— （メチルァミノ） ェチル、 2— （ジメチルァミノ） ェチルなどを示し、 アルキル部位の炭素数は 1〜4個が好ましい。 ァシルォキシとはァセチルォキシ、 プロピオニルォキシ、 ブチリルォキシ、 ベンゾィルォキシなどを示し、 ァシル部 位は炭素数 2〜5のアルカノィル、 が好ましい。 ヒドロキシアルキルとはヒドロ キシメチル、 1一または 2 —ヒドロキシェチル、 1一、 2—または 3 —ヒドロキ シプロピルなどを示し、 アルキル部位の炭素数は 1〜4個が好ましい。 ァシルォ キシアルキルとはァセトキシメチル、 2—ァセトキシェチル、 3—ァセトキシブ 口ピル、 プロピオニルォキシメチルなどを示し、 ァシル部位は炭素数 2〜5のァ ルカノィル、 が好ましい。 アルコキシアルキルとはメ トキシメチル、 エトキシメ チル、 プロボキシメチル、 イソプロボキシメチル、 ブトキシメチル、 2—メ トキ シェチル、 2 —エトキシェチル、 3—メ トキシプロピルなどを示し、 炭素数 1〜 4個のアルコキシが置換している炭素数 1〜4個のアルキルが好ましい。 アルキ ルとはメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソプチル、 第 3級 ブチル、 ペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチル、 デシル、 へキサデシル、 ォ クタデシルなどを示し、 炭素数 1〜4個の了ルキルが好ましい。 アルケニルとは ビニル、 1一プロぺニル、 イソプロぺニルなどを示し、 炭素数 2〜3個が好まし い。 アルキニルとはェチュルなどを示し、 炭素数 2〜3個が好ましい。 アルコキ シとはメ トキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロボキシ、 ブトキシ、 イソブト キン、 第 3級ブトキシ、 ペンチルォキシ、 へキシルォキシ、 ヘプチルォキシ、 ォ クチルォキシなどを示し、 炭素数 1〜4個のアルコキシが好ましい。
R 1 、 R 2 中のアルキルチオとは、 メチルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオ、 イソプロピルチオ、 プチルチオなどを示し、 アルキル部位は炭素数 1〜4個が好 ましい。 アルキルスルフィニルとはメチルスルフィニル、 ェチルスルフィニル、 プロピルスルフィニル、 イソプロピルスルフィニル、 ブチルスルフィニルなどを 示し、 アルキル部位は炭素数 1〜4個が好ましい。 アルキルスルホニルとはメチ ルスルホニル、 ェチルスルホニル、 プロピルスルホニル、 イソプロピルスルホ二 ル、 プチルスルホニルなどを示し、 アルキル部位は炭素数 1〜4個が好ましい。
R 3 におけるアルキルとしては R 1 、 R 2 、 R 1 'および R 2'におけるアルキル と同様なものを挙げることができる。 ァリールアルキルとはベンジル、 1一フエ ニルェチル、 2—フエニルェチル、 3—フエニルプロピル、 4—フエニルブチル、 ナフチルメチル、 2—ナフチルメチル、 3—ナフチルプロピル、 4一ナフチルブ チル、 ジフエニルメチルなどを示し、 ァリール部位としてはフエニル、 ナフチル が、 アルキル部位の炭素数は 1〜4個が好ましい。 ヘテロァリールアルキルとは ピリジルメチル、 ピリジルェチル、 フリルメチル、 フリルェチル、 チェ二ルメチ ル、 チェニルェチルなどを示し、 ヘテロァリールはピリジル、 フリル、 チェニル が、 アルキル部位の炭素数は 1〜4個が好ましい。 ァリールアルキルおよびへテ ロアリールアルキルの置換基としては、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素などのハロ ゲン、 トリフルォロメチルなどのハロアルキル、 メチル、 ェチル、 プロピル、 ィ ソプロピル、 ブチル、 イソプチル、 第 3級ブチルなどのアルキル、 メ トキシ、 ェ トキシ、 プロボキシ、 イソプロボキシ、 ブトキシ、 イソブトキシ、 第 3級ブトキ シ、 ペンチルォキシ、 へキシルォキシ、 ヘプチルォキシ、 ォクチルォキシなどの アルコキシが示される。
Yにおける炭素数 1力、ら 8個を有する直鎖または分技鏆状ァルキレン鎖とは、 メチレン、 エチレン、 トリメチレン、 テトラメチレン、 ペンタメチレン、 へキサ メチレン、 ヘプタメチレン、 ォクタメチレン、 メチルメチレン、 ジメチルメチレ ン、 1一メチルエチレン、 2—メチルエチレン、 1， 1—ジメチルエチレン、 2 , 2—ジメチルエチレン、 ェチルメチレン、 ジェチルメチレン、 1ーェチルェチレ ン、 2—ェチルエチレン、 1 ーメチルトリメチレン、 2—メチルトリメチレン、 3—メチルトリメチレンなどが挙げられ、 メチレンまたはエチレンが好ましい。
R 4 および R 5 におけるアルキルとは、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロ ピル、 ブチル、 イソプチル、 第 3級プチル、 ペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォ クチル、 デシル、 へキサデシル、 ォクタデシルなどを示し、 好ましい炭素数は 1 〜 4個である。 シクロアルキルとはシクロプロピル、 シクロペンチル、 シクロへ キシルなどを示し、 好ましい炭素数は 3〜6個である。 ァリールアルキルとはべ ンジル、 1ーフヱニルェチル、 2—フヱニルェチル、 3—フエ二ルブロピル、 4 ーフヱニルブチル、 1一ナフチルメチル、 2—ナフチルメチル、 3—ナフチルプ 口ピル、 4一ナフチルブチル、 ジフエニルメチルなどを示し、 ァリール部位とし てはフエニル、 ナフチルが、 アルキル部位の炭素数は 1〜4個が好ましい。 へテ ロアリールアルキルとはピリジルメチル、 2—ピリジルェチル、 フリルメチル、 2—フリルェチル、 チェニルメチル、 2—チェニルェチルなどを示し、 ヘテロァ リールはピリジル、 フリル、 チェニルが、 アルキル部位の炭素数は 1〜 4個が好 ましい。 ァリールとはフエニル、 ナフチル、 2—インダニルなどを示し、 フエ二 ルが好ましい。 ヘテロァリールとはピリジル、 フリル、 チェニル、 ピリ ミジルな どを示し、 ピリジル、 ピリ ミジニルが好ましい。 縮合へテロァリールとは、 1， 4一べンゾジォキサン一 2—ィル、 6—ァセチルー 3—ェチルー 4 , 5 , 6 , 7 ーテトラヒドロチェノ [ 2 , 3 - c ] ピリジン一 2—ィル、 1 , 2—べンゾイソ キサゾ一ルー 3—ィル、 1 , 2—べンゾイソチアゾ一ルー 3—ィル、 インドール 一 3—ィル、 ベンゾ [b] フラン一 3—ィル、 ベンゾ [b] チォフェン一 3—ィ ルなどを示し、 1 , 2—べンゾイソキサゾ一ルー 3—ィルが好ましい。 縮合へテ ロアリールアルキルとは、 インドールー 3—ィルメチル、 2— （インドールー 3 一ィル） ェチル、 3— （インドールー 3—ィル） プロピル、 ベンゾ [b] フラン ー3—ィルメチル、 2- (ベンゾ [b] フラン一 3—ィル） ェチル、 ベンゾ [b] チォフェン一 3—ィルメチル、 2— （ベンゾ [b] チォフェン一 3—ィル） ェチ ルなどを示し、 ベンゾ [b] フラン一 3—ィルメチル、 ベンゾ [b] チォフェン 一 3—ィルメチルが好ましい。 これらの置換基としては、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素のハロゲン、 トリフルォロメチルなどのハロアルキル、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソプチル、 第 3級ブチルなどのアルキル、 メ トキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロボキシ、 ブトキン、 イソブトキシ、 第 3級ブトキシ、 ペンチルォキシ、 へキシルォキシ、 ヘプチルォキシ、 ォクチル ォキシなどのアルコキシ、 ヒドロキシ、 ニトロ、 ァミノ、 メチルァミノ、 ジメチ ルァミノなどが挙げられる。
Zにおける式 （a) の環状ァミンとしては次のものが挙げられる。
Figure imgf000019_0001
、 R'
(5) (6) (7) 式 （b) の環伏ァミンとしては次のものが挙げられる, ■N 、 日、
A 、R'
Figure imgf000020_0001
リ
(8) (9)
式 （c ) の環状ァミンとしては次のものが挙げられる <
R6 ¾A - R,
Figure imgf000020_0002
(10) (1 1 ) (12)
Aにおける炭素数 1から 8個を有する直鎖または分技鎖状ァルキレン鎖とは、 メチレン、 エチレン、 トリメチレン、 テトラメチレン、 ペンタメチレン、 へキサ メチレン、 ヘプタメチレン、 ォクタメチレン、 メチルメチレン、 ジメチルメチレ ン、 1一メチルエチレン、 2—メチルエチレン、 1 , 1ージメチルエチレン、 2 ,
2—ジメチルエチレン、 ェチルメチレン、 ジェチルメチレン、 1ーェチルェチレ ン、 2—ェチルエチレン、 1ーメチルトリメチレン、 2—メチルトリメチレン、
3—メチルトリメチレンなどが挙げられ、 メチレンまたはエチレンが好ましい。
R 6 におけるアルキルとはメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソプチル、 第 3級ブチルなどが挙げられ、 炭素数 1〜4のアルキルが好ましい。 アルコキシとはメ トキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロボキシ、 ブトキシ、 イソブトキシ、 第 3級ブトキシなどが挙げられ、 炭素数 1〜4のアルコキシが好 ましい。
R 7 における置換基を有してもよいァリール、 ヘテロァリールもしくは縮合へ テロアリール、 シクロアルキル、 置換基を有してもよいァリールアルキル、 へテ ロアリールアルキルもしくは縮合へテロァリールアルキルとは、 R 4 および R 5 の場合と同様なものを挙げることができる。 これらは置換基を有していても良く、 置換基としては、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素のハロゲン、 トリフルォロメチル などのハロアルキル、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソ プチル、 第 3級ブチルなどのアルキル、 メ トキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソ プロボキシ、 ブトキン、 イソブトキシ、 第 3級ブトキシ、 ペンチルォキン、 へキ シルォキシ、 ヘプチルォキシ、 ォクチルォキシなどのアルコキシ、 ヒドロキン、 ニトロ、 ァミノ、 メチルァミノ、 ジメチルァミノ、 アルキルスルホニル （メチル スルホニル、 ェチルスルホニル、 プロピルスルホニル、 ブチルスルホニルなど） 、
-S02N(R.)(Rb)¾ (式中、 R,、 Rbは同一または異なって、 水素、 またはメチル、 ェチル、 プロピル、 プチル、 イソプロピル、 イソブチルなどのアルキルを示す）' などが挙げられる。
また、 一般式 （ 1 ) において、 環 Eとしてはベンゼン環および
Figure imgf000021_0001
で表されるチオフヱン環が好ましく、 チオフヱン環としては特に前者が好ましい。
—般式 （ 1 ) 、 （ 1 ' ) において、 R 1 および R 1' としては水素、 ハロゲン、 ニトロ、 ァミノ、 ァシル （ァセチル、 プロピオニルなど） 、 アルキルアミノ （メ チルァミノ、 ェチルァミノなど） 、 アルキル （メチル、 ェチル、 プロピル、 イソ プロピル、 ブチルなど） またはアルコキシ （メ トキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロボキシ、 ブトキシなど） が好ましく、 R 2 は水素、 ハロゲンまたはアル コキシ （メ トキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロボキシ、 ブトキシなど） が 好ましい。 特に好ましくは、 R 1 および R 2 、 R 1'および R 2'がともに水素であ る。 Wはメチレン、 硫黄原子または酸素原子が好ましく、 特に酸素原子が好まし レ、。 一 Y— Zとしては、 Yは存在しないかまたは炭素数 1〜4個の直鎖アルキレ ン鎖で、 Zは式 （a ) 、 ( b ) または （c ) により表される環状アミ ンが好まし い。 また、 式 （a) の環状ァミンのうち式 （2')、 式 （b) の環状ァミンのうち 式 （8')、 式 （c) の環状ァミンのうち式 （1 0')
R ，β， >β，
Figure imgf000022_0001
(2，) (10，)
(式中、 実線と点線で表される結合は単結合または二重結合を示し、 A' は存在 しないか、 または炭素鎖 1〜4個を有する直鎖アルキレン鎖を示し、 B' は存在 しないか、 またはカルボニルを示し、 Re 'は水素を示し、 R7'は置換基を有して もよぃァリール、 ヘテロァリールまたは縮合へテロァリールを示す。 ） で表され る基が特に好ましい。 ここで、 R7' におけるァリールとしてはフエニル、 ナフ チル、 あるいはハロゲン、 メチル、 トリフルォロメチル、 メトキシ、 ニトロ、 ァ ミノ、 メチルァミノなどの置換基 1〜2個を有するフヱニルが挙げられ、 ヘテロ ァリールとしてはチェニルなどが挙げられる。 縮合へテロァリールとしてはハロ ゲン、 メチル、 トリフルォロメチル、 メ トキシなどの置換基を 〜 3個有する 1， 2—べンゾイソキサゾ一ルー 3—ィル、 ベンゾ [b] フラン一 3—ィル、 1 , 4 一べンゾジォキサン一 2—ィル、 6—ァセチルー 2—ェチル— 4， 5, 6， 7— テトラヒドロチェノ [2， 3— c] ピリジン一 3—ィルなどが挙げられる。
なお一般式 （ 1 ) は Xの定義に応じて下記の 3態様の化合物を包含する。
Figure imgf000022_0002
(式中の各記号は前記と同義）
一般式 （ 1) の好ましい化合物として、 3 - ( 1 一 （2— （4—クロ口フエニル） ェチル） ピペリジン一 4一ィル） 一 6, 7—ジヒドロー 5 H— 1 , 2, 4—トリァゾロ 〔3, 4— a〕 〔2〕 ベンゾ ァゼピン、
3 - ( 1一 ( 2 - (4一クロ口フエニル） ェチル） ピペリジン一 4一ィル） 一 5, 6—ジヒドロー 1 , 2, 4—トリァゾロ 〔4， 3 - d) 〔1， 4〕 ベンゾォ キサゼピン、
3— （2— （4一 （4一クロ口フエニル） ピぺラジン一 1一ィル） ェチル） 一 5, 6—ジヒドロー 1 , 2, 4—トリァゾロ 〔4, 3 - d] 〔 1 , 4〕 ベンゾォ キサゼピン、
3 - (2— （4一 ( 3—クロ口フエニル） ピぺラジン一 1一ィル） ェチル） ― 5, 6—ジヒドロー 1 , 2, 4—トリァゾロ 〔4, 3 - d) 〔 1 , 4〕 ベンゾォ キサゼピン、
3— （3— （4一 （4一クロ口フエニル） ピぺラジン一 1一ィル） プロピル） - 5, 6—ジヒドロー 1 , 2, 4 -トリァゾロ 〔4, 3 - d) 〔 1 , 4〕 ベンゾ ォキサゼピン、
3 - ( 1一 ( 2 - (4一クロ口フエニル） ェチル） ピぺリジン一 4一ィル） 一 1， 2， 4—トリァゾロ 〔4, 3 - d) 〔 1 , 4〕 ベンゾォキサゼピン、
3— （ 1 一 （2— （4一クロ口フエニル） ェチル） ピペリジン一 4一ィル） 一 5， 6—ジヒドロー 1 , 2， 4一トリァゾロ 〔4， 3— d〕 〔 1 , 4〕 ベンゾチ ァゼピン、
3 - ( 1一 （ 2— ( 4 -クロ口フエニル） ェチル） ピペリジン一 4—ィル） 一 5, 6—ジヒドロー 1 , 2， 4一トリァゾロ 〔4, 3— a〕 イソキノ リン、
3— （ 1 一 （2— （4一クロ口フエニル） ェチル） ピペリジン一 4一ィル） 一 5， 6—ジヒドロー 1, 2, 4—トリァゾロ 〔4, 3 - d) 〔 1 , 4〕 ベンゾチ ァゼピン 7, 7—ジォキシド、
5, 6—ジヒドロー 3— （2— （4一フエ二ルビペリジン一 1—ィル） ェチル） 一 1， 2， 4一トリァゾロ 〔4, 3— d〕 〔1 , 4〕 ベンゾォキサゼピン、 3 - (2— (4— （6—フルォロベンゾ 〔d〕 イソキサゾ一ルー 3—ィル） ピ ペリジン一 1 -ィル） ェチル） 一 5， 6—ジヒドロー 1， 2, 4—トリアブロー 〔4, 3— d〕 〔 1 , 4〕 ベンゾォキサゼビン、
5, 6—ジヒドロー 3— （2— （3， 6—ジヒドロー 4一 （2—ナフチル） 一 2H—ピリジン一 1一ィル） ェチル） 一 1 , 2, 4—トリァゾロ 〔4, 3— d〕 〔 1 , 4〕 ベンゾォキサゼピン、 および
3 - (2— （4一 （4一クロ口フエニル） ピぺラジン一 1 -ィル） ェチル） 一 1， 2, 4—トリァゾロ 〔4, 3— d〕 〔1， 4〕 ベンゾォキサゼピン
から選ばれる化合物またはその医薬上許容しうる塩が挙げられる。
一般式 （ 1 ) の化合物の医薬上許容しうる塩としては、 無機酸 （塩酸、 臭化水 素酸、 硫酸、 リン酸、 硝酸など） または有機酸 （酢酸、 プロピオン酸、 コハク酸、 グリコール酸、 乳酸、 リンゴ酸、 酒石酸、 クェン酸、 マレイン酸、 フマル酸、 メ タンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸、 カンファース ルホン酸、 ァスコルビン酸など） との酸付加塩が挙げられる。
一般式 （ 1 ) の化合物およびその医薬上許容しうる塩は水和物あるいは溶媒和 物の形で存在することもあるので、 これらの水和物、 溶媒和物もまた本発明に包 含される。 また一般式 （ 1 ) の化合物が不斉原子を有する場合には少なくとも 2 種類の光学異性体が存在する。 これらの光学異性体およびそのラセミ体は本発明 に包含される。
一般式 （ 1 ) の化合物および一般式 （ 1 ) に含まれる本発明化合物は次の方法 ( 1 ) 〜（ 1 8) によって合成することができる。
方法 （ 1 )
日本化学雑誌 第 8 3巻第 3号 34 3 - 3 4 7頁 （ 1 9 6 2年）、 ケミカルァ ブストラクッ 第 6 9巻 1 8 5 6 5 x ( 1 9 6 8年） 、 米国特許第 4 , 7 3 5, 9 4 0号、 国際特許出願公開 WO 9 3/ 1 3 1 0 5号公報などに記載の方法によ つて得られる一般式 （ 1 3)
Figure imgf000025_0001
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
により表される化合物を適当な溶媒 （ベンゼン、 トルエン、 キシレンまたはこれ らの任意の混合溶媒など） 中、 塩素化剤 （五塩化リン、 三塩化リン、 ォキシ塩化 リンなど） と室温または溶媒の還流温度で 1〜24時間反応させることにより、 一般式 （ 1 4)
Figure imgf000025_0002
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
により示される化合物が得られる。 この化合物を適当な溶媒 （メタノール、 エタ ノール、 ブ夕ノール、 エチレングリコール、 N—メチルー 2—ピロリ ドン、 1 , 3—ジメチルー 2—イミダゾリジノンまたはこれらの任意の混合溶媒など） 中、 一般式 （ 1 5)
H2 NHNOC-Y-Z ( 1 5)
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
により表される化合物の存在下、 室温から 20 0てで 1〜24時間反応させるこ とにより、 一般式 （ 1) の化合物が得られる。
方法 （2)
一般式 （ 1 3) の化合物を適当な溶媒 （ベンゼン、 トルエン、 キシレンまたは これらの任意の混合溶媒など） 中、 チオン化剤、 たとえば五硫化リン、 L awe s s o n試薬 〔2, 4—ビス （4ーメ トキシフエ二ル） 一 1， 3—ジチア一 2， 4ージホスフエタン一 2， 4一ジスルフィ ド〕 などと、 室温または溶媒の還流温 度で 1〜24時間反応させることにより一般式 （ 1 6)
Figure imgf000026_0001
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
により表される化合物が得られる。 この化合物を適当な溶媒 （メタノール、 エタ ノール、 ブ夕ノール、 エチレングリコール、 N—メチルー 2—ピロリ ドン、 1 , 3—ジメチルー 2—ィミダゾリジノンまたはこれらの任意の混合溶媒など） 中、 —般式 （ 1 5) により表される化合物の存在下、 室温から 20 0 eCで 1〜24時 間反応させることにより、 一般式 （ 1 ) の化合物が得られる。
方法 （3)
—般式 （ 1 6) の化合物を、 反応を阻害しない適当な溶媒 （テトラヒドロフラ ン、 ジェチルエーテル、 ジォキサン、 水またはこれらの混合溶媒など） 中、 塩化 ベンジル、 塩化 p—二トロベンジル、 ヨウ化メチルなどと、 水酸化カリウム、 力 リゥム第 3級ブトキシドなどの塩基の存在下、 室温または溶媒の還流温度で ί〜 24時間反応させることにより、 一般式 （ 1 7)
Figure imgf000026_0002
(式中、 R8 はメチル、 ベンジル、 ρ—二トロべンジルなどを示し、 他の各記号 は前記と同義である。 ） により表される化合物が得られる。 この化合物を適当な溶媒 （メタノール、 エタ ノール、 ブ夕ノール、 エチレングリコール、 N—メチル一2—ピロリ ドン、 1， 3—ジメチルー 2—イミダゾリジノンまたはこれらの任意の混合溶媒など） 中、 一般式 （1 5) で表される化合物と室温または溶媒の還流温度で 1〜24時間反 応させることにより、 一般式 （1) の化合物が得られる。
方法 （4)
一般式 （1 8)
Figure imgf000027_0001
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
により表される化合物またはその酸付加塩、 たとえば塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硫 酸塩、 シユウ酸塩などを、 反応を阻害しない適当な溶媒 （塩化メチレン、 クロ口 ホルム、 ジクロロエタン、 テトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 N， N—ジ メチルホルムアミ ドまたはこれらの任意の混合溶媒など） 中、 一般式 （1 9)
G -R (1 9)
(式中、 G1 は塩素、 臭素、 ヨウ素、 メタンスルホニルォキシ、 p—トルエンス ルホニルォキシ、 トリフルォロメタンスルホニルォキシなどを示し、 R4 は前記 と同義である。 ） により表される化合物と、 トリェチルァミン、 ピリジン、 ジメ チルァミノピリジンなどの塩基の存在下、 氷冷下または室温で 1〜24時間反応 させることにより、 一般式 （20) 0》
Figure imgf000028_0001
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
により表される化合物が得られる。
方法 （5)
—般式 （20) の化合物またはその酸付加塩、 たとえば塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硫酸塩、 シユウ酸塩などを、 反応を阻害しない適当な溶媒 （塩化メチレン、 クロ 口ホルム、 ジクロロエタン、 ジェチルエーテルまたはこれら任意の混合溶媒など） 中、 一般式 （21)
G2 一 R (21)
(式中、 G2 は塩素、 臭素、 ヨウ素、 メタンスルホニルォキシ、 p—トルエンス ルホニルォキシ、 トリフルォロメタンスルホニルォキシなどを示し、 R5 は前記 と同義である。 ） により表される化合物と、 トリェチルァミン、 ピリジン、 ジメ チルァミノピリジンなどの塩基の存在下、 氷冷下または室温で 1〜 24時間反応 させることにより、 一般式 （22)
Figure imgf000028_0002
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
により表される化合物が得られる。
方法 6
—般式 （23)
Figure imgf000029_0001
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
により表される化合物または一般式 （24)
Figure imgf000029_0002
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
により表される化合物またはその酸付加塩、 たとえば塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硫 酸塩、 シユウ酸塩などを、 反応を阻害しない適当な溶媒 （塩化メチレン、 クロ口 ホルム、 ジクロロェタン、 テトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 N， N—ジ メチルホルムアミ ドまたはこれらの任意の混合溶媒など） 中、 一般式 （25)
G3 -A-B-R' (25)
(式中、 G3 は塩素、 臭素、 ヨウ素、 メタンスルホニルォキシ、 p— トルエンス ルホニルォキシ、 トリフルォロメタンスルホニルォキシなどを示し、 他の各記号 は前記と同義である。 ）
により表される化合物と、 炭酸カリウム、 水酸化ナトリウム、 トリェチルアミン、 ピリジンあるいはジメチルァミノピリジンなどの塩基の存在下、 氷冷下または室 温で 1〜24時間反応させることにより、 一般式 （26)
(26)
Figure imgf000030_0001
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
により表される化合物、 または一般式 （27)
Figure imgf000030_0002
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
により表される化合物が得られる。
方法 （7)
—般式 （23) または一般式 （24) の化合物またはその酸付加塩、 たとえば 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硫酸塩、 シユウ酸塩を反応を阻害しない適当な溶媒 （テ トラヒドロフラン、 ジクロロメタン、 ジメチルホルムアミ ドまたはこれらの任意 の混合溶媒など） 中、 一般式 （28)
HOOC (CH2 ) m R (28)
(式中、 R11は置換基を有してもよいァリールまたはへテロアリールを示し、 m は 1〜7の数字を示す。 ） により表される化合物とトリエチルァミンなどの第 3 級ァミンの存在下、 1 , 3 -ジシクロへキシルカルポジイミ ド、 1ーェチルー 3 - ( 3—ジメチルアミノブ口ピル） カルボジイミ ド、 シァノホスホン酸ジエステ ルなどの縮合剤と氷冷下または室温で 1〜 2 4時間反応させることにより、 一般 式 （2 9 )
Figure imgf000031_0001
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
により表される化合物、 または一般式 （3 0 )
Figure imgf000031_0002
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
により表される化合物が得られる。 なお、 一般式 （2 8 ) の化合物の反応性誘導 体 （酸クロリ ド、 ァシルイミダゾールなど） を用いた場合、 反応は、 反応を阻害 しない適当な溶媒 （テトラヒドロフラン、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 ベン ゼンまたはこれら任意の混合溶媒など） 中、 トリェチルァミンなどの第 3級アミ ンあるいはピリジンなどの存在下、 氷冷下または室温で 1〜 2 4時間反応させる ことにより、 反応が進行する。
このようにして得られた一般式 （2 9 ) または一般式 （3 0 ) の化合物を反応 を阻害しない適当な溶媒 （テトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 トルエンま たはこれらの任意の混合溶媒など） 中、 水素化アルミニウムリチウム、 ボランな どの還元剤を用いて一 78 から室温で 1〜 24時間還元反応を行うことにより, 一般式 （3 1 )
Re
Figure imgf000032_0001
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
により表される化合物、 または一般式 （32)
Figure imgf000032_0002
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
により表される化合物が得られる。
方法 8
一般式 （3 3)
Figure imgf000032_0003
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
により表される化合物を常法に従い、 適当な酸、 例えば、 塩酸、 臭化水素、 トリ フルォロ酢酸などを作用させることにより脱保護を行うと、 一般式 （34)
Figure imgf000033_0001
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
により表される化合物が得られる。 これを反応を阻害しない適当な溶媒 （塩化メ チレン、 クロ口ホルム、 ジクロロェタンなど） 中、 トリェチルァミンなどの塩基 存在下、 p—トルエンスルホニルクロリ ドあるいはメタンスルホユルクロリ ドな どを作用させ脱離基を導入した後、 反応を阻害しない溶媒 （塩化メチレン、 クロ 口ホルム、 ジクロロェタン、 テトラヒドロフラン、 ジェチルエーテルまたはこれ らの任意の混合溶媒など） 中、 炭酸カリウム、 ピリジン、 トリェチルァミンなど の適当な脱水素剤の存在下、 一般式 （35) 、 (36) または （37)
Figure imgf000033_0002
(35) (36) (37)
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
により表される化合物あるいはその酸付加塩、 たとえば塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硫酸塩、 シユウ酸塩などと室温から溶媒の還流で 1〜24時間反応させることに より、 一般式 （22) 、 （27) の化合物または一般式 （3 8) (38)
Figure imgf000034_0001
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
により表される化合物がそれぞれ得られる。
方法 （9 )
上記方法のいずれかによつて製造される Wが硫黄原子である一般式 （3 9 )
Figure imgf000034_0002
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
により表される化合物あるいはその酸付加体、 たとえば塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硫酸塩、 シユウ酸塩などに塩化メチレン中、 氷冷下、 m—クロ口過安息香酸を作 用させることにより、 あるいは蟻酸または酢酸中、 過酸化水素水などを作用させ ることにより、 一般式 （4 0— a ) または一般式 （4 0— b )
Figure imgf000034_0003
(40-a) (40-b) (式中、 各記号は前記と同義である。 ）
により示される化合物が得られる。
上記方法において用いられた出発化合物は、 次の方法によって合成することが できる。
方法 （1 0)
一般式 （1 4) 、 （1 6) または （1 7) の化合物を、 反応を阻害しない適当 な溶媒 （メタノール、 エタノール、 ブタノール、 エチレングリコール、 N—メチ ルー 2—ピロリ ドン、 1, 3—ジメチルー 2—イミダゾリジノンまたはこれらの 任意の混合溶媒など） 中、 一般式 （4 1)
H2 NHNOC-Y-NHR9 (4 1)
(式中、 R9 は第 3級ブトキシカルボニル基あるはべンジルォキシカルボニル基 などの反応に影響されない保護基を示す。 他の記号は前記と同義である。 ） により表される化合物の存在下、 室温から 20 (TCで 1〜24時間反応させるこ とによって、 一般式 （42)
Figure imgf000035_0001
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
により表される化合物が得られる。
一般式 （1 8〉 の化合物は、 上記一般式 （42) の化合物を常法に従い、 適当 な酸たとえば塩酸、 臭化水素酸、 トリフルォロ酢酸などを作用させて脱保護を行 うことによって得られる。 方法 （ 1 1 )
一般式 （ 1 4) 、 （ 1 6) または （ 1 7) の化合物を、 反応を阻害しない適当 な溶媒 （メタノール、 エタノール、 ブ夕ノール、 エチレングリコール、 N—メチ ルー 2—ピロリ ドン、 1， 3—ジメチルー 2—イミダゾリジノンまたはこれらの 任意の混合溶媒など） 中、 一般式 （4 3) または （44)
Figure imgf000036_0001
(式中、 R9 は第 3級ブトキシカルボニル基あるいはベンジルォキシカルボニル 基などの反応に影響しない保護基を示す。 他の各記号は前記と同義である。 ） により表される化合物の存在下、 室温から 20 0 °Cで 1〜24時間反応させるこ とによって、 一般式 （4 5)
Figure imgf000036_0002
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
により表される化合物、 または一般式 （4 6) 《46)
Figure imgf000037_0001
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
により表される化合物が得られる。
—般式 （23) または一般式 （24) の化合物は、 上記一般式 （4 5) または —般式 （4 6) の化合物を常法に従い、 適当な酸たとえば塩酸、 臭化水素酸、 ト リフルォロ酢酸などを作用させて脱保護をおこなうことによって得られる。 方法 （ 1 2)
—般式 （ 1 4) 、 （ 1 6) あるいは （ 1 7) の化合物を、 反応を阻害しない適 当な溶媒 （メタノール、 エタノール、 ブ夕ノール、 エチレングリコール、 N—メ チルー 2—ピロリ ドン、 1, 3—ジメチルー 2—イミダゾリジノンまたはこれら の任意の混合溶媒など） 中、 一般式 （4 7)
H2 NHNOC-Y-OR 10 (4 7)
(式中、 R10はメ トキシメチル基、 テトラヒドロビラニル基、 トリェチルシリル 基などの反応に影響しない保護基を示す。 他の記号は前記と同義である。 ） により表される化合物の存在下、 室温から 20 (TCで 1〜24時間反応させる事 のより、 一般式 （33) の化合物が得られる。
次に放射性縮合トリアゾ一ル化合物の製法について説明する。
方法 （ 1 3 )
—般式 （4 8)
Figure imgf000038_0001
〔式中、 R ' '、 R 2'は同一または異なって水素、 ハロゲン、 シァノ、 ニトロ、 ァ ミノ、 アジルァミノ、 力ルバモイル、 アルキル力ルバモイル、 アルコキシカルボ ニル、 ァシル、 アルキルァミノ、 アミノアルキル、 アルキルアミノアルキル、 ヒ ドロキシ、 ァシルォキシ、 ヒドロキシアルキル、 ァシルォキシアルキル、 アルコ キシアルキル、 アルキル、 アルケニル、 アルキニルまたはアルコキシを示し、 W はメチレン、 酸素原子または N— R 3 (式中、 R 3 は水素、 アルキル、 フエナシ ル、 または置換基を有してもよいァリールアルキルもしくはヘテロァリールアル キルを示す。 ） を示し、 他の各記号は前記と同義である。 〕
により表される化合物を、 反応を阻害しない適当な溶媒 （メタノール、 エタノー ル、 イソプロピルアルコール、 酢酸ェチル、 水、 酢酸、 水酸化ナトリウム水溶液、 またはこれらの任意の混合溶媒など） 中、 適当な還元触媒 （白金、 パラジウム、 ニッケル、 ロジウム、 ルテニウム、 およびこれら触媒を担体に吸着させたものな ど） の存在下、 トリチウ厶ガスを通じつつ、 室温または溶媒の還流温度で 1〜2 4時間、 攪拌または振盪して接触還元することによって、 一般式 （4 9 )
Figure imgf000038_0002
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
の化合物が得られる。
方法 （ 1 4 ) 一般式 （ 1 8 ' )
Figure imgf000039_0001
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
により表される化合物を方法 （1 3) と同様の条件下、 還元することによって， 一般式 （50)
Figure imgf000039_0002
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
の化合物が得られる。 一般式 （50) の化合物を、 反応を阻害しない適当な溶媒 (塩化メチレン、 クロ口ホルム、 ジクロロェタン、 テトラヒドロフラン、 ジェチ ルエーテル、 N, N—ジメチルホルムアミ ドまたはこれらの任意の混合溶媒など） 中、 一般式 （1 9)
G1 一 R (1 9)
(式中、 G1 は塩素、 臭素、 ヨウ素、 メタンスルホニルォキシ、 p—トルエンス ルホニルォキシ、 トリフルォロメタンスルホニルォキシなどを示し、 R4 は前記 と同義である。 ）
により表される化合物と、 トリェチルァミン、 ピリジン、 ジメチルァミノピリジ ンなどの塩基の存在下、 氷冷下または室温で 〜 24時間反応させることにより 一般式 （5 1 )
Figure imgf000040_0001
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
により表される化合物が得られる。
方法 （ 1 5 )
一般式 （5 1 ) の化合物またはその酸付加塩、 たとえば塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硫酸塩、 シユウ酸塩などを、 反応を阻害しない適当な溶媒 （塩化メチレン、 クロ 口ホルム、 ジクロロェタン、 ジェチルエーテルまたはこれら任意の混合溶媒など） 中、 一般式 （2 1 )
G -R (2 1 )
(式中、 G2 は塩素、 臭素、 ヨウ素、 メタンスルホニルォキシ、 ρ—トルエンス ルホニルォキシ、 トリフルォロメタンスルホニルォキシなどを示し、 R5 は前記 と同義である。 ）
により表される化合物と、 トリェチルァミン、 ピリジン、 ジメチルァミノピリジ ンなどの塩基の存在下、 氷冷下または室温で 1〜 24時間反応させることにより、 一般式 （52)
Figure imgf000041_0001
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
により表される化合物が得られる。
方法 （ 1 6 )
一般式 （ 23 ' )
Figure imgf000041_0002
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
により表される化合物または一般式 （24')
Figure imgf000041_0003
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
により表される化合物を方法 （ 1 3) と同様の条件下、 還元することによって， 一般式 （5 3) 20
Figure imgf000042_0001
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
の化合物、 または一般式 （54)
Figure imgf000042_0002
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
により表される化合物が得られる。
一般式 （53) または一般式 （54) により表される化合物またはその酸付加 塩、 たとえば塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硫酸塩、 シユウ酸塩などを、 反応を阻害し ない適当な溶媒 （塩化メチレン、 クロ口ホルム、 ジクロロェタン、 テトラヒドロ フラン、 ジェチルエーテル、 Ν, Ν—ジメチルホルムアミ ドまたはこれらの任意 の混合溶媒など） 中、 一般式 （25)
G3 -A-B-R' (25)
(式中、 G3 は塩素、 臭素、 ヨウ素、 メタンスルホニルォキシ、 ρ—トルエンス ルホニルォキシ、 トリフルォロメタンスルホニルォキシなどを示し、 他の各記号 は前記と同義である。 ）
により表される化合物と、 炭酸カリウム、 水酸化ナトリウム、 トリェチルァミン、 ピリジンあるいはジメチルァミノピリジンなどの塩基の存在下、 氷冷下または室 温で 1〜24時間反応させることにより、 一般式 （55)
Figure imgf000043_0001
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
により表される化合物、 または一般式 （5 6)
Figure imgf000043_0002
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
により表される化合物が得られる。
方法 （ 1 7 )
一般式 （5 3) または一般式 （54) の化合物またはその酸付加塩、 たとえば 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硫酸塩、 シユウ酸塩を反応を阻害しない適当な溶媒 （テ トラヒドロフラン、 ジクロロメタン、 ジメチルホルムアミ ドまたはこれらの任意 の混合溶媒など） 中、 一般式 （28)
HOOC (CH2)m R (28)
(式中、 R11は置換基を有してもよいァリールまたはへテロアリールを示し、 m は 1〜 7の数字を示す。 ）
により表される化合物とトリェチルァミンなどの第 3級ァミンの存在下、 1 , 3 CT/JP96/02004 ージシクロへキシルカルポジイミ ド、 1 ーェチルー 3— （3—ジメチルアミノブ 口ピル） カルポジイミ ド、 シァノホスホン酸ジエステルなどの縮合剤と氷冷下ま たは室温で 1 〜 2 4時間反応させることにより、 一般式 （5 7 )
Figure imgf000044_0001
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
により表される化合物、 または一般式 （5 8 )
Figure imgf000044_0002
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
により表される化合物が得られる。
なお、 一般式 （2 8 ) の化合物の反応性誘導体 （酸クロリ ド、 ァシルイミダゾ ールなど） を用いた場合、 反応は、 反応を阻害しない適当な溶媒 （テトラヒドロ フラン、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 ベンゼンまたはこれら任意の混合溶媒 など） 中、 トリェチルァミンなどの第 3級ァミンあるはピリジンなどの存在下、 氷冷下または室温で 1 〜 2 4時間反応させることにより、 進行する。
このようにして得られた一般式 （5 7 ) または一般式 （5 8 ) の化合物を反応 を阻害しない適当な溶媒 （テトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 トルエンま たはこれらの任意の混合溶媒など） 中、 水素化アルミニウムリチウム、 ボランな どの還元剤を用いて一 7 8 °Cから室温で 1〜2 4時間還元反応を行うことにより 一般式 （5 9 )
Figure imgf000045_0001
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
により表される化合物、 または一般式 （6 0 )
Figure imgf000045_0002
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
により表される化合物が得られる。
方法 （ 1 8 )
一般式 （ 3 4 ' )
(34，）
Figure imgf000045_0003
(式中、 各記号は前記と同義である。 ） により表される化合物を方法 （ 1 3) と同様の条件下、 還元することによって、 一般式 （ 6 1 )
Figure imgf000046_0001
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
により表される化合物が得られる。 一般式 （6 1 ) の化合物を、 反応を阻害しな い適当な溶媒 （塩化メチレン、 クロ口ホルム、 ジクロロェタンなど） 中、 トリエ チルァミンなどの塩基存在下、 p—トルエンスルホニルクロリ ドあるいはメタン スルホニルクロリ ドなどを作用させ脱離基を導入した後、 反応を阻害しない溶媒 (塩化メチレン、 クロ口ホルム、 ジクロロェタン、 テトラヒドロフラン、 ジェチ ルエーテルまたはこれらの任意の混合溶媒など） 中、 炭酸カリウム、 ピリジン、 トリェチルアミンなどの適当な脱水素剤の存在下、 一般式 （35) 、 （3 6) ま たは （3 7)
Figure imgf000046_0002
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
により表される化合物あるいはその酸付加塩、 たとえば塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硫酸塩、 シユウ酸塩などと室温から溶媒の還流温度で 1〜24時間反応させるこ とにより、 一般式 （52) 、 (5 6) の化合物または一般式 （62)
Figure imgf000047_0001
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
により表される化合物がそれぞれ得られる。
一般式 （ 1 ) の化合物の医薬上許容しうる塩としては無機酸または有機酸との 酸付加塩が挙げられ、 一般式 （ I ) の化合物を常法により無機酸 （塩酸、 臭化水 素酸、 硫酸、 リン酸、 硝酸など） 、 有機酸 （酢酸、 プロピオン酸、 コハク酸、 グ リコール酸、 乳酸、 リンゴ酸、 酒石酸、 クェン酸、 マレイン酸、 フマル酸、 メタ ンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 p —トルエンスルホン酸、 カンファースル ホン酸、 ァスコルビン酸など） と処理することにより塩とすることができる。 このようにして得られる本発明化合物は再結晶法、 カラムグロマト法などの常 法により単離精製することができる。 得られる生成物がラセミ体であるときは、 たとえば光学活性な酸との塩の分別再結晶により、 もしくは光学活性な担体を充 填したカラムを通すことにより、 所望の光学活性体に分割することができる。 個 々のジァステレオマ一は分別結晶化、 クロマトグラフィーなどの手段によって分 離することができる。 これらは光学活性な原料化合物などを用いることによって も得られる。 また、 立体異性体は再結晶法、 カラムクロマト法などにより単離す ることができる。
本発明の化合物、 光学異性体またはその医薬上許容しうる塩は、 D 4 受容体に 対し選択的かつ強い遮断作用を有する D 4 受容体アン夕ゴニストであるため、 陽 性症状のみならず陰性症状に対しても効果を示す有用な抗精神病薬である。 また D 2 受容体拮抗作用を有する従来の抗精神病薬を投与した場合に見られる維体外 路症状や内分泌異常といった副作用が軽減された抗精神病薬として期待される。 また、 一般式 （ 1 ) の化合物は D 4 受容体に高い親和性と選択性を有するため、 これらの化合物の放射性活性物質 （ラジオリガンド） は、 D 4 受容体の選択的な ラジオリガンドとして産業上有用な化合物である。 すなわち、 一般式 （ Γ )のラ ジォリガンドはヒトまたは動物 （マウス、 ラッ ト、 モルモット、 ィヌ、 サルなど） の生体各部位 （大脳皮質、 海馬、 線状体など） から調製した膜画分を用いた D 4 受容体結合試験に用いることができ、 またヒトおよびその他の動物よりクロー二 ングされた D 4 受容体発現細胞あるいは生体各部位から調製した膜画分を用いた D 4 受容体結合試験法によって、 D 4 受容体に親和性を有する化合物のスクリ一 ニングに用いることができる。 さらに、 D 4 受容体を標識したオートラジオグラ フィ一によってヒトまたは動物における D 4 受容体の分布、 受容体数あるいは分 裂病患者の脳における D 4 受容体数の変化を知ることができる。
本発明の縮合トリァゾール化合物、 その光学異性体またはその医薬上許容しう る塩を医薬として用いる場合、 本発明化合物を製薬上許容しうる担体 （賦形剤、 結合剤、 崩壊剤、 矯味剤、 矯臭剤、 乳化剤、 希釈剤、 溶解補助剤など） と混合し て得られる医薬組成物あるいは製剤 （錠剤、 ピル剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤、 シロップ剤、 ェマルジヨン剤、 エリキシル剤、 懸濁剤、 溶液剤、 注射剤、 点滴剤 あるいは坐剤など） の形態で経口的または非経口的に投与することができる。 医薬組成物は通常の方法にしたがって製剤化することができる。 本明細書にお いて、 非経口とは、 皮下注射、 静脈内注射、 筋肉内注射、 腹腔内注射あるいは点 滴法などを含むものである。 注射用調剤、 たとえば無菌注射用水性懸濁物あるい は油性懸濁物は、 適当な分散化剤または湿化剤および懸濁化剤を用いて当該分野 で知られた方法で調製することができる。 その無菌注射用調剤は、 また、 たとえ ば水溶液などの非毒性の非経口投与することのできる希釈剤あるいは溶剤中の無 菌の注射のできる溶液または懸濁液であってもよい。 使用することのできるベー ヒクルあるいは溶剤として許されるものとしては、 水、 リンゲル液、 等張食塩液 などがあげられる。 さらに、 通常溶剤または懸濁化溶媒として無菌の不揮発性油 も用いることができる。 このためには、 いかなる不揮発性油も脂防酸も使用でき、 天然あるいは合成あるいは半合成の脂肪性油または脂肪酸、 そして天然あるいは 合成あるいは半合成のモノあるいはジあるいはトリグリセリ ド類も含められる。 直腸投与用の坐剤は、 その薬物と適当な非刺激性の補形剤、 たとえば、 ココアバ ターやポリエチレングリコール類といつた常温では固体であるが、 腸管の温度で は液体で、 直腸内で融解し、 薬物を放出するものなどと混合して製造することが できる。 経口投与用の固形投与剤型としては、 粉剤、 顆粒剤、 錠剤、 ピル剤、 力 ブセル剤などの上記したものがあげられる。 そのような剤型において、 活性成分 化合物は少なくとも一つの添加物、 たとえばショ糖、 乳糖、 セルロース糖、 マ二 トール、 マルチトール、 デキストラン、 デンプン類、 寒天、 アルギネート類、 キ チン類、 キトサン類、 ぺクチン類、 トラガントガム類、 アラビアゴム類、 ゼラチ ン類、 コラーゲン類、 カゼイン、 アルブミン、 合成または半合成のポリマー類ま たはグリセリ ド類と混合することができる。 そのような剤型物は、 また、 通常の 如く、 さらなる添加物を含むことができ、 たとえば不活性希釈剤、 マグネシウム ステアレートなどの滑沢剤、 パラベン類、 ソルビン類などの保存剤、 ァスコルビ ン酸、 一トコフユロール、 システィンなどの抗酸化剤、 崩壊剤、 結合剤、 増粘 剤、 緩衝剤、 甘味付与剤、 フレーバー付与剤、 パーフューム剤などがあげられる。 錠剤およびピル剤はさらにェンテリックコ一ティングされて製造されることもで きる。 経口投与用の液剤は、 医薬として許容されるェマルジヨン剤、 シロップ剤、 エリキシル剤、 懸濁剤、 溶液剤などがあげられ、 それらは当該分野で普通用いら れる不活性希釈剤、 たとえば水を含んでいてもよい。
投与量は、 年齢、 体重、 一般的健康状態、 性別、 食事、 投与時間、 投与方法、 排泄速度、 薬物の組み合わせ、 患者のその時に治療を行っている病状の程度に応 じ、 それらあるいはその他の要因を考慮して決められる。 本発明化合物、 その光 学異性体またはその医薬上許容しうる塩は、 低毒性で安全に使用することができ， その 1 日の投与量は、 患者の状態や体重、 化合物の種類、 投与経路などによって 異なるが、 たとえば非経口的には皮下、 静脈内、 筋肉内または直腸内に、 約 0 .
0 1〜5 0 m g AZB、 好ましくは 0 . 0 1〜2 O m g Z人 Z日投与され、 ま た経口的には約 0. 0 1〜1 5 OmgZ人ノ日、 好ましくは 0. l〜1 0 0mg
Z人 "日投与されることが望ましい。
図面の簡単な説明
図 1は、 D4.2と D4.5の DNAの塩基配列の一部を示す図である。
図 2は、 D4.2と D4.5の DNAの塩基配列の一部を示す図であって、 図 1に続く 部分を示す。
図 3は、 D4.2と D4.5の DNAの塩基配列の一部を示す図であって、 図 2に続く 部分を示す。
図 4は、 D4.2と D4.5の DNAの塩基配列の一部を示す図であって、 図 3に続く 部分を示す。
図 5は、 D4.2と D4.5の DN Aの塩基配列の一部を示す図であって、 図 4に続く 部分を示す。
図 6は、 D4.2と D4.5の DNAの塩基配列の一部を示す図であって、 図 5に続く 部分を示す。
図 7は、 D4.2と D4.5の DNAの塩基配列の一部を示す図であって、 図 6に続く 部分を示す。
以下、 本発明を原料合成例、 実施例、 製剤処方例および実験例により詳細に説 明するが、 本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。
原料合成例 1
ベンツエ （W. L. B e n c z e) らの方法 [ジャーナル ·ォブ · メディシナ ルケミストリー （J. Me d. Ch em. ：) 第 1 4巻、 4 0頁 （ 1 9 7 1 ) ] に 従い合成を行った。
α—テトラロン 2 O gおよびアジ化ナトリウム 1 O gを含む 30 Om l酢酸溶 液に、 5 0° (：〜 5 5でにて濃硫酸 3 0 m 1を 2〜 3時間かけて滴下した。 反応終 了後、 炭酸ナトリウム水溶液にて処理し、 反応液を酢酸ェチルにて抽出し、 有機 層を飽和食塩水にて洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 溶媒を減 圧下留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル のみ） にて分離精製することにより 2, 3, 4, 5—テト ドロー 1 H— 2— ベンゾァゼピン一 1一オン 1. 1 2 gを得た。
•H-NMR ( 2 70 MHz, CDC " ) (5 = 2. 1 2 (2H, d t, J = 6. 6, 7. 3Hz) , 2. 78 (2H, d d, J= 6. 6, 7. 3Hz) , 3
¾ 。
. 1 8 - 3. 28 (2H, m) , 7. 1 3 ( 1 H, d d, J= 1. 3, 7. 3H z) ， 7. 27 - 7. 4 0 ( 2 H, m) , 7. 8 9 - 7. 93 ( 1 H, m) 9. 3 6 ( 1 H, m)
また、 本化合物はひーテトラロンとヒドロキシルアミンとを作用させ、 得られ るォキシム体に対しべックマン転位反応を行うことによっても得られる。
原料合成例 2
クロマノン 1 35 gおよびアジ化ナトリウム 77 gを加えた 1 000 m 1酢酸 溶液に、 5 0で〜 55でにて濃硫酸 220 m lを 2〜 3時間かけて滴下した。 反 応終了後、 炭酸ナトリウム水溶液にて処理し、 反応液を酢酸ェチルにて抽出し、 有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 溶媒 を減圧下留去し、 得られた固体をトルエンから再結晶を行うことにより、 2, 3 ージヒドロー 4 H— 1， 一べンゾォキサゼピン一 5—オン 1 23 gを得た。
Figure imgf000051_0001
Ή-N R (270 MHz, CDC l s ) (5=3. 49 (2H, dd, J = 5. 3, 9. 5 Hz) , 4. 3 9 ( 2 H, d d， J= 5. 6, 9. 5 H z) , 7 . 00 ( 1 H， d d, J= 1. 3, 7. 9Hz) ， 7， 1 3 ( 1 H, d d d, J = 1. 3， 7. 9, 8. 6 H z) , 7. 4 2 ( 1 H, d d d, J= 2. 0, 7. 9, 8. 6Hz) , 7. 9 5 ( 1 H, d d, J = 2. 0, 7. 9 Hz) , 8. 0 9 ( 1 H， b r)
原料合成例 3
原料合成例 2で得られた 2， 3—ジヒドロー 4 H— 1, 4一ベンゾォキサゼピ ンー 5—オン 5 gの N， N—ジメチルホルムァミ ド溶液 5 0m 1に N—クロロサ クシンイミ ド 4. 5 gを加えた後、 80でで 3〜4時間加熱撹拌を行った。 反応 終了後、 反応液を水洗し、 有機層 5を酢酸ェチルにて抽出し、 飽和食塩水にて洗浄 した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した 。。。 溶媒を減圧下留去し、 得られた固体 をトルエンから再結晶を行うことにより、 7—クロロー 2, 3—ジヒドロー
? H
一 1, 4一べンゾォキサゼピン— 5—オン 5. 0 gを得た。
融点 1 0 5〜 1 0 6で
原料合成例 4
原料合成例 2で得られた 2, 3—ジヒドロー 4H— 1, 4一ベンゾォキサゼピ ンー 5—オン 5 gの N, N—ジメチルホルムァミ ド溶液 5 0m 1に N—プロモサ クシンイミ ド 6. O gを加え、 8 0でで 3〜4時間加熱撹拌した。 反応終了後、 反応液を水洗し、 有機層を酢酸ェチルにて抽出し、 飽和食塩水にて洗浄後、 硫酸 マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 得られた固体をトルエンから再 結晶を行うことにより、 7一ブロモ— 2, 3—ジヒドロー 4 H— 1, 4一べンゾ ォキサゼピン一 5—オン 5. 2 gを得た。
Figure imgf000052_0001
02
融点 1 0 1〜 1 0 3て
原料合成例 5
酢酸 1 Om l と硫酸 1 Om 1の混合溶液に氷冷下、 原料合成例 2で得られた 2 , 3—ジヒドロー 4 H— 1 , 4一べンゾォキサゼピン一 5—オン 3 gを加えた後、 発煙硝酸 0. 8 3m lを滴下し、 3 0分間撹拌した後、 室温にてさらに 1時間撹 拌した。 反応終了後、 炭酸水素ナトリウム水溶液にて反応液を処理し、 有機層を 酢酸ェチルにて抽出し、 飽和食塩水にて洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥した。 溶媒を減圧下留去し、 得られた固体をトルエンから再結晶を行うことに より、 、 3—ジヒドロー 7—二トロー 4 H— 1 , 4一べンゾォキサゼピン一 5 一オン 4. 8 gを得た。
Figure imgf000053_0001
融点 2 1 0〜 2 1 2で
原料合成例 6
ホフマン （H. Ho f ma nn) らの方法 [リービッヒ ■アナ一レン 'ダ一' ケミ一 （L i e b i g s. Ann. Ch em. ) 9 1 6頁 （ 1 9 9 0) ] に従い 合成を行った。
2— （2， 2—ジエトキシエトキシ） ベンズアミ ド 3. 0 gおよび ρ—トルェ ンスルホン酸 0. 2 gを含む 1 0 0m 1のトルエン溶液を溶媒還流温度で 1 2時 間加熱撹拌した。 反応終了後、 飽和炭酸水素ナトリウムにて反応液を処理し、 酢 酸ェチルにて有機層を抽出し、 飽和食塩水にて洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィー （クロ口ホルムのみ） にて分離精製することにより、 1, 4一ベンゾォキ サゼピン一 5 (4H) 一オン 1. 2 gを得た。
Figure imgf000054_0001
融点 1 24〜 1 26で
原料合成例 7
チォクロマノン 20 gおよびアジ化ナトリウム 8. 6 gを含む 1 60m 1の酢 酸溶液に、 50で〜 55でにて濃硫酸 35m 1を 2〜3時間かけて滴下した。 反 応終了後、 炭酸ナトリウム水溶液にて処理し、 反応液を酢酸ェチルにて抽出し、 有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を 減圧下留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロロホ ルム： メタノール =20 ： 1) にて分離精製を行うことにより、 2, 3—ジヒド ロー 4H— 1, 4一べンゾチアゼピン一 5—オン 5. 4 gを得た。
Figure imgf000054_0002
融点 1 87〜1 88で
原料合成例 8
ィドン （B. I ddon) らの方法 [ジャーナル ·ォブ ·ケミカルフサエチイ 一 -パーキントランスアクションズ I (J. C. S. Pe r k i n l) 1 80頁 ( 1 978 ) ] に従い合成した。
(2—フエニルェチル） ァミン 24 gおよびトリェチルアミン 20 gを含む 1 50mlクロ口ホルム溶液に、 氷冷下撹拌しながらクロル蟻酸ェチルのクロロホ ル厶溶液 1 00mlを滴下した。 滴下終了後、 室温にてさらに 2時間撹拌した。 反応終了後、 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣にジェチルエーテルを加え不溶 物を濾過し、 濾液を蒸留することによりェチル N— （2—フエニルェチル） 力 ルバメート 27. 5 gを得た。 沸点 1 1 4°C (0. 6mmHg) 次に、 ェチル N— （2—フエニルェチル） 力ルバメート 27, 5 gを 1 2 0 °Cのポリリン酸に添加し、 さらに 1時間加熱撹拌の後、 反応液を水で処理した。 クロ口ホルムにて有機層を抽出し、 飽和炭酸水素ナトリウムにて洗浄後、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣を蒸留すること により 3, 4—ジヒドロイソキノリン一 1一オン 1 1. 2 gを得た。
Figure imgf000055_0001
沸点 1 5 0°C (0. 4mmHg)
原料合成例 9
原料合成例 2で得られた 2, 3—ジヒドロー 4 H—し 4一ベンゾォキサゼピ ンー 5—オン 1 0 gのジクロロェタン溶液 1 0 0m lに氷冷下、 無水酢酸 1 7. 3 gおよび塩化アルミニウム 1 33 gを加えた後、 室温において 1時間、 さらに 溶媒環流温度で 1時間加熱撹拌した。 反応終了後、 反応液を氷冷水にあけ、 濃塩 酸にて酸性にした後、 クロ口ホルムにて有機層を抽出し、 水洗後無水硫酸マグネ シゥムにて乾燥した。 次に減圧下溶媒を留去し得られた固体をイソプロピルアル コールにて再結晶することにより 1ーァセチル— 2, 3—ジヒドロー 4 H— 1 , 4一べンゾォキサゼピン一 5—オン 9. 8 gを得た。
上記化合物 5. 5 gのトリフルォロ酢酸 1 0 0m l溶液にトリェチルシラン 2 1. 3m lを加え、 室温において 1時間撹拌した。 反応終了後、 反応液を炭酸力 リウム水溶液にて処理し、 有機層を酢酸ェチルにて抽出し、 水洗後、 無水硫酸マ グネシゥムにて乾燥した。 次に、 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （n—へキサン：酢酸ェチル = 20 : 1 ) にて分離 精製することにより 2， 3—ジヒドロー 7—ェチルー 4H— 1 ' 4 -ベンゾォキ サゼピン一 5—オン 4. 5 gを得た。
Figure imgf000056_0001
'H -匪 R ( 270 MHz, CDC " ) 5= 1 22 ( t, 3H)、 2. 65 (q, 2H) 、 3. 4 1 - 3. 50 (m, 2H) 4. 3 3 (s, 2H)、 6. 9 3 (d， 1 H)、 7. 25 (d d， 1 H) 、 7 7 6 (d, 1 H) . 7. 98 - 8. 1 3 (b r, 1 H)
原料合成例 1 0
クロ口プロピオン酸 1 9 0 g、 炭酸水素ナトリウム 1 4 5 gの水溶液 6 00 m 1にハイドロキノンモノメチルエーテル 2 1 0 g、 水酸化力リウム 1 20 gの水 溶液 6 0 0 m lを加え、 8 5〜 95°Cで 3日間撹拌した。 反応終了後、 1 0 %塩 酸にて pH 5に調整し、 ェチルエーテルにて有機層を抽出し、 更に水層をェチル エーテルにて抽出した。 次に、 エーテル層を 1 0 %炭酸水素ナトリウム水にて洗 浄した。 洗浄液を再び 1 0%塩酸にて pH 5に戻すことにより白色結晶を得た。 これをクロ口ホルムにて抽出し、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 減圧下溶 媒を留去し、 得られた固体をベンゼンにて再結晶することにより 3— （4ーメト キシフエニル） プロピオン酸 5 6. 7 gを得た。 融点 1 0 6〜1 07°C
次に、 無水酢酸 20 0 m lに対し、 上記の 3— （4ーメ トキシフエニル） プロ ピオン酸 5 6. 7 g、 リン酸 l m lを加え、 1 3 8〜1 4 0でで 7時間加熱環流 した。 反応終了後、 反応液を炭酸カリウム水溶液にて処理し、 クロ口ホルムにて 抽出し、 水洗後、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 減圧下溶媒を留去し得ら れた残渣を減圧下蒸留することにより 6—メトキシクロマノン 4 1 gを得た。 沸 点 6 5〜75Z0. 1 4mmHg
上記の 6—メトキシクロマノン 3 0 g、 アジ化ナトリウム 1 4. 2 gを氷酢酸 20 0 m lに溶解させ 5 0〜5 5てを維持しながら濃硫酸 4 0 m 1を 1〜 2時間 かけて滴下した。 反応終了後、 反応液を炭酸カリウム水溶液にて処理し、 クロ口 ホルムにて有機層を抽出し、 水洗後、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 減圧 下溶媒を留去し得られた固体をトルエンにて再結晶することにより 2 , 3—ジヒ ドロ一 7—メ トキシー 4 H— 1 , 4一べンゾォキサゼピン一 5—オン 1 9 gを得 た
0 u 0
融点 8 5〜 8 6て
原料合成例 1 1
6， 7—ジメ トキシクロマノン、 アジ化ナトリウムおよび濃硫酸を用いて原料 合成例 2と同様な反応および処理を行うことにより、 2， 3—ジヒドロー 7 , 8 ージメ トキシー 4 H— 1， 4一べンゾォキサゼピン一 5—オンが得られる。
Figure imgf000057_0001
原料合成例 1 2
7—メチルクロマノン、 ァジ化ナトリウムおよび濃硫酸を用いて原料合成例 2 と同様な反応および処理を行うことにより、 2 , 3—ジヒドロー 7—メチル— 4 H— 1 , 4一べンゾォキサゼピン一 5—オンが得られる。
Figure imgf000057_0002
原料合成例 1 3
7—メ トキシチォクロマノン、 アジ化ナトリウムおよび濃硫酸を用いて原料合 成例 2と同様な反応および処理を行うことにより、 2， 3—ジヒドロー 7—メ ト キシ一 4 H— 1 , 4一べンゾチアゼピン一 5—オンが得られる。
Figure imgf000058_0001
原料合成例 1 4
原料合成例 1で得られた 2 , 3 , 4 , 5—テトラヒドロー 1 H— 2—べンゾァ ゼピン一 1一オンと N—クロロザクシンィミ ドを用いて原料合成例 3と同様な反 応および処理を行うことにより、 7—クJロ „ロー 2， 3 , 4， 5—テトラヒドロー
ノ HN、
1 H— 2—ベンゾァゼピン一 1一オンが得られる。
0
原料合成例 1 5
原料合成例 7で得られた 2 , 3—ジヒドロー 4 H— 1， 4一べンゾチアゼピン - 5一オンと N—クロロザクシンィミ ドを用いて原料合成例 3と同様な反応およ び処理を行うことにより、 7—クロロー 2， 3—ジヒドロ— 4 H— 1 , 4一ベン ゾチアゼピン一 5—オンが得られる。
0
Cに
原料合成例 1 6
原料合成例 8で得られた 3 , 4—ジヒドロイソキノリン— 1一オンと N—クロ ロザクシンィミ ドを用いて原料合成例 3と同様な反応および処理を行うことによ り、 7—クロロー 3, 4—ジヒドロイソキノ リン一 1一オンが得られる,
Figure imgf000059_0001
原料合成例 1 7
原料合成例 1で得られた 2， 3, 4， 5—テトラヒドロー 1 H— 2—ベンゾァ ゼピン一 1一オンと N—プロモサクシンイミ ドを用いて原料合成例 4と同様な反 応および処理を行うことにより、 7—プロモー 2, 3, 4, 5—テトラヒドロー 1 H— 2一ベンゾァゼピン一 1一オンが得られる。
Figure imgf000059_0002
原料合成例 1 8
原料合成例 7で得られた 2， 3—ジヒドロー 4 H— 1 , 4一べンゾチアゼピン - 5一オンと N—プロ乇サクシンィミ ドを用いて原料合成例 4と同様な反応およ び処理を行うことにより、 7—ブロモー 2, 3 -ジヒドロ— 4 H— 1 , 4一ベン ゾチアゼピン一 5—オンが得られる。
Figure imgf000059_0003
原料合成例 1 9
2— （2, 2—ジェトキシェチルスルファニル） ベンズアミ ドを用いて、 原料 合成例 6と同様な反応および処理を行うことにより、 1， 4一べンゾチアゼピン - 5 ( 4 H) —オンが得られる。
Figure imgf000060_0001
原料合成例 20
コラル （C. Co r r a l) らの方法 [ジャーナル ·ォブ ·ヘテロサイクリッ ク *ケミストリー （J. He t e r o cyc l i c. Chem. ) 第 99巻、 9 9頁 （ 1 977 ) ] に従って、 1一べンジルー 2, 3—ジヒドロー 4H— 1, 4 一べンゾジァゼピン一 5—オンが得られる。
ベンゼン 1 0m l中 0. 075モル量の塩化アルミニウムに、 0. 1モル量の N—べンジルアントラニル酸メチルおよび 0. 075モル量のアジリジンを添加 して 90°Cで 45分間加熱攪拌し、 次いで反応液を氷冷水に加えることにより、 1一べンジルー 2, 3—ジヒドロー 4 H— 1, 4一べンゾジァゼピン一 5—オン の結晶が得られる。
Figure imgf000060_0002
原料合成例 21
塩化アルミニウム、 N—メチルアントラニル酸メチルおよびアジリジンを用い て原料合成例 20と同様な反応および処理を行うことにより、 2, 3—ジヒドロ 一 1—メチルー 4 H— 1 , 4一べンゾジァゼピン一 5—オンが得られる。
Figure imgf000060_0003
原料合成例 22 原料合成例 1で得られた 2， 3, 4, 5—テトラヒドロー 1 H— 2—べンゾァ ゼピン— 1一オン 0. 97 gおよび L a we s s 0 n試薬 1. 33 gを加えた 3 0m l トルエン溶液を 3〜4時間加熱還流した。 反応終了後、 反応液を炭酸水素 ナトリゥム水溶液にて処理し有機層を酢酸ェチルにて抽出し、 飽和食塩水にて洗 浄後、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 得られた固体 をトルエンから再結晶を行うことにより、 2, 3, 4, 5—テトラヒドロー 1 H — 2—ベンゾァゼピン一 1ーチオン 1. 1 gを得た。
Figure imgf000061_0001
!H-NMR (270 MHz, CDC " ) 5 = 3. 1 6 (2 H, t， J= 5 . 9Hz) , 3. 38 (2H， d d, J= 5. 9, 6. 6 Hz) , 7. 39 (2 H, m)， 7. 5 1 -7. 54 ( 1 H, m) , 7. 67-7. 71 ( 1 H, m) 8. 1 4 ( 1 H, b r)
原料合成例 23
原料合成例 2で得られた 2, 3—ジヒドロー 4H— 1, 4—ベンゾォキサゼピ ンー 5—オン 44 gおよび Lawe s s o n試薬 55 gを加えた 300 m l 卜ル ェン溶液を 3〜 4時間加熱還流した。 反応終了後、 反応液を炭酸水素ナトリウム 水溶液にて処理し有機層を酢酸ェチルにて抽出し、 飽和食塩水にて洗浄後、 無水 硫酸マグネシウムにて乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 得られた固体をトルエン から再結晶を行うことにより、 2, 3—ジヒドロー 4H— 1, 4一べンゾォキサ ゼピン— 5—チオン 48 gを得た。
Figure imgf000061_0002
]H-NMR ( 270 MHz, CDC 13 ) 5= 3. 50 (2H, d d, J = 5. 9, 1 1. 2Hz) , 4. 42 ( 2 H, d d， J = 5. 9, 1 1. 2Hz) ， 7. 04 ( 1 H, d d, J= 1. 3， 7. 9Hz) , 7. 1 9 ( 1 H, d d d , J= 1. 3， 7. 2, 8. 4Hz) , 7. 4 2 ( 1 H, d d d, J = 2. 0， 7. 9, 8. 4 Hz) , 8. 0 1 ( 1 H, d d, J= 2. 0， 7. 2Hz) , 9 . 8 3 ( 1 H, b r)
原料合成例 24
原料合成例 3で得られた 7—クロロー 2, 3—ジヒドロー 4H— 1, 4一ベン ゾォキサゼピン一 5—オン 5 gおよび L awe s s o n試薬 5. 3 gを加えた 5
0m l トルエン溶液を 3〜4時間加熱還流した。 反応終了後、 反応液を炭酸水素 ナトリウム水溶液にて処理し、 有機層を酢酸ェチルにて抽出し、 飽和食塩水にて 洗浄後、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 減圧下溶媒を留去し得られた固体 をトルエンから再結晶することにより、 7—クロロー 2， 3—ジヒドロー 4H—
1 , 4一べンゾォキサゼピン一 5—チオン 4. 2 gを得た。
Figure imgf000062_0001
融点 1 27〜 1 28で
原料合成例 25
原料合成例 4で得られた 7—プロモー 2， 3—ジヒドロー 4 H— 1， 4一ベン ゾォキサゼピン一 5—オン 5. 2 gおよび L a we s s 0 n試薬 4. 5 gを加え た 5 0m l トルエン溶液を 3〜4時間加熱還流した。 反応終了後、 反応液を炭酸 水素ナトリウム水溶液にて処理し、 有機層を酢酸ェチルにて抽出し、 飽和食塩水 にて洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し得られた固 体をトルエンから再結晶することにより、 7—プロモー 2, 3—ジヒドロー 4 H 一 1, 4一べンゾォキサゼピン一 5—チオン 4. 8 gを得た。
Figure imgf000063_0001
融点 1 3 9〜 1 4 1 eC
原料合成例 2 6
原料合成例 5で得られた 2, 3—ジヒドロー 7—二トロー 4 H— 1， 4一ベン ゾォキサゼピン一 5—オン 2. O gおよび L awe s s o n試薬 1. 0 gを加え た 3 Om l トルエン溶液を 3〜4時間加熱還流した。 反応終了後、 反応液を炭酸 水素ナトリウム水溶液にて処理し、 有機層を酢酸ェチルにて抽出し、 飽和食塩水 にて洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 '减圧下溶媒を留去し得られた固 体をトルエンから再結晶することにより、 2， 3—ジヒドロ— 7—ニトロ一 4 H 一 1， 4一べンゾォキサゼピン一 5—チオン 1. 8 gを得た。
Figure imgf000063_0002
融点 2 3 1〜2 32eC
原料合成例 27
原料合成例 6で得られた 1, 4一べンゾォキサゼピン一 5 (4H) —オン 5 g および L awe s s o n試薬 6. 5 gを加えた 6 0m l トルエン溶液を 3〜4時 間加熱還流した。 反応終了後、 反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液にて処理し、 有機層を酢酸ェチルにて抽出し、 飽和食塩水にて洗浄後、 無水硫酸マグネシウム で乾燥した。 減圧下溶媒を留去し得られた固体をトルェンから再結晶することに より、 1， 4一べンゾォキサゼピン一 5 (4H) —チオン 3. 4 gを得た。
Figure imgf000064_0001
融点 1 1 0〜 1 1 2 °C
原料合成例 28
原料合成例 7で得られた 2， 3—ジヒドロー 4 H— 1， 4一べンゾチアゼピン 一 5—オン 5. 4 gおよび L awe s s 0 n試薬 6. 7 gを加えた 1 2 Om l ト ルェン溶液を 3〜4時間加熱還流した。 反応終了後、 反応液を炭酸水素ナトリウ ム水溶液にて処理し、 有機層を酢酸ェチルにて抽出し、 飽和食塩水にて洗浄後、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し得られた固体をトルェン から再結晶することにより、 2， 3—ジヒドロー 4H— 1 , 4一べンゾチアゼピ ンー 5—チオン 3. 8 gを得た。
Figure imgf000064_0002
融点 1 4 2〜 1 4 5で
原料合成例 2 9
原料合成例 8で得られた 3, 4—ジヒドロイソキノリン一 1一オン 1 1. 2 g および L awe s s on試薬 1 7 gを加えた 20 0 m l トルエン溶液を 3〜4時 間加熱還流した。 反応終了後、 反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液にて処理し、 有機層を酢酸ェチルにて抽出し、 飽和食塩水にて洗浄後、 無水硫酸マグネシウム で乾燥した。 減圧下溶媒を留去し得られた固体をトルェンから再結晶することに より、 3, 4—ジヒドロイソキノリン一 1ーチオン 1 0. 2 gを得た。
Figure imgf000065_0001
融点 9 5〜 9 8。C
原料合成例 3 0
原料合成例 9で得られた 2, 3—ジヒドロ— 7—ェチルー 4 H— 1， 4一ベン ゾチアゼピン一 5—オン 4. 5 g、 L a we s s 0 n試薬 4. 8 gのトルエン溶 液 5 Om 1を溶媒環流温度で 6時間加熱撹拌した。 反応終了後、 反応液を炭酸力 リウム水溶液にて処理し、 有機層を酢酸ェチルにて抽出し、 飽和食塩水にて洗浄 後、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 次に、 減圧下溶媒を留去し得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム： メタノール = 20 ： 1 ) にて分離精製することにより 2, 3—ジヒドロー 7—ェチルー 4 H— 1， 4 一べンゾチアゼピン一 5—チオン 4. 5 gを得た。
Figure imgf000065_0002
融点 8 1〜 8 2 °C
原料合成例 3 1
原料合成例 1 0で得られた 2, 3—ジヒドロー 7—メトキシー 4 H— 1, 4一 ベンゾチアゼピン一 5—オン 3. 9 g、 ； L awe s s 0 n試薬 4. l gのトルェ ン溶液 5 Om 1を溶媒環流温度で 6時間加熱撹拌した。 反応終了後、 反応液を炭 酸カリウム水溶液にて処理し、 有機層を酢酸ェチルにて抽出し、 飽和食塩水にて 洗浄後、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 次に、 減圧下溶媒を留去し得られ た残渣にトルェンを加え結晶化させた後、 トルェンにて再結晶することにより 2 , 3—ジヒドロー 7—メ トキシー 4H— 1, 4一べンゾチアゼピン一 5—チオン、 4. 5 gを得た。
Figure imgf000066_0001
融点 1 1 1〜 1 1 2 'C
原料合成例 3 2
原料合成例 1 1で得られる 2， 3—ジヒドロー 7, 8—ジメ トキシー 4 H— 1 , 4一べンゾチアゼピン一 5—オン、 L awe s s o n試薬を用いて原料合成例 2 2と同様な反応操作を行うことにより 2, 3—ジヒドロー 7, 8—ジメ トキシー 4 H— 1， 4一べンゾチアゼピン一 5—チオンが得られる。
Figure imgf000066_0002
原料合成例 3 3
原料合成例 1 2で得られる 2, 3—ジヒドロー 7—メチルー 4 H— 1， 4—ベ ンゾォキサゼピン一 5—オンおよび L awe s s o n試薬を用いて原料合成例 2 2と同様な反応および処理を行うことにより、 2， 3—ジヒドロー 7—メチルー 4 H— 1 , 4一べンゾォキサゼピン一 5—チォ,ンが得られる。
Figure imgf000066_0003
原料合成例 3 4
原料合成例 1 3で得られる 2, 3—ジヒドロー 7—メ トキシー 4 H— 1 , 4一 ベンゾチアゼピン一 5—オンおよび L aw'e s s o n試薬を用いて原料合成例 2 2と同様な反応および処理を行うことにより、 2， 3—ジヒドロー 7—メ トキシ — 4 H— 1， 4一べンゾチアゼピン一 5—チオンが得られる。
Figure imgf000067_0001
原料合成例 35
原料合成例 1 4で得られた 7—クロロー 2, 3, 4， 5—テトラヒドロー 1 H 一 2—ベンゾァゼピン一 1一オンおよび L awe s s o n試薬を用いて原料合成 例 22と同様な反応および処理を行うことにより、 7—クロロー 2， 3, 4, 5 —テトラヒドロー 1 H— 2—ベンゾァゼピン一 1—チオンが得られる。
Figure imgf000067_0002
原料合成例 3 6
原料合成例 1 5で得られた 7—クロロー 2, 3—ジヒドロー 4 Η— 1, 4一べ ンゾチアゼピン一 5—オンおよび L awe s s 0 n試薬を用いて原料合成例 22 と同様な反応および処理を行うことにより、 7—クロロー 2, 3—ジヒドロー 4 H— 1 , 4一べンゾチアゼピン一 5—チオンが得られる。
S
CI NH
- 原料合成例 37
原料合成例 1 6で得られる 7—クロロー 3， 4ージヒドロイソキノ リン一 1 —オンおよび L a we s s o n試薬を用いて原料合成例 22と同様な反応および 処理を行うことにより、 7—クロロー 3, 4—ジヒドロイソキノリン一 1ーチォ ンが得られる。
Figure imgf000068_0001
原料合成例 38
原料合成例 1 7で得られる 7一プロモー 2， 3, 4, 5—テトラヒドロー 1 H 一 2—ベンゾァゼピン一 1一オンおよび L awe s s o n試薬を用いて原料合成 例 22と同様な反応および処理を行うことにより、 7—プロモー 2, 3, 4, 5 ーテトラヒドロー 1 H— 2—ベンゾァゼピン一 1ーチオンが得られる。
Figure imgf000068_0002
原料合成例 3 9
原料合成例 1 8で得られる 7—プロモー 2, 3—ジヒドロー 4 H— 1， 4一べ ンゾチアゼピン一 5—オンおよび L awe s s o n試薬を用いて原料合成例 22 と同様な反応および処理を行うことにより、 7—プロモー 2， 3—ジヒドロー 4 H— 1 , 4—べンゾチアゼピン一 5—チオンが得られる。
Figure imgf000068_0003
原料合成例 4 0
原料合成例 1 9で得られる 1, 4一べンゾチアゼピン一 5—オンおよび L awe s s ο n試薬を用いて原料合成例 22と同様な反応および処理を行う とにより、 1 , 4一べンゾチアゼピン一 5—チオンが得られる,
Figure imgf000069_0001
原料合成例 4 1
原料合成例 2 0で得られる 1一べンジルー 2, 3—ジヒドロー 4 H— 1， 4一 ベンゾジァゼピン一 5—オンおよび L a we s s o n試薬を用いて原料合成例 2 8と同様な反応および処理を行うことにより、 1 一べンジルー 2， 3—ジヒドロ — 4 H— 1 , 4一べンゾジァゼピン一 5—チオンが得られる
Figure imgf000069_0002
原料合成例 4 2
原料合成例 2 1で得られる 2, 3—ジヒドロー 1 ーメチルー 4 H— 1 , 4一べ ンゾジァゼピン一 5—オンおよび L awe s s o n試薬を用いて原料合成例 2 2 と同様な反応および処理を行うことにより、 2, 3—ジヒドロー 1—メチルー 4 H— 1， 4一べンゾジァゼピン一 5—チオンが得られる。
Figure imgf000069_0003
原料合成例 4 3
原料合成例 2 2で得られた 2， 3, 4， 5—テトラヒドロー 1 H— 2—べンゾ ァゼピン一 1ーチオン 1. 1 gを水 2 Om l とテトラヒドロフラン 2 0m 1から 成る混合溶媒に溶解させた後、 水酸化カリウム 0. 7 gおよびヨウ化メチル 1 g を加え、 室温下 1時間撹拌した。 反応終了後、 反応液を水で処理し、 有機層を酢 酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水にて洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣に n—へキサンを加えることにより結晶として 4, 5 ージヒドロー 1ーメチルチオ一 3 H— 2—ベンゾァゼピン 0. 6 gを得た。 s.Me
融点 64〜 6 5。C
原料合成例 44
原料合成例 23で得られた 2, 3—ジヒドロー 4 H— 1, 4一べンゾォキサゼ ピン一 5—チオン 4 8. 0 gを水 20 Om 1 とテトラヒドロフラン 20 Om 1か ら成る混合溶媒に溶解させた後、 水酸化カリウム 30 gおよびヨウ化メチル 1 6 2 gを加え、 室温下 1時間撹拌した。 反応終了後、 反応液を水で処理し、 有機層 を酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水にて洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し た。 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルムのみ） にて分離精製することにより、 2, 3—ジヒドロー 5—メ チルチオ一 1， 4一べンゾォキサゼピン 4 1. O gを得た。
Figure imgf000070_0001
'Η - NMR ( 270 MHz, CDC 13 ) 6 = 2. 5 8 ( 3 H, s) , 3 74 (2H， t, J= 5. 3Hz) , 4. 54 ( 2 H, t, J = 5. 3Hz) : 7. 0 3 ( 1 H, d d, J= 1. 3， 7. 9Hz) , 7. 1 1 ( 1 H, d d d: J= 2. 0, 7. 3, 7. 9Hz) , 7. 37 ( 1 H， d d d, J= 1. 3, . 3, 7. 9Hz) , 7. 57 ( 1 H, d d, 2. 0, 7. 9Hz) 原料合成例 4 5
原料合成例 24で得られた 7—クロロー 2， 3—ジヒドロ— 4H— 1, 4一べ ンゾォキサゼピン一 5—チオン 4. O gを水 4 Om l とテトラヒドロフラン 4 0 m 1から成る混合溶媒に溶解させた後、 水酸化カリウム 2. l gおよびヨウ化メ チル 2. 3 gを加え、 室温下 1時間撹拌した。 反応終了後、 反応液を水で処理し、 有機層を酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水にて洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィー （クロ口ホルムのみ） にて分離精製することにより、 7—クロロー 2, 3 ージヒドロー 5—メチルチオ一 1 , 4一べンゾォキサゼピン 4 4. 2 gを得た。
Figure imgf000071_0001
原料合成例 4 6
原料合成例 25で得られた 7—ブロモー 2， 3—ジヒドロー 4H— 1, 4—べ ンゾォキサゼピン一 5—チオン 4. 8 gを水 50m 1 とテトラヒドロフラン 50 m 1から成る混合溶媒に溶解させた後、 水酸化カリウム 2. l gおよびヨウ化メ チル 3 gを加え、 室温下 1時間撹拌した。 反応終了後、 反応液を水で処理し、 有 機層を酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水にて洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥した。 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （クロ口ホルムのみ） にて分離精製することにより、 7—プロモー 2, 3—ジ ヒドロー 5—メチルチオ一 1 , 4一べンゾォキサゼピン 5. 2 gを得た。
Figure imgf000071_0002
原料合成例 47 原料合成例 2 6で得られた 2, 3—ジヒドロー 7—二トロー 4 H— 1， 4—ベ ンゾォキサゼピン一 5—チオン 1. 8 gを水 2 Om 1 とテトラヒドロフラン 2 0 m 1から成る混合溶媒に溶解させた後、 水酸化カリウム 0. 9 gおよびヨウ化メ チル 0. 5 5m lを加え、 室温下 1時間撹拌した。 反応終了後、 反応液を水で処 理し、 有機層を酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水にて洗浄後、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （クロ口ホルムのみ） にて分離精製することにより、 2, 3—ジヒ ドロー 7—二トロー 5—メチルチオ一 1, 4一べンゾォキサゼピン 1. 3 gを得 た。
Figure imgf000072_0001
原料合成例 4 8
原料合成例 2 7で得られた 1 , 4一べンゾォキサゼピン一 5 (4H) ーチオン 3. 2 gを水 3 0m 1 とテトラヒドロフラン 3 0 m 1から成る混合溶媒に溶解さ せた後、 水酸化カリウム 2. O gおよびヨウ化メチル 2 6m lを加え、 室温 下 1時間撹拌した。 反応終了後、 反応液を水で処理し、 有機層を酢酸ェチルで抽 出し、 飽和食塩水にて洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を 留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルムの み） にて分離精製することにより、 5—メチルチオ一 1 , 4一ベンゾォキサゼピ ン 2. 8 gを得た。
Me
S'
原料合成例 4 9 原料合成例 28で得られた 2, 3—ジヒドロ— 4 H— 1， 4一べンゾチアゼピ ンー 5—チオン 3. 8 gを水 30m l とテトラヒドロフラン 3 0m lから成る混 合溶媒に溶解させた後、 水酸化カリウム 2. 1 gおよびヨウ化メチル 3. 4 gを 加え、 室温下 1時間撹拌した。 反応終了後、 反応液を水で処理し、 有機層を酢酸 ェチルで抽出し、 飽和食塩水にて洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減 圧下溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ 口ホルムのみ） にて分離精製することにより、 2， 3—ジヒドロ— 5—メチルチ ォー 1, 4一べンゾチアゼピン 2. 1 gを得た。
Figure imgf000073_0001
'Η -丽 R ( 270 MHz, CDC 13 ) 5= 2. 4 9 (3 H, s) , 3. 54 (2H, d d, J= 5. 3, 6. 9Hz) ， 3. 6 9 ( 2 H, d d, J = 4 . 0, 6. 9Hz) , 7. 33 - 7. 3 9 ( 3 H, m) , 7. 52 ( 1 H, d d , 7. 3, 9. 2Hz)
原料合成例 5 0
原料合成例 2 9で得られた 3, 4—ジヒドロイソキノリン一 1ーチオン 1 0. 2 gを水 30m l とテトラヒドロフラン 3 0 m 1から成る混合溶媒に溶解させた 後、 水酸化カリウム 7 gおよびヨウ化メチル 1 4 gを加え、 室温下 1時間撹捽し た。 反応終了後、 反応液を水で処理し、 有機層を酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩 水にて洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 得られ た残澄をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルムのみ） にて分離精 製することにより、 3， 4—ジヒドロー 1—メチルチオ一イソキノリン 9. 0 g を得た。
Figure imgf000074_0001
!H-NMR ( 270 MHz, CDC " ) (5 = 2. 44 (3 H, s) , 2. 73 (2H, t, J= 7. 3Hz) , 3. 75 ( 2 H, t, J= 7. 3Hz) , 7. 1 7 (1 H, d, J=7. 3Hz) , 7. 27 - 7. 35 (2 H, m) , 7 . 64 ( 1 H, d d, 1. 3, 8. 4Hz)
原料合成例 5 1
原料合成例 30で得られた 2， 3—ジヒドロー 7—ェチルー 4 H— 1 , 4一べ ンゾチアゼピン一 5—チオン 3. 5 gを水 30mlとテトラヒドロフラン 30m 1から成る混合溶媒に溶解させた後、 水酸化カリウム 1. 9 gおよびヨウ化メチ ル 2. 3 gを加え、 室温下 1時間撹拌した。 反応終了後、 反応液を水で処理し、 有機層を酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水にて洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィー （クロ口ホルムのみ） にて分離精製することにより、 2, 3—ジヒドロー 5—メチルチオ一 1, 4一べンゾォキサゼピン 3. 5 gを得た。
Figure imgf000074_0002
原料合成例 52
原料合成例 3 1で得られた 2, 3—ジヒドロー 7—メトキシー 4 H— 1 , 4一 ベンゾォキサゼピン一 5—チオン 3. 7 gを水 30mlとテトラヒドロフラン 3 0m 1から成る混合溶媒に溶解させた後、 水酸化カリウム 1. 9 gおよびヨウ化 メチル 2. 3 gを加え、 室温下 1時間撹拌した。 反応終了後、 反応液を水で処理 し、 有機層を酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水にて洗浄後、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー （クロ口ホルムのみ） にて分離精製することにより、 2, 3—ジヒド ロー 7—メ トキシー 5—メチルチオ一 1， 4一べンゾォキサゼピン 1 . 7 2 gを 得た。 .Me
S 。
融点 4 6〜 4 8 "C
原料合成例 5 3
原料合成例 3 2で得られる 2， 3—ジヒドロー 7 , 8—ジメ トキシー 4 H— 1， 4一べンゾォキサゼピン一 5—チオンおよびヨウ化メチル、 水酸化力リウムを用 いて原料合成例 2 2と同様な反応および処理を行うことにより、 2 , 3—ジヒド ロー 7 , 8—ジメ トキシー 5—メチルチオ一 1， 4一べンゾォキサゼピンが得ら れる。
Figure imgf000075_0001
原料合成例 5 4
原料合成例 3 3で得られる 2 , 3—ジヒドロー 7—メチル— 4 H— 1 , 4一べ ンゾォキサゼピン一 5—チオンおよびヨウ化メチル、 水酸化力リウ厶を用いて原 料合成例 2 2と同様な反応および処理を行うことにより、 2， 3—ジヒドロー 7 —メチル一 5—メチルチオ一 1， 4一べンゾォキサゼピンが得られる。
Figure imgf000075_0002
原料合成例 5 5
原料合成例 3 4で得られる 2， 3—ジヒドロー 7—メ トキシー 4 H— 1， 4一 ベンゾチアゼピン一 5—チオンおよびヨウ化メチル、 水酵化カリウムを用いて原 料合成例 2 2と同様な反応および処理を行うことにより、 2 , 3—ジヒドロー 7 一メ トキシー 5—メチルチオ一 1 , 4一べンゾチアゼピンが得られる。
Figure imgf000076_0001
原料合成例 5 6
原料合成例 3 5で得られる 7—クロロー 2 , 3 , 4 , 5—テトラヒドロー 1 H 一 2—ベンゾァゼピン一 1ーチオン、 およびヨウ化メチル、 水酸化カリウムを用 いて原料合成例 2 2と同様な反応および処理を行うことにより、 8—クロロー 4 , 5—ジヒドロー 1 ーメチルチオ一 3 H— 2—ベンゾァゼピンが得られる。
Figure imgf000076_0002
原料合成例 5 7
原料合成例 3 6で得られる 7—クロロー 2 , 3—ジヒドロー 4 H— 1 , 4一べ ンゾチアゼピン一 5—チオンおよびヨウ化メチル、 水酸化力リウムを用いて原料 合成例 2 2と同様な反応および処理を行うことにより 7—クロロー 2， 3—ジヒ ドロー 5—メチルチオ一 1 , 4一べンゾチアゼピンが得られる。
Figure imgf000076_0003
原料合成例 5 8
原料合成例 3 7で得られる 7—クロロー 3 , 4—ジヒドロイソキノ リン一 1 チオンおよびヨウ化メチル、 水酸化力リゥムを用いて原料合成例 2 2と同様な反 応および処理を行うことにより、 7—クロロー 3 , 4—ジヒドロー 1 —メチルチ ォイソキノ リンが得られる。
Figure imgf000077_0001
原料合成例 5 9
原料合成例 3 8で得られる. 8—プロモー 2 , 3 , 4 , 5—テトラヒドロー 1 H 一 2—ベンゾァゼピン一 1 ーチオンおよびヨウ化メチル、 水酸化力リゥムを用い て原料合成例 2 2と同様な反応および処理を行うことにより、 7—プロモー 3 , 4ージヒドロー 1 ーメチルチオ一 3 H— 2—ベンゾァゼピンが得られる。
Figure imgf000077_0002
原料合成例 6 0
原料合成例 3 9で得られる 7—プロモー 2 , 3—ジヒドロー 4 H— 1 , 4一べ ンゾチアゼピン一 5—チオンおよびヨウ化メチル、 水酸化力リゥムを用いて原料 合成例 2 2と同様な反応および処理を行うことにより、 7—プロモー 2， 3—ジ ヒドロ— 5—メチルチオ一 1 , 4一べンゾチアゼピンが得られる。
Figure imgf000077_0003
原料合成例 6 1
原料合成例 4 0で得られる 4 H— 1 , 4一べンゾチアゼピン— 5—チオンおよ P T/
びヨウ化メチル、 水酸化力リゥムを用いて原料合成例 22と同様な反応および処 理を行うことにより、 5—メチルチオ一 1， 4一べンゾチアゼピンが得られる。
Figure imgf000078_0001
原料合成例 62
原料合成例 4 1で得られる 1一べンジルー 2, 3—ジヒドロー 4H— 1， 4— ベンゾジァゼピン一 5—チオンおよびヨウ化メチル、 水酸化力リゥムを用いて原 料合成例 4 3と同様な反応および処理を行うことにより、 1一べンジルー 2, 3 —ジヒドロー 5—メチルチオ一 1 , 4一べンゾジァゼピンが得られる。
Figure imgf000078_0002
原料合成例 6 3
原料合成例 4 2で得られる 2, 3—ジヒドロー 1ーメチルー 4 H— 1 , 4一べ ンゾジァゼピン一 5—チオンおよびヨウ化メチル、 水酸化力リゥムを用いて原料 合成例 4 3と同様な反応および処理を行うことにより、 2, 3—ジヒドロー 1一 メチルー 5—メチルチオ一 1， 4一べンゾジァゼピンが得られる。
Figure imgf000078_0003
原料合成例 64
ョ一口ピアン · ジャーナル ·ォブ · メディシナル，ケミストリ一 （Eu r. J. Me d. Ch e m. ) 1 1巻， 22 1頁 （ 1 9 76) に記載の方法に従 い、 6, 7—ジヒドロー 5 H—べンゾ 〔b〕 チォフェン一 4一オンを出発原料と してォキシム化およびベックマン転位反応を利用することにより 5, 6, 7， 8 —テトラヒドロー 4 H—チエノ 〔3， 2— c〕 ァゼピン一 4一オンを得た。
Figure imgf000079_0001
以下、 原料合成例 6 4と同様な方法を用いることにより、 対応するケトンを出 発原料として以下の原料合成例 6 5〜7 8に記載のラクタム体が得られる。 原料合成例 6 5
5, 6, 7, 8—テトラヒドロー 4 H-チエノ 〔3, 4— c〕 ァゼピン一 4一 オン
Figure imgf000079_0002
原料合成例 6 6
4, 5, 6, 7—テトラヒドロー 8 H—チエノ 〔2, 3— c〕 ァゼピン一 8 オン
Figure imgf000079_0003
原料合成例 6 7
3, 4ージヒドロチエノ 〔3, 2 - f — 1, 4一チアゼピン一 5 (2H) 一 オン
Figure imgf000080_0001
原料合成例 6 8
3, 4—ジヒドロチエノ 〔3， 4 - f ) 一 1, 4一チアゼピン一 5 (2H) オン
Figure imgf000080_0002
原料合成例 6 9
3, 4—ジヒドロチェノ 〔2, 3— f 〕 一 1， 4一チアゼピン一 5 (2H) オン
Figure imgf000080_0003
原料合成例 70
3, 4—ジヒドロチエノ 〔3, 2—： f 〕 一 1 , 4ーォキサゼピンー 5 (2H) 一オン
Figure imgf000080_0004
原料合成例 7 1
3， 4ージヒドロチェノ 〔3, 4 - f ) — 1, 4一才キサゼピン一 5 (2H) 一オン
Figure imgf000081_0001
原料合成例 Ί 2
3， 4ージヒドロチエノ 〔2， 3— f 〕 — 1 , 4一才キサゼピン一 5 ( 2 H) 一オン
Figure imgf000081_0002
原料合成例 73
7—メチルー 3, 4—ジヒドロチエノ 〔2, 3— f 〕 一 1, 4一才キサゼピン - 5 (2H) 一オン
Figure imgf000081_0003
原料合成例 74
6， 7—ジヒドロチェノ 〔3, 2— c〕 ピリジン一 4 (5 H) 一オン
Figure imgf000081_0004
原料合成例 75
2， 3—ジヒドロー 4H—チエノ 〔3， 2— e〕 一 1, 3—チアジン一 4ーォ ン
Figure imgf000082_0001
原料合成例 7 6
2, 3—ジヒ ドロー 4 H—チエノ 〔3, 2— e〕 一 1， 3—ォキサジン一 4 オン
Figure imgf000082_0002
原料合成例 7 7
1ーメチルー 1 , 2, 3， 4 ドロー 5 H—チエノ 〔2, 3— e〕 一 1 , 4一ジァゼピン一 5—オン
Figure imgf000082_0003
原料合成例 7 8
1一べンジルー 1 , 2， 3, 4ーテトラヒド口一 5H—チエノ 〔2, 3— e〕 - 1 , 4 -ジァゼピン一 5—オン
Figure imgf000082_0004
上記原料合成例で得られたラクタム体を出発原料として、 有機化学上よく知ら れた化学反応、 例えば、 ハロゲン化反応、 マンニッヒ反応、 フリーデルクラフツ 反応などによってチォフェン環を化学修飾することにより原料合成例 7 9〜9 1 に記載のラクタム誘導体が得られる。
原料合成例 7 9
2—プロモー 5， 6， 7, 8—テトラヒドロー 4 H—チエノ 〔3, 2— c〕 ァ ゼピン一 4—オン
Figure imgf000083_0001
原料合成例 8 0
2—ジメチルァミノメチル一 5， 6, 7, 8—テトラヒド口一 4 H—チエノ 〔 3, 2— c〕 ァゼピン一 4一オン
Figure imgf000083_0002
原料合成例 8 1
2—メチルアミノメチル一 5， 6, 7, 8—テトラヒドロー 4 H—チエノ 〔3 2— c〕 ァゼピン一 4一オン
Figure imgf000083_0003
原料合成例 8 2
2—シクロブ口ピルアミノメチルー 5, 6, 7, 8—テトラヒドロー 4 H—チ エノ 〔3, 2— c〕 ァゼピン一 4一オン
Figure imgf000084_0001
原料合成例 8 3
2—ァセチルー 5, 6, 7, 8—テトラヒドロー 4 H—チエノ 〔3, 2— c〕 ァゼピン一 4一オン
Figure imgf000084_0002
原料合成例 8 4
2ーェチルー 5 , 6 , 8—テトラヒドロー 4 H—チエノ 〔3, 2— c〕 ァ ゼピン一 4一オン
Figure imgf000084_0003
原料合成例 8 5
2—ヒドロキシメチルー 5， 6， 7, 8—テトラヒドロー 4 H—チエノ 〔3 2— c〕 ァゼピン一 4一オン
Figure imgf000084_0004
原料合成例 8 6
2— （ 1ーヒドロキシェチル） 一 5, 6, 7, 8—テトラヒドロ一 4 H—チェ ノ 〔3, 2— c〕 ァゼピン一 4—オン
Figure imgf000085_0001
原料合成例 8 7
3—ェチルー 5, 6, 8—テトラヒドロー 4 H—チエノ 〔3, 2— c〕 ァ ゼピン一 4一オン
Figure imgf000085_0002
原料合成例 8 8
2—メチルチオ一 5, 6, 7, 8—テトラヒドロー 4 H—チエノ 〔3 2— c〕 ァゼピン一 4一オン
Figure imgf000085_0003
原料合成例 8 9
8—ァセチルー 7—メチルー 3， 4ージヒドロチエノ 〔2, 3 - f ) - 1 , 4 一才キサゼピン一 5 (2H) 一オン
Figure imgf000085_0004
原料合成例 9 0
8—ェチルー 7—メチルー 3， 4ージヒドロチエノ 〔2, 3— f 〕 一 1 , 4 ォキサゼピン— 5 (2H) 一オン
Figure imgf000086_0001
原料合成例 9 1
8—ブロモー 7—メチルー 3， 4ージヒドロチエノ 〔2， 3— f 〕 一 1 , 4 ォキサゼピン一 5 (2H) —オン
Figure imgf000086_0002
原料合成例 9 2
原料合成例 6 4で得られた 5, 6, 7, 8—テトラヒドロー 4 H—チエノ 〔3, 2— c〕 ァゼピン— 4一オン 5 0 gのトルエン 5 0 0m l溶液へ撹拌しながら、 L awe s s o n試薬 6 0 gを加え、 1 1 0 °C〜 1 2 0 eCにて 1〜 2 4時間反応 させる。 冷後、 反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、 酢酸ェチルにて 抽出し、 水洗し、 硫酸マグネシウムにて乾燥する。 減圧濃縮後、 得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトに付すことにより、 淡黄色結晶の 5, 6, 7, 8—テ トラヒドロー 4 H—チエノ 〔3, 2— c〕 ァゼピン一 4ーチオン 4 7 gを得た。
Figure imgf000086_0003
融点 9 4〜 9 6て 以下、 原料合成例 9 2と同様な方法を用いることにより、 対応するラクタム体 を出発原料として以下の原料合成例 9 3〜1 1 9に記載のチオン体が得られる。 原料合成例 9 3
5, 6, 7， 8—テトラヒドロー 4 H—チエノ 〔3， 4一 c〕 ァゼピン一 4 - チオン
Figure imgf000087_0001
原料合成例 9 4
4, 5, 6, 7—テトラヒドロー 8 H—チエノ 〔2, 3— c〕 ァゼピン一 8 チオン
Figure imgf000087_0002
原料合成例 9 5
3, 4—ジヒドロチエノ 〔3， 2 - f ] — 1， 4一チアゼピン一 5 (2H) チオン
Figure imgf000087_0003
原料合成例 9 6
3, 4—ジヒドロチエノ 〔3, 4— f 〕 一 1, 4一チアゼピン一 5 ( 2 H) チオン
Figure imgf000088_0001
原料合成例 9 7
3, 4—ジヒドロチェノ 〔2, 3— f 〕 一 1 , 4一チアゼピン一 5 (2H) チオン
Figure imgf000088_0002
原料合成例 9 8
3, 4ージヒドロチエノ 〔3, 2— f 〕 一 1 , 4一才キサゼピン一 5 (2H) ーチオン
Figure imgf000088_0003
原料合成例 9 9
3, 4—ジヒドロチエノ 〔3, 4— f 〕 一 1 , 4一才キサゼピン一 5 (2H) ーチオン
Figure imgf000088_0004
原料合成例 1 0 0
3, 4ージヒドロチエノ 〔2, 3 - f ) 一 1， 4一才キサゼピン一 5 (2H) ーチオン
Figure imgf000089_0001
原料合成例 1 0 1
7—メチルー 3, 4—ジヒドロチエノ 〔2, 3— f 〕 一 l， 4一才キサゼピン - 5 (2H) ーチオン
Figure imgf000089_0002
原料合成例 1 02
6, 7—ジヒドロチエノ 〔3, 2— c〕 ピリジン一 4 ( 5 H) —チオン
Figure imgf000089_0003
原料合成例 1 0 3
2, 3—ジヒドロー 4 H—チェ'ノ 〔3, 2— e〕 一 l, 3—チアジン一 4ーチ オン
Figure imgf000089_0004
原料合成例 1 0 4
2， 3—ジヒドロー 4H—チエノ 〔3, 2— e〕 一 1, 3—ォキサジン一 4 チオン
Figure imgf000090_0001
原料合成例 1 0 5
2—ブロモー 5, 6, 8—テトラヒドロー 4 H—チエノ 〔3, 2— c〕 ァ ゼピン一 4ーチオン
Figure imgf000090_0002
原料合成例 1 0 6
2—ジメチルァミノメチル一 5， 6, 7, 8—テトラヒドロー 4 H—チエノ 〔 3, 2— c〕 ァゼピン一 4ーチオン
Figure imgf000090_0003
原料合成例 1 0 7
2—メチルアミノメチルー 5, 6， , 8—テトラヒドロー 4 H—チエノ 〔3 2— c〕 ァゼピン一 4ーチオン
Figure imgf000090_0004
原料合成例 1 0 8
2—シクロプロピルアミノメチルー 5, 6， 7, 8—テトラピドロー 4H—チ エノ 〔3, 2— c〕 ァゼピン一 4ーチオン
Figure imgf000091_0001
原料合成例 1 0 9
2—ァセチルー 5， 6, 8—テトラヒドロー 4 H—チエノ 〔3, 2— c〕 ァゼピン一 4ーチオン
Figure imgf000091_0002
原料合成例 1 1 0
2—ェチルー 5, 6, 8—テトラヒドロー 4 H—チエノ 〔3, 2— c〕 ァ ゼピン一 4ーチオン
Figure imgf000091_0003
原料合成例 1 1 1
2—ヒドロキシメチルー 5, 6 8—テトラヒドロ一 4 H—チエノ 〔3 2— c〕 ァゼピン一 4ーチオン
Figure imgf000091_0004
原料合成例 1 1 2
2— （ 1 ーヒドロキシェチル） 一 5, 6, 7, 8—テトラヒドロー 4 H—チェ ノ 〔3， 2 - c ) ァゼピン一 4ーチオン
8 g P T/
Figure imgf000092_0001
原料合成例 1 1 3
3—ェチルー 5, 6 8—テトラヒドロー 4 H—チエノ 〔3, 2— c〕 ァ ゼピン一 4ーチオン
Figure imgf000092_0002
原料合成例 1 1 4
2—メチルチオ一 5, 6, 7, 8—テトラヒドロー 4 H—チエノ 〔3, 2— c〕 ァゼピン一 4ーチオン
Figure imgf000092_0003
原料合成例 1 1 5
8—ァセチルー 7—メチルー 3, 4—ジヒドロチェノ 〔2, 3— f 〕 一 1 , 4 ーォキサゼピン一 5 (2 H) ーチオン
原料合成例
Figure imgf000092_0004
1 1 6
8—ェチルー 7—メチルー 3, 4—ジヒドロチエノ 〔2, 3 - f ) 一 1 , 4一 ォキサゼピン一 5 (2H) ーチオン
Figure imgf000093_0001
原料合成例 1 1 7
8—ブロモ一 7—メチルー 3， 4—ジヒドロチエノ 〔2, 3— f 〕 一 1 , 4一 ォキサゼピン— 5 (2H) —チオン
Figure imgf000093_0002
原料合成例 1 1 8
1一メチル一 1 , 2, 3， 4ーテトラヒドロー 5 H—チエノ 〔2, 3— e〕 一 1 , 4一ジァゼピン一 5—チオン
Figure imgf000093_0003
原料合成例 1 1 9
1一べンジルー 1 , 2， 3, 4—テトラヒドロ一 5H—チエノ 〔2， 3— e〕 - 1 , 4—ジァゼピン一 5—チオン
原料合成例 1 2 0
Figure imgf000093_0004
原料合成例 9 2で得られた 5, 6, 7， 8—テトラヒドロー 4 H—チエノ （3, 2— c) ァゼピン一 4ーチオン 4 6 gのテトラヒドロフラン 4 0 0 m l と水 4 0 0m l混合溶液へ氷冷下、 撹拌しながら、 水酸化カリウム 2 8 g、 ヨウ化メチル 1 7m lを加え、 室温下に 2時間撹拌する。 反応終了後、 酢酸ェチルにて抽出し、 水洗後、 硫酸マグネシウムにて乾燥する。 減圧濃縮後、 得られた結晶を酢酸ェチ ルとへキサンの混合溶媒より再結晶を行うことにより、 淡黄色結晶の 4一メチル チォー 7, 8—ジヒドロ一 6 H—チエノ 〔3, 2— c〕 ァゼピン 4 2 gを得た。
Figure imgf000094_0001
融点 6 4〜 6 5 eC
以下、 原料合成例 1 2 0と同様な方法を用いることにより、 対応するチオン体 を出発原料として以下の原料合成例 1 2 1〜1 4 7に記載のメチルチオ体が得ら れる。
原料合成例 1 2 1
4ーメチルチオ一 7, 8—ジヒドロー 6H—チエノ 〔3, 4— c〕 ァゼピン
Figure imgf000094_0002
原料合成例 1 2 2
8—メチルチオ一 5, 6—ジヒドロー 4 H—チエノ 〔2， 3— c〕 ァゼピン
Figure imgf000094_0003
原料合成例 1 2 3
5—メチルチオ一 2， 3—ジヒドロチエノ 〔3, 2— f 〕 1， 4—チアゼピ ン
Figure imgf000095_0001
原料合成例 1 2 4
5ーメチルチオ一 3, 4—ジヒドロチエノ 〔3, 4 - f ) - 1 , 4一チアゼピ ン
Figure imgf000095_0002
原料合成例 1 2 5
5—メチルチオ一 3, 4—ジヒドロチエノ 〔2, 3— f〕 一 1， 4一チアゼピ ン
Figure imgf000095_0003
原料合成例 1 2 6
5—メチルチオ一 2， 3—ジヒドロチエノ 〔3， 2 - f 一 1 , 4ーォキサゼ ピン
Figure imgf000095_0004
原料合成例 1 2 7
5—メチルチオ一 3, 4—ジヒドロチエノ 〔3， 4 - f ) 一 1， 4—ォキサゼ ピン
Figure imgf000096_0001
原料合成例 1 2 8
5ーメチルチオ一 3， 4ージヒドロチエノ 〔2, 3—： f 〕 一 1 , 4一才キサゼ ピン
Figure imgf000096_0002
原料合成例 1 2 9
7—メチルー 5—メチルチオ一 3， 4ージヒドロチエノ 〔2, 3— ί〕 一 1 4ーォキサゼピン
Figure imgf000096_0003
原料合成例 1 3 0
4ーメチルチオ一 6， ージヒドロチエノ 〔3， 2— c〕 ピリジン
Figure imgf000096_0004
原料合成例 1 3 1
4ーメチルチオ一 2H—チエノ 〔3, 2— e〕 一 1， 3—チアジン
Figure imgf000097_0001
原料合成例 1 3 2
4—メチルチオ一 2 H—チエノ 〔3， 2— e〕 一 1 , 3—ォキサジン
Figure imgf000097_0002
原料合成例 1 3 3
2—ブロモー 4ーメチルチオ一 , 8—ジヒドロー 6 H—チエノ 〔3, 2— c〕 ァゼピン
Figure imgf000097_0003
原料合成例 1 3 4
2―ジメチルァミノメチル一 4ーメチルチオ一 7， 8—ジヒドロ一 6 H—チェ ノ 〔3, 2— c〕 ァゼピン
Figure imgf000097_0004
原料合成例 1 3 5
2—メチルァミノメチルー 4ーメチルチオ一 7, 8—ジヒドロー 6 H—チエノ 〔3, 2— c〕 ァゼピン
Figure imgf000098_0001
原料合成例 1 3 6
2—シクロプロピルァミノメチルー 4ーメチルチオ一 7, 8—ジヒドロー 6 H ーチエノ 〔3， 2— c〕 ァゼピン
Figure imgf000098_0002
原料合成例 1 3 7
2—ァセチルー 4ーメチルチオ一 7, 8—ジヒドロー 6 H—チエノ 〔3， 2— c〕 ァゼピン
Figure imgf000098_0003
原料合成例 1 3 8
2—ェチルー 4ーメチルチオ一 7, 8—ジヒドロー 6H—チエノ 〔3， 2— c〕 ァゼピン
Figure imgf000098_0004
原料合成例 1 3 9
2—ヒドロキシメチルー 4ーメチルチオ一 7, 8—ジヒドロー 6 H—チエノ 〔 3， 2— c〕 ァゼピン
Figure imgf000099_0001
原料合成例 1 4 0
2 - ( 1ーヒドロキシェチル） 一 4—メチルチオ一 7, 8—ジヒドロー 6 H— チエノ 〔3, 2— c〕 ァゼピン
Figure imgf000099_0002
原料合成例 1 4 1
3ーェチルー 4 メチルチオ一 7， 8—ジヒドロー 6 H—チエノ 〔3, 2— c〕 ァゼピン
Figure imgf000099_0003
原料合成例 1 4 2
3, 4一ジメチルチオ一 , 8—ジヒドロー 6 H—チエノ 〔3, 2— c〕 ァゼ ピン
Figure imgf000099_0004
原料合成例 1 4 3
8—ァセチルー 7—メチルー 5—メチルチオ一 3, 4—ジヒドロチエノ 〔2, 3 - f ) 一 1 , 4一才キサゼピン
Figure imgf000100_0001
原料合成例 1 4 4
8ーェチルー 7—メチルー 5—メチルチオ一 3, 4ージヒドロチエノ 〔2, 3 一 f 〕 一 1, 4一才キサゼピン
Figure imgf000100_0002
原料合成例 1 4 5
8—ブロモー 7—メチルー 5—メチルチオ一 3, 4—ジヒドロチエノ 〔2， 3 一 f 〕 一 1， 4ーォキサゼピン
Figure imgf000100_0003
原料合成例 1 4 6
1 -メチルー 5—メチルチオ一 2， 3—ジヒドロー 1 H—チエノ 〔2, 3— e〕 一 1， 4一ジァゼピン
Figure imgf000100_0004
原料合成例 1 4 7
1 一べンジルー 5—メチルチオ一 2， 3—ジヒドロー 1 Η-チエノ 〔2, 3— e〕 一 1 , 4一ジァゼピン
Figure imgf000101_0001
原料合成例 1 4 8
原料合成例 6 4で得られた 5, 6, 7, 8—テトラヒドロー 4 Η—チエノ 〔3, 2— c〕 ァゼピン一 4一オン 4 gのジメチルホルムアミ ド 5 Om l溶液へ撹拌し ながら、 1一クロロコハク酸イミ ド 3. 5 gを加え、 8 0°Cにて 1〜2 4時間反 応させる。 反応終了後、 反応液を氷水中に注ぎ、 酢酸ェチルにて抽出し、 水洗後、 硫酸マグネシウムにて乾燥する。 減圧濃縮し、 得られた残渣をトルエン 5 0m l に溶解し、 撹拌しながら L awe s s 0 n試薬 6 0 gを加え、 1 1 0 eC〜 1 2 0 °Cにて 1〜2 4時間反応させる。 冷後、 反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 にあけ、 酢酸ェチルにて抽出し、 水洗し、 硫酸マグネシウムにて乾燥する。 減圧 濃縮後、 得られた残查をシリカゲルカラムクロマトに付すことにより、 淡黄色結 晶の 2—クロロー 5, 6, 7, 8—テトラヒドロー 4 H—チエノ 〔3, 2— c〕 ァゼピン一 4—チオン 2. 2 gを得た。
Figure imgf000101_0002
原料合成例 1 4 9
原料合成例 1 4 8で得られた 2—クロロー 5, 6, 7， 8—テトラヒドロー 4 H—チエノ 〔3, 2— c〕 ァゼピン一 4ーチオンを用いて原料合成例 1 1 6と同 様の反応及び処理を行うことにより 2—クロロー 4ーメチルチオ一 7， 8—ジヒ ドロー 6 H—チエノ 〔3, 2— c〕 ァゼピンを得た。
Figure imgf000102_0001
原料合成例 1 5 0
7—ェチルー 3, 4—ジヒドロチェノ 〔3， 2一 "M — 1 , 4一チアゼピン
5 (2H) —オン
Figure imgf000102_0002
原料合成例 1 5 1
7—ェチルー 3, 4—ジヒドロチェノ 〔3， 2— : Π - 1. 4一チアゼピン 5 (2H) —チオン
Figure imgf000102_0003
原料合成例 1 5 2
7—ェチル一5—メチルチオ一 2, 3—ジヒドロチェノ 〔3， 2- f ) U 4〕 チアゼピン
Figure imgf000102_0004
実施例 1
原料合成例 4 4で得られた 2, 3—ジヒドロー 5—メチルチオ— し 4一べノ ゾォキサゼピン 1 0 と 1 _ (第 3級ブトキシカルボニル） ピぺリジン一 4一 ルボヒドラジド 1 6. 4 gを加えたブ夕ノール溶液 2 0 0 m lを還流温度で 3〜 4時間加熱撹拌を行った。 反応終了後、 減圧下溶媒を留去し、 これに水、 および 酢酸ェチルを加え、 有機層を分離抽出し、 飽和食塩水にて洗浄後、 無水硫酸マグ ネシゥムにて乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （クロ口ホルム： メタノール = 3 0 : 1 ) にて分離精製を行 うことにより、 3— ( 1 - (第 3級ブトキシカルボニル） ピぺリジン一 4 -ィル） — 5, 6—ジヒドロー 1， 2, 4—トリァゾロ [4, 3— d]. [し 4] ベンゾ ォキサゼピン 8. 1 gを得た。 融点 1 8 1〜1 8 3°C。
上記化合物 8. 1 gを氷冷下トリフルォロ酢酸 8 0m lに加えた。 反応終了後、 反応液を炭酸カリウム水溶液にて処理し、 酢酸ェチルで有機層を抽出し、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣に飽和塩化水素 一イソプロピルアルコール 1 0m 1を加えることにより固体を得た。 これをメタ ノールから再結晶を行うことにより、 5, 6—ジヒドロ一 3— （ピペリジン一 4 一ィル） 一 1 , 2, 4—トリァゾロ [4, 3 - d] [ 1 , 4] ベンゾォキサゼピ ン · 2塩酸塩 1水和物 5. 2 gを得た。
Figure imgf000103_0001
融点 2 9 3〜 2 9 5 °C
実施例 2
原料合成例 3 1で得られた 2, 3—ジヒドロー 7—メトキシー 5—メチルチオ 一 1， 4一べンゾォキサゼピンおよび 1一 （第 3級ブトキジカルボニル） ピペリ ジン— 4一カルボヒドラジドを用いて実施例 1 と同様な反応および処理を行うこ とにより、 5, 6—ジヒドロー 1 0—メトキシー 3— （ピペリジン一 4一ィル） 一 1 , 2， 4一トリァゾロ [4, 3 -d] [ 1 , 4] ベンゾォキサゼピンが得ら れる,
Figure imgf000104_0001
実施例 3
原料合成例 4 8で得られた 5—メチルチオ一 1 , 4一べンゾォキサゼピンおよ び 1一 （第 3級ブトキシカルボニル） ピぺリジン一 4一カルボヒドラジドを用い て実施例 1 と同様な反応および処理を行うことにより、 3— （ピペリジン一 4一 ィル） 一トリァゾロ [4, 3 - d] [ 1, 4] ベンゾォキサゼピンが得られる。
Figure imgf000104_0002
実施例 4
原料合成例 4 9で得られた 2, 3—ジヒドロー 5—メチルチオ一 1 , 4一ベン ゾチアゼピンおよび 1一 （第 3級ブトキンカルボニル） ピぺリジン一 4一カルボ ヒドラジドを用いて実施例 1 と同様な反応および処理を行うことにより、 3— （ ピぺリジン一 4一ィル） 一 1， 2， 4—トリァゾロ [4, 3 - d] [ 1 , 4] ベ ンゾチアゼピンが得られる。
実施例 5
0 2 原料合成例 5 5で得られる 2, 3—ジヒドロ- 1 0—メ トキシー 5—メチルチ ォー 1， 4一べンゾチアゼピンおよび 1一 （第 3級ブトキシカルボニル） ピペリ ジン— 4一カルボヒドラジドを用いて実施例 1 と同様な反応および処理を行うこ とにより、 5， 6—ジヒドロー 1 0—メ トキシ一 3— （ピペリジン一 4一ィル） 一 1 , 2， 4一トリァゾロ [4, 3 -d] [ 1 , 4] ベンゾチアゼピンが得られ る 0
Figure imgf000105_0001
実施例 6
原料合成例 6 1で得られる 5—メチルチオ— 1 , 4一べンゾチアゼピンおよび 1 — (第 3級ブトキシカルボニル） ピぺリジン- 4—カルボヒドラジドを用いて 実施例 1 と同様な反応および処理を行うことにより、 3— （ピペリジン一 4ーィ ル） 一 1， 2， 4一トリァゾロ [4, 3 - d] [ 1 , 4] ベンゾチアゼピンが得 られる。
Figure imgf000105_0002
実施例 7
原料合成例 5 0で得られた 1—メチルチオ一 3, 4—ジヒドロイソキノリンぉ よび 1一 （第 3級ブトキシカルボニル） ピぺリジン一 4—カルボヒドラジドを用 いて実施例 1 と同様な反応および処理を行うことにより、 5， 6—ジヒドロー 3 — (ピペリジン一 4一ィル） 一 1 , 2, 4—トリァゾロ [4, 3— a] イソキノ リンが得られる。
Figure imgf000106_0001
実施例 8
原料合成例 6 2で得られる 1 一べンジルー 2， 3—ジヒドロ— 5—メチルチオ 一 1 , 4一べンゾジァゼピンおよび 1一 （第 3級ブトキシカルボニル） ピベリジ ンー 4一カルボヒドラジドを用いて実施例 1 と同様な反応および処理を行うこと により、 7—ベンジルー 3— （ピペリジン一 4一ィル） 一 1 , 2, 4—トリァゾ 口 [4, 3 - d] [ 1 , 4] ベンゾジァゼピンが得られる。
Figure imgf000106_0002
実施例 9
原料合成例 4 3で得られた 4， 5—ジヒドロー 1 —メチルチオ一 3 Η— 2—べ ンゾァゼピンおよび 1一 （第 3級ブトキシカルボニル） ピぺリジン一 4一カルボ ヒドラジドを用いて実施例 1 と同様な反応および処理を行うことにより、 3— （ ピぺリジン一 4一ィル） 一 6, 7—ジヒドロー 5 Η— 1, 2, 4—トリァゾロ [ 3, 4一 a] [2] ベンゾァゼピンが得られる。
Figure imgf000106_0003
実施例 1 0
原料合成例 5 7で得られる 7—クロロー 2, 3—ジヒドロー 5—メチルチオ一 1 , 4一べンゾチアゼピンおよび 1一 （第 3級ブトキシカルボニル） ピぺリジン - 4一カルボヒドラジドを用いて実施例 1 と同様な反応および処理を行うことに より、 1 0—クロロー 5, 6 -ジヒドロー 3— (ピペリジン一 4一ィル） 一 1, 2, 4—トリァゾロ [4, 3 -d] [ 1， 4] ベンゾチアゼピンが得られる。
Figure imgf000107_0001
実施例 1 1
原料合成例 4 3で得られた 4， 5—ジヒドロー 1ーメチルチオ一 3 H— 2—べ ンゾァゼピン 0. 6 gおよび 1一 （2— （4一クロ口フエニル） ェチル） ピペリ ジン一 4一カルボヒドラジド 1. 0 gを 1 , 3—ジメチルー 2—イミダゾリジノ ン 1 0 0 m 1に加え、 2 8 0てで 3〜 4時間撹拌した。 反応液を水にて処理し、 有機層を酢酸ェチルにて抽出し、 飽和食塩水にて洗浄後、 無水硫酸マグネシウム にて乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフ ィ一 （クロ口ホルム： メタノール = 3 0 ： 1 ) にて分離精製することにより、 3 - ( 1 — ( 2— （4一クロ口フエニル） ェチル） ピペリジン一 4一ィル） 一 6， 7—ジヒドロー 5 H— 1 , 2， 4一トリァゾロ [3, 4— a] [2] ベンゾァゼ ピン， 1 /2水和物 0. 32 gを得た。
Figure imgf000107_0002
2 0 4で分解
実施例 1 2 原料合成例 4 4で得られた 2, 3—ジヒドロー 5—メチルチオ一 1 , 4一ベン ゾォキサゼピン 2. 4 gおよび 1一 （2— （4一クロ口フエニル） ェチル） ピぺ リジン一 4一カルボヒドラジド 3. 8 gを 1 , 3—ジメチルー 2—イミダゾリジ ノン 1 0 Om 1に加え、 2 8 0でで2〜3時間撹拌した。 反応液を水にて処理し、 有機層を酢酸ェチルにて抽出し、 飽和食塩水にて洗浄後、 無水硫酸マグネシウム で乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィ 一 （クロ口ホルム： メタノール = 3 0 : 1 ) にて分離精製することにより、 3— ( 1 - ( 2— (4—クロ口フエニル） ェチル） ピべリジン一 4一ィル） 一 5, 6 ージヒドロー 1 , 2， 4一トリァゾロ [4， 3 - d] [ 1 , 4] ベンゾォキサゼ ピンし 8 gを得た。
Figure imgf000108_0001
融点 1 9 8 eC
実施例 1 3
原料合成例 4 7で得られた 2, 3—ジヒドロー 5—メチルチオ一 7—二トロー 1， 4一べンゾォキサゼピン 1. 3 gおよび 1一 （2— （4一クロ口フエニル） ェチル） ピペリジン一 4一カルボヒドラジド 3 1. 6 gを n—ブ夕ノール 6 0m 1に加え、 1 2 0〜1 3 (TCで 2日間撹拌した。 減圧下溶媒を留去し、 得られた 残渣に水および酢酸ェチルを加え、 有機層を分離抽出し、 飽和食塩水にて洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカ ゲルクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール = 3 0 : 1 ) にて分離精製 することにより、 3— （ 1一 （2— （4一クロ口フエニル） ェチル） ピペリジン 一 4一ィル） 一 5, 6—ジヒドロー 1 0—二トロー 1， 2， 4一トリァゾロ [4, 3 - d] [ 1 , 4] ベンゾォキサゼピン 1 · l gを得た。
Figure imgf000109_0001
融点 1 6 9〜 1 7 0 eC
実施例 1 4
原料合成例 4 4で得られた 2, 3—ジヒドロー 5—メチルチオ一 1， 4一ベン ゾォキサゼピン 1. 2 gおよび 1一 （2— （4一トリフルォロメチルフエニル） ェチル） ピぺリジン一 4一カルボヒドラジド 2. 5 gを 1， 3—ジメチルー 2— ィミダゾリジノン 1 5 Om 1に加え、 2 8 0でで 2〜 3時間撹拌した。 反応液を 水にて処理し、 有機層を酢酸ェチルにて抽出し、 飽和食塩水にて洗浄後、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルク 口マトグラフィ一 （クロ口ホルム： メタノール = 3 0 : 1 ) にて分離精製するこ とにより、 5, 6—ジヒドロー 3— （ 1一 （2— （4一トリフルォロメチルフエ ニル） ェチル） ピぺリジン一 4一ィル） 一 1 , 2, 4—トリァゾロ [4, 3 - d]
[ 1 , 4] ベンゾォキサゼピン 1. O gを得た。
Figure imgf000109_0002
融点 2 1 5〜 2 1 7 'C
実施例 1 5
原料合成例 4 5で得られた 7—クロロー 2, 3—ジヒドロー 5—メチルチオ一 1 , 4一べンゾォキサゼピン 2. 0 gおよび 1一 （2— （4一クロ口フエニル） ェチル） ピぺリジン一 4一カルボヒドラジド 2. 4 gを n—ブ夕ノール 5 Om 1 に加え、 1 2 0〜1 3 0でで 2日間撹拌した。 減圧下溶媒を留去し、 得られた残 渣に水および酢酸ェチルを加え、 有機層を分離抽出し、 飽和食塩水にて洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカ ゲルクロマトグラフィー （クロ口ホルム ： メタノール = 2 0 : 1 ) にて分離精製 することにより、 1 0—クロロー 3— ( 1 - (2— （4一クロ口フエニル） ェチ ル） ピぺリジン一 4一ィル） 一 5， 6 -ジヒドロー 1， 2, 4—トリァゾロ [4， 3 - d] [ 1 , 4] ベンゾォキサゼピン 0. 7 gを得た。
Figure imgf000110_0001
融点 1 8 2〜 1 8 4て
実施例 1 6
原料合成例 4 6で得られた 7—プロモー 2, 3—ジヒドロー 5—メチルチオ一 1, 4一べンゾォキサゼピン 2. 0 gおよび 1 一 （2— （4一クロ口フエニル） ェチル） ピぺリジン一 4一力ルボヒドラジド 2. 0 gを n—ブ夕ノール 5 0m l に加え、 還流温度で 2日間還流した。 減圧下溶媒を留去し、 水および酢酸ェチル を加え、 有機層を分離抽出し、 飽和食塩水にて洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥 した。 減圧下溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム ： メタノール = 2 0 : 1 ) にて分離精製することにより、 1 0— ブロモー 3— （ 1一 （2— （4一クロ口フエニル） ェチル） ピぺリジン一 4ーィ ル） 一 5, 6—ジヒドロー 1， 2, 4—トリァゾロ [4, 3 - d] [ 1, 4] ベ ンゾォキサゼピン 0. 8 gを得た。
Figure imgf000110_0002
融点 1 9 0〜 1 9 2で
実施例 1 7
原料合成例 4 4で得られた 2, 3 ジヒドロー 5—メチルチオ一 1 , 4一ベン ゾォキサゼピン 0. 5 8 gおよび 2— （N—べンジルー N—メチルァミノ） ェチ ルカルボヒドラジド 0. 6 2 gを n—ブ夕ノール 1 0m 1に加え、 1 2 0〜1 3 0でで 2 4時間撹拌した。 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣に水および酢酸ェ チルを加え、 有機層を分離抽出し、 飽和食塩水にて洗浄後、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフ 一 （クロ口ホルム： メタノール = 2 0 : 1 ) にて分離精製後、 溶出液にシユウ酸 7 3mgを含むィソプロピルアルコール溶液を加えることにより固体を得た。 こ れをメタノールから再結晶することにより、 3— （2— （N—べンジルー N—メ チルァミノ） ェチル） 一 5， 6—ジヒドロー 1， 2， 4一トリァゾロ [4， 3— d] [ 1， 4] ベンゾォキサゼピン · 3/2シユウ酸塩 0. 1 7 gを得た。
Figure imgf000111_0001
融点 1 8 3 eC
実施例 1 8
原料合成例 4 4で得られた 2, 3—ジヒドロー 5—メチルチオ一 1， 4一ベン ゾォキサゼピン 0. 5 8 gおよび 2— （4一 （4—クロ口フエニル） ピぺラジン 一 1一ィル） ェチルカルボヒドラジド 0. 8 5 gを n—ブ夕ノール 1 0m 1に加 え、 1 2 0〜1 3 (TCで 2 4時間撹拌した。 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣 に水および酢酸ェチルを加え、 有機層を分離抽出し、 飽和食塩水にて洗浄後、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去すると固体が得られ、 これを イソプロピルアルコールから再結晶することにより、 3— (2 - (4一 （4ーク ロロフエニル） ピぺラジン一 1一ィル） ェチル） 一 5, 6—ジヒドロ一 1 , 2， 4—トリァゾロ [4, 3 - d] [ 1 , 4] ベンゾォキサゼピン 0. 3 82を得た(
Figure imgf000112_0001
融点 2 3 0 °C
実施例 1 9
原料合成例 4 4で得られた 2, 3—ジヒドロー 5—メチルチオ一 1， 4一ベン ゾォキサゼピン 0. 5 8 gおよび 2— （N— （2—フエニルェチル） 一 N—メチ ルァミノ） ェチルカルボヒドラジド 0. 6 7 gを n—ブタノール 1 Om 1に加え、 1 2 0〜1 3 0でで 2 4時間撹拌した。 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣に水 および酢酸ェチルを加え、 有機層を分離抽出し、 飽和食塩水にて洗浄後、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルク 口マトグラフィー （クロ口ホルムのみ） にて分離精製後、 溶出液にシユウ酸 0.
1 0 gを含むイソプロピルアルコール溶液を加えることにより固体を得た。 これ をエタノールから再結晶することにより、 5， 6—ジヒドロー 3— （2— （N—
(2—フエニルェチル） 一 N—メチルァミノ） ェチル） 一 1 , 2, 4—トリァゾ α [4, 3 - d] [ 1 , 4 ] ベンゾォキサゼピン · 1シユウ酸塩 0. 1 3 gを得
Figure imgf000112_0002
融点 1 8 3 eC
実施例 2 0
原料合成例 4 4で得られた 2, 3 ジヒドロー 5—メチルチオ一 1 , 4—ベン ゾォキサゼピン 0. 5 8 gおよび 3 (N—べンジルー N—メチルァミノ） プロ ピルカルボヒドラジド 0. 6 7 gを n—エチレングリコール 1 0m 1に加え、 1 8 0°Cで 24時間撹拌した。 反応液を水にて処理し、 有機層をクロ口ホルムにて 抽出し、 飽和食塩水にて洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒 を留去し、 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （クロ口ホルムのみ） にて分離精製後、 溶出液にシユウ酸 0. 2 1 gを含むイソプロピルアルコール溶 液を加えることにより固体を得た。 これをエタノールから再結晶することにより、 3 - (3— （N—べンジルー N—メチルァミノ） プロピル） 一 5, 6—ジヒドロ 一 1 , 2, 4—トリアブ口 [4, 3 - d] [ 1 , 4] ベンゾォキサゼピン · 2シ ユウ酸塩 0. 1 0 gを得た。
Figure imgf000113_0001
融点 1 9 4 eC
実施例 2 1
原料合成例 4 4で得られた 2, 3—ジヒドロー 5—メチルチオ一 1， 4一ベン ゾォキサゼピン 2. 3 gおよび 2— (4 - (3—クロ口フエニル） ピぺラジン一 1一ィル） ェチルカルボヒドラジド 4. 4 ^を 1， 3—ジメチルー 2—イミダゾ リジノン 6 0m 1に加え、 2 8 0てで 2〜 3時間撹拌した。 反応液を水にて処理 し、 有機層を酢酸ェチルにて抽出し、 飽和食塩水にて洗浄後、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラ フィ一 （クロ口ホルム： メタノール = 2 0 : 1 ) にて分離精製することにより、 3— （2— （4一 （3—クロ口フエニル） ピぺラジン一 1 -ィル） ェチル） 一 5, 6—ジヒドロー 1 , 2， 4一トリァゾロ [4, 3 - d] [ 1, 4] ベンゾォキサ ゼピン 0. 1 3 gを得た。
1 1
Figure imgf000114_0001
融点 1 6 7〜 1 6 8 eC
実施例 2 2
原料合成例 4 4で得られた 2, 3—ジヒドロ— 5—メチルチオ一 1 , 4一べ ンゾォキサゼピン 0. 5 8 gおよび 3— （4一 （4一クロ口フエニル） ピペラジ ンー 1一ィル） プロピルカルボヒドラジド 0. 8 9 gを n—ブタノール 1 0m 1 に加え、 1 2 0〜1 3 0eCで 24時間撹拌した。 反応液を水にて処理し、 有機層 をクロ口ホルムにて抽出し、 飽和食塩水にて洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥した。 減圧下溶媒を留去すると固体が得られ、 これをイソプロピルアルコール から再結晶することにより、 3— （3— （4一 （4一クロ口フエニル） ピペラジ ンー 1一ィル） プロピル） 一 5, 6—ジヒドロー 1， 2， 4一トリァゾロ [4, 3 - d] [ 1 , 4] ベンゾォキサゼピン 0. 3 5 gを得た。
Figure imgf000114_0002
融点 1 8 3 °C
実施例 2 3
原料合成例 4 4で得られた 2， 3—ジヒドロー 5—メチルチオ一 1 , 4一ベン ゾォキサゼピン 0. 5 8 gおよび 4一 （4一クロ口フエニル） ピぺラジン一 1一 ィルメチルカルボヒドラジド 0. 8 1 gを n—ブタノール 1 5m 1に加え、 1 2 0〜1 3 0°Cで 2 4時間撹拌した。 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣に水およ び酢酸ェチルを加え、 有機層を分離抽出し、 飽和食塩水にて洗浄後、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラ厶ク 口マトグラフィー （クロ口ホルム： メタノール = 2 0 : 1 ) にて分離精製するこ とにより、 3— （4一 （4一クロ口フエニル） ピぺラジン一 1一ィル） メチルー 5, 6—ジヒドロー 1 , 2， 4一トリァゾロ [4， 3 -d] [ 1 , 4] ベンゾォ キサゼピン 0. 2 4 gを得た。
Figure imgf000115_0001
融点 2 0 0で
実施例 24
原料合成例 4 8で得られた 5—メチルチオ一 1， 4一べンゾォキサゼピン 2. 8 gおよび 1一 （2— （4一クロ口フエニル） ェチル） ピペリジン一 4一カルボ ヒドラジド 3. 0 gを n—ブタノール 5 0m lに加え、 還流温度で 2日間撹拌し た。 減圧下溶媒を留去し、 水および酢酸ェチルを加えた後、 有機層を分離抽出し た。 有機層を飽和食塩水にて洗浄後、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、 減圧下 溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （クロ口ホルム
： メタノール = 3 0 : 1 ) にて分離精製することにより、 3— （ 1一 （2— （4 一クロ口フエニル） ェチル） ピぺリジン一 4一ィル） 一 1, 2, 4—トリァゾロ
[4, 3 - d] [ 1 , 4 ] ベンゾォキサゼピン 0. 4 2 gを得た。
Figure imgf000115_0002
融点 2 0 7〜2 0 9 °C
実施例 2 5
原料合成例 4 9で得られた 2, 3—ジヒドロー 5—メチルチオ一 1， 4—ベン ゾチアゼピン 1. 9 gおよび 1一 （2— （4一クロ口フエニル） ェチル） ピペリ ジン一 4一カルボヒドラジド 3. 0 £を1 , 3—ジメチルー 2—イミダゾリジノ ン 8 0 m 1に加え、 2 8 0 °Cで 2〜 3時間撹拌した。 反応液を水にて処理し、 有 機層を酢酸ェチルにて抽出し、 飽和食塩水にて洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (クロ口ホルム： メタノール = 2 0 : 1 ) にて分離精製することにより、 3— ( 1一 ( 2 - (4一クロ口フエニル） ェチル） ピぺリジン一 4一ィル） 一 5, 6— ジヒドロー 1 , 2, 4—トリァゾロ [4, 3 - d] [ 1， 4] ベンゾチアゼピン 0. 3 6 gを得た。
Figure imgf000116_0001
融点 2 0 4〜2 0 6て
実施例 2 6
原料合成例 4 5で得られた 7—クロロー 2, 3—ジヒドロー 5—メチルチオ一 1 , 4一べンゾォキサゼピン 2. 0 gおよび 1一 （ 2— （ 4一トリフルォロメチ ルフエニル） ェチル） ピぺリジン一 4一カルボヒドラジド 2. 4 gを n—ブタノ ール 5 0m lに加え、 1 2 0〜 1 3 0eCで 2日間撹拌した。 減圧下溶媒を留去し 、 得られた残渣に水および酢酸ェチルを加え、 有機層を分離抽出し、 飽和食塩水 にて洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 得られた 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （クロ口ホルム： メタノール = 2 0 : 1 ) にて分離精製することにより、 1 0—クロロー 5， 6—ジヒドロー 3— （ 1一 （ 2— （ 4一トリフルォロメチルフエニル） ェチル） ピぺリジン一 4一ィル） 一 1， 2, 4—トリァゾロ [4， 3 - d] [ 1 , 4] ベンゾォキサゼピン 0. 5 4 gを 得た。
Figure imgf000117_0001
融点 2 1 5〜 2 1 7 eC
実施例 2 7
原料合成例 5 0で得られた 3, 4—ジヒドロ— 1 ーメチルチオイソキノ リン 1. 3 gおよび 1 一 （2— （4一クロ口フエニル） ェチル） ピペリジン一 4一カルボ ヒドラジド 2. 2 gを 1, 3—ジメチルー 2—イミダゾリジノン 8 Om 1に加え、 2 8 0 °Cで 2〜3時間撹拌した。 反応液を水にて処理し、 有機層を酢酸ェチルに て抽出し、 飽和食塩水にて洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶 媒を留去後、 得られた固体をトルエンから再結晶することにより、 3— （ 1 一 （ 2— （4一クロロフェニル） ェチル） ピぺリジン一 4一ィル） 一 5 , 6—ジヒド ロー 1， 2 , 4—トリァゾロ [ 4 , 3— a ] イソキノリン · 3 2水和物 0. 6 gを得た。
Figure imgf000117_0002
融点 1 9 4〜 1 9 5 eC
実施例 2 8
原料合成例 4 4で得られた 2， 3—ジヒドロー 5 メチルチオ一 1 , 4—ベン ゾォキサゼピン 0. 64 gおよび 1一 （2— （ 4一ブロモフエニル） ェチル） ピ ペリジン— 4—カルボヒドラジド 0. 9 8 gを n—ブ夕ノール 20 m 1に加え、 還流温度で 2日間加熱撹拌した。 減圧下溶媒を留去し得られた残渣をカラムクロ マトグラフィ一 （クロ口ホルム： メタノール = 20 : 1 ) にて精製することによ り 3— （ 1— ( 2— （4—ブロモフヱニル） ェチル） ピペリジン一 4一ィル） 一 5, 6—ジヒドロー 1 , 2， 4一トリァゾロ [4, 3 -d] [ 1, 4] ベンゾォ キサゼピン 0. 4 5 gを得た。
Figure imgf000118_0001
融点 1 94〜 1 9 6で。
実施例 29
原料合成例 44で得られた 2, 3—ジヒドロー 5—メチルチオ一 1 , 4一ベン ゾォキサゼピン 3 0 gおよびエトキシカルボ二ルメチルカルポヒドラジド 22. 7 gをトルエン溶液 30 0 m 1に加え、 還流温度で 2日間加熱撹拌した。 反応終 了後、 減 E下溶媒を留去し得られた残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム： メタノール = 1 0 : 1 ) にて分離精製することにより （5, 6 ージヒドロー 1 , 2， 4一トリァゾロ [4, 3 -d] [ 1 , 4] ベンゾォキサゼ ピン一 3—ィル） 酢酸ェチルエステル 1 8 gを得た。
'Η— NMR ： 1. 25 - 1. 72 (m, 2H) , 1. 8 8 - 2. 0 0 (m, 2 H) , 2. 64 - 2. 8 1 (m, 2 Η) , 3. 28 (d t, 1 Η) , 4. 0 5 ( s, 2Η) , 4. 38 - 5. 54 (m, 5Η) ， 4. 6 6 - 4. 73 (m, 1 Η ) , 7. 0 3 - 7. 37 (m, 8 Η) , 8. 6 6 (d d， 1 Η)
上記化合物 1 0 gを 1. 5規定水酸化ナトリウム水溶液 5 0m lに加え、 8 5 てで 1〜2時間加熱撹拌した。 反応終了後、 反応液に塩酸を加え PH 2に調整し、 水層を濾過することにより （5, 6—ジヒドロー 1 , 2， 4一トリァゾロ [4, 3 - d] [ 1 , 4] ベンゾォキサゼピン一 3—ィル） 酢酸 7. 3 gを得た。 融点 2 1 5〜2 1 7。C。
次に、 得られた （5, 6—ジヒドロー 1 , 2, 4—トリァゾロ [4， 3 - d]
[ 1， 4」 ベンゾォキサゼピン一 3—ィル） 酢酸 1. 0 g、 4一フエ二ルビペリ ジン 0. 5 9 gおよびトリェチルァミン 1. 1 5m 1をジメチルホルム了ミ ド 1 Om 1に加え、 氷冷下シァノホスホン酸ジェチル 0. 1 5m lを加え、 さらに室 温で 1時間撹拌した。 反応終了後、 減圧下溶媒を留去し得られた固体をァセトニ トリルにて再結晶することにより 5, 6—ジヒドロー 3— (2—ォキソ一 2— ( 4一フエ二ルビペリジン一 1一ィル） ェチル） 一 1 , 2， 4—トリァゾロ [4， 3 - d] [ 1 , 4] ベンゾォキサゼピン 0. 5 gを得た。
Figure imgf000119_0001
融点 2 1 5〜 2 1 6 °C
実施例 3 0
実施例 1で得られた 5, 6—ジヒドロー 3— （ピペリジン一 4一ィル） 一 1， 2， 4—トリァゾロ [4, 3 -d] [ 1 , 4] ベンゾォキサゼピンおよび 2— （ 3—クロ口プロピル） 一 2— (4—フルオロフェニル） 一 [ 1， 3] ジォキソラ ン 0. 7 1 gおよび炭酸カリウム 2. 0 gをジメチルホルムアミ ド 3 Om 1に加 え、 7 0でで 2〜 3時間加熱撹拌した。 反応終了後、 反応液を水にて処理し、 有 機層を酢酸ェチルにて抽出し、 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣に 2規定塩化 水素一エタノール溶液 2 Om lを加えて 3時間加熱撹拌した。 反応終了後、 炭酸 カリウム水溶液にて反応液を処理し、 有機層をクロ口ホルムにて抽出し、 飽和食 塩水にて洗浄後、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 次に、 減圧下溶媒を留去 し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （クロ口ホルム： メ夕 ノール = 1 0 : 1 ) にて分離精製することにより 3— （ 1一 （4一 （4一フルォ 口フエニル） 一 4一才キソブチル） ピぺリジン一 4一ィル） 一 5, 6—ジヒドロ 一 1， 2， 4一トリァゾロ [4, 3 - d] [ 1 , 4] ベンゾォキサゼピン 0. 3 5 gを得た。
Figure imgf000120_0001
融点 1 6 1〜 1 6 2で
実施例 3 1
実施例 1で得られた 5， 6—ジヒドロー 3— （ピペリジン一 4一ィル） 一 1， 2, 4一トリァゾロ [4, 3 -d] [ 1， 4] ベンゾォキサゼピン 0. 7 5 g、 トリェチルァミン 0. 9 2 gおよび （ナフタレン一 1一ィル） 酢酸 0. 4 1を含 むジメチルホルムアミ ド溶液 3 0m lに対し、 氷冷下シァノホスホン酸ジェチル 0. 4m lを加え、 さらに室温において 1時間撹拌した。 反応終了後、 減圧下溶 媒を留去し、 得られた残渣をテトラヒドロフラン 3 0m 1に加え、 氷冷下水素化 リチウムアルミニウム 0. 2 5 gを加えた後、 5 0°Cで 3 0分間撹拌した。 反応 終了後、 反応液を飽和硫酸ナトリウム水溶液にて処理し、 析出する固体を濾過し、 熱ィソプロピルアルコールにて洗浄後、 濾液と洗浄液を合わせて減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム： メタノー ル = 1 0 ： 1 ) にて分離精製することにより 5, 6—ジヒドロー 3— （ 1一 （2 一 （ 1一ナフチル） ェチル） ピぺリジン一 4一ィル） 一 1， 2， 4一トリァゾロ
[4， 3 - d] [ 1， 4] ベンゾォキサゼピン 0. 2 6 gを得た。
Figure imgf000120_0002
融点 1 5 9〜 1 6 1 °C
実施例 3 2
実施例 1で得られた 5 , 6—ジヒドロー 3— （ピペリジン一 4一ィル） 一 1， 2, 4—トリァゾロ [4, 3 - d] [ 1， 4] ベンゾォキサゼピン 0. 7 5 g、 トリェチルァミ ン 0. 9 2 gおよび （ナフタレン一 2—ィル） 酢酸 0. 4 1をジ メチルホルムアミ ド 3 0m 1に加えたものに、 氷冷下シァノホスホン酸ジェチル 0. 4m lを加え、 さらに室温において 1時間撹拌した。 反^終了後、 減圧下溶 媒を留去し、 得られた残渣にテトラヒドロフラン 3 Om 1を加え、 氷冷下水素化 リチウムアルミニウム 0. 2 5 gを加えた後、 5 0でで 3 0分撹拌した。 反応終 了後、 反応液を飽和硫酸ナトリウム水溶液にて処理し、 析出する固体を濾過し、 熱ィつづ。ピルアルコールにて洗浄後、 濾液と洗浄液とを合わせて減圧濃縮した c 得られた残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム ： メタノー ル = 1 0 ： 1 ) にて分離精製することにより 5, 6—ジヒドロー 3— （ 1一 （2 一 （2—ナフチル） ェチル） ピぺリジン一 4一ィル） 一 1 , 2, 4—トリアブ口 [4, 3 - d] [ 1 , 4] ベンゾォキサゼピン 0. 0 5 gを得た。
Figure imgf000121_0001
融点 2 2 6〜 2 2 8で
実施例 3 3
原料合成例 5 1で得られた 2, 3—ジヒドロー 7—ェチル— 5—メチルチオ一 1, 2, 4一トリァゾロ [4, 3 - d] [ 1, 4] ベンゾォキサゼピン 0. 8 g 及び 2— （ 4一 ( 4 -クロ口フエニル） ピペラジン一 1一ィル） ェチルカルボヒ ドラジド 1. 1 gを n—ブタノール 3 Om lに加え、 還流温度で 2日間加熱撹拌 した。 反応終了後、 得られた残渣に 1規定塩化水素一イソプロピルアルコール溶 液を加え結晶化させ、 イソプロピルアルコール一トルエン （5 : 1 ) 溶液にて再 結晶することにより 3— （2— (4 - (4一クロ口フエニル） ピぺラジン一 1一 ィル） ェチル） 一 5, 6—ジヒドロー 1 0—ェチルー 1 2, 4—トリァゾロ [ 4, 3 - d] [ 1 , 4] ベンゾォキサゼピン · 2塩酸塩 1水和物 0. 7 3 gを得 た。
Figure imgf000122_0001
融点 1 8 9 1 9 0 °C
実施例 3 4
原料合成例 5 1で得られた 2, 3—ジヒドロー 7—ェチルー 5—メチルチオ一 1 , 2, 4一トリァゾロ [4, 3 - d] [ 1 4] ベンゾォキサゼピン 0. 8 g および 1一 （2— （4一ブロモフエニル） ェチル） ピぺリジン一 4一カルボヒド ラジド 1. 1 gを n—ブ夕ノール 3 0m lに加え、 還流温度で 2日間加熱撹拌し す 反応終了後、 減圧下溶媒を留去し得られた固体をエタノール一トルエン （3 ： 1 ) 溶液にて再結晶することにより 3— （ 1一 （4一ブロモフエニル） ェチル） ピぺリジン一 4一ィル） 一 5, 6—ジヒドロー 1 0—ェチルー 1 , 2, 4—トリ ァゾロ [4 3 - d] [ 1 , 4] ベンゾォキサゼピン · 1 /5水和物 0. 5 1 g を得た。
Figure imgf000122_0002
融点 1 7 0 1 7 1 eC
実施例 3 5
原料合成例 5 1で得られた 2 3—ジヒドロ ーェチルー 5—メチルチオ一 1 , 2， 4一トリァゾロ [4, 3 - d] [ 1， 4 ] ベンゾォキサゼピン 0. 8 g および 3— （4一 ( 一クロ口フエニル） ピぺラジン一 1一ィル） プロピルカル ポヒドラジド 1. 1. gを n—ブタノールに加え、 還流温度で 2日間加熱撹拌し た。 反応終了後、 減圧下溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィーにて分離精製し、 これに 1規定塩酸—エタノール溶液を加え結晶化し た後、 エタノールにて再結晶することにより 3— （3— (4— (4—クロ口フエ ニル） ピぺラジン一 1一ィル） プロピル） 一 5, 6—ジヒドロー 1 0—ェチル一 1， 2， 4一トリァゾロ [4， 3 -d] [ 1 , 4] ベンゾォキサゼピン · 2塩酸 塩 1水和物 0. 7 3 gを得た。
Figure imgf000123_0001
融点 2 6 3〜 2 6 5 'C
実施例 3 6
;5—プロピオラク トン 2 0 g、 ヒドラジン · 1水和物 1 0 0m lをエタノール 2 0 0 m lに加え、 6時間加熱撹拌した。 反応終了後、 減圧下溶媒を留去し、 得 られた残渣にトルエンを加え結晶化させることにより 2—ヒドロキシェチルカル ボヒドラジド 2 7 gを得た。 上記化合物 1 0. 4 gと原料合成例 4 4で得られた 2, 3—ジヒドロー 5—メチルチオ一 1 , 4一べンゾォキサゼピン 1 9. 3 gを イソプロピルアルコール 3 0 0 m lに加え、 還流温度で 2 4時間加熱撹拌した。 反応終了後、 減圧下溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィー （クロ口ホルム： メタノール = 1 5 : 1 ) にて精製することにより 2— ( 5, 6—ジヒドロー 1 , 2, 4—トリァゾロ [4, 3 - d] [ 1 , 4] ベンゾォ キサゼピン一 3—ィル） エタノール 1 1. 3 gを得た。 融点 1 3 7〜1 3 8 °C さらに上記化合物 7. 8 gとトリエチルァミン 9. 4m lをジクロロメタン 2 0 0m lに加え、 これに対し氷冷下メシルク口ライド 5. 2m lを加えた。 滴下 終了後、 さらに室温において 4時間撹拌した。 反応終了後、 反応液を炭酸水素ナ トリウム水溶液にて処理し、 有機層をクロ口ホルムにて抽出し、 飽和食塩水にて 洗浄後、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 次に、 減圧下溶媒を留去し、 得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （クロ口ホルム： メタノール- 30 : 1 ) にて精製することによりメタンスルホン酸 ' 2— （5, 6—ジヒドロ 一 1, 2, 4—トリァゾロ [4, 3 -d] [ 1, 4] ベンゾォキサゼピン一 3— ィル） ェチルエステル 6. 5 gを得た。 融点 1 4 1〜1 42。C。
上記のメタンスルホン酸 · 2— （5， 6—ジヒドロ- 1, 2, 4 _トリァゾロ
[4, 3 -d] [ 1, 4] ベンゾォキサゼピン一 3—ィル） ェチルエステル 0. 7 g、 2— （ピペラジン一 1一ィル） ピリミジン · 2塩酸塩 1. 0 g、 炭酸力リ ゥム 2 gおよびヨウ化力リウム 1 gをジメチルホルムァミ ド 20m 1に加え、 7 0でで 2〜 3時間加熱撹拌した。 反応終了後、 溶媒を減圧下留去し得られた残渣 に炭酸カリウム水溶液を加え、 クロ口ホルムにて有機層を抽出し、 水洗後、 無水 硫酸マグネシウムにて乾燥した。 次に、 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマログラフィー （クロ口ホルム： メタノール = 20 ： 1 ) に て分離精製することにより 5, 6—ジヒドロー 3— (2— (4— （2—ピリミジ ニル） ピぺラジン一 1一ィル） ェチル） 一 1, 2, 4—トリァゾロ [4, 3 -d]
[ 1 , 4] ベンゾォキサゼピン 0. 1 4 gを得た。
Figure imgf000124_0001
融点 23 8〜 23 9 °C
実施例 3 7
実施例 3 6で得られたメタンスルホン酸 · 2— （5， 6—ジヒドロー 1, 2 4一トリァゾロ [4, 3 - d] [ 1 , 4 ] ベンゾォキサゼピン一 3—ィル） ェチ ルエステル 0. 7 g、 4一 （ 3—トリフルォロメチルフエニル） ピペラジン . 1 シユウ化水素酸塩 1. 0 g、 炭酸カリウム 2 gおよびヨウ化カリウム 1 gをジメ チルホルムアミ ド 2 Om lに加え、 7 0°Cで 2〜3時間加熱撹拌した。 反応終了 後、 溶媒を減圧下留去し得られた残渣に炭酸カリウム水溶液を加え、 クロ口ホル 厶にて有機層を抽出し、 水洗後、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 次に、 減 圧下溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマログラフィー （クロ 口ホルム： メタノール = 2 0 : 1 ) にて分離精製することにより 5, 6—ジヒド ロー 3— （2— （4一 （3—トリフルォロメチルフエニル） ピぺラジン一 1—ィ ル） ェチル） ー 1， 2, 4—トリァゾロ [4, 3 - d] [ 1 , 4] ベンゾォキサ ゼピン 0. 1 4 gを得た。
Figure imgf000125_0001
融点 1 6 7〜 1 6 8 °C
実施例 3 8
実施例 3 6で得られたメタンスルホン酸 · 2— （5, 6—ジヒドロー 1 , 2， 4一トリァゾロ [4, 3 - d] [ 1 , 4] ベンゾォキサゼピン一 3—ィル） ェチ ルエステル 0. 7 g、 4一べンズヒドリルピぺラジン 0. 5 g、 炭酸カリウム 1 gをジメチルホルムアミ ド 2 0m lに加え、 7 0°Cで 2〜3畤間加熱撹拌した。 反応終了後、 溶媒を減圧下留去し得られた残渣に炭酸カリウム水溶液を加え、 ク ロロホルムにて有機層を抽出し、 水洗後、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 次に、 減圧下溶媒を留去し、 イソプロピルエーテルを加え結晶化させた後、 イソ プロピルアルコールにて再結晶することにより 3— （2— （4一べンズヒドリル ピぺラジン一 1一ィル） ェチル） 一 5, 6—ジヒドロー 1， 2, 4—トリァゾロ
2 3 [4, 3 - d] [ 1 , 4] ベンゾォキサゼピン 0. 1 3 gを得た {
Figure imgf000126_0001
融点 1 8 8〜 1 8 9て
実施例 3 9
実施例 3 6で得られたメタンスルホン酸 · 2— （5, 6—ジヒドロー 1, 2, 4一トリアブ口 [4, 3 -d] [ 1 , 4] ベンゾォキサゼピン一 3—ィル） ェチ ルエステル 0. 7 g、 6—フルオロー 3— （ピペリジン一 4一ィル） ベンゾ [d ] イソキサゾ一ル ' 1塩酸塩 0. 5 gおよび炭酸カリウム 1 gをジメチルホルム アミ ド 2 0m lに加え、 7 0"Cで 2〜3時間加熱撹拌した。 反応終了後、 溶媒を 減圧下留去し得られた残渣に炭酸力リウム水溶液を加え、 クロ口ホルムにて有機 層を抽出し、 水洗後、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣にィソプロピルエーテルを加え結晶化させた後、 イソプロピルアル コールにて再結晶することにより 3— （2— （4一 （6—フルオローべンゾ [d] イソキサゾ一ルー 3—ィル） ピぺリジン一 1一ィル） ェチル） 一 5， 6—ジヒド 口一 1 , 2, 4—トリァゾロ [4, 3 -d] [ 1， 4] ベンゾォキサゼピン 0. 1 2 gを得た。
Figure imgf000126_0002
融点 2 1 2〜 2 1 4て
実施例 4 0
実施例 3 6で得られたメタンスルホン酸 · 2— （5, 6—ジヒドロー 1， 2, 4 一トリァゾロ [4, 3 - d] [ 1, 4] ベンゾォキサゼピン一 3—ィル） ェチル エステル 0. 7 g、 4一 （4ーメトキシフエ二ル） ピペラジン 'コハク酸塩 0. 6 gおよび炭酸力リゥム 1 gをジメチルホルムァミ ド 2 0m 1に加え、 7 0 °Cで 2〜 3時間加熱撹拌した。 反応終了後、 溶媒を'减圧下留去し得られた残渣に炭酸 カリウム水溶液を加え、 クロ口ホルムにて有機層を抽出し、 水洗後、 無水硫酸マ グネシゥムにて乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣にイソプロピルェ 一テルを加え結晶化させた後、 ィソプロピルアルコール一メタノール溶液にて再 結晶することにより 5, 6 -ジヒドロー 3— （2 - (4— （4ーメ トキシフエ二 ル） ピぺラジン一 1一ィル） ェチル） 一 1， 2, 4—トリァゾロ [4， 3 - d]
[ 1， 4] ベンゾォキサゼピン 0. 3 gを得た。
Figure imgf000127_0001
融点 2 1 8〜 2 1 9で
実施例 4 1
実施例 3 6で得られたメタンスルホン酸 · 2— （5, 6—ジヒドロー 1 , 2, 4一トリァゾロ [4, 3 - d] [ 1 , 4 ] ベンゾォキサゼピン— 3—ィル） ェチ ルエステル 0. 7 g、 4一フエ二ルビペラジン 0. 3 g、 炭酸カリウム 1 gをジ メチルホルムアミ ド 20m lに加え、 7 0てで 2〜 3時間加熱撹拌した。 反応終 了後、 溶媒を減圧下留去し得られた残渣に炭酸カリウム水溶液を加え、 クロロホ ルムにて有機層を抽出し、 水洗後、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 減圧下 溶媒を留去し、 得られた残渣にイソプロピルエーテルを加え結晶化させた後、 ィ ソプロピルアルコールにて再結晶することにより 5, 6—ジヒドロー 3 - (2—
( 4一フエ二ルビペラジン一 1一ィル） ェチル） 一 1， 2， 4一トリァゾロ [4,
3 - d] [ 1 , 4] ベンゾォキサゼピン 0. 2 gを得た。
Figure imgf000128_0001
融点 1 9 7〜 1 9 9 °C
実施例 4 2
実施例 3 6で得られたメタンスルホン酸 · 2— （5, 6—ジヒドロー 1 , 2, 4一トリアブ口 [4, 3 - d] [ 1 , 4] ベンゾォキサゼピンー 3—ィル） ェチ ルエステル 0. 7 g、 4一 （2—メ トキシフエ二ル） ピぺラジン 0. 4 g、 炭酸 カリウム 1 gをジメチルホルムァミ ド 2 0m 1に加え、 7 0°Cで 2〜3時間加熱 撹拌した。 反応終了後、 溶媒を減圧下留去し得られた残渣に炭酸カリウム水溶液 を加え、 クロ口ホルムにて有機層を抽出し、 水洗後、 無水硫酸マグネシウムにて 乾燥した。 次に、 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （クロ口ホルム： メタノール = 2 0 : 1 ) にて分離精製することに より 5, 6 -ジヒドロー 3— (2 - (4 - (2 -メ トキシフエ二ル） ピぺラジン 一 1一ィル） ェチル） 一 1 , 2, 4—トリアブ口 [4, 3 - d] [ 1, 4] ベン ゾォキサゼピン 0. 2 gを得た。
Figure imgf000128_0002
融点 1 2 0〜 1 2 C
実施例 4 3
実施例 3 6で得られたメタンスルホン酸 · 2— （5, 6—ジヒドロー 1, 2, 4一トリァゾロ [4, 3 - d] [ 1， 4] ベンゾォキサゼピン一 3—ィル） ェチ ルエステル 0. 7 g、 4一ベンジルピペラジン 0. 5 g、 炭酸カリウム 1 gをジ メチルホルムアミ ド 2 0m lに加え、 7 0。Cで 2〜3時間加熱撹拌した。 反応終 了後、 溶媒を減圧下留去し得られた残渣に炭酸カリウム水溶液を加え、 クロロホ ルムにて有機層を抽出し、 水洗後、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 次に、 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣にィソプロピルエーテルを加え結晶化させた 後、 イソプロピルアルコール一メタノール溶液にて再結晶することにより 5, 6 ージヒドロ一 3— (2— （4一ベンジルピペラジン一 1一ィル） ェチル） 一 1 , 2, 4一トリァゾロ [4, 3 -d] [ 1 , 4] ベンゾォキサゼピン 0. 4 gを得 た。
Figure imgf000129_0001
融点 1 4 9〜 1 5 0で
実施例 4 4
実施例 3 6で得られたメタンスルホン酸 · 2— （5, 6—ジヒドロ— 1 , 2, 4一トリァゾロ [4, 3 - d] [ 1 , 4] ベンゾォキサゼピン一 3—ィル） ェチ ルエステル 0. 7 g、 1一フエ二ルー 1， 3， 8—トリァザスピロ [4， 5] デ カン一 4 -オン 0. 5 g、 炭酸力リウム 1 gをジメチルホルムァミ ド 2 0m 1に 加え、 7 0°Cで 2〜3時間加熱撹拌した。 反応終了後、 溶媒を減圧下留去し得ら れた残渣に炭酸カリウム水溶液を加え、 クロ口ホルムにて有機層を抽出し、 水洗 後、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 次に、 減圧下溶媒を留去し、 得られた 残渣にイソプロピルエーテルを加え結晶化させた後、 イソプロピルアルコール一 メタノール溶液にて再結晶することにより 5， 6—ジヒドロー 3— （2— （4一 ォキソ一 1一フエ二ルー 1 , 3, 8—トリァザスピロ [4, 5] デカン一 8—ィ ル） ェチル） 一 1 , 2， 4一トリァゾロ [4, 3 - d] [ 1， 4] ベンゾォキサ ゼピン · 1 2水和物 0. 4 8 gを得た。
Figure imgf000130_0001
融点 1 4 9〜 1 5 0 eC
実施例 4 5
実施例 3 6で得られたメタンスルホン酸 · 2— （ 5, 6—ジヒドロー 1 , 2, 4一トリァゾロ [4, 3 - d] [ 1 , 4] ベンゾォキサゼピン一 3—ィル） ェチ ルエステル 0. 6 g、 4一 （4一フルオロフェニル） ピぺラジン 0. 4 g、 炭酸 カリウム 1. 0 gを含むジメチルホル厶ァミ ド溶液 2 0m 1を 7 0。Cで 2〜3時 間加熱撹拌した。 反応終了後、 溶媒を減圧下留去し得られた残渣に炭酸カリウム 水溶液を加え、 クロ口ホルムにて有機層を抽出し、 水洗後、 無水硫酸マグネシゥ ムにて乾燥した。 次に、 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣にイソプロピルエー テルを加え結晶化させた後、 イソプロピルアルコール一トルエン溶液にて再結晶 することにより 3— （2— （4一 （4一フルオロフェニル） ピぺラジン一 1ーィ ル） ェチル） 一 5， 6—ジヒドロー 1 , 2, 4—トリァゾロ [4, 3 - d] [ 1 , 4] ベンゾォキサゼピン 0. 4 gを得た。
Figure imgf000130_0002
融点 1 4 9〜 1 5 0 eC
実施例 4 6
実施例 3 6で得られたメタンスルホン酸 · 2— （5, 6—ジヒドロー 1， 2, 4一トリァゾロ [4， 3 - d] [ 1， 4] ベンゾォキサゼピン— 3—ィル） ェチ ルエステル 0. 7 g、 1一 （ピペリジン一 4—ィル） 一し 3—ジヒドロべンゾ ィミダゾ一ルー 2—オン 0. 4 g、 炭酸力リウム 1 gをジメチルホルムァミ ド 2 0m lに加え、 7 0eCで 2〜3時間加熱撹拌した。 反応終了後、 溶媒を減圧下留 去し得られた残渣に炭酸力リゥム水溶液を加え、 クロ口ホルムにて有機層を抽出 し、 水洗後、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 次に、 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣に 1規定塩化水素一イソプロピルアルコール 0 , 7 m 1を加え結晶 化させた後、 メタノールにて再結晶することにより 3— （2—.（4一 （2—ォキ ソー 1 , 3—ジヒドロべンゾイミダゾールー 1一ィル） ピぺリジン一 1一ィル） ェチル） 一 5, 6—ジヒドロー 1 , 2, 4—トリァゾロ [4, 3 - d] [ 1 , 4] ベンゾォキサゼピン · 2塩酸塩 0. 1 7 gを得た。
Figure imgf000131_0001
融点 2 6 0〜2 6 2eC
実施例 4 7
実施例 3 6で得られたメタンスルホン酸 · 2— （5， 6—ジヒドロー 1 , 2， 4 _トリァゾロ [4, 3 - d] [ 1 , 4 ] ベンゾォキサゼピン— 3—ィル） ェチ ルエステル 0. 7 g、 4一フエ二ルビペリジン 0. 3 g、 炭酸カリウム 1 gをジ メチルホルムアミ ド 2 0m lに加え、 7 0°Cで 2〜3時間加熱撹拌した。 反応終 了後、 溶媒を減圧下留去し得られた残渣に炭酸カリウム水溶液を加え、 クロロホ ルムにて有機層を抽出し、 水洗後、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 次に、 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣にィソプロピルエーテルを加えて結晶化させ、 イソプロピルアルコールにて再結晶することにより 5, 6—ジヒドロー 3— （2 一 （4一フエ二ルビペリジン一 1一ィル） ェチル） 一 1， 2, 4—トリァゾロ [ 4, 3 - d] [ 1， 4] ベンゾォキサゼピン 0. 3 gを得た。
Figure imgf000132_0001
融点 1 9 3〜 1 9 5 eC
実施例 4 8
実施例 3 6で得られたメタンスルホン酸 · 2— (5, 6—ジヒドロー 1 , 2, 4一トリァゾロ [4, 3 - d] [ 1, 4] ベンゾォキサゼピン一 3—ィル） ェチ ルエステル 0. 7 g、 4一 （2, 3—ジクロ口フエニル） ピぺラジン 0. 4 5 g、 炭酸力リウム 1 gをジメチルホルムァミ ド 2 0m 1に加え、 7 0°Cで 2〜3時間 加熱撹拌した。 反応終了後、 溶媒を減圧下留去し得られた残澄に炭酸カリウム水 溶液を加え、 クロ口ホルムにて有機層を抽出し、 水洗後、 無水硫酸マグネシウム にて乾燥した。 次に、 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣にイソプロピルエーテ ルを加えて結晶化させ、 トルエンにて再結晶することにより 3— （2— （4一 （ 2, 3—ジクロ口フエニル） ピぺラジン一 1一ィル） ェチル） 一 5, 6—ジヒド 口一 1， 2, 4—トリァゾロ [4, 3 - d] [ 1, 4] ベンゾォキサゼピン 0. 0 7 gを得た。 N N CI
融点 2 3 4〜 2 3 5 eC
実施例 4 9
原料合成例 5 1で得られた 2, 3—ジヒドロー 7—ェチルー 5—メチルチオ一 1 , 2, 4—トリァゾロ [4， 3 -d] [ 1 , 4] ベンゾォキサゼピン 0. 8 g 1 - (2— (4—クロ口フエニル） ェチル） ピぺリジン一 4一カルボヒドラジド 1. 1 gを n—ブ夕ノール 5 Om lに加え、 還流温度で 2日間加熱撹拌した。 反 応終了後、 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィー （クロ口ホルム： メタノール = 2 0 : 1 ) にて分離精製することにより 3 一 （ 1 一 （2— （4—クロ口フエニル） ェチル） ピぺリジン一 4一ィル） 一 5, 6—ジヒドロ一 1 0—ェチルー 1 , 2, 4—トリァゾロ [4, 3 - d] [ 1， 4] ベンゾォキサゼピン 0. 3 4 gを得た。
Figure imgf000133_0001
融点 1 7 7〜 1 7 8で
実施例 5 0
原料合成例 5 2で得られた 2， 3—ジヒドロー 7—メ トキシー 5—メチルチオ 一 1， 2, 4一トリァゾロ [4, 3 - d] [ 1, 4] ベンゾォキサゼピン 0. 8 g、 1 一 （2— (4—クロ口フエニル） ェチル） ピペリジン一 4一カルボヒドラ ジド 1. 1 2を 1 , 3—ジメチルー 2—イミダゾリジノン 3 0m 1に加え、 2 2 0〜2 3 0 °Cで 6時間加熱撹拌した。 反応終了後、 反応液を水にて処理し、 酢酸 ェチルにて有機層を抽出し、 水洗後、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 減圧 下溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口 ホルム ： メタノール = 2 0 : 1 ) にて分離精製することにより 3— （ 1 一 （2— (4—クロ口フエニル） ェチル） ピぺリジン一 4—ィル） 一 5， 6—ジヒドロー 1 0—メ トキシー 1 , 2, 4—トリァゾロ [4, 3 - d] [ 1， 4] ベンゾォキ サゼピン 0. 2 gを得た。
Figure imgf000134_0001
融点 1 6 8 °C
実施例 5 1
原料合成例 5 6で得られる 8—クロロー 4, 5—ジヒドロー 1ーメチルチオ一 3 H— 2—ベンゾァゼピンおよび 1一 （2—フエニルェチル） ピぺリジン一 4一 カルボヒドラジドを用いて実施例 1 1 と同様な反応および処理を行うことにより、 1 0—クロロー 3— （ 1 一 （2—フエニルェチル） ピぺリジン一 4一ィル） 一 6， 7—ジヒドロー 5 H— 1 , 2, 4—トリァゾロ [3, 4 - a] [2] ベンゾァゼ ピンが得られる。
Figure imgf000134_0002
実施例 5 2
原料合成例 5 9で得られる 8—プロモー 4, 5—ジヒドロー 1 ーメチルチオ一 3 Η— 2—ベンゾァゼピンおよび 1一 （2—フエニルェチル） ピぺリジン一 4一 カルボヒドラジドを用いて実施例 1 1 と同様な反応および処理を行うことにより， 1 0ーブロモー 6, 7—ジヒドロー 3 - ( 1一 （2—フエニルェチル） ピペリジ ンー 4ーィル） 一 5 Η— 1 , 2, 4一トリァゾロ [3， 4一 a] [2] ベンゾァ ゼピンが得られる。
Figure imgf000134_0003
実施例 5 3
原料合成例 4 4で得られた 2, 3—ジヒドロ— 5—メチルチオ一 1 , 4一ベン ゾォキサゼピンおよび 1 一 （2— （4一二トロフエニル） ェチル） ピぺリジン一 4一カルボヒドラジドを用いて実施例 1 1 と同様な反応および処理を行うことに より、 5， 6—ジヒドロー 3— （ 1一 （2— （4—ニトロフエニル） ェチル） ピ ペリジン一 4一ィル） 一 1 , 2， 4一トリァゾロ [4, 3 -d] [ 1 , 4] ベン ゾォキサゼピンが得られ 。
Figure imgf000135_0001
実施例 5 4
原料合成例 4 4で得られた 2， 3—ジヒドロー 5—メチルチオ一 1 , 4一ベン ゾォキサゼピンおよび 1一 （2— （4一フルオロフェニル） ェチル） ピぺリジン 一 4一カルボヒドラジドを用いて実施例 1 1 と同様な反応および処理を行うこと により、 3— ( 1 - (2— (4—フルオロフェニル） ェチル） ピペリジン一 4一 ィル） ー 5， 6—ジヒドロー 1 , 2, 4—トリァゾロ [4, 3 - d] [ 1 , 4] ベンゾォキサゼピンが得られる。
Figure imgf000135_0002
実施例 5 5
原料合成例 4 4で得られた 2, 3—ジヒドロー 5—メチルチオ一 1 , 4一ベン ゾォキサゼピンおよび （4一べンジルホモピぺラジン一 1一ィル） メチルカルボ ヒドラジドを用いて実施例 1 1 と同様な反応および処理を行うことにより、 3— (4—ベンジルホモピぺラジン一 1一ィル） メチルー 5, 6—ジヒ ドロー 1 , 2， 4—トリァゾロ [4， 3 - d] [ 1， 4] ベンゾォキサゼピンを得た c
Figure imgf000136_0001
実施例 5 6
原料合成例 5 3で得られる 2, 3—ジヒドロー 7， 8—ジメ トキシー 5—メチ ルチオ一 1 , 4一べンゾォキサゼピンおよび 1一 （2— （4ークロロフヱニル） ェチル） ピぺリジン一 4一カルボヒドラジドを用いて原料合成例 1 1 と同様な反 応および処理を行うことにより、 3— （ 1 一 （2— （4一クロ口フエニル） ェチ ル） ピぺリジン一 4—ィル） 一 5, 6—ジヒドロー 9, 1 0—ジメ トキシー 1 , 2， 4一トリァゾロ [4， 3 - d] [ 1 , 4] ベンゾォキサゼピンが得られる。
Figure imgf000136_0002
実施例 5 7
原料合成例 4 4で得られた 2, 3—ジヒドロー 5—メチルチオ一 1， 4 _ベン ゾォキサゼピンおよび 1一 （2— （4ーメチルァミノフエニル） ェチル） ピペリ ジン一 4一カルボヒドラジドを用いて実施例 1 1 と同様な反応および処理を行う ことにより、 5, 6—ジヒドロー 3— ( 1 - (2— （4ーメチルァミノフエニル） ェチル） ピぺリジン一 4—ィル） 一 1 , 2, 4—トリァゾロ [4， 3 - d] [ 1 , 4] ベンゾォキサゼピンが得られる。
Figure imgf000136_0003
実施例 5 8
原料合成例 5 4で得られる 2, 3—ジヒ ドロー 5—メチルー 5—メチルチオ一 1， 4一べンゾォキサゼピンおよび 1一 （ 2— （4一クロ口フエニル） ェチル） ピペリジン一 4一力ルポヒドラジドを用いて原料合成例 1 1 と同様な反応および 処理を行うことにより、 3— （ 1一 （ 2— （4ークロロフヱニル） ェチル） ピぺ リジン一 4一ィル） 一 5, 6—ジヒドロー 1 0—メチルー 1 , 2， 4一トリアブ 口 [4， 3 - d] [ 1, 4] ベンゾォキサゼピンが得られる。
Figure imgf000137_0001
実施例 5 9
原料合成例 5 5で得られる 2, 3—ジヒドロー 7—メ トキシー 5—メチルチオ 一 1 , 4一べンゾチアゼピンおよび 1一 （2— （4一クロ口フエニル） ェチル） ピペリジン一 4一カルボヒドラジドを用いて原料合成例 1 5と同様な反応および 処理を行うことにより、 3— （ 1 一 （ 2— （4ークロロフヱニル） ェチル） ピぺ リジン一 4一ィル） 一5, 6—ジヒドロー 1 0—メ トキシー 1， 2， 4ートリア ゾロ [4, 3— d] [1 , 4] ベンゾチアゼピンが得られる。
Figure imgf000137_0002
実施例 6 0
原料合成例 6 0で得られる 7—プロモー 2， 3—ジヒドロー 5—メチルチオ一 1 , 4一べンゾチアゼピンおよび 1一 （2— （4一ブロモフエニル） ェチル） ピ ペリジン一 4一力ルポヒドラジドを用いて原料合成例 1 1 と同様な反応および処 理を行うことにより、 1 0—ブロモー 3— ( 1 - (2— （4一プロモフエ二ル）
3 5 ェチル） ピぺリジン一 4一ィル） 一 5 , 6—ジヒドロー 1 , 2， 4一トリァゾロ
[4, 3 - d] [ 1， 4] ベンゾチアゼピンが得られる。
Figure imgf000138_0001
実施例 6 1
原料合成例 6 1で得られる 5—メチルチオ一 1 , 4一べンゾチアゼピンおよび 1 一 （2— （4—クロ口フエニル） ェチル） ピぺリジン一 4一力ルポヒドラジド を用いて原料合成例 1 1 と同様な反応および処理を行うことにより、 3— （ 1一 (2— （4一クロ口フエニル） ェチル） ピぺリジン一 4一ィル） 一 1 , 2, 4— トリァゾロ [4, 3 - d] [1, 4] ベンゾチアゼピンが得られる。
Figure imgf000138_0002
実施例 6 2
原料合成例 6 2で得られる 1一べンジルー 2, 3—ジヒドロー 5—メチルチオ 一 1, 4一べンゾジァゼピンおよび 1 一 （2—フエニルェチル） ピぺリジン一 4 一カルボヒドラジドを用いて原料合成例 1 1 と同様な反応および処理を行うこと により、 7—べンジルー 5, 6—ジヒドロー 3— （ 1一 （2—フエニルェチル） ピぺリジン一 4一ィル） 一 1, 2， 4一トリァゾロ [4, 3 -d] [ 1， 4] ベ ンゾジァゼピンが得られる。
Figure imgf000138_0003
実施例 6 3
原料合成例 6 3で得られる 2, 3—ジヒドロー 1ーメチルー 5—メチルチオ一 一 1 , 4一べンゾジァゼピンおよび 1一 （2—フエニルェチル） ピぺリジン一 4 一カルボヒドラジドを用いて原料合成例 1 1 と同様な反応および処理を行うこと により、 5, 6—ジヒドロー 7—メチルー 3— （ 1一 （2—フエニルェチル） ピ ペリジン一 4一ィル） 一 1 , 2, 4—トリァゾロ [4, 3 - d] [ 1, 4] ベン ゾジァゼピンが得られる。
Figure imgf000139_0001
実施例 6 4
原料合成例 5 8で得られる 7—クロロー 3, 4—ジヒドロー 1ーメチルチオィ ソキノ リンおよび 2— （4一 （3—クロ口フエニル） ピぺラジン一 1一ィル） ェ チルカルボヒドラジドを用いて実施例 1 1 と同様な反応および処理を行うことに より、 9一クロロー 3— （2— （4一 （3—クロ口フエニル） ピぺラジン一 1一 ィル） ェチル） 一 5, 6—ジヒドロー 1, 2, 4—トリァゾロ [4, 3— a] ィ ソキノ リンが得られる。
Figure imgf000139_0002
実施例 6 5
実施例 1で得られた 5, 6—ジヒドロー 3— （ピペリジン一 4一ィル） 一 1 , 2, 4— トリァゾロ [4, 3 - d] [ 1, 4] ベンゾォキサゼピン、 1， 4一べ ンゾジォキサン一 2—ィル） メチル ρ—トルエンスルホネートを用い通常用い られるアルキル化法によって、 3— （ 1一 （ 1, 4一べンゾジォキサン一 2—ィ ル） メチルビペリジン一 4一ィル） 一 5， 6—ジヒドロー 1， 2, 4—トリァゾ 口 [4, 3 - d] [ 1， 4] ベンゾォキサゼピンが得られる。
Figure imgf000140_0001
実施例 6 6
実施例 1で得られた 5, 6—ジヒドロー 3— （ピペリジン一 4一ィル） 一 1, 2, 4一トリァゾロ [4, 3 -d] [ 1， 4] ベンゾォキサゼピンおよび 6—ァ セチルー 3— （ 2—クロロェチル） 一 2—ェチルー 4， 5, 6， 7—テトラヒド ロチエノ [2, 3— c] ピリジンを用い通常用いられるアルキル化法によって、 3— （ 1一 （2— （ 6—ァセチルー 2—ェチルー 4， 5, 6, 7—テトラヒドロ チエノ [2, 3— c] ピリジン一 3—ィル） ェチル） ピぺリジン一 4一ィル） 一 5, 6—ジヒドロー 1 , 2, 4一トリァゾロ [4, 3 - d] [ 1 , 4] ベンゾォ キサゼピンが得られる。
Figure imgf000140_0002
実施例 6 7
実施例 2 5で得られた 3— （ 1一 (2 - (4一クロ口フエニル） ェチル） ピぺ リジン一 4一ィル） 一 5, 6—ジヒドロー 1 , 2, 4—トリァゾロ [4, 3 -d]
[ 1 , 4] ベンゾチアゼピンを酢酸溶液に溶解し、 氷冷下、 過酸化水素水を作用 させることにより、 3— ( 1 - (2 - (4一クロ口フエニル） ェチル） ピベリジ ンー 4一ィル） 一 5, 6—ジヒドロー 1, 2， 4一トリァゾロ [4, 3 - d] [ 1 , 4] ベンゾチアゼピン 7—才キシドが得られる。
Figure imgf000141_0001
o 実施例 6 8
実施例 2 5で得られた 3— （ 1一 (2 - (4ークロロフヱニル） ェチル） ピぺ リジン一 4一ィル） 一 5, 6—ジヒドロー 1, 2, 4—トリァゾロ [4, 3 - d]
[ 1 , 4] ベンゾチアゼピンを蟻酸溶液に溶解し、 室温において過酸化水素水を 作用させることにより、 3— （ 1一 （2— （4一クロ口フエニル） ェチル） ピぺ リジン一 4一ィル） 一 5, 6—ジヒドロー 1, 2， 4一トリァゾロ [4, 3 - d]
[ 1, 4] ベンゾチアゼピン 7, 7—ジォキシドが得られる。
Figure imgf000141_0002
実施例 6 9
7—ブチロラクトン 1 2 0 g、 ヒドラジン ' 1水和物 2 5 0 m lをエタノール 1 1に加え、 室温にて 3 0分攪拌の後、 溶媒還流温度で 2時間加熱攪拌した。 反 応終了後、 冷却することにより 4ーヒドロキシプチルカルポヒドラジド 1 3 6 g を得た。 この化合物 2. 3 gと原料合成例 4 4で得られた 2, 3—ジヒドロー 5 ーメチルチオ一 1, 4一べンゾォキサゼピン 3. 8 gを n—ブタノール ·2 Om 1 に加え、 還流温度で 24時間加熱撹拌した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム： メタノール = 2 0 : 1 ) にて精 製することにより、 3— （5, 6—ジヒドロ一 1 , 2, 4 -トリァゾロ [4, 3 - d] [ 1， 4] ベンゾォキサゼピン一 3—ィル） プロパノール 2. 8 gを得た。 上記化合物 0. 7 g、 トリェチルァミン 0. 8 4m 1をジメチルホルムアミ ド 1 0m lに加え、 これに氷冷下メシルク口ライド 0. 4m lを滴下し、 さらに室 温において 4時間撹拌した。 反応終了後、 4— (4ークロロフヱニル） 一 1 , 2, 3, 6—テトラハイド口ピリジン 0. 4 5 g、 炭酸カリウム 1. O gを加え、 7 0°Cで 1時間加熱攪拌した。 反応液を水にて処理し、 有機層をクロ口ホルムにて 抽出し、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム： メタノール = 2 0 ： 1 ) にて精製することにより、 3— （3— (4 - (4一クロ口フエニル） 一 3， 6—ジヒドロー 2 H—ピリジン一 1一ィル） プロピル） 一 5， 6—ジヒドロー 1 , 2, 4—トリァゾロ [4， 3 - d] [ 1， 4] ベンゾォキサゼピン 0. 1 4 gを 得た。
Figure imgf000142_0001
融点 1 7 8 - 1 8 0 eC
実施例 7 0
原料合成例 4 4で得られた 2, 3—ジヒドロー 5—メチルチオ一 1 , 4一ベン ゾォキサゼピン 1. 9 g、 2— （4— (4一クロ口フエニル） 一 4ーヒドロキシ ピペリジン一 1一ィル） ェチルカルボヒドラジド 2. 0 gを n—ブ夕ノール 3 5 m lに加え、 2日間溶媒還流温度で加熱攪拌した。 反応終了後、 減圧下溶媒を留 去し、 残渣にエタノールを加え結晶化させた後、 エタノールにて再結晶すること により、 3— （2— （4一 （4一クロ口フエニル） 一 4ーヒドロキシピペリジン 一 1一ィル） ェチル） 一 5， 6—ジヒドロー 1 , 2， 4一トリァゾロ [4, 3— d] [ 1， 4] ベンゾォキサゼピン 0. 5 gを得た。
Figure imgf000142_0002
融点 2 3 2 °C
実施例 7 1
実施例 1 3で得られた 3— （ 1一 （2— （4ークロロフヱニル） ェチル） ピぺ リジン一 4一ィル） 一 5, 6—ジヒドロー 1 0—二トロー 1， 2， 4一トリァゾ 口 [4, 3 - d] [ 1 , 4] ベンゾォキサゼピン 0. 5 gをラネーニッケル 0. 2 gを触媒としエタノール中室温において 2時間水素添加した。 反応終了後、 触 媒を除去した後、 溶媒を減圧下留去し、 得られた残渣に塩化水素一エタノール溶 液を加え結晶化させ、 エタノールにて再結晶することにより、 1 0—アミノー 3 一 （ 1一 （ 2— （ 4一クロ口フエニル） ェチル） ピぺリジン一 4一ィル） 一 5， 6—ジヒドロー 1 , 2, 4—トリァゾロ [4, 3 - d] [ 1， 4] ベンゾォキサ ゼピン 2塩酸塩 1 / 4水和物 0. 2 5 gを得た。
Figure imgf000143_0001
融点 2 5 0— 2 5 2 °C
実施例 7 2
実施例 3 6で得られたメタンスルホン酸 2— （5, 6—ジヒドロー 1 , 2, 4一トリァゾロ [4, 3 - d] [ 1， 4] ベンゾォキサゼピン一 3—ィル） ェチ ルエステル 0. 6 g、 4一 （ 1一ナフチル） ピぺラジン 0. 4 g、 炭酸カリウム 1. 0 gをジメチルホルムァミ ド 2 0m 1に加え 7 0てで 1時間加熱攪拌した。 反応終了後、 反応液を水にて処理し、 有機層を酢酸ェチルにて抽出し無水硫酸マ グネシゥムにて乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （クロ口ホルム： メタノール = 2 0 : 1 ) にて分離精製することに より、 5, 6—ジヒドロー 3— （2— （4一 （ 1一ナフチル） ピぺラジン一 1一 ィル） ェチル） 一 1 , 2, 4—トリァゾロ [4, 3 - d] [ 1， 4] ベンゾォキ サゼピン 1 4水和物 0. 2 gを得た。
Figure imgf000144_0001
融点 1 9 4一 1 9 7 'C
実施例 7 3
実施例 3 6で得られたメタンスルホン酸 2— （5, 6—ジヒ ドロー 1 , 2, 4一トリァゾロ [4， 3 -d] [ 1 , 4] ベンゾォキサゼピン一 3—ィル） ェチ ルエステル 0. 6 g、 4一 （4一クロ口フエニル） 一 1 , 2, 3, 6—テトラハ イ ド口ピリジン 0. 4 g、 炭酸カリウム 1. 0 gをジメチルホルムアミ ド 2 0 m 1に加え 7 0てで 7時間加熱攪拌した。 反応液を水にて処理し、 有機層をクロ口 ホルムにて抽出し無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 減圧下溶媒を留去し得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム： メタノール = 2 0 : 1 ) にて分離精製することにより、 3— （2— （4一 （4 -クロ口フヱニ ル） 一 3, 6—ジヒドロー 2 H—ピリジン一 1一ィル） ェチル） 一 5, 6—ジヒ ドロー 1 , 2， 4—トリァゾロ [4, 3 - d] [ 1 , 4] ベンゾォキサゼピン 0. 2 gを得た。
Figure imgf000144_0002
融点 1 7 9 - 1 8 0 °C
実施例 7 4
原料合成例 5 2で得られた 2, 3—ジヒドロー 7—メ トキシ— 5—メチルチオ 一 1， 2， 4一トリァゾロ [4， 3 - d] [ 1， 4] ベンゾォキサゼピン 1. 0 g、 2— （4一 （4一クロ口フエニル） ピぺラジン一 1一ィル） ェチルカルボヒ ドラジド 1. 3 gを n—ブ夕ノール 1 0 Om 1に加え、 溶媒還流温度で 2日間加 熱攪拌した。 反応終了後、 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣にエタノールを加 え得られた固体を濾取した。 これをマレイン酸のエタノール溶液に加え、 得られ た固体をメタノール水溶液にて再結晶することにより 3— （2— （4一 （4ーク ロロフエニル） ピぺラジン一 1一ィル） ェチル） 一 5， 6—ジヒドロー 1 0—メ トキシー 1 , 2, 4—トリァゾロ [4， 3 - d] [ 1 , 4] ベンゾォキサゼピン マレイン酸塩 0. 5 gを得た。
Figure imgf000145_0001
融点 1 9 8で （分解）
実施例 7 5
実施例 6 9で得られた 3— （5, 6—ジヒドロー 1 , 2, 4—トリァゾロ [4， 3 - d] [ 1 , 4 ] ベンゾォキサゼピン一 3—ィル） プロパノール 0. 7 g、 ト リエチルァミン 0. 8 4m lのジメチルホルムァミ ド 1 0m 1溶液に、 氷冷下メ シルク口ライド 0. 4m lを加え、 室温にて 4時間攪拌した。 次いで 4一 （2, 3—ジクロ口フエニル） ピぺラジン 0. 8 5 g、 炭酸カリウム 1 gを加え、 70 でで 1時間加熱攪拌した。 反応液を水にて処理し、 有機層をクロ口ホルムにて抽 出し、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム： メタノール = 2 0 : 1 ) にて精製することにより、 5, 6—ジヒドロー 3— （3— （4一 （ 2, 3—ジク ロロフエニル） ピぺラジン一 1一ィル） プロピル） 一 1 , 2, 4—トリァゾロ [ 4, 3 - d] [ 1 , 4] ベンゾォキサゼピン 1ノ 5水和物 0. 1 7 gを得た。 CI CI
1/5H20 融点 1 2 3— 1 2 6 eC
実施例 7 6
原料合成例 4 4で得られた 2, 3—ジヒドロー 5—メチルチオ一 1 , 4一ベン ゾォキサゼピン 2. 9 g、 2— （4一 （3—クロ口フエニル） 一 4ーヒドロキシ ピペリジン一 1一ィル） ェチルカルボヒドラジド 1. 9 gを n—ブタノール 3 5 m lに加え、 2日間溶媒還流温度で加熱攪拌した。 減圧下溶媒を留去し、 得られ た残渣にジィソプロピルエーテルを加え結晶化させた後ィソブロピルアルコール にて再結晶することにより、 3— （2— （4一 （3—クロ口フエニル） 一 4ーヒ ドロキシピペリジン一 1一ィル） ェチル） 一 5, 6—ジヒドロー 1 , 2， 4ート リアゾロ [4, 3 - d] [ 1 , 4] ベンゾォキサゼピン 1. 3 gを得た。
Figure imgf000146_0001
融点 1 3 7— 1 3 8 °C
実施例 7 7
実施例 7 6で得られた 3— （2— （4一 （3—クロロフヱニル） 一 4ーヒドロ キシピペリジン一 1一ィル） ェチル） 一 5, 6—ジヒドロー 1, 2, 4—トリア ゾロ [4, 3 - d] [ 1 , 4 ] ベンゾォキサゼピン 1. O gを濃硫酸 1 0m lに 加え、 8 0°Cで 3時間加熱攪拌した。 生成した固体を濾取し、 これを炭酸力リウ ム水溶液に加え、 有機層をクロ口ホルムにて抽出し、 無水硫酸マグネシウムにて 乾燥した。 減圧下溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
― (クロ口ホルム ： メタノール = 4 0 ： 1 ) にて分離精製することにより、 3— (2— ( 4 - ( 3—クロロフェニル） 一 3， 6—ジヒドロー 2 H—ピリジン一 1
—ィル） ェチル） 一 5, 6—ジヒドロー 1 , 2, 4—トリァゾロ [4, 3 - d]
[ 1 , 4] ベンゾォキサゼピン 0. 5 gを得た。
Figure imgf000147_0001
融点 1 4 9一 1 5 0 eC
実施例 7 8
実施例 3 6で得られたメタンスルホン酸 2— （5, 6—ジヒドロー 1 , 2, 4一トリァゾロ [4, 3 - d] [ 1 , 4] ベンゾォキサゼピン一 3—ィル） ェチ ルエステル 0. 9 g、 4一 （2, 3—ジクロロフエニル） 一 1 , 2， 3, 6—テ トラハイ ドロピリジン 0. 8 g、 炭酸力リウム 2 gをジメチルホルムァミ ド 2 0 m lに加え 6 0°Cで 7時間加熱攪拌した。 反応液を水にて処理し、 有機層をクロ 口ホルムにて抽出し、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 減圧下溶媒を留去し 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム ： メタノ一 ル = 4 0 ： 1 ) にて分離精製することにより、 3— （2— （4一 （2, 3—ジク ロロフエニル） 一 3, 6—ジヒドロー 2 H—ピリジン一 1一ィル） ェチル） 一 5, 6—ジヒドロー 1， 2, 4—トリァゾロ [4, 3 -d] [ 1, 4] ベンゾォキサ ゼピン 0. 3 gを得た。
Figure imgf000147_0002
融点 1 7 8 °C (分解）
実施例 7 9
実施例 3 6で得られたメタンスルホン酸 2— （5， 6—ジヒドロー 1 , 2， 4一トリァゾロ [4， 3 - d] [ 1， 4] ベンゾォキサゼピン一 3—ィル） ェチ ルエステル 0. 9 g、 4一 （4一ブロモフエニル） 一 1 , 2， 3， 6—テトラハ ィドロピリジン 0. 7 g、 炭酸力リゥム 1 gをジメチルホル厶ァミ ド 2 0m 1に 加え 6 0°Cで 7時間加熱攪拌した。 反応液を水にて処理し、 有機層をクロ口ホル ムにて抽出し無水硫酸マグネシゥムにて乾燥した。 減圧下溶媒を留去し得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム： メタノール = 4 0 ： 1 ) にて分離精製することにより、 3— （2— （4一 （4一プロモフヱニル） - 3, 6—ジヒドロー 2 H—ピリジン一 1—ィル） ェチル） 一 5， 6—ジヒドロ 一 1 , 2, 4—トリァゾロ [4, 3 - d] [ 1， 4] ベンゾォキサゼピン 0. 4 gを得た。
Figure imgf000148_0001
融点 1 9 5— 1 9 7で
実施例 8 0
実施例 3 6で得られたメタンスルホン酸 2— （5, 6—ジヒドロー 1 , 2, 4一トリァゾロ [4, 3 - d] [ 1 , 4] ベンゾォキサゼピン一 3—ィル） ェチ ルエステル 0, 7 g、 4一 （4一クロロー 2—メチルフエニル） 一 1， 2, 3, 6—テトラハイド口ピリジン 0. 8 g、 炭酸カリウム 0. 4 gをジメチルホルム アミ ド 2 Om lに加え 6 0てで 1時間加熱攪拌した。 反応液を水にて処理し、 有 機層を酢酸ェチルにて抽出し無水硫酸マグネシゥムにて乾燥した。 減圧下溶媒を 留去し得られた残渣にトルェンを加えて結晶化させた後、 イソプロピルアルコー ルにて再結晶することにより、 3— （2— （4一 （4一クロロー 2—メチルフエ ニル） 一 3， 6—ジヒドロー 2 H—ピリジン一 1—ィル） ェチル） 一 5, 6—ジ ヒドロー 1 , 2, 4—トリアブ口 [4, 3 - d] [ 1 , 4] ベンゾォキサゼピン 0. 2 gを得た。
Figure imgf000149_0001
融点 1 6 9 °C (分解）
実施例 8 1
実施例 3 6で得られたメタンスルホン酸 2— （5， 6—ジヒドロー 1 , 2, 4一トリァゾロ [4, 3 - d] [ 1, 4] ベンゾォキサゼピン一 3—ィル） ェチ ルエステル 0. 9 g、 4一 （2—ナフチル） _ 1， 2, 3, 6—テトラハイド口 ピリジン 1 2硫酸塩 1. 0 g、 炭酸カリウム 1. 0 gをジメチルホルムアミ ド 1 0 0m lに加え 6 0でで 3時間加熱攪拌した。 反応液を水にて処理し、 有機層 を酢酸ェチルにて抽出し無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 減圧下溶媒を留去 し得られた残渣にトルエンを加えて結晶化させた後、 エタノールにて再結晶する ことにより、 5， 6—ジヒドロー 3— (2— （3, 6—ジヒドロー 4— (2—ナ フチル） 一 2 H—ピリジン一 1一ィル） ェチル） 一 1， 2, 4—トリァゾロ [4， 3 - d] [ 1 , 4] ベンゾォキサゼピン 0. 2 gを得た。
Figure imgf000149_0002
融点 1 7 8て （分解）
実施例 8 2
実施例 3 6で得られたメタンスルホン酸 2— （5, 6—ジヒドロー 1 , 2,
4 7 4一トリァゾロ [4, 3 - d] [ 1, 4 ] ベンゾォキサゼピン一 3—ィル） ェチ ルエステル 0. 9 g、 4一 （4ーメ トキシフエニル） 一 1 , 2， 3, 6—テトラ ハイド口ピリジン 0. 6 g、 炭酸カリウム 1. 0 gをジメチルホルムアミ ド 2 0 m lに加え 6 0°Cで 1時間加熱攪拌した。 反応液を水にて処理し、 有機層を酢酸 ェチルにて抽出し無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 減圧下溶媒を留去し得ら れた残渣にトルエンを加えて結晶化させた後、 イソプロピルアルコールにて再結 晶することにより、 5, 6—ジヒドロー 3— (2 - ( 3, 6—ジヒドロ一 4— ( 4ーメ トキシフエ二ル） 一 2 H—ピリジン一 1一ィル） ェチル） 一 1 , 2, 4— トリァゾロ [4, 3 - d] [ 1， 4] ベンゾォキサゼピン 0. 2 gを得た。
Figure imgf000150_0001
融点 1 9 7— 1 9 9て
実施例 8 3
原料合成例 4 4で得られた 2， 3—ジヒドロー 5—メチルチオ一 1 , 4一ベン ゾォキサゼピン 2. 7 g、 2— (4—ヒドロキシ一 4一 （ 4—メチルフエニル） ピペリジン一 1一ィル） ェチルカルボヒドラジド 1 , 9 gを n—ブ夕ノール 3 5 m lに加え、 2日間溶媒還流温度で加熱攪拌した。 減圧下溶媒を留去し、 得られ た残渣にジィソプロピルエーテルを加え結晶化させた後ィソプロピルアルコール にて再結晶することにより、 5, 6—ジヒドロー 3— （2— （4ーヒドロキシ一 4一 （ 4一メチルフエニル） ピぺリジン一 1一ィル） ェチルー 1 , 2, 4—トリ ァゾロ [4, 3 - d] [ 1 , 4] ベンゾォキサゼピン 1. 7 gを得た。
Figure imgf000150_0002
融点 1 9 7— 2 0 1 °C
実施例 8 4
実施例 8 3で得られた 5， 6—ジヒドロ— 3— (2 - (4—ヒドロキシー 4一 ( 4一メチルフエニル） ピぺリジン一 1一ィル） ェチル） 一 1 , 2， 4ートリア ゾロ [4, 3 - d] [ 1 , 4] ベンゾォキサゼピン 1. O gを濃硫酸に加え、 8 0°Cで 3時間加熱攪拌した。 生成した固体を濾取し、 これを炭酸カリウム水溶液 に加え、 有機層をクロ口ホルムにて抽出し、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥した c 減 E下溶媒を留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム： メタ ノール = 4 0 : 1 ) にて分離精製することにより、 5, 6—ジヒドロー 3— （2 一 （3, 6—ジヒ ドロー 4一 （4一メチルフエニル） 一 2H—ピリジン一 1 -ィ ル） ェチル） 一 1 , 2, 4一トリァゾロ [4， 3 - d] [ 1, 4] ベンゾォキサ ゼピン 0. 5 gを得た。
Figure imgf000151_0001
融点 1 8 2— 1 8 3 'C
実施例 8 5
原料合成例 4 4で得られた 2, 3—ジヒドロ— 5—メチルチオ— 1 , 4一ベン ゾォキサゼピン 7. 5 g、 2— （4ーヒドロキシー 4一 （2—チェニル） ピペリ ジン一 1一ィル） ェチルカルボヒドラジド 5. 4 gを n—ブタノール 1 0 0m l に加え、 2日間溶媒還流温度で加熱攪拌した。 減圧下溶媒を留去し、 得られた残 渣にジィソプロピルエーテルを加え結晶化させた後ィソプロピルアルコールにて 再結晶することにより、 5, 6—ジヒドロ一 3— (2 - (4ーヒドロキシー 4一 ( 2—チェニル） ピぺリジン一 1一ィル） ェチル） 一 1 , 2， 4一トリァゾロ [ 4， 3 - d] [ 1 , 4] ベンゾォキサゼピン 5. 7 gを得た。
Figure imgf000152_0001
融点 1 9 5〜 1 9 7 'C
実施例 8 6
実施例 8 5で得られた 5, 6—ジヒドロー 3— (2 - (4ーヒドロキシー 4一 ( 2—チェニル） ピぺリジン一 1—ィル） ェチル） 一 1 , 2, 4—トリァゾロ [ 4， 3 - d] [ 1, 4] ベンゾォキサゼピン 1. O gを濃硫酸に加え、 8 0°Cで 3時間加熱攪拌した。 生成した固体を濾取し、 これを炭酸カリウム水溶液に加え、 有機層をクロ口ホルムにて抽出し、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 減圧下 溶媒を留去し得られた残渣にマレイン酸のエタノール溶液を加え結晶化させた後、 エタノールにて再結晶することにより、 5， 6—ジヒドロー 3— （2— （ 3, 6 ージヒドロー 4一 （2—チェニル） 一 2 H—ピリジン一 1一ィル） ェチル） 一 1 , 2, 4—トリァゾロ [4, 3 -d] [ 1 , 4] ベンゾォキサゼピンマレイン酸塩 0. 1 gを得た。
N
め mmaaieate
融点 1 7 8〜 1 8 0°C
実施例 8 7
実施例 8 5で得られた 5, 6—ジヒドロー 3— （2— （4ーヒドロキシー 4一 (2—チェニル） ピぺリジン一 1一ィル） ェチル） 一 1， 2, 4—トリァゾロ [ 4, 3 - d] [ 1， 4] ベンゾォキサゼピン 1. 0 £、 トリメチルシリルクロリ ド 1. 9m 1、 ヨウ化ナトリウム 2. 2 gをァセトニトリル 2 5m 1に加え、 溶 媒還流温度で 1時間攪拌した。 反応液を亜硫酸ナトリウム水溶液および炭酸力リ ゥム水溶液にて処理し有機層をグロ口ホルムにて抽出し無水硫酸マグネシゥ厶に て乾燥した。 減圧下溶媒を留去し得られた残渣にマレイン酸のエタノール溶液を 加え結晶化させた後、 エタノールにて再結晶することにより、 5， 6—ジヒドロ - 3 - ( 2— (4 - (2—チェニル） ピペリジン一 1一ィル） ェチル） 一 1 , 2， 4一トリァゾロ [4, 3 - d] [ 1 , 4] ベンゾォキサゼピンマレイン酸塩 0. 3 gを得た。
Figure imgf000153_0001
融点 1 8 3〜 1 8 4 °C
実施例 8 8
実施例 6 9で得られた 3— （5， 6—ジヒドロー 1， 2， 4一トリァゾロ [4, 3 - d] [ 1 , 4] ベンゾォキサゼピン— 3—ィル） プロパノール 0. 7 g、 ト リェチルァミン 8 4 m lのジメチルホルムァミ ド 1 0m l溶液に、 氷冷下メ シルク口ライド 0. 4m 1を加え、 室温にて 4時間攪拌した。 次いで、 4一 （2， 3—ジメチルフエニル） ピぺラジン 0. 8 5 g、 炭酸カリウム 1 gを加え、 7 0 °Cで 1時間加熱攪拌した。 反応液を水にて処理し、 有機層をクロ口ホルムにて抽 出し、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム： メタノール = 2 0 ： 1 ) にて精製することにより、 3— （3— （4一 （2, 3—ジメチルフエニル） ピぺ ラジン一 1—ィル） プロピル） 一 5, 6—ジヒドロー 1 , 2, 4—トリァゾロ [ 4, 3 - d] [ 1 , 4] ベンゾォキサゼピン 1 Z5水和物 0. 1 7 gを得た。
Figure imgf000154_0001
融点 1 2 1〜 1 2 2
実施例 8 9
原料合成例 4 8で得られた 5—メチルチオ一 1 , 4一べンズォキサゼピン 0. 5 8 gおよび 2— （4一 （4一クロ口フエニル） ピぺラジン一 1一ィル） ェチル カルボヒドラジド 0. 8 5 gを n—ブタノール 1 Om 1に加え、 1 2 0〜1 3 0 °Cで 2 4時間撹拌した。 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルクロマ トグラフィー （クロ口ホルム ： メタノール = 2 0 : 1 ) にて分離精製後、 イソプ 口ピルアルコールから再結晶することにより、 3— （2— （4一 （4一クロ口フエ ニル） ピぺラジン一 1一ィル） ェチル） 一 1 , 2, 4—トリァゾロ [4, 3 -d]
[ 1 , 4] ベンゾォキサゼピン 0. 4 5 gを得た。
Figure imgf000154_0002
融点 2 2 1〜 2 2 2 eC
実施例 9 0
3 - (2— （4一 （4一クロ口フエニル） ピぺラジン一 1一ィル） ェチル） ― 1 , 2， 4—トリァゾロ [4, 3 - d] [ 1 , 4] ベンゾォキサゼピン 3 Omg をクロ口ホルム ： メタノール = 4 ： 1溶液 5m 1に 1 0 %パラジウム炭素 1 2 0 mgを加え、 4 0〜4 2でで、 放射性活性なトリチウム水素ガスを吹き流しなが ら 2時間接触還元を行った。 反応終了後、 触媒を濾過し炉液を濃縮した。 得られ た残渣を高速液体クロマトグラフィー （0. 1 M酢酸アンモニゥム ：ァセトニト リル = 1 ： 1 ) にて精製することにより、 3— （2— （4一 （4一クロ口フエ二 ル） ピぺラジン一 1一ィル） ェチル） 一 5， 6—ジトリチウム一 1 , 2, 4—ト リアゾロ [4, 3 - d] [ 1， 4] ベンゾォキサゼピン （2 6キユウリーノ mm 0 1 ) を得た。
Figure imgf000155_0001
実施例 9 1
3— （ 1 — (2— (4—クロ口フエニル） ェチル） ピペリジン一 4一ィル） 一 1 , 2, 4—トリァゾロ [4, 3 -d] [ 1， 4] ベンゾォキサゼピン 3 Omg をクロ口ホルム ： メタノール = 4 ： 1溶液 5m 1に 1 0 %パラジウム炭素 1 2 0 mgを加え、 4 0〜4 2でで、 放射性活性なトリチウム水素ガスを吹き流しなが ら 2時間接触還元を行った。 反応終了後、 触媒を濾過し炉液を濃縮した。 得られ た残渣を高速液体クロマトグラフィー （0. 1 M酢酸アンモニゥム ：ァセトニト リル = 1 ： 1 ) にて精製することにより、 3— （ 1 — (2— (4—クロ口フエ二 ル） ェチル） ピぺリジン一 4一ィル） 一 5, 6—ジトリチウム一 1 , 2, 4—ト リアゾロ [4， 3-d] [ 1 , 4] ベンゾォキサゼピン （2 6キユウリー Zmm o 1 ) を得た。
Figure imgf000155_0002
実施例 9 2
原料合成例 1 2 0で得られた 4—メチルチオ一 7, 8—ジヒドロー 6 H—チェ ノ [3, 2— c ] ァゼピン 3 0 gの n—ブ夕ノール 3 0 Om 1溶液へ撹拌しなが ら、 （ 1一 （第 3級ブトキシカルボニル） ピぺリジン一 4—ィル） カルボヒ ドラ ジド 3 1 gを加え、 1〜24時間加熱還流する。 反応終了後、 減圧濃縮し、 得ら れた残査にトリフルォロ酢酸 1 5 Om lを加え、 室温で 1〜2 4時間撹拌する。 反応終了後、 トリフルォロ酢酸を減圧留去する。 得られた残渣をエタノールに溶 解し、 塩化水素のエタノール溶液を加え、 塩酸塩を形成後、 濾取し、 エタノール にて再結晶することにより、 無色結晶の 6， 7—ジヒドロー 3— （4ーピベリジ ル） 一 5 H—チエノ [3, 2 - c ] - 1 , 2, 4—トリァゾロ [4, 3— a] ァ ゼピン · 2塩酸塩 2 0 gを得た。
Figure imgf000156_0001
2HCI
融点 2 8 0 °C以上
実施例 9 3
実施例 9 2の 4ーメチルチオ一 7, 8—ジヒドロー 6 H—チエノ [3， 2 - c ] ァゼピンの代わりに 5—メチルチオ一 2， 3—ジヒドロチェノ [3, 2 - f ] [ 1 , ] チアゼピンを用いて同様に反応及び処理を行うことにより、 黄色結晶の 5, 6—ジヒドロー 3— （4ーピペリジル） ーチエノ [3, 2 - f ] 一 1 , 2, 4一トリァゾロ [4, 3 - d] [ 1， 4 ] チアゼピンを得た。
Figure imgf000156_0002
融点 1 7 9〜 1 8 1 °C
実施例 9 4
4ーメチルチオ一 7, 8—ジヒドロー 6 H—チエノ [3， 2— c ] ァゼピン 0 8 gのブタノ一ル 2 Om 1溶液に撹拌しながら、 1 — (2—フエニルェチル） ピ ペリジン一 4一カルボヒドラジド 1 gを加え、 5時間加熱還流する。 放冷後、 ブ 夕ノールを減圧留去し、 得られた結晶をエタノールにより再結晶を行うことによ り、 無色粉末結晶の 6, 7—ジヒドロー 3— ( 1 - (2—フヱニルェチル） ピぺ リジン一 4一ィル） 一 5 H—チエノ [ 3, 2 - c ] - 1 , 2, 4一トリ了ゾロ [ 4, 3— a] ァゼピン 0. 7 gを得た。
Figure imgf000157_0001
融点 1 7 7〜 1 7 8 °C
実施例 9 5
実施例 9 4の 1 一 （ 2—フエニルェチル） ピぺリジン一 4一カルボヒ ドラジド の代わりに 1一ベンジルピペリジン一 4一カルボヒドラジドを用いて同様に反応 及び処理を行うことにより、 無色粉末結晶の 6, 7—ジヒドロー 3— （ 1一ベン ジルピペリジン一 4一ィル） 一 5 H—チエノ [3, 2— c ] 一 1 , 2, 4—トリ ァゾロ [4， 3— a] ァゼピンを得た。
Figure imgf000157_0002
融点 1 7 7〜 1 7 9て
実施例 9 6
実施例 9 4の 1 一 （2—フエニルェチル） ピぺリジン— 4一カルボヒ ドラジド の代わりに 1一 （2— （4一クロ口フエニル） ェチル） ピペリジン一 4一カルボ ヒドラジドを用いて同様に反応及び処理を行うことにより、 無色粉末結晶の 6 , 7—ジヒドロ一 3— ( 1 - (2— （4一クロ口フエニル） ェチル） ピペリジン一 4一ィル） 一 5 H—チエノ [3, 2 - c ] - 1 , 2， 4一トリァゾロ [4, 3 - a] ァゼピンを得た。
Figure imgf000158_0001
融点 1 9 2〜 1 9 3 °C
実施例 9 7
実施例 9 4の 1一 （2—フエニルェチル） ピぺリジン一 4一カルボヒドラジド の代わりに 2— （ 4一 （ピリ ミジン一 2—ィル） ピペラジン一 1一ィル） ァセト ヒドラジドを用いて同様に反応及び処理を行った後、 塩酸塩を形成させることに より、 無色粉末結晶の 3— （4一 （ピリ ミジン一 2—ィル） ピぺラジン一 1ーィ ルメチル） 一 6， 7—ジヒドロー 5 H—チエノ [3, 2 - c ] 一 1, 2， 4ート リアゾロ [4, 3— a] ァゼピン · 3塩酸塩 · 1水和物 0. 7 gを得た。
Figure imgf000158_0002
3HCI Η20
融点 2 2 7〜 2 2 9 °C
実施例 9 8
実施例 9 4の 1一 （ 2—フェニルェチル） ピぺリジン一 4一力ルポヒドラジド の代わりに 2— （N—べンジルー N—メチルァミノ） ァセトヒドラジドを用いて 同様に反応及び処理を行うことにより、 無色粉末結晶の 3— （N—べンジルー N —メチルアミノメチル） 一 6, 7—ジヒドロー 5 H—チエノ [ 3, 2— c] 一 1 , 2, 4—トリァゾロ [4， 3— a] ァゼピン 0. 2 gを得た。
Figure imgf000158_0003
融点 1 4 0〜 1 4 2 eC
実施例 9 9
実施例 9 4の 1一 （2—フエニルェチル） ピぺリジン一 4一カルボヒドラジド の代わりに 3— ( 1 —ベンジルピペリジン一 4一ィル） プロピオノヒドラジドを 用いて同様に反応及び処理を行った後、 塩酸塩を形成させることにより、 無色粉 末結晶の 3— （ 2— （ 1一ベンジルピペリジン一 4一ィル） ェチル） 一 6， 7— ジヒドロー 5 H—チエノ [3, 2 - c ] - 1 , 2, 4一トリァゾロ [4, 3— a] ァゼピン · 2塩酸塩 · 1 Z2水和物 0. 1 5 gを得た。
Figure imgf000159_0001
2HCI 1/2H20
融点 24 7〜 2 5 0 °C
実施例 1 0 0
原料合成例 1 4 9で得られた 2—クロロー 4ーメチルチオ一 7, 8ージヒドロ
— 6H—チエノ [3， 2— c ] ァゼピン 0. 7 gをブ夕ノール 2 0m 1に溶解し、 1一 （ 2— ( 4一クロ口フエニル） ェチル） ピペリジン一 4一カルボヒドラジド 1 gを加え、 5時間加熱還流する。 放冷後、 ブ夕ノールを減圧留去し、 得られた 結晶をイソプロピルアルコールにより再結晶を行うことにより、 無色粉末結晶の 9一クロロー 6, 7—ジヒドロー 3— （ 1一 （2— （4一クロ口フエニル） ェチ ル） ピぺリジン一 4一ィル） 一 5 H—チエノ [3, 2 - c] — 1， 2, 4—トリ ァゾロ , 3— a]ァゼピン 0. 2 3 gを得た。
Figure imgf000159_0002
融点 1 8 5て 実施例 1 0 1
6， 7—ジヒドロー 3— （4ーピペリジル） 一 5 H—チエノ [3, 2 - c ] 一 1 , 2, 4—トリァゾロ [4， 3— a] ァゼピン · 2塩酸塩 0. 5 gのジメチル ホルムアミ ド 1 Om l溶液へ氷冷下、 撹拌しながら、 2—ナフチル酢酸 0. 3 8 g、 トリェチルァミン 0. 5 1 m 1、 シァノホスホン酸ジェチル 0. 3 1 m lを 加え、 室温下 2時間撹拌する。 反応終了後、 反応液を氷水中に注ぎ、 酢酸ェチル にて抽出後、 水洗し、 硫酸マグネシウムにて乾燥する。 減圧濃縮後、 得られた結 晶をィソプロピルアルコールより再結晶を行うことにより、 無色粉末結晶の 6 , 7—ジヒドロー 3— ( 1 - (2— （2—ナフチル） 一 1一才キツエチル） ピペリ ジン一 4一ィル） 一 5H—チエノ [3, 2— c ] — 1 , 2, 4—トリァゾロ [4, 3— a] ァゼピン 0. 7 gを得た。 融点 2 0 4。C
6， 7—ジヒドロー 3— （ 1— (2— （2—ナフチル） 一 1一才キソェチル） ピぺリジン一 4一ィル） 一 5 H—チエノ [3, 2— c ] 一し 2, 4—トリァゾ 口 [4, 3— a] ァゼピン 0. 5 5 gのテトラヒドロフラン 1 0m 1溶液に氷冷 下、 撹拌しながら、 水素化アルミニウムリチウム 0. 1 5 gを加え、 室温下に 1 時間撹拌する。 反応終了後、 反応液を氷水中に注ぎ、 酢酸ェチルにて抽出後、 水 洗し、 硫酸マグネシウムにて乾燥する。 減圧濃縮後、 得られた結晶をイソプロピ ルアルコールより再結晶を行うことにより、 無色粉末結晶の 6， 7—ジヒドロー 3 - ( 1一 （2— （2—ナフチル） ェチル） ピぺリジン一 4一ィル） 一 5H—チ エノ [3, 2— c] 一 1 , 2, 4—トリァゾロ [4, 3— a] ァゼピン 0. l g を得た。
Figure imgf000160_0001
融点 2 2 0て
実施例 1 0 2 実施例 1 0 1の 2—ナフチル酢酸の代わりに 1一ナフチル酢酸を用いて同様に 反応及び処理を行うことにより、 無色粉末結晶の 6, 7—ジヒドロー 3— ( 1 - ( 2 - ( 1一ナフチル） ェチル） ピペリジン一 4一ィル） 一 5 H—チエノ [3, 2 - c ] - 1 , 2, 4—トリァゾロ （4, 3— a] ァゼピンを得た n
Figure imgf000161_0001
融点 1 7 7〜 1 8 0で
実施例 1 0 3
実施例 1 0 1の 2—ナフチル酢酸の代わりに 4一フルオロフヱニル酢酸を用い て同様に反応及び処理を行うことにより、 無色粉末結晶の 6, 7—ジヒドロー 3 一 （ 1一 （2— （4一フルオロフェニル） ェチル） ピペリジン一 4一ィル） 一 5 H—チエノ [3， 2— c] 一 1 , 2, 4—トリアブ口 [4, 3— a] ァゼピンを 得た。
Figure imgf000161_0002
融点 1 7 4 eC
実施例 1 0 4
実施例 1 0 1の 2—ナフチル酢酸の代わりに 2—クロロフヱニル酢酸を用いて 同様に反応及び処理を行うことにより、 無色粉末結晶の 6, 7—ジヒドロー 3— ( 1 - ( 2— （ 2—クロ口フエニル） ェチル） ピペリジン一 4一ィル） 一 5 H— チエノ [ 3, 2— c ] 一 1 , 2, 4一トリァゾロ [4, 3— a] ァゼピンを得た c
Figure imgf000162_0001
融点 1 6 4 °C
実施例 1 0 5
実施例 1 0 1の 2—ナフチル酢酸の代わりに 4一メチルフエニル酢酸を用いて 同様に反応及び処理を行うことにより、 無色粉末結晶の 6 , 7—ジヒドロ— 3— ( 1 - (2— (4一メチルフエニル） ェチル） ピぺリジン一 4一ィル） 一 5 H— チエノ [3， 2 - c ] 一 1 , 2, 4—トリァゾロ [4, 3— a] ァゼピンを得た (
Figure imgf000162_0002
融点 1 8 8て
実施例 1 0 6
実施例 1 0 1の 2—ナフチル酢酸の代わりに 3—クロロフヱニル酢酸を用いて 同様に反応及び処理を行うことにより、 無色粉末結晶の 6, 7—ジヒドロ— 3— ( 1 - ( 2 - (3—クロ口フエニル） ェチル） ピぺリジン一 4—ィル） 一 5 H— チエノ [3, 2— c ] — 1 , 2, 4—トリァゾロ [4, 3— a] ァゼピンを得た <
Figure imgf000162_0003
融点 1 3 8〜 1 4 (TC
実施例 1 0 7
実施例 1 0 1の 2—ナフチル酢酸の代わりに 3, 4—ジクロロフヱニル酢酸を 用いて同様に反応及び処理を行うことにより、 無色粉末結晶の 6， 7—ジヒドロ — 3— （ 1— (2— (3, 4ージクロ口フエニル） ェチル） ピぺリジン一 4ーィ ル） 一 5 H—チエノ [3, 2— c] 一 1 , 2, 4—トリァゾロ [4, 3— a] ァ ゼピンを得た。
Figure imgf000163_0001
融点 1 3 8〜 1 4 0で
実施例 1 0 8
実施例 1 0 1の 2—ナフチル酢酸の代わりに 2, 4—ジクロロフヱニル酢酸を 用いて同様に反応及び処理を行うことにより、 無色粉末結晶の 6, 7—ジヒドロ 一 3— （ 1 一 （2— (2， ージクロ口フエニル） ェチル） ピぺリジン一 4ーィ ル） 一 5 H—チエノ [3, 2— c] 一 1, 2, 4—トリァゾロ [4, 3— a] ァ ゼピンを得た。
Figure imgf000163_0002
融点 2 9 1〜 2 9 3て
実施例 1 0 9
実施例 1 0 1の 2—ナフチル酢酸の代わりに 2, 6ージクロロフヱニル酢酸を 用いて同様に反応及び処理を行うことにより、 無色粉末結晶の 6, 7—ジヒドロ 一 3— （ 1一 （2— （2， 6ージクロ口フエニル） ェチル） ピぺリジン一 4ーィ ル） 一 5 H—チエノ [3, 2— c] — 1 , 2, 4一トリァゾロ [4, 3— a] Ύ ゼピンを得た。
Figure imgf000164_0001
融点 2 74〜 2
実施例 1 1 0
実施例 1 0 1の 2—ナフチル酢酸の代わりに 4一トリフルォロメチルフヱニル 酢酸を用いて同様に反応及び処理を行うことにより、 無色粉末結晶の 6， 7—ジ ヒドロ一 3— （ 1 一 （2— （4一トリフルォロメチルフエニル） ェチル） ピペリ ジン一 4一ィル） 一 5 H—チエノ [3, 2— c] 一 1， 2, 4—トリァゾロ [4， 3— a ] ァゼピンを得た。
Figure imgf000164_0002
融点 1 9 4で
実施例 1 1 1
実施例 1 0 1の 2—ナフチル酢酸の代わりに 3—トリフルォロメチルフヱニル 酢酸を用いて同様に反応及び処理を行うことにより、 無色粉末結晶の 6， 7—ジ ヒドロー 3— （ 1 一 （2— （3—トリフルォロメチルフエニル） ェチル） ピペリ ジン一 4一ィル） 一5 H—チエノ [3, 2— c] 一 1, 2, 4—トリァゾロ [4, 3— a ] ァゼピンを得た。
Figure imgf000164_0003
融点 1 1 7 eC
実施例 1 1 2 実施例 1 0 1の 6， 7—ジヒドロー 3— （4ーピペリジル） 一 5 H—チエノ [ 3, 2— c] 一 1 , 2, 4—トリァゾロ [4, 3— a] ァゼピン ' 2塩酸塩の代 わりに 5, 6—ジヒドロー 3— （4ーピペリジル） 一チエノ [3， 2 - f ] - 1 , 2， 4一トリァゾロ [4, 3 -d] [ 1 , 4 ] チアゼピンを用いて同様に反応及 び処理を行うことにより、 無色粉末結晶の 3— （ 1 一 （2— （2—ナフチル） ェ チル） ピぺリジン一 4一ィル） 一 5， 6—ジヒドロチエノ [3, 2 - f ] - 1 , 2， 4一トリァゾロ [4, 3 - d] [ 1 , 4 ] チアゼピンを得た。
Figure imgf000165_0001
融点 1 8 6〜 1 8 8 eC
実施例 1 1 3
実施例 1 0 1の 2—ナフチル酢酸の代わりに 3—フヱニルプロピオン酸を用い て同様に反応及び処理を行うことにより、 無色粉末結晶の 6， 7—ジヒドロー 3 - ( 1 - (3—フエニルプロピル） ピぺリジン一 4一ィル） 一 5 H—チエノ [3 2 - c ] — 1 , 2, 4—トリァゾロ [4, 3 - a ] ァゼピンを得た。
Figure imgf000165_0002
融点 1 3 2〜 1 3 3で
実施例 1 1 4
5—メチルチオ一 2, 3—ジヒドロチエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 4 ] チアゼピ ンと 1一 （ 2— （ 4一クロ口フエニル） ェチル） ピペリジン一 4一カルボヒドラ ジドを用いて実施例 9 4と同様に反応及び処理を行うことにより、 無色粉末結晶 の 3— （ 1一 （2— C4一クロ口フエニル） ェチル） ピペリジン一 4一ィル） 一 5, 6—ジヒ ドロチエノ [3, 2 - f ] - 1 , 2, 4—トリァゾロ [ 4， 3— d ]
[ 1 , 4 ] チアゼピン . 2塩酸塩を得た。
Figure imgf000166_0001
融点 1 4 1〜 1 4 3 °C
実施例 1 1 5
3— （ 1一 （2— （4一クロ口フエニル） ェチル） ピペリジン一 4一ィル） 一 5, 6—ジヒドロチエノ [3, 2— b] — 1， 2, 4—トリァゾロ [4， 3 - d]
[ 1， 4 ] チアゼピン 0, 5 gの議酸溶液を氷冷下、 撹拌しながら、 3 0 %過酸 化水素溶液 0. 3 2m lを加え、 室温下に 1〜24時間反応させる。 反応終了後、 反応液を飽和炭酸カリウム水溶液に注ぎ、 酢酸ェチルにて抽出後、 水洗し、 硫酸 マグネシウムにて乾燥する。 減圧濃縮後、 得られた結晶をイソプロピルアルコ一 ルにて再結晶を行うことにより、 無色粉末結晶の 3— （ 1一 （2— （4一クロ口 フエニル） ェチル） ピぺリジン一 4一ィル） 一 5, 6—ジヒドロチェノ [3, 2 — f ] 一 1 , 2, 4一トリァゾロ [4, 3 - d] [ 1， 4 ] チアゼピン 7, 7 ージォキシド · 1 Z4水和物を得た。
Figure imgf000166_0002
融点 1 7 6〜 1 7 7で
実施例 1 1 6
6, 7—ジヒドロー 3— （4ーピペリジル） 一 5 H—チエノ [3, 2— c 1 , 2， 4—トリァゾロ [4, 3 - a] ァゼピン · 2塩酸塩 1. 24 gのジメチ ルホルムアミ ド 1 Om l とトルエン 1 0m 1の混合溶液へ氷冷下、 撹拌しながら、 2 _ (4—メ トキシフエ二ル） ェチル ρ—トルエンスルホネート 1. 4 7 g、 炭酸カリウム 2. 2 1 gを加え、 7 0てにて 2時間撹拌する。 反応終了後、 反応 液を氷水中に注ぎ、 酢酸ェチルにて抽出後、 水洗し、 硫酸マグネシウムにて乾燥 する。 減圧濃縮後、 得られた結晶をイソプロピルアルコールより再結晶を行うこ とにより、 無色粉末結晶の 6, 7—ジヒドロー 3— ( 1 - (2— （4ーメ トキシ フエニル） ェチル） ピぺリジン一 4一ィル） 一 5 H—チエノ [3, 2— c] 一 1 , 2， 4一トリァゾロ [4, 3— a] ァゼピン 0. 8 5 gを得た。
Figure imgf000167_0001
融点 1 9 3で
実施例 1 1 7
実施例 1 1 6の 2— （4ーメ トキシフエ二ル） ェチル p—トルエンスルホネ 一トの代わりに 2—シクロへキシルェチル p—トルエンスルホネートを用いて 同様に反応及び処理を行うことにより、 無色粉末結晶の 6, 7—ジヒドロー 3— ( 1 — ( 2—シクロへキシルェチル） ピぺリジン一 4一ィル） 一 5 H—チエノ [ 3, 2— c] 一 1， 2, 4—トリァゾロ [4, 3— a] ァゼピンを得た。
Figure imgf000167_0002
融点 2 1 5 °C
実施例 1 1 8
実施例 1 1 6の 2— （4ーメ トキシフエ二ル） ェチル ρ—トルエンスルホネ
―トの代わりにインダニル Ό一トルエンスルホネートを用いて同様に反応及び 処理を行うことにより、 無色粉末結晶の 6, 7—ジヒドロー 3— （ 1 一 （2—ィ ンダニル） ピぺリジン一 4一ィル） 一 5 H—チエノ [3, 2— c] 一 1 , 2， 4 一トリァゾロ [4, 3— a] ァゼピンを得た。
Figure imgf000168_0001
融点 2 6 2て
実施例 1 1 9
実施例 1 1 6の 2— （4ーメ トキシフエニル） ェチル p—トルエンスルホネ ートの代わりに 1 , 4一べンゾジォキサン一 2—ィルメチル ρ—トルエンスル ホネートを用いて同様に反応及び処理を行うことにより、 無色粉末結晶の 6, 7 ージヒドロー 3— （ 1一 （ 1, 4一べンゾジォキサン一 2—ィルメチル） ピペリ ジン一 4一ィル） 一 5H—チエノ [3, 2— c] 一 1 , 2， 4一トリァゾロ [4, 3— a] ァゼピンを得た。
Figure imgf000168_0002
融点 1 4 4〜 1 4 5で
実施例 1 2 0
実施例 1 1 6の 2— （4ーメ トキシフヱニル） ェチル p—トルエンスルホネ ートの代わりに 6—ァセチル— 2— （2—クロロェチル） 一 3—ェチルー 5, 7 ージヒドロチェノ [2, 3— c] ピリジンを用いて同様に反応及び処理を行った 後、 塩酸塩を形成させることにより、 無色粉末結晶の 6, 7—ジヒドロー 3— （ 1一 （ 2— （ 6—ァセチルー 3—ェチルー 4， 5, 6, 7—テトラヒドロチェノ
[2, 3 - c 1 ピリジン一 2—ィル） ェチル） ピぺリジン一 4一ィル） 一 5 H— チエノ [ 3, 2 - c ] - 1 , 2， 4一トリァゾロ [4, 3— a] ァゼピン · 2塩 酸塩 · 2水和物を得た。
Figure imgf000169_0001
2HCJ2H90 融点 2 2 3 eC
実施例 1 2 1
実施例 1 1 6の 2— （4ーメ トキシフエ二ル） ェチル p—トルエンスルホネ 一トの代わりに 2—クロロェトキシベンゼンを用いて同様に反応及び処理を行う ことにより、 無色粉末結晶の 6, 7—ジヒドロー 3— （ 1 一 （2—フヱノキシェ チル） ピぺリジン一 4一ィル） 一 5 H—チエノ [3, 2— c] 一 1 , 2, 4ート リアゾロ [4, 3— a] ァゼピンを得た。
Figure imgf000169_0002
融点 1 3 4〜 1 3 6で
実施例 1 2 2
実施例 1 1 6の 2— （4ーメ トキシフエ二ル） ェチル p—トルエンスルホネ 一トの代わり 4一フルオロフェニル · 2—クロロェチルケトンを用いて同様に反 応及び処理を行うことにより、 無色粉末結晶の 6, 7—ジヒドロー 3— （ 1 一 （ 3— （4一フルオロフェニル） 一 3—ォキソプロピル） ピぺリジン一 4一ィル） — 5 H—チエノ [3， 2— c] 一 1 , 2， 4一トリァゾロ [4， 3 - a ] ァゼピ ンを得た。
1 6
Figure imgf000170_0001
融点 1 8 7 °C
実施例 1 2 3
6, 7—ジヒドロー 3— （4ーピペリジル） 一 5 H—チエノ [3, 2— c ] 一 1 , 2, 4—トリァゾロ [4, 3— a〗 ァゼピン · 2塩酸塩 0. 3 gのァセトニ トリル 5 0m 1溶液に撹拌しながら、 2— （3—クロ口プロピル） 一 2— （4一 フルオロフェニル） [ 1, 3 ] ジォキソラン、 炭酸カリウム 1 g、 ヨウ化力リウ ム 1 gを加え、 7 0°Cで 2時間撹拌する。 反応終了後、 反応液を水に注ぎ、 酢酸 ェチルにて抽出後、 水洗し、 硫酸マグネシウムにて乾燥する。 減圧濃縮後、 得ら れた残渣をエタノール 3 Om lに溶解し、 濃塩酸 5 m lを加えて、 1 0 0てで 1 時間撹拌する。 反応終了後、 アルカリ性にし、 クロ口ホルムで抽出後、 水洗し、 硫酸マグネシウムにて乾燥する。 減圧濃縮後、 得られた結晶をエタノールより再 結晶を行うことにより、 無色粉末結晶の 6, 7—ジヒドロー 3— （ 1一 (4 - ( 4一フルオロフェニル） 一 4ーォキソブチル） ピぺリジン一 4一ィル） 一 5 H— チエノ [3, 2— c] 一 1 , 2, 4—トリァゾロ [4, 3— a] ァゼピンを得た c
Figure imgf000170_0002
融点 1 5 5〜 1 5 7 °C
実施例 1 2 4
実施例 1 2 3の 6, 7—ジヒドロー 3— （4ーピペリジル） 一 5 H—チエノ [ 3, 2— c] — 1 , 2, 4一トリアブ口 [4, 3— a] ァゼピン ' 2塩酸塩の代 わりに 5, 6—ジヒドロー 3— （4ーピペリジル） ーチエノ [3, 2 - f ] 一 1， 2， 4一トリァゾロ [4， 3 - d] [ 1 , 4 ] チアゼピンを用いて同様に反応及 び処理を行った後、 塩酸塩を形成させることにより、 無色粉末結晶の 3— ( 1 - (4— (4一フルオロフェニル） 一4一才キソブチル） ピぺリジン一 4—ィル） 一 5, 6—ジヒドロチエノ [3， 2 - f ] - 1 , 2， 4一トリァゾロ [4, 3— d] [ 1 , 4 ] チアゼピン · 3Z2塩酸塩 · 1 2水和物を得た。
Figure imgf000171_0001
融点 1 72 °C
実施例 1 2 5
実施例 1 1 6の 2— (4—メ トキシフエ二ル） ェチル p—トルエンスルホネ 一トの代わりに 4ーフヱニルブチル ρ—トルエンスルホネートを用いて同様に 反応及び処理を行った後、 塩酸塩を形成させることにより、 無色粉末結晶の 6, 7—ジヒドロー 3— （ 1 一 （4一フエニルブチル） ピペリジン一 4一ィル） 一 5 H—チエノ [3， 2 - c ] 一 1, 2, 4一トリァゾロ [4, 3— a] ァゼピン ' 2塩酸塩 · 3 2水和物を得た。
Figure imgf000171_0002
2HCI 3/2H20 融点 2 2 5で
実施例 1 2 6
実施例 9 4の 1 一 （ 2—フェニルェチル） ピぺリジン一 4一力ルボヒドラジド の代わりに 1一 （2—フエニルェチル） ピロリジン一 3—カルボヒドラジドを用 いて同様に反応及び処理を行うことにより、 黄色油状物として 6, 7—ジヒドロ - 3 - ( 1一 （2—フエニルェチル） ピロリジン一 3—ィル） 一 5 H—チエノ 3, 2 - c ] 一 1， 2, 4—トリァゾロ [4, 3— a] ァゼピンを得た。
Figure imgf000172_0001
!H-NMR (CDC 13 ) 5 : 7. 37 ( 1 H, d) 、 7, 4 8 - 7. 1 8 ( 5H， m) , 7. 1 3 (1 H, d)、 4. 1 0 ( 2 H, t)、
3. 72 - 3. 4 9 (2 H, m) , 3. 22 (2H, t) 、 3. 05 - 2. 67
(5H, m)、 2. 4 3 - 2. 02 ( 6 H, m)
実施例 1 27
原料合成例 1 2 1で得られた 4ーメチルチオ一 7, 8—ジヒドロー 6 H—チェ ノ [3, 4— c ] ァゼピン及び 1一 （2— （4一クロ口フエニル） ェチル） ピぺ リジン一 4一カルボヒドラジドを用いて実施例 94と同様に反応及び処理を行う ことにより、 6, 7—ジヒドロー 3— （ 1一 （2— （4一クロ口フエニル） ェチ ル） ピぺリジン一 4一ィル） 一 5H—チエノ [3, 4— c] - 1 , 2, 4—トリ ァゾロ [4, 3— a] ァゼピンが得られる。
Figure imgf000172_0002
実施例 1 2 8
原料合成例 1 22で得られた 8—メチルチオ一 5, 6—ジヒドロー 4 H—チェ ノ [2, 3— c] ァゼピン及び 1— (2— （4—クロ口フエニル） ェチル） ピぺ リジン一 4一カルボヒドラジドを用いて実施例 9 4と同様に反応及び処理を行う ことにより、 6， 7—ジヒドロー 3— （ 1一 （2— （.4一クロ口フエニル） ェチ ル） ピぺリジン一 4一ィル） 一 5 H—チエノ [2, 3— c ] — 1 , 2, 4 卜リ ァゾロ [4, 3 - a ] ァゼピンが得られる。
Figure imgf000173_0001
実施例 1 2 9
原料合成例 1 2 4で得られた 5—メチルチオ一 3, 4—ジヒドロチェノ [3, 4 - f ] 一 1 , 4一チアゼピン及び 1 一 （2— （4一クロ口フエニル） ェチル） ピペリジン一 4一カルボヒドラジドを用いて実施例 9 4と同様に反応及び処理を 行うことにより、 5, 6—ジヒドロー 3— ( 1 - (2— （4一クロ口フエニル） ェチル） ピぺリジン一 4 -ィル） チエノ [4, 3 - f 3 - 1 , 2， 4一トリァゾ 口 [4， 3— d] [ l , 4 ] チアゼピンが得られる。
Figure imgf000173_0002
実施例 1 3 0
原料合成例 1 2 5で得られた 5—メチルチオ一 3, 4—ジヒドロチェノ [2, 3 - f ] 一 1 , 4一チアゼピン及び 1一 （2— （4一クロ口フエニル） ェチル） ピペリジン一 4一カルボヒドラジドを用いて実施例 9 4と同様に反応及び処理を 行うことにより、 5， 6—ジヒドロ一 3— ( 1 - (2 - (4一クロ口フエニル） ェチル） ピぺリジン一 4一ィル） チエノ [2， 3 - f ] - 1, 2， 4一トリァゾ 口 [4， 3 - d] [ 1 , 4] チアゼピンが得られる。
Figure imgf000173_0003
実施例 1 3 1
原料合成例 1 2 7で得られた 5—メチルチオ一 3, 4—ジヒドロチェノ [3, 4 - f ] - 1 , 4一才キサゼピン及び 1一 （2— （4一クロ口フエニル） ェチル） ピペリジン一 4一カルボヒドラジドを用いて実施例 9 4と同様に反応及び処理を 行うことにより、 5, 6—ジヒドロー 3— （ 1 一 （2— （4一クロ口フエニル） ェチル） ピぺリジン一 4一ィル） チエノ [4, 3 - f ] - 1 , 2， 4一トリァゾ 口 [4， 3 - d] [ 1， 4 ] ォキサゼピンが得られる。
Figure imgf000174_0001
実施例 1 3 2
原料合成例 1 2 8で得られた 5—メチルチオ一 3, 4—ジヒドロチェノ （2, 3— f ) 一 1 , 4ーォキサゼピン及び 1一 （2— （4一クロ口フエニル） ェチル） ピペリジン一 4一カルボヒドラジドを用いて実施例 9 4と同様に反応及び処理を 行うことにより、 5, 6—ジヒドロー 3— ( 1 - (2 - (4一クロ口フエニル） ェチル） ピぺリジン一 4一ィル） チエノ [2, 3 - f ] - 1 , 2, 4—トリァゾ 口 [4, 3 - d] [ 1 , 4 ] ォキサゼピンが得られる。
Figure imgf000174_0002
実施例 1 3 3
原料合成例 1 2 1で得られた 4ーメチルチオ一 7, 8—ジヒドロー 6 H—チェ ノ [3, 4— c ] ァゼピン及び 1一 （2— （2—ナフチル） ェチル） ピぺリジン 一 4一力ルポヒドラジドを用いて実施例 9 4と同様に反応及び処理を行うことに より、 6， 7—ジヒドロー 3— （ 1一 （2— （2—ナフチル） ェチル） ピペリジ ンー 4一ィル） 一 5 H—チエノ [4, 3— c 一 1 , 2, 4—トリァゾロ [4 3 - a] ァゼピンが得られる-
Figure imgf000175_0001
実施例 1 3 4
原料合成例 1 2 2で得られた 8—メチルチオ一 5, 6—ジヒドロー 4 H—チェ ノ [2, 3— c] ァゼピン及び 1 一 （2— （2—ナフチル） ェチル） ピぺリジン 一 4一カルボヒドラジドを用いて実施例 9 4と同様に反応及び処理を行うことに より、 6， 7—ジヒドロー 3— （ 1一 （2— （2—ナフチル） ェチル） ピペリジ ンー 4一ィル） 一5 H—チエノ [2, 3— c] 一 1 , 2, 4—トリァゾロ [4, 3— a] ァゼピンが得られる。
Figure imgf000175_0002
実施例 1 3 5
原料合成例 1 2 4で得られた 5—メチルチオ一 3, 4—ジヒドロチェノ [3， 4 - f ] 一 1， 4一チアゼピン及び 1一 （2— （2—ナフチル） ェチル） ピペリ ジン一 4一カルボヒドラジドを用いて実施例 9 4と同様に反応及び処理を行うこ とにより、 5, 6—ジヒドロー 3— （ 1 一 （2— （2—ナフチル） ェチル） ピぺ リジン一 4一ィル） チエノ [4, 3 - f ] - 1 , 2, 4—トリァゾロ [4, 3— d] [ 1 , 4 ] チアゼピンが得られる。
Figure imgf000175_0003
実施例 1 3 6
原料合成例 1 2 5で得られた 5—メチルチオ一 3, 4—ジヒ ドロチェノ [2， 3 - f ] — 1 , 4一チアゼピン及び 1一 （2— (2—ナフチル） ェチル） ピペリ ジン一 4一カルボヒドラジドを用いて実施例 9 4と同様に反応及び処理を行うこ とにより、 5, 6—ジヒドロー 3— （ 1一 （2— （2—ナフチル） ェチル） ピぺ リジン一 4一ィル） チエノ [ 2 , 3 - f ] — 1 , 2 , 4—トリァゾロ [ 4， 3— d] [ 1 , 4 ] チアゼピンが得られる。
Figure imgf000176_0001
実施例 1 3 7
原料合成例 1 2 7で得られた 5—メチルチオ一 3， 4ージヒドロチェノ [3, 4 - f ] - 1 , 4ーォキサゼピン及び 1一 （ 2— ( 2—ナフチル） ェチル） ピぺ リジン一 4—カルボヒドラジドを用いて実施例 9 4と同様に反応及び処理を行う ことにより、 5, 6—ジヒドロー 3— ( 1 - (2— （2—ナフチル） ェチル） ピ ペリジン一 4—ィル） チエノ [4, 3 - f ] - 1 , 2， 4一トリァゾロ [4, 3 一 d] [ 1 , 4 ] ォキサゼピンが得られる。
Figure imgf000176_0002
実施例 1 3 8
原料合成例 1 2 8で得られた 5—メチルチオ一 3, 4—ジヒドロチェノ [2， 3 - f ] - 1 , 4ーォキサゼピン及び 1一 （2— （2—ナフチル） ェチル） ピぺ リジン一 4一カルボヒドラジドを用いて実施例 9 4と同様に反応及び処理を行う ことにより、 5， 6—ジヒドロー 3— （ 1一 （2— （2—ナフチル） ェチル） ピ ペリジン一 4一ィル） チエノ [ 2 , 3— f ] — 1 , 2， 4一トリァゾロ [ 4， 3 — d] [ 1 , 4 ] ォキサゼピンが得られる。
Figure imgf000177_0001
実施例 1 3 9
原料合成例 1 2 1で得られた 4ーメチルチオ一 7, 8—ジヒドロー 6 H—チェ ノ [3, 4— c ] ァゼピン及び 1一 （4一 （4一フルオロフェニル） 一 4ーォキ ソブチル） ピぺリジン一 4一カルボヒドラジドを用いて実施例 9 4と同様に反応 及び処理を行うことにより、 6, 7—ジヒドロー 3— （ 1 一 （4一 （4一フルォ 口フエニル） 一 4ーォキソブチル） ピぺリジン一 4一ィル） 一 5H—チエノ [4, 3 - c ] 一 1 , 2, 4—トリァゾロ [4, 3— a] ァゼピンが得られる。
Figure imgf000177_0002
実施例 1 4 0
原料合成例 1 2 0で得られた 8—メチルチオ一 5, 6—ジヒドロー 4 H—チェ ノ [2, 3— c ] ァゼピン及び 1 一 （4一 （4一フルオロフェニル） 一 4—ォキ ソブチル） ピペリジン一 4一力ルポヒドラジドを用いて実施例 9 4と同様に反応 及び処理を行うことにより、 6, 7—ジヒドロー 3— （ 1 一 （4一 （4一フルォ 口フエニル） 一 4ーォキソブチル） ピぺリジン一 4一ィル） 一 5 H—チエノ [2, 3— c] 一 1 , 2, 4—トリァゾロ [4, 3— a] ァゼピンが得られる。
Figure imgf000177_0003
実施例 1 4 1
原料合成例 1 2 4で得られた 5—メチルチオ一 3, 4—ジヒドロチェノ [3, 4一 f ] 一 1 , 4一チアゼピン及び 1— (4一 （4一フルオロフェニル） 一 4一 ォキソプチル） ピペリジン一 4一カルボヒドラジドを用いて実施例 9 4と同様に 反応及び処理を行うことにより、 5, 6—ジヒドロー 3— （ 1一 （4一 （4ーフ ルオロフェニル） 一4一ォキソプチル） ピぺリジン一 4一ィル） チエノ [4, 3 - f ] 一 1， 2, 4一トリァゾロ [4, 3 - d] [ 1 , 4 ] チアゼピンが得られ る。
Figure imgf000178_0001
実施例 1 4 2
原料合成例 1 2 5で得られた 5—メチルチオ一 3 4ージヒドロチエノ [2, 3 - f ] 一 1, 4一チアゼピン及び 1 — (4一 （4 フルオロフヱニル） 一 4一 ォキソブチル） ピペリジン一 4一カルボヒドラジドを用いて実施例 9 4と同様に 反応及び処理を行うことにより、 5, 6—ジヒドロー 3— （ 1一 （4一 （4ーフ ルオロフェニル） 一 4ーォキソブチル） ピぺリジン一 4一ィル） チエノ [2, 3 - f ] - 1 , 2, 4一トリァゾロ [4， 3— d] [ l， 4 ] チアゼピンが得られ る。
Figure imgf000178_0002
実施例 1 4 3
原料合成例 1 2 7で得られた 5—メチルチオ一 3, 4—ジヒドロチェノ [3, 4 - f ] 一 1， 4ーォキサゼピン及び 1 一 （4一 （4一フルオロフェニル） 一 4 一才キソブチル） ピぺリジンー 4一カルボヒドラジドを用いて実施例 9 4と同様 に反応及び処理を行うことにより、 5, 6—ジヒドロー 3— （ 1一 （4一 （4一 フルオロフェニル） 一 4ーォキソブチル） ピぺリジン一 4一ィル） チエノ [4, 3 - f ] 一 1 , 2， 4一トリァゾロ [4, 3 - d] [ 1, 4 ] ォキサゼピンを得 りれ o
Figure imgf000179_0001
実施例 1 4 4
原料合成例 1 2 8で得られた 5—メチルチオ一 3， 4ージヒドロチェノ [2, 3 - f ] — 1 , 4一才キサゼピン及び 1一 （4一 （4一フルオロフェニル） 一 4 —ォキソブチル） ピぺリジン一 4一カルボヒドラジドを用いて実施例 9 4と同様 に反応及び処理を行うことにより、 5, 6—ジヒドロー 3— （ 1一 （4一 (4 - フルオロフェニル） 一 4ーォキソブチル） ピぺリジン一 4一ィル） チエノ [2, 3 - f ] 一 1， 2, 4—トリァゾロ [4, 3 -d] [ 1, 4 ] ォキサゼピンを得 りれる。
Figure imgf000179_0002
実施例 1 4 5
実施例 1 1 4で得られた 5， 6—ジヒドロー 3— ( 1 - (2— （4一クロロフ ェニル） ェチル） ピぺリジン一 4一ィル） チエノ [3, 2 - f ] - 1 , 2， 4一 トリァゾロ [4, 3 -d] [ 1， 4 ] チアゼピンの酢酸溶液に撹拌しながら、 3 0 %過酸化水素水を加え、 室温で 6時間撹拌する。 反応終了後、 反応液を中和し， クロ口ホルムで抽出後、 水洗し、 硫酸マグネシウムにて乾燥する。 減圧濃縮後、 得られた残査をシリカゲルカラムクロマトに付すことにより、 5, 6—ジヒドロ 一 3— ( 1 — ( 2 - (4—クロ口フエニル） ェチル） ピペリジン一 4一ィル） 千 エノ [3, 2 - f ] — 1 , 2, 4—トリァゾロ [4， 3 - d] [ 1， 4 ] チアゼ ピン 7—才キシドを得た。
Figure imgf000180_0001
実施例 1 4 6
実施例 1 4 5の 5, 6—ジヒドロー 3— （ 1 一 （2— （4 -クロ口フエニル） ェチル） ピぺリジン一 4一ィル） チエノ [3， 2 - f ] - 1 , 2， 4一トリァゾ 口 [4, 3 -d] [ 1， 4 ] チアゼピンの代わりに実施例 1 2 9で得られた 5, 6—ジヒドロー 3— （ 1 — (2— （4一クロ口フエニル） ェチル） ピぺリジン一 4一ィル） チエノ [4， 3— c] 一 1， 2， 4一トリァゾロ [4, 3— a] [ 1 , 4 ] チアゼピンを用いて同様に反応及び処理を行うことにより、 5, 6—ジヒド ロー 3— （ 1一 (2 - (4一クロ口フエニル） ェチル） ピぺリジン一 4一ィル） チエノ , 3 - c ] - 1 , 2, 4一トリァゾロ [4, 3 - a] [ 1 , 4】 チア ゼピン 7—ォキシドが得られる。
Figure imgf000180_0002
実施例 1 4 7
実施例 1 4 5の 5, 6 -ジヒドロー 3— （ 1一 （2— （4 -クロ口フエニル） ェチル） ピぺリジン一 4—ィル） チエノ [3, 2— f ] 一 1， 2, 4一トリァゾ 口 [4， 3 - d] [ 1 , 4] チアゼピンの代わりに実施例 1 3 0で得られた 5， 6—ジヒドロー 3— （ 1一 （2— （4一クロ口フエニル） ェチル） ピペリジン一 4一ィル） チエノ [2, 3 - f ] — 1 , 2, 4—トリァゾロ [4, 3 - d] [ 1 , 4 ] チアゼピンを用いて同様に反応及び処理を行うことにより、 5, 6—ジヒド ロー 3— ( 1 - (2— (4—クロ口フエニル） ェチル） ピペリジン一 4—ィル） チエノ [2, 3 - f ] - 1 , 2, 4—トリアブ口 [4， 3 - d] [ 1， 4 ] チア ゼピン 7—ォキシドが得られる。
Figure imgf000181_0001
実施例 1 4 8
実施例 1 4 5の 5， 6—ジヒドロー 3— （ 1 一 （2— （4一クロ口フエニル） ェチル） ピぺリジン一 4一ィル） チエノ [3, 2 - f ] - 1 , 2, 4一トリァゾ 口 [4， 3 - d] [ 1 , 4 ] チアゼピンの代わりに実施例 1 1 2で得られた 5, 6—ジヒドロー 3— ( 1 - (2— （2—ナフチル） ェチル） ピペリジン一 4ーィ ル） チエノ [3， 2 - f ] - 1, 2， 4一トリァゾロ [4, 3 - d] [ 1 , 4 ] チアゼピンを用いて同様に反応及び処理を行うことにより、 5， 6—ジヒドロー 3— （ 1一 （2— （2 -ナフチル） ェチル） ピペリジン一 4一ィル） チエノ [3， 2 - f ] - 1 , 2, 4—トリァゾロ [4, 3— d] [ 1 , 4 ] チアゼピン 7— ォキシドが得られる。
Figure imgf000181_0002
実施例 1 4 9
実施例 1 4 5の 5, 6—ジヒドロー 3— ( 1 - (2— （4一クロ口フエニル） ェチル） ピぺリジン一 4一ィル） チエノ [3， 2 - f ] - 1 , 2, 4—トリァゾ 口 [4, 3 - d] [ 1， 4 ] チアゼピンの代わりに実施例 1 3 5で得られた 5， 6—ジヒドロー 3— ( 1 - (2— （2—ナフチル） ェチル） ピペリジン一 4ーィ ル） チエノ [4, 3 - f ] - 1 , 2， 4一トリァゾロ [4, 3 - d] [ 1 , 4 ] チアゼピンを用いて同様に反応及び処理を行うことにより、 5， 6—ジヒドロー 3 - ( 1一 （2— （2—ナフチル） ェチル） ピぺリジン一 4一ィル） チエノ [4, 3 - f ] - 1 , 2， 4一トリァゾロ [4, 3— d] [ 1 , 4] チアゼピン 7— ォキシドが得られる。
Figure imgf000182_0001
実施例 1 5 0
実施例 1 4 5の 5, 6—ジヒドロー 3— （ 1 一 （2 - (4—クロロフェニル） ェチル） ピぺリジン一 4一ィル） チエノ [3, 2 - f ] - 1, 2, 4—トリァゾ 口 [4, 3 - d] [ 1, 4 ] チアゼピンの代わりに実施例 1 3 6で得られた 5, 6—ジヒドロー 3— （ 1一 （2— （2—ナフチル） ェチル） ピぺリジン一 4ーィ ル） チエノ [2, 3 - f ] - 1 , 2, 4一トリァゾロ [4, 3 - d] [ 1 , 4 ] チアゼピンを用いて同様に反応及び処理を行うことにより、 5, 6—ジヒドロー 3— （ 1一 （2— （2 -ナフチル） ェチル） ピぺリジン一 4一ィル） チエノ [2, 3 - f ] 一 1 , 2, 4—トリァゾロ [4, 3 - d] [ 1, 4 ] チアゼピン 7— ォキシドが得られる。
Figure imgf000182_0002
実施例 1 5 1
実施例 1 4 5の 5， 6—ジヒドロー 3— （ 1 一 （2— (4—クロ口フユニル） ェチル） ピぺリジン一 4一ィル） チエノ [ 3, 2 - f ] - 1 , 2, 4—トリァゾ 口 [4, 3 - d] [ 1 , 4 ] チアゼピンの代わりに実施例 1 2 4で得られた 5, 6—ジヒドロー 3— ( 1 - (4一 （4一フルオロフェニル） 一 4一ォキソブチル ) ピペリジン一 4一ィル） チエノ [3, 2 - f ] 一 1 , 2, 4—トリァゾロ [4， 3— d] [ 1， 4 ] チアゼピンを用いて同様に反応及び処理を行うことにより、 5, 6—ジヒドロー 3— （ 1一 （4一 （4一フルオロフェニル） 一 4ーォキソブ チル） ピペリジン一 4一ィル） チエノ [3， 2 - f ] 一し 2, 4—トリアブ口
[4, 3 - d] [ 1 , 4 ] チアゼピン 7—ォキシドが得られる。
Figure imgf000183_0001
実施例 1 5 2
実施例 1 4 5の 5， 6—ジヒドロー 3— （ 1 一 （2— （4一クロ口フエニル） ェチル） ピぺリジン一 4一ィル） チエノ [3， 2— f ] — 1， 2， 4一トリァゾ 口 [4, 3 - d] [ 1 , 4 ] チアゼピンの代わりに実施例 1 4 1で得られた 5, 6—ジヒドロー 3— ( 1 - (4一 （4一フルオロフェニル） 一 4一才キソブチル） ピぺリジン一 4一ィル） チエノ [ 4 , 3 - f ] - 1 , 2 , 4—トリァゾロ [ 4 , 3 - d] [ 1 , 43 チアゼピンを用いて同様に反応及び処理を行うことにより、 5, 6—ジヒドロー 3— （ 1一 （4一 （4一フルオロフェニル） 一 4一才キソブ チル） ピペリジン一 4一ィル） チエノ [4, 3— f ] 一 1 , 2, 4—トリァゾロ
[4, 3 - d] [ 1 , 4 ] チアゼピン 7—ォキシドが得られる。
Figure imgf000183_0002
実施例 1 5 3
実施例 1 4 5の 5, 6—ジヒドロー 3— （ 1 一 （2— （4一クロ口フエニル） ェチル） ピぺリジンー 4一ィル） チエノ [3， 2— f ] 一 1 , 2, 4—トリァゾ 口 [4, 3 - d] [ 1 , 4 ] チアゼピンの代わりに実施例 1 4 2で得られた 5， 6—ジヒドロー 3— ( 1 - (4一 （4一フルオロフェニル） 一 4一才キソブチル） ピぺリジン一 4一ィル） チエノ [2， 3 - f ] - 1 , 2， 4一トリァゾロ [4, 3— d] [ 1 , 4 ] チアゼピンを用いて同様に反応及び処理を行うことにより、 5, 6—ジヒドロー 3— ( 1 - (4一 （4一フルオロフェニル） 一 4一才キソブ チル） ピぺリジン一 4一ィル） チエノ [2, 3 - f ] - 1 , 2, 4一トリァゾロ
[4， 3 - d] [ 1 , 4 ] チアゼピン 7—才キシドが得られる。
Figure imgf000184_0001
実施例 1 5 4
原料合成例 1 2 6で得られた 5—メチルチオ一 2， 3—ジヒドロチェノ [3, 2 - f ] - 1 , 4ーォキサゼピン及び 1一 （2— ( 4一クロ口フエニル） ェチル） ピペリジン一 4一カルボヒドラジドを用いて実施例 9 4と同様に反応及び処理を 行うことにより、 5, 6—ジヒドロー 3— （ 1 一 （2— （4一クロ口フエニル） ェチル） ピぺリジン一 4一ィル） チエノ [3， 2— f ] 一 1 , 2, 4—トリァゾ π [4, 3 - d] [ 1 , 4 ] ォキサゼピンが得られる。
Figure imgf000184_0002
実施例 1 5 5
原料合成例 1 2 6で得られた 5—メチルチオ— 2, 3—ジヒドロチェノ [3 2 - f ] 一 1, 4ーォキサゼピン及び 1一 （2— （2—ナフチル） ェチル） ピぺ リジン一 4一カルボヒドラジドを用いて実施例 9 4と同様に反応及び処理を行う ことにより、 3— ( 1 - (2— (2—ナフチル） ェチル） ピペリジン一 4一ィル） - 5, 6—ジヒドロチエノ [3, 2 - f ] 一 1 , 2， 4一トリァゾロ [4, 3 - d] [ 1, 4 ] ォキサゼピン,が得られる。
Figure imgf000185_0001
実施例 1 5 6
原料合成例 1 2 6で得られた 5—メチルチオ一 2, 3—ジヒドロチェノ [3, 2 - f ] — 1， 4ーォキサゼピン及び 1 一 （4一 （4一フルオロフェニル） 一 4 一ォキソプチル） ピペリジン一 4一カルボヒドラジドを用いて実施例 9 4と同様 に反応及び処理を行うことにより、 5, 6—ジヒドロー 3— （ 1一 （4一 （4一 フルオロフェニル） 一 4ーォキソブチル） ピぺリジン一 4一ィル） チエノ [3, 2 - f ] 一 1 , 2, 4—トリァゾロ [4, 3 - d] [ 1， 4] ォキサゼピンが得 られる。
Figure imgf000185_0002
実施例 1 5 7
原料合成例 1 2 9で得られた 7—メチルー 5—メチルチオ一 3, 4—ジヒドロ チエノ [2, 3 - f ] — 1 , 4一才キサゼピン及び 1 一 （2— （4一クロ口フエ ニル） ェチル） ピペリジン一 4一カルボヒドラジドを用いて実施例 9 4と同様に 反応及び処理を行うことにより、 9ーメチルー 5, 6—ジヒドロー 3— ( 1 - ( 2— （4一クロ口フエニル） ェチル） ピぺリジン一 4一ィル） チエノ [2， 3— ] — 1 , 2, 4—トリアブ口 [4, 3 - d] [ 1 , 4 ] ォキサゼピンが得られ る <
Figure imgf000186_0001
実施例 1 5 8
原料合成例 1 2 9で得られた 7—メチルー 5—メチルチオ一 3, 4—ジヒドロ チエノ [2， 3 - f ] 一 1 , 4一才キサゼピン及び 1 一 （2— （2—ナフチル） ェチル） ピペリジン一 4一カルボヒドラジドを用いて実施例 9 4と同様に反応及 び処理を行うことにより、 9—メチルー 5, 6—ジヒドロ— 3— ( 1 - (2— （ 2—ナフチル） ェチル） ピぺリジン一 4一ィル） チエノ [2, 3 - f ] - 1 , 2， 4一トリァゾロ [4, 3 - d] [ 1, 4 ] ォキサゼピンが得られる。
Figure imgf000186_0002
実施例 1 5 9
原料合成例 1 2 9で得られた 7—メチルー 5—メチルチオ一 3, 4—ジヒドロ チエノ [2， 3 - f ] 一 1 , 4一才キサゼピン及び 1 一 （4一 （4一フルオロフ ェニル） 一 4ーォキソブチル） ピぺリジン一 4一カルボヒドラジドを用いて実施 例 9 4と同様に反応及び処理を行うことにより、 9ーメチルー 5, 6—ジヒドロ - 3 - ( 1— (4一 （4一フルオロフェニル） 一 4ーォキソブチル） ピぺリジン 一 4一ィル） チエノ [2, 3 - f ] - 1 , 2, 4一トリァゾロ [4' 3 - d] [ 1, 4 ] ォキサゼピンが得られる。
Figure imgf000186_0003
実施例 1 6 0
原料合成例 1 3 0で得られた 4ーメチルチオ一 6, 7—ジヒドロチェノ [ 3， 2— c ] ピリジン及び 1一 （2— （4一クロ口フエニル） ェチル） ピペリジン一 4一カルボヒドラジドを用いて実施例 9 4と同様に反応及び処理を行うことによ り、 5， 6—ジヒ ドロー 3— （ 1一 （2— （4一クロ口フエニル） ェチル） ピぺ リジン一 4一ィル） チエノ [ 3, 2— c ] 一 1 , 2， 4一トリァゾロ [ 4， 3— a ] ピリジンが得られる。
Figure imgf000187_0001
実施例 1 6 1
原料合成例 1 3 1で得られた 4ーメチルチオ一 2 H—チエノ [ 3, 2— e ] — 1， 3一チアジン及び 1一 （2— （4一クロ口フエニル） ェチル） ピペリジン一 4一カルボヒドラジドを用いて実施例 9 と同様に反応及び処理を行うことによ り、 5 H— 3— ( 1 - ( 2— （4一クロ口フエニル） ェチル） ピペリジン一 4一 ィル） チエノ [ 3, 2— e ] — 1 , 2, 4—トリァゾロ [ 4, 3 - c ] [ 1 , 3 ] チアジンが得られる。
Figure imgf000187_0002
実施例 1 6 2
原料合成例 1 3 2で得られた 4ーメチルチオ一 2 H—チエノ [ 3, 2— e ] — 1 , 3一ォキサジン及び 1一 （ 2— （4一クロ口フエニル） ェチル） ピペリジン 一 4一カルボヒドラジドを用いて実施例 9 4と同様に反応及び処理を行うことに より、 5 H- 3— （ 1 一 （2— （4一クロ口フエニル） ェチル） ピペリジン一 4 一ィル） チエノ [3, 2— e 1 , 2， 4一トリァゾロ [4, 3— c ] [ 1 , 3 ] ォキサジンが得られる。
Figure imgf000188_0001
実施例 1 6 3
原料合成例 1 3 3で得られた 2—プロモー 4ーメチルチオ一 7, 8—ジヒドロ 一 6H—チエノ [3, 2 - c 3ァゼピン及び 1一 （2— （4一クロ口フエニル） ェチル） ピペリジン一 4一カルボヒドラジドを用いて実施例 9 4と同様に反応及 び処理を行うことにより、 9一プロモー 6, 7—ジヒドロー 3— ( 1 - (2— ( 4一クロ口フエニル） ェチル） ピぺリジン一 4一ィル） 一 5 H—チエノ [3， 2 一 c ] 一 1 , 2, 4—トリァゾロ [4, 3 -a] ァゼピンが得られる。
Figure imgf000188_0002
実施例 1 6 4
原料合成例 1 3 4で得られた 2—ジメチルァミノメチルー 4ーメチルチオ一 7, 8—ジヒドロー 6 H—チエノ [3, 2— c] ァゼピン及び 1一 （2— （4一クロ 口フエニル） ェチル） ピぺリジン一 4一カルボヒドラジドを用いて実施例 9 4と 同様に反応及び処理を行うことにより、 9ージメチルアミノメチルー 6， 7—ジ ヒドロー 3— （ 1一 （2— （4一クロ口フエニル） ェチル） ピぺリジン一 4ーィ ル） 一5 H—チエノ [3， 2— c] 一 1 , 2, 4—トリァゾロ [4, 3— a] ァ ゼピンが得られる。
Figure imgf000189_0001
実施例 1 6 5
原料合成例 1 3 5で得られた 2—メチルァミノメチルー 4ーメチルチオ一 7， 8—ジヒドロー 6 H—チエノ [3, 2— c] ァゼピン及び 1一 （2— （4一クロ 口フエニル） ェチル） ピペリジン一 4一カルボヒドラジドを用いて実施例 9 4と 同様に反応及び処理を行うことにより、 9一メチルアミノメチルー 6, 7—ジヒ ドロー 3— （ 1 一 （2— （4一クロ口フエニル） ェチル） ピペリジン一 4一ィル） 一 5 H—チエノ [3， 2 - c ] 一 1, 2, 4一トリァゾロ [4, 3— a] ァゼピ ンが得られる。
Figure imgf000189_0002
実施例 1 6 6
原料合成例 1 3 6で得られた 2—シクロプロピルァミノメチルー 4ーメチルチ ォー 7， 8—ジヒドロー 6H—チエノ [3, 2— c ] ァゼピン及び 1一 （2— ( 4ークロロフヱニル） ェチル） ピペリジン一 4一カルボヒドラジドを用いて実施 例 9 4 と同様に反応及び処理を行うことにより、 9ーシクロプロピルアミノメチ ルー 6， 7—ジヒドロ一 3— （ 1一 （ 2— （ 4一クロ口フエニル） ェチル） ピぺ リジン一 4一ィル） 一 5 H—チエノ [3, 2 - c ] 一 1， 2, 4一トリァゾロ [ 4, 3— a ] ァゼピンが得られ—る。
Figure imgf000189_0003
実施例 1 6 7
原料合成例 1 3 7で得られた 2—ァセチルー 4ーメチルチオ一 7， 8—ジヒド 口一 6 H—チエノ [3， 2— c ] ァゼピン及び 1— (2— （4一クロ口フエニル） ェチル） ピペリジン一 4一カルボヒドラジドを用いて実施例 9 4と同様に反応及 び処理を行うことにより、 9一ァセチルー 6, 7—ジヒドロー 3— （ 1ー （2— (4一クロ口フエニル） ェチル） ピぺリジン一 4一ィル） 一 5 H—チエノ [3， 2— c ] 一 1 , 2, 4一トリァゾロ [4， 3— a] ァゼピンが得られる。
Figure imgf000190_0001
実施例 1 6 8
原料合成例 1 3 8で得られた 2—ェチルー 4ーメチルチオ一 7, 8—ジヒドロ 一 6 H—チエノ [3, 2— c] ァゼピン及び 1一 （2— （4一クロ口フエニル） ェチル） ピペリジン一 4一カルボヒドラジドを用いて実施例 9 4と同様に反応及 び処理を行うことにより、 9ーェチルー 6, 7 -ジヒドロー 3— （ 1 一 （2— （ 4一クロ口フエニル） ェチル） ピぺリジン一 4一ィル） 一 5 H—チエノ [3, 2 一 c] — 1 , 2， 4一トリァゾロ [4, 3 -a] ァゼピンが得られる。
Figure imgf000190_0002
実施例 1 6 9
原料合成例 1 3 9で得られた 2—ヒドロキシメチルー 4ーメチルチオ一 7, 8 ージヒドロー 6H—チエノ [3, 2— c] ァゼピン及び 1 一 （2— （4一クロ口 フエニル） ェチル） ピぺリジン一 4一カルボヒドラジドを用いて実施例 9 4と同 様に反応及び処理を行うことにより、 9ーヒドロキシメチルー 6， 7—ジヒドロ - 3 - ( 1 - (2— （4一クロ口フエニル） ェチル） ピペリジン一 4一ィル） 一 5 H—チエノ [ 3, 2— c ] ー 1， 2, 4—トリァゾロ [4， 3— a] ァゼピン が得られる。
Figure imgf000191_0001
実施例 1 7 0
原料合成例 1 4 0で得られた 2— （ 1 ーヒドロキシェチル） 一 4ーメチルチオ - 7, 8—ジヒドロー 6 H—チエノ [ 3, 2— c ] ァゼピン及び 1一 （2— （4 —クロロフヱニル） ェチル） ピぺリジン一 4一カルボヒドラジドを用いて実施例 9 4と同様に反応及び処理を行うことにより、 9一 （ 1ーヒドロキシェチル） 一 6, 7—ジヒドロー 3— （ 1一 （2— （4一クロ口フエニル） ェチル） ピぺリジ ンー 4一ィル） 一 5H—チエノ [3， 2 - c ] 一 1, 2, 4—トリァゾロ [4, 3— a] ァゼピンが得られる。
Figure imgf000191_0002
実施例 1 7 1
原料合成例 1 4 1で得られた 3—ェチルー 4ーメチルチオ一 7, 8—ジヒドロ 一 6 H—チエノ [3， 2— c ] ァゼピン及び 1一 （2— （4一クロ口フエニル） ェチル） ピペリジン一 4一カルボヒドラジドを用いて実施例 9 4と同様に反応及 び処理を行うことにより、 1 0—ェチルー 6, 7—ジヒドロ— 3— （ 1一 （2— (4一クロ口フエニル） ェチル） ピぺリジン一 4一ィル） 一 5 H—チエノ [3, 2 - c 1 一 1 , 2， 4一トリァゾロ [4, 3— a] ァゼピンが得られる。
Figure imgf000192_0001
実施例 1 7 2
原料合成例 1 4 3で得られた 8—ァセチルー 7—メチルー 5—メチルチオ一 3， 4ージヒドロチエノ [2, 3 - f ] - 1 , 4ーォキサゼピン及び 1一 （2— （4 ークロロフヱニル） ェチル） ピペリジン一 4一カルボヒドラジドを用いて実施例 9 4と同様に反応及び処理を行うことにより、 8—ァセチルー 9ーメチルー 5, 6—ジヒドロー 3— （ 1 一 （2— ( 一クロ口フエニル） ェチル） ピペリジン一 4一ィル） チエノ [2, 3— f ] 一 1， 2, 4—トリァゾロ [4, 3 - d] [ 1 , 4] ォキサゼピンが得られる。
Figure imgf000192_0002
実施例 1 7 3
原料合成例 1 4 4で得られた 8—ェチルー 7—メチルー 5—メチルチオ一 3, 4ージヒドロチエノ [2, 3 - f ] 一 1 , 4ーォキサゼピン及び 1 一 （2— （4 —クロ口フエニル） ェチル） ピぺリジン一 4一カルボヒドラジドを用いて実施例 9 4と同様に反応及び処理を行うことにより、 8—ェチルー 9ーメチルー 5, 6 ージヒドロー 3— （ 1一 （2— （4一クロ口フエニル） ェチル） ピぺリジン一 4 —ィル） チエノ [2， 3 - f ] - 1 , 2, 4—トリァゾロ [4, 3 - d] [ 1, 4 ] ォキサゼピンが得られる。
Figure imgf000193_0001
実施例 1 7 4
原料合成例 1 4 5で得られた 8—プロモー 7—メチルー 5—メチルチオ一 3， 4ージヒドロチェノ [2, 3 - f ] 一 1 , 4一才キサゼピン及び 1 一 （2— （4 ークロロフヱニル） ェチル） ピペリジン一 4一カルボヒドラジドを用いて実施例 9 4 と同様に反応及び処理を行うことにより、 8—プロモー 9ーメチルー 5， 6 ージヒドロー 3— （ 1一 （2— （4一クロ口フエニル） ェチル） ピペリジン一 4 一ィル） チエノ [ 2, 3 - f ] 一 し 2, 4—トリァゾロ [ 4， 3 - d] [ 1 , 4 ] ォキサゼ.ピンが得られる。
Figure imgf000193_0002
実施例 1 7 5
原料合成例 1 4 2で得られた 2, 4—ジメチルチオ一 7， 8—ジヒドロー 6 H —チエノ [ 3， 2— c ] ァゼピン及び 1 一 （2— （4一クロロフヱニル） ェチル） ピペリジン一 4一カルボヒドラジドを用いて実施例 9 4と同様に反応及び処理を 行うことにより、 9—メチルチオ一 6, 7—ジヒドロー 3— （ 1 一 （ 2— (4— クロ口フエニル） ェチル） ピぺリジン一 4一ィル） 一 5 H—チエノ [ 3， 2 - c ] 一 し 2, 4—トリァゾロ [ 4， 3— a ] ァゼピンが得られる。
Figure imgf000193_0003
実施例 1 7 6
原料合成例 1 2 0で得られた 4ーメチルチオ一 7, 8—ジヒドロー 6 H—チェ ノ [3, 2— c ] ァゼピン及び 2— （N—メチルー N— （2—フエニルェチル） ァミノ） ァセトヒドラジドを用いて実施例 9 4と同様に反応及び処理を行うこと により、 6， 7—ジヒドロー 3— （N—メチルー N— （2—フエニルェチル） ァ ミノメチル） 一 5 H—チェノ [3, 2— c ] 一 1 , 2, 4—トリァゾロ [4, 3 一 a] ァゼピンが得られる。
Figure imgf000194_0001
実施例 1 7 7
原料合成例 1 4 6で得られた 1ーメチルー 5—メチルチオ一 2, 3—ジヒドロ — 1 H—チエノ [2, 3— e] — 1 , 4一ジァゼピンおよび 1一 （2— （4ーク ロロフエニル） ェチル） ピぺリジン一 4一カルボヒドラジドを用いて実施例 9 4 と同様の反応および処理を行うことにより、 3— （ （2— (4—クロ口フエニル） ェチル） ピペリジン一 4一ィル） 一 7—メチルー 6, 7—ジヒドロー 5 H—チェ ノ [3, 2 - f ] 一 1, 2, 4一トリァゾロ [4, 3 - d] [ 1, 4 ] ジァゼピ ンが得られる。
Figure imgf000194_0002
実施例 1 7 8
原料合成例 1 4 7で得られた 1 一べンジルー 5—メチルチオ一 2, 3—ジヒド 口一 1 H—チエノ [2, 3 - e ] 一 1 , 4一ジァゼピンおよび 1一 （2— (4 - クロ口フエニル） ェチル） ピぺリジン一 4一カルボヒドラジドを用いて実施例 9 2と同様の反応および処理を行うことにより、 7—べンジルー 3— ( 1 - (2— (4—クロ口フエニル） ェチル） ピペリジン一 4一ィル） 一 6， 7—ジヒドロー 5 H—チエノ [3， 2 - f ] 一 1 , 2, 4—トリァゾロ [4, 3 - d] [ 1 , 4 ] ジァゼピンが得られる。
Figure imgf000195_0001
実施例 1 7 9
原料合成例 1 2 0で得られた 4ーメチルチオ一 7, 8—ジヒドロー 6 H—チェ ノ [3, 2 - c ] ァゼピンおよび 2— （4一 .（2— （4一クロ口フエニル） ェチ ル） ピぺリジン一 1一ィル） ァセトヒドラジドを用いて実施例 9 2と同様の反応 および処理を行うことにより、 3— ( 4 - (2— （4一クロ口フエニル） ェチル） ピぺリジン一 1一ィルメチル） 一 6, 7—ジヒドロー 5 H—チエノ [3, 2— c] — 1 , 2, 4一トリァゾロ [4, 3— a ] ァゼピンが得られる。
Figure imgf000195_0002
実施例 1 8 0
原料合成例 1 2 0で得られた 4ーメチルチオ一 7， 8—ジヒドロー 6 H—チェ ノ [3, 2— c ] ァゼピンおよび 4一 （2— （4一クロ口フエニル） ェチル） モ ルホリンー 2—カルボヒドラジドを用いて実施例 9 2と同様の反応および処理を 行うことにより、 3— （4一 （2— （4一クロ口フエニル） ェチル） モルホリン 一 2—ィル） 一 6， 7—ジヒドロー 5 H—チエノ [3, 2— c】 一 l， 2， 4一 トリァゾロ [4, 3— a] ァゼピンが得られる <
Figure imgf000196_0001
実施例 1 8 1
6, 7—ジヒドロー 3— （4 -ピペリジル） 一 5 H—チエノ [ 3, 2— c] 一 1， 2, 4—トリァゾロ [4, 3— a] ァゼピン · 2塩酸塩 0. 6 2 gのジメチ ルホルムアミ ド 5m 1 とトルエン 5m 1の混合溶液へ氷冷下、 撹拌しながら、 2 一 （ 4一ブロモフエニル） ェチル ρ—トルエンスルホネート 0. 7 1 g、 炭酸 カリウム 1. l gを加え、 7 0°Cにて 2時間撹拌する。 反応終了後、 反応液を氷 水中に注ぎ、 酢酸ェチルにて抽出後、 水洗し、 硫酸マグネシウムにて乾燥する。 減圧濃縮後、 得られた結晶をィソプロピルアルコールより再結晶を行うことによ り、 無色粉末結晶の 6, 7—ジヒドロー 3— ( 1 - (2— （4一プロモフヱニル） ェチル） ピぺリジン一 4一ィル） 一 5 H—チエノ [3, 2— c] 一 1 , 2， 4 - トリァゾロ [4, 3— a] ァゼピン 0. 4 2 βを得た。
Figure imgf000196_0002
融点 1 9 7 °C
実施例 1 8 2
6, 7—ジヒドロー 3— （4ーピペリジル） 一 5 H—チエノ [3, 2— c] 一 1， 2, 4—トリァゾロ [4, 3— a] ァゼピン · 2塩酸塩 1. 24 gのジメチ ルホルムアミ ド 1 Om 1 とトルエン 1 Om 1の混合溶液へ氷冷下、 撹拌しながら、 2— （4一二トロフエニル） ェチル ρ—トルエンスルホネート 0. 9 2 g、 炭 酸カリウム 2. 2 gを加え、 7 0°Cにて 2時間撹拌する。 反応終了後、 反応液を 氷水中に注ぎ、 酢酸ェチルにて抽出後、 水洗し、 硫酸マグネシウムにて乾燥する c 減圧濃縮後、 得られた結晶をエタノールより再結晶を行うことにより、 無色粉末 結晶の 6, 7—ジヒドロー 3— ( 1 - (2— （4一二トロフヱニル） ェチル） ピ ペリジン一 4一ィル） 一 5 H—チエノ [3, 2— c ] — 1 , 2, 4—トリァゾロ
[4, 3— a] ァゼピン 0. 6 2 gを得た。
Figure imgf000197_0001
融点 2 2 5で
実施例 1 8 3
4—メチルチオ一 7, 8—ジヒドロー 6 H—チエノ [3, 2— C ] ァゼピン 0. 5 9 gのブタノール 2 0m l溶液に撹拌しながら、 2— （N—べンジルー N—メ チルァミノ） ェチルカルボヒドラジド 0. 6 2 gを加え、 5時間加熱還流する。 放冷後ブタノールを減圧留去し、 得られた残渣をエタノールに溶解し、 塩化水素 のイソプロピルアルコール溶液を加え、 塩酸塩を形成後、 濾取し、 エタノールに て再結晶することにより、 無色粉末結晶の 6, 7—ジヒドロー 3— (2 - (N— ベンジルー N—メチルァミノ） ェチル） 一 5 H—チエノ [ 3, 2 - c ] - 1 , 2, 4一トリァゾロ [4, 3— a] ァゼピン · 2塩酸塩 0. 4 5 gを得た。
Figure imgf000197_0002
融点 1 9 7〜 1 9 8 °C
実施例 1 8 4
4ーメチルチオ一 7， 8—ジヒドロー 6 H—チエノ [3, 2— c] ァゼピン 0 5 9 gのブ夕ノール 2 0m 1溶液に撹拌しながら、 2— （N—メチルー N— （2 一フエニルェチル） ァミノ） ェチルカルボヒドラジド 0. 6 6 gを加え、 5時間 加熱還流する。 放冷後ブ夕ノールを減圧留去し、 得られた残渣をエタノールに溶 解し、 塩化水素のイソプロピルアルコール溶液を加え、 塩酸塩を形成後、 濾取し, エタノールにて再結晶することにより、 無色粉末結晶の 6， 7—ジヒ ドロー 3— (2— (N—メチル一 N— （2—フエニルェチル） ァミノ） ェチル） 一 5 H—チ エノ [3， 2 - c ] - 1 , 2, 4— トリァゾロ [4, 3— a] ァゼピン · 2塩酸 塩 1 4水和物 0. 4 5 gを得た。
Figure imgf000198_0001
融点 2 0 9〜 2 1 0 eC
実施例 1 8 5
4ーメチルチオ一 7, 8—ジヒドロー 6 H—チエノ [3， 2— c] ァゼピン 0. 5 9 gのブ夕ノール 2 0m 1溶液に撹拌しながら、 3— （N—べンジルー N—メ チルァミノ） プロピルカルボヒドラジド 0. 6 6 gを加え、 5時間加熱還流する c 放冷後ブタノールを減圧留去し、 得られた残渣をエタノールに溶解し、 塩化水素 のイソプロピルアルコール溶液を加え、 塩酸塩を形成後、 濾取し、 エタノールに て再結晶することにより、 無色粉末結晶の 6， 7—ジヒドロー 3— （3— （N— ベンジルー N—メチルァミノ） プロピル） 一 5 H—チエノ [3, 2— c] 一 1 , 2， 4一トリァゾロ [4, 3— a] ァゼピン · 2塩酸塩 1 / 4水和物 0. 3 6 g を得た。
Figure imgf000198_0002
融点 1 9 8〜 2 0 C
実施例 1 8 6
4ーメチルチオ一 7， 8—ジヒドロー 6 H—チエノ [3, 2— c] ァゼピン 0. 5 9 gのブ夕ノール 2 Om 1溶液に撹拌しながら、 4一 （4ークロロフヱニル） ピぺラジン一 1 ーィルァセトヒドラジド 0. 8 1 gを加え、 5時間加熱還流する。 放冷後、 ブ夕ノールを減圧留去し、 得られた結晶をエタノールにて再結晶するこ とにより、 無色粉末結晶の 6, 7—ジヒドロー 3— （4一 （4一クロロフヱニル） ピぺラジン一 1一ィルメチル） 一 5H—チエノ [3, 2 - c ] - 1 , 2, 4—ト リアゾロ [4, 3— a] ァゼピン 0, 5 gを得た。
Figure imgf000199_0001
融点 2 2 6〜 2 2 7で
実施例 1 8 7
4ーメチルチオ一 7, 8—ジヒドロー 6 H—チエノ [3, 2— c] ァゼピン 5 9 gのブタノール 2 Om 1溶液に撹拌しながら、 2— （4一 （4一クロ口フエ ニル） ピぺラジン一 1一ィル） ェチルカルボヒドラジド 0. 8 5 gを加え、 5時 間加熱還流する。 放冷後、 ブ夕ノールを減圧留去し、 得られた結晶をエタノール にて再結晶することにより、 無色粉末結晶の 6, 7—ジヒドロー 3— (2 - (4 一 （4一クロ口フエニル） ピぺラジン一 1一ィル） ェチル） 一 5 H—チエノ [3， 2 - c ] - 1 , 2， 4一トリァゾロ [4， 3— a] ァゼピン 0. 8 7 gを得た。
Figure imgf000199_0002
融点 2 0 2〜2 0 3 eC
実施例 1 8 8
4ーメチルチオ一 7, 8—ジヒドロー 6 H—チエノ [3， 2— c] ァゼピン 0. 5 9 gのブタノ一ル 2 0 m 1溶液に撹拌しながら、 3— （4一 （4一クロ口フエ ニル） ピぺラジン一 1一ィル） プロピルカルボヒドラジド 0. 8 9 gを加え、 5 時間加熱還流する。 放冷後、 ブタノールを減圧留去し、 得られた結晶をエタノー ルにて再結晶することにより、 無色粉末結晶の 6, 7—ジヒドロー 3— （3— ( 4一 （4一クロ口フエニル） ピぺラジン一 1一ィル） プロピル） 一 5 H—チエノ
[3, 2— c] 一 1， 2, 4—トリァゾロ [4, 3— a] ァゼピン 0. 5 7 gを 得た。 0 N
融点 1 6 9〜 1 7 0 'C
実施例 1 8 9
6, 7—ジヒドロー 3— （4ーピペリジル） 一 5 Η—チエノ [3， 2— c ] 一 1 , 2, 4—トリァゾロ [4, 3— a ] ァゼピン · 2塩酸塩 0. 6 2 gのェ夕ノ ール 1 Om 1の混合溶液へ室温下、 撹拌しながら、 トリェチルァミン 1. l m l、 4一プロモフヱナシルブロマイド 0. 5 6 gを加えて 2時間撹拌する。 反応終了 後、 反応液を氷水中に注ぎ、 クロ口ホルムにて抽出後、 水洗し、 硫酸マグネシゥ ムにて乾燥する。 減圧濃縮後、 得られた結晶をイソプロピルアルコールより再結 晶を行うことにより、 無色粉末結晶の 6, 7—ジヒドロ— 3— ( 1 - (2 - (4 一ブロモフエニル） 一 2—ヒドロキシェチル） ピぺリジン一 4一ィル） 二 5 H— チエノ [3, 2— c] 一 1， 2, 4—トリァゾロ [4， 3— a] ァゼピン 0. 1 5 gを得た。
Figure imgf000201_0001
融点 2 0 5 eC
実施例 1 9 0
5—メチルチオ一 2, 3—ジヒドロチエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 4 ] チアゼピ ン 0. 6 5 gのブタノール 2 0m 1溶液に撹拌しながら、 1 一 （2— （4—プロ モフエニル） ェチル） ピぺリジン一 4一カルボヒドラジド 0. 9 8 gを加え、 5 時間加熱還流する。 放冷後ブ夕ノールを減圧留去し、 得られた結晶をエタノール にて再結晶することにより、 無色粉末結晶の 3— （ 1 一 （2— （4一ブロモフエ ニル） ェチル） ピぺリジン一 4一ィル） 一 5, 6—ジヒドロチェノ [3, 2 - f ] 一 1， 2, 4一トリァゾロ [ 4 , 3 -d] [ I , 4 ] チアゼピン 0. 3 3 gを得 た c
Figure imgf000201_0002
融点 1 7 5〜 1 7 6で
実施例 1 9 1
5—メチルチオ一 2, 3—ジヒドロチエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 4〗 チアゼピ ン 0. 6 5 gのブ夕ノール 2 0m l溶液に撹拌しながら、 2— （4一 （4一クロ 口フエニル） ピぺラジン一 1一ィル） ェチルカルボヒドラジド 0. 8 5 gを加え、 5時間加熱還流する。 放冷後ブタノールを減圧留去し、 得られた結晶をエタノー ルにて再結晶することにより、 無色粉末結晶の 3— （2— （4一 （4一クロ口フエ ニル） ピぺラジン一 1一ィル） ェチル） 一 5, 6—ジヒドロチエノ [ 3， 2 - f ] 一 1， 2, 4—トリァゾロ [4, 3 - d] [ 1 , 4 ] チアゼピン 0. 4 gを得た。
融点 1 7 1〜 1 74 °C
実施例 1 9 2
7—ェチルー 5—メチルチオ一 2, 3—ジヒドロチエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 4 ] チアゼピン 0. 4 9 gのブタノール 1 0m 1溶液に撹拌しながら、 1一 （2 一 （ 4ークロロフェニル） ェチル） ピぺリジン一 4一力ルポヒドラジド 0. 5 6 gを加え、 5時間加熱還流する。 放冷後ブタノールを減圧留去し、 得られた結晶 をエタノールにて再結晶することにより、 無色粉末結晶の 3— （ 1一 （2— （4 一クロ口フエニル） ェチル） ピぺリジン一 47ィル） 一 9ーェチルー 5, 6—ジ ヒドロチェノ [3, 2 - f ] 一 1, 2, 4—トリァゾロ [4, 3 - d] [ 1， 4： チアゼピン 0. 2 gを得た。
Figure imgf000202_0001
融点 1 6 5で
実施例 1 9 3
7—ェチルー 5—メチルチオ一 2, 3—ジヒドロチエノ [3, 2- f ] [ 1 , 4 ] チアザピン 0. 4 9 gのブタノール 1 0m 1溶液に撹拌しながら、 1一 （2 - (4一ブロモフエニル） ェチル） ピぺリジン一 4一カルボヒドラジド 0. 6 5 gを加え、 5時間加熱還流する。 放冷後ブ夕ノールを減圧留去し、 得られた結晶 をエタノールにて再結晶することにより、 無色粉末結晶の 3— （ 1 一 （2— (4 一ブロモフエニル） ェチル） ピぺリジン一 4一ィル） 一 9ーェチルー 5， 6—ジ ヒ ドロチエノ [3， 2 - f ] 一 1 , 2, 4一トリァゾロ [4, 3 - d] [ 1， 4 ] チアゼピン 0. 2 5 gを得た。
Figure imgf000203_0001
融点 1 6 0 "C
実施例 1 9 4
7—ェチルー 5—メチルチオ一 2， 3—ジヒドロチエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 4 ] チアゼピン 0. 4 9 gのブ夕ノール 1 Om 1溶液に撹拌しながら、 2— （4 一 （4一クロ口フエニル） ピぺラジン一 1一ィル） ェチルカルボヒドラジド 0, 5 7 gを加え、 5時間加熱還流する。 放冷後ブ夕ノールを減圧留去し、 得られた 結晶をエタノールにて再結晶することにより、 無色粉末結晶の 3— （4一 （4一 クロ口フエニル） ピぺラジン一 1一ィルェチル） 一 9ーェチルー 5, 6—ジヒド ロチエノ [ 3, 2— f ] 一 1 , 2, 4一トリァゾロ [4, 3 - d] [ 1， 4 ] チ ァゼピン 0. 2 gを得た。
Figure imgf000203_0002
融点 1 7 8て
さらに、 上記実施例化合物に加え、 下記 [表 1 [表 4 8] に示す化合物も 本発明に含まれる。 Z 0 z
10 ID
Η ) fH0
10
^ >{ Η ) 'HO £1
'HO 21
Figure imgf000204_0001
HO
β ¾ HD 5HO
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aWO-^-¥HO)- ^ -
'HO
M
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i tO0r0/96df/XDd
986£0/Z,6 OM
/卜 6 o一
Figure imgf000205_0001
Figure imgf000206_0001
Figure imgf000207_0001
Figure imgf000208_0001
表 6
Figure imgf000209_0001
化合物番号 R1 2 W Y Z
Figure imgf000209_0002
7フ
CH2 f \ f
Figure imgf000209_0003
74 (10-)F CH2 ^*N-(CH2)2-^-CI
Figure imgf000209_0004
76 (10-)F CH2 CH2
77 (10-)F CH2 CH2 - 八
78 (10-)F CH2 CH2 1 八
Figure imgf000209_0005
80 (10-)F CH2
81 (10-)F CH2
82 (10-)F CH2 (CH2)2
Figure imgf000209_0006
84 (10-)F CH2 (CH 2)3 - -Q
CI CI
s /卜 i-
卜
Figure imgf000210_0001
o
0_
z一 «
Figure imgf000211_0001
0i S, 0。i。j
¾ί- 0()ώ：τ ί。一
0()¾w8 Zll一 5}- Ud fcyJL §/
Figure imgf000212_0001
表 1 o
Figure imgf000213_0001
化合物番号 f^R2 w
127
Figure imgf000213_0002
130 、 (CH2)2"0~C'
Figure imgf000213_0003
132 CH, ~CN_CH2" "CI
133 CH,
Figure imgf000213_0004
134 CH
Figure imgf000213_0005
139 (CH2)2 - ^^-Q
140 (CH
CI CI
Figure imgf000214_0001
表 1 2
Figure imgf000215_0001
化合物番号 ，1¾2 W Y Z
Figure imgf000215_0002
158 (10-)Br S N、(CH2)2" "CI
Figure imgf000215_0003
160 (10-)Br S CH2 -CN-CH2-Q-CI
161 (10-)Br S CH2 • 八 CI
162 (10-)Br s CH2
- ^ -CHa-^-CI
163 (10-)Br s CH2
Figure imgf000215_0004
166 (10-)Br s (CH2)2
Figure imgf000215_0005
168 (10-)Br s (CH2)3
CI CI s /869s so
o
Figure imgf000216_0001
〇
。} 2《}CH
Figure imgf000217_0001
86εο/卜 - §/96d
( Nio，
Figure imgf000218_0001
> - X X X
o o
Figure imgf000218_0002
o
o o o o o o o o
o
(H0》"
Figure imgf000219_0001
(¾o Nw- 表 1 7
Figure imgf000220_0001
化合物番号 R1,R2 W
225 (10-)MeO ~CN-(CH2)2-Q
226 (10-)MeO - -(CH2)2-^-OMe
227 (10-)MeO
228 (10-) eO
0N、 (CH2)2~Q~CI
229 (!O-) eO
230 (10-)MeO S CH, -C-CHJ-Q-CI
231 (!O-)MeO S CH, ~
232 (!O-)MeO S CH,
、CH^ CI
Figure imgf000220_0002
234 (TO-)MeO -T -(CH2)2-Q
o
235 (!O-)MeO
236 (10-)MeO S (CH2)2 -N_N-CH2-Q-CI
Figure imgf000220_0003
238 (10-)MeO S (CH2
CI CI
2一)H CMeo- ) ttMeo-
Figure imgf000221_0001
表 1 9
Figure imgf000222_0001
化合物番号 R1,!?2 W
253 (10-) eO SO -CN-(CH2)2-Q
254 (!O-)MeO SO ~CN_《CH2)2" )"OMe
255 (10-)MeO SO
Figure imgf000222_0002
257 (10-) eO SO ~Q*-(CH2)3"2"0"F
258 (10-)MeO SO CH, -CN-CH2-Q-CI
Figure imgf000222_0003
265 (10-) eO SO (CH2)2 -CN-C¾-Q
CI
266 (!O-)MeO SO (CH2) リ" Q
CI CI
6 o/卜 _
o
Figure imgf000223_0001
表 2 1
Figure imgf000224_0001
1
化合物番号 R",R o2 w
Figure imgf000224_0002
282 (10-) eO SO ~CN_(CH2)2"O"0ME
Figure imgf000224_0003
284 (!O-) eO SO N、(CH2)2" "CI
285 (!O-) eO SO
286 (10-)MeO SO CH2 -CN-CH2-Q-CI
287 (!O-)MeO SO -T)
CH, - CH2 CI
288 (TO-)MeO SO CH,
289 (lO-)MeO SO CH, -NQJ-CH2-Q-CI
Figure imgf000224_0004
291 (10-) eO SO -CN-(CH2)2
292 (TO-)MeO SO (CH2)2 -N N-CH2-^-CI
293 (!O-) eO SO (CH2)2 " ^-Q CI
Figure imgf000224_0005
Figure imgf000225_0001
5? o o o o o
Figure imgf000226_0001
(w一-
Ηϋ} 表 24
Figure imgf000227_0001
H
332 (8-)MeO S02 -C-(C 2)2-g
表 2 5
Figure imgf000228_0001
化合物番号 R，， R2 W
Figure imgf000228_0002
338 (8-)F -CN-(CH2)2-Q-O e
Figure imgf000228_0003
340 (8-)F 、 (CH2)2"^>"CI
341 (8-)F -( N-(CH2)3-g- -F
342 (8-)F C , -(^ -CH2-^-CI
Figure imgf000228_0004
345 (8-)F CH, -NJJ-CH2-Q-CI
346 (8-)F
347 (8-)F
348 (8-)F (CH2)2 -N N-CH2-Q-CI
349 (8-)F (CH2)2 ~N N-CH2-Q
CI■
350 (8-)F (CH2,3 - " Q
CI CI 2 6
化合物番号
Figure imgf000229_0001
w
351 (10-)F
352 (10-)F ~CN一 (CH2)2" "0ME
Figure imgf000229_0002
354 (10-)F 、 (CH2)2"Q"CI
Figure imgf000229_0003
356 (10-)F CH, -CN-CH2-Q-CI
357 (10-)F CH,
358 (10-)F H2~Q"CI
Figure imgf000229_0004
360 (10-)F S
Figure imgf000229_0005
362 (10-)F S (CH2)2 - N二 N"CH2 CI
363 (10-)F S (CH2)2 -N N-CH2-Q
Figure imgf000229_0006
表 2 7
Figure imgf000230_0001
化合物番号 R1, !?2 W
Figure imgf000230_0002
366 (8-)F SO ~ N-(CH2)2~ "0Me
3G7 (8-)F SO ~Ci-(CH2)2-Q
Figure imgf000230_0003
370 (8-)F SO CH, -C-CHJ-Q-CI
371 (8-)F SO CH,
0飞
372 (8-)F SO CH
N、CH2"Q~CI
Figure imgf000230_0004
376 (8-)F SO (CH2)2 -N N-CH2-Q-CI
Figure imgf000230_0005
378 (8-)F SO (CH2,3
CI CI 表 2 8
Figure imgf000231_0001
化合物悉号 R1, R2 W
379 (10-)F SO
380 (10-)F SO -( N-(CHj)2-Q- 0Mi
381 (10-)F SO ~ (CH2)2
Figure imgf000231_0002
384 (10-)F SO CH2 -CN-CH2-Q-CI
385 (10-)F SO CH2 -
386 (10-)F SO CH2
387 (10-)F SO CH, -N N-CHz-^-CI
388 (10-)F SO -T}j-(CH2)2-
Figure imgf000231_0003
390 (10-)F SO (CH2)2 -NwN-CH2-Q-CI
391 (10-)F SO (CH2,2 -C^^-Q
392 (10-)F SO (CH .)3 一 N二 CI CI 表 2 9
Figure imgf000232_0001
化合物番号 R'.R2 R3
393 (8-)F
394 (8-)F -< N-(CH2)2-Q-OMe
Figure imgf000232_0002
396 (8-)F
Figure imgf000232_0003
398 (8-)F CH, - n-CH2-Q-a
399 (8-)F CH, ^八
Figure imgf000232_0004
403 (8-)F
404 (8-)F (CH2)2 -N_N-CH2-Q-CI
Figure imgf000232_0005
表 30
Figure imgf000233_0001
化合物番号 R R2
Figure imgf000233_0002
408 00-)F -CN-(CH2)2-Q-OMe
Figure imgf000233_0003
410 (10-)F 、 (CH2)2"^"CI
Figure imgf000233_0004
412 (10-)F CH, -C-CH2 Q-CI
413 (10-)F CH,
414 (10-)F CH-
Figure imgf000233_0005
417 (10-)F -(j-(CH2)2-^-^
Figure imgf000233_0006
419 (10-)F (CH2)2
CI
420 (10-)F (CH2)3
CI CI
2 3
) ocl《.
Figure imgf000234_0001
表 32
Figure imgf000235_0001
化合物番号 R'，R2 R3
Figure imgf000235_0002
436 (10-)Br Me ~CN_(CH2》2" "0Me
437 (10-)Br Me N-(CH2)2"Q
Figure imgf000235_0003
439 (10-)Br Me ~CN_(CH2)3 O"F
440 (10-)Br Me CH2 -{^ -CHa-^-CI
Figure imgf000235_0004
442 (10-)Br Me CH,
、CH2"Q"CI
443 (10-)Br Me CH2 - JJ-CH2-Q-CI
444 (10-)Br Me " -(CH2)2-
Figure imgf000235_0005
446 (10-)Br Me (CH2)2 -N N-CH2-Q-CI
447 (10-)Br Me (CH2)2 ~CN-CH2-Q
448 (10-)Br Me (CH2)3
CI CI 表 3 3
Figure imgf000236_0001
化合物番号 R1，R2
449 (10-)CI PhCH2 ~CN 2"0
Figure imgf000236_0002
451 (10-)CI PhCH2 ~ (CH2)2-Q
Figure imgf000236_0003
454 (10-)CI PhCH2 CH, -CN-CH2HQ-CI
455 (10-)CI PhCH2 CH, :H2-Q-ci
Figure imgf000236_0004
459 (10-)CI PhCH2 -CN-(CH2)2
460 (id-)ci PhCH2 (CH2)2
461 (10-)CI PhCH2 (CH2)2 - _N-CH2-Q
CI
462 (10-)CI PhCH2 (CH2)3
CI CI
Figure imgf000237_0001
8H0>W3
Figure imgf000238_0001
wす
Figure imgf000239_0001
表 3 7
Figure imgf000240_0001
化合物番号 R^R2 W
505 0 ~CN- (cw
CI
506
I
507
-C«- (CH^H^
508
CH30
509
, cOCH3
510
- *- "^
G Br
511 -^,Ν- (CH^j
CI
512 ~ N -（CH2>2~_^"CI
513 - ^N- Wz-^-CI
514 - N- (CH2)2-^-CI
CI
515
CI
,CF3
516
, cCF3
517
518 -( i- (CH2)2-^ 6 ε z
Figure imgf000241_0001
Figure imgf000241_0002
ezs
CH303HN "^^·ΖΡΗ3> -Ν^— 8ZS
Figure imgf000241_0003
<Μ¾«0 "^^~S H:)> - Ν )― 9ZS
0 S2S
HO -^-^HO) -Ν > -
C(CHO)00 -^-Z<ZHO) - Ν > - 0 £ZS
Figure imgf000241_0004
0 IZS
0 OZS
Figure imgf000241_0005
M
Figure imgf000241_0006
8 ε f00Z0/96dr/13d 986£0 6 OAV
Figure imgf000242_0001
Figure imgf000243_0001
表 4 1
Figure imgf000244_0001
化合物番号 R R2 W
561 ~ *- (cw
CI
562
~ _}*- (CH2)2-^
Figure imgf000244_0002
CH3O
565
Figure imgf000244_0003
C CF3
573
CH3
574 4 2
Figure imgf000245_0001
化合物番号 ， W
Figure imgf000245_0002
578
Figure imgf000245_0003
582 ~L N- (CH^-^^- OCHjPh
Figure imgf000245_0004
584 ~^N- (CH2)2-^- 02
585
Figure imgf000245_0005
587 — ^N- (CH2)2-^- N(CH3)2
Figure imgf000245_0006
6/02004 表 4 3
Figure imgf000246_0001
化合物番号 R',R2 W
Figure imgf000246_0002
590 CH2 " O
Βι
591 CH2
592 CH2 Br
593 CH2
1
594 CH2 -
595 CH2 •N -Q"1
ci
596 CH2
596 CH2 C,)=v
c CI
598 CH2
CI
Figure imgf000246_0003
600 CH2 ->CN '
601 CH2
- "O
CH3
602 0 CH2
603 CH2 表 44
Figure imgf000247_0001
化合物番号 R'，R2 W
Figure imgf000247_0002
CH30
605 CH2
606 0 CH2 "N^NO"OCH3
607 O CH2 •OH
608 O CH2 -OPh
Figure imgf000247_0003
610 0 CH2 -N -^^-OCHa h
611 CH2 •CN"Q"CN
N02
612 CH2
613 CH2
Figure imgf000247_0004
615 CH2
_n " "NH2
(CH3>2
616 CH2
-
617 0 CH2 -N -^-NHCH3
618 CH2 - ^N-^-N(CH3)2
Figure imgf000248_0001
/S 86一f/l6d/9 s一
O
寸
Figure imgf000249_0001
〇
o
卜 寸
Figure imgf000250_0001
/ 6〇卜 _
CO
Figure imgf000251_0001
製剤処方例 1
実施例 1 1の化合物 0. 5部、 乳糖 2 5部、 結晶セルロース 3 5部およびコ— ンスターチ 3部とをよく混和したのち、 コーンスターチ 2部で製した結合剤とよ く練合した。 この練合物を 1 6メッシュで篩過し、 オーブン中 5 0。Cで乾燥後、 2 4メッシュで篩過した。 ここに得た練合粉体とコーンスターチ 8部、 結晶セル ロース 1 1部およびタルク 9部とをよく混合したのち、 圧搾打錠して 1錠当たり 有効成分 0. 5 mg含有の錠剤を得た。
製剤処方例 2
実施例 1 1の化合物に Omgと塩化ナトリウム 9. Omgを注射用水にて溶 解し、 濾過して発熱物質を除去し、 濾液を無菌下にアンブルに移し、 殺菌後、 溶 融密封することにより有効成分 1. Omg含有注射剤を得た。
製剤処方例 3
実施例 1 0 2の化合物 0. 5部、 乳糖 2 5部、 結晶セルロース 3 5部およびコ ーンスターチ 3部とをよく混和したのち、 コーンスターチ 2部で製した結合剤と よく練合した。 この練合物を 1 6メッシュで篩過し、 オーブン中 5 0でで乾燥後、 24メッシュで篩過した。 ここに得た練合粉体とコーンスターチ 8部、 結晶セル ロース 1 1部およびタルク 9部とをよく混合したのち、 圧搾打錠して 1錠当たり 有効成分ひ. 5 mg含有の錠剤を得た。
製剤処方例 4
実施例 1 0 2の化合物 1. Omgと塩化ナトリウム 9. Omgを注射用水にて 溶解し、 濾過して発熱物質を除去し、 濾液を無菌下にアンプルに移し、 殺菌後、 溶融密封することにより有効成分 1. 0 m g含有注射剤を得た。
—股式 （ 1 ) の化合物の優れた薬理活性は以下に示す一連の試験によって証明 される。
実験例 1 ： D2 受容体に対する親和性； 3H—スピペロン結合
粗シナプス膜調製および結合実験はクリーズ （ I . C r e e s e) らの方法 [ョ一口ビアン ' ジャーナル ·ォブ · ファーマコ口ジ一、 第 4 6巻、 3 7 7頁 （ 1 977) ] に準じて行った。 凍結保存したラッ ト線条体から粗シナプス膜を調 製し、 膜標本と 3H—スピペロンを被験化合物存在下で 37°Cで 20分反応させ た。 反応終了後、 ただちにヮットマン GFZBフィルター （商品名） で吸引濾過 し、 フィルタ一上の放射能活性を液体シンチレーションカウンタ一で測定した。 非特異的結合量は 1 0 O zM (土） ースルピリ ド存在下で求めた。 試験化合物の 50%抑制濃度 （I C5。） を非線形回帰より算出し、 阻害定数 （K i値） を求め た。
実験例 2 ： D4 受容体発現細胞の作製
( 1) D4 受容体 cDNAの PCR (polymerase chain reaction)法による増幅 鐯型としてはヒト下垂体 cDNA 〔クローンテック （Clontech) 社〕 を使用した。 また 2つの断片に分けて増幅するため、 プライマーは、
D4S1； 5' -GCCATGGGGAACCGCAGCACCGCGGACGCGGA-3'
D4A1； 5' -GCACGGCCACGGCCACGAACCTGTCCACGCT-3'
および、
D4S2； 5' -GTCATGCTGTGCACCGCCTCCATCTTCAAC-3'
D4A2； 5* -ATCTCCTTGGTCCCTGAGGCCTGGCCATCA-3'
を用いた。
PCR法による増幅は、 PCR反応装置 CGeneAmp PCR System 9600 (パーキ ン ·エルマ一 · シ一タス（PERKIN ELMER CETUS)社〕 を用いて、 98°C 2分で前処理 し、 熱変性 （98°C、 2分） 、 アニーリングおよび伸長反応 （77°C、 5分） を 50サ ィクル行い、 更に 77°C 10分で後処理することにより行った。 酵素は耐熱性の Pfu DNA ボリメラーゼ 〔ストラタジーン （STRATAGENE) 社〕 を用いた。 PCR反応 終了後、 ァガロースゲル電気泳動でプライマー D4S1、 D4A1により増幅された約 4 00 b. p.とプライマー D4S2、 D4A2により増幅された約 900 b.p.の目的のDNA バンドを確認し、 QIA quick Gel Extraction Kits 〔キアゲン（QIAGENE) 社〕 を 用い、 ゲルから DNAを抽出した。 ここで得られた約 40 Ob.p.の DN Aを D 4 S と、 約 90 Ob.p.の DNAを D 4 Lと称する。 また、 D4 Lのバンドは若干プロ 一ドであり数種のサブタイプの存在が示唆された。
(2) クローニングベクターへの挿入
ゲルより抽出した DNA断片 （D4S または D4L) は SureClone Ligation Kit 〔フ アルマシア （Pharmacia)社〕 を用いてリガーゼ反応を行うことによりクローニン グベクタ一 pUC18 に組み込んだ。 得られたベクタ一でコンビテント大腸菌 JM10 9 (東洋紡） を形質転換した。 出現したアンピシリン耐性コロニーからプラスミ ドを抽出し、 種々の制限酵素による消化を行い、 D4 受容体 DNA (D4S または D4L) の挿入を確認した。 次に、 D4S または D4L含有の pUC18クローン （D4S/pU C18 または D4L/PUC18) を D4S と D4しの D4 受容体 DNAの重複した領域を切 f する制限酵素 BstXI とベクター部分を切断する制限酵素 Xbalで消化し、 ァガロー スゲル電気泳動を行った。 目的の DNA C D4S(BstXI-XbaI)または D4L(XbaI-Bs tXI)〕 のバンドを確認し抽出を行った。 得られた D4S(BstXI-XbaI)と D4L(XbaI- BstXi)をリガーゼにより結合した後、 このべクタ一にて大腸菌 JM109 を形質転換 した。 出現したアンピシリン耐性コロニーからブラスミ ドを抽出し、 種々の制限 酵素による消化を行い全ァミノ酸をコードする D4 受容体 DNAの挿入を確認し た。 また、 この時点で分子量の異なる 2種類の D 4 受容体 DNAを有するベクタ 一が確認された。
(3) D4 受容体 DNAの全塩基配列の決定
ベクターをアルカリ変性したものを铸型とし、 AutoRead Sequence Kit 〔ファ ルマシア（Pharmacia) 社〕 を用いてジデォキシ法による反応を行った。 電気泳動 および塩基配列の解析は A.し F.DNA Sequencer II 〔フアルマシア（Pharmacia) 社〕 を用いて行った。 その結果、 分子量の異なる 2種類の D4 受容体 DNAは第三細 胞内領域の繰り返しが 2回のもの （D4.2) と 5回 （D4.5) のものであることが確 認された。 04.2と04.5の0 八の塩基配列を図 1〜図7に示す。 また図中、 HSD4 D0P はネイチヤー （Nature) 、 第 350巻、 160-164 頁（1991 年） に記載の D4 受 容体 DNAの塩基配列を示し、 枠で囲んだ部分は各 DNAの相同部分を示し、 下 線部は用いた 4種のブライマー部分を示す。 ここで得られたベクターを D4.2/pU C18 および D4. 5/pUC18 と称する。
( 4 ) 発現用ベクターの作製
D4.2または D4.5含有の pUC18 クローン（D4.2/pUC18 または D4.5/pUC18)を制限 酵素 Hindl l l と Kpnlで消化し、 それぞれの消化断片をァガロースゲル電気泳動に 付し目的の D NAバンドを分離し抽出した。 発現用べクタ一 pCEP4 〔インビトロ ゲン （Invi trogen) 社〕 も同酵素で消化し、 分離抽出した D4.2または D4.5を pCEP 4 ベクターに組み込み、 このベクターにて大腸菌 JM109 を形質転換した。 アンピ シリン耐性コロニーからプラスミ ドを抽出し、 種々の制限酵素による消化を行い 、 D4.2または D4.5の挿入および挿入方向を確認した。 得られたベクターを D4.2/P CEP4および D4.5/pCEP4と称する。
( 5 ) D 4 受容体安定発現細胞の作製
得られたベクタ一（D4.2/pCEP4 または D4.5/pCEP4) をリポポリアミン試薬であ るトランスフエクタム（TRANSFECTAM) 〔 I B Fバイオテクニック （IBF Biotechn ic) 社〕 と混合し、 ヒト胎児腎由来形質転換細胞 293 (大日本製薬） またはサル 腎由来細胞 CV-1 (大日本製薬） の培地中に添加した。 ハイグロマイシン B HYGR0 MYCIN B) 〔カルビオケム （CALBIOCHEM) 社〕 添加培地で培養することにより導入 細胞を選択した。
( 6 ) R T - P C R法による形質転換細胞の確認
得られた形質転換細胞から RNA Microisolation Spin Cartridge System 〔ギ ブコ (GIBCO BRL)社、 商品名 GlassMaxTM〕 を用いて各 RNA を抽出した。 ol igo-dT をプライマーとし、 M-MLV逆転写酵素 （reverse transcriptase ) を用い cDNAを 作製した。 得られた各 cDNAを铸型とし、 D 4 受容体 D NAの第三細胞内領域を含 む部分を P C R法により増幅した。 ァガロースゲル電気泳動を行った結果、 それ ぞれ発現した R N Aが D4.2および D4.5であることを確認した。 ここで得られた D4.2/pCEP4を含む形質転換細胞を D4.2/PCEP4 - 2 9 3細胞および D4.2/pCEP4 - C V細胞と、 また、 D4.5/pCEP4を含む形質転換細胞を D4.5/pCEP4— 2 9 3細胞およ び D4.5/pCEP4一 C V細胞と称する。 ( 7 ) 薬物結合試験
得ら た形質転換細胞の D4 受容体産生および性質を確認するため、 各形質転 換細胞の粗膜画分 （P2画分） を調製し、 〔 3H〕 スピペロン （第一化学薬品） と 各種薬物 （塩酸モサブラミン、 ハロペリ ドール、 ブロムペリ ドール、 クロザピン、 リスペリ ドン、 クロルプロマジン、 ラクロプリ ド） を加え、 27て、 2時間反応さ せた。 反応終了後、 ワットマン GF/Cグラスフィルター （商品名） を通し、 フィル ター上に残存した放射活性を液体シンチレーシヨンカウンター 〔ベックマン （BE CKMAN)社〕 で測定した。 非特異的結合量は、 1 O zMのハロペリ ドール存在下で 求めた。 各種薬物の 5 0%抑制濃度 （ I C5c) を非線形回帰により算出し、 D4 受容体の 〔 3H〕 スピペロン結合に対する各種薬物の阻害定数 （K i値） を求め た。 表 4 9に形質転換細胞として D4.2/pCEP4— 2 9 3細胞を用いた場合の結果を 示す。
表 4 9 薬物 K i (nM)
(平均値土標準偏差） 塩酸モサブラミン 3. 3土 1 2
ノヽ CJペリ ドーノレ 4. 0 ± 0 6 5
ブロムペリ ドール 4. 1土 0 2 5
クロザピン 2 6 土 0 6 8
リスペリ ドン 1 1 土 1 3
クロルブロマジン 34 土 8 3
ラクロプリ ド 32 0 0 4 4 0 上記の結果から、 得られた D4.2/pCEP4 - 2 9 3細胞、 D4.2/pCEP4 - C V細胞、 D4.5/pCEP4- 2 9 3細胞および D4.5/pCEP4— C V細胞は、 いずれも均一な D4 受 容体を発現し、 継代培養により再現性よく大量に D4 受容体を調製することがで きた。 したがって、 本発明の化合物の薬理活性 （D4 受容体に対する親和性） 測 定において上記細胞株を使用した。
実験例 3 ： D4 受容体に対する親和性； 3H—スピペロン結合
上記実験例 2の D4.2/pCEP4 — 29 3細胞から得た D4 受容体発現細胞膜標本 と 3H—スピベロンを被験化合物存在下で 27て、 2時間インキュベートした。 反応終了後、 ただちにワットマン GFZBフィルター （商品名） で吸引濾過し、 フィルタ一上の放射能活性を液体シンチレーシヨンカウンターで測定した。 非特 異的結合量は 1 0 t Mハロペリ ドール存在下で求めた。 試験化合物の 5 0%抑制 濃度 （ I C5。） を非線形回帰より算出し、 阻害定数 （K i値） を求めた。
実験例 1および実験例 3の結果を表 5 0に示す。
表 5 0 試験化合物の 受容体結合力 K i (nM) 実施例番号 D D
1 2 270 0 1. 1 5 > 1 0 0 0 * 8. 3 1 8 > 1 0 0 0 * 0. 52 2 1 > 1 0 0 0 * 9. 0
24 > 1 0 0 0 * 5. 6
27 > 1 0 0 0 * 2. 0
32 > 1 0 0 0 * 3. 3 7 1 > 1 0 0 0 * 2， 6 9 6 1 0 0 0 6. 2
1 0 0 1 5 0 0 1 0. 0
1 03 > 1 0 0 0 * 8. 3 1 1 4 1 20 0 1. 9
1 9 0 > 1 0 0 0 * 2. 1
1 9 3 > 1 0 0 0 * 2. 6
* ： I C50値 以上の実験から本発明化合物は D 2 受容体よりも D4 受容体により強い親和性 を有することが確認された。
実験例 4 ： [35S] GTP T S結合試験
ジャーナル ·ォブ ·ニューロケミストリー （J. Neurochem. ) Vol.63, No.1： 6 2-65(1994)に記載の C， Chabert らの方法に従い、 被験物質の D4 受容体ァゴニ スト ·アン夕ゴニストの判別を行った。
D4.2/pCEP4— 2 9 3細胞を、 1 mM EDTA, 3mM塩化マグネシウム， 1 O OmM塩化ナトリウム， 0. ImM P S F, 2 g/m 1 aprotinin, 1 0 si g/m 1 leupeptine を含む 25mM HE P E S— Na OH緩衝液 （pH8. 0)中で、 グラス一テフロンホモジナイザーを用いて破砕し、 遠心分離により膜画 分を回収した。 これを 1 mM EDTA， 3mM塩化マグネシウム， l O OmM 塩化ナトリウム， 0. 5mM dithiothreitol, 0. 0 1 % Lubrol PXを含む 2 5mM HEPES— NaOH緩衝液 （ρΗ8·0)で懸濁し、 GDPを終濃度 1 0 Mになるように加え、 0でで 1 0分間反応させた。 次に被験物質を加え 3 7でで 1 0分間反応させた。 反応終了後、 ァゴニストであるドパミンを終濃度 1 o-8〜 1 0一4 Mになるように加え、 さらに [35S] GTP r S (200,000 dpm/assay)を 加えて 37°Cで 3 0分間反応させた。 その後、 反応懸濁液をヮッ トマン GF/B フィルターで濾過し、 そのフィルターを 2 5 mM塩化マグネシウム， 1 0 OmM 塩化ナトリウムを含む 2 OmMトリス塩酸緩衝液 （PH8.0)で洗浄し、 バイアルに 入れ、 ACS— Π (アマシャム） シンチレ一夕一を加え、 放射線量を測定した。 その結果、 ドパミンは濃度に依存して [35S] GTP 7 Sの膜への結合を増加 させ、 ハロペリ ドール、 クロザピンおよび被験物質 （実施例 1 2および実施例 1 8 8の化合物） はこの増加作用に濃度依存的に拮抗した。 また、 被験物質単独で は [35S] GTP 7 Sの膜への結合を増加させなかった。 以上のことより、 被験 物質はハロペリ ドールやクロザピンと同様に、 D4 受容体に対しアンタゴニスト であることが示唆された。
実験例 5 ： D4 受容体に対する親和性
1. 5 mM塩化カルシウム、 5 mM塩化カリウム、 1 20 mM塩化ナトリウム、 1 s/ 1 PMSF (フエ二ルメチルスルホニルフルオリ ド） を含む 5 OmM トリス塩酸緩衝液 （pH7. 4) 中、 D4 受容体発現細胞膜標本と実施例 9 0の 化合物を 27で、 2時間遮光してインキュベートした。 なお、 非特異的結合とし ては、 終濃度 1 0 Mのハロペリ ドールを使用した。 ィンキュベート後、 予め 0. 1 %ポリエチレンイミン処理した GFZBフィル夕一で濾過して反応を終了させ、 シンチレーターを加え、 /8線量を測定した。
その結果を表 5 1に示す。 表 5 1 結合放射線値 （dpin)
非特異的結合
( n M) 全結合 非特異的結合
0 2 1 1 0 0 1 7 0 1 5
0 4 2 0 3 0 3 3 0 1 6
1 4 4 0 0 8 6 0 2 0
(実施例 9 0の化合物： 6 4 2 0 0 dpm/pmol)
Scatchard解析の結果、 実施例 9 0の化合物の D 4 受容体への親和性 （解離定 数： K d値） は、 1 . 1 n Mであった。
産業上の利用可能性
本発明の化合物、 光学異性体またはその医薬上許容しうる塩は、 D 4 受容体に 対し選択的かつ強い遮断作用を有する D 4 受容体アンタゴニストであるため、 精 神分裂病の急性期に特徵的な幻覚、 妄想などを中心とした陽性症状のみならず、 感情鈍麻や無為、 自閉などの陰性症状に対しても効果を示す有用な抗精神病薬で ある。 また、 D 2 受容体拮抗作用を有する従来の抗精神病薬を投与した場合に見 られる錐体外路症状や内分泌異常といつた副作用が軽減された抗精神病薬として 期待される。 本発明化合物は精神分裂病などの疾患の治療薬として用いることが できる。 また、 その放射性活性物質 （ラジオリガンド） は、 たとえば、 生体各部 位における D 4 受容体の結合試験、 および i n v i t r oにおける D 4 受容体 に親和性を有する化合物のスクリーニングや、 D 4 受容体を標識したオートラジ ォグラフィ一に用いることができ、 D 4 受容体と分裂病などの疾患の病因との閟 連を解明することや新規化合物を探索する上で、 産業上有益な情報を得ることが できる。

Claims

請求の範囲
1 . 一般式 （ 1 )
Figure imgf000261_0001
〔式中、 環 E は下記の式：
Figure imgf000261_0002
Figure imgf000261_0003
で表されるチオフヱンまたはベンゼンを示し、
R 1 および R 2 は同一または異なっていてもよく、 それぞれ水素、 ハロゲン、 シァノ、 ニトロ、 ァミノ、 ァシルァミノ、 力ルバモイル、 アルキル力ルバモイル、 アルコキシカルボニル、 ァシル、 アルキルァミノ、 アミノアルキル、 アルキルァ ミノアルキル、 ヒドロキシ、 ァシルォキシ、 ヒドロキシアルキル、 ァシルォキシ アルキル、 アルコキシアルキル、 アルキル、 アルケニル、 アルキニル、 アルコキ シ、 アルキルチオ、 アルキルスルフィエルまたはアルキルスルホニルを示し、
Wはメチレン、 硫黄原子、 SO、 S02 、 酸素原子または N— R3 (式中、 R3 は水素、 アルキル、 フヱナシル、 または置換基を有してもよいァリールアルキル もしくはヘテロァリールアルキルを示す。 ） を示し、
Xはメチレン、 エチレンまたはビニレンを示し、
Yは存在しないか、 または炭素数 1から 8個を有する直鎖また.は分枝鎖状アル キレン鏆を示し、
Zは一 NH2 、 -NHR4 (式中、 R4 はアルキル、 シクロアルキル、 置換基 を有してもよいァリールアルキル、 ヘテロァリールアルキルもしくは綰合へテロ ァリールアルキル、 または置換基を有してもよいァリール、 ヘテロァリールもし くは縮合へテロアリールを示す。 ）、 一 N (R4 ) (R5 ) (式中、 R5 はアル キル、 シクロアルキル、 置換基を有してもよいァリールアルキル、 ヘテロァリー ルアルキルもしくは縮合へテロァリールアルキル、 または置換基を有してもよい ァリール、 ヘテロァリールもしくは縮合へテロァリールを示し、 R4 は前記と同 義。 ）、 または式 （a)、 (b) もしくは （c) の環状アミン
Figure imgf000262_0001
A R'
(a) ( ) (0
(式中、 式 （a) 中の環状ァミン は環中にさらに酸素原子を有し
Figure imgf000262_0002
ていてもよく、 ピロリジンル、 ピぺリジンまたはモルホリンを示し、 式 （b) 中 の環状アミン ラジンまたはホモピぺラジンを示し、 式 (c) 中の環 は環中にさらに酸素原子を有していてもよ
Figure imgf000263_0001
く、 ピロリジン、 ピぺリジン、 3， 6—ジヒドロー 2 H—ピリジンまたはモルホ リンを示し、 実線と点線で表される結合は単結合または二重結合を示し、 Aは存 在しないか、 または炭素数 1から 8個を有する直鎖または分技鎖状アルキレン鎖 を示し、 Bは存在しないか、 または硫黄原子、 酸素原子、 カルボニルもしくはヒ ドロキシメチルを示し、 R6 は水素、 ヒドロキシ、 アルキルまたはアルコキシを 示し、 R7 は水素、 置換基を有してもよいァリール、 ヘテロァリールもしくは縮 合へテロァリール、 シクロアルキル、 または置換基を有してもよいァリールアル キル、 ヘテロァリールアルキルもしくは縮合へテロァリールアルキルを示す。 ） を示す。 〕
により表される縮合トリアゾール化合物、 その光学異性体またはその医薬上許容 しつる 。
2. —般式 （1) の Zにおいて、 環状アミン （a) が、 下記式 （2) 、 (3) , (4) 、 （5) 、 （6) または （7)で表される環状アミンである請求の範囲第 1項記載の縮合トリアゾール化合物、 その光学異性体またはその医薬上許容しう
Figure imgf000263_0002
(2) (3)
Figure imgf000264_0001
A 、 R7
N、A,
(5) (6) (7)
(式中の各記号は前記と同義）
3. 一般式 （1) の Zにおいて、 環状アミン （b) が、 下記式 （8) または （ 9) で表される環状ァミンである請求の範囲第 1項記載の縮合トリアゾ一ル化合 物、 その光学異性体またはその医薬上許容しうる塩。
R8 一 、 B、R7
Figure imgf000264_0002
(8) (9)
(式中の各記号は前記と同義）
4. 一般式 （1) の Zにおいて、 環状アミン （c) が、 下記式 （1 0) 、 （1 1 ) または （1 2) で表される環状アミンである請求の範囲第 1項記載の縮合ト リァゾ一ル化合物、 その光学異性体またはその医薬上許容しうる塩。
R >8
— ¾A - ¾a-B、r7
Figure imgf000264_0003
(10) (12)
(式中の各記号は前記と同義）
5. 一般式 （ 1 ) において、
R1 は水素、 ハロゲン、 ニトロ、 ァミノ、 ァシル、 アルキルァミノ、 了ルキル またはアルコキシを示し；
R2 は水素、 ハロゲンまたはアルコキシを示し
Wはメチレン、 硫黄原子または酸素原子を示し
Xはメチレン、 エチレンまたはビニレンを示し
Yは存在しないか、 または炭素鎖 1から 3個を有する直鎖伏アルキレン鎖を示 し；
Zは式 （a)、 (b) または （c) により表される環状アミンを示す； 縮合トリアゾ一ル化合物である請求の範囲第 1項記載の縮合トリアゾール化合物、 その光学異性体またはその医薬上許容しうる塩。
6. 一般式 （ 1 ) において、
R1 および R2 はそれぞれ水素を示し；
Wはメチレン、 硫黄原子または酸素原子を示し；
Xはメチレン、 エチレンまたはビニレンを示し；
Yは存在しないか、 または炭素鎖 1から 3個を有する直鎖状アルキレン鎖を示 し；
Zは式 (2' ) または式 （8' )
.A,.B R71
Figure imgf000265_0001
(2¾ (め
(式中、 A' は存在しないか、 または炭素数 1〜4個を有する直鎖アルキレン鎖 を示し、 B' は存在しないか、 またはカルボニルを示し、 R6 ' は水素を示し、 R7 ' は置換基を有してもよいァリールまたはへテロアリールを示す。 ） により表される基を示す；
縮合トリアゾール化合物である請求の範囲第 1項記載の縮合トリアゾール化合物、 その光学異性体またはその医薬上許容しうる塩。
7. 3— （ 1一 （2— （4一クロ口フエニル） ェチル） ピペリジン一 4一ィル） - 6, 7—ジヒドロ一 5H— 1 , 2, 4—トリァゾロ 〔3, 4— a〕 〔2〕 ベン ゾァゼピン、
3— （ 1 一 （2— ( 4一クロ口フエニル） ェチル） ピぺリジン一 4一ィル） 一 5, 6 -ジヒドロー 1 , 2, 4—トリァゾロ 〔4, 3— d〕 〔 1 , 4〕 ベンゾォ キサゼピン、
3— （2— （4— (4一クロ口フエニル） ピぺラジン一 1—ィル） ェチル） ― 5, 6—ジヒドロー 1 , 2, 4—トリァゾロ 〔4， 3— d〕 〔 1 , 4〕 ベンゾォ キサゼピン、
3— （2— ( 4 - (3—クロ口フエニル） ピぺラジン一 1一ィル） ェチル） 一 5, 6—ジヒドロー 1 , 2, 4—トリァゾロ 〔4， 3— d〕 〔 1 , 4〕 ベンゾォ キサゼピン、
3 - (3 _ (4— ( 4—クロ口フエニル） ピぺラジン一 1一ィル） プロピル） - 5, 6—ジヒドロ一 1， 2, 4—トリァゾロ 〔4， 3 - d) 〔 1 , 4〕 ベンゾ ォキサゼピン、
3 - ( 1一 （ 2— （4一クロ口フエニル） ェチル） ピペリジン一 4一ィル） 一 1， 2, 4—トリアブ口 〔4, 3 -d) 〔 1 , 4〕 ベンゾォキサゼピン、
3— （ 1一 （ 2— （4—クロ口フエニル） ェチル） ピペリジン一 4一ィル） 一 5, 6—ジヒドロー 1 , 2, 4—トリァゾロ 〔4， 3— d〕 〔 1， 4〕 ベンゾチ ァゼピン、
3— ( 1 — （2— （4一クロ口フエニル） ェチル） ピペリジン一 4一ィル） 一 5, 6—ジヒドロー 1 , 2, 4—トリァゾロ 〔4， 3— a〕 イソキノ リン、
3 - ( 1一 （ 2— C4一クロ口フエニル） ェチル） ピペリジン一 4一ィル） 一 5, 6—ジヒドロー 1 , 2, 4—トリァゾロ 〔4， 3— d〕 〔 1， 4〕 ベンゾチ ァゼピン 7， 7—ジォキシド、
5 , 6—ジヒ ドロー 3— ( 2— （ 4一フエ二ルビペリジン一 1—ィル） ェチル） 一 1 , 2, 4—トリァゾロ 〔4, 3 - d) 〔 1 , 4〕 ベンゾォキサゼピン、
3— （2— （4一 （ 6—フルォロベンゾ 〔d〕 イソキサゾ一ルー 3—ィル） ピ ペリジン一 1—ィル） ェチル） 一 5， 6—ジヒドロー 1 , 2, 4—トリァゾロ （： 4， 3 - d) 〔 1 , 4〕 ベンゾォキサゼピン、
5, 6—ジヒドロー 3— （ 2— （ 3, 6—ジヒ ドロ一 4一 （2—ナフチル） 一 2 H—ピリジン一 1一ィル） ェチル） 一 1 , 2, 4—トリァゾロ 〔4, 3— d〕 〔 1 , 4〕 ベンゾォキサゼピンおよび
3— （2— (4— （4一クロ口フエニル） ピぺラジン一 1一ィル） ェチル） 一 1， 2, 4—トリァゾロ 〔4， 3— d〕 〔 1 , 4〕 ベンゾォキサゼピン
から選ばれる請求の範囲第 1項記載の縮合トリアゾール化合物またはその医薬上 許容しうる塩。
8. 6, 7—ジヒドロー 3— （ 1一 （2— （4 -クロ口フエニル） ェチル） ピ ペリジン一 4一ィル） 一 5 H—チエノ 〔3, 2— c〕 一 l , 2， 4一トリァゾロ 〔4, 3— a〕 ァゼピン、
9一クロロー 6, 7—ジヒドロー 3— （ 1 一 （2— （4一クロ口フエニル） ェ チル） ピぺリジン一 4一ィル） 一 5H—チエノ 〔3, 2— c〕 一 1 , 2， 4ート リアゾロ 〔4, 3— a〕 ァゼピン、
6, 7—ジヒドロー 3— （ 1一 （2— （2—ナフチル） ェチル） ピペリジン一 4—ィル） 一 5H—チエノ 〔3, 2— c〕 一 1 , 2, 4—トリァゾロ 〔4, 3 - a〕 ァゼピン、
3— （ 1一 （2— （2—ナフチル） エヂル） ピぺリジン一 4—ィル） 一 5, 6 ージヒドロチエノ 〔3, 2 - f ) 一 1， 2, 4—トリァゾロ 〔4， 3 - d) 〔 1， 4〕 チアゼピン、
3 - ( 1 一 （2— （4一クロ口フエニル） ェチル） ピペリジン一 4一ィル） 一 5， 6—ジヒドロチエノ 〔3, 2— f 〕 一 l， 2, 4一トリァゾロ 〔4, 3— d〕 〔 1， 4〕 チアゼピン、
6, 7—ジヒドロー 3— （ 1 一 （4一 （4一フルオロフェニル） 一 4—ォキソ ブチル） ピぺリジン一 4ーィル） 一 5 H—チエノ 〔3, 2— c〕 一 1 , 2， 4一 トリァゾロ 〔4, 3— a〕 ァゼピン、
3 - ( 1 - (4一 （4一フルオロフェニル） 一 4ーォキソブチル） ピぺリジン 一 4一ィル） 一 5, 6—ジヒドロチェノ 〔3, 2— f〕 一 1 , 2, 4—トリァゾ 口 〔4， 3— d〕 〔 1 , 4〕 チアゼピン、
5, 6—ジヒドロ一 3— （ 1 一 （2— ( 4 -クロ口フエニル） ェチル） ピペリ ジン一 4一ィル） チエノ 〔2, 3— f 〕 一 l , 2, 4—トリァゾロ 〔4, 3 - d) 〔 1 , 4〕 ォキサゼピン、
5, 6—ジヒドロー 3— ( 1— （2— （2—ナフチル） ェチル） ピペリジン一 4一ィル） チエノ 〔2, 3— f 〕 一し 2, 4—トリァゾロ 〔4, 3— d〕 〔 1 , 4〕 ォキサゼピン、
5, 6—ジヒドロー 3— （ 1 — (4一 （4一フルオロフェニル） 一 4一ォキソ プチル） ピぺリジン一 4—ィル） チエノ 〔2, 3— f 〕 一 1 , 2, 4一トリァゾ 口 〔4, 3 - d) 〔 1 , 4〕 ォキサゼピン
6, 7—ジヒドロ一 3— （2— （4一 （4一クロ口フエニル） ピぺラジン一 1 一ィル） ェチル） 一 5 H—チエノ 〔3, 2— c〕 一 1 , 2, 4—トリァゾロ 〔4, 3— a〕 ァゼピン、
6, 7—ジヒドロー 3 - (3— （4一 （4一クロ口フエニル） ピぺラジン一 1 一ィル） プロピル） 一 5 H—チエノ 〔3, 2— c〕 一 1 , 2， 4一トリァゾロ 〔
4, 3— a〕 ァゼピンおよび
3— (2— (4— （4一クロ口フエニル） ピぺラジン一 1一ィル） ェチル） ―
5, 6 -ジヒドロチエノ 〔3, 2 - f ) 一 1 , 2, 4一トリァゾロ , 3— d〕 〔 1 , 4〕 チアゼピン
から選ばれる請求の範囲第 1項記載の縮合トリアゾ一ル化合物またはその医薬上 許容しうる塩。
9 . 請求の範囲第 1項記載の縮合トリアゾール化合物、 その光学異性体または その医薬上許容しうる塩と製薬上許容しうる担体を含む医薬組成物。
1 0 . 請求の範囲第 1項記載の縮合トリアブ一ル化合物、 その光学異性体また はその医薬上許容しうる塩を含む医薬。
1 1 . 抗精神病薬である請求の範囲第 1 0項記載の医薬。
1 2 . 一般式 （ Γ )
Figure imgf000269_0001
〔式中、 R 1 ' および R 2 ' は同一または異なっていてもよく、 それぞれ水素、 ハロゲン、 シァノ、 ニトロ、 ァミノ、 ァシルァミノ、 力ルバモイル、 アルキル力 ルバモイル、 アルコキシカルボニル、 ァシル、 アルキルァミノ、 アミノアルキル、 アルキルアミノアルキル、 ヒドロキシ、 ァシルォキシ、 ヒドロキジアルキル、 ァ シルォキジアルキル、 アルコキシアルキル、 アルキル、 アルケニル、 アルキニル またはアルコキシを示し、
Wはメチレン、 酸素原子または N— R 3 (式中、 R 3 は水素、 アルキル、 フエ ナシル、 または置換基を有してもよぃァリールアルキルもしくはへテロァリール アルキルを示す。 ） を示し、
Tはトリチウムを示し、
Yは存在しないか、 または炭素数 1から 8個を有する直鎖または分技鎖状アル キレン鎖を示し、
Zは一 NH2 、 - NHR 4 (式中、 R 4 はアルキル、 シクロアルキル、 置換基 ^有してもよいァリールアルキル、 ヘテロァリールアルキルもしくは縮合へテロ ァリールアルキル、 または置換基を有してもよいァリール、 ヘテロァリールもし くは縮合へテロアリールを示す。 ） 、 — N (R4 ) (R5 ) (式中、 R5 はアル キル、 シクロアルキル、 置換基を有してもよいァリールアルキル、 ヘテロァリー ルアルキルもしくは縮合へテロァリールアルキル、 または置換基を有してもよい ァリール、 ヘテロァリールもしくは縮合へテロァリールを示し、 R4 は前記と同 義。 ） 、 または式 （a) 、 (b) もしくは式 （c) の環状アミン
Re
- N ソ Ν、 ? —
Figure imgf000270_0001
〜
R7
(a) (b) (c)
(式中、 式 （a) 中の環状アミン ) は環中にさらに酸素原子を有し ていてもよく、 ピロリジン、 ピぺリジンまたはモルホリンを示し、 式 （b) 中の 環伏ァミン — N はピペラジンまたはホモピぺラジンを示し、 式
(c) 中の環状アミン -0 は環中にさらに酸素原子を有していてもよ く、 ピロリジン、 ピぺリジン、 3, 6—ジヒドロー 2 H—ピリジンまたはモルホ リンを示し、 実線と点線で表される結合は単結合または二重結合を示し、 Aは存 在しないか、 または炭素数 1から 8個を有する直鎖または分技鎖状アルキレン鏆 を示し、 Bは存在しないか、 または硫黄原子、 酸素原子、 カルボニルもしくはヒ ドロキシメチルを示し、 R8 は水素、 ヒドロキシ、 アルキルまたはアルコキシを 示し、 R7 は水素、 置換基を有してもよいァリール、 ヘテロァリールもしくは縮 合へテロァリール、 シクロアルキル、 または置換基を有してもよいァリールアル キル、 ヘテロァリールアルキルもしくは縮合へテロァリールアルキルを示す。 ） を示す。 〕
により表される放射性縮合トリアゾール化合物、 その光学異性体またはその塩。
1 3. 3 - (2 - (4 - (4一クロ口フエニル） ピぺラジン一 1一ィル） ェチ ル） 一 5, 6—ジトリチウム一 1， 2， 4一トリァゾロ 〔4, 3 - d] U , 4 〕 ベンゾォキサゼピンである請求の範囲第 1 2項記載の放射性縮合トリアゾール 化合物またはその塩。
1 4. 請求の範囲第 1 2項記載の放射性縮合トリアゾール化合物またはその塩 からなる D4 受容体リガンド。
1 5. 請求の範囲第 1 2項記載の放射性縮合トリアゾール化合物またはその塩 を用いることを特徴とするヒトまたは動物の D4 受容体を標識する方法。
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