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WO1997000881A1 - Moranoline derivatives - Google Patents

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Publication number
WO1997000881A1
WO1997000881A1 PCT/JP1996/001730 JP9601730W WO9700881A1 WO 1997000881 A1 WO1997000881 A1 WO 1997000881A1 JP 9601730 W JP9601730 W JP 9601730W WO 9700881 A1 WO9700881 A1 WO 9700881A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
compound
alkyl
substituted
sodium salt
moranoline
Prior art date
Application number
PCT/JP1996/001730
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Tadaaki Ohgi
Takashi Seto
Kazuya Mori
Akira Hasegawa
Original Assignee
Nippon Shinyaku Co., Ltd.
HASEGAWA, Noriyo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nippon Shinyaku Co., Ltd., HASEGAWA, Noriyo filed Critical Nippon Shinyaku Co., Ltd.
Publication of WO1997000881A1 publication Critical patent/WO1997000881A1/ja

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/02—Heterocyclic radicals containing only nitrogen as ring hetero atoms

Definitions

  • the present invention relates to a novel moranoline derivative which is useful as a therapeutic agent in the field of medicine, for example, an anti-inflammatory agent “prevention of ischemia and reperfusion injury”.
  • High-chain compounds such as sialic acid-containing glycolipids and glycoproteins have hormone, bacterial toxin, virus and other receptor functions, and also recognize, differentiate, grow, adhere, cancer, immunize, and age cells. It is a substance that has attracted attention because it is deeply involved in basic and dynamic life phenomena such as. In particular, sialyl Lewis type ⁇ chains containing sialic acid have useful physiological activities, and their application to pharmaceuticals is being actively studied.
  • sialyl Lewis type ⁇ chain derivative has a basic structure of a tetrasaccharide of sialic acid, galactose, dalcosamine and fucose, and its production requires many steps and complicated operations. For this reason, there has been a problem in conducting economical and efficient mass production of sialyl Lewis type sugar chain derivatives on an industrial scale.
  • sialic acid derivatives exist as trace components in the natural world, it has been extremely difficult to obtain them as pure single compounds from living organisms. Therefore, research on the application of sialic acid derivatives to pharmaceuticals has attracted much attention as a new research field.
  • the present inventors have filed an international application for a trisaccharide-type Lewis-type sugar chain derivative containing moranoline obtained by mimicking sialic acid with hydroxysulfol (PCT / JP95 / 00610).
  • the compound according to the applicant's invention has moranolin instead of glucosamine, and is structurally different from the compound according to the invention of the above-mentioned natural sugar chain derivative using dalcosamine as a constituent sugar. is there,
  • An object of the present invention is to provide a trisaccharide hydroxysulfur Lewis-type moranoline derivative which is a novel substance useful as a medicament described below and an intermediate useful for producing the same.
  • R 1 is phenyl, alkoxycarbonyl, cyano, alkylrubamoyl, butyr, acylamino, alkylthio, alkanesulfonamide, alkoxyalkoxyalkoxyamide, aralkyloxyamide, hydroxyl group Or a lower alkyl substituted with aryloxy, a benzene ring having a hydroxyl group, alkoxy, alkyl, halogen, halogenated alkyl, cyano, rubamoyl, mono- or dialkyl rubamoyl, nitro, acylamino, alkylthio, mono- or dialkylamino Or phenyl-lower alkyl, which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from carboxy, and 3 substituted with alkyl. May be a lower alkyl substituted with a 5-membered unsaturated heterocyclic ring, alkaryl, alkarylalk
  • the lower alkyl of the lower alkyl substituted with aryloxy is preferably a straight-chain or branched-chain lower alkyl having 1 to 6 carbon atoms.
  • Examples of the file include those having 1 to 6 carbon atoms. Those having 3 to 5 carbon atoms are preferred, and propioyl, valeryl and vivaloyl are preferred.
  • alkoxycarbonyl examples include alkoxy having an alkyl portion having 1 carbon atom. Alkoxy having 1 to 3 carbon atoms is preferred, and methoxycarbyl, ethoxycarbol, and propoxycarbonyl are particularly preferred.
  • alkyl carpamoyl examples include those having an alkyl moiety of 1 to 7 carbon atoms, preferably an alkyl moiety having 1 to 3 carbon atoms, preferably methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, and propyllimubamoyl. .
  • acylamino examples include those having 1 to 6 carbon atoms. Those having 2 to 4 carbon atoms are preferred, and acetamide, propio-lamino and petyrylamino are preferred.
  • alkyl group an S-chain or branched alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms is preferable.
  • alkane portion of the alkane sulfonamide include alkanes having 1 to 20 carbon atoms. Alkanesulfonamides having an alkane having 5 to 15 carbon atoms are preferred, and decanesulfonamide, nonanesulfonamide and octanesulfonamide are particularly preferred.
  • alkoxy moiety of the alkoxyalkoxyalkoxyamide include alkoxy having 1 to 6 carbon atoms. Alkoxy having 1 to 3 carbon atoms is preferable. Preference is given to toxamide, ethoxyxethoxyethoxyamide and propoxypropoxypropoxyamide.
  • aralkyl moiety of aralkyl oxyamide examples include those having 7 to 20 carbon atoms, and those having an aralkyl moiety having 7 to 9 carbon atoms are preferable. Benzoxy amide, phenethyloxy amide, phenyl ⁇ Poxyamide is preferred.
  • the aryloxy includes those having 6 to 20 carbon atoms. Those having 6 to 10 carbon atoms are preferred, and phenoxy and naphthoxy are preferred.
  • the benzene ring is a hydroxyl group, alkoxy, alkyl, halogeno, alkyl halide, cyano, rubamoyl, mono- or di-alkyl rubamoyl, ethopen, acylamino, alkylthio, mono or dialkyl
  • Alkyl having 1 to 3 carbon atoms is preferred, and methyl, ethyl, propyl and isopropyl are preferred.
  • straight-chain ⁇ includes a branched ⁇ 1 to 6 alkoxy. Those having 1 to 3 carbon atoms are preferred, and methoxy, ethoxy and propoxy are preferred.
  • alkyl substituted on the benzene ring examples include a linear or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms. Those having 1 to 3 carbon atoms are preferred, and methyl, ethyl, propyl and isopropyl are preferred.
  • alkyl in the halogenated alkyl examples include a straight-chain or branched-chain alkyl having 1 or more carbon atoms. Those having 1 to 3 carbon atoms are preferred, and trifluoromethyl is preferred.
  • the mono- or di-alkyl radicals include alkyls having 1 to 6 carbon atoms which are linear or branched. Alkyl having 1 to 3 carbon atoms is preferred, and methylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, ethylcarbamoyl and propylcarbamoyl are preferred.
  • acylamino examples include those having 1 to 6 carbon atoms. Those having 2 to 4 carbon atoms are preferred, and acetamide, propionylamino and butyrylamino are preferred.
  • alkylthio a straight-chain or branched alkylthio having 1 to 6 carbon atoms is preferable.
  • examples of the mono- or dialkylamino alkyl include a straight-chain or branched-chain alkyl having 1 to 6 carbon atoms.
  • Alkyl having 1 to 3 carbon atoms is preferable, and methylamino, dimethylamino, ethylamino, ethylmethylamino, and propylamino are preferable.
  • the benzene ring represented by R 1 is a hydroxyl group, an alkoxy, an alkyl, a halogenated halogenated alkyl, a cyano, a carbamoyl, a mono- or dialkylcarbamoyl, a utro, an acylamino, an alkylthio, a mono- or dialkylamino or a carboxy group
  • phenyl lower alkyl which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from: ⁇ -trifluoromethylphenyl, 4- (m-dimethylaminophenyl) Butyl, 5- (m-cyanoferyl) pentyl, 6- ( ⁇ -potamoylphenol) hexyl, 3.
  • 5-membered unsaturated heterocyclic ring which may be substituted with alkyl, furfuryl, 5-methyl-furfuryl, 2-tur and 5-methyl-2-thenyl are preferable.
  • examples of the dialkar represented by R 1 include linear or branched ones having 2 to 35 carbon atoms. Bull, Aryl, Isobutel, Pentyl, Hexyl, Oleil, Linoleyl, Arakidurnoxenyl are preferred.
  • examples of the reels represented by R 1 include ferrule and naphthyl.
  • Suchiri Le as ⁇ preferred examples include those described above as alkenyl, cinnamyl is.
  • the primary alkyl represented by R 1 includes linear or branched alkyl having 7 to 36 carbon atoms. Those having 7 to 30 carbon atoms are preferred, and octyl, decyl, lauryl, myristyl, hexadecyl, stearyl, eicosyl and 2-tetradecylhexydecyl are preferred.
  • Alkali metals and alkaline earth metal salts are exemplified as the metal salts of the hydroxysulfols represented by R 2 and R 3 , and lithium salts, sodium salts and potassium salts are preferred as the alkaline metal salts.
  • As the alkaline earth metal salts magnesium salts, calcium salts, and barium salts are preferable.
  • n represents an integer of 1 to 10. Among them, those having 6 or less are preferable.
  • R 2 and are the same as described above.
  • R 5 and R 6 are the same or different and each represent a linear or branched lower alkyl having 1 to 6 carbon atoms, preferably methyl, ethyl, propyl, and butyl.
  • R J , R 3 and are the same as described above.
  • 1 , R 31 and 1 represent those described above as R 2 , R 3 and respectively.
  • x: represents an anion. Specifically, there are ⁇ ⁇ , cr, cr.
  • the compound of the present invention represented by the following general formula [1V] S ⁇ [V] is an important intermediate for producing the compound of the present invention represented by formula [I], This is a new substance not described.
  • the desired compound can be produced by introducing a desired substituent into the nitrogen atom of moranoline represented by the formula [IV], and then deacylating it.
  • R 7 are different from each other and represent 4-0-acetyl-2,6-di-0-benzoyl-3-0-sulfo- ⁇ -D-galactova / sil or ⁇ -L-fucoviranosyl.
  • Is asiloki represents cysteine or acetamide.
  • the acyl represented by R 9 is not limited as long as the reactivity is not hindered, and examples thereof include those described above as the acyl and benzoyl.
  • Examples of the acyloxy represented by R 10 include those having 1 to 10 carbon atoms. Those having 2 to 7 carbon atoms are preferred, and acetoxy, propio-loxy, petyryloxy and benzyloxy are preferred.
  • an aldehyde compound having a desired substituent [R 11] CHO (R 111 is obtained by removing 0% of the base from R 1 , R 5 or R 6 above) and is a representative)] or those halides [R l X (R 1 is as defined above, X is reacted with a halogen)]
  • a method of introducing a substituent into Moranori emissions of N Iyako is a special reagent Since the compound according to the present invention can be produced without the necessity, it can be carried out more economically than before.
  • R 1 R 1 2 represents 3-0-3 ⁇ 4l--Dl-galatatovirane, or Pio, 3,4-tri-0-, iV-a -Ll-fucohi.
  • R 1 (5 is the same as described above.
  • Examples of the compound according to the present invention include the following compounds in addition to the compounds described in Examples described later, but these are only examples of some of the compounds of the present invention. However, the present invention is not limited to this.
  • Higaral Ml-3 H (aL-fucovirano): K1 ⁇ ) K H3 ⁇ 2 Si 'human' t 7) a D Pilt 1,5- / Te '-1,5-imino-higurushi Sodium sodium salt
  • the compound according to the present invention can be produced by the following synthesis scheme),
  • Compound (1) which is a starting material shown in the scheme, can be synthesized by a method applied by the present applicant (Japanese Patent Application No. 7-106257).
  • This compound is reacted with, for example, trimethyl orthoacetate in benzene under the acidity of D, L-camphor-10.sulfonate at room temperature to form an orthoester group at the 3- and 4-hydroxyl groups of the galactose residue.
  • a compound (1 ′) in which the 4-position hydroxyl group of the galactose residue is selectively acetylated by acid hydrolysis in an 80% aqueous solution of lactic acid, a mixed solvent of THF and methanol is obtained. .
  • Compound (2) is prepared by reacting compound ( ⁇ ) with pyridine-sulfur trioxide complex in, for example, ⁇ , ⁇ -dimethylformaldehyde (DMF) at room temperature to sulfonate the 3-position hydroxyl group of galactose residue. Then, the benzyl group and benzyloxycarbol group of the compound (2) are contacted in an alcohol at 20 to 60 ° C. for 2 to 72 hours in the presence of a catalyst such as palladium chloride black. The compound is deprotected by reduction to obtain compound (3), which is reacted with sodium cyanoborohydride and various aldehydes of the desired substituent at pH 3 to 4, for example, in methanol.
  • DMF dimethylformaldehyde
  • the compound (4) Can be obtained, for example, by treating this with an alkali such as sodium methylate in methanol to remove the acetyl group and the benzoyl group, thereby obtaining the compound according to the present invention. (5 ') is obtained.
  • compound (3) is treated with an alkali in methanol to deprotect the acetyl group and benzoyl group to give compound (6), which is then treated with sodium cyanoborohydride in methanol and various compounds.
  • an appropriate base such as potassium carbonate in N-dimethylformamide
  • Moranoline residue has fucopyranosyl residue at position 3 and galactoviranosyl residue at position 4
  • Carbonitrile oxygen atom of the nitrogen atom and 6-position of Moranorin as Moranorin compounds of ⁇ further following scheme can also be performed prepared above and the same reaction step for derivative (35) - intermediate crosslinked Le
  • the compound according to the present invention can be produced by another method via An example of the synthesis will be described below using an example of a Lewis ⁇ -type derivative, but a Lewis X-type derivative can be produced in the same manner as this production method.
  • the compound (33) is acetylated and sulfonated in the same manner as in Scheme 1 to obtain the compound (34) .
  • the benzoyl group and the acetyl / re group of the compound (34) are converted into, for example, 10 to 60 with alkali in methanol.
  • Deprotection by treatment at 2 ° C. for 2 to 12 hours gives compound (35)
  • the benzyl group of compound (35) is deprotected, for example, by catalytic reduction in the presence of a palladium catalyst.
  • Compound (36) is obtained.
  • Compound (37) is obtained, for example, by subjecting compound (36) to hydrolysis in an aqueous methanol solution.
  • Compound (37) can be prepared, for example, by reacting sodium cyanoborohydride and the target aldehyde in methanol at pH 3 to 4 as in Scheme 1, or by reacting an alkyl halide to form a molanolin residue.
  • the compound of the present invention which is an N monosubstituted product, is obtained.
  • compound (35) is hydrolyzed at 80 to 100 ° C in an aqueous methanol solution, and sodium borohydride and various aldehydes in methanol are allowed to act at pH 3 to 4,
  • the present invention can also be obtained by deriving an N-substituted moranoline residue and then deprotecting the benzyl group by, for example, catalytic reduction in the presence of a palladium carbon catalyst.
  • the measurement temperatures of specific rotations are all 20 ° C.
  • the assembler used was MICRO ACILYZERS1 manufactured by Asahi Kasei Corporation, and AG110 was used for the cartridge unless otherwise noted.
  • the aqueous layer was decompressed under reduced pressure, subjected to Karaku D matogelaphy (UChroprep RP18, eluate; water), desalted with Asilisa '-, dried to dryness, and 730 mg of compound (6) as a white powder (730 mg (83.5% )Obtained.
  • Karaku D matogelaphy Uhroprep RP18, eluate; water
  • Asilisa '- dried to dryness
  • Example 4 The same reaction as in Example 4 was carried out using m-7' ⁇ -m-'n'-n-n'-l-'n'-arte'-human '(157 mg) to obtain 52 mg (40,8%) of the desired compound (10) as a white powder.
  • m-7' ⁇ -m-'n'-n-n'-l-'n'-arte'-human '(157 mg) was carried out using m-7' ⁇ -m-'n'-n-n'-l-'n'-arte'-human '(157 mg) to obtain 52 mg (40,8%) of the desired compound (10) as a white powder.
  • Example 11 The same reaction as in Example 11 was carried out using 100 mg of compound (3) and 22% (33%) of the compound (17) was obtained as a white powder.
  • Example 3 The same reaction as in Example 3 was carried out using 100 mg of the compound (6) and-7 'D-morph I-net // 200 # 1) to obtain 25 mg (23%) of the target compound (18) as a white powder. Obtained.
  • Example 4 The same reaction as in Example 4 was carried out using 120 mg of compound (6) and 3-mt) T 't / W human' (200 / ⁇ 1), and the target compound (19) was converted into a white powder of 105 mi ( 79%).
  • Example 4 The same reaction as in Example 4 was carried out using 150 mg of this compound and 100 mg of compound (6) to obtain an N-substituted product (90 nig), which was dissolved in methanol (3 ml) to give 28% sodium; -Tano- solution (01 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours.After confirming the completion of the reaction by TLC, the mixture was neutralized with 2 N hydrochloric acid and depressurized, and the residue was dissolved in water. -After washing with tellurium, the aqueous layer was squeezed under reduced pressure.
  • LiChroprep RP18, 30% methanol was eluted with water from the mixture of water to obtain 55 mg of the dehydrogenated / isomer. This was dissolved in 5 ml of methanol and 1 ml of acetic acid. Add 50 mg of Rashi-Dumf Lakku, stir at room temperature for 3 hours, and perform contact hydrogenation. Separate the Rashi-Dumf Lakku, wash with Etano, and combine the liquid and the wash liquid. The concentrate was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was subjected to column chromatography (LiChraprep RP18, elution with 30% metal from water) to obtain 22 mg (18%) of compound (20).
  • Example 4 The same reaction as in Example 4 was carried out using 200 mg of compound (6), 3- (n-hexanoamide) a of if and do (ISOmg) to obtain the desired compound (23) as a white powder. 160 mg (63%) were obtained.
  • Example 4 The same reaction as in Example 4 was carried out using 200 mg of the compound (6) and 3- (n-octanesulfonamide:) arohi'onarte'human '(246 mg) to give the desired compound (25) as a white powder 183 mg (65%)
  • Example 4 The same anti-JS as in Example 4 was carried out using 700 mg of compound (6) and Tote Wf IV (U5 ml) to obtain 0 mg (68.5%) of target compound (26) as a white powder.
  • the purified product is dissolved in a small amount of water, desalted with acid -'- (force-trish '; ⁇ ⁇ -20), freeze-dried, and 240 mg (33.3%) of the desired compound (27) is obtained as a white powder. %)Obtained.
  • the reaction mixture was vacuumed and subjected to column chromatography ⁇ -mat (Wakogel C300, eluent acid ⁇ ///, 2: 1 elution with ethyl acetate) and colorless dye D Kufu'-like compound S- [2- (2-1 ethoxyethoxy) ethoxycarboyleneamino] fuu / real alcohol (6.5 g, 56%) was obtained.
  • Compound (36) 1. was dissolved in a 50% aqueous solution of ethanol (64 ml), a 2N aqueous sodium hydroxide solution (8.5 ml) was added, and the mixture was stirred at 90 ° C. for 6 hours. Neutralize with an aqueous solution, compress under reduced pressure, apply the resulting residue to column chromatography 'Raffi- (LiChroprep RP-18, eluent; water), desalinate the product with Azylisa'- Lyophilization yielded 0.9 g (47.4%) of compound (37).
  • Example 4 The same reaction as in Example 4 was carried out using 100 mg of the compound (37) and ⁇ -talactyl aldehyde (1331) to obtain 89 mg (76.3%) of the desired compound (38) as a white powder.
  • Example 4 The same reaction as in Example 4 was carried out using 200 mg of compound (37) and 1-to-the-canal (3741) to obtain 11 lmg (44.1%) of the desired compound (39) as a white powder.
  • Example 4 The same reaction as in Example 4 was carried out using 200 mg of compound (37) and 1-to-the-canal (3741) to obtain 11 lmg (44.1%) of the desired compound (39) as a white powder.
  • Example 4 The same reaction as in Example 4 was performed using 100 mg of the compound (37) and 100 mg of ril realte hydride to obtain 99 mg (70.6%) of the desired compound (40) as a white powder.
  • HUVEC> human vascular endothelial cells
  • HUVEC> 1% Se' co with keratin - you encountered a 96-well microphone Pai7 'Uyuru per 2 ⁇ 10 4 Les DOO . pieces were seeded 37.C of C0 2 ink: to I '- after over ⁇ cultured in data, RPMVFCS / HEPES medium the cell layer 100 ⁇ 1 (RPMMI-1640, 10% F CS, 25mM HEPES, pH7 Wash twice with .4), and add lOU / ml of I: l ⁇ containing RFMI / FCS / HEPES to 100
  • a kit containing only RPMI / FCS HEFES alone (KBasal) was prepared. After washing twice with RFMI-1640 (RFMI HEFES) that does not contain FCS, Susan human leukemia cells HL60 are suspended in 10 ml of RFMI / FCS / HEPES medium containing 0.5% tartaraldehyde, and placed on ice. Fixed for 20 minutes.
  • the cells were washed three times with RPMI / H EPES, diluted with RPMI FCS / HEFES so that the cell number was 2 ⁇ 10 8 ⁇ 11 ⁇ / 111 ⁇ , and stored on ice until use. .
  • the HUVECs were washed three times with 100 ⁇ l of RPMI / FCS / HEPES, and each compound of I dissolved in 50 # 1 RPMI / FCS / HEFES (Control) and RPMI / FCS / HEPES (lms / ml ) Or anti-E-selectin antibody (25 ⁇ g ml), and incubate at room temperature for 30 minutes.
  • 1 ⁇ 10 5 (50 ml) of the immobilized HL60 cells were added to each cell, and the cells were incubated at room temperature for 45 minutes. Fill each chill with RPMI FCS / H EPES, seal it with a miter Dale seal so that no air bubbles enter, then let the plate fall and let stand for 1 hour To remove unbound HL60 cells.
  • the number of adherent cells was determined based on the activity of mi-It'luxita'-ze (MPO), an enzyme present in HL60 cells. Add 0.5% hexadecid bromide to each well; add 1 ⁇ _timonicum (HTAB>! Acid buffer (50 mM, pH 6.0) and incubate at room temperature for 30 minutes to remove ⁇ Solubilized from within O 97/00881
  • Anti-E-seletin antibody 6 4.2 ⁇ 1.1
  • Plasma Platelet Rich Plasma, (PRP) O 97/00881
  • Incubator i Effect on leukemia cell HL60 on PIN-dependent adhesion (2) Test compound Portability (mg ml) n Cell adhesion rate f%)
  • the compounds according to the present invention exhibited remarkable cell adhesion inhibitory activity against perylene and ⁇ -selen. From the above, it can be seen that the compound of the present invention inhibits the adhesion between leukocytes or cells and endothelial cells by competitively inhibiting secretin present in endothelial cells. O 97/00881
  • the compound of the present invention When the compound of the present invention is administered as a medicament, the compound of the present invention contains 0.19 & 99.5%, preferably 0.5%-90% as it is or in a pharmaceutically acceptable non-toxic and inert carrier. As a composition, it can be administered to animals containing humans.
  • the carrier one or more solid, semi-solid, or liquid diluents, fillers, and other formulation auxiliaries are used.
  • the pharmaceutical compositions are administered in dosage unit form.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be administered in a tissue, topically (eg, transdermally), or rectally. It is needless to say that the composition is administered in a dosage form suitable for these administration methods. For example, intra-tissue administration is particularly preferred.
  • the dosage as an anti-inflammatory agent is desirably prepared in consideration of the patient's condition such as age, body weight, etc., the administration route, the nature and extent of the disease, and the like.
  • the amount of the ingredient is generally in the range of 100 mg to 3 g / day / human, preferably in the range of 500 mg to: lg / day / human per day. In some cases, lower doses may be sufficient and conversely, higher doses may be required. It is also desirable to administer the drug in 1 to 3 divided doses a day. The same applies to other pharmaceutical uses.

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Description

明細書
モラノリン誘導体 技術分野
本発明は、医薬の分野、例えば抗炎症剤ゃ虚血及び再灌流障害の予防'治療剤として 有用である新規なモラノリン誘導体に関する。 背景技術
シアル酸を含有する糖脂質ゃ糖タンパク質等の耱鎖化合物は、ホルモン、細菌毒素、 ウィルスその他の受容体機能をもち、また、細胞の認識、分化、増殖、接着、ガン化、免疫、老 化などの基本的で、かつ動的な生命現象に深く関与していることから、注目を集めている 物質である。とくに、シアル酸を舍有するシァリルルイス型耱鎖は、有用な生理活性を有 しているので、医薬への応用が活発に研究されている。
しかしながら、シァリルルイス型耱鎖誘導体は、シアル酸、ガラクトース、ダルコサミ ンおよびフコースの四糖を基本構造としており、その製造には多数の工程と複雑な操作 を必要する。そのため、シァリルルイス型糖鎖誘導体の製造を経済的かつ、効率的に工業 的規模で大量合成を行うには問題があった。
これらシアル酸誘導体は天然界に微量成分として存在しているがゆえに、生体から 純粋な単一化合物として得ることは極めて困難であった。そのためシアル酸誘導体を医 薬品へ応用する研究は、 新しい研究分野として大いに注目を浴びている。
最近の研究では、シアル酸をスルホン酸でミミックした、シアル酸を合まない三耱性 ヒドロキシスルホニルルイス型糖鎖誘導体も、四糖性シァリルルイス型糖鎖誘導体と同 じく、細胞接着に関与するセレクチンに拮抗阻害作用を有すること力 ί報告されている (Glycobiology vol.3, no.6 p.633-639, 1993)。これまでに、シアル酸をスルホン酸や酔酸 でミミックした例として国際公開 WO94/20514号や特表平 7-501341号公報が知られてい る。 本発明者らは、シアル酸をヒドロキシスルホ-ルでミミックした、 モラノリンを舍 有する三糖性ルイス型糖鎖誘導体に係る国際出願を行った (PCT/JP95/00610)。本出願人 らの発明に係る化合物は、グルコサミンの代わりにモラノリンを舍有しており、ダルコサ ミンを構成糖とした前述の天然型糖鎖誘導体の発明に係る化合物とは構造的に異なるも のである，
本発明の目的は、以下に示す医薬として有用な新規物質である三糖性ヒドロキシスル ホュルルイス型モラノリン誘導体及びそれを製造するために有用な中間体を提供するこ とにある， 発明の開示
本発明者らは、さらに検討を重ね鋭意研究を行った結果、上記、 PCT/JP95AX½10号に係 る、シアル酸をスルホン酸エステルでミミックしたモラノリン誘導体の窒素原子に置換 基を導入した一般式 [1】、 [11】及び [ΠΙ]で表される化合物が上記目的に適合しうることを 見出し本発明を完成した。
Figure imgf000004_0001
[¾
式中 R1は、①ァシノレ、アルコキシ力ルボ -ル、シァノ、アルキル力ルバモイル、ュト ϋ、 ァシルァミノ、アルキルチオ、アルカンスルホンアミド、 アルコキシアルコキシアルコキ シアミド、 ァラルキルォキシアミ ド、 水钹基若しくはァリールォキシで置換された低 級アルキル、②ベンゼン環が水酸基、アルコキシ、アルキル、ハロゲン、ハロゲン化アルキ ル、 シァノ、力ルバモイル、 モノ若しくはジアルキル力ルバモイル、ニトロ、ァシルアミ ノ、アルキルチオ、モノ若しくはジアルキルァミノ又はカルボキシから選ばれる 1から 3 個の置換基で置換されていてもよいフヱニル低极アルキル、③アルキルで置換されてい てもよい 5員不飽和複素環で置換された低級アルキル、④ァルケュル、⑤ァリールァルケ
-ル、 ⑥高級アルキル、 又は⑦ 3- (フルォレセインチォカルバミル） アミノブ口ビルを 表し、 R2及び R3は、互いに異なり、ヒドロキシスルホ-ル若しくはその金属塩で置換され たガラクトビラノシル又はフコピラノシルを表す。 は、水酸基又はァセタミドを表す。 式 il】において、 R1 で示される①ァシル、アルコキシカルボ-ル、シァノ、アルキル力 ルパモイル、 -トロ、ァシルァミノ、アルキルチオ、アルカンスルホンアミ ド、 アルコキシ アルコキシアルコキシアミド、 ァラルキルォキシアミ ド、 水酸基若しくはァリールォキ シで置換された低級アルキルの低級アルキルとして、直鎖状又は分枝鎖状の炭素数 1か ら 6のものが好ましい。
ァシルとして、 炭素数 1から 6のものが挙げられる。 炭素数 3〜 5のものが好ましく、 プロピオ-ル、 バレリル、 ビバロイルが好ましい。
アルコキシカルボ-ルとして、 アルキル部分が炭素数 1からつのアルコキシが挙げら れる。 炭素数 1から 3のアルコキシが好ましく、 特に、 メ トキシカルボ-ル、 エトキシ カルボ-ル、 プロポキシカルボニルが好ましい。
アルキルカルパモイルとして、 アルキル部分が炭素数 1力 sら 7のものが挙げられる， アルキル部分が炭素数 1から 3のアルキル力ルバモイルが好ましく、 メチルカルバモイ ル、 ェチルカルバモイル、 プロピル力ルバモイルが好ましい。
ァシルァミノとして、 炭素数 1から 6ものが挙げられる。 炭素数 2から 4のものが好 ましく、 ァセタミ ド、 プロピオ-ルァミノ、 プチリルァミノが好ましい。
アルキルチ才として、 S鎖状又は分枝状の炭素数 1から 6のアルキルチオが好ましい。 アルカンスルホンアミ ドのアルカン部分として、 炭素数 1から 20のアルカンが挙げら れる。 炭素数 5から 15のアルカンを有するアルカンスルホンアミドが好ましく、 特にデ カンスルホンアミ ド、 ノナンスルホンアミド、 オクタンスルホンアミドが好ましい。 アルコキシアルコキシアルコキシアミドのアルコキシ部分として炭素数 1から 6のァ ルコキシが挙げられる。 炭素数 1から 3のアルコキシが好ましく、 メトキシメトキシメ トキシアミド、 エトキシェ卜キシエトキシアミド、 プロポキシプロポキシブロポキシァ ミドが好ましい。
ァラルキルォキシァミ ドのァラルキル部分として炭素数 7から 2 0ものが挙げられる， 炭素数 7から 9のァラルキル部分を有するものが好ましく、 ベンジルォキシアミド、 フエ ネチルォキシアミド、 フヱニルブ σポキシアミドが好ましい。
ァリールォキシとして、 炭素数 6から 2 0のものが挙げられる。 炭素数 6から 1 0の ものが好ましく、 フエノキシ、 ナフトキシが好ましい。
従って、 R1で示されるアシノレ、アルコキシカルボ-ル、シァノ、カルパモイル、 アルキ ルカルパモイル、ニトロ、ァシルァミノ、アルキルチオ、アルカンスルホンアミド、 アルコ キシアルコキシアルコキシアミ ド、 水酸基若しくはァリールォキシで置換された低級ァ ルキノレの具体例として、 プロピオニルメチル、 バレリルェチル、 ビバロイルブロビル、 メトキシカルボエルブチル、 エトキシカルボ-ルペンチル、 プロポキシカルボ-ルへキ シル、 3—シァノプロピル、 メチルカルバモイルェチル、 プロピル力ルバモイルペンチ ル、 6—-ト口へキシル、 ァセタミドメチル、 ブチリルァミノェチル、 メチルチオブロ ビル、 ェチルチオブチル、 プロピルチォペンチル、 ブチルチオへキシル、 2—ヒドロキ シェチル、 2,3-ジヒドロキンプロピル、 5-ヒドロキシペンチル、 2ん 6-トリヒドロシキへキ シル、 2-フエノシキエチル、 4-フ-ノシキブチル、 6-フヱノキシへキシル等を挙げることが できる。
式 [I]中 R1で表される、 ②ベンゼン環が水酸基、アルコキシ、アルキル、ハロゲンノ、口 ゲン化アルキル、 シァノ、 力ルバモイル、モノ若しくはジアルキル力ルバモイル、 エト 口、ァシルアミノ、アルキルチオ、 モノ若しくはジアルキルァミノ又はカルボキシから選 ばれる 1から 3個の置換基で置換されていてもよい、 フヱニル低級アルキルの低級アル キルとして、直鎖状又は分枝鎖状の炭素数 1から 6のものが挙げられる。 炭素数 1から 3のアルキルが好ましくメチル、 ェチル、 プロビル、 イソプロピルが好ましい。
アルコキシとして、 直鎖 ^は分 状の^数 1から 6のアルコキシが挙げられる， 炭素数 1から 3のものが好ましく、 メトキシ、 エトキシ、 プロポキシが好ましい。
ベンゼン環に置換したアルキルとして、 直鎖状又は分枝状の炭素数 1から 6のアルキ ルが挙げられる。 炭素数 1から 3のものが好ましく、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソ プロピルが好ましい。
ハロゲン化アルキルのアルキルとして、 直鎖状又は分枝鎖状の炭素数 1から のもの が挙げられる。 炭素数 1から 3のものが好ましく、 トリフルォロメチル、 が好ましい。 モノ若しくはジアルキル力ルバモイルのアルキルとして、 直鎖状又は分枝鎖状の炭素 数 1から 6のものが挙げられる。 炭素数 1から 3のアルキルが好ましく、 メチルカルバ モイル、 ジメチルカルバモイル、 ェチルカルバモイル、 プロピル力ルバモイルが好まし い。
ァシルァミノとして、 炭素数 1から 6のものが挙げられる。 炭素数 2から 4のものが 好ましく、 ァセタミ ド、 プロピオニルァミノ、 プチリルァミノが好ましい。
アルキルチオとして、 直鎖状又は分枝状の炭素数 1から 6のァルキルチオが好ましい。 モノ若しくはジアルキルァミノのアルキルとして、 直鎖状又は分枝鎖状の炭素数 1か ら 6のものが挙げられる。 炭素数 1から 3のアルキルが好ましく、 メチルァミノ、 ジメ チルァミノ、 ェチルァミノ、 ェチルメチルァミノ、 プロピルァミノが好ましい。
従って、 式中 R1で表されるベンゼン環が水酸基、アルコキシ、アルキル、ハロゲンノヽ ロゲン化アルキル、 シァノ、 力ルバモイル、モノ若しくはジアルキルカルパモイル、 ュ トロ、ァシルァミノ、アルキルチオ、 モノ若しくはジアルキルァミノ又はカルボキシから 選ばれる 1から 3個の置換基で置換されていてもよい、 フエ-ル低級アルキルの具体例 として、 ρ·トリフルォロメチルフユネチル、4-(m-ジメチルァミノフエ-ル）ブチル、5 -(m-シァノフェュル）ペンチル、 6-(ρ-力ルバモイルフエ-ル）へキシル、3.(2,4-ジ-ト口 フユュル）ブロピル、（3,4-ジヒドロキシフヱュル）プロピル、（4-ヒドロキシ -3·メ トキシ フエニル）プロピル、ρ-メチルベンジル、 m-ブロモベンジル、 Ρ-へキシルォキシベンジル、 m -(ブロピオュルァミノメチル）ベンジル、 p-( パレリルァミノエチル）フエネチル、4-(3- メチルチオ- 4·ヒドロキシフヱ-ル）ブチル、 Ρ-カルボキシベンジルを挙げることができ る，
式 [I]中 R1で表される③アルキルで置換されていてもよい 5員不飽和複素環で置換さ れた低級アルキルとして、直鎖状又は分枝鎖状の炭素数 1から 6のものが挙げられる。 炭素数 1から 3のものが好ましく、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピルが好まし レ、。 アルキルで置換されていてもよい 5員不飽和複素環の 5員不飽複素環として、 チォ フェン、 フラン、 ピロール、 イミダゾール、 ピラゾールを挙げることが出きる。
アルキルで置換されていてもよい 5員不飽和複素環として、 フルフリル、 5-メチル-フ ルフリル、 2-テュル、 5-メチル -2-テニルが好ましい。
式 [I]中 R1で表される④ァルケ-ルとして、直鎖状又は分枝鎖状の炭素数 2から 35のも のが挙げられる。 ビュル、ァリル、イソブ口べ-ル、ペンテュル、へキセ -ル、 ォレイル、 リノレイル、ァラキドュルノくクセニルが好ましい。
式 [I]中、 R1で表される⑤ァリールァルケ-ルのァリールとして、 フエュル、 ナフチ ルが挙げられる。 アルケニルとして上述のものが挙げられる β 好ましい例としてスチリ ル、 シンナミルが挙げられる。
式 [1】中、 R1で表される⑤髙級アルキルとして、直鎖状又は分枝鎖状の炭素数 7〜36の アルキルが挙げられる。 炭素数 7から 3 0のものが好ましく、 ォクチル、デシル、ラウリ ル、ミリスチル、へキサデシル、ステアリル、エイコシル、 2-テトラデシルへキシデシルが 好ましい。
R2、R3で表されるヒドロキシスルホ-ルの金属塩としてアルカリ金属及びアル力リ 土類金属塩が挙げられ、 アル力リ金属塩としては、リチウム塩、ナトリゥム塩、力リゥム 塩が好ましく、アルカリ土類金属塩としては、マグネシウム塩、カルシウム塩、バリゥム塩 が好ましい《
次式 [II]において、 nは 1〜 1 0の整数を表す。 このうち、 6以下のものが好ましい。
R2、 及び は前述のものと同じである。 次式 [III]において、 R 5及び R 6は、 同一又は異なって直鎖又は分枝鎖状の炭素数 1か ら 6の低級アルキルを表し、 メチル、 ェチル、 プロピル、 ブチルが好ましい。 RJ,R3及 び は前述のものと同じである。 1、 R31及び 1はそれぞれ R2、 R3及び として前 述したものを表わす。 x:は陰イオンを表わす。 具体的には ΒΓ·、 Γ、 crが挙げられる。
Figure imgf000009_0001
[ΙΠ]
次の一般式 [1V]S^【V]で表される本発明に係る化合物は、式 [I]で表される本発明に係 る化合物を製造するうえで重要な中間体であり、文献未記載の新規物質である。
式 [IV]で表されるモラノリンの窒素原子に目的とする置換基を導入し、次いで、脱ァシ ル化することによつて目的化合物を製造することができる。
Figure imgf000009_0002
[IV]
式中 R7及び は、互いに異なり、 4-0-ァセチル ·2,6-ジ -0-ベンゾィル -3-0-スルホ- β -D-ガラク卜ビラ/シル又は α -L·フコビラノシルを表す。 はァシル、 。はァシルォキ シ又はァセタミ ドを表す。 R 9で表わされるァシルとしては反応性に支障がない限り限 定されないが、 例えば、 ァシルとして前記したものや、 ベンゾィルが挙げられる，
R10 ?表されるァシルォキシとして、 炭素数 1から 1 0のものが挙げられる。 炭素数 2から 7のものが好ましく、 ァセトキシ、 プロピオ-ルォキシ、 プチリルォキシ、 ベン ジルォキシが好ましい。
さらに、 式 [V]で表される中間体を経由し、 目的とする置換基を有するアルデヒド体 〔R11]CHO (R111は前記の R 1, R 5又は R6から付け根の 0¾を除いたものを表す） 〕 又 はハロゲン化物 〔R l X (R 1は前記と同じ、 Xはハロゲン） 〕 と反応させ、 モラノリ ンの N厭子に置換基を導入する方法は、 特別な試薬を必要とせずに本発明に係る化合物 を製造することができるので、 従来と比べて経済的に行うことができる。
Figure imgf000010_0001
[V]
式中 R1 R1 2 は、 互いに り 3-0-¾l - -D-l-ガラタトビラ ンル、 又 ίお, 3,4-トリ- 0-へ 'ンシ' iV-a -L-l-フコヒ' シ を表し、 R1(5は前記のものと同じである。
本発明に係る化合物として、後記する実施例に記述する化合物に加え、以下の化合物を 挙げることができるが、これらは本発明の化合物の一部を例示するものであって、本発明 化合物はこれらに限定されるものではない。
0-(3-0-スル ひ力'ラクトヒ。 7/»-( 1→4)-0-[( a -L-Tl fc°ラ/シル) -(1→3)】-N-ォレイル- 1,5-シ' T シ -1,5- ノ -ひク'ルシト-ル ナトリウム塩
0-0-Ο-» β -D- ラクト I'ラノシル )-(1→Φ)-0-[(α フコピラハンル) -(1→3)]-Ν-Λ'ク -
1.5--/デれシ -1,5-ィミノ-ひグルシト-ル リウム塩
o o-o- - D - ラ外ヒ。ラノシ )-(1→4)-0- [(な - フコ ラ ンル )-(I→3)〗-N-リノレイル-
1,5-シ'デォキシ -1,5-ィミノ- D-ク'ルシトル ナトリウム塩
0-(3-0- Η-β ·ϋ -ガラタト ラハン - (1→4)-0-【（α - フコピラノ'ンル) -(1→3)]-Ν-ァラキト'ニル- 1,5-!/'デ才キシ -1,5-イミ ϋ-ク' 'レシトル ナトリウム塩
0.(3-0-ス -ζ 力'ラタトヒ'ラノシル )-(1→4)-0-ί(α-レフコヒ'ラノシル )-(1→3)]-Ν-アロヒ'ォニ/ Μチル - 1,5-シ'デォキシ -1,5-イミんひグルシト-ル ナトリウム塩
C O-- ^0-D-i'ラ外ピラノシル Kl→ ) M(a-JL-7コビランル； Kl→3)ト Ν·メ ： Λプ M,5-シ'デれシ 1,5-ィミノ- D-グルシトール ナトリウム塩
0-(3-0-スルホ -0-ひ力'ラ外ヒ。ラノシ - (1→4)-0·[(α-レフコヒ。ラノシ W-(l→3)]-N-メチ/ ^オア at' IV- 1,5-シ' f ォキシ -1,5-イミん-ひグルシト-ル ナトリウム塩
0-(3-0-スルホ 力'ラクトヒ。ラノシ Λ -(1→4 (£ΐ -Ζτフコヒ'ラノシル) -(1→3)]-Ν-(5 チルフルフリル). ι，5-シ' r才キシ -1,5- i-D- ルシト-ル ナトリウム塩
0-<3-0-スルホ- -ひガラクトヒ。ラノシル )-(l→4)-0-[(d-フコピラノシル )-(1→3)】-Ν-(2-テエル).
1,5-·' fォキシ '1,5- ミノ-ひク'ルシト-ル ナトリウム塩
Ο ΟΤΛ^β-ひ ϋラ外ヒ。ラノシル Ml→4 K(a-irフコビラノシノ ΐχΐ→3)}·Ν23·シ' t ゆンフ^アロビ^ 1,5-·/テ'ォキシ -1,5-ィミノ-ひグ /レント-ル ナトリウム塩
O-O-O- H-0-D-il'ラクト ラハンル) -(l→4 0-[(a-L-フコヒ。ラノ '»-(1→3)]-Ν-(2-フエノキシェチル). 1,5-'ン'デれシ '1,5-ィミノ-ひグ/ ^トル ナトリウム塩
Ο- Ο-^β -ΐ>1ίラタトビラノ ' Μ1→ )·Οί(<τ-ίτフコ !Tラ/シル H1→3)H^3» シ'ヒト' シフ; O)ァ uビルト 1,5-vデ ίキジ- 1,5-イミんひグ /レシト-ル ナトリウム塩
0-(3-0-スル -9 - "力'ラクトヒ'ラノシル )-(1→4)-0- [(な- 7コヒ'ラノシ Λ -(1→3)]-Ν- [3-(4-ヒド Dキジ.3-メ ンフエ：:ル)フ。 t°ル】 4,5-シ'デォキシ -1 ミ ひク'か:ト-ル ナトリウム塩
0-(3-0-スル; fi-iS-ひ力'ラ外ヒ'ラノシ Λ -(1→4)-Ο-[(α 7コ I:·ラノシ /レ )-(1→3)】-Ν-デシル- 1,5-'ン' f ォキシ -1,5-イミん ク'ルシト-;レ ナトリウム塩
0.(3-0-スルホ - -ひ ラ外ヒ°ラノシ /レ )-(l→4)-0-[(a - -フコヒ。ラ /シル) -(1→3)I-N-へ'ンタデシ^ 1,5·'ン' f ォキシ -1,5-イミ ひク'ルシト-ル ナトリウム塩
0-(3-0- ホ- -ひガラクト t。ラ /シル) -(l→4)-0-[(iz-L-フコピラハンめ- (1→3)ト N-Iィコシル- 1,5-'ン' τォキシ -1,5 ミ ！ ク'かント-；レ ナ卜リゥム塩
0-(3-0-ΧΛ*-)3-ί ί'ラクトヒ'ラノシ Λ -(1→ )-0-[(α -L- 'ラ /ル )-(1→3)】-Ν-ヾンタエイコ'ンル 1,5-シ'テ'才キシ -1,5-イミ ひク'ルシト-ル ナトリウム塩
0-(3-0-^ί- β -D-iiラクトヒ'ラノシ /I -(l→4)-O-[(a -L-7コ ラノシル )-(1→3)]-Ν-トリアコンチル- 1,5-イミ ひグ /ント-ル ナトリウム塩
0-(3-0-スル β -ひガラクトヒ'ラノシル) -(1→4)-0-[(α - フコヒ'ラノシル) -(1→3)】-Ν-へ'ンタト！!アコンチル- 1,5-シ'デォキシ -1,5-イミ ひグルシト-ル ナトリウム塩
O- -O- -β -Ω-νラクトヒ。ラノシル) -(l→3)-0-[(a -L-7コヒ'ラノシル )-(1→4)]-Ν-ォレイル- 1,5-シ,デォ ン -1,5- イミん D -ク'ルシトル ナトリウム塩
0-(3-0-スル ί- 0 -ひ力'ラクトヒ。ラノシル) -(1→3)-0-[(α-レフコヒ。ラノシル) -(1→4)】-Ν- クセエル- 1,5-シ' f ォキシ -1,5- ィミノ- D -ク' 'レシトル ナトリウム塩
Figure imgf000012_0001
0 -D-il'ラクトヒ'ラノシル )-(l→3)-0-[( <2 -L-フコピラノシル )-(1→4)]-Ν-リルィル -1,5-シ'デ シ -1,5- ィミノ-ひク'ルシト-ル ナトリウム塩
0-(3·0-スル - -ひガラタトヒ。ラ /シル) -(l→3)-0-[(a -L-フコヒ'ラノシル) -(1→4)】-N-ァラキドニル -1,5-シ' デォキシ -1,5-イミん £>-タ' /レント-ル ナトリウム塩
0-(3-0-ス / - ? -ひ力'ラタトヒ'ラ ンル )-(1→3)-0-ί(α- フコ !:·ラノシル Hl→4)]-N-ァ nf i U - 1,5-シ'デォキシ -1,5-ィミノ-ひグルシト-ル ナトリウム塩
CKSO-X/l*. ラクトビラノシル M1→3>C (な- L-フコ ラ ル><1→ )ト メト¾&/ば ト
1,5-シ,デォキシ -1,5- イミん/ ク' /レシトル ナトリクム塩
Figure imgf000012_0002
ラク ビラノ'ンル Κ1→3)·0[(α -カビラノ ' Μ1→4)}·Νί ΐ鳩ァロピル}>1,5-シ' f シ -1,5-ィミノ- "グルシトル ナトリウム塩
Ο-0-O-Mi- β -D-f ラクトヒ'ラノシ /レ )-(1→3)-0- [(な - L-7コヒ'ラ ル) -(1→4)]-Ν-(5-メチルフルフリ - 1,5-シ'デォキシ -1,5- ィミノ-ひク'ルシト-ル ナトリウム塩
0-(3-0-ス / - -ひガラクトヒ。ラ ンル) -(1→3)-0-[(α フコピラハンル) -(1→4)ト Ν-テニル -1,5- シ' ΐ ίキシ -1,5- イミんひク'ルシト /レ ナトリウム塩
ひガ ラ ル Ml—3 H(a-L-フコビラノ'ンル: K1→)K H3^2 シ'ヒト' t ン 7 )ァ Dピルト 1,5-/ テ'才 -1,5- ィミノ-ひグルシ卜ル ナトリウム塩
O- -O-m-0 -/ 力'ラクトピラハ： /ル Ml→3)-0-【（a-L-フコヒ'ラノシル )-(1→4)1-Ν-(2-フ iノキシェチ - 1,5-シ'デ才キシ -1,5- イミムひグルシトル ナトリウム塩
0-(3-0-スル； )；- 3 -ひ力'ラクトピラノシル) -(1→3)-0-[( α -レフコヒ'ラノシル )-(1→4)]-Ν- 【3-(3,4-シ'ヒドロキシフエ::ル)フ。ロヒ。 /レ] -1,5-シ'デォキシ -1,5- イミんひク' ントール ナトリウム塩
0-(3-0-スルホ 力'ラクトヒ'ラ ル) -(1→3)-0-【（α -レフコ！:'ラノシル )-(1→4)]-Ν- [3-(4-ヒド πキシ -3-メトキシ 7ェニ フ' Dヒ。ル】 -1，5-シ'デォキシ -1,5- イミんひク'ルシトル ナトリウム塩
0-(3-0-ス / - β -ひ力'ラクトヒ。ラノシ；レ )-(1→4)-0-[( a -L- i'ラ ンル )-(1→3)】·Ν-テ'シル- 1,5-シ'テ'ォキシ -1,5- ィミノ- D-ク'ルシト-ル ナトリウム塩
0·(3-0-スルホ- β -ひガラクトヒ。ラノシル )-(1→4)-0-[(α -フコピラ /シル) -(1→3W-N-へ。ンタデシル- 1,5-シ'テ.才キシ -1,5- ィミノ-ひク'ルシト-ル ナトリウム塩
0-(3-0-スル - 0 -ひガラクトヒ。ラハンル) -(1→4)-Ο-【（α -レフコヒ'ラノシル) -(1— 3)】-Ν-ΐィコシ /レ- 1,5-シ' 7才キシ -1,5-イミノ-ひク'ルシト -ル ナトリウム塩
0-(3-0-スル木- 3 -ひ力'ラタ ラハン - (1→4)-0-[( α -レフコヒ'ラ ル )-(1→3)】-Ν-へ'ンタエイコシル- 1,5-y デ才キシ -1,5-ィミノ-ひグルシトル ナトリウム塩
O- -O-Ui-0 -D- ラタトヒ。ラノシル )-(1→4)-0-【（α - フコヒ'ラノシル) -(1~»3)〗-Ν- Ι>リアコンチル- 1,5-'/テ'ォキシ -1,5-イミんひク'；レシ卜/ ナ リウム塩
CK3-0-スルホ - 3 -ひ力'ラクトヒ'ラノシル )-(1→4)-0- [(な-ム-7コヒ'ラノシル Hl→3)]-N-へ。ンタトリアコンチル- 1,5·シ' f ォキシ -1,5-イミん ク'ルシトル ナトリウム塩
本発明に係る化合物は、以下に示す合成スキーム )により製造することができる,
本発明に係る化合物の合成スキーム （1)
(ルイス X型の例）
Figure imgf000014_0001
スキームに示した出発物質である化合物 (1)は、本出願人が出願した方法で合成できる (特願平 7- 106257)。この化合物 ) を、例えば、ベンゼン中、 D,L-カンファー- 10·スルホ ン酸酸性下トリメチルオルトアセテートを室温下反応させることによりガラクトース残 基の 3位と 4位の水酸基にオル卜エステル基が導入された化合物を得る。次いで、これを例 えば、 80%醉酸水溶液、 THF、メタノール混媒中、酸加水分解させることによりガラクト ース残基の 4位水酸基を選択的にァセチル化した化合物 （1') が得られる。化合物 （2〉 は、化合物 （Γ) を例えば、 Ν,Ν-ジメチルホルムアルデヒド （DMF) 中、ピリジン三酸化 硫黄複合体と室温下反応させ、ガラクトース残基の 3位水酸基をスルホン化することによ り得ることができる。次いで、この化合物 (2) のベンジル基及びべンジルォキシカルボ -ル基を例えば、塩化パラジウムブラック等の触媒存在下、 アルコール中 20〜60°Cで 2〜 72時間接触還元することにより脱保護し、化合物 （3) を得る。化合物 （3) に、例えばメ タノール中、シァノ水素化ホウ素ナトリウムと目的とする置換体の各種アルデヒド体を pH3〜4で作用させることにより、又は Ν,Ν-ジメチルホルムアルデヒド中、炭酸カリゥム 等の適切な塩基存在下、室温〜 90。Cで目的とする置換体のハロゲン化アルキル等を作用 させることにより化合物 (4) のようなモラノリン残基の N-置換体を得ることができる 。これを例えば、メタノール中ナトリゥムメチラ一ト等のアルカリで処理し、ァセチル基、 ベンゾィル基を脱保護することにより本発明に係る化合物 （5') が得られる。
また、別法として化合物 （3) を例えば、メタノール中アルカリで処理することによ りァセチル基、ベンゾィル基を脱保護して化合物 (6) とし、これを例えばメタノール中 シァノ水素化ホウ素ナトリウムと各種アルデヒドを pH3〜4で作用させることにより、あ るいは N-ジメチルホルムアミド中、炭酸カリウム等の適切な塩基存在下、目的とする 置換体のハロゲン化物を作用させても、モラノリン残基の N-置換体である本発明に係る 化合物 (5') が得られる。
モラノリン残基の 3位にフコピラノシル残基、 4位にガラクトビラノシル残基を有する モラノリン誘導体についても上記と同様の反応工程で製造を行うことができる β さらに下記スキームの化合物 （35) のようにモラノリンの窒素原子と 6位の酸素原 子をカルボ-ルで架橋させた中間体を経由した別法によって本発明に係る化合物を製造 することができる。 その合成例について、ルイス Α型誘導体の例を用いて以下に説明す るが、 この製造法と同様にしてルイス X型誘導体を製造することができる。
本発明に係る化合物の合成スキ -ム ( 2 )
(ルイス A型誘導体の合成例）
Figure imgf000017_0001
Ac； 7セチ *
Me;メチ A
化合物 (33)をスキーム 1と同様にァセチル化、 スルホン化反応を行って化合物 (34〉を得 る。 化合物 (34)のベンゾィル基及びァセチ /レ基を、 例えば、 メタノール中アルカリで 10 〜60°C、 2〜12時 ¾処理することにより脱保護を行い化合物 (35)を得る。 化合物 (35)の ベンジル基を、 例えば、 パラジウム力—ボン触媒存在下接触還元により脱保護すれば化 合物 (36)が得られる。 化合物 (36)を、 例えばメタノール水溶液中アル力リ加水分解処理 することにより化合物 (37)が得られる。 化合物 (37)は、 スキーム 1と同様に、 例えばメ タノール中シァノ水素化ホウ素ナトリゥムと目的とするアルデヒドを pH3〜4で作用さ せることにより、 又はハロゲン化アルキルを反応させることによりモラノリン残基の N 一置換体である本発明化合物が得られる。 また別法として、 化合物 (35)を、 例えばメタ ノール水溶液中 80〜100°Cでアル力リ加水分解処理し、 メタノール中シァノ水素化ホウ 素ナトリゥムと各種アルデヒドを pH3〜4で作用させて、 モラノリン残基の N—置換体 を導き、 次いで、 ベンジル基を、 例えば、 パラジウムカーボン触媒存在下接触還元によ り脱保護しても、 本発明物が得られる。
このスキーム （2 ) による方法は、 従来の方法と比較して特別な試薬を使用しないの で、 簡便に製造を行うことができ、 さらに、 経済的にも有利な利点を有する。 発明を実施するための最良の形態
以下に本発明のルイス X型糖鎖とルイス A型糖鎖誘導体の製造に係る実施例を挙げ て本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例のみに限定されるものではな い。
なお、比旋光度の測定温度はすべて 20°Cである。ァシライザ一は旭化成社製の MICRO ACILYZERS1を鹏し カートリッジは特に記载がな ^合は、 AG110を使用した。
〔合成スキーム (1)によるルイス X型糖鎖誘導体の製造〕
実施例 1
0-(3-0- - β -D-力'ラクトピラノシ /り- (1→4)-0- [( a -L-フコヒ'ラノシル )-(1→3)]-Ν-ォレイル -1,5-シ' テ'才キシ -1，5-イミん D-ク'ルシト-ル ナトリウム塩 （ィヒ合物 (5)) の合成
工程 1
0-(4- 0-ァセチル- 2,6-シ' -0-へ'ン、 /ィル - β -D- ラクト I:'ラノシル )-(1—4)-0- [( 2,3,4-トリ- 0-へ'ンシ' / - α -レフコビラ ル )-(1→3) ]- 2,6- V -0-へ'ン、 /ィル- Ν-へ'ンシ'ルォキシカル; 1,5-シ'テ' シ- 1,5-イミ ひダル'; -ル （化合物 の合成
0-(2,6-シ' -0-へ'ンソ'ィル- β -D-力'ラクトヒ'ラノシめ- (l→4)-0- [( 2,3,4-トリ- 0-へ,ンシ'ル- a- フコビ ラノシル) -(1→3) ]- 2,6- V -0-へ' Υ，'ィル- -ぺンシ' /はキシ力/ばニル- 1,5-シ'デれシ- 1,5-ィミノ-ひク'かントール（ 化合物 (l))10.0gをへ'ンセ'ン (500ml)に溶解し、オルト酢酸トリメチル (19ml)と DL-カンファ-- 10-スルホン酸 (170mg〉を加え、室温で 3時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、さら に有機層を蒸留水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧港縮した。得られた残渣にテトラ I： ド口フラン THF(lOOml)メタノ-ル (100ml)と 80%酢酸 (100ml)を加え室温で一晩撹拌した。反応 液を 20°Cにて減圧渙縮しシ'ク DD (タンに溶解し飽和炭酸水素ナトリム水溶液、蒸留水で洗浄、無水 硫酸ナトリウムで乾燥し減圧浪縮した。残渣をシリカゲルカラムク aマトグラ7ィ (Wako gel C-300,400g)に 供し、ク DDホルムで溶出を行い化合物 (l')10.1g(97.8%)を得た。
比旋光度【な】 D = -56.17° (c=1.093、 ΟΚ¾)
元素分析
Figure imgf000019_0001
して
理論値 C-69.31； H- 5.66； N=1.05%
実測値 C= 69.22 ;H= 5.68 ;N= 1.27% 工程 2
0-(4-0-ァセチル -2,6-シ' - 0-へ'ンン'イル -3-0- - β -D-力'ラクト t:'ラノシル )-(1→4)-0- [(2,3,4-トリ- 0-へ'ンシ'ル- a -L-フコヒ'ラノシル) -(1→3)】-2,6-シ' -0-ぺン ィル -N-へ'ンシ'ルォキシカルホ'ニル -1,5-シ'テ'才キジ- 1,5-ィミノ-ひク'ルシト-ル ナトリウム塩 （化合物 (2)) の合成
化合物 (l')1.5gを Ν,Ν-シ'メチルホルムアミド （22ml)に溶解し、ピリシ'ン三酸化硫黄複合体 (4.8g)を 加え、室温下一晩撹拌した。 0 °Cでメタ /-W45ml)を加え 1時間撹拌した後、減圧下港縮し、得 られた残渣をカラムクロマトグフィ (Wakogel C300、溶出液;シ'ク π口;!タン-メタ/ -ル、 20:1)に供した。得'られ た分画をメタノ-ル (30 ml)に溶解し、イオン交換樹脂 Γ/Λ' -ラ仆 IR 120B(Na+)を加え室温で 1時間 撹拌した後、樹脂を濾別し減圧下濃縮乾固して化合物 (2>を 4.8g (89.1%)得た，
FABMS m z 1412 [M-Na]- 工程 3
化合物 (3):0-(4-0-ァセチル -2,6-シ' -0-ぺンソ'ィル -3-0- m- β -D-力'ラタトヒ'ラノシル )-(1→4〉-0- [( - フコヒ'ラ ル) -(1→3)]-2,6-シ, -0-へ'ンソ'ィ/ ,5- Vデォキシ -1,5-ィミノ-ひク'ルシト-ル ナトリウム坦 (化合物 (3 の合成
化合物 (2)4,2gをェタノ-ル (125ml)、酢酸 (25ml)に溶解し、活性化した Λ'ラシ'ゥムフ'ラクク (5.1g) を加え、 55°Cで 15時間撹拌し、接触水素添加を行った。 Λ'ラシ' Wラタクを濂別し、 Iタ /-ルで洗 い、據液と洗液を合わせて減圧下澹縮し得られた残渣をカラムク πマトグラフィ -(Wakogel C300、 溶出波;シ'タ ΒΠメタン-メタノ-; 10:1)に供し、化合物 (3)を 2.2g(70.3%)得た。
比旋光度 ia】D = +10.5。 （c=0.42、メタノ-ル）
元素分析 C48H50NNaO21S ·7/2Η20として
理論値 (％) C-52.65 H-5.25 N-1.28
実測値 (％) C=52.29 H=4.95 N=1.34
FABMS m/z 1008 [M-Na] - 工程 4
0-(4-0-ァセチル -2,6-シ' - Ο-Λ'、 ' -3-0- - β -E ガラタ 'ラ ンル) -(1→4)-0- [( α -L·フコビ ラノシル Ml→3)】-2,6-シ' -0-へ'ン' / れィル -1,5- y デォキシ -1,5-ィミノ-ひク'ルシト-ル ナトリク A塩 （化 合物 (4)) の合成
化合物 (3)894mgをメタノ-ル (60ml)に溶解し、シ 77水素化 ウ素ナトリウム (73mg)、れィルァ ヒト'（6 95me)を加え酢酸にて pH3〜4に調整し、 40°Cで 3時間撹拌した。反応液を滅圧下浪縮し 得られた残渣をカラムク πマトク'ラフィ- (Wakogel C300、溶出液;シ'クロ Wタン タノ-ル、 4:1 )に供し、化合 物 (4)を 837mg (74.7%)を得た。
FABMS m/z 1258 [M-NaJ- 工程 5
0 (3-0-スル β -D-力'ラタトヒ。ラノシル) -(1→4)-0- [( a -L-フコピラ ンめ-ひ ~ 3)】-N-ォレイル -1,5-シ'デ ォキシ -1,5-イミん グルシト-ル ナトリウム塩 （化合物 (5)) の合成 化合物 (4)803mgをメタノ-ル (60ml)に溶解し、 28%ナトリウムメチラ- タノ-ル溶液を pHllになるま で加え、 30°Cで終夜撹拌した。反応終了を TLCで確認後、 2N塩酸で中和して滅圧下 縮 乾固し、カラムク πマトグラフ (UChroprep RP18、水→アセトンのグラシ'∑ント溶出）に供し、ァシライサ' -で 脱塩処理後、凍結乾燥し白色粉末として化合物 (5〉を 228mg(44.4%)得た。
元素分析
Figure imgf000021_0001
· 3/2 H20として
理論値 (％) C=50.81 H=8.17 N=1.65
実 ϋ値 (％) C=50.91 H=8.32 N=1.97
FABMS mz800 [Μ-Na]· 実施例 2
0-0-0- %Η- β -[>力'ラクトヒ'ラノシル)-(1→4〉-0- [( a フコヒ'ラノシル )-(1→3)】-Ν-(2-ォキソフ'チル） 4,5-·/デォキシ -1,5-ィミノ-ひ V ^ト-ルナトリウム塩 （化合物 (7)) の合成
工程 1
0-(3 0- i- β -D-力'ラクトビラ め- (1→4)-0- [( α -レ 7コ ラノシル) -ひ→3)ト1,5-シ' ォキジ- 1,5-イミ/ ダルシト-ル ナトリウム塩 （化合物 (6) ) の合成
化合物 (3)1.57gをメタノ-ル (40ml)に溶解し、 28%ナトリウムメチラ-トメタ ル溶液を pHllになるま で加え、 40 で終夜撹拌した。反 終了を TLCで確認後、 2N塩酸で中和して減圧下濃縮 乾固し得られた残渣に水 20mlを加え、シ'ェチルエ-テ； K20ml)で 3回洗浄した。水層を滅圧下 縮 し、カラ Λク Dマトゲラフィ (UChroprep RP18、溶出液;水)に供し、ァシライサ' -で脱塩処理後、 結乾 燥し白色粉末として化合物 (6〉を 730mg (83.5%)得た。
比旋光度 [ a】D = -35.6 ° (c=0.48、水）
元素分析 C18H32 Na016S . 3/2 H20として
理論値 (9 &) C= 36.00 H=5.87 N=2.33
実測彼 (％) C=36.29 H=6.10 N=2.50
FABMS in/2550 fM-Na]' 工程 2
0-(3-0-スルホ- β -D-力'ラクトヒ'ラノシル) -(1→4)-0- [( a-L-フコヒ'ラノシ /り- (1→3)]-Ν-(2-ォキ"'チル） -1,5-シ'デ才キシ -1,5-イミ ひグ ^ト-ル ナトリウム塩 （化合物 (7)) の合成
化合物 (6)100mgを N，N-シ'メチルホルムァミト' (1.8ml)に溶解し、 1-7' οί-2-フ'タノン (ΙΟΟμ 1)、無水 炭酸l!m(50nig)を加え、 30°Cで 6時間 した。反応終了を TLCで確認後、減圧下澳縮し、 得られた残 ¾に水 (4ml)を加え、これをシ' Iチ -テル (4ml x 3)で洗浄した。水層を滅圧下 縮し、これをカラムク Dマトグラフィ- (LiChroprep RP18、水→メタノ-ルのグラシ'ェント溶出）に供して精製 し、ァシライサ' -にて脱塩し、凍結乾燥を行うことにより白色粉末として化合物 (7)を 78mg(43. 9%)得た。
比旋光度 [a]D= -46.0。 （c=0.49、水）
FABMSmz620 [M-Na]- 実施例 3
0-(3-0-スル β-D-力'ラクトヒ'ラノシル) -(1→4)-〇-[( a-L- 7コビラノシ - (1→3)〗-Ν·[4- (メトキシ; ίルホ'二 /りフ'チル シ'デォキシ -1,5-イミ グ ント-ル ナトリウム塩 （化合物 (8)) の合成
化合物 (6)100mgを Ν,Ν-シ'メチル ίルムアミド（1.5ml)に溶解し、メチル -5-フ' ΡΪ 'レレ-ト (240μ1)、 ϋτ 炭酸カリウム (50mg)を加え、 80 で 7.5時閒撹拌した。反応液に水 (10ml)を加え、これをシ' チルヱ-テ/ 10m〖x3)で洗浄した。水層を減圧下澹縮し、これをカラムクロマトク'ラ 7ィ -(Wakoge〖 C300 、溶出液;シ'ク ππメタンづタノ レ-水、 5:4:1 )に供し、目的とする化合物 (8)28mg(24.0%)を白色粉末 として得た。
比旋光度 [a]D= -44.7° (c=0.33、水）
元素分析 Ο,, ,^Ν^Ο,β · 5/2 Η20として
理論値 (％) C=39.34 Η=6.47 Ν=1.91
実 !1値(％) C=39.14H=6.41 N=1.93
FABMS/7i/ 664 ΓΜ-Na]" 実施例 4
0-(3-0-スルホ- β -D-力'ラクトヒ'ラノシル) -(1— 4)-0- [(α -L-フコヒ'ラノシル )-(l→3)〗-N-(p-メチ/ Wンシ'ル） -1,5-シ'テ'ォキシ -1,5-ィミノ-ひ /レシト-ル ナトリウ Λ塩 （化合物 (9)〉 の合成
化合物 (6)100mgをメタノ-ル (7ml)に溶解し、 p-トルアルテ'ヒド（100/ί 1)、シァノ水素化 素ナトリウムを 3 5mg加え、酢酸にて pH3〜4に調整し、室温下終夜撹拌した。反応終了を TLCにて確認後、 下港縮乾固して得られた残渣をカラムタマトク'ラフィ" (LiChroprep RP18、溶出液;水)に供し、 精製を行った後、ァシライサ' -にて脱塩し、凍結乾燥を行うことにより、白色粉末として目的と する化合物 (9)78mg (67.7%)を得た。
比旋光度 [a】D = -51.6 ° (c=0.47、水）
元素分析 C26H40NNaOl8S · 3 H20として
理論値 (％) C=44.00 H=6.67 N=1.97
実測値 (％) C=43.85 H=6.57 N=2.06
FABMS /nz654 [M-Na]' 実施例 5
0 (3-0-スルホ- -ζ 力'ラタトヒ'ラノシル )-(1→4)-0- [( a -L-フコ ラノシル )-(l→3)〗-N- (m-フ' ni ンシ' ル) -1,5-シ'デォキシ -1,5-ィミノ- グルシト ル ナトリウム塩 （化合物 (10)) の合成
m-7' πモへ'ンス'アルテ'ヒト' (157mg)を用い、実施例 4と同様の反応を行い、目的とする化合 物 (10)を白色粉末として 52mg(40,8%)得た。
比旋光度 [a ]D = -47.7。 （c=0.51、水）
元素分析 QjHjTBrNNaOjgS · 3/2 H20として
理論値 (％) C=39.02 H=5.24 N=1.82
実測値 (％) C=39.14 H=5.53 N= 1.98
FABMS m z718[ -Na]- 実施例 6 0.(3-0-スル -D-力'ラクトヒ。ラノシル )-(1→4)-0· [( α -Lrフコヒ。ラノシル )-(1→3)】-Ν· (2-S-k 口キジ- 3-ヒド πキシァロヒ。ル) -1,5-シ'テ'才キシ -1,5-ィミノ-ひク'ルシトル ナトリウム塩 (化合物 (11)) の合成
D-グ！セルアルデヒト'を用い、実施例 4と同様に反応を行い、目的とする化合物 (11)を白色 粉末として 95mg(86.0%)得た。
比旋光度 [a lD = -56.6 ° (c=0.51、水）
FABMS m/z 624 [M-Na]- 実施例 7
0-0-0- m- β -D-力'ラクトヒ'ラノシル) -(1→4)-0. [( α -L·フコピラノシル) -(1→3)]-N- (p-n-へ ルォキ シへ'ンシ'ル) -1，5-シ'デォキシ -1,5-ィミノ-ひク'ルシト-ル ナトリウム塩 (化合物（12)) の合成
化合物 (6)400mgと p-n-へキシルォキシへ'ンス' If ヒド（1.7ml)を用い、実施例 4と同様に反応を 行い、目的とする化合物 (12)を白色粉末として 280mg(52.6%)得た。
元素分析 C3XHS0NNaO17S - 5/2 H として
理論値 ） C=46.03 Η=6·85 Ν=1.73
実測値 (％) C=45.89 H=6.78 N=1.96
FABMS nv¾ 740 [M-Na]- 実施例 8
0-0-0-スル β -D-力'ラクトヒ'ラハンめ- (1→4)-0- [( α - フコピラノシル )-(1→3)]-Ν· [3-(3,4-シ'ヒド Βキジフエ::ル） Γ ΐιピルト1，5-シ 'テ'才キシ -1,5-ィミノ-ひ ^ト-ル ナトリウム塩 (化合物（13)) の合成
化合物 (6)100mgをメタノ-ル (20ml)に溶解し、 3·(3,4-シ'ァセトキシフ 1ニル〉ァ α ルァ; ' fc ( 131mg)、シァノ水素化ホウ素ナトリウムを 33mg加え、酢酸にて H3〜4に調整し、室温下 4時間撹拌 した。反応終了を TLCにて確認後、 2 N水酸化ナトリウム水溶液で中和し、 減圧下浪乾固して 得られた残渣を水に溶解しシ'ェチルエ-テルで洗浄した。水層を浪縮して得られた残揸をカラ Aクロマ トク'ラフ - (LiChroprep RP18、水からメタ Α·ルのグラシ'ェント溶出）に供し、シ'ァセトキシ体を得た。これ をメタ ル 5mlに解し、 Vリシ'ン lmlと 1M ヒドラシ'ン 1水和物/酢酸-ヒ'リシ'ン [3:2 ]溶液 (500 μ ΐ) を加え室温で 30分間撹拌後、ヒドラシ'ン溶液 800 μ ΐを追加し、終夜撹拌した。反応液を滅圧 縮し得られた残渣をカラムクロマトグラフィ- (LiChroprep R8、水から 30%メタ ルのク'ラシ'ェント溶 出)に供し、凍結乾燥を行うことにより、白色粉末として目的とする化合物 (13)を
84mg(66.9%)を得た。
比旋光度 [ a ]D - -40.5。 （c=0.49、水）
元素分析 C27H42NNa018S . 2 H20 として
理論値 (％) C=42.69 H=6.10 N=1.84
実測値 (％) C=42.46 H=6.27 N=1.99
FABMS wz z700 [M-Na]" 実施例 9
0-0-0-スルホ- β -∑ 力'ラクトビラノシル) -(1→4)-0· [( a -L-フコヒ'ラノシル) -(1→3)〗-N-シンナミル- 1,5·シ' デ才キシ -1,5-イミ ひグルシト-ル ナトリウム塩 （化合物（14)) の合成
シンナミルフ' αマイド (80 μ 1)を用い、実施例 3と同様に反応を行い、目的とする化合物 (14)を 白色粉末として 33mg(27.4%)得た。
比旋光度 [a】D = -63.9。 （c=0.46、水）
元素分析
Figure imgf000025_0001
· H20 として
理論値 (％) C-45.83 H=5.98 N= 1.98
実測値 (％) C=45.62 H=6.12 N=2.06
FABMS
Figure imgf000025_0002
[M-Na]' 実施例 10
0-0-0- - 0 'D-力'ラクトヒ°ラノシル) -(l→4)-0- [( α -レフコヒ'ラ ンル) -(1→3)]-N- (4-カルホ'キシへ'ン シ'ル) -1,5-シ'テ'才キシ -1,5-イミ/ -ひク ' /^トル ナト!)ゥム塩 （化合物 (15)) の合成
テレフタ/レアルデヒド酸 (130mg)を用い、実施例 4と同様に反応を行い、目的とする化合物 (15)を白色粉末として 72mg(58.4%)得た。 比旋光度 [a】D = -51.0。 （c-0.47、水）
元素分析
Figure imgf000026_0001
· 3H20として
理論値 ( &) C=41.00 H=5.82 N=1.84
実測値 (％) C-40.68 H=5.85 N=1.89
FABMS m z684 [M-Na〗- 実施例 11
0-0-0-スル β -D-力'ラクトヒ'ラ ンル )-(1→4)-0- [( a -Lrフコヒ'ラノシル )-(1.→3)]-Ν- (5 チルプルプリル） -1,5-シ'デォキシ -1,5-イミ ひグ /レシト-ル ナトリウム塩 （化合物 (16)) の合成
化合物 (3)150mgをメタノ-ル (20ml〉に溶解し、 5-メチルフルフラ-ル (72 μ 1)、シァノ水素化ホウ素ナトリウム (45mg)を加え酢酸にて ρΗ3〜4に調整し、室温にて 5時間撹拌した。反応液を滅圧下 縮 し得られた残渣をカラムク πマトグラフィ (Wakogel C300、溶出液;シ'ク ππ (タン-メタノ-ル、 5:1 )に供し、 N -置換体を得た。これをメタノ-ル (30ml)に溶解し、 28%ナトリウム； Iチラ-トメタノ-ル溶液を lml加え、 40。C で 2日間撹拌した。反応終了を TLCで確認後、 2規定塩酸中和して減圧下 縮し、少量のヌ タノ-ルを加え不溶物を瀘別後、減圧下港縮乾固した。これを水に溶解しシ' Iチ /は-テルで洗浄後、 水層を滅圧下港縮した。得られた残渣をカラムク πマトグラフィ -(LiChroprep RP18、溶出液;水〉に 供し、 結乾燥し化合物 (16)を白色粉末として 69mg(71.1%)得た。
比旋光度 [ a ]D = -56.4。 （c=0.45、水〉
元素分析
Figure imgf000026_0002
· 3/2 H として
理論値 (％) C=41.50 H=5.95 N=2.02
実測値 (％) C=41.45 H-5.99 N=1.94
FABMS m z644 [Μ-Na]·
実施例 12
0-(3-0-スルホ- 0 -D-力'ラクト ラノシル )-(l→4)-0- [( a -L-フコ ラノシル )-(1→3)]-Ν-2-テニル -1,5·シ' f ォキシ -1,5-イミ ひク'ルシト-ル ナトリウム塩 （化合物（17)) の合成
化合物 (3)100mgと 2-チ才フ アルテ' I V (109// 1)を用い、実施例 11と同様の反応を行い、目的 とする化合物 (17)を白色粉末として 22m«(33%)得た。
元素分析 ^^NNaO^ 7/2 H20として
理論値 (％) C= 37.70 H=5.92 N-1.91
実測値 (％) C=37.83 H=5.79 N=1.87
FABMS 646 [M-Na】 実施例 13
0-C3-0-スルホ- β -D-力'ラクトヒ。ラノシル )-(1→4)-0- [( a - ラノシ /レ )-(1→3)]-Ν-(2-フエノキシェチ -1,5-シ'デォキシ -1,5-イミ ひグルシト-ル ナトリウム塩 （化合物 (18)) の合成
化合物 (6)100mgと - 7' Dモフ Iネト -/ 200# 1)を用いて、実施例 3と同様の反応を行い、目 的とする化合物 (18)を白色粉末として 25mg(23%)得た。
比旋光度 [ a〗D = -44.7。 （c=0.49、水）
FABMS m/ 670 [M-Na]' 実施例 14
0-(3-0-スル β -D-力'ラクトヒ'ラノシ W-(l→4)-0- [( a-L- 7コ ラノシ Λ -(1→3)]-Ν- [3- Of^ft) T nt*ルト 1,5-シ' fォキシ ·1,5-イミ ひ rかント-ル ナトリウム塩 （化合物 (19)) の合成
化合物 (6)120mgと、 3- mt) T 't/Wヒト'（200/^ 1)を用いて実施例 4と同様の反応 を行い、目的とする化合物 (19〉を白色粉末として 105mi(79%)得た。
比旋光度 [a ]D = -49.8 ° (c=0.60、水）
FABMS /73/z638 [M-Na]' 実施例 15
0-<3-0·スル - β -D-力.ラクトヒ。ラノシ W-(l→4)-0- [( a L-フコヒ。ラ W-(l→3)]-N- [3- (3-メトキシ -4 -ヒド Dキシ 7ι二 7 nfc° Λ]-1,5-シ' f ォキシ -1,5-ィミノ-ひク'ルシト- 'レ ナトリクム塩 (化合物 (20>) の合成 4-ヒド αキシ -3- トキシシンナムアルテ'ヒト'（1.4g)をヒ'リシ'ン (30ml)に溶解し、無水安息香酸 （2.5g)を 加え、シ' n f V ン少量を加え、室温で終夜攪拌した。反応液を滅圧瀵縮し、シ、ェチ /は-テル 中で晶出させた後、滤取した 4-へ'ン ィルォキシ -3-メトキシシンナムアルデヒド（2.0g)を得た。この化合物 150mg、化合物 (6)100mgを用いて実施例 4と同様の反応を行い、 N置換体 (90nig〉を得た。 これをメタノ-ル（3ml)に溶解し、 28%ナトリウム;!チラ - タノ- 溶液を 01ml加え、室温で 3時間挽拌 した。反応終了を TLCで確認後、 2規定塩酸で中和して滅圧下浪縮した。残渣を水に溶解 し、シ'ェチル: t -テルで洗浄後、水層を減圧下浪縮した。得られた残揸をカラムク Dマト ラフ （
LiChroprep RP18、水から 30%メタノ-ルのク'ラシ'ェント溶出）に供し、脱へ'ン ィ /レ体 55mgを得た， これをメタノ-ル 5ml、鲊酸 lmlで溶解し、 Λ'ラシ'ゥムフ'ラクク 50mgを加え、室温下 3時間浸拌し、接 触水素添加を行った ラシ'ゥムフ'ラククを濂別し、エタノ- で洗レ、、漶液と洗液を合わせて滅圧下 '濃縮し、得られた残渣をカラムク π?トク'ラフ (LiChraprep RP18、水から 30%メタ ルのク'ラシ'ェント 溶出）に供し、化合物 (20)を 22mg(18%)得た，
元素分析
Figure imgf000028_0001
· 3/2 H20として
理論碴 (％) C=42.40 H=6.37 N=1.82
実測値 (9 &) C=42.48 H=6.37 N=1.77
FAB S 7V¾714 [Μ-Na]· 実施例 16
0-0-0- » β -D- il' i'ラノシル) -(l→4)-0- [( α -Ιτフコ ラノシル) -(1→3)〗-N- n-ォクチル -1,5-シ' r才キシ -1,5-イミん ダルシトル トリウム塩 （化合物 (21)) の合成
化^ 3)556mgを諭例 2工程 1と同様の反応を行い、 ィ匕合物 (6) (^且反応物を得 この残渣をメタノ-ル (20ml)に溶解し、シ 77水素化ホウ素ナトリウム (107mg)、ォクチルアルテ' tト' （156μ Ι)を 加え、酢酸にて ΡΗ3〜4に調整し 40てにて 7時間境拌した。反応液を 2 Ν水酸化ナトリクム水 溶液で中和後、 減圧下 縮し得られ it残渣をカラムク tiマトク'ラフィ- (UChroprep RP18、水→メタ/ - ラシ' ト溶出）に供し、ァシラ -で脱塩処理後、凍結乾燥し白色粉末として化合物
(21)を 339mg(91.6%)得た。
元素分析 ^^sN aO^ · 3/2 H20として 理論値 (％) C=43.81 H-7.21 N=1.97
実測値 (％) C=43.69 H-7.32 N-2.03
FABMS m/z662 [M-Na]" 実施例 17
0-(3·0-ス;レ木. -ひガラタトヒ。ラ ンル) -(1→4)-0 （61心フコピラノシル) -(1— 3)]-Ν-(6-ヒド ンへキシ 1,5-シ 'デォキシ -1,5·ィミノ-ひク'ルシトル （化合物 (22)) の合成
化合物 (3)500mgをメタノ-/レ（20ml)に溶解し、実施例 11と同様の反応を行い、 化合物 (22)を 白色粉末として 210mg(89.6%)得た。
元素分析 C2,H45N017S-5 2H20として
理論値 C-41.37 H-7.23 N=2.01
実測値 (％) C=41.41 H=7.24 N=2.95
FABMS m^r650 [ -H]' 実施例 18
0-(3-0-スル -ひガラタト ラ /シル) -(l→4)-0-i(a -L-フコヒ'ラ ル )-(1→3)]-Ν-ί3- (へキ fノアミド）ア口 1：·ル] -1,5 'テ'ォキシ -1,5-ィミノ- ク 'ルシト- ナトリウム塩 （化合物 (23)) の合成
化合物 (6)200mgと、 3-(n-へキ fノアミド）ァ Of i f とド（ISOmg)を用い、実施例 4と同様の反 応を行い、目的とする化合物 (23)を白色粉末として 160mg(63%)得た。
元素分析 Q^^aO^ · 2H20として
理論値 (％) C-42.40 H=6.99 N=3.66
実測彼 <%) C=42.15 H=7.00 N=3.73
FABMS m/z 751 [MH-Na]+, 705 [M - Na]' 実施例 19
0-(3-0-スル β -ひガ 7lH'ラ /シル) -(1→4)-0-【（α - フコピラノ'ンル) -(l→3)]-N-[(3-へキ行' Mlド〉 フ ' αヒ'ル].1,5-シ'テ'ォキシ -1，5-ィミノ-ひク'ルシト-ル ナトリウム塩 （化合物 (24)) の合成 化合物 (6>200mgと、 3-(n-へキサテ'カンアミド）フ'口ピオンアルテ'ヒド（350mg)を用レ、、実施例 4と同様 の反応を行い、目的とする化合物 (24)を白色粉末として 180mg (59%)得た。
元素分析 Ο,τΗ,,Ν^Ο^ · 5/2Η20として
理論値 (％) C=48.62 H=8.16 N=3.06
実測値 (％) C=48.51 H=8.23 N=3.04
FABMS mjz 845 [Μ-Na]· 実施例 20
0-(3-0-スル - -ひ力'ラクトヒ'ラノシル) -(l→4)-0-[( a -L-m°ラノシ Λ -(1→3)】-Ν-[3- (η-ォク ン W^/ァ ミト' )フ'ロヒ'ル ]-1，5-'ン' f才キシ -1,5-イミん ルシトル ナトリウム塩 (化合物 (25)) の合成
化合物 (6)200mgと、 3-(n-オクタンスルホンアミド：)アロヒ'オンアルテ'ヒト'（246mg)を用レヽ、実施例 4と同様 の反応を行い、目的とする化合物 (25)を白色粉末として 183mg(65%)得た，
元素分析 C^Hs^N^aO S · 5/2H として
理論値 (％) C=40.89 H=7.10 N=3.29
実測値 (％〉 C=41.00 H=7.14 N=3.27
FABMS mjz 783 [M-Na]- 実施例 21
0-(3-0-スル ί-/3-ひ力'ラクトビラノシ ίレ )-(1→4)-0-[( α -L-7コヒ'ラノシル) -(1→3)]-Ν-η-ドデシル -1,5-シ'デ ォキシ -1,5-ィミノ- ク'ルシト-ル ナトリウム塩 （化合物 (26)) の合成
化合物 (6)700mgと、ト'テ' W f IV (U5ml)を用い、実施例 4と同様の反 JSを行い、目的 とする化合物 (26)を白色粉末として 0mg(68.5%)得た。
元素分析
Figure imgf000030_0001
·3Η20として
理論値 (％) C= 45.27 H=7.85 N=1.76
実測値 (％) C= 5.25 H=7.66 N=1.69 FABMS w/z 718 [M-Na]" 実施例 22
0-(3-0-スルホ - )3 -ひ力'ラクトヒ。ラノシ /り- (1→4)-0-[( α - フコ ラノシル )-(1→3)]-Ν-ォクタテ'シル -1,5-シ'デ 才キシ -1,5-ィミノ-ひク' /レント-ル ナトリウム塩 （化合物 (27)) の合成
化合物 (6)500mgを水 (5ml)に溶解し、メタ ル (50ml)を加えた。酢酸にて ρΗ3-4に調整し、シ ァ /水素化 ίゥ素ナトリウム (274mg)、ォクタテ'シ a 'ヒド（1.5g)を加えた。これに THF(40ml)を加え、 室温で終夜撹拌した。 2N水酸化ナトリウム水溶液にて中和し、減圧濃縮した。得られた残揸をカ ラムク Dマトタ'ラフィ- (Wakogel C-300、溶出液;シ'クロ口; fタン-; ίタノ- 、2:1)に供した。精製物を少量の水 に溶解し、アシ^サ' -(力-トリッシ'； Α ΐΟ-20)で脱塩処理後、凍結乾燥し、目的とする化合物 (27) を白色粉末として 240mg(33.3%)得た。
元素分析
Figure imgf000031_0001
として
理論値 (％) C=49.13 H=8.48 N=1.59
実測値 (％) C=48.90 H=8.45 N= 1.68
FABMS m/z 802 [M-Na]' 実施例 23
1,5-ビス {【0-(3-0-スルホ -ひ力'ラ外ヒ'ラノシル )-(l→4)-0- [(な- 7コ ラノシル Hl→3)】-1,5-シ'テ'れ 'ン -1,5- ミノ-ひク 'ルシト-ル ナトリウム塩】 -Ν,Νトへ 'ンタン （化合物 (28)) の合成
化合物 (6)960mgを水 (10ml)、メタ ル (10ml)に溶解し、酢睃にて ρΗ3に調整した。シ? 7水素 化ホウ素ナトリウム (40mg)、5o%グ ' IV水溶液 (120 1)をこれに加え、室温にて終夜撹拌 した後、 2N水酸化 fトリウム水溶液にて中和し、減圧浪縮した。得られた残渣を水に溶かし、強 酸性陽イオン交換樹脂 (タ'ク ク ス 5GW X"2(H+)〉を充填したカラム マトク'ラフィ-に供し、水榕出して 得られた画分を滅圧下澹縮した。この残渣を 80%ιタノ- で再結晶化しさせて化合物 （28) 320mgを得た。さらに母液をセフアデ ス G10を充填したカラムクロマトグラ 7 (溶出液;水)に供し、 得られた精製物を減圧下濃縮して白色粉末の化合物 (28)50mgを得て、合計 370πκの化合 物 (28)を (ク'ルタル Γ/レテ'ヒドからの収率 45.9%)得た。
FABMS mjz 1169 [M-2Na+HJ 実施例 24
Ο- -Ό-ΐΗ- β -D- ラクトヒ。ラノシル) -(1→4)-0-[( <2 - 7コヒ'ラノシル )-(1→3)〗-Ν-{3-[2-(2- 1トキシェトキ シ)エトキシ; &ル； !：·ニルアミ/]フ' πヒ。ル}-1,5-シ' r シ -1,5-イミ ク'かント-ル ナトリウム塩 （化合物 (29)) の合 成
シ'エチレンク'リコ- Wノエチル： L-テル (5.7g)をビリシ'ン (37.5g)に溶かし、 Ι,Γ-カル木'ニル匕'ス -1Η-イミダ ΐ -ル (9. 7g)を加え、室温にて 1日撹拌した後、 0°Cに反応液を冷却し、 3-アミん 2-7· ΠΛ'ノ -/ 10.5ml)を 加え、室温にて終夜撹拌した。反応液を減圧下浪縮し、カラムク πマト 'ラフ (Wakogel C300、溶 出液 酸 ίチ/^キ /、 2:1—酢酸ェチルのタ'ラジ Iント溶出）に供し、無色のシ Dクフ'状化合物 S-[2-(2- 1 トキシエトキシ)エトキシカルホ'ニレアミノ】フ' uヒ' /レアルコ-ル (6.5g、56%)を得た。シ'タ口ロメタン (200ml)にピリシ'；:ゥムクロ口 ク Wイト（ 7.3g)、セラ (6g)を加えて辦し、 3-[2-(2-エトキシエトキシ)エトキ¾& 二/げミノ】 7· nf アル: H 4g) をこれに加えて終夜撹拌した。反応液を濂過した後、濂液を減圧下港縮し、得られた残渣 をカラムク Dマトグラフィ (Wakogel C-300、溶出液；酢酸 Iチル： n-へキサン- 3:1)に供して精製し、無色 のシロプフ'状化合物の 3-[2-(2-ェゆン rトキシ)エト 力 '
Figure imgf000032_0001
Dヒ。 mヒド（0.9g,23%)を得た。こ の化合物 (50mg)と化合物 (6)90mgを用いて、実施例 4と同様の反応を行い、目的とする化 合物 (29)を白色粉末として 60mg(47%)得た。
元素分析 C^H^r^NaO ·2Η20として
理論値 (％) C-45.68 Η=6.70 Ν=3.39
実測値 (％) C=40.63 H=6.85 N=3.49
FABMS m/z 767 [M-NaJ
実施例 25
0-(3-0- ^ 力'ラクトビラハンル )-<1— 4)-0-[(α- フコヒ'ラノシル) -(l→3)]-N- iチル -Ν-フ'チル -1,5-シ' テ'才キシ -1，5-イミん/ ク 'ルシ H オダ ' ナトリウム塩 （化合物 0)) の合成 工程 1
C 3-0-ス/ Ι /3 -ひ力'ラクトヒ'ラノシル )-(1→4)-0-【（α -レフコヒ'ラノシ;り- (1→3)]-Ν-フ'チル -1,5-シ'デォキジ- 1,5-ィミノ- ク'ルシト-ル ナトリウム塩の合成
化合物 (6)3.8gと、フ'チ /げルデヒド（1.8ml)を用レ、、実施例 4と同様の反応を行い、 0-(3-0-;W<i - 0 -D-力'ラクト !：'ラんンル) -(l→4)-0-[(ct - フコ匕'ラ ン /V)-(l→3)]-N-n-フ'チル -1,5-シ'デォキシ -1,5-イミ D -ク' トル ナトリウム塩 (3.3g，80.8%)を白色粉末として得た。
元素分析
Figure imgf000033_0001
として
理論値 (％) C=41.05 H=7.05 N-2.18
実測値 (％) C=41.20 H=7.05 N=2.34
FABMS m/z 606 [ -H]' 工程 2
0-(3-0-スルホ-/3 -ひがラクトヒ'ラノシル )-(1→4 0-[( α - フコヒ'ラノシ Λ -(1→3)]-Ν-メチ/ チ/ ,5-シ' デぉシ -1,5 ミノ-ひク'かント-ルイオタ'イド ナトリウム塩 （化合物 (30)) の合成
0-(3-0-スルホ -/9 -ひ力'ラタトヒ。ラ / ) -(1→4)-0- [(な- 7コヒ'ラノシル) -(1→3)】-N-フ'チル -1,5-シ'デ才キジ- 1,5-ィミノ-ひク' ント-ル ナトリウム塩 50mgを水 (1.0ml)、THF(l.Oml)、 I 水酸化ナトリウム（0.3ml)に室 温で溶解後、ヨウ化メチ /K0.2ml)を加えた。この反応液を室温で 2時聞撹拌後、さらにメタ/-ル（ 0.2ml〉、lN水酸化ナトリウム (0.2ml)、ヨウ化;！チル (1.0ml)を加え、 3時間還流した。反応終了後、减圧 下濃縮乾固し、得られた残渣をカラムク πマトク'ラフ （ Prep C-18、溶出液;水)で賴製し、凍結乾燥 することにより目的とする化合物 (30)を黄橙色粉末として 17mg(28%)得た。
FABMS m/z 620 [ -H-Nal]-
実施例 26
0-(3-0-スル -0 -ひ力'ラ外ヒ。ラノシ /レ) -(1→4)-0-[( <2 - 7コヒ'ラ /シル) -(1→3)】-Ν-[3- (N-へ'ンシ'ルォキシ か ニルアミ/)アロヒ 'ル] -1,5-シ ' r シ -1,5- ミノ-ひク'ルシト-ル ナトリウム塩 （化合物 (31)) の合成 化合物 (6)287mgと 3-(Nズンシ'ル才キシカル木'ニル)アミノア nl: 'オンアルテ'ヒド（156mg)を用い、実施例 4 と同様の反応を行い、目的とする化合物 (31)を白色粉末として 295m«(78.0%)得た。
元素分析 C^^sN^NaOwS ·3 2Η20として
理論値 (％) C=43.99 H-6.il N=3.54
実測値 (％) C=43.96 H=6.29 N=3.48
FABMS m/z 741 [M-Na]' 実施例 27
0-(3-0-ス / - -ひガラクト匕'ラ /シル )-(l→4)-0-[( i -L-フコビラノシル) -(1→3)】-Ν-[3- (フルれセインチォカル Λ' ミ ァミノ)フ' of ル] -1,5- デれシ -1，5-ィミノ-ひグ；シトル （化合物 (32〉） の合成
化合物 (31)を接触水素添加反応して得られた 0-(3-0-ス / I- 3 -D-力'ラタトヒ'ラノシル) - (1→ 4)-0-[(。 -L-7コヒ-ラノシ W-(l→3)]-N-(3-アミノフ' nfル)-1,5-シ'デ ίキシ -1,5-ィミノ- D-グルシト-ル ナトリウム 塩 (18mg〉を 0.1M炭酸ナト ウム-炭酸水素ナトリウ A緩衝液 (pH=9、4nil)に溶解し、フルれセィン ノチ才シ ァネ-ト (I型、 36mg)のアセトン-ヒ'リシ'ン (6:1〉溶液 （0.63ml)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液 を減圧濃縮し、カラムクロマトク'ラ7ィ-（ LiChroprep RP-18、溶出液;水)で精製し、凍結乾燥するこ とにより目的とする化合物 (32)を黄橙色粉末として 13mg(44.7%)得た。
A US m/z 997 [Μ]·
〔合成スキーム (2)によるルイス A型糖鎖誘導体の製造〕 実施例 28
0·(3-0-ス / - - ガラタトビラ ンル )-<l→3)-0-[(a -L-フコピラノシル) -(1→4)ト 6-0-カル ：:ル ·1,5·シ' デォキシ -1,5·イミん ク 'ルシトル ナトリ1 Η塩 （化合物 (36〉） の合成
工程 1
0·(4-0-ァ iチ 2,6-シ' -0·へ' 、/Ί' ひガラ^ビラ/シル) -(1→3)-0-[(2,3,4-トリ- 0-へ'ンシ' f^- a -L -フコピラノシ -(1→4)】-2,6-シ' -〇-へ'ンン'ィル -N-へ'ンジ ォキシか 二/ ,5-ジ r オキシ -1,5-イミ £ ク'かント-ル (化合物 (33'>) の合成 0-(2,6- ' -O-へ'ン、 /ィル- β -D- ラクトビラ /シル) -(l→3)-0-[(2,3,4-トリ- 0-へ'ンシ'ル -ο フコピラノ'ンル） • (1→4)]-2,6-ν -Ο-Α'ン、ノ'ィル へ'ンシ'ルォキシ力; ϊ·ニル -1,5-シ'テ'才キシ -1,5 ミ ひグ ン卜ル (化合物 (33)、 lO.lg)を実施例 1と同様の方法でに選枳的ァセチル化を行った。反応終了後、反応浓を滅 圧下 縮し、シ'ク DDメタン (300ml)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (300ml)、蒸留水
(300ml)にて洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下港縮して化合物 (33')を 10,5g(99%)を得た，
FABMS m zl356 [M+Na]+
工程 2
0-(4-0-ァセチル -2,6-シ' -0-へ'ン' /'ィル -3-0-ス - 'ラタト匕'ラノシル Ml→3)-0- [(2,3，4-トリ- 0-ベン V I - a - 7コヒ'ラノシル )-(1→4)]-2,6-シ' -0-へ'、/、，'ィル -N- ンシ'ル才キシカルホ' ^-1,5- yデォキシ -1,5-イミ ク ' Λシト-ル （化合物 (34)) の合成
化合物 (33')5. をピリシ'ン 300mlに溶解し、ヒ'リシ'ン三睃化硫黄複合体 (6.0g)を加え、 4時閗 撹拌した。 0°Cで ノ-ル (65ml〉を加えて 1時間撹拌した後、減圧下渙縮し、得られた残渣を酢 酸ェチル (300ml)に溶解し、蒸留水 (300rnl X 2)にて洗浄、硫酸ナトリクムで乾燥後、減圧下 ift縮し た。得られた残渣を タノ-/ K50ml)に溶解し、イオン交換樹脂 7 -ライト IR 120B(Na+)を加え室 温で 1時間視拌した後、樹脂を據別し、減圧下渙縮して化合物 (34)を 5.5g(S6.9%)を得た。 これ以上の精製を行うことなく次反応に用いた。
FABMS m z 1412 [M-Na]- 工程 3
0-(3-0-ス / - -ひガラクト t°ラノシル )-(1→3)-0-[(2，3,4-トリ- 0-へ'ンシ'ル - β -レフコ !：·ラノシル )-(1→ 4)]-Ν,6-0-カルホ'： 1M.5-シ'デれシ -1,5-ィミノ-ひグルシト-ル ナトリウム塩 （化合物 (35)) の合成
化合物 (34)5.4gをメタノ-ル (270ml〉に溶解し、 28%ナトリウム; Iチラ- タ/ -ル溶液を 28ml加えて、室温 で終夜撹拌した。反応液を 2N塩酸で中和した後、减圧下,し、この残渣を少量のシ' Iチ;は -テルで洗浄した。メタ/-； KlOOml)を加え、白色の不溶物を漶別後、滅圧下港縮して得られた残 渣をカラムク nマトグラフィ— (LiChroprep RP- 18、 30%→60%メタノ-ル/水のク'ラシ' ト溶出）に供し、化 合物 (35)を 3.1g(91.5%)得た。
元素分析 C40H48NNaO17S- 3/2¾0として
理論値 (％) C=53.57 H-5.73 N=1.56
実測値 (％) C-53.40 H-5.61 N-1.68
FABMS /n/ 846 [ -Na]"
0-(3-0-スルホ - -ひ力'ラタトヒ。ラノシル )-(l→3)-0-[(a -J フコピラノシル )-(1→4)】-Ν,6-0-カル 'ニル -1,5 -シ'デォキシ -1,5-イミんひグ ル ナトリウム塩 （化合物 (36)〉 の合成
化合物 (34)3.0gをメタノ-/ K90ml)、舴酸 (10ml)に溶解し 10%ハ'ラシ'ゥム力-ホ'ン (2.8g)を加え、水 素雰囲気下、 40°Cで終夜撹拌した。 Λ'ラシ'ゥムカ-ホ'ンを泷別し、メタノ-ルでこれを洗い、壚液と洗 液を合わせて減圧下濃縮し、得られた残渣をカラムク Dマトク'ラフィ- (LiChroprep RP-18、溶出被； 水)に供し、ァシライサ' - (力-トリ'ノシ'； AC110-20)で生成物を脱塩処理後、凍結乾燥して化 (35) 1.2g(47:4%)を得た。
比旋光度 [な - -14.7° (c=0.38、水）
元素分析
Figure imgf000036_0001
として
理論値 (％) C=35.41 H-5.47 N=2.17
実測値 (％) C=35.16 H=5.68 N=2.12
FABMS m/z516 [M-Na]" 実施例 29
0· - -%Η-β -D-Vラ ヒ'ラノシル Ml→3)-0-f(a-レフコヒ。ラノシル )-(1→4>】-Ν-π-ォクチル -1,5-ヅテ'ォ キシ -1,5-ィミノ- ク ' /ントル ナトリウム塩 （化合物 (38)) の合成 工程 1
0-<3-0-スルホ - -ひガラクトヒ。ラノシル )-(1→3)-0-【（α -I·-フコピラ ンル) -(1~ 4)ト1,5-シ'デォキシ -1,5-イミん ひク'ルシト-ル （化合物 (37)) の合成
化合物 (36) 1. を 50%; (タノ -レ水溶液 (64ml)に溶解し、 2N水酸化ナトリウム水溶液 (8.5ml)を加 え、 90°Cで 6時間撹拌した。反応終了後、 2N塩酸水溶液で中和し、減圧下港縮し、得られた 残渣をカラムクロマトク'ラフィ- (LiChroprep RP-18、溶出液;水)に供し、アジライサ' -で生成物を脱塩 ¾k 理後、凍結乾燥して化合物 (37)を 0.9g(47.4%)を得た。
元素分析
Figure imgf000037_0001
して
理論値 ( ） C=35.70 H=6.49 N=2.31
実測値 ） C-35.47 H=6.57 N=2.33
FABMS /n z550 [M-Na]- 工程 2
0-(3-0-スル ί- -ひガラタ 'ラノシル) -(1→3)-0-[( - フコピラノシル )-(l→4)]-N-n-才クチル -1,5-シ'デォ キシ -1,5-ィミノ- グルシト-ル ナトリウム塩 （化合物 (38)) の合成
化合物 (37)100mgと η-才クチルアルテ'ヒド（133 1)を用いて実施例 4と同様の反応を行い、目的 とする化合物 (38)89mg(76.3%)を白色粉末として得た。
比旋光度 [a ]D=-51.4° (c=0.52、水）
元素分析
Figure imgf000037_0002
して
理論値 (％) C=42.21 H=7.36 N=1.89
実測値 (％) C=42.26 H=7.17 N=1.97
FABMS /7J Z 662 [ -Na]- 実施例 30
0-(3-0-X -3-z 力'ラクトヒ。ラノシ - (l→3)-0-[(a-L-フコヒ'ラノシル )-(1→4)】-Ν-π-ドデシル -1,5-シ'デ 才キシ -1,5 ミん ルシト-ル ナトリウム塩 （化合物 (39)) の合成
化合物 (37) 200mgと 1-ト'テ'カナ-ル (374 1)を用いて実施例 4と同様の反応を行い、目的と する化合物 (39)を白色粉末として 11 lmg(44.1%)得た。
比旋光度 [a]D=-48.7° (c=0,56、水）
元素分析 C3oHJ6NNa0lsS · 2H20として
理論値 (％) C=46.32 H=7.77 N=1.80
実測値 (％〉 C=46.35 H=7.87 N-1.90
FABMS 77^718 【M-Na]' 実施例 31
0-(3-0-スルホ -/3-ひ力'ラクトヒ'ラノシル )-(l→3)-0- [(な- 7コヒ'ラ /シ Λ -(1→ )】-Ν-リ /レイル -1,5-シ'テ'ォキ シ -1,5-イミん/ グルシト-ル ナトリクム塩 （化合物 (40〉） の合成
化合物 (37) lOOmgとリル レアルテ'ヒド（225mg)を用いて実施例 4と同様の反応を行い、目的 とする化合物 (40)を白色粉末として 99mg(70.6%)得た。
比旋光度 [fl】D=-44.3' (c=0.59、水）
元素分析 03 64]^30163-3/2 0として
理論値 (％) C=50.93 H = 7.95 N=1.65
実測値 (％) C=50.72 H=7.80 N=1.81
FABMS/n 798 [M-Na]" 実施例 32
1,5-fc* {[0-0·0- Η-β -D-il'ラタトビラ ル) -(1→3)-0-[(α-レフコヒ'ラノシル) -(1→4)]-1,5-シ'テ'才キ シ -1,5-イミ 2 ク'ルシト -Μ-Ν,Ν}-へ'ンタン （化合物 (41>) の合成
化合物 (37) 200m を 50%メタ/-ル水溶液で溶解し、 50%ク'ル /げ/ ヒト'水溶液 (33 1)、シァノ水 素化ホウ素ナトリウム 15mgをこれに加え、酢酸にて pH3〜4に調整し、室温にて終夜撹拌した。反 終了後、 2N水酸化ナトリウム水溶液で中和して減圧下澹縮した。得られた残渣をセフアデ ス G 10を充填したカラムク αマトク'ラフィ- (溶出液;水)に供し、得られた精製物を凍結乾燥して白色粉 末の化合物 (40)を 58mg (グ；レタル 7ルデヒドからの収率 27.2%)得た。
比旋光度
Figure imgf000039_0001
(c=0.47、水）
元素分析 C41H74N2032S2 - 6H として
理論値 C¾) C=38.50 H-6.78 N-2,19
実測値 (9 &) C-38.59 H=6.96 N=2.25 実施例 33
0-(3·0-ス /Μ?· β -ひ力'ラタト f ラ /シル )-(1→3)-0-[(α - フコピ 7/νΛ)-(1→4)]-Ν-[3- (フルれせインチ Μ' W 口ヒ'ル〗 シ' T 才キシ -1,5-イミ ひ ルシト-ル (化合物 ( )〉 の合成
化合物 (37) llOmgを水（2ml)とメタノ-ル (2ml)に溶解し、酢酸を加えて pHを 4に調製した 後、 3- (へ'ンシ'ル才キシ; &ルホ'ニル Γミノ)フ' nt° iWヒド（59.6mg)とシァノ水素化ホウ素ナトリウム (18ms)を加 えて室温で終夜撹拌した。反応液を濃縮し、希水酸化ナトリゥム水溶液で中和後 ODSカラ ムク Uマトク'ラフィ (LiChroprep RF-18、水から 75%メタ/ -ルのク'ラシ'ェント溶出〉で精製し、 0-(3-0-ス 力'ラクト ラノシ ίレ )-(1→3)-0-【（α -L-ni°ラ /ΆΜ1→4)】-Ν-[3- ( ンシ'ル才キシかばニルアミハフ'口ピ ル] -1,5-シ' r才キシ -1,5 ミんひク'ルシト-ル ナト1 ム塩の白色粉末 130msを得た。この化合物 (UOm B )を酢酸-メタノ-/ Kl:10、22ml )に溶解し、 5%Λ'ラシ'クムカ-ホ'ン (lOOmg)を触媒として用レ、、水素 雰囲気下、室温、常圧で終夜撹拌した。反応液を漶過し、濂液を减圧漁縮し、 0-(3-0-スル 0 -D-f ラクトヒ'ラノシル) -(1→3)-0-[(α - -7コヒ'ラ/シル )-(1→4)】-Ν-(3-アミ/プ'ロヒ'ル)-1，5-シ'テ'才キシ -1,5-イミ ムひグ Iレシト-ル ナトリ ^塩の粗粉末 (80mg〉を得た。この化合物 (45mg)を 0.1M炭酸ナ リウ 炭 酸水素ナトリウム緩衝液 (pH= 9、 8ml )に溶解し、フルれセインィ' /チねァネ-ト (I型、 90mg)のアセトン-ヒ'リシ'ン 溶欲 (6:1、 2.3ml)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を滅圧下渙縮し、カラムク Dマ 'ラフ (Li Chroprep RF-18、水から 60%メタ/ -ルのク'ラシ'エレト溶出)で精製し、目旳とする化合物 (42)を 黄橙色粉末として 50πΐ£(68.7%)得た。
FABMS 997 ΓΜ]" O 97/00881
38
[試験例】
1 .培赛ヒト白血病細胞 HL60の E-セレクチン依存性接着に対する本発明に係る化合物の作用
1) E-セタチン依存性 HL60/HUVEC接着実験方法
常法に従って採取'培養した継代 5世代目のヒト血管内皮細胞 (以下、 HUVECと略す〉 を、： 1%セ'ラチンでコ-トした 96ウェルマイク Π7'レ トにゥユルあたり 2Χ 104個播種した。 37。Cの C02インキ： Iへ' -タ内でー晚培養した後、細胞層を 100 μ 1の RPMVFCS/HEPES培地 (RPMMI-1640, 10%F CS, 25mM HEPES, pH7.4)で 2回洗浄し、 lOU/mlの Iし： l βを含む RFMI/FCS/HEPESを 100
/^加え、 4時間培養した（活性化）。非活性化細胞における細胞接着を測定するために、 同時に RPMI/FCS HEFESのみ加えたゥュ; KBasal)を作成した。培戔ヒト白血病細胞 HL60を F CSを舍まない RFMI-1640(RFMI HEFES)で 2回洗浄した後、 10mlの 0.5%タ'ルタルアルデヒド を含む RFMI/FCS/HEPES培地に懸濁し、氷中で 20分間固定した。固定後、細胞を RPMI/H EPESにより 3回洗浄し、細胞数が 2 X 108∞11§/111】になるように RPMI FCS/HEFESを用い て希釈し、使用するまで氷中に保存した。
活性化後、 HUVECを 100 μ 1の RPMI/FCS/HEPESで 3回洗浄し、 50# 1の RPMI/FCS/ HEFES(Control)、RPMI/FCS/HEPESに溶解した Iの各化合物 (lms/ml)あるいは抗 E -セレクチン抗体 (25 μ g ml)を添加し、室温で 30分間インキ ' -トした。次に固定化した HL60細胞 を 1 X 105個 (50ml)づっ各ゥ Iルに添加し、室温で 45分間インキュへ' -トした。各ク iルを RPMI FCS/H EPESで満たし、マイタ Dァレ-ト用シ-ルを用いて気泡が入らないように密封した後、フ'レ-トを倒麗 し、 1時間静置することにより未結合の HL60細胞を取り除いた。
2)接着細胞数測定方法
接着細胞数は、 HL60細胞内に存在する酵素であるミ it 'ルォキシタ' -ゼ (MPO)の活性によ り求めた。各クエルに 0.5%臭化へキサデシ; Ψ_ チ モニクム (HTAB〉を舍む!)ン酸緩衝液 (50mM、 pH 6.0)を 1加え、室温で 30分間 へ' -トすることにより、 ΡΟを細胞内から可溶化した O 97/00881
39
。同時に同様の処理を施した既知の数の HL60細胞を標準用として 96ゥエルフ'レ -)·の一列に準 摘した。次に 0.6mMシ' ンニ塩酸塩、0.4mM H202を舍むリン酸緩衝液 (lOOmM pH 5.4)を 200 μ 1加え、 20分間室温で反応させた後、 BIO-RAD社の Model 3550 MICRO PLATE READERを用いて 450ηιηの吸光度を測定した。標準用の細胞から求めた吸光度より檩 準曲線を作成し接着細胞数を求めた。実験は各処理について 6ゥ Iル用いて行った。各 ルの 接着細胞数より Controlの値を 100%とした時の各処理における細胞接着率を求め、 6ゥ ίル 間の平均値と標準誤差を求めた。その結果を表 1から表 4に示す。 表 1
培養 白血病細胞 HL60の Ε-セ ヂ /依存性接着に対する作用 (1) 賴化合物 η
Control 6 100.0±8.7
Basal 6 25.1±3.4»*
抗 E-セレ ン抗体 δ 41.0±5.5**
sLex# 6 55.2±7.1**
化合物 (12) 6 59.4±3.6"
化合物 (13) 6 284± 1.6**
Figure imgf000041_0001
*: p<0.05 vs Control, **: p<0.01 vs Control
^天然型四耱シ 7リル ス X 表 2
培赛ヒト白血病細胞 HL60の E-セ ヂノ依存性接着に対する作用 (2) 轼^ヒ合物 n ffl胞梓 率 f%
Control 6 100·0±12.1
Basal 6 5.9± 1.4*
抗 E-セレチン抗体 6 4.2± 1·1·
sLex# 6 50.3±3.2*
化合物 (21) 6 58.9±3·8·
P<0.01 vs Control, #:天然型四糖シァリル Wス X 40
表 3
培養 tト白血病細胞 HL60の E-セレクチン依存性接着に対する作用 (3) 敉化合裨 細胞接着率 (％)
Control 6 100.0±4.3
Basal 6 13.1 ±1.2*
sLex# 6 70.2 ±2.5·
化合物 (28) 6 50.6±1.7»
'： p<0.01 vs Control, #:天然型四耱シァリルルイス X
表 4
培養ヒト白血病細胞 HL60の E- クチン依存性接着に対する作用 (4) 試験化合物 ！接着率 (％)
Control 6 100.0±5.4
Basal 6 19.0± 1.8"
sLex# 6 83.2±3.5*
化合物 (37) 6 63.9±4.0**
化合物 (41) 6 53.9± 1.0"
*: p<0.05 vs Control, #:天然型四糖シァリルル X
**:p<0.01 vs Control
2.培義 tト白血病細胞 HL60の クチン依存性接着に対する作用 1)細胞培釜 ヒト培赛白血病細胞 HL60の培篓維持は 75cm2の培養フラスコを用い、 10%FCS,0.6mg ml L -ク' /レタミン、 25mM HEFESを舍む RPMI4640(RPML/FCS/HEPES)を用い 37。Cの∞2インキュへ' -タ -(5% CO, 、 95% Air)内で行つた。
2〉血小板の分離および活性化
3.8%のク Iン酸ナトリクムを 1/10量舍む注射茼を用いてヒ卜静脈より採血し、 リ遠心管を用い て llOOrpm、 7分間の遠心操作を行い多血小板血漿 (Platelet Rich Plasma, PRP)を調製し O 97/00881
41
た。 PRPにフ 7mMの EDTAを 1/10量加え (終浪度 7.7mM )、3000rpm、 10分間の遠心操作に より血小板を分離した。血小板を 77mM ED A 0.15M NaCl 0.15Mトリス- HCl(pH7.4〉に想濁 し、 3000rpm、15分間の遠心操作して上清を除いた。血小板の沈渣を lmiの Ca++/Mg 7リ- ^クス液 (pH.7.2, Hanlcs( -))により洗浄し、残留している EDTAを完全に除いた。血小板を H anks (-)に想衝し、クシト Dンヒ'ン (持田製薬)を i.ou/ml添加し、 10分閉室温で活性化した, 2%Λ' ラおムアル f ヒドを等量加え、室温で 1時間固定した。
3)血小板の固定化
固定後、体積の 1/8量の 500mMク'リシン/ 250rnMトリス溶液を加えた。室温で 15分閒放置し た後、 Hanks (-)を用いて 3回洗浄し、血小板数を lxlO8 ½lls/mlに調製した。 9 ι / イク Dアレ-ト を 0.5 g/Svellの リ-L-i)シ'ンによりコ-トし、各ク ιルに活性化血小板溶液を 100 ずつ加えた (lxl07/well).ァレ-トを 1500rpm 、 5分間遠心し、上清を取り去つた後、 0.03%れ'ラホルム 77 ' IV を舍む Ca+ Mg"添加 rt^ス液 (Hanks(+》を 100 1加え 10分閉ク ιル低面に血小板を固定 化した。ク Iルを Hanks(+)により 3回洗浄した後、 5%FCSを舍む Hanks(+)を用いて室温で 2時間フ'ロキングした。
4)細胞接着の測定
各ゥュルを Hanksひ）により 3回洗浄 RPMI FCS/HEPES(Control) % P I FCS/HEPES を用いて表示の終遴度に調製した SLE系化合物を 50μ 1づっ添加した。室温で 30分間インキ ュへ' -トした後、 50 1の HL60細胞 a? l03cel well)を加え 37°Cで 30分閗静置した。各！) 1ルを R PMI培地で満たし、気泡が入らないように7イク Dフ'卜ト用シ を用いて密封し、丁レ-トを倒 S した状餓で 1時聞室温に静置することにより未結合の細胞を取り除いた。
接着した細胞数の算定には、 HL60細胞内に存在するミ: へ' /けキシダ -Ϊ活性を用いた,各 ク Iルに 0.5%の臭化 サテ' 'ンルトリメチ)レ Πモユウム (HTAB)を合むリン酸緩衝液 (50mM, pH 6.0)を加え 室温で 30分 ¾攪拌した。同時に同様の処理を施した既知数の HL60細胞を段階希釈し標準 として、 96ゥ 1/レフ。レ-トに 50 1ずつ加えた。 0.6mMシ'ァニシシ'ンニ酸塩、 0.4mM H202を舍むリン酸 緩衝液 a00mM pHa 5.4)を 200 μ 1ずつ各ク∑ルに加え、室温で 20分閬反応させた後、マイクロ レ-トリ-タ' -(Bio-Rad, Model 3550)を用いて 450nmの吸光度を測定した。標準用の細胞より 求めた吸光度より標準曲線を作成し接着細胞数を求めた。実験は各処理について 6ゥ Iル用 いて行った,各ウ^の接着細胞数より Controlの細胞接着数を 100%とした時の各処理に おける細胞接着率を求め、 6クュル閉の平均値と標準誤差を求め 。その結果を表 5及び表 6 に示す。
培赛ヒ 白血病細胞 HL60の P-セ チン依存性接着に対する作用ひ） 試 化合物 n 細胞接着琅 f%
Control 6 100.0±6.3
. sLex# 6 72.4 ±4.4·*
化合物 (12) 6 74.9±4.3**
化合物 (13) 6 69.4±3.9"
化合物 (14) 6 70.0±3.5**
化合物 (15> 6 74·2±4.2··
化合物 (16> 6 83.1±7.0*
*: p<0.05 vs Control *: p<0.01 vs Control
#：天然型四糖 イス X 表 6
培釜 i:ト白血病細胞 HL60の P- ン依存性接着に対する作用 (2) 試験化合物 港度 (mg ml) n 細胞接着率 f%)
Control - 6 100.0士 δ.2
sLex# 1.0 6 48.4±2.0**
一 ^物 (_21)_ 0.3 6 ― 54.8±4.4**
p<0.05 vs Control, #:天然型四糖シ イス X
以上のとおり、 本発明に係る化合物は、 Ε レ ン及び Ρ-セレ ンに対する顕著な細胞接着 阻害活性を示した。 このことから、 本発明に係る化合物は、内皮細胞に存在するセ!クチンを 拮抗的に阻害することにより、白血球又は ン細胞と内皮細胞との接着を阻害することか O 97/00881
43
ら、炎症や炎症にともなう血栓形成、リウマチ、虚血、再灌流陣害、感染症、免疫赫、i ' ¾ぴ力' ンの予防、治療等に有用である。
本発明化合物を医薬として投与する場合、本発明化合物はそのまま又は医薬的に許 容される無毒性かつ不活性の担体中に、例えば 0.19 &〜 99.5%、好ましくは 0.5%〜90%合 有する医薬組成物として、人を舍む動物に投与することができる。
担体としては、固形、半固形、又は液状の希釈剤、充填剤、及びその他の処方用の助剤 一種以上が用いられる。医薬組成物は、投与単位形態で投与することが望ましい。本発明 医 組成物は、組織内投与、局所投与 (経皮投与等)又は経直腸的に投与することができる 。これらの投与方法に適した剤型で投与されるのはもちろんである。例えば、組織内投与 が特に好ましい。
抗炎症剤としての用量は、年齢、体重、等の患者の状態、投与経路、病気の性質と程度 等を考慮した上で調製することが望ましいが、通常は、成人に対して本発明の有効成分量 として、 1日あたり、 100mg〜3g/日/ヒトの範囲が、好ましくは、 500mg〜： lg/日/ヒトの ½ 囲が一般的である。場合によっては、これ以下でも足りるし、また逆にこれ以上の用量を 必要とすることもある。また 1日 1〜3回に分割して投与することが望ましい。他の医薬用 途においても同様である。

Claims

O 97/00881 44 請求の範囲
1. 次の一般式 [I] で表されるモラノリン誘導体、その塩又はそれらの溶媒和物。
Figure imgf000046_0001
[I]
式中 R1は、①ァシル、アルコキシカルボ-ル、シァノ、アルキル力ルバモイル、 トロ 、ァシルァミノ、アルキルチオ、アルカンスルホンアミド、 アルコキシアルコキシアルコ キシアミド、 ァラルキルォキシアミド、 水酸基若しくはァリールォキシで置換された 低級アルキル、②ベンゼン環が水酸基、アルコキシ、アルキル、ハロゲン、ハロゲン化アル キル、 シァノ、カルパモイル、 モノ若しくはジアルキル力ルバモイル、 -トロ、ァシルァ ミノ、アルキルチォ、モノ若しくはジアルキルァミノ又はカルボキシから選ばれる 1から 3個の置換基で置換されていてもよいフエエル低級アルキル、③アルキルで置換されて いてもよい 5員不飽和複素環で置換された低极アルキル、④ァルケエル、⑤ァリールアル ケ -ル、 ⑥髙极アルキル、 又は⑦ 3- (フルォレセインチォカルバミル） アミノブ ピル を表し、 及び R3は、互いに異なり、ヒドロキシスルホ-ル若しくはその金属塩で置換さ れたガラクトピラノシル又はフコビラノシルを表す。 は、水酸基又はァセタミト'を表 す。
2. ヒドロキシスルホ -ルの金属塩がアル力リ金属塩又はアル力リ土類金属塩である 請求琪1記載のモラノリン誘導体。
3. は、: 3位がヒ ドロキシスルホ-ルのナトリウム塩で置換された 1-ガラクトビラノ シルであり、 は、1-フコビラノシルである請求項 1記載のモラノリン誘導体。 O 97/00881
45
4. R2が、 1-フコビラノシルであり、 R3が、 3位がヒドロキシスルホ-ルのナトリウム 塩で置換された 1-ガラクトピラノシルである請求項 1記載のモラノリン誘導体。
5. 次の一般式 [II] で表されるビスモラノリン誘導体。
Figure imgf000047_0001
[II]
πは 1から 1 0の整数を表し、 、 R3及び は請求項 1記載のものと同じである， 1、 R31 及び 1は、 それぞれ 、 及び R4として記載した請求項 1のものと同- のものを表わす。
6. 次の一般式 [III] で表されるモラノリン誘導体。
Figure imgf000047_0002
岡' 式中、 Xはハロゲンを表し、 、 R6は同一又は異なってアルキルであり、 、 R3 R4は請求項 1記載のものと同じである， 7. 次の一般式 [IV] で表されるモラノリン誘導体。 97/00881
46
Figure imgf000048_0001
[IV]
式中 R7及び Reは、互いに異なつて、 4-0-ァセチル -2,6-ジ -0-ベンゾィル ·3-0-スルホ- β -ひガラクトビラノシル又は α -フコピラノシルであり、 はァシル、 R10はァシルォキ シ又はァセタミ ドである。
8. 次の一般式 [V] で表されるモラノリン誘導体。
0
0
IV)
式中 R"、 R12は、 互いに異なり 3-0- - 0 -Ό- 1-力'ラクト 1：'ラ ル又は 2,3,4-トリ- 0-へ'レシ'ル- -ίτ 1-7コピラノシルであり、 R10はァシルォキシ又はァセタミ ドである。
9. 請求項 8で表される化合物を還元してフコースの保護基を脱保護し、 これを加水 分解しモラノリンの脱カルボ-ル化を行う。 次に、 これに目的とする置換基を有するァ ルデヒド体又はハロゲン化物を反応させ、 モラノリンの窒素原子に置換基を導入するこ とを特徴とする請求項 1、 5及び 6記載の化合物の製造法。
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