WO1997001563A1 - Cristaux de benzoates bicozamycine stables - Google Patents
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- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/08—Bridged systems
Definitions
- the present invention relates to a novel and stable crystal of vicosamycin benzoate and a method for producing the same.
- Bicozamycin benzoate is a known substance (see, for example, JP-A-48-39497, U.S. Pat. No. 3,923,790, International Publication No. W094Z17073), and is currently sold as a marine medicine In addition, development as a terrestrial veterinary drug is being actively pursued.
- crystal forms of vicosamycin benzoate include 020 type (stable type), 015 type (metastable type), F01 type (the above-mentioned JP-A-48-39497) and an amorphous type.
- 020 type stable type
- 015 type metal-stable type
- F01 type the above-mentioned JP-A-48-39497
- amorphous type it is desirable to obtain a 020 type crystal from the viewpoints of yield, quality, and crystal handling as described below.
- the crystallization loss can be reduced because the solubility is smaller than that of the 015 type crystal.
- the specific volume is small, the number of batches during drying is small, and the schedule can be shortened and the number of operating personnel can be reduced.
- the 020 type crystal has the following advantages as compared with the conventional F01 type crystal. (1) Because it is stable without moisture absorption, it is easy to handle crystals under scale-up conditions.
- a challenge is to produce a stable crystal form of bicosamycin benzoate (type 020) with high purity and high yield.
- the present invention is characterized in that crude crystals of vicosamycin benzoate are dissolved in aqueous alcohol, and then crystals or powder of vicosamycin benzoate are added as seed crystals, followed by crystallization at a temperature of 3 ° C. or more. It is intended to provide a novel and stable crystal of kozamycin benzoate and a method for producing the same.
- the production of novel and stable crystals of bicozamycin according to the present invention is carried out by dissolving the crude crystals of bicozamycin besoleate in aqueous alcohol, and the aqueous alcohol includes methanol, ethanol, propanol, isopropanol, and the like.
- An aqueous solution such as butanol may be used.
- the concentration of the hydrous alcohol may be any concentration at which the bicozamycin benzoate is completely dissolved. ) May be in the concentration range of 20 to 40%.
- a crystal or powder of vicosamycin benzoate is added as a seed crystal to the solution of vicosamycin benzoate and crystallized at a temperature of 3 ° C or more.
- the crystal form of vicosamycin benzoate used as a seed crystal is not limited. (020 type, 015 type, amorphous type, etc.) or powder.
- crystallization is performed by lowering the alcohol concentration in the solution by adding water. In the case of isopropanol, about 16% is best.
- the crystallization temperature is 3 ° C. or higher for hydrated isopropanol, preferably
- the crystal (type 020) thus obtained has the following properties.
- the reaction-terminated liquid was transferred to a 500 ml 3-face corvene, diluted with 125 ml of ethyl acetate, diluted with 75 ml of normal heptane at room temperature, and stirred for 1 hour to precipitate the desired crystal. Then, 175 ml of normal heptane was added dropwise over 30 minutes, and the mixture was further stirred for 1 hour. The precipitated crystals were filtered and washed successively with 50 ml of a mixture of ethyl acetate and normal heptane (1: 1) and 7.5 ml of water. Then, the crystals were dried under vacuum to obtain crude crystals of vicosamycin benzoate 34.5.
- the lysate was clarified, and the 300 ml 3 face colben and the vessel were washed with 42 ml of water.
- the clarified solution and washing solution are stored in a 500 ml 3 ml corven and kept at 3-5 ° C. And cooled.
Landscapes
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Description
明 細 書
発明の名称
ビコザマイシンベンゾェ一トの安定な結晶
技術分野
この発明は、 ビコザマイシンベンゾェ一トの新規、 安定な結晶およびその製造 法に関するものである。
背景技術
ビコザマイシンベンゾェ一トは公知の物質であり （例えば特開昭 48— 39497号 公報、 米国特許第 3， 923， 790号公報、 国際公開番号 W094Z17073号公報等参照） 、 現在水産薬として販売されており、 さらに陸上動物薬としての開発も鋭意進めら れている。
しかし、 これらの公報に記載の方法で得られるビコザマイシンべンゾエートは その結晶の収率、 品質、 取扱い等の点で難点がある。
すなわち、 ビコザマイシンベンゾェ一トの結晶型には、 020型 （安定形） 、 015 型 （準安定形） 、 F01型 （前記特開昭 48— 39497号公報） および無晶型が存在する ことが判明したが、 下記のように収率面、 品質面、 および結晶取り扱いのいづれ の面からも、 020型結晶を得ることが望ましい。
( 1 ) 収率面
015型結晶に比べて溶解度が小さいため晶析ロスが低減できる。
付着性がなく流動性が良いため、 コニカル乾燥機からの排出性が良く、 付 着ロスが少ない。
(2) 品質面
不純物 （ビコザマイシンベンゾエートのジヒドロ体） の混入が少なく、 精 結晶の品質が向上する。
(3 ) 操作性
比容が小さく、 乾燥時のバッチ数が少なくなり、 日程短縮、 操作人員の削 減が可能となる。
さらにまた、 020型結晶は従来の F01型結晶に比較して以下に述べるようなメ リッ トを有する。
( 1 ) 吸湿性がなく、 安定であるため、 スケールアップ条件下での結晶の取扱が容 易である。
(2 ) 付着性がなく、 流動性がよいため、 コニカル乾燥機からの排出性が良好であ るため、 付着ロスが少なく、 また操作性も良好である。
(3 ) 比容が小さく、 浐過および乾燥時のバッチ数が少なくなり、 日程短縮、 人員 の削減が可能となる。
(4 ) F01型結晶に較べて静電気を帯びにく く、 結晶取り扱い時の静電気による着 火の危険性が少なく、 安全性が向上する。
上記の点から、 ビコザマイシンべンゾエートの安定な結晶型 （020型） を高純 度で、 収率よく製造する方法が課題となる。
発明の開示
この発明者等は鋭意研究の結果、 ビコザマイシンベンゾェ一トの粗結晶を含水 アルコールに溶解したあと、 種結晶としてビコザマイシンベンゾェ一トの結晶ま たは粉末を加え、 3 °C以上の温度で晶析するとビコザマイシンベンゾェ一トの新 規、 安定結晶 （020型） を高純度で製造できるという新知見を得、 この発明を完 成した。
従って、 この発明は、 ビコザマイシンべンゾエートの粗結晶を含水アルコール に溶解したあと、 種結晶としてビコザマイシンベンゾエートの結晶または粉末を 加え、 3 °C以上の温度で晶析することを特徴とするビコザマイシンベンゾェ一ト の新規、 安定な結晶およびその製造法を提供するものである。
この発明の新規、 安定なビコザマイシンの結晶の製造は、 ビコザマイシンべゾ ェ一トの粗結晶を含水アルコールに溶解することにより行われるが、 含水アル コールと してはメタノール、 エタノール、 プロパノール、 イソプロパノール、 ブ タノ一ル等の含水溶液が挙げられ、 含水アルコールの濃度はビコザマイシンベン ゾエートが完全に溶解する濃度であればよく、 一般には例えば、 イソプロパノー ルの場合、 室温 （20— 25°C程度） で 20〜40%の濃度範囲であればよい。
次に、 ビコザマイシンベンゾェ一トの溶解液に種結晶としてビコザマイシンべ ンゾエートの結晶または粉末を加え、 3 °C以上の温度で晶析する。 ここで種結晶 として使用するビコザマイシンべンゾエートの結晶型は限定されず、 いかなるも
のでもよく （020型、 015型、 無晶型等） 、 また粉末でもよい。
また、 晶析する場合には溶液中のアルコール濃度を水を加えて下げることによ り行われ、 イソプロパノールの場合、 16%程度が最もよい。
さらにまた、 晶析温度は含水イソプロパノールの場合、 3 °C以上、 好ましくは
3〜 5での範囲で行うのが最もよい結果が得られる。
この発明によれば、 ビコザマイシンべンゾエートの安定な結晶を収率よく得る ことができる。
このようにして得られた結晶 （020型） は次のような性質を有する。
1 表 1
(1) 粉末 X線回折データ
0 2 0型 0 1 5型 F 0 1型
Angle 相対強度 Angle 相対強度 Angle 相対強度 2Θ {' ) I/I… ） 2Θ Ο I/I… ) 2Θ {' ) I/In,ax(¾)
6.26 35.87 6.56 100.0 5.62 100.0 10.61 100.0 10.63 34.05 6.77 25.64 11.65 13.14 11.58 13.26 7.67 12.02 12.05 8.55 12.00 9.85 9.45 16.85
13.23 8.55 13.30 14.46 11.12 6.37 14.14 54.10 14.14 12.83 11.66 7.03
14.96 21.05 15.05 18.89 11.98 8.45 16.40 30.24 15.66 13.71 12.80 5.74 17.09 11.66 18.02 0.86 13.72 5.22
18.81 12.51 18.77 16.19 14.38 4.51
19.24 24.39 19.65 26.95 15.24 5.59
19.55 6.36 21.18 14.01 15.98 26.79
20.00 4.20 23.06 3.73 16.24 26.62 21.02 12.15 23.75 6.63 17.12 8.18 21.20 13.53 25.63 3.50 17.93 6.86 21.65 15.67 26.90 6.53 19.58 4.53 21.74 11.78 27.69 5.54 20.62 5.29 22.14 11.90 21.31 2.45
22.85 4.72 22.02 2.65
23.22 3.71 23.57 1.80
24.22 8.25 24.77 1.93 24.35 10.27 26.84 1.32 24.67 7.66 27.17 3.67
25.22 4.20 31.42 1.08
26.09 5.76
26.50 11.31
26.86 5.39
27.78 14.31
28.14 5.76
30.09 5.51
31.70 4.13
表 2
(2) 含水イソプロパノールに対する溶解度
(4) IRスぺク トル
各結晶型の IRスペク トル （ヌジヨール） において、 吸収パターンが顕著に異 なるピークを対比させて示した。
0 2 0型 0 1 5型 F 0 1型
(cm -1) (cm-1) (cm"1)
3 2 5 7 ¾ 8 2 Q Q Q ί β υ
3 2 6 5 3 2 4 5
1 7 1 0 1 7 1 4 1 7 2 6
1 fi « ς 1 « Q 1 β o Q q
1 6 7 0
1 6 2 4 1 6 0 1 1 6 0 2
1 6 0 1 1 5 8 5
1 4 5 6 1 4 5 8 1 4 6 2
1 4 0 0 1 4 0 5 1 4 0 9
1 3 7 9 1 3 7 9 1 3 7 9
1 2 8 6 1 2 8 6 1 2 7 3
1 2 6 3 1 2 5 9
W 97 1563
表 5
(5) 吸湿性
実施例
300ml 3顏コルベンにピリ ジン 55ml、 4—ジメチルァミノピリジン 0.91 gを 仕込み、 溶解させた。 次いで、 ビコザマイシン純度換算 22.4gを仕込み、 室温で 約 30分撹拌して溶解させた後、 0 ~ 5°Cに冷却した。 無水安息香酸 36.9 gを仕込 み、 15— 20°Cで 2時間、 撹拌 '反応し、 終了後、 メタノール 2.5gを加え、 20分 撹拌した。 反応終了液を 500ml 3顏コルベンに移し、 酢酸ェチル 125mlを加えて 希釈した後、 室温でノルマルヘプタン 75mlを加え、 1時間撹拌すると目的物の結 晶が析出した。 次いで、 ノルマルヘプタン 175mlを 30分かけて滴下し、 さらに 1 時間撹拌した。 析出結晶を沪過し、 酢酸ェチルーノルマルヘプタン混合液 （ 1 ： 1 ) 50ml、 水 7.5mlで順次洗浄した。 次いで、 結晶を真空乾燥することにより、 ビコザマイシンベンゾェ一トの粗結晶 34.5 を得た。
上記と同様の方法により、 ビコザマイシンべンゾエートの粗結晶をさらに 10g を得た。
300ml 3顏コルベンに、 イソプロピルアルコール 66ml、 水 97mlを仕込み、 液 温を 20~25°Cに調整した。 次いで、 同温度下にて上記で得たビコザマイシンベン ゾエートの粗結晶 40 gを仕込み、 30分撹拌して溶解した。
溶解液を清澄 過し、 300ml 3顏コルベンおよび 過器を水 42mlで洗い込ん だ。 清澄浐過液および洗浄液は、 500ml 3頊コルベンに貯留して、 3〜 5°Cま
で冷却した。
上記の溶液に撹拌下、 種結晶 260mgを添加し、 3〜 5°Cで 2時間撹拌すると目 的物の結晶が析出した。 次いで、 0〜 5°Cに冷却した水 20½1を約 30分かけて滴 下し、 さらに 3〜 5 °Cで 3時間撹拌した。
析出結晶を浐取し、 0〜 5 °Cに冷却した水 120mlで洗浄した。 次いで結晶を真 空乾燥することにより、 ビコザマイシンべンゾエー卜の 020型結晶 28.3gを得た (脱水物換算純度 99· 3%、 収率 82.4%) 。
Claims
請求の範囲
次のような粉末 X線回折値を有するビコザマイシ ゾエートの安定な 士 日
flip日日
Angle 2Θ ) 相対強度 I/Imax (%)
6.26 35.87
10.61 100.0
11.65 13.14
12.05 8.55
13.23 8.55
14.14 54.10
14.96 21.05
16.40 30.24
17.09 11.66
18.81 12.51
19.24 24.39
19.55 6.36
20.00 4.20
21.02 12.15
21.20 13.53
21.65 15.67
21.74 11.78
22.14 11.90
22.85 4.72
23.22 3.71
24.22 8.25
24.35 10.27
24.67 7.66
25.22 4.20
26.09 5.76
26.50 11.31
26.86 5.39
27.78 14.31
28.14 5.76
30.09 5.51
31.70 4.13
2. ビコザマイシンべンゾエートの粗結晶を含水アルコールに溶解したあと、 種結晶と してビコザマイシンべンゾエートの結晶または粉末を加え、 3°C以上の 温度で晶析することを特徴とするビコザマイシンべンゾエートの安定な結晶の製 造法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15901095 | 1995-06-26 | ||
| JP7/159010 | 1995-06-26 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| WO1997001563A1 true WO1997001563A1 (fr) | 1997-01-16 |
Family
ID=15684279
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PCT/JP1996/001605 WO1997001563A1 (fr) | 1995-06-26 | 1996-06-13 | Cristaux de benzoates bicozamycine stables |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| WO (1) | WO1997001563A1 (ja) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS4839497A (ja) * | 1971-10-01 | 1973-06-09 |
-
1996
- 1996-06-13 WO PCT/JP1996/001605 patent/WO1997001563A1/ja active Application Filing
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS4839497A (ja) * | 1971-10-01 | 1973-06-09 |
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