WO1997002815A1 - Composition de flutamide - Google Patents
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Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
Definitions
- the present invention relates to a novel furtamide composition containing furufumid as an active ingredient.
- Furtamide (chemical name; 2—methyl-N— [4—nitro-3- (trifluoromethyltinole) phenyl] prono, nonamide) is a non-steroidal anti- It is widely used in the treatment of prostate cancer, etc., as an anticancer drug with androgenic action and few side effects. (For example, progure's 'in', 'cancer', 'research' and 'ter' Pp. 31, 31 pp. 507-518, 1989
- JP-A-48-10939 discloses tablets and capsules to which starch, lactose and the like are added.
- No. 3 discloses tablets to which lactose, sodium lauryl sulfate, microcrystalline cellulose, and starch have been added, as well as lactose, sodium lauryl sulfate, polyvinylpyrrolidone, alcohol, A capsule containing corn starch is disclosed.
- the present inventors have found that a composition obtained by adding a nonionic surfactant such as polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60 to flutamide and a glycerin added to the nonionic surfactant If the composition to which the lower polyhydric alcohol fatty acid ester such as phosphorus fatty acid ester is added, especially when the components and compositions satisfying the conditions described below are used, the bioabsorption rate of the full-colored medium can be improved. Was found. Further, according to the present invention, it is possible to reduce the dose level of the full dose required for achieving effective treatment, and also to reduce the side effects on patients.
- a nonionic surfactant such as polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60 to flutamide and a glycerin added
- a furtamide composition containing flutamide and a nonionic surfactant as essential components containing flutamide and a nonionic surfactant as essential components. More specifically,
- a flutamide composition comprising (1) furtamide, (2) a nonionic surfactant, and (3) a lower polyhydric alcohol fatty acid ester as essential components.
- composition according to the above item 2 wherein the nonionic surfactant satisfies the following conditions.
- At least 20 mg of flutamide at least 20 mg Zg, preferably at least 30 mg Zg or more, more preferably at least Both dissolve more than 35 mg Z g.
- composition according to item 4 wherein the composition satisfies the following conditions.
- the carrier composition obtained by removing flutamide from the composition preferably has at least 90 mg Zg of flutamide at 20 ° C and at least 100 mg Zg. Dissolve above.
- composition is mixed with water, and the concentration of rutamide in the water mixture is at least 70 ⁇ g Zm 1 or more, preferably at least 90 ⁇ g. Dissolves at g / m 1 or more and does not precipitate furtamide.
- composition described in Section 5.5 is in the form of an oral capsule
- Nonionic surfactant is cured with polyoxyethylene, and the mixture is machine oil and polyoxyethylene polyoxypropylene.
- Item 5 The composition according to item 5, which is one or more compounds selected from Lengrill, Polysorbate, and Lauroma crogor.
- composition according to item 7 wherein the lower polyhydric alcohol fatty acid ester is a compound selected from castor oil, medium-chain fatty acid triglyceride, and monoglyceride acetate.
- the furtamide composition of section 2 further comprises, as adjuvants, lower alkylenglycols, water-soluble cellulose derivatives, triethyl or polypyrrolidone.
- This The composition of claim 2 characterized by the following:
- Fluid amide composition consisting of 0.5 to 10 parts of nonionic surfactant and 0.3 to 15 parts of glycerin fatty acid ester per 1 part of flutamide object.
- composition according to item 5 comprising: 1 5. (1) Full evening mid 10 to 30 WZW%
- composition according to item 9 comprising:
- the non-ionic surfactant refers to a non-ionic surfactant which is usually added to a pharmaceutical preparation, and includes, for example, () polyoxyethylene sorbet tetratetraoleate and the like.
- the average degree of polymerization of the oxide is about 30 and 160 respectively.
- F68 a class of block copolymers such as polyoxyethylene oxypent pyrene cetyl ether, etc.
- Sorbitan fatty acid esteno L Polyoxyethylene alkyl ethers such as setomacrogol 100, polyoxyethylene chloride, and lauromacrogol.
- Preferred nonionic surfactants in the present application include:
- Polyoxyethylene hydrogenated castor oil 50, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60, polysolvent 80, pluronic F68, and lauroma clogol are particularly preferred. You can get polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60 (HC060) and pull-mouth nick F68.
- the nonionic surfactants of the present invention have at least 100 mg Zg or more, preferably less than 15 Omg Zg Dissolve above.
- the lower polyhydric alcohol fatty acid esters include glycol fatty acid esters, glycerin fatty acid esters, and propylene fatty acid esters. In the present application, glycerin fatty acid esters are preferred.
- the lower polyhydric alcohol fatty acid esters of the present invention have at least 20 mg / g, preferably at least 30 mg Zg, more preferably flutamide at 20 ° C. Dissolve at least 35 mg Z g or more.
- the glycerin fatty acid esters refer to those composed of compounds in which glycerin is mono-, di-, and tri-esterified fatty acids, respectively, as main components.
- Migriol Mitsubishi Food Chemical, Inc.
- Panaset Nippon Yushi
- glycerin monostearate trade name; MGS-A; Nicol
- Glyceryl monoester glyceryl monolayer
- glycerylistea I- glycerium regiore Ethyl acetate monoglyceride
- Minokuset Disutman Co., Ltd.
- monoglycolic acid monoglyceride
- Preferred glycerin fatty acid esters in the present invention include castor oil, medium chain fatty acid triglycerides, glycerin monostearate, and monoglyceryl acetate. Is preferred.
- one or more of these glycerin fatty acid esters may be appropriately used in combination.
- the solubilizing agent enhances the solubility of furamide in the preparation, for example, polyalkylene glycol, specifically, macrogol, for example, macrogol. Gold 400, Macrogol 150, Macrogol 400, and Macrogol 600, also increase solubility and precipitate fluramide when put into water.
- Preventable substances include triethyl citrate, polyvinylpyrrolidone and water-soluble cellulose derivatives such as hydroxypropylmethylcellulose 'acetate (HPMC-AS), hydroxypropyl cellulose, and hydroxy cellulose. HPC), sodium carboxymethylcellulose and the like.
- f'-ion of polyvinylpyrrolidone there is no particular limitation on the amount of f'-ion of polyvinylpyrrolidone, and those having a molecular weight of 40,000 or 700,000 can be used without distinction, but a molecular weight of 10,000 to 100,000 is preferred. It is better to have a size of about 20,000 to 100,000.
- composition of the present invention achieves the following conditions.
- the carrier composition obtained by removing flutamide from the composition has at least 90 mg / g ⁇ at least 20 mg / g ⁇ at 20 ° C. Dissolve 0 mg Z g or more.
- composition is mixed with water, and the concentration of rutamide in the water mixture is at least 70 g Zm1 or more, preferably ': is at least 90%. Dissolves at g Z m 1 or more and does not precipitate furutamide.
- the nonionic surfactant, the lower polyhydric alcohol fatty acid ester and the composition according to the present invention are soluble in flutamide and dissolve in water without exuding flutamide. Conditions are listed. In these measurements, fluamide is dissolved in each solvent by heating, etc. This is the value obtained by visually observing the precipitation and determining the concentration of furtamide at that time.
- the absorption rate of flutamide in the gastrointestinal tract was better than that of a conventional preparation.
- a carrier to which a nonionic surfactant and a glycerin fatty acid ester are added is more advantageous for the absorption of flutamide from the gastrointestinal tract.
- the ratio of the nonionic surfactant to the glycine I. serine fatty acid ester should be in a micellar state when the flutamide melts in the formulation and disintegrates in the gastrointestinal fluid. It is necessary that the ratio be such that the precipitation of furtamide is maintained while maintaining the above conditions.
- the addition of the adjuvant in the present application was useful for further increasing the solubility of flutamide in the formulation and for reducing the formulation volume.
- these nonionic surfactants and glycerin fatty acid esters are used in combination, these ratios are about 1 part by weight of nonionic surfactants and about 1 part by weight of glycerin fatty acid esters.
- the ratio of the ratio of furufuramide to the base is 1 part by weight of furutamide (parts by weight is abbreviated as “parts” hereinafter). Is usually 1.5 times or more, preferably 3 parts or more, and its upper limit (usually 20 parts, preferably 15 parts. Therefore, the preferred ⁇ . 1.5 to 20 parts, more preferably 3 to 15 parts per part.
- the nonionic surfactant is usually 0.5 to 1 part of flutamide.
- Glycerin fatty acid esters or adjuvants are usually more than 0.3 parts, and are preferred.
- At least 0.5 parts, the upper limit is 15 parts, preferably 10 parts. Therefore, 0.5 to 10 parts, preferably about 1 to 7 parts, of the nonionic surfactant is added to 1 part of the furtamide, and the glycerin fatty acid ester or the adjuvant is used.
- the base is composed of a nonionic surfactant, glycerin fatty acid esters, and an auxiliary
- the nonionic surfactant is usually added to one part of the furtamide.
- 0.2 parts or more preferably 0.5 parts or more, the upper limit of which is 7 parts, preferably about 4 parts
- glycerin fatty acid esters are usually 0.5 parts or more.
- the upper limit is 10 parts, preferably about 5 parts
- the adjuvant is 0.1 parts or more, preferably 0.3 parts or more
- the upper limit of C is 6 parts. Or three parts.
- 0.2 to 7 parts, preferably 0.5 to 4 parts, and 0.5 to 1 part of glycerin fatty acid esters Preferably 1 to 5 parts, solubilizer 0.1 to 3 parts, preferably 0.3 to 2 parts is preferred.
- WZW% Preferred ratios (abbreviated as WZW% or less%) of furtamide, nonionic surfactants, glycerin fatty acid esters and adjuvants to the whole pharmaceutical composition are as follows.
- the upper limit is 97%, more preferably 87%, more preferably 73%
- Preferred combinations of the components of the base composition in the above preferred formulation composition include polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60 and polysorbate 8 as the nonionic surfactants as described above.
- Pluronic F68 or lauroma crogorol, and glycerin fatty acid esters include castor oil, medium fatty acid triglycerides, and grease. Examples include serine monostearate or monoglyceride acetate; examples of solubilizers include Magol 400, Triethyl citrate, or polyvinylidone.
- the combination ratios in the above (i) and (ii) are preferable.
- fatty acid esters are obtained by using polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60 as a non-ionic surfactant and a pull-mouth nick F 68 as a non-ionic surfactant.
- polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60 as a non-ionic surfactant
- pull-mouth nick F 68 as a non-ionic surfactant.
- the use of castor oil and medium-chain fatty acid triglycerides, and the use of polyvinylpyrrolidone as an auxiliary agent in the above (i) and (ii), and the combination ratio c) is particularly preferred.
- compositions include the following. ' (1) Full evening mid 6 to 15 W / W (2) (a) a solid or semi-solid nonionic surfactant at 30 ° C. or (b) the solid or semisolid nonionic surfactant. A mixture of at least 50 WZW% and the balance liquid non-ionic surfactant Non-ionic surfactant 4 () to 70 W / W%
- a composition comprising:
- the solid or semi-solid nonionic surfactant includes, for example, the above-mentioned pull-mouth nick F68.
- a composition comprising:
- the composition of the present invention is basically used as an oral capsule preparation (hard zinc capsule, soft capsule gelatin)-as another oral dosage form, liquid preparation, paste, tablet Or granules. Therefore, in order to make these suitable preparations, in addition to the above, non-toxic excipients, binders, lubricants, disintegrants, preservatives that are commonly used in pharmaceuticals, foods, etc. Agents-Stabilizers, dispersants, coloring agents, flavoring agents, etc. may be added (as will be described later, preparations using the composition of the present invention, for example, hardening agents).
- the capsules were also found to be remarkably excellent and effective in dissolution tests and in vivo absorption rate tests in dogs.
- composition of the present invention when the composition of the present invention is clinically applied, it is possible to suppress the preparation or the number of administrations in a smaller volume than the conventional product.
- currently available tablets containing 125 mg of furamide are to be taken about three times a day for prostate cancer applications.
- the composition of the present invention is, for example, about 40 nig to 80 mg flutamide-containing capsule, and has the same effect as that of a conventional 25 mg full-mid tablet or capsule. Is expected. Therefore, in the clinical application of the hard capsule of the present application, for example, about three times a day for a formulation containing 60 mg or 80 mg of furtamide, and about twice a day for a formulation containing 125 mg of furtamide. It has a clinical effect.
- the usage and dose setting are not limited to the above.
- the hard capsule preparation (equivalent to 40 mg of furtamide) described in the Example and the control product were each put in a sinker and put into a test solution, and then sampled up to 2 hours with time. .
- the sampling solution was filtered through a membrane filter (0.45 ⁇ ), and the UV content was measured by a UV method.
- Table 1 shows the highest elution value relative to the theoretical value as a percentage.
- Comparative Example 1 (equivalent to 40 mg of Fluidamide, a commercially available tablet composition) and Comparative Example 2 (hard capsule containing 40 mg of Flutamide and 200 mg of sodium lauryl sulfate)
- the highest elution rate was about 3%.
- the maximum dissolution rate of the hard capsule preparation of the example of the present invention was about 70% on average, which was about 2.3 times higher than the control example. This indicates that the hard pressing agent of the present invention is a composition having excellent dissolution properties.
- Control 1 Commercially available tablet (containing 125 mg of flutamide) was crushed and divided to obtain a composition equivalent to 40 mg of furtamide.
- Control 2 Dissolve 40 parts of furtamide in ethanol, add 200 parts of sodium sodium raurylsulfate, dissolve, and dry ethanol under reduced pressure to dryness. The solid was pulverized and filled into 240 mg per capsule (equivalent to 4 O mg of Fluu mide).
- the sample was orally administered to three Beagle dogs (male, about 10 to 13 kg), and blood was collected over time up to 24 hours. Was measured by high performance liquid chromatography.
- the area under the blood concentration (AUC) was determined by the trapezoidal rule from the plasma drug concentration with respect to the time after administration. Table 2 shows the results.
- the AUC value of the hard capsule of the present invention was 2.4 times higher than the control product on average, and a remarkable increase in absorbance was observed.
- the results of the dissolution test and the bioavailability test showed a correlation in comparison with the control.
- the process for producing the product of the present invention comprises the steps of adding furtamide, a surfactant, a fat and / or oil, and, if necessary, a solubilizing agent, and forming a liquid at room temperature.
- the composition is dissolved uniformly with stirring at room temperature. If the composition is in the solid state under the room, it is dissolved uniformly while heating and stirring to the temperature until melting.
- a fixed amount of the prepared composition solution is filled into a hard or soft capsule with a filler to form a capsule agent.
- After filling the hard capsule with a liquid at room temperature or with a semi-solid paste seal the joint between the capsule head and body using a solution containing gelatin as the main component. Prevent leaks.
- a solid at room temperature it is not necessarily limited to capsules, but after heating and dissolving, put in an appropriate mold, take out after cooling, and make it into tablets or pellets. It can be manufactured or crushed after cooling to form granules.
- Example 4 After cooling the heated solution of Example 4, it was pulverized using a mill to obtain 16-mesh sieve granules.
- the full-mid composition according to the present invention has an extremely excellent dissolution property and bioabsorption rate, whereby the dose required for clinical effect can be reduced, and side effects are reduced. It is possible to make it possible, and it is extremely useful clinically.
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Description
明 細 フ ル 夕 ミ ド組成物
技術分野
本発明は、 フ ル夕 ミ ドを有効成分とする新規なフ ルタ ミ ド組成物に関する ものである。
背景技術
フ ルタ ミ ド (化学名 ; 2 — メ チルー N — 〔 4 —ニ ト ロ 一 3 - ( ト リ フ ルォ ロ メ チノレ) フ エ ニル〕 プロノ、。 ンア ミ ド) は非ステロ イ ド性抗ア ン ドロゲン作用を有し、 副作用の少 ない制癌剤と して、 前立腺癌等の治療に広 く 用いられてい. る (例えば、 プロ グレス ' イ ン ' カ ンサー ' リ サーチ ' ァ ン ド ' テラ ピー、 3 1 巻、 5 0 7 〜 5 1 8 頁、 1 9 8 4 年
) o
フ ルタ ミ ドに関する経口製剤と して、 例えば、 特開昭 4 8 - 1 0 0 3 9 号公報には澱粉、 乳糖等を添加 した錠剤、 カプセルが開示され、 U S P — 4 4 7 4 8 1 3 号公報には 乳糖、 ラ ウ リ ル硫酸ナ ト リ ウム、 結晶セルロース、 澱粉を 添加 した錠剤が、 更には乳糖、 ラ ウ リ ル硫酸ナ ト リ ウム、 ポ リ ビニルピロ リ ド ン、 アルコール、 と う も ろ こ し澱粉を 添加 したカプセル剤が開示されている。
従来のフルタ ミ ド経口製剤は胃、 小腸でフルタ ミ ド製剤 が崩壊 し生体移行をするに際し、 血中への吸収率が悪いと
いう難点があった。 この為、 薬効を上げるには、 大容 の 製剤を頻回投与する必要があった。 そのため、 小容量の製 剤で 1 日 1 〜 2回投与すればよい製剤の開発が望まれてき た。
発明の開示
本発明者らは鋭意研究の結果、 フルタ ミ ドにポリ オキシ エチレ ン硬化ヒマシ油 6 0 等の非イオン性界面活性剤を添 加した組成物が、 更には非イオン性界面活性剤にグリ セ リ ン脂肪酸エステル類などの低級多価アルコール脂肪酸ニス テルを添加した組成物が、 特に後記する条件を備えた各成 分及び組成物を用いる と、 フル夕 ミ ドの生体吸収率が良好 なる こ とを見いだした。 そ して、 本発明によ り、 有効な治 療の達成に必要とされる フ ル夕 ミ ド用量レベルの低減化を 可能と し、 患者への副作用軽減も可能と した。
すなわち、 本発明は
1 . フルタ ミ ド及び非イオン性界面活性剤を必須成分とす るフ ルタ ミ ド組成物に関する。 よ り詳し く は、
2 . ( 1 ) フルタ ミ ド、 ( 2 ) 非ィォン性界面活性剤及び ( 3 ) 低級多価アルコール脂肪酸エステル類を必須成分と するフルタ ミ ド組成物。
3 . 非イオン性界面活性剤が下記の条件を達成する もので ある こ とを特徴とする前記 2項の組成物。
( 1 ) 2 0 °Cにおいてフルタ ミ ドを少な く と も 1 0 0 n i g / g以上、 好ま し く は少な く と も 1 5 0 m g Z g以上 解 する。
4 . 低級多価アルコ ール脂肪酸エステル類が下記の条件を 達成する ものである こ とを特徴とする 3 項の組成物。
( 1 ) 2 0 でにおレ、てフルタ ミ ドを少な く と も 2 0 m g Z g以上、 好ま し く は少な く と も 3 0 m g Z g以上、 よ り好 ま し く は少な く と も 3 5 m g Z g以上溶解する。
5 . 4 項の組成物が下記の条件を達成する ものである こ と を特徴とする 4 項記載の組成物。
( 1 ) 該組成物からフルタ ミ ドを除いた担体組成物が、 2 0 °Cにおいて、 フルタ ミ ドを少な く と も 9 0 m g Z g 上 好ま し く は少な く と も 1 0 0 m g g以上溶解する。
( 2 ) 該組成物を水と混合 して、 その水混合液中での ル タ ミ ド濃度が少な く と も 7 0 〃 g Z m 1 以上、 好ま し 、 は 少な く と も 9 0 〃 g / m 1 以上で溶解し、 フルタ ミ ドを析 出 しない。
6 . 5 項記載の組成物を経口用カ プセルの形態と した 剤 , 7 . 非イ オ ン性界面活性剤がポ リ オキシエチ レ ン硬化し マ シ油、 ポ リ オキシエチ レ ンポ リ オキシプロ ピ レ ン グ リ 一 ル、 ポ リ ソルベー ト、 ラ ウ ロマ ク ロ ゴールから選択される 1 種以上の化合物である 5 項の組成物。
8 . 低級多価アルコ ール脂肪酸エステル類がヒマシ油、 中 鎖脂肪酸 ト リ グ リ セ リ ド、 酢酸モノ グリ セ リ ドから選 $、さ れる化合物である 7 項の組成物。
9 . 2項のフルタ ミ ド組成物が更に、 補助剤と してポ 低 級アルキ レ ン グ リ コール、 水溶性セルロース誘導体、 タエ ン酸 ト リ ェチルまたはポ リ ビ二ル ピロ リ ドンを含むこ を
特徴とする 2項の組成物。
1 0 . フルタ ミ ド 1 部に対して、 非イオン性界面活性剤 0 . 5 〜 1 0部及びグ リ セ リ ン脂肪酸エステル類 0 . 3 〜 1 5部よ りなる フ ル夕 ミ ド組成物。
1 1 . フ ルタ ミ ド 1 部に対して、 非ィォン性界面活性剤 0 . 2 〜 7部、 グ リ セ リ ン脂肪酸エステル類 0 . 5 〜 1 (J部 及び補助剤 0 . 1 〜 3部よ りなるフ ルタ ミ ド組成物。
1 2 . 組成物全量に対して、 フ ルタ ミ ド 6 〜 3 0 W Z W % 基剤と して非イオン界面活性剤 1 0 〜 8 7 W Z W %、 び グ リ セ リ ン脂肪酸エステル類 7 〜 8 3 WZW%ま たは、. 補 助剤 7 〜 3 0 W Z W %からなるフ ルタ ミ ド組成物。
1 3 . 組成物全量に対して、 フ ルタ ミ ド 8 〜 2 5 W / W % 非イ オ ン性界面活性剤 1 2 〜 7 3 W Z W %、 グ リ セ リ ン脂 肪酸エステル類 1 5 〜 7 5 WZW%及び補助剤 5 〜 2 Ϊ. W / W %からなる フル夕 ミ ド組成物。
1 4 . ( 1 ) フ ゾレタ ミ ド 6 〜 1 5 W/W%
( 2 ) ( a ) 3 0 °Cにおいて固体も し く は半固体状非ノ ォ ン性界面活性剤又は、 ( b ) 該固体も し く は半固体状 ィ オ ン性界面活性剤が少な く と も 5 0 WZW%と残部液 ^非 イ オ ン性界面活性剤との混合非イ オ ン界面活性剤 4 U 〜 7 0 W / W %
および
( 3 ) ヒマ シ油又は中鎖脂肪酸 ト リ グリ セ リ ド 1 5 〜 5 4 W/W%
からなる 5項の組成物。
1 5 . ( 1 ) フル夕 ミ ド 1 0 〜 3 0 WZW%
( 2 ) 3 0 °Cにおいて液状のポ リ オキシエチ レ ン硬化しマ シ油 1 0 〜 4 0 W Z W %
( 3 ) ヒマ シ油又は中鎖脂肪酸 ト リ グ リ セ リ ド 3 0 '- 6 0 W/W%
( 4 ) 補助剤 5 〜 2 0 WZW%
からなる 9項の組成物に関する ものである。
発明を実施するための最良の形態
本発明において、 非イオ ン性界面活性剤とは通常製剤に 添加される非イ オ ン性界面活性剤を示し、 例えば、 ( 】 ) テ ト ラオ レイ ン酸ポ リ オキシエチ レ ン ソル ビッ ト等の リ ォキ シエチ レ ン長鎖脂肪酸エステル類、 ( 2 ) ポ リ オキシ エチ レ ン硬化ヒマシ油 5 0 ( H C 0 5 0 ) 、 ポ リ オ - シ エチ レ ン硬化ヒマシ油 6 0 ( H C 0 6 0 ) 等のポ リ オキ シエチ レ ン硬化ヒマ シ油エステル類、 ( 3 ) ポ リ ソルベ一 ト 4 0 、 ポ リ ソルべ一 ト 6 0 、 ポ リ ソルべ一 ト 6 5 、 リ ソルべ一 ト 8 0 等のポ リ オキシェチ ン ソル ビ夕 ン脂肪酸ェ ステル類、 ( 4 ) ポ リ オキジエチ レ ンポ リ オキ シプロ ピ レ ン グ リ コール類 (例えば、 プロ ピ レ ンォキシ ド及びェナ レ ンォキシ ドの平均重合度がそれぞれ約 3 0及び 1 6 0 であ る プル口ニ ッ ク F 6 8 ) 、 ポ リ オキシエチ レ ンォキシプ口 ピ レ ンセチルエーテル等のプロ ッ ク ポ リ マ一類、 ( 5 ) ト リ イ ソステア リ ン酸ポ リ オキジエチ レ ン グ リ セ リ ン、 モ ノ ステア リ ン酸ポ リ オキシエチ レ ン グ リ セ リ ン等のポ リ オキ シエチ レ ン グ リ セ リ ン脂肪酸エステル類、 ( 6 ) セス -: ォ
レイ ン酸ソル ビタ ン、 ト リ オ レイ ン酸ソル ビタ ン、 モノ ス テア リ ン酸ソル ビタ ン、 モ ノ ノ ル ミ チ ン酸ソルビタ ン、 モ ノ ラ ゥ リ ン酸ソル ビタ ン等のソル ビタ ン脂肪酸エステノ L類 ( 7 ) セ トマ ク ロ ゴール 1 0 0 0 、 ポ リ オキシエチ レ ンセ チルェ一テル、 ラ ウ ロマ ク ロ ゴール等のポ リ オキシェチ レ ンアルキルエーテル類が挙げられる。
本願で好ま しい非ィ ォ ン性界面活性剤と しては、
ポ リ オキシエチ レ ン硬化 ヒマシ油 5 0 、 ポ リ オキシェチ レ ン硬化ヒマシ油 6 0 、 ポ リ ソルべ一 ト 8 0 、 プルロニ ッ ク F 6 8 、 ラ ウ ロマ ク ロ ゴールが挙げられ、 特に好ま し '. は. ポ リ オキシエチ レ ン硬化 ヒマシ油 6 0 ( H C 0 6 0 ) 、 プル口ニ ッ ク F 6 8 が举げられる。
本発明の非イ オ ン性界面活性剤は、 2 0 °Cにおいてつ ル タ ミ ドを少 く と も 1 0 0 m g Z g以上、 好ま し く は少 〈 と も 1 5 O m g Z g以上溶解する。
本願発明においてはこれら非イ オン界面活性剤を 1 種以 上混合 して用いて も何らさ しっかえない。
本発明において、 低級多価アルコール脂肪酸エステ 類 とは、 グ リ コール脂肪酸エステル、 グ リ セ リ ン脂肪酸ェス テル、 プロ ピ レ ン脂肪酸エステルを示す。 本願においては グ リ セ リ ン脂肪酸エステルが好ま しい。
本発明の低級多価アルコール脂肪酸エステル類は、 2 0 °Cにおいてフルタ ミ ドを少 く と も 2 0 m g / g以上、 好ま し く は少 く と も 3 0 m g Z g以上、 よ り好ま し く は少 く と も 3 5 m g Z g以上溶解する。
本発明において、 グ リ セ リ ン脂肪酸エステル類とは主成 分と して グ リ セ リ ン にモ ノ 、 ジ、 ト リ に各々 脂肪酸がエス テル化した化合物からなる ものを示す。 例えば、 その具体 例と しては ( 1 ) ヒ マ シ油、 大豆油、 ト ウモロ コ シ油, ラ ッ カセィ油、 ナタ ネ油、 ォ リ ーブ油、 ゴマ油、 ッノく キ汕、 ヤシ油等の植物油、 ( 2 ) 牛油、 豚油、 馬油等の動物脂、 ( 3 ) 中鎖脂肪酸 ト リ グ リ セ リ ド ; 主と して飽和脂肪酸 ( C H 3 ( C H 2 )„ C 0 0 H、 n は 4 〜 1 0 〕 ト リ グ リ セ リ ドよ りな り、 例えば日本薬局方外医薬品成分規格収載の ミ グ リ オール ( ミ ツバ貿易) 、 パナセ一 ト ( 日本油脂) 、 0 D 0、 コ コナ一 ド、 ( 4 ) 脂肪酸モ ノ ーおよびジ一 グ リ セ リ ド類 ; 例えばグ リ セ リ ンモ ノ ステア レ ー ト (商品名 ; M G S - A ; ニコ ー ル) 、 グ リ セ リ ル'モ ノ ミ リ ステー 、 グ リ セ リ ルモ ノ ォ レア一 ト、 グ リ セ リ ルジステア レ ー I -、 グ リ セ リ ノレジオ レエー ト酢酸モ ノ グ リ セ リ ド (商品名 マ イ ノくセ ッ ト ; ィ 一ス トマ ン社) 、 コ ノヽ ク酸モ ノ グ リ セ " ド 等が挙げられる。
本発明において好ま しいグ リ セ リ ン脂肪酸エステル と は、 ヒ マ シ油、 中鎖脂肪酸 ト リ グ リ セ リ ド、 グ リ セ リ ン モ ノ ステア レ ー ト 、 酢酸モ ノ グ リ セ リ ドが好ま しい。
本発明においては、 これら グ リ セ リ ン脂肪酸エステ入'類 を適宜、 1 種以上混合 して用いて も さ しつかえない。
本発明において、 溶解補助剤と しては製剤中のフ ルタ ミ ドの溶解性を上げる もの、 例えばポ リ 低級アルキ レ ン グ リ コール、 具体的にはマ ク ロ ゴール類、 例えばマ ク ロ ゴ一ル
4 0 0 、 マ ク ロ ゴール 1 5 0 0 、 マ ク ロ ゴール 4 0 0 0 、 マク ロ ゴール 6 0 0 0 が、 また溶解性を上げる と共に水中 に投入したときにフルタ ミ ドの析出をしに く く する ものに クェン酸 ト リ エチル、 ポ リ ビニル ピロ リ ドン及び水溶性セ ルロース誘導体、 例えば、 ヒ ドロキシプロ ピルメ チルセル ロース ' アセテー ト ( H P M C — A S ) 、 ヒ ドロキシ Γ,'口 ピルセルロース ( H P C ) 、 カルボキシ メ チルセルロース ナ ト リ ウム等が挙げられる。 ポ リ ビニル ピロ リ ドンの f '子 量は特に制限な く 、 分子量 4 万のものも 7 0万のものも区 別な く 使用 しう るが、 分子量 1 万〜 1 0 0万好ま し く は 2 万〜 1 0万程度のものがよい。
本発明の組成物は下記の条件を達成する ものである こ と を特徴とする。
( 1 ) 該組成物からフルタ ミ ドを除いた担体組成物が、 2 0 °Cにおいて、 フル夕 ミ ドを少な く と も 9 0 m g / g ^上- 好ま し く は少な く と も 1 0 0 m g Z g以上溶解する。
( 2 ) 該組成物を水と混合して、 その水混合液中での ル タ ミ ド濃度が少な く と も 7 0 g Z m 1 以上、 好ま し ': は 少な く と も 9 0 〃 g Z m 1 以上で溶解し、 フルタ ミ ド^析 出しない。
前記したよう に、 本発明においての非イオ ン性界面活性 剤、 低級多価アルコール脂肪酸エステル類及び組成物は、 フルタ ミ ドの溶解性、 水中でのフルタ ミ ドが柝出せずに溶 解している条件について挙げた。 これらの測定はフル ' ミ ドを各溶剤に加熱等して溶解させて後、 フルタ ミ ド結品が
析出するのを目視して、 その時点のフルタ ミ ド濃度を求め た値である。
本願発明においては、 非イ オ ン性界面活性剤を用いる こ とで、 フルタ ミ ドの胃腸での吸収率が従来の製剤に較べ良 好である こ とが判った。 更に、 好ま し く は、 非イ オ ン性界 面活性剤と グ リ セ リ ン脂肪酸エステル類を添加 した担体が フルタ ミ ドの胃腸よ り の吸収によ り有利である こ とが半' Jつ た。 この効果を得るには、 非イ オ ン性界面活性剤と グ I. セ リ ン脂肪酸エステルの量比は製剤中でフルタ ミ ドが溶融し. かつ胃腸液中に崩壊した際、 ミ セル状態を保ち フルタ ミ ド の析出を防 ぐ量比である こ とが必要である。 また、 本願で の補助剤は添加する こ とによ り フルタ ミ ドの製剤中での溶 解性をよ り高め、 製剤容量を小さ く する こ とに有用でお つ た。 これらの割合比は、 非イ オ ン性界面活性剤と グ リ セ リ ン脂肪酸エステルを併用する場合は、 非イ オ ン性界面活性 剤 1 重量部に対 しグ リ セ リ ン脂肪酸エステル約 0 . ト約 1 0 重量部、 好ま し く は約 0 . 3 〜約 7 重量部程度である ( 補助剤を更に添加 して用いる場合は、 非イオ ン性界面活性 剤及びグ リ セ リ ン脂肪酸エステルを加算 して 1 重量部に対 し、 約 0 . 0 5 〜約 0 . 7 重量部、 好ま し く は約 0 . 0 8 〜約 0 . 5 重量部添加する こ とが好ま しい。
本発明における各成分の割合比を示すと以下の通りであ
-t) o
本発明組成物において、 フル夕 ミ ドと基剤の割合比はフ ルタ ミ ド 1 重量部 (重量部を以下部と略す) に対して 剤
は通常 1 . 5 倍以上、 好ま し く は 3 部以上、 その上限( 通 常 2 0 部、 好ま し く は 1 5 部である。 従って、 好ま し 〈. は 基剤はフ ルタ ミ ド 1 部に対 し 1 . 5 〜 2 0 部、 よ り好ま し く は 3 〜 1 5 部である。
更に、 担体が非イ オ ン性界面活性剤と グ リ セ リ ン脂肪酸 エステル類又は補助剤からなる場合は、 フルタ ミ ド 1 部に 対して通常非イ オ ン性界面活性剤は 0 . 5 部以上、 好ま し く は 1 部以上、 その上限は 1 0 部、 好ま し く は 7部であ り . グ リ セ リ ン脂肪酸エステル類又は補助剤は通常 0 . 3 部以 上、 好ま し く は 0 . 5 部以上、 その上限は 1 5 部、 好 し く は 1 0 部である。 従って、 フ ルタ ミ ド 1 部に対し、 非ィ オ ン性界面活性剤 0 . 5 〜 1 0 部、 好ま し く は 1 〜 7部程 度、 グ リ セ リ ン脂肪酸エステル類又は補助剤が 0 . 3 '·、· 1 5 部、 好ま し く は 0 . 5 〜 1 0 部が好ま しい。
更に、 基剤が非イ オ ン性界面活性剤と グ リ セ リ ン脂 酸 エステル類及び補助剤からなる場合は、 フ ルタ ミ ド 1 部に 対 して通常非イ オ ン性界面活性剤は 0 . 2 部以上、 好ま し く は 0 . 5 部以上、 その上限は 7 部、 好ま し く は 4 部程度、 グ リ セ リ ン脂肪酸エステル類は通常 0 . 5 部以上、 好 ^ し く は 1 部以上、 その上限は 1 0 部、 好ま し く は 5 部程度、 補助剤は 0 . 1 部以上、 好ま し く は 0 . 3 部以上、 そ C 上 限は 6 部、 好ま し く は 3 部である。 従ってフ ルタ ミ ド i 部 に対し、 非イ オ ン界面活性剤 0 . 2 〜 7 部、 好ま し く は 0 . 5 〜 4 部、 グ リ セ リ ン脂肪酸エステル類 0 . 5 〜 1 部、 好ま し く は 1 〜 5 部、 溶解補助剤 0 . 1 〜 3 部、 好ま し く
は 0 . 3 〜 2 部が好ま しい。
フ ルタ ミ ド、 非イ オ ン性界面活性剤、 グ リ セ リ ン脂肪酸 エステル類及び補助剤の製剤組成物全体に対する好ま しい 割合 ( W Z W %以下% と略す) は、 次の通りである。
フ ルタ ミ ド
3 %以上、 よ り好ま し く は 6 %以上、 更に好ま し く は 8 %以上で、 上限は 4 0 % , よ り好ま し く は 3 0 %、 更に好 ま し く は 2 5 %
非ィ ォ ン性界面活性剤
5 %以上、 よ り好ま し く は 1 0 %以上、 更に好ま し 、 は
1 2 %以上で、 上限は 9 7 %、 よ り好ま し く は 8 7 %、 更 に好ま し く は 7 3 %
グ リ セ リ ン脂肪酸エステル類
無添加でも良いが、 よ り好ま し く は 7 %以上、 更に好ま し く は 1 5 %以上で、 上限は 9 0 %、 よ り好ま し く は 8 3 %、 更に好ま し く は 7 5 %
補助剤
無添加でも良いが、 よ り好ま し く は 7 %以上、 更に好ま し く は 1 5 %以上で、 上限は 3 5 ? 、 よ り好ま し く は :; 0 %、 更に好ま し く は 2 5 %
本製剤の好ま しい製剤組成を示すと下記の通りである。
( i ) 基剤と して非ィ ォ ン性界面活性剤と グ リ セ リ ン ^肪 酸エステルまたは補助剤を用いた場合 :
フ ルタ ミ ド 6 〜 3 0 % 非イ オン性界面活性剤 1 0 〜 8 7 %
グ リ セ リ ン脂肪酸エステル類 7 〜 8 3 % 又は補助剤 7 〜 3 0 %
( ϋ ) 基剤と して非イ オ ン性界面活性剤 と グ リ セ リ ン脂肪 酸エステル類及び補助剤を用いた場合 :
フルタ ミ ド 8 〜 2 5 % 非イオ ン性界面活性剤 1 2 〜 7 3 % グ リ セ リ ン脂肪酸エステル類 1 5 〜 7 5 % 補助剤 5 〜 2 5 %
上記好ま しい製剤組成での基剤組成の好ま しい成分の 組合せは、 前記した通 り の非イ オ ン性界面活性剤と してポ リ オキシエチ レ ン硬化ヒマシ油 6 0 、 ポ リ ソルベー ト 8 0 プルロニ ッ ク F 6 8 ま たはラ ウ ロマ ク ロ ゴールが挙げられ グ リ セ リ ン脂肪酸エステル類と しては、 ヒマシ油、 中 f脂 肪酸 ト リ グ リ セ リ ド、 グ リ セ リ ンモノ ステ レ一 ト または酢 酸モノ グ リ セ リ ドが挙げられ、 溶解補助剤と してはマ 口 ゴール 4 0 0 、 クェン酸 ト リ ェチルまたはポ リ ビニル ビ口 リ ドンが挙げられこれらの上記 ( i ) ( ii ) での組合せ割 合が好ま しい。 更に好ま し く は、 上記基剤組成で、 非ノ ォ ン性界面活性剤と してポ リ オキシエチ レ ン硬化ヒマシ油 6 0 、 プル口ニ ッ ク F 6 8 を用い、 脂肪酸エステル類と して ヒマシ油、 中鎖脂肪酸 ト リ グ リ セ リ ドを用い、 補助剤と し てポ リ ビニル ピロ リ ドンを用いた上記 ( i ) ( ii ) で c)組 合せ割合が特に好ま しい。
更には、 好ま しい組成物と して次の ものが挙げられ ' 。 ( 1 ) フル夕 ミ ド 6 〜 1 5 W / W
( 2 ) ( a ) 3 0 °Cにおいて固体も し く は半固体状非ィォ ン性界面活性剤又は、 ( b ) 該固体も し く は半固体状非ィ オ ン性界面活性剤が少な く と も 5 0 W Z W % と残部液状非 イ オ ン性界面活性剤との混合非イ オ ン界面活性剤 4 () 〜 7 0 W/W %
( 3 ) ヒマシ油又は中鎖脂肪酸 ト リ グ リ セ リ ド 1 5 〜 5 4 W/W%
からなる組成物。
固体も し く は半固体非イ オ ン性界面活性剤とは、 例えば前 記のプル口ニ ッ ク F 6 8 等が挙げられる。
更には、 ( 1 ) フル夕 ミ ド 1 0 〜 3 0 W / W %
( 2 ) 3 0 °Cにおいて液状のポ リ オキシエチ レ ン硬化ヒマ シ油 1 0 〜 4 0 W Z W %
( 3 ) ヒマ シ油又は中鎖脂肪酸 ト リ グ リ セ リ ド 3 0 〜 6 0 W/W%
( 4 ) 補助剤 5 〜 2 0 WZW%
からなる組成物。
本発明の組成物は基本的に経口用カ プセル製剤 (ゼ チ ン硬カ プセル、 ゼラチ ン軟カ プセル) と して用いられるが- 他の経口用剤型と して液剤、 ペース ト、 錠剤、 顆粒剤等と して も良い。 従って、 これらの適する製剤とする為に、 添 加剤 と して、 上記の もの以外に医薬品、 食品等に通常使用 される無毒性の賦形剤、 結合剤、 滑沢剤、 崩壊剤、 防腐剤 - 安定化剤、 分散剤、 着色剤、 香味剤な どを添加 して も い ( 後記する よ う に、 本発明の組成物による製剤、 例えは硬
カプセル剤は溶出試験及びィ ヌでの体内吸収率試験におい ても、 著し く 優れた、 効果を有する ものである こ とが判つ た。 従って、 本発明の組成物を臨床に適用 した場合、 従来 品に較べ小容量の製剤または投与回数を抑える こ とができ る。 例えば、 現在市販されているフ ルタ ミ ド 1 2 5 m g含 有錠剤は前立腺癌の適用において 1 日 3 回程度服用する こ と とされている。
こ の観点に於いて、 本発明の組成物は、 例えば 4 0 ni g 〜 8 0 m g フルタ ミ ド含有カプセル剤程度で、 従来の 】 2 5 m g フ ル夕 ミ ド錠又はカプセルと同等の効果が期待 れ る ものである。 従って、 本願硬カプセル剤の臨床適用では. 例えば、 フ ルタ ミ ド 6 0 m g または 8 0 m g含有製剤で 1 日 3 回、 フ ルタ ミ ド 1 2 5 m g 有製剤で 1 日 2回程度で. 臨床効果が発揮される ものである。
尚、 用法 · 用量設定は以上に限られる ものでない。
試験例 1 . 溶出試験
試験方法及び結果
日本薬局方記載の溶出試験法第 2法に基づいて、 試^液 と して 0 . 1 M酢酸緩衝液 p H 4 . 0 を 2 5 0 m l を^い- 回転数 1 0 0 r p mで試験した。
本発明品と して実施例記載の硬カプセル剤 ( フ ルタ ミ ド 4 0 m g相当) 及び対照品を各々 シ ンカーに入れ試験液に 投入した後、 経時的に 2 時間迄サンプリ ングを行った。 サ ンプリ ング溶液をメ ンブラ ンフ ィ ルタ一 ( 0 . 4 5 〃 ) でろ過し、 U V法でフ ル夕 ミ ド含量を測定した。 各々 の硬
カプセル剤について、 理論値に対する最高溶出値を百分率 と して表 1 に示した。
対照例 1 (市販錠剤組成物のフル夕 ミ ド 4 0 m g相当分) 及び対照例 2 (フルタ ミ ド 4 0 m g とラウ リ ル硫酸ナ ト リ ゥム 2 0 O m g含有の硬カプセル) の最高溶出率は 3 % 程度であった。 一方、 本発明の実施例の硬カプセル剤の最 高溶出率は平均で 7 0 %程度であ り、 対照例に比し 2 . 3 倍程高いものであった。 このこ とは、 本願発明の硬力プセ ル剤が溶出性の優れた組成物であ く こ とを示すものである。 表 1
試料 最高溶出率 %
対照品 1 2 7 . 7
対照品 2 3 2 . 5
本発明実施例 1 1 6 3 . 4
実施例 1 2 7 0 . 8
実施例 1 3 7 1 . 7
実施例 1 4 7 9 . 0
実施例 1 5 7 8 . 5
実施例 1 6 7 4 . 4
実施例 1 7 5 6 . 5
対照品 1 市販錠剤 (フルタ ミ ド 1 2 5 m g含有) を 砕 分割し、 フ ルタ ミ ド 4 0 m g相当の組成物。
対照品 2 : フルタ ミ ド 4 0部をェタ ノ ―ルに溶かし、 更に ラ ウ リ ル硫酸ナ ト リ ウム 2 0 0部を加えて溶解 した後、 エタ ノ ールを減圧乾固して、 この固体
を粉砕し、 1 カプセル当り 2 4 0 m g (フル夕 ミ ド 4 O m g相当) に充填した。
試験例 2 生物学的利用能試験
試験方法及び結果
本発明の実施例の硬カプセル剤及び前記した対照例 」 及 び 2 を試験試料に用いた。
試料を 3 匹の ビー グル犬 (雄性、 約 1 0 〜 1 3 k g ) に 経口投与し、 経時的に 2 4 時間まで採血を行い、 血漿中の 有効成分 (活性代謝物である 0 Hフルタ ミ ド) を高速液体 ク ロマ ト グラ フィ ーで測定した。 投与後の時間に対する血 漿中薬剤濃度から血中濃度下面積 ( A U C ) を台形規則に よ り も とめた。 結果を表 2 に示す。
本発明の硬カプセル剤による A U C値は対照品に較べ平 均で 2. 4 倍程高い値が得られ、 著しい吸収性の増加 認 められた。 尚、 溶出試験と生物学的利用能試験による結果 は対照例との比較において相関した関係が認められた。 表 2
試料 血中濃度下面積 ( A U C ) ^ g ' h r Zm l 対照品 1 1 3. 4
対照品 2 1 4 . 0
本発明実施例 1 2 3 1 . 9
本発明実施例 1 3 3 1 . 7
本発明実施例 1 4 3 2. 9
本発明品の製造方法は、 フルタ ミ ド, 界面活性剤及び油 脂、 必要に応じて溶解補助剤を加え、 室温下で液体状 の
組成は、 室温で攪拌しながら、 均一に溶解させる。 室 下 で固体状態の組成では、 溶融する までの温度に加温攪拌し ながら、 均一に溶解させる。 次いで調製された組成溶液の 一定量を充塡機にてハ ー ド又はソ フ ト カ プセルに充塡し力 プセル剤となす。 室温で液体の場合、 またはペース ト状の 半固体でのハ ー ドカ プセル充塡後は、 ゼラチ ンを主成分と して溶液を用いてカ プセル頭部と胴部の接合部にシールを 施し液漏れを防止する。 また室温で固体の場合は、 必ずし もカプセル剤に限定される ものではな く 、 加温溶解のあ と 適当な型に入れ冷却後取り 出 して錠剤あるいは、 ペ レ 、.' ト 状に製した り、 または冷却後粉砕して粒剤にする こ とが可 能である。
実施例
次に実施例をあげて本発明の製剤及びその製造方法を具 体的に説明する。
実施例 1 .
フ ル夕 ミ ド 4 0 部、 H C 〇 6 0 を 8 0 部、 中鎖脂肪酸 ト リ グ リ セラ イ ド (商品名 : パナセ一 ト 8 1 0 ) 6 0 部、 マ ク ロ ゴール 4 0 0 を 2 0 部加えた後、 室温で攪拌溶解 :せ る。 この溶液を 3 5 °Cに加温して 2号ハー ドゼラチ ンカ ブ セルに 1 個あた り 4 0 0 m g (フルタ ミ ド 8 O m g相当) ずつ充塡 しゼラチ ン溶液でシールする。
実施例 2 .
フルタ ミ ド 4 0 部、 H C 0 6 0 を 4 0 部、 ヒマシ油 0 部、 ポ リ ビニル ピロ リ ドン ( K 2 5 ) 2 0 部を加えた後、
7 0 〜 9 0 °Cに加温して攪拌溶解させる。 こ の溶液を 6 0 でに加温して 4号ハ一 ドゼラチンカプセルに 1 個あたり 1 9 0 m g (フルタ ミ ド 4 O m g相当) ずつ充塡しゼラチ ン 溶液でシールする。
実施例 3 .
フルタ ミ ド 1 2部、 ^1 (: 0 6 0 を 2 4 部、 中鎖脂肪酸 ト リ グルセ リ ド (商品名 : ミ グ リ オ一ル 8 4 0 ) 2 4 部を加 えた後、 室温で攪拌溶解させる。 この溶液を用いて平板法 によ り 1 個あたり 6 0 O m g (フルタ ミ ド 1 2 O m g相当) ずつ充塡し、 乾燥させてソ フ トゼラチンカプセル剤とする。 実施例 4 .
フルタ ミ ド 4 0部、 プル口ニッ ク F 6 8 を 1 8 0部、 加 えた後、 6 0 °Cで攪拌溶解させた。 この溶液を 6 0 °Cに加 温して 2号ハー ドゼラチンカプセルに 1 個あたり 4 4 0 m g (フルタ ミ ド 8 O m g相当) ずつ充塡する。
実施例 5
実施例 4 の加温溶液を冷却後、 ミ ルを用いて粉砕し、 1 6 メ ッ シュのふるい篩過し粒剤を得た。
実施例 6 .
フルタ ミ ド 4 0部、 プル口ニ ッ ク F 6 8 を 1 6 0部、 マ ク ロ ゴール 4 0 0 を 2 5部加えた後、 5 5 °Cで攪拌溶解さ せる。 この溶液を 5 5 °Cに加温して、 錠剤用の直径 1 2 m m深さ 4 m mの塩化ビニルの P T Pポケ ッ 卜に 4 5 O m g ずつを流し込み冷却後、 フルタ ミ ド 8 0 m gを含有する錠 剤を得た。
実施例 7 .
フルタ ミ ド 1 0 部、 ポ リ ソルべ一 ト 8 0 を 3 0 部、 ダ リ セ リ ン脂肪酸エステル (商品名 : マイバセ ッ ト 9 — 0 8 )
4 0 部、 マ ク ロ ゴール 4 0 0 を 1 0 部加えた後、 室温で攪 拌溶解させる。 この溶液を用いて平板法によ り 1 個あた り
5 4 0 m g (フルタ ミ ド 6 O m g相当) ずつ充塡乾燥させ て ソ フ トゼラチ ンカ プセル剤とする。
実施例 8 .
フルタ ミ ド 4 0 部、 H C 0 6 0 を 7 0 部、 中鎖脂肪酸 ト リ グ リ セライ ド (商品名 ; ナセ一 ト 8 1 0 ) 8 0 部、 ク ェン酸 ト リ ェチルを 3 0 部加えた後、 室温で攪拌溶解させ る。 こ の溶液を 3 5 °Cに加温して 0 号 ドゼラチ ンカ ブ セルに 1 個あた り 6 6 O m g (フルタ ミ ド 1 2 O m g相当) ずつ充填しゼラチ ン溶液でシールする。
実施例 9 .
フルタ ミ ド 1 0 部、 ポ リ オキシエチ レ ンラ ウ リ ルエ - テ ル ( 日局 : ラ ウ ロマ ク ロ ゴール) 2 0 部、 ヒマシ油 4 0 部 を加えた後、 室温で攪拌溶解させる。 この溶液をローク リ —充塡機によ り 1 個あた り 7 0 0 m g (フル夕 ミ ド Ι ϋ Ο m g相当) ずつ充塡し、 乾燥させてフ フ トゼラチ ンカ プセ ル剤とする。
実施例 1 0 .
フル夕 ミ ド 1 0 部、 プル口ニ ッ ク F 6 8 を 4 0 部、 H C 〇 6 0 を 2 0 部、 ダイ ズ油 2 5 部を加えた後、 6 0 °Cで攪 拌溶解させる。 この溶液を 6 0 °Cに加温 して 2 号ハー ドゼ
ラチンカ プセルに 1 個あた り 3 8 0 m g (フルタ ミ ド 4 0 m g相当) ずつ充塡する。
実施例 1 1 .
フルタ ミ ド 4 0部、 プル口ニッ ク F 6 8 を 3 6 0部加え て、 7 0 °Cで加熱溶解後、 ハー ドゼラチ ンカプセル 1 個あ たり 4 0 0 m g (フノレタ ミ ド 4 O m g相当) ずつ充塡する 実施例 1 2 .
フルタ ミ ド 4 0 部、 プル口ニッ ク F 6 8 を 1 2 0部及び 中鎖脂肪酸 ト リ グ リ セライ ド (商品名 ; パナセー ト) 4 0 部を加え 7 0 °Cで加熱溶解後、 ハ一 ドゼラチ ンカプセル 1 個あたり 2 0 O m g (フルタ ミ ド 4 O m g相当) ずつ充塡 する。
実施例 1 3 .
フルタ ミ ド 4 0 部、 プル口ニッ ク F 6 8 を 1 6 0部、 H C 0 6 0 を 8 0部及びヒマ シ油 1 0 0部を加え 7 0 °Cで加 熱溶解後、 ハー ドゼラチンカプセル 1 個あたり 3 8 O m g (フルタ ミ ド 4 O m g相当) ずつ充塡する。
実施例 1 4 .
フルタ ミ ド 4 0部、 H C 0 6 0 を 1 0 0 部及び酢酸モノ グリ セ リ ド (商品名 ; マイバセッ ト) 2 4 0部を加えて溶 解した後、 ノヽ一 ドゼラチンカプセルに 1 個あたり 3 8 し m g (フルタ ミ ド 4 O m g相当) ずつ充塡する。
実施例 1 5 .
フルタ ミ ド 4 0 部、 H C 〇 6 0 を 1 7 0部及び中鎖脂肪 酸 ト リ グリ セライ ド (商品名 ; パナセー ト) 1 7 0部を加
えて溶解した後、 ハ ー ドゼラチンカプセル 1 個あたり 3 8 0 m g ( フ ルタ ミ ド 4 O m g相当) ずつ充塡する。
実施例 1 6 .
フ ルタ ミ ド 4 0部、 プル口ニッ ク F 6 8 を 1 8 0部及び ヒ ドロ キ シプロ ピルセルロース 3部を加えて 7 0 °Cで加熱 溶解した後、 ハー ドゼラ チ ン カ プセル 1 個あたり 2 2 3 m g ( フ ノレ タ ミ ド 4 0 m g相当) ずつ充塡する。
実施例 1 7 .
フ ル夕 ミ ド 4 0部、 プル αニッ ク F 6 8 を 2 2 0部及び ヒマシ油 1 2 0部を加えて、 7 0 °Cで加熱溶解した後、 ハ ― ドゼラチンカプセル 1 個あたり 3 8 0 m g ( フ ル夕 ミ ド 4 O m g相当) ずつ充塡する。
実施例 1 8 .
フ ルタ ミ ド 4 0 部、 H C 0 6 0 を 4 0部、 ヒ マ シ油 8 0 部及びポリ ビ二ル ピ口 リ ド ン 2 0 部を加えて 8 0 Vで 熱 溶解した後、 ハ ー ドゼラチ ンカプセル 1 個あたり 1 8 (S m g ( フ ノレタ ミ ド 4 0 m g相当) ずつ充塡する。
産業上の利用可能性
本発明によるフ ル夕 ミ ド組成物は溶出性及び生体吸収率 が非常に優れたものであり、 これらによ り臨床効果に要す る用量も低減化する こ とが出来、 また副作用の軽減化も可 能と し、 臨床上に於いて極めて有用である。
Claims
1 . フルタ ミ ド及び、 非イ オ ン性界面活性剤を必須成分と するフル夕 ミ ド組成物。
2 . ( 1 ) フルタ ミ ド、 ( 2 ) 非イ オ ン性界面活性剤及び ( 3 ) 低級多価アルコール脂肪酸エステル類を必須成分と する フルタ ミ ド組成物。
3 . 非イオン性界面活性剤が下記の条件を達成する もので ある こ とを特徴とする請求項 2 の組成物。
( 1 ) 2 0 °Cにおレ、てフル夕 ミ ドを少な く と も 1 0 0 m g / g以上溶解する。
4 . 低級多価アルコール脂肪酸エステル類が下記の条件を 達成する ものである こ とを特徴とする請求項 3 の組成物。 .
( 1 ) 2 0 °Cにおいてフル夕 ミ ドを少な く と も 2 0 m / g以上溶解する。
5 . 請求項 4 の組成物が下記の条件を達成する ものである こ とを特徴とする請求項 4記載の組成物。
( 1 ) 該組成物からフルタ ミ ドを除いた担体組成物が 2 0 °Cにおいて、 フル夕 ミ ドを少な く と も 9 0 m g Z g以上溶 解する。
( 2 ) 該組成物を水と混合して、 その水混合液中でのフル タ ミ ド濃度が少な く と も 7 0 g / m 1 で溶解しフルタ ミ ドを析出 しない。
6 . 請求項 5記載の組成物を経口用カプセルの形態と して 製剤。
7 . 非イオ ン性界面活性剤がポ リ オキシエチ レ ン硬化ヒマ シ油、 ポ リ オキシエチ レ ンポ リ オキシプロ ピ レ ング リ コ一 ル、 ポ リ ソルベー ト、 ラ ウ ロマ ク ロゴールから選択される 1 個以上の化合物である請求項 5 の組成物。
8 . 低級多価アルコール脂肪酸エステル類がヒマシ油、 中 鎖脂肪酸 ト リ グ リ セ リ ド、 酢酸モノ グ リ セ リ ドから選択さ れる化合物である請求項 7 の組成物。
9 . 請求項 2 のフルタ ミ ド組成物が更に、 補助剤と してポ リ 低級アルキ レ ン グ リ コール、 水溶性セルロース誘導体、 クェ ン酸 ト リ ェチルまたはポ リ ビニル ピロ リ ドンを含むこ とを特徴とする請求項 2 の組成物。
1 0 . フルタ ミ ド 1 部に対して、 非イ オ ン性界面活性剤 0 . 5 〜 1 0 部及びグ リ セ リ ン脂肪酸エステル類 0 . 3 〜 1 5 部よ りなる フル夕 ミ ド組成物。
1 1 . フルタ ミ ド 1 部に対して、 非イ オ ン性界面活性剤 0 . 2 〜 7部、 グ リ セ リ ン脂肪酸エステル類 0 . 5 〜 1 0 部 及び補助剤 0 . 1 〜 3 部よ り なる フルタ ミ ド組成物。
1 2 . 組成物全量に対 して、 フルタ ミ ド 6 〜 3 0 W/W% 担体と して非イ オ ン界面活性剤 1 0 〜 8 7 W Z W %及びグ リ セ リ ン脂肪酸エステル類 7 〜 8 3 WZW%または、 補助 剤 7 〜 3 0 W Z W %からなる フルタ ミ ド組成物。
1 3 . 組成物全量に対して、 フルタ ミ ド 8 〜 2 5 WZW% 非イ オ ン性界面活性剤 1 2 〜 7 3 W / W 、 グ リ セ リ ン脂 肪酸エステル 1 5 〜 7 5 WZW%及び補助剤 5 〜 2 5 W/ W%からなる フルタ ミ ド組成物。
1 4 . ( 1 ) フルタ ミ ド 6 〜 1 5 W/W%
( 2 ) ( a ) 3 0 °Cにおいて固体も し く は半固体状非ノォ ン性界面活性剤又は、 ( b ) 該固体も し く は半固体状非ィ ォン性界面活性剤が少な く と も 5 0 WZW%と残部液状非 ィォン性界面活性剤との混合非ィォン界面活性剤 4 0 〜 7 O WZW^および
( 3 ) ヒマシ油又は中鎖脂肪酸 ト リ グリ セ リ ド 1 5 〜 5 4 WZW%
からなる請求項 5 の組成物。
1 5 .
( 1 ) フルタ ミ ド 1 0 〜 3 0 WZW%
( 2 ) 3 0 °Cにおいて液状のポ リ オキシエチ レ ン硬化ヒマ シ油 1 C! 〜 4 0 W Z W %
( 3 ) ヒマシ油又は中鎖脂肪酸 ト リ グリ セ リ ド 3 0 〜 6 0 W / W %
( 4 ) 補助剤 5 〜 2 0 WZW%
からなる請求項 9 の組成物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP19402695 | 1995-07-07 | ||
JP7/194026 | 1995-07-07 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
WO1997002815A1 true WO1997002815A1 (fr) | 1997-01-30 |
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PCT/JP1996/001856 WO1997002815A1 (fr) | 1995-07-07 | 1996-07-04 | Composition de flutamide |
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Country | Link |
---|---|
WO (1) | WO1997002815A1 (ja) |
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1996
- 1996-07-04 WO PCT/JP1996/001856 patent/WO1997002815A1/ja active Application Filing
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