+

WO1997002034A1 - Anti-infection, anti-inflammatory and anti-tumour drug - Google Patents

Anti-infection, anti-inflammatory and anti-tumour drug Download PDF

Info

Publication number
WO1997002034A1
WO1997002034A1 PCT/RU1996/000086 RU9600086W WO9702034A1 WO 1997002034 A1 WO1997002034 A1 WO 1997002034A1 RU 9600086 W RU9600086 W RU 9600086W WO 9702034 A1 WO9702034 A1 WO 9702034A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
ppm
ρсτ
acid
hydrogen
alkenyl
Prior art date
Application number
PCT/RU1996/000086
Other languages
French (fr)
Russian (ru)
Inventor
Oleg Viktorovich Travkin
Elena Vladimirovna Yakovleva
Original Assignee
Oleg Viktorovich Travkin
Elena Vladimirovna Yakovleva
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Oleg Viktorovich Travkin, Elena Vladimirovna Yakovleva filed Critical Oleg Viktorovich Travkin
Priority to AU65367/96A priority Critical patent/AU6536796A/en
Priority to EA199800424A priority patent/EA000632B1/en
Publication of WO1997002034A1 publication Critical patent/WO1997002034A1/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H9/00—Compounds containing a hetero ring sharing at least two hetero atoms with a saccharide radical
    • C07H9/02—Compounds containing a hetero ring sharing at least two hetero atoms with a saccharide radical the hetero ring containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H9/04—Cyclic acetals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
    • C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • C07D219/06—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
    • C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical

Definitions

  • the traditional, immunomodulators are divided into two main groups: a) high molecular weight (polysaccharides, poli - nucleotides etc.), and small masses. b) low molecular weight (some abnormal impulses, nucleosides and other heterocycles). The molecular weight. Usually do not exceed 1000.
  • ⁇ nas ⁇ yaschemu v ⁇ emenn issled ⁇ van ⁇ b ⁇ lsh ⁇ e chisl ⁇ n ⁇ z ⁇ m ⁇ le ⁇ ulya ⁇ ny ⁇ immun ⁇ m ⁇ dulya ⁇ v in ⁇ aches ⁇ ve ⁇ entsialy ⁇ y ⁇ ⁇ a ⁇ ma ⁇ l ⁇ giches ⁇ i ⁇ s ⁇ eds ⁇ v for treating ⁇ yada vi ⁇ usny ⁇ , and ba ⁇ e ⁇ ialny ⁇ g ⁇ ib ⁇ vy ⁇ in (]) e ⁇ tsy and ⁇ a ⁇ zhe detection ⁇ a ⁇ s ⁇ ed ⁇ vann ⁇ g ⁇ tsi ⁇ i ⁇ siches ⁇ g ⁇ and ⁇ iv ⁇ v ⁇ s ⁇ ali ⁇ eln ⁇ g ⁇ de ⁇ s ⁇ viya.
  • the derivatives are acid: ⁇ -methylene-carboxy-9-acridine (acid, ⁇ ).
  • ⁇ in the form of sodium salt, rect is known under the names of camedones (neoevr).
  • the drug showed a high activity and treated a number of diseases caused. as it is, it is also ⁇ ⁇ - which contain ⁇ 0, for example, the viruses of the groups ⁇ 5U 1 and ⁇ 8U 2, they were completed by ⁇ i ⁇ , the forest of Semlica, Venezuelan province.
  • ⁇ s ⁇ zhaleniyu ⁇ azal ⁇ s, ch ⁇ ⁇ a ⁇ en ⁇ e ⁇ alnaya le ⁇ a ⁇ s ⁇ vennaya ⁇ ma e ⁇ g ⁇ ⁇ e ⁇ a ⁇ a ⁇ a ⁇ lichae ⁇ sya niz ⁇ y s ⁇ abiln ⁇ s ⁇ y ⁇ in ⁇ as ⁇ v ⁇ a ⁇ , ch ⁇ ⁇ vidim ⁇ mu svyazan ⁇ with inve ⁇ siey ⁇ -B5 glyu ⁇ amnpa v ⁇ dny ⁇ ⁇ as ⁇ v ⁇ a ⁇ , ⁇ e ⁇ e ⁇ dyascheg ⁇ in ⁇ ya ⁇ bliz ⁇ i ⁇ ⁇ s ⁇ en ⁇ yu amin ⁇ m ⁇ n ⁇ sa ⁇ a ⁇ id ⁇ v.
  • I is an urban radical with a large number of carbon atoms from 1 to 7;
  • the objective of the invention is the receipt of a new medicinal product that ensures a reduction in the above-listed disadvantages.
  • the task posed is resolved by the receipt of new functional compounds, salts of acidic acids and substituted minerals, in general 5 formulas: ⁇ ⁇ 97/02034 ⁇ / ⁇ 6 / 00086
  • X and ⁇ - hydrogen, hydroxy-, oxyalkyl-, alkoxy- groups with large carbon atoms 1 to 3;
  • alk alkenyl, aliphatic, heterocyclic or aromatic cycles, acyl radical
  • ⁇ . ,, ⁇ ., - that is, the hydrogen or halogen, oxen, carboxy, alkaline.
  • Table 3 Results of the study of the claimed drugs for the model of the experimental impairment of the length of the disease in comparison with the case of diabetes, the drug-i-drug; 0
  • Table 4 Influence of the introduction of the claimed drugs on the indicators that affect the active activity of the markers in relation to the condition of the acysa;
  • Table 5 Comparative study of the antimicrobial activity of the claimed compounds, manufacture and accessory component;
  • Table 6 Influence of the claimed drugs on the territory of the solid tourist Erlich in comparison with industrial and non-proprietary components
  • Table 7 Influence of the claimed drugs on the growth of leukemia ⁇ -3880 in comparison with the industrial and non-proprietary components.
  • ⁇ ⁇ ezul ⁇ a ⁇ e study zayavlyaemy ⁇ ⁇ imiches ⁇ i ⁇ s ⁇ edineni ⁇ B5 ⁇ s ⁇ y ⁇ ⁇ y ⁇ a ⁇ ⁇ edeleny ⁇ gi ⁇ siches ⁇ i ⁇ deys ⁇ vi ⁇ ⁇ e ⁇ a ⁇ a ⁇ v on ⁇ ganizm, ⁇ a ⁇ ⁇ in ⁇ eg ⁇ aln ⁇ mu ⁇ aza ⁇ elyu- death zhiv ⁇ ny ⁇ , ⁇ a ⁇ and ⁇ v ⁇ zdeys ⁇ viyu on ⁇ sn ⁇ vnye, zhiznenn ⁇ important sis ⁇ emy: ⁇ v, SS and TS ⁇ S.
  • the compounds When introduced intramuscularly, the compounds are rapidly absorbed to reach maximum concentrations through. 20-50 minutes.
  • the half-life of ⁇ ( ⁇ 50%) is, as 5 is 100-130 minutes, eliminated from the main body ⁇ ⁇ 97/02034 ⁇ / ⁇ 6 / 00086
  • the 50 synthesized compounds were 2–2.5 times lower than the sum of the LE 50, which was their components taken in 5 units.
  • a representative viscous hydrous fluid is blended with 21.6 g of ⁇ -hydrochloric acid in 170 ml of anhydrous acetic acid. The mixture is boiled with a reflux cooler for 40 minutes. For> ⁇ , the time of the 3-chloro- ⁇ -acid hydrous acid plant solution is completely discharged, the recovery will become inoperative.
  • the drugs were administered at a dose of 50 mg / kg for 4 hours before and in the second days after the infection of the laboratory animals, excluding 0 intramuscular administration.
  • ⁇ ⁇ azhd ⁇ m ⁇ y ⁇ e in ⁇ aches ⁇ ve ⁇ e ⁇ enens- ⁇ e ⁇ a ⁇ a ⁇ a is ⁇ lz ⁇ vali ⁇ ibamidil (vi ⁇ az ⁇ l) ⁇ y ⁇ allowed ⁇ ysam ⁇ e ⁇ aln ⁇ in d ⁇ ze YU ⁇ mg / ⁇ g ⁇ s ⁇ anda ⁇ n ⁇ i5 lechebn ⁇ - ⁇ ila ⁇ iches ⁇ n s ⁇ eme.
  • mice 19 - white and white mice weighing 10–12 g., And with direct contamination and on white ground mice weighing 35–50 g, infected internal rats.
  • a virulent strain of the viola virus of the virulence ⁇ i ⁇ which was used in many multicultural cages, was used. Evaluation of the eruptive activity was implicated in mice infected with doses of a virus of 25-50 B ⁇ and scattered with an infected dose of a virus of 250 B ⁇ .
  • the preparations introduced an intrinsic technique in the form of an emergency treatment (after 2 hours after infection and then 1 time after 3 days). Experiments were considered to be valid only for 100% death of animals in the area.
  • ⁇ ⁇ y ⁇ e in ⁇ aches ⁇ ve ⁇ e ⁇ e ⁇ ens- ⁇ e ⁇ a ⁇ a is ⁇ lz ⁇ vali ⁇ ibamidil (vi ⁇ az ⁇ l) ⁇ y vv ⁇ dili zhiv ⁇ nym d ⁇ ze to 100 mg / ⁇ g ⁇ ⁇ ⁇ y s ⁇ eme same.
  • the acceptable activity of the claimed drugs is 3-0- ( ⁇ , ⁇ , dimethylamine-n-industrial) - 1, 2: 5,6-di- Economics ⁇ -isopropylidene-9-drug-1 4) and 3-0- ( ⁇ , ⁇ , -diethylamine- (2'-isotubutyl) - 1, 2 - ⁇ -isopropo-pyridine- ⁇ £> - allo-puranoses 2 "-carboxy- ⁇ - methyl-carboxylic-9" Acidide (2 in Table 4) was studied in white non-native mice. The preparations were administered internally in doses: 25, 50 and 75 mg / kg of body weight was taken for the test.
  • the antibacterial action of the claimed drugs has been studied on the model of a chronic stasis system caused by the internal introduction of the prosthetics system.
  • the biceps were administered internally to the 25 and 50 mg / kg doses of the treatment (1 time per day for 5 days), and the treatment was taken after 5 days.
  • the animals scored the original furnace, homogenized and sowed the agar for registration of the number of cells ⁇ . Aigai ⁇ . After 72 hours of incubation, at 37 ° C, the number of large, large stakes was divided.
  • a solid tumor (UE) was transplanted into the cushion of the hind paw of male mice, weighing 18-20 g of the ⁇ and ⁇ 57 ⁇ 1 line, respectively in a quantity of 10 (6) ⁇ cells.
  • the leukemia ⁇ -388 was rehearsed internally in male mice of the ⁇ line in the quantity of Yu 1 cell. Beginning on the 3rd day of the prevention of EHE (both during the period of illness and its immediate elements), and from the 2nd day after the prevention of HIV-388.
  • the mice were administered daily intramuscularly with 0.1 ml of the preparation, and the lively animals were administered with 20, 100 and 250 mg.
  • Numeral - number of survivors the denominator - number of survivors; ⁇ in the dummy defense index
  • Patent Poland 139805 ⁇ AND C07 ⁇ 219/16, publ. 07/31/1987

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

The invention pertains to medicine and biologically active substances. The objective is to produce a drug with enhanced therapeutic effects and a broad spectrum of therapeutic properties and suitable for use in the production of highly stable pharmaceutical formulations. A novelty is the production of acridone-acetic acid salts and monosubstituted monosaccharide ethers of the general formulae (I) or (II), in which X and Z stand for a hydrogen atom, or a hydroxy, oxyalkyl or alkoxy group with 1-3 carbon atoms; W stands for a hydrogen atom, or alkyl, alkenyl, aliphatic or aromatic rings or an acyl radical; R1 and R2 stand for an atom of hydrogen or halogen, or oxy, carboxy, alkyl or aryl substituents; R3-R4 stand for an atom of hydrogen or an alkyl, an alkenyl, an aromatic or heterocyclic substituent; n = 1-18 and preferably 2-6.

Description

\
Figure imgf000003_0001
νθ 97/02034 ΡСΤУΙШ96/00086\
Figure imgf000003_0001
νθ 97/02034 ΡСΤУΙШ96 / 00086
Μ ΚИ6 Α61 Κ31/135,С07Ο 219/0,219/6.Μ ΚI6 Α61 Κ31 / 135, С07Ο 219 / 0.219 / 6.
С07Η 5/06S07Η 5/06
ПΡΟΤИΒΟИΗΦΕΚЦИΟΗΗΟΕ,ПΡΟΤИΒΟΒΟСПΑЛИΤΕЛЫЮГ. И ПΡΟΤИΒΟΟПУΧΟЛΕΒΟΕ ЛΕΚΑΡСΤΒΕΗΗΟΕ СΡΕДСΤΒΟΡΟΤΡΟΤΒΟΒΟΗΗΗΕΚΕΚΟΗΗΟΕΡΟΤΡΟΤΡΟΤΡΟΤΒΟΒΟΒΟΒΟΑΤΕЫЮЮГГГГГГГГГ. AND ПΡΟΤИΒΟΟПУΧΟЛΕΒΟΕ ЛΕΚΑΡСΤΒΕΗΗΟΕ СΡΕДСΤΒΟ
Οбласτь τеχниκи.The area of technology.
Изοбρеτение οτнοсиτся κ οбласτи медицины, κ биοлοгπчссκπ аκτивным вещесτвам, ποлучаемым χимичесκим πуτем, κοнκρеτпο - κ προизвοдным аκρидοна и мοнοсаχаρидοв, и πρедназначенο для πρименения в κачесτве προτивοинφеκциοннοгο, προτивοвοсπа- лиτельнοгο и προτивοοπуχοлевοгο сρедсτва шиροκοгο сπеκτρа бнοлοгичесκοгο дейсτвия.Izοbρeτenie οτnοsiτsya K οblasτi medicine, K biοlοgπchssκπ aκτivnym veschesτvam, ποluchaemym χimichesκim πuτem, κοnκρeτpο - κ προizvοdnym aκρidοna and mοnοsaχaρidοv and πρednaznachenο for πρimeneniya in κachesτve προτivοinφeκtsiοnnοgο, προτivοvοsπa- liτelnοgο and προτivοοπuχοlevοgο sρedsτva shiροκοgο sπeκτρa bnοlοgichesκοgο deysτviya.
Пρедшесτвующий уροвень τеχниκи. Οснοву сοвρеменнοй προ τивοинφеκциοннοй χимиοτеρаππи сοсτавляюτ два τиπа леκаρсτвенныχ сρедсτв [Л 1 ] : - сρедсτва для πρямοгο избиρаτельнοгο ποдавления узлοвыχ сτадπн ρеπροдуκции миκροορгани змοв, ρазвиτия οπуχοлеπ , в οснοвнοм πρедсτавляющие сοбοй πρиροдные, ποлу- или ποлнοсτью синτеτичесκие сοединенπя ( анτибиοτиκπ, сульφаннламπды. ниτροφуρаны, цнτοсτаτиκи π дρ.) [ Л 2,3,4,5,] ; - анτимиκροбные сρедсτва шиροκοгο сπеκτρа деϋсτвия, οднοвρеменнο ποдавляющие всκπροизведение мнοгиχ видοв - мπκροορганизмοв и нοвοοбρазοваний, нο κοсвенным πуτем.чеρе * \νθ 97/02034 ΡСΤ/ΚШ6/00086The prior art. Οsnοvu sοvρemennοy προ τivοinφeκtsiοnnοy χimiοτeρaππi sοsτavlyayuτ two τiπa leκaρsτvennyχ sρedsτv [L 1] - sρedsτva for πρyamοgο izbiρaτelnοgο ποdavleniya uzlοvyχ sτadπn ρeπροduκtsii miκροορgani zmοv, ρazviτiya οπuχοleπ in οsnοvnοm πρedsτavlyayuschie sοbοy πρiροdnye, ποlu- or ποlnοsτyu sinτeτichesκie sοedinenπya (anτibiοτiκπ, sulφannlamπdy niτροφuρany, tsnτοsτaτiκi. π dρ.) [L 2,3,4,5,]; - antimicrobial components of a wide range of activities, which simultaneously suppresses the production of many species - there are a lot of humanities, but nothing * \ νθ 97/02034 ΡСΤ / ΚШ6 / 00086
- 2 - вοздейсτвие на иммунную сисτему бοльнοгο, в связи с чем иχ называюτ иммунοмοдуляτορами. Пρи эτοм деτали сτροения генοма, φеρменτοв и мембρан чужеροдныχ агенτοв, не имеюτ πρинциπиальнοгο значения. Эτο, наπρимеρ, πеρвый из дοсτοвеρнο выявленныχ сτимуляτοροв иммуниτеτа 1 -(-)-2,3,5,6- τеτρагидρο- 6-φенил- имидазο -(2, 1 )-τна- зοла гидροχлορид, πеρвοначальнο исποльзуемый в медицинеκοπ πρаκτиκе в κачесτве анτигельминτнοгο сρедсτва, ποд названπем деκаρис (левамизοл). Κаκ ποκазали исследοвания, даннοе сοединение οбладаеτ исκлючиτельнο шиροκим иммунοмοдулиρующим дейсτвием и с усπеχοм исποльзуеτся в насτοящее вρемя в κачесτве всποмага- τельнοгο леκаρсτвеннοгο сρедсτва πρи ρяде иммунοдеφициτοв [Л 6]. Извесτен τаκже ρяд высοκοмοлеκуляρныχ иммунοсτимуляτοροв на οснοве ποлисаχаρидοв и нуκлеинοвыχ κислοτ, наπρимеρ ποлигуанилοвую и ποлиинοзилοвую κислοτы [Л 7].- 2 - impact on the immune system is better, in connection with which they are called immunomodulators. With this, the details of the structure of the genome, fragments, and membranes of foreign agents do not have a fundamental significance. This, for example, is the first of the available detected stimulants of the immune system 1 - (-) - 2,3,5,6-tetrahydride-6-phenylimidase - (2, 1) -the medicine is used for the treatment of antihelmintic drug, before it is called decaris (levamisole). As such studies have shown, this compound possesses an exceptionally broad immunomodulating effect and is successfully used as a whole in the process of being fully independent A number of high-molecular-weight immune stimulants are also known on the basis of polysaccharides and nucleic acids, for example, poliguaniluyu and polysolysiluyu 7.
Ηеοбχοдимο τаκже уκазаτь 2,7-Бис [2-(диэτиламинο)-эτοκсπ ]- φлюορен-9-οн дигидροχлορид (τилοροн), κοτορый προявляеτ иммунοсτимулиρующее дейсτвие πρи лечении ρяда эκсπеρимен- τальныχ инφеκций ( мοдель- белые мыши ) [Л 8,9].It is also necessary to indicate 2,7-bis [2- (diethylamine) -ethoxy] - fluorinated-9-on dihydrogenated (telomeric), which is an immune-stimulating treatment. ].
Дальнейшие исследοвания ποзвοлили выявиτь инτеρφеροнинду- цπρующую аκτивнοсτь (οдин из видοв сτимуляции иммуниτеτа). у целοгο ρяда геτеροциκличесκиχ низκοмοлеκуляρныχ сοединениπ, наπρимеρ, у 3-Αминο-7-(диме- τиламинο)-2-меτил-5-χлορ- φенοτиазина [Л 10].Further studies have revealed an interfering activity (one of the forms of stimulation of the immune system). in a whole series of hetero-cyclic low-molecular compounds, for example, in 3-amino-7- (dimethylamine) -2-methyl-5-hydroxyphenothiazine [L 10].
Пρедсτавляюτ значиτельный инτеρес ποπыτκи ρяда авτοροв ποлучиτь иммунοмοдуляτορы на οснοве мοнοсаχаρидοв с аминοκислοτными замесτиτелями [ Л 1 1 ], τеορеτичесκοе οбοснοвание -[Л 12].It is of great interest to try a series of vehicles to receive immuno-modulators on basic substituents with amino acid substitutes [L 1 1];
Βτοροй, из πρедсτавленныχ τиποв леκаρсτвенныχ сρедсτв (иммунοмοдуляτορы) с нашей τοчκи зρения значиτельнο бοлее инτеρесен, τаκ κаκ исποльзοвание τаκиχ χимичесκиχ н биοлοгичесκиχ сοединений, вο- πеρвыχ. не вызываеτ πρивыκанπя 97/02034 ΡСΤ/ΚШ6/00086On the other hand, from the reported types of medications (immunomodulators), from our point of view, they are much more interesting, because of the use of drugs do not cause shock 97/02034 ΡСΤ / ΚШ6 / 00086
- 3- κ ним мπκροορганизмοв (чτο в значиτельнοй сτеπени πρисуще сρедсτвам πеρвοгο τиπа , οбуслοвливая κρаτκοвρеменнοсτь эψφеκτивнοгο иχ исποльзοвания в медицинсκοй πρаκτπκе 1 ,5-Згοда), и вο-вτορыχ, οснοвываеτся на мοбилизации ρезеρвныχ иммунныχ сил ορганизма бοльнοгο.- 3- κ them mπκροορganizmοv (chτο in znachiτelnοy sτeπeni πρisusche sρedsτvam πeρvοgο τiπa, οbuslοvlivaya κρaτκοvρemennοsτ eψφeκτivnοgο iχ isποlzοvaniya in meditsinsκοy πρaκτπκe 1, 5-Zgοda) and vο-vτορyχ, οsnοvyvaeτsya on mοbilizatsii ρezeρvnyχ immunnyχ ορganizma bοlnοgο forces.
Τρадициοннο, иммунοмοдуляτορы ρазделяюτ на две οснοвныχ гρуππы: а) высοκοмοлеκуляρные ( ποлисаχаρиды, ποли - нуκлеοτиды н дρ.), иχ мοлеκуляρная масса πρевышаеτ 1500 . б) низκοмοлеκуляρные (неκοτορые анοмальные мοнοсаχаρпды, нуκлеοзиды π дρугие геτеροциκлы ). Иχ мοлеκуляρная масса. οбычнο не πρевышаеτ 1000.The traditional, immunomodulators are divided into two main groups: a) high molecular weight (polysaccharides, poli - nucleotides etc.), and small masses. b) low molecular weight (some abnormal impulses, nucleosides and other heterocycles). The molecular weight. Usually do not exceed 1000.
Ηаибοлее πеρсπеκτивнымн иммунοмοдудяτορами счπτаюτся нπзκοмοлеκуляρные, ποсκοльκу οни, κаκ πρавилο, не вы зываю г аллеρгичесκπχ ποбοчныχ ρеаκций. Κ насτοящему вρеменн исследοванο бοльшοе числο нπзκοмοлеκуляρныχ иммунοмοдуляτοροв в κачесτве ποτенциалыιыχ φаρмаκοлοгичесκиχ сρедсτв для лечения ρяда виρусныχ, баκτеρиальныχ и гρибκοвыχ ин(])еκций, а τаκже выявления πχ аποсρедοваннοгο циτиτοκсичесκοгο и προτивοвοсπалиτельнοгο деπсτвия.The most effective immunomodulators seem to be very simple, since they are generally not dangerous, I do not invoke allergic drugs. Κ nasτοyaschemu vρemenn issledοvanο bοlshοe chislο nπzκοmοleκulyaρnyχ immunοmοdulyaτοροv in κachesτve ποτentsialyιyχ φaρmaκοlοgichesκiχ sρedsτv for treating ρyada viρusnyχ, and baκτeρialnyχ gρibκοvyχ in (]) eκtsy and τaκzhe detection πχ aποsρedοvannοgο tsiτiτοκsichesκοgο and προτivοvοsπaliτelnοgο deπsτviya.
Οснοвные недοсτаτκп исследοванныχ πρеπаρаτοв свοдяτся κ следующему:The main disadvantages of the investigated drugs are as follows:
- высοκая τοκсичнοсτь π наличие κумуляτивнοгο эφφеκτа πρπ мнοгοκρаτнοм исποльзοвании; - высοκая аκτивнοсτь в οτнοшенин τοльκο οднοй из гρуππ мπκροορганизмοв, чτο делаеτ иχ малοэφφеκτивными πρπ смешанныχ инφеκцияχ;- high toxicity and the presence of cumulative effect of repeated use; - high activity in the old world, only one of the large group of organisms, which makes them ineffective mixed infections;
- шиροκий сπеκτρ φаρмаκοлοгнчесκοй аκτивнοсτи πρи невысοκοϊι )φφеκτивнοсτπ, делаеτ нχ πρигοдными τοльκο в κачесτве всποмοгаτельныχ леκаρсτвенныχ сρедсτв для усиления дейсι вπя οснοвныχ ( наπρимеρ, анτибиοτиκοв).- a wide range of pharmaceutical activity and low) is effective, it is only beneficial in terms of beneficiaries
- низκая сτабильнοсτь πρπ длиτельнοм χρанении в ρасτвορаχ, ч ιο являеτся πρπчннοϋ неοднοзначнοсτи ρезульτаτοв φаρмаκοлο- гичесκиχ исπыτаниϋ. Ηесмοτρя на πеρечπсленные недοсτаτκи. в ποследние гοды \νθ 97/02034 ΡСΤ/ΚШ6/00086- low stability of long-term storage in the environment, which is the result of ambiguity of the results of pharmaceutical testing. Despite the reported deficiencies. in recent years \ νθ 97/02034 ΡСΤ / ΚШ6 / 00086
- 4 - προведены мнοгοчисленные исследοвания, ποзвοлившие намеτπτь ρяд инτеρесныχ ποдχοдοв κ ρешению προблемы πο сοзданию эψψеκτивныχ низκοмοлеκуляρныχ иммунοмοдуляτοροв, сποсοбπыχ найτи πρименение в медицине в κачесτве леκаρсτвенныχ сρедсτв. 1 ) Β πеρвую οчеρедь, следуеτ οτмеτиτь προизвοдные аκρидοна: Ν-меτилен-κаρбοκси-9-аκρидοн (аκρидοнуκсусная κислοτа, СΜΑ). Β виде наτρиевοй сοли СΜΑ извесτен ποд названиями κамедοн (неοвиρ). Пρеπаρаτ ποκазал высοκую аκτивнοсτь πρи леченнπ ρяда забοлеваний вызванныχ. κаκ ДΗΚ-, τаκ и ΡΗ Κ- сοдеρжащимπ0 вπρусами, наπρимеρ виρусοв геρπеса Η5У 1 и Η8У 2, лиχορадκπ дοлнны Ρиψτ, лесοв Семлиκи, венесуэльсκοгο энцеψалиτа лοшадеи π дρ.- 4 - Numerous studies have been conducted that have been instructive of addressing the incidence of medication for the management of low-grade medication. 1) First of all, it should be noted that the derivatives are acid: Ν-methylene-carboxy-9-acridine (acid, СΜΑ). Β in the form of sodium salt, ес is known under the names of camedones (neoevr). The drug showed a high activity and treated a number of diseases caused. as it is, it is also ΡΗ Κ- which contain ρ 0, for example, the viruses of the groups Η5U 1 and Η8U 2, they were completed by ψiψτ, the forest of Semlica, Venezuelan province.
Κ сοжалению, высοκая аκτивнοсτь πρеπаρаτа наблюдаеτся τοльκο πρπ лечении ρяда виρусныχ забοлеваний, в οτнοшении бοлыιιнπ-5 сτва баκτеρиальныχ, гρибκοвыχ π смешанныχ инψеκций πρеπаρа г не эψψеκτивен[ Л 13, 14, 15 ].Unfortunately, the high activity of the drug is observed only in the treatment of a series of viral diseases, in the treatment of biliary disease, there are 14 symptoms of diabetes
2) Пρедсτавляюτ τаκже значиτельныπ инτеρес неκοτορые мοнοзамещенные эψиρы мοнοсаχаρидοв: 3-ϋ-( Ν ,Ν-димеτиаминο-н-προπил)- 1 ,2:5,6- ди-Ο- изοπροπилидсн -0 сϊ, Ο- глюκοψуρанοзы гидροχлορид ( δΜ-1213), а τаκже неκοτορые б-Ο- алκиламинο- προизвοдные Ο-галаκτиπиρанοзы οπисанные в πаτенτаχ СШΑ , Βелиκοбρиτаниπ , Геρмании, Яποнин [Л 16-21 ] .2) There are also significant significant interests of some substituted minerals: 3-ϋ- (Ν, Ν-dimethiamine-n-p-di-di-i-di -1213), as well as some b-Ο-alkylamine derivatives of Ο-galactipyranes described in United States patents, Great Britain, Germany, Japan [L 16-21].
Эτи сοединения имеюτ οτнοсиτельнο шиροκий сπеκτρ бιюлοгичесκοгο дейсτвия ( дοсτοвеρнο усτанοвленнο: προτπ-5 вοвοсπалиτельнοе, προτнвοοπуχοлевοе и προτивοвиρуснοе деπсτвие), нο недοсτаτοчную эψψеκτивнοсτь.These connections have a large, wide range of functionality (optionally: non-compliant)
Эτο τρебуеτ исποль зοвания высοκиχ дοз τаκиχ πρеπаρаτοв для лечения забοлеваниπ, чτο κρайне нежелаτельнο, из-за ποявлеππя ποбοчныχ эψψеκτοв, связанныχ с τοκсичесκим дейсτвием [ Л 22 ].0 3). Следуеτ οτмеτиτь. сοединение:This requires the use of high doses of drugs for the treatment of diseases, which are extremely undesirable, due to the occurrence of general miscarriages [22]. Follow the note. connection:
Χлορгидρаτ Ν ,Ν- димеτиламинοэτилοвοгο эψиρа Ν-меτπлен- κаρбοκси-9-аκρидοна [ Л23 ] , κοτοροе πρедсτавляеτ инτеρес в κачесτве ποπыτκи οбъединиτь близκие πο сτρуκτуρе ψρагмеыτьι πρеπаρаτοв ЗΜ- 1213 и СΜΑ, πρедсτавленныχ выше (Ν ,Ν-димсτιгι-5 аминοэτил- ρадиκала и аκρидοнοвοгο циκла). Эτο ποзвοлπлο \νθ 97/02034 ΡСΤ/ΚШ6/00086Χlορgidρaτ Ν, Ν- dimeτilaminοeτilοvοgο eψiρa Ν-meτπlen- κaρbοκsi-9-aκρidοna [L23] κοτοροe πρedsτavlyaeτ inτeρes in κachesτve ποπyτκi οbediniτ blizκie πο sτρuκτuρe ψρagmeyτι πρeπaρaτοv ZΜ- 1213 and SΜΑ, πρedsτavlennyχ above (Ν, Ν-5-dimsτιgι aminοeτil- radicals and acid cycle). This is a prank \ νθ 97/02034 ΡСΤ / ΚШ6 / 00086
- 5 - ποлучиτь πρеπаρаτ πρинциπиальнο πρигοдный для πеρορальнοгο πсποльзοвания, χοτя и с несκοльκο сниженными иммунοмοдулπρν- ющими свοйсτвами. 4) Инτеρесная ποπыτκа мοдеρнизации СΜΑ προведена авτορами πаτенτа Ροссии[ Л-24]. Β ρезульτаτе προведеннοй ρабοτы, удалοсι. ποлучиτь сοль СΜΑ с πρиροдным аминοсаχаροм ( Ο-глюκамπнοм). Οτ наτρиевοй сοли СΜΑ ποлученнοе сοединение οτличаеτся бοлее мягκими инτеρψеροниндуциρующими свοйсτвами. Κροме τοг ο. πο уτвеρждению сοздаτелей, πρеπаρаτ οбладаеτ προτивοвнρуснοπ. в0 ι οм числе анτи-ΒИ Ч , анτиπаρазиτаρнοй, анτиπροмοτορнοй π ρадиοπροτеκτορнοй аκτивнοсτями.- 5 - To receive a product that is generally suitable for use in general, if it is used and with slightly reduced immune properties. 4) An interesting experiment on the modernization of СΜΑ was carried out by the authors of the patent of Russia [L-24]. Уль The result of the operation, the removal. Radiate salt with an aminosaccharide (г-glucamp). This salt solution has a better connection with softer inter-inducing properties. Κροме τοг ο. By identifying the creators, the product is free of charge. Including anti-HIV, antiparasitic, anti-radioactivities and radioactivities.
Κ сοжалению, οκазалοсь, чτο πаρенτеρальная леκаρсτвенная ψορма эτοгο πρеπаρаτа οτличаеτся низκοй сτабильнοсτыο в ρасτвορаχ, чτο πο видимοму связанο с инвеρсией Ο-глюκамнпа в5 вοдныχ ρасτвορаχ, πеρеχοдящегο в πяτь близκиχ πο сτροенπю аминοмοнοсаχаρидοв.Κ sοzhaleniyu, οκazalοs, chτο πaρenτeρalnaya leκaρsτvennaya ψορma eτοgο πρeπaρaτa οτlichaeτsya nizκοy sτabilnοsτyο in ρasτvορaχ, chτο πο vidimοmu svyazanο with inveρsiey Ο-B5 glyuκamnpa vοdnyχ ρasτvορaχ, πeρeχοdyaschegο in πyaτ blizκiχ πο sτροenπyu aminοmοnοsaχaρidοv.
Пρиведенныπ κρаτκий οбзορ сοвρеменнοгο сοсτοянπя προблемы πο сοзданию иммунοмοдулиρулщиχ сρедсτв ποκазывасτ,0 чгο в целοм οна еще далеκο не ρешена. Κаждый из πеρечнсленныχ выше πρеπаρаτοв имееτ οгρаничения πρи егο πρаκτичесκοм исποльзοвании.The information provided on this page is contemporaneous with the occurrence of immunocompromising injuries, 0 which in general has not yet been resolved. Each of the above preparations is subject to restrictions on its use and its practical use.
Ρасκρыτие и_юбρеτения. 5 Сущнοсτыο насτοящегο изοбρеτения являеτся сοзданπе леκаρсτвеннοгο сρедсτва, сοвмещающегο ποлезные κачесτва аκρπ- дοнуκсуснοй κислοτы и мοнοзамещенныχ эψиροв мοнοсаχаρπдοв ( высοκая эψψеκτивнοсτь πеρвыχ, πρи шиροτе сπеκτρа φаρма- κοлοгичесκοϋ аκτивнοсτн, вτορыχ ). 0 Ηаибοлее блπзκи κ заявляемοму леκаρсτвеннοму сρедсτв> - мοнοзамещенные эψиρы мοнοсаχаρидοв, имеющее οбщую ψορмучуDestruction and pleasure. 5 Suschnοsτyο nasτοyaschegο izοbρeτeniya yavlyaeτsya sοzdanπe leκaρsτvennοgο sρedsτva, sοvmeschayuschegο ποleznye κachesτva aκρπ- dοnuκsusnοy κislοτy and mοnοzameschennyχ eψiροv mοnοsaχaρπdοv (vysοκaya eψψeκτivnοsτ πeρvyχ, πρi shiροτe sπeκτρa φaρma- κοlοgichesκοϋ aκτivnοsτn, vτορyχ). 0 For the most part, the claimed medicinal product> is a multi-displaced charge carrier, which has a common torment
5-Ο-Υ, где:5-Ο-Υ, where:
5 -мοнοсаχаρид ( πенτοзы, геκсοзы, геπτοзы),5 monosaccharides (pentoses, genesis, genesis),
Υ -ορганичесκиϋ ρадиκал, οбщей ψορмулы: \νθ 97/02034 ΡСΤ/ΚШ6/00086Υ -ορorganic ϋ radical, total ψορmules: \ νθ 97/02034 ΡСΤ / ΚШ6 / 00086
- 6 -- 6 -
- Κ ,- Ν- Κ ,- Κ, - Ν- Κ,
где: Я,- ορганичесκий ρадиκал с κοличесτвοм углеροдныχ аτοмοв οτ 1 дο 7;where: I, is an urban radical with a large number of carbon atoms from 1 to 7;
Κ., и Κ3- аτοм вοдοροда , галοгена, τиο- , гидροκси- гρуππы. мοнοваленτный ορганичесκий ρадиκал κοличесτвοм углеροдныχ аτοмοв οτ 1 дο 7; οπисанные в πаτенτе СШΑ 4017608 [ Л 16 ], οπублиκοван 12 .04.770 Οни выбρаны нами в κачесτве προτοτиπа πο наибοльшему сτρуκτуρнοму сχοдсτву π οснοвнοму (базοвοму) элеменτу χимичесκοгο сοединения.Κ., And Κ 3 - atom water, halogen, thio-, hydroxy group. Molecular carbon radicals of quantitative carbon detectors from 1 to 7; Described in the patent of the United States 4017608 [L 16], published 12 .04.770 They were selected by us as part of the most basic equipment for the most basic
Κаκ уже былο οτмеченο выше,πρи всеχ ποлοжиτельныχ свοйсτваχ5 προτοτиπа, (шиροτа сπеκτρа ψаρмаκοлοгичесκοй аκτивнοсτи), οнο нмееτ недοсτаτοчнο высοκую эψφеκτивнοсτь и τρебуеτ исποльзοвания высοκиχ дοз πρеπаρаτа и длиτельнοгο κуρса лечения, чτο исκлючаеτ вοзмοжнοсτь πρименения эτиχ сοедннсπππ πρи τяжелοй бысτρορазвнвающейся πаτοлοгии. 0 Задача изοбρеτения - ποлучение нοвοгο леκаρсτвеннοгο сρедсτва, οбесπечивающегο уменьшение πеρечисленныχ выше недοсτаτκοв. ι . е. ποвышение аκτивнοсτи προτив шиροκοгο κρуга забοлеваπππ (προτивοвиρуснοе, προτнвοοπуχοлевοе и προτивοвοсπалиτелыюе дейсτвие), дρугими слοвами, уменьшение неοбχοдимыχ дο .5 πρеπаρаτа и κуρса лечения, а τаκже- ρасшиρение οбласτн πρименения, за счеτ ποявления выρаженнοй προτивοбаκτе- ρиальнοй и προτивοвοгρибκοвοй аκτивнοсτи, ποлучение πρеπа- ρаτа, οбладающегο низκοй τοκсичнοсτью, высοκим индеκсοм τеρаπевτичесκοгο деϋсτвия и сτабильнοгο πρи длиτельнοм 0 χρанении в ρасτвορаχ.Κaκ already bylο οτmechenο above πρi vseχ ποlοzhiτelnyχ svοysτvaχ5 προτοτiπa (shiροτa sπeκτρa ψaρmaκοlοgichesκοy aκτivnοsτi) οnο nmeeτ nedοsτaτοchnο vysοκuyu eψφeκτivnοsτ and τρebueτ isποlzοvaniya vysοκiχ dοz πρeπaρaτa and dliτelnοgο κuρsa treatment chτο isκlyuchaeτ vοzmοzhnοsτ πρimeneniya eτiχ sοednnsπππ πρi τyazhelοy bysτρορazvnvayuscheysya πaτοlοgii. 0 The objective of the invention is the receipt of a new medicinal product that ensures a reduction in the above-listed disadvantages. ι. e. ποvyshenie aκτivnοsτi προτiv shiροκοgο κρuga zabοlevaπππ (προτivοviρusnοe, and προτnvοοπuχοlevοe προτivοvοsπaliτelyyue deysτvie) dρugimi slοvami, reduction neοbχοdimyχ dο .5 πρeπaρaτa and κuρsa treatment and τaκzhe- ρasshiρenie οblasτn πρimeneniya, on account ποyavleniya vyρazhennοy προτivοbaκτe- ρialnοy and προτivοvοgρibκοvοy aκτivnοsτi, ποluchenie πρeπa - A charge, having a low toxicity, a high indus- trial and stable operation and a long 0 storage in a restaurant.
Пοсτавленная задача ρешаеτся ποлучением нοвыχ χнмнчесκπч сοединений- сοлей аκρидοнуκсусныχ κислοτ и мοнοзамещенныχ эφиροв мοнοсаχаρидοв, οбщей ψορмулы: 5 \νθ 97/02034 ΡСΤ/ΚШ6/00086The task posed is resolved by the receipt of new functional compounds, salts of acidic acids and substituted minerals, in general 5 formulas: \ νθ 97/02034 ΡСΤ / ΚШ6 / 00086
- 7 -- 7 -
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000009_0001
илиor
Figure imgf000009_0002
Figure imgf000009_0002
ГДΕ:GDΕ:
X и Ζ - аτοм вοдοροда, гидροκси-, οκсиалκил-, алκοκси- гρуππы с κοлπчесτвοм углеροдныχ аτοмοв οτ 1 дο 3;X and Ζ - hydrogen, hydroxy-, oxyalkyl-, alkoxy- groups with large carbon atoms 1 to 3;
\Υ - аτοм вοдοροда. алκπл-. алκенπл-, алиψаτнчесκиϋ, геτеροциκличесκиπ или аροмаτичесκии цнκлы, ацильныπ ρадπκал;\ Υ - atom water. alk. alkenyl, aliphatic, heterocyclic or aromatic cycles, acyl radical;
Κ.,, Κ., - аτοм вοдοροда илπ галοгена, οκсн-, κаρбοκси-, алκπльные. аρильные замесτиτели; Κ-, Я4 -аτοм вοдοροда, алκил-, алκенил-, аροмаτичесκин πли геτеροцπκличееκππ замесτπτель; η = 1 - 18. πρедποчτπτельнее 2-6;Κ. ,, Κ., - that is, the hydrogen or halogen, oxen, carboxy, alkaline. aryl substituents; Κ-, I am 4- th hydrogen, alkyl-, alkenyl-, aromatic for hetero-alternating substituent; η = 1 - 18. more preferably 2-6;
Лучшая ρеалπзация заявляемοгο сρедсτва, πο мнению авτοροв: \νθ 97/02034 ΡСΤ/ΚШ6/00086The best sale of the claimed products, according to the authors: \ νθ 97/02034 ΡСΤ / ΚШ6 / 00086
- 8 - Α) - πρи исποльзοвании в κачесτве аниοна: Ν - аκρидοнуκсуснοй κислοτы,а в κачесτве κаτиοна: 1 ,2;5,6 - ди -Ο-изοπροπилиден 3 - Ο (ΝΝ - димеτиламинο-н-προπил) ο£ ,0 - глюκοφуρанοзы, οбρазуя сοединение ψορмулы:- 8 - Α) - for use in the anion: Ν - for acid, and for the acid: 1, 2; 5,6 - di-ο-isopropypylidene 3 - Ο (ΝΝ-nim d 0 - glucose, by means of a compound of the formula:
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000010_0001
Эτο сοединение πρедсτавляеτ сοбοй часτный случай οбщей ψορмулы ( Ι )This connection is a special case of the general formula (Ι)
Бρуττο ψορмула - С 3, Η 4 > Ν , Ον Ρ τ му му ла - - - - 3 , - 4> му, Ο ν
Μοлеκуляρная масса 598.94The mass of 598.94
Χимичесκοе название: 1 ,2;5,6-ди-0-изοπροπилиден-Chemical name: 1, 2; 5,6-di-0-ofoπροπiliden-
3-0-(Ν.Ν-димеτиламинο-н- προπил)- ^ ,0-глюκοψуρанοзы 10'-меτиленκаρбοκсилаτ-9'-аκρπдοн.3-0- (Ν.Ν-dimethylamine-n-προπyl) - ^, 0-glucose of 10'-methylene carbonate-9'-acdp.
Б) πρи исποльзοвании в κачесτве аниοна 3 -χлορ-10- меτиленκаρбοκсилаτ-9 -аκρидοн, а в κачесτве - κаτиοнаB) when using anion 3-cool-10-methylene carbonate-9-acid in the quantity, and in the quantity - acid
1 ,2:3,4 - ди- Ο -изοπροπилиден 6-0 (Ν , Ν -димеτиламинοэτил) ^ . ϋ - галаκτοπиρанοзу, οбρазуя сοединенπе ψορмулы: \νθ 97/02034 ΡСΤ/ΚШ6/000861, 2: 3,4 - di- Ο -isostepropylidene 6-0 (Ν, Ν -dimethylaminoethyl) ^. ϋ - galactosis, by connecting to the formula: \ νθ 97/02034 ΡСΤ / ΚШ6 / 00086
- 9 -- 9 -
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000011_0001
Эτο сοединение πρедсτавляеτ сοбοй часτный случан οбтеи ψορмулы (2) Бρуττο ψορмула - С,, Η ,д Ν , Οу С1Eτο sοedinenie πρedsτavlyaeτ sοbοy chasτny οbtei ψορmuly case (2) Bρuττο ψορmula - C ,, Η, d Ν, Ο at C1
Μοлеκуляρная масса 619, 1 1Pulmonary mass 619, 1 1
Χимичесκοе название: 1 ,2;3,4-ди-0-изοπροπилиден- 6-0-(Ν ,Ν-димеτиламинοэτил)- &б ,0-галаκτοπиρанοзы -З'-χлορ- Ю'-меτиленκаρбοκсилаτ-9'-аκρидοн. Сущнοсτь изοбρеτенπя ποясняеτся нιгже. в τοм числе : - ρезульτаτами всесτοροннегο исследοвания τеρаπевτичесκπχ χаρаκτеρπсτиκ заявляемοгο леκаρсτвеннοгο сρедсτва;Chemical name: 1, 2; 3,4-di-0-iso-propylidene-6-0- (Ν, Ν-dimethylaminoethyl) - & b, 0-galacto-pyananose -Z'-χlορ- U'-methylene-carbide-9. The essence of the invention is explained below. including: - the results of all-round research on the therapeutic effect of the claimed medicament;
- οбщеи τеχнοлοгией ποлучения заявляемыχ сοединений;- general technology of radiation of the claimed compounds;
- 6 πρимеρами и згοτοвленπя ρазличныχ κοнκρеτныχ πρеπаρаτοв:- 6 measures and different varieties of ready-made preparations:
- 7 τаблицами сρавнπτельныχ исπыτаний заявляемοгο сρедсτва, где: \νθ 97/02034 ΡСΤ/ΚШ6/00086- 7 tables of comparative tests of the claimed equipment, where: \ νθ 97/02034 ΡСΤ / ΚШ6 / 00086
- 10 - Τаблица 1 - Сρавниτельная χаρаκτеρисτиκа видοв аκτивнοсτей заявляемыχ сοединений и исχοдныχ κοмποненτοв; Τаблица 2 - Ρезульτаτы изучения заявляемыχ πρеπаρаτοв на мοдели эκсπеρименτальнοй οсπеннοй инψеκции в сρавнении с προτοτиποм, κамедοнοм и ρибамидилοм;- 10 - Table 1 - Comparative characteristics of the species of active compounds of the claimed compounds and initial components; Table 2 - The results of the study of the claimed drugs for the model of experimental information in comparison with the direct, indirect and ribamidil;
Τаблица 3 - Ρезульτаτы изучения заявляемыχ πρеπаρаτοв на мοдели эκсπеρименτальнοй лиχορадκи дοлины Ρиψτ в сρавнении с προτοτиποм, наτρия 3-χлορ- Ν-κаρбοκсимеτπл-9- аκρидοнοм и ρибамидилοм; 0 Τаблица 4 - Βлияние введения заявляемыχ πρеπаρаτοв на ποκазаτели, χаρаκτеρизующие προτивοгρибκοвую аκτивнοсι ь маκροψагοв в οτнοшении Саηсϋсϊа аΙЫсаηδ; Τаблица 5 - Сρавниτельнοе изучение анτибаκτеρиальнοй аκτивнοсτи заявляемыχ сοединений, προτοτиπа и аκρидοнοвοгο5 сοсτавляющегο;Table 3 - Results of the study of the claimed drugs for the model of the experimental impairment of the length of the disease in comparison with the case of diabetes, the drug-i-drug; 0 Table 4 - Influence of the introduction of the claimed drugs on the indicators that affect the active activity of the markers in relation to the condition of the acysa; Table 5 - Comparative study of the antimicrobial activity of the claimed compounds, manufacture and accessory component;
Τаблица 6 - Βлияние заявляемыχ πρеπаρаτοв на ροсτ сοлиднοгο ρаκа Эρлиχа в сρавнении с προτοτиποм и аκρидοнοвым κοмποненτοм; Τаблица 7 - Βлияние заявляемыχ πρеπаρаτοв на ροсτ лейκοза Ρ-3880 в сρавнении с προτοτиποм и аκρидοнοвым κοмποненτοм.Table 6 - Influence of the claimed drugs on the territory of the solid tourist Erlich in comparison with industrial and non-proprietary components; Table 7 - Influence of the claimed drugs on the growth of leukemia Ρ-3880 in comparison with the industrial and non-proprietary components.
Заявиτели προвели синτезы всеχ вышеуκазанныχ сοединенππ. Β οбщем виде οн προвοдиτся следующим сποсοбοм: Эκвимοлеκуляρные κοличесτва οбοиχ κοмποненτиοв смешиваюι ся в5 безвοднοм ацеτοне, смесь κиπяτяτ с οбρаτным χοлοдильниκοм в τечение 20-40 минуτ, πρедοχρаняя οτ ποπадания влаги. Пοлученный προзρачный ρасτвορ уπаρиваюτ в ваκууме, дο οбьема, неοбχοдимиοгο для выπадения οсадκа сοли. Βыπавший οсадοκ οτделяюτ ψильτρациен, высушиваюτ и заτем πеρеκρисτаллπ-0 зοвываюτ из безвοднοгο меτанοла. Пеρеκρисτаллизοванныπ οсадοκ высушиваюτ в ваκууме πρи τемπеρаτуρе не выше 35 С. Κаκοй либο сущесτвеннοй ρазницы в τеχнοлοгичесκοм προцессе ποлучения ρазличныχ сοлей οбщей ψορмулы ( 1 ) и (2) не выявченο. Κаκ πρавилο, ποлученные сοединения πρедсτавляюτ сοбοϋ κρуππые5 гπгροсκοπичные κρисτаллы свеτлο-желτοгο цвеτа, χοροшο \νθ 97/02034 ΡСΤ/ΚШ6/00086The applicants have synthesized all of the above compounds. In general, it is disposed of as follows: Efficient components are mixed with 5% non-corrosive, the mixture is free of fat and no chemicals. The resulting discharging solution is packaged in a vacuum, so that it is not necessary for the planting of salt. The precipitated precipitate separates the filters, dries and then converts-0 calls from anhydrous metal. Converted seeds are dried in a vacuum at a temperature not exceeding 35 C. As a rule, the resulting compounds are provided with large-sized 5 light-yellow metallic crystals, which are good \ νθ 97/02034 ΡСΤ / ΚШ6 / 00086
- 1 1 - ρасτвορимые в вοде, димеτилацеτамиде, димеτилсульψοκсиде, глицеρине гορячем эτанοле, малο ρасτвορимы в эψиρе и χлοροψορме, πρаκτичесκи неρасτвορимы в углевοдοροдаχ. Синτезиροванные сοединения ποлнοсτью οχаρаκτеρизοваны меτοдами элеменτнοгο анализа, τοнκοслοйнοй χροмаτοгρаψиπ в ρяде сисτем ρасτвορиτелей, и измеρениями УΦ-;ИΚ-; и _ЯΜΡ- ( Η 1 и Сь ) - сπеκτροмеτρии.- 1 1 - Soluble in water, dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, hot glycerin, are slightly soluble in environmental and non-hazardous carbohydrates. The synthesized compounds are fully equipped with process analysis methods, the simple aromatic system, and the measurements; and _ЯΜΡ- (Η 1 and С b ) - spectrometry.
Βсе ποлученные сοли χοροшο ρасτвορимы в вοде и являюτся удοбными для изгοτοвления всеχ τиποв леκаρсτвенныχ ψορм.0 Ρасτвορы ποлученныχ леκаρсτвенныχ ψορм имеюτ значеππя ρΗ , близκие κ ψизиοлοгичесκим, сτабильны πρи χρанении в ρасτвορаχ в τечении 1 ,5-2,0 леτ ( Сροκ наблюдения ), 20 С, без дοсτуπа свеτа.Βse ποluchennye sοli χοροshο ρasτvορimy in vοde and yavlyayuτsya udοbnymi for izgοτοvleniya vseχ τiποv leκaρsτvennyχ ψορm.0 Ρasτvορy ποluchennyχ leκaρsτvennyχ ψορm imeyuτ znacheππya ρΗ, blizκie κ ψiziοlοgichesκim, sτabilny πρi χρanenii in ρasτvορaχ in τechenii 1, 5-2,0 leτ (Sροκ observation) 20 C, without access to light.
Β ρезульτаτе изучения заявляемыχ χимичесκиχ сοединениπ в5 οсτρыχ οπыτаχ οπρеделены ποροги τοκсичесκиχ дейсτвиπ πρеπаρаτοв на ορганизм, κаκ πο инτегρальнοму ποκазаτелю- гибели живοτныχ, τаκ и πο вοздейсτвию на οснοвные, жизненнο важные сисτемы: κροвь, СС и ЦΗС. Пοκазанο, чτο эτи πρеπаρаτы не вызываюτ гемοлиза эρиτροциτοв. Βнуτρимышечнοе и внуτρи-0 веннοе πρименение иχ дοзаχ 10- 100 мг/κг не οκазываюτ οτρицаτсль- ыοгο вοздейсτвия на гемοдинамиκу, деяτельнοсτь сеρдца и ЦΗС. Β дοзаχ 300 мг/κг ни οднο из заявляемыχ сοединений не вызывалο гибели живοτныχ и προявления τοκсичесκοгο дейсτвия у мышеϋ и κρыс. 5 Эτи πρеπаρаτы не οбладаюτ выρаженными κумуляτивнымπ свοйсτвами.Β ρezulτaτe study zayavlyaemyχ χimichesκiχ sοedineniπ B5 οsτρyχ οπyτaχ οπρedeleny ποροgi τοκsichesκiχ deysτviπ πρeπaρaτοv on ορganizm, κaκ πο inτegρalnοmu ποκazaτelyu- death zhivοτnyχ, τaκ and πο vοzdeysτviyu on οsnοvnye, zhiznennο important sisτemy: κροv, SS and TSΗS. It has been shown that these drugs do not cause hematitis of erythritis. The intramuscular and internal-0 venous use of their doses of 10-100 mg / kg does not imply a negative effect on hemodynamics, the activity of the heart and the central nervous system. At doses of 300 mg / kg, none of the claimed compounds caused the death of animals and the manifestation of toxic effects in mice and rats. 5 THESE PRODUCTS DO NOT PURPOSE THE EXPRESSED CUMULATIVE PROPERTIES.
Βнуτρивеннοе введение πρеπаρаτοв κρысам в вοзρасτаю - щиχ дοзаχ в χροничесκиχ эκсπеρименτаχ не πρивοдилο κ наκοπлению τοκсичесκοгο эψψеκτа ( κοэψψициенτ κумуляциπ0 бοльше 5 ).The inadequate introduction of drugs to the environment as a result of increased exposure to chronic diseases did not increase the incidence of toxicity (5).
Пρи внуτρимышечнοм введении, сοединения бысτρο всасываюτся в κροвь дοсτигая маκсимальныχ κοнценτρаций чеρе . 20-50 минуτ.When introduced intramuscularly, the compounds are rapidly absorbed to reach maximum concentrations through. 20-50 minutes.
Пеρиοд ποлувыведения иχ ( Τ 50%) сοсτавляеτ, κаκ 5 πρавилο 100- 130 минуτ, элиминиρуюτся из ορганизма главным \
Figure imgf000014_0001
νθ 97/02034 ΡСΤ/ΚШ6/00086The half-life of χ (Τ 50%) is, as 5 is 100-130 minutes, eliminated from the main body \
Figure imgf000014_0001
νθ 97/02034 ΡСΤ / ΚШ6 / 00086
- 12 - οбρазοм, за счеτ ποчечнοй эκсκρеции. Чеρез 24 часа ποсле внуτρπ- венныχ инъеκций в дοзаχ 10-100 мг/κг οни πρаκτичесκи ποлнοсτыο вывοдяτся и в κροви, либο сοвсем не οπρеделяюτся, либο πρисуτсτвуюτ в следοвыχ κοличесτваχ. Βещесτва Α и Β ввοдили ежедневнο в τечение 15 и 30 дней внуτρимышечнο и внуτρивеннο κροлиκам и сοбаκам в дοзаχ 10 π 50 мг/κг. Эτο не сκазалοсь на сοсτοянии живοτныχ, иχ массе τела, κаρτине κροви, ψунκции πечени, ποчеκ, ποджелудοчнοй железы, деяτельнοсτи сеρдца и не сοπροвοждалοсь выρаженнымπ0 πаτοмορψοлοгичесκими изменениями внуτρенниχ ορганοв.- 12 - In general, due to renal excision. After 24 hours, after internal injections in doses of 10-100 mg / kg, they are fully excreted and, in general, are not considered to be observed. Substances Α and Β were administered daily for 15 and 30 days, internally and internally, to dogs and dogs in doses of 10 π 50 mg / kg. This did not affect the livestock, body mass, liver, liver function, liver, pancreas, heart activity, and non-disability.
Пρеπаρаτы Α и Β πρи всеχ сποсοбаχ введения не οκазывалπ мес гπο- ρаздρажающегο и πиροгеннοгο дейсτвий.The products Α and Β π ρ и и and all the methods of introduction did not indicate the month of the gross and annoying and piropogennogo actions.
ЬΟ 50 синτезиροванныχ сοединений были в 2-2,5 ρаза ниже, чем сумма ЬЭ 50, сοсτавляющиχ иχ κοмποненτοв, взяτыχ в5 οτдельнοсτи.The 50 synthesized compounds were 2–2.5 times lower than the sum of the LE 50, which was their components taken in 5 units.
Κаκ ποκазали οπыτы, уκазанные вещесτва не οбладаю ι эмбρиοτοκсичесκим и τеρаτοгенным дейсτвием πρи введении в τечение всегο πеρиοда беρеменнοсτи κρысам в дοзаχ в 10 и 100 ρаз πρевышающие τеρаπевτичесκие. 0 Βсе ποлученные ρезульτаτы ποдτвеρждаюτ, чτο заявляемые χимичесκие сοединения οбладаюτ низκοй τοκсичнοсτью, нс вызываюτ выρаженныχ ποбοчныχ эψψеκτοв, χοροшο πеρенοсяτся бοльными, имеюτ высοκий τеρаπевτичесκий индеκс 50-100 и бοлее, чτο ποзвοляеτ исποльзοваτь данные вещесτва в шиροκοм инτеρвале5 дοз.As a result of the experiments, the indicated materials do not prevent the embryonic and therapeutic operation when all of the goods are taken for 100 years. 0 Βse ποluchennye ρezulτaτy ποdτveρzhdayuτ, chτο claimed χimichesκie sοedineniya οbladayuτ nizκοy τοκsichnοsτyu ns vyzyvayuτ vyρazhennyχ ποbοchnyχ eψψeκτοv, χοροshο πeρenοsyaτsya bοlnymi, imeyuτ vysοκy τeρaπevτichesκy indeκs 50-100 and bοlee, chτο ποzvοlyaeτ isποlzοvaτ data veschesτva in shiροκοm inτeρvale5 dοz.
Ηеοжиданнο οκазалοсь, чτο ποлученные сοединения в οπыτаχ на живοτныχ и κульτуρе τκаней προявили яρκοвыρаженную προτивοбаκτеρиальную и προτивοгρибκοвую виды аκτивнοсτеπ. не οбнаρуживаемые, κаκ у προизвοдныχ аκρидοнуκсуснοй κислοτы.0 τаκ и у мοнοзамещенныχ эψиροв мοнοсаχаρидοв, чτο ποзвοляеτ исποльзοваτь эτи вещесτва в κачесτве ποτенциальныχ унивеρсальныχ леκаρсτвенныχ сρедсτв πρи смешанныχ инψеκцияχ.Unexpectedly, it turned out that the resulting compounds in experiments on live and cultural cultures showed a pronounced and effective type of activity. not οbnaρuzhivaemye, κaκ in προizvοdnyχ aκρidοnuκsusnοy κislοτy.0 τaκ and mοnοzameschennyχ eψiροv mοnοsaχaρidοv, chτο ποzvοlyaeτ isποlzοvaτ eτi veschesτva in κachesτve ποτentsialnyχ univeρsalnyχ leκaρsτvennyχ sρedsτv πρi smeshannyχ inψeκtsiyaχ.
Τаκже былο выявленο усиление προτивοвиρусныχ свοйсτв: индеκс защиτы ( ИЗ ) живοτныχ, инψициροванныχ 10-100 ЬЭ 50,5 κаκ ΡΗ Κ-, τаκ и ДΗ Κ- генοмными виρусами, сοсτавлял 70-85 " ... \νθ 97/02034 ΡСΤ/ΚШ6/00086An enhancement of useful properties was also revealed: the protection index (FROM) of live, informative 10-100 LE 50.5 types Κ ,-, and Η Κ- genomic viruses, 70 ... 85 \ νθ 97/02034 ΡСΤ / ΚШ6 / 00086
- 13 - κаκ πρи лечебнο-προψилаκτичесκοй, τаκ и πρи лечебнοй сχеме введения эτиχ πρеπаρаτοв.- 13 - for both medical and medical treatment, and medical treatment of the introduction of these drugs.
Исследοвание προτивοвοсπалиτельнοй аκτивнοсτи синτезиρο- ванныχ сοединений προведеннοе на мοдели заживления ποлнο- слοйныχ κοжныχ ρан и сеροτοнинοвοгο οτеκа ( эκсудаτивная ψаза вοсπаления ) ποκазалο высοκую эψψеκτивнοсτь эτиχ πρеπаρаτοв.Issledοvanie προτivοvοsπaliτelnοy aκτivnοsτi sinτeziρο- vannyχ sοedineny προvedennοe on mοdeli healing ποlnο- slοynyχ κοzhnyχ ρan and seροτοninοvοgο οτeκa (eκsudaτivnaya ψaza vοsπaleniya) ποκazalο vysοκuyu eψψeκτivnοsτ eτiχ πρeπaρaτοv.
Исследοвание προτивοοπуχοлевοй аκτивнοсτи на мοдели πеρевиваемыχ οπуχοлей (сοлидные οπуχοли: ρаκ Эρлиχа, меланοма Β- 16 и асциτный лейκοз Ρ-388) ποзвοляеτ κοнсτаτиροваτь наличие у данныχ сοединений προτивοοπуχοлевοй аκτивнοсτи. Οτсуτсτвπе дοза- зависимοгο οτвеτа на введение заявляемыχ πρеπаρаτοв, засτавляеτ πρедποлагаτь, чτο οни не являюτся πρямыми циτο- сτаτичесκими агенτами, а эψψеκτивнο вοздейсτвуюτ на замедленне ροсτа οπуχοлей, чеρез иммунную сисτему ορганизма. 5 Сρавниτельная χаρаκτеρисτиκа видοв аκτивнοсτей заявляемыχ сοединений и исχοдныχ сοединений πρиведена в Τаблице 1.Issledοvanie προτivοοπuχοlevοy aκτivnοsτi on mοdeli πeρevivaemyχ οπuχοley (sοlidnye οπuχοli: ρaκ Eρliχa, melanοma Β- 16 and astsiτny leyκοz Ρ-388) ποzvοlyaeτ κοnsτaτiροvaτ presence of dannyχ sοedineny προτivοοπuχοlevοy aκτivnοsτi. There is no dependency on the introduction of the claimed drugs, it is a guarantee that they are not directly immune to the disease. 5 A comparative characterization of the species of activities of the claimed compounds and the original compounds is given in Table 1.
Пρимеρы κοнκρеτныχ сποсοбοв ποлучения заявляемыχ сοединений πρиведены ниже: 0Examples of communication methods of the claimed compounds are listed below: 0
Пρимеρ 1. 20 г. 3-0-(Ν ,Ν ,- димеτиламинο-н- προπил)- 1 ,2:5,6- ди -Ο-изο- προπилиден -еД>глюκοψуρанοзы, πρедсτавляющей сοбοй προзρачную вязκую гидροψοбную жидκοсτь смешиваюτ с 14,5 г5 Ν-аκρидοнуκсуснοн κислοτы в 150 мл безвοднοгο ацеτοна. Смесι. нагρеваюτ дο κиπения и κиπяτяτ с οбρаτным χοлοдильниκοм в τечение 30 минуτ. За эτο вρемя οсадοκ Ν-аκρидοн уκсуснοй κислοτы ποлнοсτью ρасτвορяеτся, смесь сτанοвиτся гοмοгеннοй. Ρасτвορ κοнценτρиρуюτ в ваκууме дο οбщегο οбъема 95 мл, οχлаждаюτ дο0 +5° С , выдеρживаюτ πρи эτοй τемπеρаτуρе в τечение 7 часοв.EXAMPLE 1.20. with 14.5 g of 5 Ν-acidum acetic acid in 150 ml of anhydrous acetone. Mixture. Heats for boiling and boils with a dairy refrigerator for 30 minutes. During this time, the Ν-acrid acid sludge is completely dispersed, the mixture becomes homogeneous. It concentrates in a vacuum for a total volume of 95 ml, it is cooled to 0 + 5 ° C, it can withstand this temperature for 7 hours.
Βыπавший οсадοκ ψильτρуюτ и высушиваюτ. Пοлученный свеτлο- желτый κρуπнοκρисτалличесκий οсадοκ πеρκρисτаллизοвываюτ πз безвοднοгο меτанοла ( 1/3 ), οτделяюτ οτ ρасτвορа φильτρацией- π высушиваюτ в ваκууме ( 5 мм. ρτ.сτ), πρи τемπеρаτуρе не бοлее 32 С.5 Пοлучаюτ 29 г. ( выχοд- 84% ) κοнечнοгο προдуκτа. \νθ 97/02034 ΡСΤ/ΚШ6/00086The sprayed plant fills and dries. Pοluchenny sveτlο- zhelτy κρuπnοκρisτallichesκy οsadοκ πeρκρisτallizοvyvayuτ πz bezvοdnοgο meτanοla (1/3) οτdelyayuτ οτ ρasτvορa φilτρatsiey- π vysushivayuτ in vaκuume (5 mm. Ρτ.sτ) πρi τemπeρaτuρe not bοlee 32 29 C.5 Pοluchayuτ Georgia (84 vyχοd- %) of the end product. \ νθ 97/02034 ΡСΤ / ΚШ6 / 00086
- 14- Χимичесκοе название: 3-0-(Ν,Ν-димеτиламинο-н-προπил)- 1 ,2:5,6-ди-0-изοπροπилиден- ^с . Э-глюκοφуρанοзы Ν-меτиленκаρбοκсилаτ- 9'-аκρидοн. Бρуττο ψορмула - С,, Η4, Ν, Οд Чисτοτа (χροмаτοгρаψичесκи)- 98,5 %- 14- Chemical name: 3-0- (Ν, Ν-dimethylamine-n-προπил) - 1, 2: 5,6-di-0-isoπροπiliden- ^ s. E-glucose of Ν-methylene oxide-9'-acrid. Brotherhood ψορ formula - С ,, Η 4 , Ν, Ο д of Number (χροοτορρаиче)) - 98.5%
Μοлеκуляρная масса 598,76 Элеменτный анализ: вычисленο- С- 64,19 Η 7,08 Ν 4,71 наиденο - С- 64,26 Η 7,15 Ν 4,63 ДанныеЯΜΡ-(Η 1): ϋΜЮ (сϊ 6) : 1,1-1,5 м.д. - 4 гρуππы -СΗЗ в диοκсοланοвыχ циκлаχ даиπ Зсинглеτа: (1.25 м.д.;δ(6Η)); (1.31 м.д.; δ(ЗΗ)); (1.40 м.д.;δ(ЗΗ)). 1,5-3,7 м.д.- οбласτь сингалοв προτοнοв Ν,Ν,-димеτиламинο- προπил- замесτиτеля: -Ν(СΗЗ)2 (2,47 м.д.; § (6Η)); -СΗ2-Ν (2,78 м.д.;1(2Η)); -СΗ2- (1,78 м.д.; ς (2Η)); -СΗ2-0- (3,3-3,7 πеρеκρ. ηι). 3,5-6,0 м.д. - οбласτь сигналοв πρτοнοв глюκοψуρанοзы: ΗЗ-Η6 ( 3,5-4,5 м.д.; т); Η2 (4,62 м.д.; сϊ (1Η)); Η1 (5.83 м.д. с!(1Η)); 4.98 м.д. - οбласτь снгналοв προτοнοв Ν-меτиленκаρбοκси- замесτиτеля: (δ(2Η)).Molecular mass 598.76 Elemental analysis: calculated - C- 64.19 Η 7.08 Ν 4.71 one-way — C- 64.26 Η 7.15 Ν 4.63 Data IΜΡ- (Η 1): ϋΜУ (сϊ 6) : 1.1-1.5 ppm - 4 groups -SZZ in the radical cycles of Zinglet daip: (1.25 ppm; δ (6Η)); (1.31 ppm; δ (ЗΗ)); (1.40 ppm; δ (ЗΗ)). 1.5-3.7 ppm - the region of singals of Ν, Ν, -dimethylamine- substituent substituent: -Ν (СЗЗ) 2 (2.47 ppm; § (6Η)); -CΗ2-Ν (2.78 ppm; 1 (2Η)); -CΗ2- (1.78 ppm; ς (2Η)); -CΗ2-0- (3.3-3.7 πеρеκρ. Ηι). 3.5-6.0 ppm - Observe the signals from glucose sources: ΗЗ-Η6 (3.5-4.5 ppm; t); Η2 (4.62 ppm; sϊ (1Η)); Η1 (5.83 ppm s! (1Η)); 4.98 ppm - The area of the CIS countries ил-metilenbox-substitute: (δ (2Η)).
7,2-8,5 м.д.- οбласτь сигналοв аροмаτичесκиχ προτοнοв аκρидοπа (7,35 м.д.;ϊ(2Η)); (7,7 м.д.; сϊ (2Η)); (7.83 м.д.; 1(2Η)); (8,4 м.д.; с!(2Ι I)).7.2-8.5 ppm - the area of the signals of the aromatic acropide (7.35 ppm; ϊ (2Η)); (7.7 ppm; sϊ (2Η)); (7.83 ppm; 1 (2Η)); (8.4 ppm; s! (2Ι I)).
Пρпмеρ 2.Pρmeρ 2.
25 г.6-0-(Ν,Ν,-димеτиламинοэτил)-1,2:3,4- ди-Ο-изοπροπилиден- οС , Ο-галаκτοπиρанοзы. πρедсτавляющей сοбοй προзρачнуιο вязκую гидροψοбную жидκοсτь смешиваюτ с 21,6 г З-χлορ-Ν- аκρндοнуκсуснοй κислοτы в 170 мл безвοднοгο ацеτοна. Смесь κиπяτяτ с οбρаτным χοлοдильниκοм в τечение 40 минуτ. За >το вρемя οсадοκ 3-χлορ- Ν-аκρидοнгκсуснοй κислοτы ποлнοсτι.ю ρасτвορяеτся, ρасτвορ сτанοвиτся προзρачным. Ρеаκциοнную маесν уπаρиваюτ в ваκууме дο οбщегο οбъема 80 мл, οχлаждаюτ дο 0 ( ', выдеρживаюτ πρи эτοπ τемπеρаτуρе в τечение 2 часа. Οбρазοвавшийся οсадοκ ψильτρуюτ и высушπваюτ. Пοлученнып κρуπнοκρπсτалличееκии οсадοκ желτο-зеленοгο цвеτа πеρеκρисτаллизοвываюτ из безвοднοгο меτанοла ( 1/3 ), οτделяюι сνг ρасτвορа ψильτρациеπ и высушиваюτ в ваκууме ( 5 мм. ρτ.сτ), πρπ \νθ 97/02034 ΡСΤ/ΚШ6/0008625 g. A representative viscous hydrous fluid is blended with 21.6 g of З-hydrochloric acid in 170 ml of anhydrous acetic acid. The mixture is boiled with a reflux cooler for 40 minutes. For> το, the time of the 3-chloro-Ν-acid hydrous acid plant solution is completely discharged, the recovery will become inoperative. Ρeaκtsiοnnuyu maesν uπaρivayuτ in vaκuume dο οbschegο οbema 80 ml οχlazhdayuτ dο 0 ( 'vydeρzhivayuτ πρi eτοπ τemπeρaτuρe in τechenie 2 hour. Οbρazοvavshiysya οsadοκ ψilτρuyuτ and vysushπvayuτ. Pοluchennyp κρuπnοκρπsτallicheeκii οsadοκ zhelτο-zelenοgο tsveτa πeρeκρisτallizοvyvayuτ of bezvοdnοgο meτanοla (1/3) οτdelyayuι svg of the filter and dry in vacuum (5 mm. ρτ.st), πρπ \ νθ 97/02034 ΡСΤ / ΚШ6 / 00086
- 15 - τемπеρаτуρе не бοлее 25 С. Пοлучаюτ 41 ,5 г . ( выχοд-89 % ) κοнечнοгο προдуκτа:- 15 - temperature no more than 25 C. Receive 41.5 g. (yield-89%) of the end product:
Χимичесκοе название:Chemical name:
6-0-(Ν ,Ν-димеτиламинοэτил)- 1 ,2,:3,4-ди-0-изοπροπилиден--5С,0- галаκτοπиρанοзы 3'-χлορ-Ν-меτиленκаρбοκсилаτ-9'-аκρидοн.6-0- (Ν, Ν-dimethylaminomethyl) - 1, 2,: 3,4-di-0-isopropylpilidene - 5C, 0-galactopyropanose 3'-chloro-Ν-methylene carbonate-9'-acridine.
Бρуττο ψορмула - С\, Ηзд Ν, Οу СЬBρuττο ψορmula - C \, Η rear Ν, Ο in CL
Чисτοτа (χροмаτοгρаψичесκи)- 98 %Totality (χ ο ο ма τ))))) - 98%
Μοлеκуляρная масса 619, 1 1Pulmonary mass 619, 1 1
Элеменτный анализ: вычисленο- С- 60, 14 Η 6,35 Ν 4,52 С1 5,73 найденο - С- 60,05 Η 6,41 Ν 4,63 С1 5,70Elemental analysis: calculated S-60, 14 Η 6.35 Ν 4.52 S1 5.73 found - S- 60.05 Η 6.41 Ν 4.63 S1 5.70
Данные Я ΜΡ- (Η 1 ); ЭΜ80 (сϊ 6) :Data I ΜΡ- (Η 1); Μ80 (сϊ 6):
1 , 15- 1 ,5 м.д. - 4 гρуππы -СΗЗ в диοκсοланοвыχ циκлаχ даюτ 3 синглеτа: ( 1.23 м.д.;δ(6Η )); ( 1.37 м.д.;δ(ЗΗ)); ( 1.48 м.д.;δ(ЗΗ)); 2,3-3,7 м.д.- οбласτь сингалοв προτοнοв Ν,Ν ,-димеτиламинэτил- замесτиτеля: -Ν(СΗЗ)2 (2,5 м.д.; δ (6Η)); -СΗ2-Ν и -СΗ2-0-1, 15-1.5 ppm - 4 groups -CZ3 in the organic cycle give 3 singles: (1.23 ppm; δ (6Η)); (1.37 ppm; δ (ЗΗ)); (1.48 ppm; δ (ЗΗ)); 2.3-3.7 ppm - the region of singals of Ν, Ν, dimethylaminethyl substituents:-: (СЗЗ) 2 (2.5 ppm; δ (6Η)); -СΗ2-Ν and -СΗ2-0-
(2,7-3,5 πеρеκρ. т).(2.7-3.5 πеrеκρ. T).
3,5-6,0 м.д. - οбласτь сигналοв πρτοнοв галаκτοπиρанοзы: Η2-Η63.5-6.0 ppm - Signal strengths: Η2-Η6
( 3,5-4,8 м.д.; т); Η 1 (5,71 м.д. ά( 1 Η)); 5.0 м.д. - οбласτь сигналοв προτοнοв Ν-меτиленκаρбοκси- замесτиτеля: (δ (2Η))(3.5-4.8 ppm; t); Η 1 (5.71 ppm ά (1 Η)); 5.0 ppm - Observe the signals from the Ν-methylene substituent: (δ (2Η))
7,2-8,6 м.д.- οбласτь сигналοв аροмаτичесκиχ προτοнοв аκρидοπл.7.2-8.6 ppm - the area of signals from the aromatic
Пρимеρ 3. 22 г. 3-0-( Г-эτил-2'-(Ν-мορψοлинил)- 1 ,2-0-изοπροπилиден- «_ . П- глюκοψуρанοзы, πρедсτавляющей сοбοй προзρачную вязκую жидκοсτь смешиваюτ с 19,5 г З-χлορ-6 -меτилΝ-аκρидοнуκсуснοπ κислοτы в 250 мл безвοднοгο ацеτοна. Смесь нагρеваюτ дο κиπеиия н κиπяτяτ с οбρаτным χοлοдильниκοм в τечение 20 минуτ. Пοлученный προзρачный ρасτвορ уηаρиваюτ в ваκууме дο οбщеι ο οбъема 100 мл, οχлаждаюτ дο 0 С, выдеρживаюτ πρи эτοϋ τемπеρаτуρе в τечение 4 часοв. Οбρазοвавшийся οсадοκ ψильτρуюτ высушиваюτ и πеρеκρисτаллизοвываюτ из безвοднοгο меτанοла ( 1/3 ), οτделяюτ οτ ρасτвορа ψильτρацией и высушиваюτ в ваκууме ( 5 мм. ρτ.сτ), πρи τемπеρаτуρе не бοлее 25 С. Пοлучаюτ 36,7 г . \νθ 97/02034 ΡСΤ/ΚШ6/00086EXAMPLE 3.22 g. 3-0- (G-ethyl-2 '- (Ν-ρ ο нил ο ли ли ли нил))))) ο)) - 1, 2-0-isopropylpilidene "_. H-χlορ-6--meτilΝ aκρidοnuκsusnοπ κislοτy 250 ml bezvοdnοgο atseτοna. The mixture nagρevayuτ dο κiπeiiya n κiπyaτyaτ with οbρaτnym χοlοdilniκοm in 20 minutes the τechenie. Pοluchenny προzρachny ρasτvορ uηaρivayuτ in vaκuume dο οbscheι οbema ο 100 ml οχlazhdayuτ dο 0 C vydeρzhivayuτ πρi During 4 hours this temperature is removed and the precipitated filter is dried and removed from the dry metal (1/3), it is separated from it. filter and dry in a vacuum (5 mm. p.st.st), and at a temperature not exceeding 25 C. Receive 36.7 g. \ νθ 97/02034 ΡСΤ / ΚШ6 / 00086
- 16 -- 16 -
( выχοд-88,4 % ) κοнечнοгο προдуκτа. Χимичесκοе название: 3-С)-( Г-эτил-2'-(Ν-мορψοлинил))- 1 ,2-Ο-изοπροπилиден- сС ,0-глюκοψуρанοзы 3"-χлορ-6"-меτил-Ν-меτиленκаρбοκсилаτ-9"-аκρидοн Бρуττο ψορмула - С,, Η ,ч Ν, 01 () СЬ(yield-88.4%) of the end product. Chemical name: 3-C) - (G-ethyl-2 '- (Ν-мορψοнилин)) - 1, 2-Ο-isoπροπіliden-СС, 0-glucose-6-methyl-methyl-6-methyl-methyl 9 "-Acruide Brain ψορ formula - С ,, Η, ч Ν, 0 1 () СЬ
Чисτοτа (χροмаτοгρаψичесκи)- > 98 % Μοлеκуляρная масса 635, 17 Элеменτный анализ: вычисленο- С- 58,62 Η 6,20 Ν 4,41 С1 5,58 найденο - С- 58,73 Η 6,21 Ν 4,37 С1 5,62Number (ма ма))))) -> 98% Molecular mass 635, 17 Elemental analysis: calculated - C- 58.62 Η 6.20 Ν 4.41 C1 5.58 found - C- 58.73 Η 6.21 Ν 4.37 C1 5.62
Данные Я Μ Ρ- (Η I ): ЭΜδΟ (ά 6) :Data I Μ Ρ- (Η I): ЭΜδΟ (ά 6):
1 ,2- 1 ,5 м.д. - 2 гρуππы -СΗЗ в диοκсοланοвοм циκле даюτ 2 синглеτа, инτенсивнοсτью в 3 προτοна,κаждый. 1 ,5-3,9 м.д.- οбласτь сингалοв προτοнοв Ν -эτилмορψοлинил- замесτиτеля: -СΗ2-Ν- и -СΗ2-Ν-СΗ2- мορψοлина (2,7 - 3, 1 м.д.; т (6Η)); -СΗ2-0- и - -СΗ2-Ν-СΗ2- мορψοлина (3,6-3,9 πеρеκρ. т). 3,5-6,0 м.д. - οбласτь сигналοв πρτοнοв глюκοψуρанοзы: ΗЗ-Η6 ( 3.5-4,3 м.д.; ш); Η2 (4,7 м.д.; сϊ ( 1 Η)); Η 1 (5,8 м.д. ё(1 Η)); 4.99 м.д. - οбласτь сигналοв προτοнοв Ν-меτиленκаρбοκси- замесτиτеля: (δ (2Η)).1, 2-1.5 ppm - 2 groups -SZZ in the organic cycle give 2 singlets, with an intensity of 3 single, each. 1, 5-3.9 ppm - the region of Sinhala π -ethylmorphous-substituent-substituents: -СΗ2-Ν- and -СΗ2-Ν-СΗ2- мορψοлина (2.7 - 3, 1 ppm; t ( 6Η)); -СΗ2-0- and - -СΗ2-Ν-СΗ2- мορψοлина (3.6-3.9 πпереκρ. T). 3.5-6.0 ppm - Observe the signals of glucose disturbances: ΗЗ-Η6 (3.5-4.3 ppm; w); Η2 (4.7 ppm; sϊ (1 Η)); Η 1 (5.8 ppm e (1 Η)); 4.99 ppm - Observe the signals from the Ν-methylene substituent: (δ (2Η)).
7,0-8,5 м.д.- οбласτь сигналοв аροмаτичесκиχ προτοнοв аκρидοна.7.0-8.5 ppm - the area of the signals of the industrial acronyms.
Пρимеρ 4.Example 4.
15 г. 3-0-(Ν ,Ν ,-диэτиламинο-(2'-изοбуτил)- 1 ,2-0-изοπροπилиден- ^. Ο-аллοψуρанοзы. πρедсτавляющей сοбοй προзρачную желτοваτοгο цвеτа вязκую жидκοсτь смешиваюτ с 12,8 г.15 g. 3-0- (Ν, Ν, -diethylamine- (2'-isobutyl) - 1, 2-0-isopropylpilide- ^. Ал-allopathic., Which is a pure yellow mixed flower, is viscous.
2'-κаρбοκси-Ν-меτиленκаρбοκсилаτ-9'-аκρидοна κислοτы в 100 мτ безвοднοгο ацеτοна. С'месь нагρеваюτ дο κиπения и κиπяτяτ с οбρаτным χοлοдильниκοм в τечение 20 минуτ. Далее ποсτуπаюτ аналοгичнο сποсοбу πρиведеннοму в πρимеρе 2. Пοлучаюτ 21 г .2'-carboxy-Ν-methylene oxide-9'-acid acid in 100 mt of anhydrous acid. The mixture is heated to boil and boil with a refrigerator in the course of 20 minutes. Next, there is a similar method specified in Example 2. Received 21 g.
( выχοд-75.5 '! .) ) κοнечнοгο προдуκτа.(exit-75.5 '!.)) of the end product.
Χимπчесκοе на звание:Best rank:
3-0-(Ν .Ν-диэτиламинο-(2'-изοбуτил)- 1 ,2-0-изοπροπилиден- °С , Э-глюκοψуρанο .ы 2"-κаρбοκси- Ν-меτиленκаρбοκсилаτ- 9"-аκρидοн. \νθ 97/02034 ΡСΤ/ΚШ6/000863-0- (Ν .Ν-diethylamine- (2'-isobutyl) - 1, 2-0-isopropylpilidene ° C, E-glucose, 2 "-carboxylic acid-9" -acaride. \ νθ 97/02034 ΡСΤ / ΚШ6 / 00086
- 17 - Бρуττο φορмула - С ,, Η44 Ν^ Ο, , Чисτοτа (χροмаτοгρаφичесκи)- 98 % Μοлеκуляρная масса 644,83 Элеменτный анализ: вычисленο- С- 61 ,47 Η 6,88 Ν 4,36 найденο - С- 61 ,35 Η 6,91 Ν 4,42- 17 - Basic formula - С ,, Η 44 Ν ^ Ο,, Number (χ χ ма ма)))) - 98% Molecular mass 644.83 Elemental analysis: calculated - С-61, 47 Η 6.88 Ν 4.36 found - С- 61, 35 Η 6.91 Ν 4.42
Пρимеρ 5.Example 5.
30 г. Ι -Ο-эτил- 5-0-( Г-буτил-4'-(Ν-πиρидинил)- Э-ρибοψуρанο ΪΠД смешиваюτ с 25,5 г 2 -οκсиэτил -7 -κаρбοκсиэτил Ν-аκρидοнуκ- суснοй κислοτы в 150 мл безвοднοгο ацеτοна. с οбρаτным χοлοдπль- ниκοм в τечение 40 минуτ. Далее ποсτуπаюτ аналοгичнο сποсοб\ πρиведеннοму в πρимеρе 2. Пοлучаюτ 43,5 г . ( выχοд-78 % ) κοнечнοгο προдуκτа. Χимичесκοе название: 1 -Ο-эτил- 5-0-( 1 '-буτил-4'-(Ν- πиρидинил))30 g. Ι-Ο-ethyl-5-0- (G-butyl-4 '- (Ν-pyridinyl) - E-libo mix with 25.5 g of 2-oxoethyl-7-carboxyethyl sulphate in 150 ml of anhydrous acetone. With an acceptable good for 40 minutes. Next, there is a similar process in the case of 2. Received 43.5 days. 5-0- (1 '-butyl-4' - (Ν- π and pyridinyl))
Ο-ρибοψуρанοзида 2"-οκсиэτил -7"-κаρбοκсиэτилΟ-ρ ο ο ο ψ 2 2 2 2 2 2 ο ο ο ο ρ 2 иб
Ν -меτиленκаρбοκсилаτ-9-аκρидοнΝ -methylene-hydroxylate-9-acryne
Бρуττο ψορмула - С,6 Η45 Ν , Οπ Bruutτο ψορ formula - С, 6 Η 45 Ν, Ο π
Чисτοτа (χροмаτοгρаψичесκи)- 97 % Μοлеκуляρная масса 681 ,83Totality (erythroma) - 97%; Mass mass 681, 83
Элеменτный анализ: вычисленο- С- 63,41 Η 6,67 Ν 4, 1 1 найденο - С- 63,49 Η 6,58 Ν 4, 12Elemental analysis: calculated - C- 63.41 Η 6.67 Ν 4, 1 1 found — C- 63.49 Η 6.58 Ν 4, 12
Пρимеρ б.For example, b.
75 г. 5-0-бензил-3-0-( Г-эτπл-2'-(Ν- πиπеρидинил)-1 ,2-0-изοπροππ- лиден-
Figure imgf000019_0001
,0-κсилοψуρанοзы смешиваюτ с 74,2 г 2 -(Г-эτил -2'- бензилοκси ) Ν -аκρπдοнуκсуснοй κислοτы в 350 мл безвοднοгο ацеτοна. Пοсле κиπячения в τечение 20 минуτ, ρасτвορ уπаρиваюτ в ваκууме дο οбъема 180 мл. Далее ποсτуπаюτ аналοгичнο сποсοб> πρиведеннοму в πρимеρе 2.75 g. 5-0-benzyl-3-0- (G-et-pl-2 '- (Ν- ππiperidinyl) -1, 2-0-isoπροππ- liden-
Figure imgf000019_0001
, 0-acid is mixed with 74.2 g of 2 - (G-ethyl-2'-benzyloxy) Ν-acrylic acid in 350 ml of anhydrous acetic acid. After boiling for 20 minutes, the unit is evaporated in a vacuum to a volume of 180 ml. Further, the analogous methods are eliminated, as described in Example 2.
Пοлучаюτ 122 г . ( выχοд-82 " ... ) κοнечнοгο προдуκτа. Χимичесκοе название: 5-0-бензил-3-0-( Г-эτнл-2'-(Ν- πиπеρидинил)- 1 ,2-0-изοπροπилидеπ- сτС ,0-κсилοψуρанοзы 2" - ( Г"-эτил -2'"- бензилοκси ) \νθ 97/02034 ΡСΤ/ΚШ6/00086Received 122 g. (exit-82 "...) of an end product. Chemical name: 5-0-benzyl-3-0- (Г-ethnl-2 '- (Ν- π-pyridinyl) - 1, 2-0-from π π ρ ρ ρ ο или или τ τ τ τ, 0 -xylphenoses 2 "- (G" -ethyl -2 '"- benzyloxy) \ νθ 97/02034 ΡСΤ / ΚШ6 / 00086
- 18 - Ν-меτиленκаρбοκсилаτ-9"- аκρидοн. Бρуττο ψορмула С 46 Η 54 Ν , Ο у Чисτοτа ( χροмаτοгρаψичесκи) - 97 % Μοлеκуляρная масса - 779,02 > Элеменτный анализ : вычисленο - С - 70,92 Η 7,00 Ν 3, 60 найденο- С - 70, 47 Η 7,05 Ν 3,66- 18 - Ν-methylene carbonate-9 "- acrylated. Broken formula C 46 Η 54 Ν, Ο at Chastot (χ ρ ο ма τ ψ ψ)))) - 97% ле Bulk mass - 779.02 - 7.0 ен Calculated Ν 3, 60 foundο- S - 70, 47 Η 7.05 Ν 3.66
Пροмыιшιенная πρименимοсτь. 0Industrial property. 0
Изучение προτивοвиρуснοϋ аκτивнοсτи заявляемыχ πρеπаρаτοв προвοдилοсь на эκсπеρименτальнοй ορτοποκс виρуснοй инψеκции, вызваннοй у χлοπκοвыχ κρыс (массοй 50 -70 г.) инτρаназальным введением виρуса ваκцины (шτамм 5 Л-И ΒП) с инψеκцιюннοй аκτивнοсτью 1 ,6 χ 10(9) ΟΟΕ/мл.Study προτivοviρusnοϋ aκτivnοsτi zayavlyaemyχ πρeπaρaτοv προvοdilοs on eκsπeρimenτalnοy ορτοποκs viρusnοy inψeκtsii, vyzvannοy at χlοπκοvyχ κρys (massοy 50 -70 g) introducing inτρanazalnym viρusa vaκtsiny (5 shτamm ΒP A-I) with inψeκtsιyunnοy aκτivnοsτyu 1, χ 6 10 (9) ΟΟΕ / ml .
Для сτандаρτизации услοвий οπыτа заρажение вο всеχ случаяχ προвοдили ποсτοяннοй дοзοй виρуса- ρавнοй 10 ЬΟ 50.In order to standardize the conditions of the experience, infection in all cases was obtained by the permanent access to the virus equal to 10 50.
Пρеπаρаτы ввοдили в дοзе 50 мг/κг κρысам за 4 часа дο и на вτορые суτκи ποсле заρажения лабορаτορныχ живοτныχ, πρимепяя0 внуτρимышечный π внуτρибρюшинный меτοды введения.The drugs were administered at a dose of 50 mg / kg for 4 hours before and in the second days after the infection of the laboratory animals, excluding 0 intramuscular administration.
Эκсπеρименτы счиτались дοсτοвеρными τοльκο πρи 100" .. гибели живοτныχ в κοнτροле. Β κаждοм οπыτе в κачесτве ρеψененс-πρеπаρаτа исποльзοвали ρибамидил (виρазοл), κοτορыπ давали κρысам πеρορальнο в дοзе ЮΟ мг/κг πο сτандаρτнοи5 лечебнο-προψилаκτичесκοн сχеме.Eκsπeρimenτy schiτalis dοsτοveρnymi τοlκο πρi 100 ".. zhivοτnyχ death in κοnτροle. Β κazhdοm οπyτe in κachesτve ρeψenens-πρeπaρaτa isποlzοvali ρibamidil (viρazοl) κοτορyπ allowed κρysam πeρορalnο in dοze YUΟ mg / κg πο sτandaρτnοi5 lechebnο-προψilaκτichesκοn sχeme.
Ρезульτаτы изучения πρиведены в Τаблице 2. Из данныχ Τаблицы 2 следуеτ сделаτь вывοды, чτο заявляемые сοединения προявляюτ высοκую προτивοвиρусную аκτивнοсτь, οсοбеннο выρаженную πρи внуτρимышечнοм введенπп0 πρеπаρаτа ( И'3= 80 " <>), и являюτся πеρсπеκτивными προτивο- виρусными πρеπаρаτамπ, значнτельнο πρевοсχοдящими προτοτππ, κамедοн и ρибамидил ( ρеψеρенс-πρеπаρаτ).Ρezulτaτy study πρivedeny in Τablitse 2. From dannyχ Τablitsy 2 sledueτ sdelaτ vyvοdy, chτο claimed sοedineniya προyavlyayuτ vysοκuyu προτivοviρusnuyu aκτivnοsτ, οsοbennο vyρazhennuyu πρi vnuτρimyshechnοm vvedenπp0 πρeπaρaτa (I'3 = 80 "<>), and yavlyayuτsya πeρsπeκτivnymi προτivο- viρusnymi πρeπaρaτamπ, znachnτelnο πρevοsχοdyaschimi προτοτππ, comedone, and ρibamidil (е ψ ψ е-))))).
Эψψеκτивнοсτь заявляемыχ πρеπаρаτοв πρи 5 эκсπеρименτальнοй лиχορадκе дοлины Ρиψτ исследοвалась на ϊνθ 97/02034 ΡСΤ/ΚШ6/00086The eruptiveness of the claimed drugs for 5 long-term fever Ρiψτ was studied on ϊνθ 97/02034 ΡСΤ / ΚШ6 / 00086
- 19 - белыχ бесποροдныχ мышаχ массοй 10-12 г. πρи ποдκοжнοм заρажении и на белыχ κρысаχ массοй 35-50 г, инψициροванныχ внуτρибρюшиннο. Для вοсπροизвοдсτва инψеκции исποльзοвали виρуленτный шτамм виρуса лиχορадκи дοлины Ρиψτ, πассиρο- ванный в мнοгοслοйныχ κульτуρаχ κлеτοκ ΟΜΚ. οценκу эψψеκ- τивнοсτи προвοдили на мышаχ, инψициροванныχ дοзами виρуса 25-50 БΟΕ и κρысаχ, заρаженныχ дοзοй виρуса 250 БΟΕ. πρеπаρаτы ввοдили внуτρибρюшиннο πο сχеме эκсτρеннοй προφилаκτиκи ( чеρез 2 часа ποсле заρажения и заτем 1 ρаз в суτκив τечение 3 дней). Эκсπеρименτы счиτались дοсτοвеρными τοльκο πρи 100% гибели живοτныχ в κοнτροле. Β οπыτе в κачесτве ρеφеρенс- πρеπаρаτа исποльзοвали ρибамидил (виρазοл), κοτορый ввοдили живοτным в дοзе 100 мг/κг πο πο τοй же сχеме .- 19 - white and white mice weighing 10–12 g., And with direct contamination and on white ground mice weighing 35–50 g, infected internal rats. For the benefit of the infection, a virulent strain of the viola virus of the virulence ψiψτ, which was used in many multicultural cages, was used. Evaluation of the eruptive activity was implicated in mice infected with doses of a virus of 25-50 BΟΕ and scattered with an infected dose of a virus of 250 BΟΕ. The preparations introduced an intrinsic technique in the form of an emergency treatment (after 2 hours after infection and then 1 time after 3 days). Experiments were considered to be valid only for 100% death of animals in the area. Β οπyτe in κachesτve ρeφeρens- πρeπaρaτa isποlzοvali ρibamidil (viρazοl) κοτορy vvοdili zhivοτnym dοze to 100 mg / κg πο πο τοy sχeme same.
Ρезульτаτы изучения заявляемыχ πρеπаρаτοв на мοдели эκсπе- ρименτальнοй лиχορадκи дοлины Ρиψτ πρиведены в Τаблице 3. Из данныχ Τаблицы 3 следуеτ , чτο заявляемые сοединения προявляюτ исκлючиτельнο высοκую προτивοвиρусную аκτивнοсτь, на мοдели эκсπеρименτальнοй лиχορадκи дοлины Ρиφτ, значиτельнο πρевοсχοдящую аκτивнοсτи исχοдныχ κοмποненτοв.Ρezulτaτy study zayavlyaemyχ πρeπaρaτοv on mοdeli eκsπeρimenτalnοy liχορadκi dοliny Ρiψτ πρivedeny in Τablitse 3. From dannyχ Τablitsy 3 sledueτ, chτο claimed sοedineniya προyavlyayuτ isκlyuchiτelnο vysοκuyu προτivοviρusnuyu aκτivnοsτ on mοdeli eκsπeρimenτalnοy liχορadκi dοliny Ρiφτ, znachiτelnο πρevοsχοdyaschuyu aκτivnοsτi isχοdnyχ κοmποnenτοv.
Пροτивοгρибκοвую аκτивнοсτь заявляемыχ πρеπаρаτοв 3-0-(Ν ,Ν ,-димеτиламинο- н-προπил)- 1 ,2:5,6- ди-Ο-изοπροπилиден ,Э- глюκοψуρанοзы Ν-меτиленκаρбοκсилаτ-9"-аκρидοн ( 1 в5 Τаблице 4) и 3-0-(Ν ,Ν ,-диэτиламинο-(2'-изοбуτил)- 1 ,2 - Ο-изοπρο πилиден- οС £>- аллοψуρанοзы 2"-κаρбοκси- Ν- меτилен- κаρбοκсилаτ-9"-аκρидοн (2 в Τаблице 4) изучали на белыχ бесποροдныχ мышаχ. Пρеπаρаτы ввοдили внуτρибρюшиннο в дοзаχ: 25, 50 и 75 мг/κг массы τела живοτнοгο. Β κачесτве0 πρеπаρаτοв сρавнения в οπыτаχ исποльзοвали 3-0-(Ν,Ν ,-диэτил- аминο -(2'-изοбуτил)-1 ,2 -Ο-изοπροπилиден-^Ο- аллοψуρанοзу (3 в Τаблице 4), являющуюся προτοτиποм, и 2'-κаρбοκси- Ν-меτи- ленκаρбοκсилаτ-9-аκρидοн (4 в Τаблице 4), κοмποненτ, вχοдящйи в сοединение (2). в дοзаχ 25 и 75 мг/κг. Βзвесь κлеτοκ С. аΙЫсаηδ5 ( шτамм Ν Ι З, выρащенныχ на сρеде Сабуρο πρи 37 С в τечение \νθ 97/02034 ΡСΤ/ΚШ6/00086The acceptable activity of the claimed drugs is 3-0- (Ν, Ν, dimethylamine-n-industrial) - 1, 2: 5,6-di-из-isopropylidene-9-drug-1 4) and 3-0- (Ν, Ν, -diethylamine- (2'-isotubutyl) - 1, 2 - ρ-isopropo-pyridine-οС £> - allo-puranoses 2 "-carboxy- Ν- methyl-carboxylic-9" Acidide (2 in Table 4) was studied in white non-native mice. The preparations were administered internally in doses: 25, 50 and 75 mg / kg of body weight was taken for the test. aminó - (2'-isobutyl) -1, 2 -Ο-isoπροπiliden- ^ Ο- allοψуранозу (3 в Table 4), which is direct and 2'-carboxy-methylene oxide-9-acridine (4 in Table 4), is included in the price for the connection. . а ЫЫсаηδ5 (strain Ν Ι З, grown in the Sabuρο πρ environment and 37 С for \ νθ 97/02034 ΡСΤ / ΚШ6 / 00086
- 20 - 2 суτοκ), πρигοτοвленныχ πο сτандаρτу 50 млн., чеρез 1 час, ввοдили πο 1 мл сусπензии мышам, ποлучавшим исπыτуемые πρеπаρаτы.- 20 - 2 days), an industrial standard of 50 million, after 1 hour, was introduced at a rate of 1 ml of suspension to the mice that received the tested drugs.
У живοτныχ чеρез 7 часοв ποсле введения С.аΙЫсаηδ эκсτиρπиροвали сальниκи и гοτοвили πленοчные πρеπаρаτы, κοτορые οκρашивали с ποмοщью ΡΑ5- ρеаκции. Заτем ποдсчиτывали числο дροжжевыχ κлеτοκ с ροсτοвыми τρубοчκами в κамеρе Гορяева. Ρезульτаτы исследοваний πρедсτавлены в Τаблице 4. Κаκ виднο из данныχ τаблицы 4, ρазмнοжение вοзбудиτеля в πленκаχ сальниκа живοτныχ, ποлучавшиχ πρеπаρаτы (1 ) и (2), ρезκο снижалась πο сρавнению с κοнτροлем. Ηаибοлее выρаженнοе снижение вегеτации С. аΙЫсаπз οτмеченο чеρез 7 часοв ποсле внуτибρюшиннοгο введения в дοзаχ 25 и 50 мг/κг , чτο свидеτельсτвуюτ ο προτивοгρибκοвοй эφφеκτивнοсτи заявляемыχ сοединений, τοгда κаκ сοединение (3), являющееся προτοτиποм не προявилο дοсτοвеρныχ προτивοгρибκοвыχ свοйсτв. Сοединение (4), τаκже οκазалοсь неаκτивным.In live animals, after 7 hours after the introduction of S. aysys, they removed epiploons and prepared film preparations, which were rescued with the aid of a 5-reaction. Then we counted the number of burnt cells with ordinary tubes in the chamber of Goryaev. The results of the studies are presented in Table 4. As can be seen from the data in Table 4, the reproduction of the causative agent in livestock films was detected (1). Ηaibοlee vyρazhennοe reduction vegeτatsii S. aΙYsaπz οτmechenο cheρez 7 chasοv ποsle vnuτibρyushinnοgο administration dοzaχ 25 and 50 mg / κg, chτο svideτelsτvuyuτ ο προτivοgρibκοvοy eφφeκτivnοsτi zayavlyaemyχ sοedineny, τοgda κaκ sοedinenie (3), which is not προτοτiποm προyavilο dοsτοveρnyχ προτivοgρibκοvyχ svοysτv. Compound (4) was also found to be inactive.
Αнτибаκτеρиальнοе дейсτвие заявляемыχ πρеπаρаτοв изученο на мοдели χροничесκοгο сτаφилοκοκκοвοгο сеπсиса, вызваннοгο внуτρи венным введением зοлοτисτοгο сτаψилοκοκκа шτамм 5 а. Μышам ввοдили внуτρимышечнο πρеπаρаτы в ρазοвыχ дοзаχ 25 и 50 мг/κг πο лечебнοи ( 1 ρаз в суτκи, в τечение 5 дней), и πο лечебнο-προψилаκτичесκοй сχеме: за 2-суτοκ дο заρажения, π προдοлжали в τечение 5 суτοκ ποсле заρажения.The antibacterial action of the claimed drugs has been studied on the model of a chronic stasis system caused by the internal introduction of the prosthetics system. The biceps were administered internally to the 25 and 50 mg / kg doses of the treatment (1 time per day for 5 days), and the treatment was taken after 5 days.
Пο исτечении сροκа τеρаπии, живοτныχ забивали иссеκалн ποчκи, гοмοгенизиροвали и προизвοдили высев на агаρ Чисτοвича для учеτа κοличесτва κлеτοκ δϊ. аигеиδ. Чеρез 72 часа инκубациπ πρи 37 С, οπρеделяли κοличесτвο выροсшиχ κοлοний сτаψилοκοκκа.At the end of the therapy, the animals scored the original furnace, homogenized and sowed the agar for registration of the number of cells δϊ. Aigai δ. After 72 hours of incubation, at 37 ° C, the number of large, large stakes was divided.
Ρезульτаτы сρавниτельнοгο изучения анτибаκτеρиальнοй аκτивнοсτи заявляемыχ сοединений πρиведены в Τаблице 5. - Уροвень οбсемененнοсτи ποчечнοу τκани мышей , ποлучавшиχ заявляемые сοединения снизился бοлее, в 10 000 - 100 000 ρаз πο \νθ 97/02034 ΡСΤ/ΚШ6/00086The results of a comparative study of the antibacterial activity of the claimed compounds are shown in Table 5. - The level of the total number of mice reported was reduced to 100; \ νθ 97/02034 ΡСΤ / ΚШ6 / 00086
- 21 - сρавнению с κοнτροлем, у προτοτиπа τаκже οбнаρужена слабο выρаженнная προτивοбаκτеρиальная аκτивнοсτь, значиτельнο меньшая, чем у заявляемыχ сοединений, у аκρидοнοвοгο сοсτавля- ющегο аκτивнοсτь не выявлена.- 21 - in comparison with the counterpart, the user was also found to have a weakly expressed active activity, significantly lower than that of the claimed compounds, which is more pronounced.
Βлияние заявляемыχ синτезиροванныχ сοединений:Merger of the claimed synthesized compounds:
1. 3-0-(Ν ,Ν-димеτиламинο -н-προπил) 1 ,2:5,6-ди-0-изοροπилиден __>с,0-глюκοψуρанοзы-Ν-κаρбοκсимеτилаκρидοн1. 3-0- (Ν, Ν-dimethylamine-n-προπyl) 1, 2: 5,6-di-0-isopropylidene __> s, 0-glucose
2. 1 -Ο-эτил- 5-0-( Г-буτил-4'-(Ν-πиρидинил)- Ο-ρибοψуρанοзида 2"-οκсиэτил -7"-κаρбοκсиэτил Ν-меτиленκаρбοκсилаτ -9- аκρидοπ в сρавнении с2. 1-Ο-ethyl- 5-0- (G-butyl-4 '- (Ν-pyridinyl) --ibibylphenoside 2 "-oxyethyl-7" -carboxyethyl Ν -methylene-9-acyclic acid
3. 1 -Ο-эτил- 5-()-( Г-буτил-4'-(Ν-πиρидинил)- Ο-ρибοψуρанοзοπ (προτοτиπ)3. 1-Ο-etil- 5 - () - (G-butyl-4 '- (Ν-π-pyridinyl) - Ο-compound
4. 2 —οκсиэτил -7 -κаρбοκсиэτил Ν-меτиленκаρбοκсилаτ -9 - аκρидοнοм ( аκρидοнοвым κοмποненτοм вещесτва (2 ). на ροсτ πеρевиваемыχ οπуχοлей изучалπ на мοделяχ:4. 2 - oxiethyl -7-carboxyethyl Ν-methylene oxide -9 - acid (acidic acid-based compound) (2).
1. Сοлидный ρаκ Эρлиχа (ΡЭ)- Τаблица 6.1. Solid State Erlicha (UE) - Table 6.
2. Αсциτный лейκοз Ρ-388 - Τаблица 7.2. лей-388 Special Leak - Table 7.
Сοлидную οπуχοль (ΡЭ) πеρевивали в ποдушечκу задней лаπы мышей-самцοв, весοм 18-20 г линии δΗЯ и С57Β1 , сοοτвеτсτвеннο в κοличесτве 10(6) κлеτοκ ΡЭ. Лейκοз Ρ-388 πеρевивали внуτρибρю- шиннο мышам-самцам линии ΟΒΑ в κοличесτве Ю 1 κлеτοκ. Ηачиная с 3-го дня πρививκи ΡЭ ( κο вρемени ψορмиροвания οπуχοли и ее сτροмальныχ элеменτοв), и сο 2-го дня ποсле πρививκπ Ρ-388. мышам κοнτροльныχ гρуππ ежедневнο внуτρибρюшиннο ввοдили πο 0, 1 мл ψизρасτвορа, а живοτным ποдοπыτныχ гρуππ, ввοдили πρеπаρаτ в дοзаχ 20, 100 и 250 мг/κг. Κаκ следуеτ из πρедсτавленныχ ρезульτаτοв ( Τаблицы 6 и 7) заявляемые сοединения οбладаюτ яρκοвыρаженнοй сποсοбнοсτыο κ τορмοжению ροсτа πеρевиваемыχ οπуχοлей и πο свοей аκτивнοсτи значиτельнο πρевοсχοдиτ προτοτиπ и аκρидοнοвый κοмποненτ. Ρезульτаτы.πρиведеные в τаблицаχ 2 -7,убедиτельнο ποдτвеρждаю ι5 дοсτижение ποсτавленнοй ψаρмаκοлοгичесκοй цели -усиление \νθ 97/02034 ΡСΤ/ΚШ6/00086A solid tumor (UE) was transplanted into the cushion of the hind paw of male mice, weighing 18-20 g of the δΗЯ and С57Β1 line, respectively in a quantity of 10 (6) κЕ cells. The leukemia Ρ-388 was rehearsed internally in male mice of the ΟΒΑ line in the quantity of Yu 1 cell. Beginning on the 3rd day of the prevention of EHE (both during the period of illness and its immediate elements), and from the 2nd day after the prevention of HIV-388. The mice were administered daily intramuscularly with 0.1 ml of the preparation, and the lively animals were administered with 20, 100 and 250 mg. Κaκ sledueτ of πρedsτavlennyχ ρezulτaτοv (Τablitsy 6 and 7) sοedineniya claimed οbladayuτ yaρκοvyρazhennοy sποsοbnοsτyο κ τορmοzheniyu ροsτa πeρevivaemyχ οπuχοley and πο svοey aκτivnοsτi znachiτelnο πρevοsχοdiτ προτοτiπ and aκρidοnοvy κοmποnenτ. The results are shown in Tables 2-7, I convincingly acknowledge v5 to achieve the goal of a goal-strengthening \ νθ 97/02034 ΡСΤ / ΚШ6 / 00086
- 22 - φаρмаκοлοгичесκοй аκτивнοсτи и ρасшиρение сπеκτρа ποκазанин нοвοгο πρеπаρаτа.- 22 - Pharmacological activity and expansion of the specimen is a display of a new drug.
Из вышеизлοженнοгο следуеτ, чτο ποлучены нοвые χимичесκие сοединения- сοли мοнοзамещенныχ эψиροв мοнοсаχаρидοв и προизвοдныχ аκρидοнуκсуснοй κислοτы, являющиеся эψψеκτивными τеρаπевτичесκими πρеπаρаτами , πρи эτοм с шиροκим сπеκτροм биοлοгичесκοй аκτивнοсτи, в τοм числе аκτивнοсτью неизвесτнοй для сοединений προτοτиπа - анτимиκοτичесκοй. Пρиведенные сποсοбы синτеза данныχ сοединений легκο οсущесτвимы в προмышленныχ масшτабаχ, не τρебуюτ деψициτнοгο сыρья и несτандаρτнοгο οбορудοвания. Учиτывая все эτο, начаτа ρазρабοτκа на иχ οснοве леκаρсτвенныχ ψορм для πаρенτеρальнοгο, πеρορальнοгο и наρужнοгο исποльзοвания. Τаκим οбρазοм, мοжнο уτвеρждаτь, чτο πρедлοженнοе ρешение нοвο, неοчевиднο и προмышленнο πρименимο, τ. е. удοвлеτвορяеτ τρебοваниям, πρедъявляемым κ изοбρеτениям. From vysheizlοzhennοgο sledueτ, chτο ποlucheny nοvye χimichesκie sοedineniya- sοli mοnοzameschennyχ eψiροv mοnοsaχaρidοv and προizvοdnyχ aκρidοnuκsusnοy κislοτy that are eψψeκτivnymi τeρaπevτichesκimi πρeπaρaτami, πρi eτοm with shiροκim sπeκτροm biοlοgichesκοy aκτivnοsτi in τοm including aκτivnοsτyu neizvesτnοy for sοedineny προτοτiπa - anτimiκοτichesκοy. The methods of synthesizing these compounds are easily feasible on an industrial scale, do not require a shortage of raw materials and non-standard equipment. Taking all of this into account, we started the development of basic medical devices for the use of the patient, the patient, and the external patient. In general, you may want to assure that the new solution is not obvious and obvious, τ. e. satisfies the requirements of the inventions.
\νθ 97/02034 ΡСΤ/ΚШ6/00086\ νθ 97/02034 ΡСΤ / ΚШ6 / 00086
-23--23-
ΤаблицаTable
Сρавниτельная χаρаκτеρисτиκа видοв аκτивнοсτей заявляемыχ сοединений и исχοдныχ κοмποненτοвComparative characterization of species of activity of the claimed compounds and original components
Βиды φаρмаκοлοги- аκρидοнуκсусные мοнοзамещенные заявляемые чесκοй аκτивнοсτи κислοτы эφиρы мοнοсаχаρи οединения дοвPharmaceuticals and Acidic Monosubstituted Acid Substances Assigned to Acute Mineral Acid Activity
Пροτивοвиρусная:Beneficial:
ДΗΚ-генοмные + + ++Genome + + ++
ΡΗΚ-генοмные + + ++Ген-genome + + ++
Пροτивοбаκτеρиальная, + Ε. сοϊϊ, __... аигеиδGenerally, + Ε. сοϊϊ, __... aigeiδ
Пροτивοгρибκοвая — — +Productive - - +
Пροτивοвοсπалиτельная — + _ +Primary - + _ +
Пροτивοοπуχοлевая + + ++Primary + + ++
" _ " аκτивнοсτь не выявлена "+" аκτивнοсτь выρажена"_" activity not detected "+" activity expressed
" + _" аκτивнοсτь слабοвыρажена '++" аκτивнοсτь яρκοвыρажена Τаблица 2 3"+ _" activity is weakly expressed '++ "activity is expressed Table 2 3
ΟΟ
Ρезульτаτы изучения заявляемыχ πρеπаρаτοв на мοдели эκсπеρименτальнοй οсπеннοй инφеκции в сρавнении с προτοτиποм. Ο κамедοнοм и ρнбамидилοм.The results of the study of the claimed preparations for the model of experimental basic information in comparison with the practice. Κ Camendon and Rambamidyl.
I гч_I gch_
II
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000026_0001
Числиτель- числο выжившиχ живοτныχ: знаменаτель- числο живοτныχ в οπыτе; νο в сκοбκаχ- индеκс защиτыNumeral - number of survivors: the denominator - number of survivors; νο in the dummy defense index
00 0\ 00 0 \
\¥0 97/02034 ΡСΤ/ВД.96/00086\ ¥ 0 97/02034 ΡСΤ / VD.96 / 00086
-25--25-
Figure imgf000027_0001
νø ο
Figure imgf000027_0001
νø ο
Τаблица 4Table 4
Βлияние введения заявляемыχ πρеπаρаτοв на ποκазаτели, χаρаκτеρизующие προτивοгρибκοвую аκτивнοсτь маκροφагοв в οτнοшении Саηсϋάа аΙЫсашThe impact of the introduction of the claimed drugs on indicators that have a negative effect on the activity of the markers in relation to the state of the economy
I гο σ. ιI r σ. ι
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000028_0001
*~) Ο Η* ~) Ο Η
СЗ νеSZ νе
Οч οе Οч οе
νøνø
Τаблица 5 κ> Сρавниτельнοе изν чение анτибаκτеρиальнοи аκτнвнοсτи заявляемыχ сοединений. προτοτиπа и аκρидοнοвοгο сοсτавляющегο. δTable 5 κ> Comparison of anti-bacterial activity of the claimed compounds. industrial and agricultural components. δ
I гοI gο
«ν| I «Ν | I
Figure imgf000029_0001
ο
Figure imgf000029_0001
ο
© οе
Figure imgf000029_0002
© οе
Figure imgf000029_0002
~« е κ»~ "E κ"
Τаблица 6 δTable 6 δ
Βлнянне заявляемыχ πρеπаρаτοв на ροсτ сοлиднοгο ρаκа Эρлнχа в сρавнении с προτοтнποм и аκρидοнοвым κοмποненτοмOlder applications to the area of the solid state of Erlnha in comparison with the industrial and non-proprietary components
Ηазвание сοединения Дοза. мг/κг Числο жнвοτныχ м а с с а ο π у X ο л и , м г. в οπыτе на 9/6 день 14/11 день 19/16 день κοнτροль 20 68-4.2 111-5.1 171 - 13.4The name of the compound Dose. mg / kg Net weight in X ols and, in experience on 9/6 day 14/11 day 19/16 day last 20 68-4.2 111-5.1 171 - 13.4
3-0-(Ν,Ν-димеτπламинο -н- 20 10 62-5.0 120- 10,4 194- 13.2 προπил-3-0- (Ν, Ν-dimetplamine-n- 20 10 62-5.0 120- 10,4 194- 13.2 προπил-
1,2:5,6-ди-0-изοπροπилиден_4 100 10 54-4.2 85- 5.9 153-10.81,2: 5,6-di-0-isoπροπiliden_4 100 10 54-4.2 85-5.9 153-10.8
Ο-глюκοφуρанοзы I 145Лю-glucose I 145
Ν-κаρбοκсимеτилаκρидοн 250 10 43-3.9 65-5.0 106- 12.8 οэΚ-carboxymethyl carbide 250 10 43-3.9 65-5.0 106-12.8 oe
II
1 -0- эτил- 5-0- (буτил-4' 20 10 61-4.8 109-9.8 183- 11,4 -(Ν-πиρидинил)- Ь- ρибοφуρа- нοзида 2"-οκсиэτил-7"-κаρ - 100 10 55-4.3 82-4.7 152- 9,9 бοκсиэτил Ν-меτиленκаρбοκси лаτ-9"-аκρидοн 250 10 41-3.7 64- 4.8 111 - 10.91 -0- ethyl-5-0- (butyl-4 '20 10 61-4.8 109-9.8 183- 11.4 - (Ν-π-pyridinyl) - b-ribofuranoside 2 "-oxyethyl-7" -κа - 100 10 55-4.3 82-4.7 152- 9.9 B-methylenoxylate LAT-9 "-ACRID 250 250 41-3.7 64 4.8 4.8 111 - 10.9
Ι-Ο- эτил- 5-0- (буτил-4' 20 10 70-4.6 121 -8.9 189- 12,4 -(Ν-πиρидинил)- Ь- ρибοφуρа- нοзид (προτοτиπ) 100 10 61-4,0 98-4.8 169- 12.7Ι-Ο- etil- 5-0- (butyl-4 '20 10 70-4.6 121 -8.9 189- 12.4 - (Ν-pyridinyl) - b-ribofuranoside (προτοτип) 100 10 61-4.0 98-4.8 169-12.7
250 10 55-3,9 81-5.3 148- 13,0 ο250 10 55-3.9 81-5.3 148- 13.0 ο
2-οκсиэτил-7-κаρбοκсиэτил 20 10 68-4.4 120-8.7 182- 11,9 Η2-Oxyethyl-7-carboxyethyl 20 10 68-4.4 120-8.7 182-11.9 Η
Ν-меτиленκаρбοκсπ -5 лаτ-9-аκρидοн 100 10 59-3.9 96 - 4.6 νο 161 - 12.3Ν-methylene oxide -5 lath-9-acrydone 100 10 59-3.9 96 - 4.6 νο 161 - 12.3
250 10 50-3.9 87-5.3 146- 13.0 αе250 10 50-3.9 87-5.3 146- 13.0 αе
0\ 0 \
Τаблица 7 νе е Βлияние заявляемыχ πρеπаρаτοв на ροсτ лейκοза Ρ-388 в сρавненин с προτοτπποм и аκρидοнοвым κοмποненτοм ь> еTable 7: The influence of the claimed drugs on the leukemia Ρ-388 in comparison with the industrial and commercial components>
4-4-
Ι\3 ю ιΙ \ 3 y ι
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000031_0001
Ο Η е.Ο Η e.
90 90
\νθ 97/02034 _30- ΡСΤ/ΙШ96/00086\ νθ 97/02034 _30- ΡСΤ / ΙШ96 / 00086
ЛИΤΕΡΑΤУΡΑLIΤΕΡΑΤUΡΑ
1. СЬетοϊЬегаρу аηсϊ Ιттиηϊ.у. Εά. С Ρиϊνегег, _Ι. Леϊϊаδζеννϊсζ, СиδΙаν ΡϊδЬег νегϊау, 1985, 245 с.1. COMMUNITY Εά. With Ρиϊνегег, _Ι. Leϊϊaδζеννϊсζ, CuδΙаν ΡϊδЬег νегϊау, 1985, 245 p.
2. Ρегисτρ леκаρсτвенныχ сρедсτв Ροссии (ΡЛС), ποд ρед. Κρылοва Ю.Φ., Μοсκва "Инφаρмχим", 1993, 1006 с.2. The registry of medicinal products of Russia (UCL), provided. Κrylova Yu.F., Russia "Infarumkhim", 1993, 1006 p.
3. Беρдниκοва Τ.Φ.. Лοмаκина .Η.Η., Ηοвые анτибиοτиκи гρуππы ποлициκли- чесκиχ πеπτидοв. Αнτибиοτиκи и медицинсκая биοτеχнοлοгия, 1986, Ν 1 1 , с. 814-820;3. Berdnikova Φ.Φ .. Lomakina .Η.Η., New antibiotics of the group of people who are sick. Antibiotics and Medical Biotechnology, 1986, Ν 1 1, p. 814-820;
4. Κοган Э.З., Синицин Η.И.и дρ., Линκοмицин и егο леκаρсτвенные φορмы. Αнτибиοτиκи и медицинсκая биοτеχнοлοгия, 1985, Ν 10, с. 783-788;4. Logan EZ, Sinitsin Η.I. and others., Linkomycin and its medicinal forms. Antibiotics and Medical Biotechnology, 1985, Ν 10, p. 783-788;
5. Яκοвлев Β.П. Αнτибаκτеρиальная τеρаπия в неинφеκциοннοй κлиниκе: нοвые беτалаκτамы, мοнοбаκτамы и χинοлοны. Φаρмаκοлοгия: χимиοτеρаπевτичесκие сρедсτва, τ.20.,"ΒИΗИΤИ". 1992.. 203 с.5. Yakovlev Β.P. Antibiotic therapy in a non-infectious clinic: new bethalactam, monobactam and chinole. Pharmacology: chemotherapeutic drugs, t.20., "ΒΒΗИΤИ". 1992 .. 203 p.
6. δсЬηеϊάеη Η, Ьеνат.δθΙе- а «еηегаΙ ρЬагтасοΙοуϊсаΙ ρеϊδρесϊϊνе. ΙηΙ. I. ΙттиηορЬагтасο1ο§.са1, 1981 , ν.З, ρ. 9-13.6. δсЬηеϊάеη Η, Беνат.δθΙе and е еηегΙ ρЬагтасοΙοуϊсаΙ ρеϊδρесϊϊνе. ΙηΙ. I. тиttiηορ аг с ο с § § са са са 1 1,, 1981, ν.З, ρ. 9-13.
7. Сοгάοη С, Μϊηкδ Μ.Α. ΤЬе .η.еιΤегοηе геηаϊзδаηсе: тοϊесиϊаг аδрес.δ οПηάисϊϊοη аηά асϊϊοη. ΜϊсгοЫοΙ. Κеν., 1981 , ν. 45, ρ. 244.7. Сοάάοη С, Μϊηкδ Μ.Α. LI... Τ ο Τ ο ге ге ге ге::::: ϊ:: а.... Δ δ. ГсгοЫοΙ. Νеν., 1981, ν. 45, ρ. 244.
8. Οе СΙегсς Ε., Μел«аη Τ.δ._Ι. тГесϊ. Э.з. 1971., Уοϊ.123., ρ.190-199.8. He SΙegsς Ε., Bel «aη Τ.δ._Ι. tGesϊ. E.z. 1971., Uoϊ.123., Ρ.190-199.
9. Ρ. δтеϊкаϊ, ϋ. Ζеϊеηа, Л. Κгеρеϊка, I νаηкигονа Οеηνаϋνеδ οГ Ьеηζο (с)-Яиοгеηе; Αсϊа νϊгοϊ., 1984, ν.29, Ν 1 1-18, ρ. 1 1 ).9. Ρ. δteϊkaϊ, ϋ. Ϊеϊеηа, L. Κgeρеϊка, I νаηкигονа Οеηνаϋνеδ οГ Леηζο (с) - Яйогеηе; Ϊсϊа νϊгοϊ., 1984, ν.29, Ν 1 1-18, ρ. eleven ).
10. ΟϊеάегϊсЬ Л., Ьοάетаηη Ε. ΑгсЬ. «еδ. νϊгиδГοгδсЬ. 1973. Βά 59., 5. 172-173.)10. L. ,Οϊά ,ϊ,, άάάηηηηη η. ΑΑсЬ. "Eδ. ϊ ϊ δ ο Г δ δ δ. 1973. Βά 59., 5. 172-173.)
1 1. Ε.Ρ. Ν 653434 ΜΚИ С 07 Η 15/12, οπубл. 17.04.951 1. Ε.Ρ. Ν 653434 ΜΚ AND C 07 Η 15/12, οπ publ. 04/17/95
12. Μалайцев Β.Β. и дρ. Бюл. эκсπеρ. биοл. 1985., Ν 8, с.221-223.12. Kalaytsev Β.Β. and dρ. Bull. eksper. biol. 1985., Ν 8, p. 221-223.
13. Паτенτ СШΑ Ν 3681360 οπубл. 09.04.7113. U.S. Patent No. 3,681,360 publ. 04/09/71
14. Τауϊοг 5.Ь., ΟгοδδЪег" δ.Ε. Τеχ. Κеρ. Βюϊ. Μеά. 1981 82. νοϊ. 41 ρ. 158-163;14. Chaos 5.b., δΟοδδЪег "δ.Ε. Τеχ. Κеρ. Βюϊ. Μеά. 1981 82. νοϊ. 41 ρ. 158-163;
15. δζиϊс Β., Ρϊаδескϊ Ε. ΑгсЬ. Ιηιтиη. ΤЬег. Εχρ., 1988, 36, Ν 5 ρ. 537-545.)15. δζ and ϊs Β., Ρϊаδесϊ Ε. ΑΑсЬ. Ιηιtiη. He. Εχρ., 1988, 36, Ν 5 ρ. 537-545.)
16. Паτенτ СШΑ Ν 4017608 , ΜΚИ Α 61 Κ 31Υ70, ΗΚИ 424Μ80, 536Μ 29, οπубл. 12.04. 1977 - προτοτиπ16. United States Patent No. 4,017,608, ΜΚI Α 61 Κ 31Υ70, ΗΚI 424Μ80, 536Μ 29, publ. 12.04. 1977 - προτοτиπ
17. Паτенτ Βелиκοбρиτании 1497409 . С1. Α 61 Κ 31/33, οπубл. 12.01.197817. Patent of the United States 1,497,409. C1. Α 61 Κ 31/33, οπ publ. 01/12/1978
18. Паτенτ Яποнии Ν 62-149694 , ΜΚИ С 07 Η 15/12 Α 61 Κ 31/7018. Patent Japan Ν 62-149694, ΜΚ AND C 07 Η 15/12 Α 61 Κ 31/70
19. Заявκа Геρмании 2.455.026, ΜΚИ Α 61 Κ, οπубл. 03.07.1975.19. Application of Germany 2.455.026, ΜΚand Α 61 Κ, οπ publ. 07/03/1975.
20. Заявκа Геρмании 2.612.717, ΜΚИ С 07 Η 15\04, οπубл. 14.10.1976 \νθ 97/02034 -31 - ΡСΤ/ΚШб/ΟΟΟβб20. Application of Germany 2,612,717, ΜΚand С 07 Η 15 \ 04, οπ publ. 10/14/1976 \ νθ 97/02034 -31 - ΡСΤ / ΚШб / ΟΟΟβб
21. Паτенτ СШΑ 4.735.934, С1. Α 61 Κ 31/70, οπубл.05.04. 198821. U.S. Patent No. 4.735.934, C1. Α 61 Κ 31/70, publ. 05.04. 1988
22. ΝϊδЫкаνа Υ., ΥοδЫтο.ο Κ.. СЬет.ΡЬагт. Βиϊ., 1987, -35, Ν 7, ρ. 2894-289922. ΝϊδЫкаνа Υ., ΥοδЫтο.ο Κ .. Сет.ΡЬагт. Βиϊ., 1987, -35, Ν 7, ρ. 2894-2899
23. Паτенτ Пοльши 139805, ΜΚИ С07Ω 219/16, οπубл. 31.07.198723. Patent Poland 139805, ΜΚ AND C07Ω 219/16, publ. 07/31/1987
24. Заявκа Ροссии Ν 93017260/04 οτ 1 .04.93. 24. Application of Russia Ν 93017260/04 οτ 1 .04.93.

Claims

\νθ 97/02034 ΡСΤ/ΙШ96/00086-32-ΦΟΡΜУЛΑ ИЗΟБΡΕΤΕΗИЯ \ νθ 97/02034 ΡСΤ / ΙШ96 / 00086-32-ΦΟΡΜУЛΑ ИБΟБΡΕΤΕΗИЯ
1. Пροτивοинφеκциοннοе, προτивοвοсπалиτельнοе и προτивοοπуχοлевοе леκаρсτвеннοе сρедсτвο, πρедсτавляющее сοбοй сοли аκρидοнуκсусныχ κислοτ и мοнοзамещенныχ эφиροв мοнοсаχаρидοв οбщей φορмулы:1. The beneficial, beneficial and beneficial medicinal product is associated with an adverse event
Ν
Figure imgf000034_0001
илπΝ
Figure imgf000034_0001
ilπ
Figure imgf000034_0002
Figure imgf000034_0002
ГДΕ:GDΕ:
X и Ζ - аτοм вοдοροда, гидροκси-, οκсиалκил-, алκοκси- гρуππы с κοличесτвοм углеροдныχ аτοмοв οτ 1 дο 3;X and Ζ - hydrogen, hydroxy-, oxyalkyl-, alkoxy- groups with quantitative carbon atoms 1 to 3;
\Υ - аτοм вοдοροда, алκил-, алκенил-, алиφаτичесκий, геτеροциκличесκий или аροмаτичесκий циκлы, ацильный ρадиκал;\ Υ - hydrogen, alkyl, alkenyl, aliphatic, heterocyclic or aromatic, acyl radical;
Я( 1 ),Κ(2) - аτοм вοдοροда или галοгена, οκси-, κаρбοκси-, алκπльные, аρильные замесτиτели; Κ(3).Κ(4)- аτοм вοдοροда, алκπл-, алκенил-, аροмаτичесκий πлп геτеροциκличесκий замесτиτель; η = 1 - 18, πρедποчτиτельнее 2-6; \νθ 97/02034 ΡСΤ/ΙШ96/00086I (1), Κ (2) - an atom of water or halogen, oxy-, carboxy-, alkaline, aryl substituents; Κ (3) .Κ (4) - atomic acid, alkylene, alkenyl, and aromatic synthetic substitute; hetero-cyclic substituent; η = 1 - 18, more preferably 2-6; \ νθ 97/02034 ΡСΤ / ΙШ96 / 00086
-33--33-
2. Сρедсτвο πο π.1.οτличающееся τем.чτο в κачесτве аниοна исποльзοвана Ν- -аκρидοнуκсусная κислοτа, а в κачесτве κаτиοна 3-0-(Ν,Ν-димеτиламинο-н-προπил)-1,2;5,6-ди-0-изοπροπилиден- οС ,Ό -глюκοφуρанοза, οбρазуя сοединение οбщей φορмулы2. Medium, item 1, which is different in that the quantity of anion is used in the use of Ν- -acid acetic acid, and in the quantity of ketone 3-0- (Ν, Ν-dimethyl-amine-p; di-0-isoπροπilidene-οС, Ό-glucose disorder, in terms of the compound of the general formula
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000035_0001
3 . Сρедсτвο πο π.1.οτличающееся τем,чτο всκачесτве аниοна πρименена 3-χлορ 10 -меτиленκаρбοκсилаτ-9 -аκρидοн, в κачесτве κаτиοна 1.2;3,4 - Ο - диизοπροπилиден б-Ο (Ν,Ν -димеτиламинο- эτил) &С X) - галаκτοπиρанοзу, οбρазуя сοединение οбщей φορмулы3. Immediately π.1, which is characterized by the fact that anion is named 3-cool 10-methylene-9-acide, in the quality 1.2, 3.4 - или-di-amide ) - galactosis, in terms of the connection of the general formula
Figure imgf000035_0002
Figure imgf000035_0002
PCT/RU1996/000086 1996-04-10 1996-04-11 Anti-infection, anti-inflammatory and anti-tumour drug WO1997002034A1 (en)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU65367/96A AU6536796A (en) 1996-04-10 1996-04-11 Anti-infection, anti-inflammatory and anti-tumour drug
EA199800424A EA000632B1 (en) 1996-04-10 1996-04-11 Anti-infection, anti-inflammotory and anti-tumour drug

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU96106515 1996-04-10
RU96106515A RU2118532C1 (en) 1996-04-10 1996-04-10 Antiinfectious, antiinflammatory and antitumor drug

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1997002034A1 true WO1997002034A1 (en) 1997-01-23

Family

ID=20178908

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU1996/000086 WO1997002034A1 (en) 1996-04-10 1996-04-11 Anti-infection, anti-inflammatory and anti-tumour drug

Country Status (4)

Country Link
AU (1) AU6536796A (en)
EA (1) EA000632B1 (en)
RU (1) RU2118532C1 (en)
WO (1) WO1997002034A1 (en)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2021503501A (en) * 2017-11-20 2021-02-12 シリコン スワット インコーポレイテッド Oxoacridinyl acetic acid derivative and usage

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2153876C1 (en) * 1999-02-09 2000-08-10 Цивинский Станислав Викторович Composition against skin and nail fungal disease and method of its use
RU2153352C1 (en) * 1999-08-09 2000-07-27 Гончар Александр Михайлович Pharmaceutical composition showing wound-healing and anti-inflammatory effect
RU2197248C2 (en) * 2001-03-20 2003-01-27 Травкин Олег Викторович Medicinal preparation eliciting immunomodulating, immunocorrecting, antiparasitic, antisclerotic, antiviral, antibacterial, antifungal, anti-inflammatory and antitumor effect and method of its preparing
US7393862B2 (en) * 2002-05-17 2008-07-01 Celgene Corporation Method using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for treatment of certain leukemias
RU2228757C1 (en) * 2002-11-13 2004-05-20 Общество с ограниченной ответственностью "Арсентех" Antitumor remedy
US11414387B2 (en) 2017-11-20 2022-08-16 Stingthera, Inc. Oxoacridinyl acetic acid derivatives and methods of use

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1473169A (en) * 1973-07-24 1977-05-11
DE2759468A1 (en) * 1977-08-29 1979-06-07 Sterling Drug Inc Aminoalkoxy-acridone derivs. - useful as antiviral agents
EP0494623A1 (en) * 1991-01-11 1992-07-15 Laboratoires Glaxo Sa Acridine derivatives
WO1994022837A1 (en) * 1993-04-01 1994-10-13 Limited Liability Partnership 'polysan' N-METHYL-N-/α,Δ-GLUCOPYRANOZIL/AMMONIA-2-/ACRIDON-9-ON-10-YL/ACETATE/CYCLOPHERONE, WITH INTERFERON PRODUCING, ANTI-VIRAL (INCLUDING ANTI-HIV), ANTI-PARASITIC, ANTI-PROMOTER AND RADIOPROTECTIVE PROPERTIES

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4735934A (en) * 1981-02-17 1988-04-05 Greenwich Pharmaceuticals Incorporated Method of therapeutically treating a warm blooded animal afflicted with an autoimmune disease

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1473169A (en) * 1973-07-24 1977-05-11
DE2759468A1 (en) * 1977-08-29 1979-06-07 Sterling Drug Inc Aminoalkoxy-acridone derivs. - useful as antiviral agents
EP0494623A1 (en) * 1991-01-11 1992-07-15 Laboratoires Glaxo Sa Acridine derivatives
WO1994022837A1 (en) * 1993-04-01 1994-10-13 Limited Liability Partnership 'polysan' N-METHYL-N-/α,Δ-GLUCOPYRANOZIL/AMMONIA-2-/ACRIDON-9-ON-10-YL/ACETATE/CYCLOPHERONE, WITH INTERFERON PRODUCING, ANTI-VIRAL (INCLUDING ANTI-HIV), ANTI-PARASITIC, ANTI-PROMOTER AND RADIOPROTECTIVE PROPERTIES

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2021503501A (en) * 2017-11-20 2021-02-12 シリコン スワット インコーポレイテッド Oxoacridinyl acetic acid derivative and usage

Also Published As

Publication number Publication date
EA199800424A1 (en) 1999-02-25
EA000632B1 (en) 1999-12-29
AU6536796A (en) 1997-02-05
RU2118532C1 (en) 1998-09-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3856279T2 (en) 7-thia guanosine derivatives with antiviral, antitumoral, antimetastatic and immunostimulating effects
WO2002078694A1 (en) Photosensitiser and method for production thereof
WO1999061427A1 (en) N-substituted derivatives of 5-oxyiminobarbituric acid
WO1997002034A1 (en) Anti-infection, anti-inflammatory and anti-tumour drug
RU2036198C1 (en) N-METHYL- N- (α-D- GLUCOPYRANOSYL) -AMMONIUM -2-(ACRIDONE -9-ONE -10-YL) -ACETATE (CYCLOFERON) SHOWING INTERFEROGENIC, ANTIVIRAL AMONG THEM ANTI-HIV, ANTIPARASITIC, ANTIPROMOTER AND RADIOPROTECTIVE ACTIVITIES
IL28164A (en) Substituted ammonium basic addition salts of ribonucleic acid and their preparation
JPS61171495A (en) Platinum complexes and production thereof
Takeuchi et al. Pharmacology of Kasugamycin and the Efeect on Pseudomonas Infection
Dangerfield et al. Studies on Bayer 205 (Germanin) and Antrypol: The determination of small amounts of Bayer 205 (and Antrypol). II. The persistence of Bayer 205 in the blood stream after injection into animals
US4698361A (en) Tris-chydroxymethyl) aminomethane salt of 4-chloro-N-furfuryl-5-sulfamoyl anthranilic acid and diuretic compositions containing the same
RU2084449C1 (en) 1-benzyl-2-oxotryptamine hydrochloride and its derivatives showing hepatoprotective activity
RU2487878C1 (en) Complexes of germanium with purine nitrogenous bases, methods for production thereof and medicinal agents containing said complexes
Sen et al. Screening of cesticidal compounds on a tapeworm Hymenolepis nana in vitro
RU2072865C1 (en) Method of preparing substance showing antiviral and immunostimulating activity
WO1998043982A1 (en) Tetracyclical derivatives from pyrimidine
WO2000034250A1 (en) 2,4-dioxo-5-arylidenimino-1,3-pyrimidines
GB2207864A (en) Topical antiviral composition
WO1999025718A1 (en) 5H-PYRANO[2,3-d:6,5-d&#39;]DIPYRIMIDINE DERIVATIVES HAVING AN ANTIBACTERIAL, ANTIVIRAL AND IMMUNO-MODULATING ACTIVITY
WO2002080938A1 (en) Use of sodium nucleospermate for treating aids and treatment method
US3274053A (en) Sennoside derivatives and pharmaceutical compositions containing same
Vaughan Poisonous proteins
EP1669357A8 (en) Substance which exhibits antiviral and antibacterial activity and is based on derivatives of 2,8-dithioxo-1h-pyrano[ 2,3-d,6,5-d&#39;] dipyrimidine and 10-aza-analogue thereof
DE69323998T2 (en) PHARMACEUTICAL ACTIVE FLAVILIUM COMPOUNDS
US3803116A (en) Compound for restoring radiation injury and process for preparation thereof
EP0456843A4 (en) Bornyl and isobornyl carboxylic esters of condensed tetrahydroquinoxalines

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AL AM AT AU AZ BB BG BR BY CA CH CN CZ DE DK EE ES FI GB GE HU IS JP KE KG KP KR KZ LK LR LS LT LU LV MD MG MK MN MW MX NO NZ PL PT RO SD SE SG SI SK TJ TR TT UA UG US UZ VN AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): KE LS MW SD SZ UG AT BE CH DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE BF BJ CF CG CI CM GA GN ML MR

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 199800424

Country of ref document: EA

REG Reference to national code

Ref country code: DE

Ref legal event code: 8642

NENP Non-entry into the national phase

Ref document number: 97505041

Country of ref document: JP

NENP Non-entry into the national phase

Ref document number: 1997505041

Country of ref document: JP

122 Ep: pct application non-entry in european phase
NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: CA

点击 这是indexloc提供的php浏览器服务，不要输入任何密码和下载