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WO1997000239A1 - Medicament contre l'angine contenant un derive nitroxy comme ingredient actif - Google Patents

Medicament contre l'angine contenant un derive nitroxy comme ingredient actif Download PDF

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WO1997000239A1
WO1997000239A1 PCT/JP1996/001625 JP9601625W WO9700239A1 WO 1997000239 A1 WO1997000239 A1 WO 1997000239A1 JP 9601625 W JP9601625 W JP 9601625W WO 9700239 A1 WO9700239 A1 WO 9700239A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
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acceptable salt
group
pharmacologically acceptable
derivative
hydrogen atom
Prior art date
Application number
PCT/JP1996/001625
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Sadao Ishihara
Fujio Saito
Yasuo Ohhata
Shigeki Miyake
Original Assignee
Sankyo Company, Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sankyo Company, Limited filed Critical Sankyo Company, Limited
Priority to AU60164/96A priority Critical patent/AU6016496A/en
Publication of WO1997000239A1 publication Critical patent/WO1997000239A1/ja

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/02—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C219/04—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C219/16—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the hydroxy groups esterified by an inorganic acid or a derivative thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/18—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton

Definitions

  • the present invention relates to a composition for preventing or treating angina pectoris comprising a nitroxy derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient, and a medicament for preventing or treating angina pectoris comprising the same as an active ingredient.
  • Prevention or treatment of angina pectoris using their use for the manufacture or their pharmacologically effective amount to warm-blooded animals, or optically active dithroxy with excellent collateral vasodilatory and antianginal effects The present invention relates to a derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a composition for preventing or treating angina pectoris, comprising the active ingredient.
  • nitroglycerin is most frequently used clinically as a treatment for cardiovascular diseases, especially angina.
  • This drug has the disadvantage that it is susceptible to the first-pass effect and its duration of action is short. Side effects include headaches, dizziness, and tachycardia due to decreased blood pressure.
  • clinically ineffective first-pass drugs and highly persistent angina pectoris treatments have been proposed.
  • nitroxy derivative having an antianginal effect for example, the following compound A is known (Japanese Patent Application Laid-Open No. 2-207707). Also, as an intermediate for the synthesis of a compound having an anti-anginal effect, many nitroxy derivatives are known [for example, Chemical-Abstract, Vol. 41, p. 3868, 1947: Chem. Abst., 41 Chem. Abst., 58, 12372 (1964), etc.], 3868 (1947), JP-B-146873, Chemical Abstract, Vol. 58, p. 12372, 1964: Chem. Abst., 58, 12372 (1964). CONHCH 2 CH 2 ON02
  • the present inventors have synthesized compounds having a series of nitroxy moieties for many years and have studied their pharmacological actions. As a result, the present inventors have found that a specific nitroxy derivative has an excellent collateral vasodilatory action, its action is persistent, and that it has few side effects and is useful as a therapeutic agent for angina pectoris. Was completed.
  • the present invention relates to a composition for preventing or treating angina pectoris comprising a nitroxy derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient, and a composition for producing a medicament for preventing or treating angina pectoris.
  • a pharmacologically acceptable salt or a composition comprising the same as an active ingredient for preventing or treating angina pectoris.
  • the nitroxy derivative as the active ingredient of the present invention has a general formula
  • R 1 represents a hydrogen atom or a C 1 -C 6 alkyl group
  • A is a C 2 -C 8 alkylene group or a C 2 -alkylene group substituted with a C 2 -C 5 alkylene (however, the alkylene of the substituent is a C 2 alkylene group To the same carbon atom. ).
  • optically active nitroxy derivative of the present invention has the general formula
  • R 1 is as defined above,
  • R 2 represents a C 6 alkyl group
  • n 1 or 2.
  • R 1 C, - C 6 Arukanoiru group is, for example, formyl, Asechiru, propionitrile, cycloalkenyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl, be a hexa mail group to suitably, C, - C 5 Arukanoiru group And more preferably a C 2 -C 3 alkyl group, particularly preferably an acetyl group.
  • the C 2 -C 8 alkylene group of A is, for example, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, 1-methylethylene, 1-ethylethylene, 1-propylethylene, 1-isopropylethylene, 1-butylethylene. , 1-isobutylethylene, 1-pentylethylene, 1-isopentylethylene, 1-hexylethylene, 1-isohexylethylene, 1,1-dimethylethylene group, and preferably, ethylene, Rimethylene, tetramethylene, 1-methylethylene, 1-ethylethylene, 1-propylethylene, 1-r-sopropylethylene, 1-butylethylene, 1-isobutylethylene or 1,1-dimethylethylene group.
  • ethylene 1-methylethylene, 1-ethylethylene, 1-propyl Ethylene, 1 one isopropylethylene, 1-butyl Ethylene, 1-isobutylethylene or 1,1-dimethylethylene group, and even more preferably, 1-methylethylene, 1-ethylethylene, 1-propylethylene, 1-isopropylethylene, 1-butylethylene or 1-isobutylene. And more preferably or more preferably 1-methylethylene, 1-port propylene, 1-butylethylene or 1- (sobutylethylene, particularly preferably 1-methylethylene It is.
  • C 2 substituted by C 5 alkylene - - C 2 of Alpha C 4 alkylene group for example, 1, 1-ethylene-ethylene group, 1, 1-ethylene trimethylene group, 1, 1-E Ji Ren tetramethylene group , 1,1-trimethyleneethylene, 1,1-tetramethyleneethylene, 1,1-pentamethyleneethylene, and preferably 1,1-ethyleneethylene, 1,1-ethylenetrimethylene.
  • a 1,1-trimethyleneethylene group, a 1,1-tetramethyleneethylene group or a 1,1-pentamethyleneethylene group and more preferably, a 1.1-ethyleneethylene group, —
  • the d-Ce alkyl group for R 2 can be, for example, a methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, S-butyl, t-butyl, isobutyl, pentyl, hexyl group; c 4 alkyl group, more preferably methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl or isobutyl group, even more preferably methyl, propyl, butyl or isobutyl group, particularly preferably methyl Group.
  • n is preferably 1.
  • the compounds having the general formulas (I) and (II) can be converted into pharmacologically acceptable salts, if necessary.
  • Such salts include, for example, salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, carbonic acid, acetic acid, fumaric acid, maleic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, citric acid, Salts with carboxylic acids such as malic acid, benzoic acid, methanesulfo 9700239
  • It may be a salt with sulfonic acid such as acetic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid or toluenesulfonic acid, or a salt with an acidic amino acid such as glutamic acid or aspartic acid. Salt.
  • sulfonic acid such as acetic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid or toluenesulfonic acid
  • an acidic amino acid such as glutamic acid or aspartic acid. Salt.
  • the present invention also includes hydrates of the compound (I) or a salt thereof, and when the compound (I) has an asymmetric carbon in the molecule, includes a racemic form and an optically active compound, Ii) or a hydrate of the salt thereof.
  • a force C 2 - C 5 alkylene substituted C 2 - C 4 compounds is an alkylene group and A is C 2 -C 8 alkylene group, R 1 is Compounds that are C, -C 6 alkanoyl groups are new compounds.
  • R 1 is Compounds that are C, -C 6 alkanoyl groups are new compounds.
  • R 1 force A compound which is a hydrogen atom or a C 2 -C 3 alkanoyl group
  • R 1 force a compound that is a hydrogen atom or an acetyl group
  • R 1 force s', a compound that is a hydrogen atom
  • 1,1,1-ethyleneethylene, 1,1-ethylenetrimethylene, 1,1-trimethyleneethylene, 1,1-tetramethyleneethylene or 1,1-pentamethyleneethylene group 1,1-dimethylethylene
  • R 1 is selected from the group consisting of (1)-(4)
  • A is selected from the group consisting of (5)-(9), and these are arbitrarily combined is also preferable. Can be given.
  • R 1 >>, hydrogen atom or C, — C 5 alkanoyl group
  • R 1 is a hydrogen atom or a C 2 -C 3 alkanoyl group
  • R 1 force is a hydrogen atom or an acetyl group
  • a force Compounds that are 1-methylethylene, 1-propylethylene, 1-butylethylene or 1-isobutylethylene group or
  • R 1 force is a hydrogen atom
  • A is a compound in which A is a 1-methylethylene group.
  • R 1 forces a hydrogen atom or C, the compound is an C 5 Arukanoiru group,
  • R 1 force A compound which is a hydrogen atom or a C 2 -C 3 alkanoyl group
  • R 1 force a compound which is a hydrogen atom or an acetyl group
  • R 1 is a compound which is a hydrogen atom
  • R 2 force s', a compound which is a C, -C 4 alkyl group
  • R 2 force A compound which is a methyl, propyl, butyl or isobutyl group
  • R 1 is selected from the group consisting of (15)-(18)
  • R 2 is selected from the group consisting of (19)-(22)
  • n is selected from (23), and these are arbitrarily combined. Also preferred are compounds that have been subjected to, for example, the following.
  • R 1 is a hydrogen atom or a C 5 alkanoyl group
  • R 2 is a C, -C 4 alkyl group
  • R 1 a hydrogen atom or a C 2 -C 3 alkanoyl group
  • R 2 a methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl or isopropyl group;
  • R 1 is a hydrogen atom or an acetyl group
  • R 2 is a methyl, propyl, butyl or isobutyl group
  • R 1 is a hydrogen atom or an acetyl group
  • Compound No. 1-10 a compound of 1,1-dimethyl-2-nitroxicetilamine and Compound No. 1-11: 1,1-ethylene-12-2-troxicetilamine.
  • the compound having the general formula (I) of the present invention may be a known compound [Chemical-Abstract, vol. 41, p. 3868, 1947: Chem. Abst., 41, 3868 (1947); -146873, Chemical 'Abstract, Vol. 58, p. 12372, 1964: Chem. Abst., 58, 12372 (1964), etc.], or the following method.
  • R 1 and A have the same meaning as described above, R 3 represents a hydrogen atom or a protecting group for an amino group, and A ′ represents a C, -C 7 alkylene group or C 2 —C s represents a C 2 -C 3 alkylene group substituted with an alkylene.
  • Amino groups may, for example, t-butoxycarbonyl group, methoxybenzyl old alkoxycarbonyl, C, one C 4 ⁇ Turkey alkoxybenzylacetic O alkoxycarbonyl group such as ethoxy benzyl old alkoxycarbonyl group, Kuroruasechiru, bromoacetyl, ® chromatography It may be a halogenoacetyl group such as a doacetyl group, preferably a t-butoxycarbonyl group or a P-methoxybenzyloxycarbonyl group, and particularly preferably a t-butoxycarbonyl group.
  • Method A is a method for producing compound (I).
  • Step A1 is a step for producing a compound having the general formula (IV), and This is achieved by protecting the amino group of the compound having the general formula (III).
  • reaction for protecting the amino group is carried out according to a well-known method in the field of synthetic organic chemistry.
  • compound ( ⁇ ) can be prepared by di-t-butyl-carbonate; t-butyl-chlorocarbonate or the like.
  • Bases used are, for example, organic amines such as tritylamine, N-methylmorpholine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, sodium bicarbonate, metal bicarbonate such as bicarbonate lime, It can be an alkali metal carbonate such as sodium carbonate or carbonated lime, preferably an alkali metal bicarbonate or an organic amine.
  • the inert solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
  • examples thereof include hydrocarbons such as hexane, cyclohexane, benzene, toluene, and xylene, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, and tetrachloromethane.
  • Halogenated hydrocarbons such as carbon chloride, ethers such as ether, tetrahydrofuran and dioxane, water, and a mixed solvent of water and the above organic solvent may be used.
  • benzene with di-butyl ether it is a mixed solvent of ethers or water and ethers.
  • compound ( ⁇ ) with halogenocarbonate or acetyl chloride hydrocarbon Or ethers.
  • the reaction temperature varies depending on the type of the starting compound ( ⁇ ) and the solvent, but is usually from ⁇ 20 ° C. to 100 ° C., preferably from 0 ° C. to 50 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but is usually 15 minutes to 24 hours, and preferably 30 minutes to 20 hours.
  • the target compound of this reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, it can be obtained by filtering the precipitated crystals or adding water, extracting with a water-immiscible organic solvent such as ethyl acetate, drying, and distilling off the extraction solvent. If necessary, it can be further purified by a conventional method, for example, recrystallization, column chromatography and the like.
  • Step A2 is a step of producing a compound having the general formula (V), wherein the compound (IV) or a reactive derivative thereof (for example, a C 4 alkyl ester or an acid chloride, an acid bromide, an acid Such an acid halide, preferably a methyl ester, an ethyl ester or an acid chloride) is achieved, and the reaction is carried out in an inert solvent in the presence of a reducing agent.
  • the compound (IV) or a reactive derivative thereof for example, a C 4 alkyl ester or an acid chloride, an acid bromide, an acid
  • an acid halide preferably a methyl ester, an ethyl ester or an acid chloride
  • the reducing agent used is, for example, hydrogen borohydride alkali metal salts such as sodium borohydride, potassium borohydride, lithium borohydride, calcium borohydride, hydrogen hydride such as lithium aluminum hydride And preferably lithium aluminum hydride.
  • the inert solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
  • examples thereof include hydrocarbons such as hexane, cyclohexane, benzene, toluene, and xylene, ether, tetrahydrofuran, and dioxane.
  • ethers are preferred, and ethers (particularly, tetrahydrofuran) are preferred.
  • the reaction temperature varies depending on the type of the starting compound (IV), the reducing agent, the solvent, and the like, but is usually from 20 ° C to 100 ° C, preferably from 10 ° C to 50 ° C. C.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but is usually 15 minutes to 24 hours, and preferably 30 minutes to 16 hours.
  • compound (V) can be produced by protecting the amino group of a known amino monoalcohol compound in the same manner as in the above-mentioned Step A1.
  • the target compound of this reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, filtering out the precipitated crystals or adding water and adding water such as ethyl acetate. It can be obtained by extracting with an immiscible organic solvent, drying and distilling off the extraction solvent.If necessary, it can be further purified by a conventional method, for example, recrystallization, column chromatography, etc. it can. ' ⁇
  • the step A3 is a step for producing a compound having the general formula (I), in which the compound (V) is subjected to double-dropping, if necessary, the protecting group of the amino group is removed, and further, if necessary, the compound is acylated. Achieved by
  • the nitration reaction is achieved by reacting compound (V) with a diuretic agent in an inert solvent, preferably in the presence of a base.
  • the nitrating agent used can be, for example, fuming nitric acid, nitrocollidium tetrafluoroborane, thiocyanyl chloride nitric acid, thiocyanyl nitric acid, nitronium tetrahydrofuran, and preferably nitrocollidium tetrabutyl nitrate.
  • the inert solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
  • examples thereof include hydrocarbons such as hexane, cyclohexane, benzene, toluene, and xylene, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, and tetrachloromethane.
  • Halogen hydrocarbons such as carbon chloride, ethers such as ether, tetrahydrofuran, dioxane, ketones such as acetone, nitriles such as acetate nitrile, N, N Amides such as dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone, hexamethylphosphoramide, and sulfoxides such as dimethylsulfoxide, preferably halogen. Hydrocarbons, ethers, nitriles, amides or sulfoxides.
  • the reaction temperature varies depending on the type of the raw material compound (V), the nitrating agent, the solvent, and the like, but is usually from 20 ° C to 80 ° C, and preferably from 0 ° C to 50 ° C. .
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but is usually 30 minutes to 24 hours, preferably 1 hour to 10 hours.
  • the target substance for the nitration reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
  • it can be obtained by distilling off the extraction solvent or adding water, extracting with an aqueous immiscible organic solvent such as ethyl acetate, drying, and then distilling off the extraction solvent. It can be further purified by a method such as recrystallization and column chromatography.
  • the reaction for removing the protecting group of the amino group depends on the type of the protecting group, but is carried out by a method usually used in the field of organic synthetic chemistry.
  • the protecting group of the amino group is t-butoxycarbonyl group or d-C4 alkoxybenzyloxycarbonyl group
  • the corresponding compound is converted into an inert solvent (for example, hexane, cyclohexane, benzene, toluene, xylene, etc.).
  • Acid e.g., hydrocarbons, halogen hydrocarbons such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane, carbon tetrachloride or ethers such as ether, tetrahydrofuran and dioxane, preferably ethers).
  • Hydrogen halides such as hydrogen chloride, hydrogen bromide and hydrogen iodide; mineral acids such as hydrochloric acid, nitric acid, hydrobromic acid and sulfuric acid; or acetic acid, formic acid, oxalic acid, methanesulfonic acid and paratoluenesulfonic acid Organic acids, such as trifluoroacetic acid, trifluoromethanesulfonic acid, preferably halogenated water And particularly preferably hydrogen chloride) at 30 C to 80 C (preferably 0 C to 50 C) for 30 minutes to 10 hours (preferably 1 hour to 5 hours) The reaction removes the protecting group.
  • mineral acids such as hydrochloric acid, nitric acid, hydrobromic acid and sulfuric acid
  • acetic acid formic acid, oxalic acid, methanesulfonic acid and paratoluenesulfonic acid
  • Organic acids such as trifluoroacetic acid, trifluoromethanesulfonic acid, preferably
  • the protecting group for the amino group is a halogenacetyl group
  • the corresponding compound is converted into an inert solvent (for example, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone, Amides such as hexamethylphosphoramide or sulfoxides such as dimethylsulfoxide, preferably amides), at a temperature of 120 ° C. to 80 ° C. (preferably 0 ° C. ° C to 50 ° C)
  • the protecting group is removed by reacting the mixture for 1 minute to 10 hours (preferably 1 hour to 5 hours).
  • the target compound for the reaction for removing the protecting group for the amino group is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
  • it can be obtained by filtering the precipitated crystals or adding water, extracting with a water-immiscible organic solvent such as ethyl acetate, drying, and distilling off the extraction solvent. If necessary, it can be further purified by a conventional method, for example, recrystallization, column chromatography and the like.
  • the acylation reaction is carried out by reacting the corresponding amine compound or an acid addition salt thereof (eg, a mineral acid salt such as hydrochloride, nitrate, sulfate) with a general formula
  • PTa represents a d—C 6 alkanoyl group.
  • a reactive derivative thereof (acid halides, mixed acid anhydrides or active esters), for example, an acid halide method, a mixed acid anhydride method, an active ester method or a condensation method.
  • compound (VI) except when FTa is a formyl group
  • a halogenating agent for example, thiocyanyl chloride, oxalic acid chloride, pentachloride ichlin, etc.
  • the base used is, for example, organic amines such as triethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, sodium bicarbonate, metal bicarbonate such as bicarbonate rim, It may be an alkali metal carbonate such as sodium carbonate or carbonated carbonate, preferably organic amine.
  • organic amines such as triethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, sodium bicarbonate, metal bicarbonate such as bicarbonate rim, It may be an alkali metal carbonate such as sodium carbonate or carbonated carbonate, preferably organic amine.
  • the inert solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
  • hydrocarbons such as hexane, cyclohexane, benzene, toluene, xylene, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, and tetrachloromethane
  • Halogenated carbon such as carbon chloride Hydrides, ethers, ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, ketones such as acetone, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone
  • amides such as hexamethylphosphoramide, and sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, and are preferably hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, ethers or amides.
  • the reaction temperature varies depending on the type of the starting material compound and the solvent, etc.
  • the reaction between the halogenating agent and the compound (VI) and the reaction between the acid halide and the corresponding amine compound or the acid addition salt thereof are usually at ⁇ 20 ° C.
  • the reaction between the halogenating agent and the compound (VI) is preferably from ⁇ 10 to 50 ° C., and the amine compound corresponding to the acid halide or the acid addition salt thereof Is crc to 1 oo ° c.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but is usually 15 minutes to 24 hours, and preferably 30 minutes to 16 hours.
  • the reaction for preparing the mixed acid anhydride is chlorocarbonate Echiru, carbonate d like chloroformate isobutyl - C 4 alkyl halide; di like GETS chill cyanophosphate - d - C 4 alkyl Xia Roh phosphate; or Jifue two
  • the reaction is carried out by reacting a compound (VI) with a diarylphosphoryl azide such as diphosphoryl azide, di (p-l-nitrophenyl) phosphoryl azide or dinaphthyl phosphoryl azide, preferably in an inert solvent. Performed in the presence of a base.
  • the base and inert solvent used are the same as those used in the above-mentioned acid halide method.
  • the reaction temperature varies depending on the type of the starting compound and the solvent, but is usually from 20 to 50 ° C, preferably from 0 to 30 ° C. Temperature More different forces are typically between 15 minutes and 24 hours, preferably between 30 minutes and 16 hours.
  • the reaction of the mixed acid anhydride or formic acid with the acid anhydride of acetic acid and the corresponding amine compound or an acid addition salt thereof is preferably carried out in an inert solvent in the presence or absence of a base.
  • the base and the inert solvent used are the same as those used in the above-mentioned acid halide method.
  • the reaction temperature varies depending on the type of the raw material mixture, the type of the solvent, and the like, and is usually from 120 ° C to 100 ° C, preferably from 110 ° C to 50 ° C
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but is usually from 15 minutes to 24 hours, preferably from 30 minutes to 16 hours.
  • the compound ( ⁇ ) is converted into an active esterifying agent (for example, N-hydroxysuccinimide, N-hydroxybenzoate) in the presence of a condensing agent (for example, dicyclohexylcarbodiimide, carbonyldiimidazole, etc.).
  • an active esterifying agent for example, N-hydroxysuccinimide, N-hydroxybenzoate
  • a condensing agent for example, dicyclohexylcarbodiimide, carbonyldiimidazole, etc.
  • the reaction for producing the active ester is preferably carried out in an inert solvent, and the inert solvent used is the same as that used in the above-mentioned acid halide method.
  • the reaction temperature varies depending on the raw material mixture, the type of the solvent, and the like.
  • the active esterification reaction it is usually ⁇ 20 ° C. to 50 ° C., and preferably ⁇ 10 ° C. to 30 ° C. C
  • the reaction between the active ester compound and the corresponding amine compound or its acid addition salt is performed at a temperature of from 120 ° C. to 50 ° C., preferably from 10 ° C. to 30 ° C. C
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but is usually 15 minutes to 24 hours, preferably 30 minutes to 16 hours for both reactions.
  • the condensation method is equivalent to compound (VI) in the presence of a condensing agent (for example, dicyclohexylcarbodiimide, carbonyldiimidazole, 1- (N, N-dimethylaminopropyl) _3-ethylcarbodiimide hydrochloride, etc.)
  • a condensing agent for example, dicyclohexylcarbodiimide, carbonyldiimidazole, 1- (N, N-dimethylaminopropyl) _3-ethylcarbodiimide hydrochloride, etc.
  • the target compound of each reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
  • it can be obtained by filtering the precipitated crystals or adding water, extracting with a water-immiscible organic solvent such as ethyl acetate, drying, and distilling off the extraction solvent. If necessary, it can be further purified by a conventional method, for example, recrystallization, column chromatography and the like.
  • the starting compound (III) for Method A is known or is easily produced according to a known method or a method similar thereto [for example, Vilsutine, Vol. 14, p. 194, 1951: Beil., 14, 194]. (1951), Vailshutein, Vol. 14, p. 299,
  • the compound having the general formula (II) of the present invention is easily produced according to the following method.
  • R 1 , R 2 , R 3 and ⁇ have the same meanings as described above.
  • the step B1 is a step for producing a compound having the general formula (VIII), which is optionally achieved by protecting the amino group of the compound having the general formula (VII). It is performed in the same manner as the process.
  • the step B2 is a step of producing a compound having the general formula (IX), and the compound (VIII) or a reactive derivative thereof (for example, C 1, C 4 alkyl ester or acid chloride, acid promide, This is achieved by reducing an acid halide such as acid oxide, preferably methyl ester, ethyl ester or acid chloride), and this step is performed in the same manner as the above-mentioned step A2.
  • Step B3 is a step of preparing a compound having the general formula (II), wherein the compound (IX) is subjected to double troche, if necessary, the protecting group for the amino group is removed, and if necessary, the compound is further acylated. This step is performed, and is performed in the same manner as the A3 step.
  • the starting compound (VII) in Method B is known or It is easily prepared according to a similar method [eg, Virciutane, Vol. 14, p. 194, 1951: Beil., 14, 194 (1951), Virciutane, Vol. 14, p. 299, 1951: Beil. , 14, 299 (1951), Beirciutane, Vol. 14, p. 526, 1951: Beil., 14, 526 (1951), etc.].
  • the compound (I) or pharmacologically acceptable salt or compound ( ⁇ ) or pharmacologically acceptable salt thereof, which is an active ingredient of the present invention, has excellent collateral vasodilatory activity and low toxicity. It has no side effects such as headache, dizziness, tachycardia or adverse effects on the digestive system, liver, bones, etc., and has no first-pass effect. Is useful as a therapeutic agent).
  • Compound (II) has excellent storage stability and is easy to handle.
  • the compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof, which is the active ingredient of the present invention, or the compound (II) or a pharmacologically acceptable salt thereof of the present invention is used as a therapeutic or preventive agent for angina pectoris, , Itself or an appropriate pharmacologically acceptable excipient, mixed with a diluent, etc., orally with tablets, capsules, granules, powders or syrups or parenterally with injections, etc. Can be administered.
  • These preparations may contain excipients (eg, lactose, sucrose, glucose, mannitol, sugar derivatives such as sorbitol; corn starch, potato starch, ⁇ -starch, dextrin, starch such as carboxymethyl starch).
  • excipients eg, lactose, sucrose, glucose, mannitol, sugar derivatives such as sorbitol; corn starch, potato starch, ⁇ -starch, dextrin, starch such as carboxymethyl starch).
  • Cellulose derivatives such as crystalline cellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, and internally cross-linked carboxymethylcellulose sodium; gum arabic; dextran; Silicic acid, synthetic aluminum silicate Gum, silicate derivatives such as magnesium metasilicate aluminate; phosphate derivatives such as calcium phosphate; carbonate derivatives such as calcium carbonate; sulfate derivatives such as calcium sulfate), binding Agents (eg, the above-mentioned excipients; gelatin; polyvinylpyrrolidone; magrogol, etc.), disintegrants (eg, the above-mentioned excipients: croscarmellose sodium, sodium carboxymethyl starch, crosslinked polyvinylpyrrolidone, etc.) Luxes such as chemically modified starch, cellulose derivatives, etc., lubricants (eg, talc;
  • the dosage varies depending on symptoms, age, etc.
  • the lower limit is 1 mg (preferably 5 mg) and the upper limit is 100 mg (preferably 300 mg) per dose.
  • the lower limit of 0.1 mg (preferably 0.5 mg) and the upper limit of 100 mg (preferably 50 mg) per dose may be 1 to 100 mg / day for adults. It is recommended to administer it 6 times according to symptoms.
  • nitronitetrafluoroboron is suspended in 200 ml of anhydrous sodium nitrile, and 17.5 ml of 2,4,6-collidine is suspended in a nitrogen stream at -5 ° C to 0 ° C. The mixture was stirred for 30 minutes. 10. 70 g of N-t-butoxycarbonyl-L-alaninol was added to the above solution, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour and 20 minutes. The solvent was distilled off under reduced pressure, ethyl acetate was added to the residue, insolubles were filtered off, and the solvent was distilled off.
  • Collateral vasodilator effect by intravenous administration A beagle dog (male) weighing 9-13 kg was anesthetized by intravenous injection of pentovalpital 3 Omg / Kg, and the experiment was performed under artificial respiration.
  • a polyethylene force neur Atom venous catheter 2F was inserted retrograde into one branch of the left thyroid artery.
  • the left carotid artery upstream of this pressure measurement site was occluded for one minute with arterial clement, and the pressure immediately before occlusion (P) and the decrease in peripheral pressure ( ⁇ ) were measured.
  • test drug was administered from the polyethylene forceps inserted into the hip vein, and the left carotid artery was occluded again at 5, 15, 30, 45, and 6 minutes, and the pressure immediately before the occlusion was observed. (P,) and the decrease in peripheral pressure ( ⁇ ,) were measured.

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Description

ニトロキシ誘導体を有効成分とする抗狭心剤 [技術分野]
本発明は、 二トロキシ誘導体もしくはその薬理 午容される塩を有効成分とす る狭心症予防もしくは治療のための組成物、 それらを有効成分とする狭心症予防 もしくは治療のための医薬を製造するためのそれらの使用またはそれらの薬理的 な有効量を温血動物に投与する狭心症予防方法もしくは治療方法あるいはすぐれ た側副血管拡張作用、 抗狭心作用を有する光学活性な二トロキシ誘導体もしくは その薬理上許容される塩またはそれらを有効成分とする狭心症予防もしくは治療 のための組成物に関する。
[背景技術]
現在、 循環器疾患とくに狭心症の治療薬として、 ニトログリセリンが臨床的に 最も頻用されている。 し力し、 本剤には初回通過効果を受けやすく、 その作用持 続時間が短いという欠点がある。 また副作用として、 頭痛、 めまい、 血圧下降に よる頻脈が出現する。 これらの背景から、 臨床上、 初回通過効果を受けず、 持続 性がすぐれた狭心症治療剤か まれていた。
抗狭心作用を有するニトロキシ誘導体としては、 例えば、 次の化合物 A等が知 られている （特開平 2- 207072号公報） 。 また、 抗狭心作用を有する化合物の合成 中間体として、 多くのニトロキシ誘導体力 '知られている [例えば、 ケミカル -ァ ブストラクッ、 第 41巻、 第 3868頁、 1947年： Chem. Abst.， 41 , 3868 (1947) , 特 開平卜 146873号公報、 ケミカル ·ァブストラクッ、 第 58巻、 第 12372頁、 1964年 ： Chem. Abst.， 58, 12372 (1964) 等] 。 CONHCH2CH2ON02
化合物 A
[発明の開示]
本発明者等は、 長年に亘り、 一連のニトロキシ部分を有する化合物を合成し、 その薬理作用を検討してきた。 その結果、 特異なニトロキシ誘導体が、 すぐれた 側副血管拡張作用を有すること、 その作用が持続的であること、 また、 副作用も 少なく、 狭心症治療薬として有用であることを見出し、 本発明を完成するに至つ た。
本発明は、 二トロキシ誘導体もしくはその薬理上許容される塩を有効成分とす る狭心症予防もしくは治療のための組成物、 狭心症予防もしくは治療のための医 薬を製造するためのそれらの使用またはそれらの薬理的な有効量を温血動物に投 与する狭心症予防方法もしくは治療方法あるいはすぐれた側副血管拡張作用、 抗 狭心作用を有する光学活性な二卜ロキシ誘導体もしくはその薬理上許容される塩 またはそれらを有効成分とする狭心症予防もしくは治療のための組成物を提供す る。
(発明の構成）
本発明の有効成分であるニトロキシ誘導体は、 一般式
R 1 H - A 一 0 N 02 (I) を有する。
上記式中、
R 1 は、 水素原子または C , 一 C 6 アル力メイル基を示し、
Aは、 C 2 - C 8 アルキレン基または C 2 - C 5 アルキレンで置換された C 2 アルキレン基 （ただし、 置換基のアルキレンは、 C 2 アルキレン基 の同一の炭素原子に結合する。 ） を示す。
また、 本発明の光学活性なニトロキシ誘導体は、 一般式
Figure imgf000005_0001
(Π) を有する。
上記式中、
R 1 は、 前述したものと同意義を示し、
R 2 は、 一 C 6 アルキル基を示し、
nは、 1乃至 2を示す。
R 1 の C , - C 6 アルカノィル基は、 例えば、 ホルミル、 ァセチル、 プロピオ ニル、 ブチリル、 イソブチリル、 バレリル、 イソバレリル、 ビバロイル、 へキサ メイル基であり得、 好適には、 C , — C 5 アルカノィル基であり、 さらに好適に は、 C 2 - C 3 アル力メイル基であり、 特に好適には、 ァセチル基である。
Aの C 2 — C 8 アルキレン基は、 例えば、 エチレン、 卜リメチレン、 テトラメ チレン、 ペンタメチレン、 へキサメチレン、 1一メチルエチレン、 1ーェチルェ チレン、 1—ブロピルエチレン、 1一イソプロピルエチレン、 1ーブチルェチレ ン、 1—イソブチルエチレン、 1一ペンチルエチレン、 1一イソペンチルェチレ ン、 1一へキシルエチレン、 1 一イソへキシルエチレン、 1 , 1—ジメチルェチ レン基であり得、 好適には、 エチレン、 卜リメチレン、 テ卜ラメチレン、 1ーメ チルエチレン、 1—ェチルエチレン、 1一プロピルエチレン、 1 一^ rソプロピル エチレン、 1一ブチルエチレン、 1一イソブチルエチレンまたは 1， 1—ジメチ ルエチレン基であり、 さらに好適には、 エチレン、 1一メチルエチレン、 1ーェ チルエチレン、 1一プロピルエチレン、 1一イソプロピルエチレン、 1—ブチル エチレン、 1—イソブチルエチレンまたは 1 , 1ージメチルエチレン基であり、 さらにより好適には、 1一メチルエチレン、 1一ェチルエチレン、 1一プロピル エチレン、 1一イソプロピルエチレン、 1一ブチルエチレンまたは 1—イソブチ ルエチレン基であり、 さらにまたはより好適には、 1一メチルエチレン、 1ーブ 口ピルエチレン、 1一ブチルエチレンまたは 1一^ (ソブチルエチレン基であり、 特に好適には、 1一メチルエチレン基である。
Αの C 2 - C 5 アルキレンで置換された C 2 — C 4 アルキレン基は、 例えば、 1， 1—エチレンエチレン基、 1 , 1—エチレントリメチレン基、 1 , 1—ェチ レンテトラメチレン基、 1， 1—卜リメチレンエチレン基、 1， 1ーテトラメチ レンエチレン基、 1， 1—ペンタメチレンエチレン基であり得、 好適には、 1， 1 -エチレンエチレン基、 1 , 1一エチレントリメチレン基、 1， 1一卜リメチ レンエチレン基、 1 , 1—テ卜ラメチレンエチレン基または 1 , 1一ペンタメチ レンエチレン基であり、 さらに好適には、 1 , 1一エチレンエチレン基、 1， 1 —テ卜ラメチレンエチレン基または 1， 1一ペンタメチレンエチレン基であり、 特に好適には、 1， 1一エチレンエチレン基である。
R 2 の d - C e アルキル基は、 例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプ 口ピル、 ブチル、 S—ブチル、 tーブチル、 イソブチル、 ペンチル、 へキシル基 であり得、 好適には、 C , 一 c4 アルキル基であり、 さらに好適には、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチルまたはイソブチル基であり、 さらによ り好適には、 メチル、 プロピル、 ブチルまたはイソブチル基であり、 特に好適に はメチル基である。
nは、 好適には、 1である。
前記一般式 (I) 及び (Π)を有する化合物は、 必要に応じて薬理上許容し得る塩 にすることができる。 そのような塩は、 例えば、 塩酸、 臭酸、 硫酸、 リン酸、 炭 酸のような無機酸との塩、 酢酸、 フマル酸、 マレイン酸、 修酸、 マロン酸、 コハ ク酸、 クェン酸、 リンゴ酸、 安息香酸のようなカルボン酸との塩、 メタンスルホ 9700239
5 ン酸、 エタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 トルエンスルホン酸のようなス ルホン酸との塩、 グルタミン酸、 ァスパラギン酸のような酸性アミノ酸との塩で あり得、 好適には、 塩酸またはカルボン酸との塩である。
さらに、 本発明は、 化合物 ( I ) もしくはその塩の水和物も包含し、 化合物 ( I ) の分子内に不斉炭素が存在する場合は、 ラセミ体および光学活性体を包含 し、 化合物 （Π) もしくはその塩の水和物も包含する。
また、 一般式（I) を有する化合物において、 A力 C2 — C5 アルキレンで置換 された C2 — C4 アルキレン基である化合物及び Aが C 2 -C8 アルキレン基で あり、 R1 が C, -C6 アルカノィル基である化合物は、 新規化合物である。 前記一般式（I) を有する化合物において、 好適には、
(1) R1 力 水素原子または d -C5 アルカノィル基である化合物、
(2) R1 力 水素原子または C 2 — C3 アルカノィル基である化合物、
(3) R1 力 水素原子またはァセチル基である化合物、
(4) R1 力 s'、 水素原子である化合物、
(5) Aカ^ エチレン、 卜リメチレン、 テ卜ラメチレン、 1一メチルエチレン 、 1—ェチルエチレン、 1一プロピルエチレン、 1—イソプロピルエチレン、 1 —ブチルエチレン、 1—イソブチルエチレン、 1， 1ージメチルエチレン、 1， 1—エチレンエチレン、 1, 1一エチレン卜リメチレン、 1， 1—卜リメチレン エチレン、 1， 1—テ卜ラメチレンエチレンまたは 1， 1—ペンタメチレンェチ レン基である化合物、
(6) A力 エチレン、 1一メチルエチレン、 1—ェチルエチレン、 1一プロ ピルエチレン、 1一イソブロピルエチレン、 1—ブチルエチレン、 1一^ rソブチ ルエチレン、 1， 1—ジメチルエチレン、 1 , 1一エチレンエチレン、 1 , 1一 テトラメチレンエチレン基または 1 , 1—ペンタメチレンエチレン基である化合 物、
(7) A力 1一メチルエチレン、 1—ェチルエチレン、 1—プロピルェチレ ン、 1—イソプロピルエチレン、 1—ブチルエチレン、 1—イソブチルエチレン または 1 , 1一エチレンエチレン基である化合物、
(8) A力 1—メチルエチレン、 1—プロピルエチレン、 1—ブチルェチレ ンまたは 1一イソプチルェチレン基である化合物または
(9) A力 1一メチルエチレン基である化合物
をあげることができる。
また、 R1 を （1) 一 （4) から成る群から選択し、 Aを （5) - (9) から 成る群から選択し、 これらを任意に組合せた化合物も好適であり、 例えば、 以下 のものをあげることができる。
(10) R1 力 >'、 水素原子または C, — C5 アルカノィル基であり、
Aカ^ エチレン、 卜リメチレン、 テ卜ラメチレン、 1一メチルエチレン、 1— ェチルエチレン、 1ーブロピルエチレン、 1一^ Tソプロピルエチレン、 1ーブチ ルエチレン、 1一イソブチルエチレン、 1, 1ージメチルエチレン、 1, 1ーェ チレンエチレン、 1， 1一エチレン卜リメチレン、 1， 1—トリメチレンェチレ ン、 1， 1ーテトラメチレンエチレンまたは 1 , 1一ペンタメチレンエチレン基 である化合物、
(1 1 ) R1 、 水素原子または C2 -C3 アルカノィル基であり、
Aカ^ エチレン、 1一メチルエチレン、 1—ェチルエチレン、 1一プロピルェ チレン、 1一イソプロピルエチレン、 1一ブチルエチレン、 1—イソブチルェチ レン、 1 , 1—ジメチルエチレン、 1, 1—エチレンエチレン、 1， 1一テ卜ラ メチレンエチレン基または 1， 1一ペンタメチレンエチレン基である化合物、 (12) R1 、 水素原子または C2 — C3 アルカノィル基であり、
A力 1一メチルエチレン、 1一ェチルエチレン、 1—プロピルエチレン、 1 一イソプロピルエチレン、 1—ブチルエチレン、 1一^ ソブチルエチレンまたは 1 , 1一エチレンエチレン基である化合物、
(13) R1 力 水素原子またはァセチル基であり、 A力 1一メチルエチレン、 1—プロピルエチレン、 1一ブチルエチレンまた は 1—ィソブチルエチレン基である化合物または
(14) R1 力 水素原子であり、
Aが、 1—メチルエチレン基である化合物。
前記一般式（II)を有する化合物において、 好適には、
(15) R1 力 水素原子または C, 一 C5 アルカノィル基である化合物、
(16) R1 力 水素原子または C 2 — C3 アルカノィル基である化合物、
(17) R1 力 水素原子またはァセチル基である化合物、
(18) R1 カ^ 水素原子である化合物、
(19) R2 力 s'、 C, -C4 アルキル基である化合物、
(20) R2 が、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチルまたはィ ソブチル基である化合物、
(21 ) R2 力 メチル、 プロピル、 ブチルまたはイソブチル基である化合物
(22) R2 力 メチル基である化合物または
(23) nが 1である化合物
をあげることができる。
また、 R1 を （15) — (18) から成る群から選択し、 R2 を （19) 一 (22) から成る群から選択し、 nを （23) から選択し、 これらを任意に組合 せた化合物も好適であり、 例えば、 以下のものをあげることができる。
(24) R1 が、 水素原子または 一 C5 アルカノィル基であり、
R2 が、 C, -C4 アルキル基である化合物、
(25) R1 、 水素原子または C2 — C3 アルカノィル基であり、
R2 、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソブロピル、 ブチルまたはイソプチル 基であり、
nが 1である化合物 (26) R1 力 水素原子またはァセチル基であり、
R2 が、 メチル、 プロピル、 ブチルまたはイソブチル基であり、
nが 1である化合物または
(27) R1 が、 水素原子またはァセチル基であり、
R2 が、 メチル基である化合物。
一般式（I) を有する化合物における好適なものは、 表 1に具体的に例示するこ とができる。
R1 H - A - 0N02 ( I )
化合物 R A
番号 No.
Figure imgf000010_0001
1-3 H (CH2)4
1-4 H CH (Me) CH2
1-5 H CH (Et) CH2
1-6 H CH (Pr) CH2
1-7 H CH (i-Pr) CH2
1-8 H CH (Bu) CH2
1-9 H CH(i-Bu)CH2
1-10 H C(Me)2CH2
1-11 H C(CH2CH2)CH2
1-12 H C[(CH2)3]CHZ
1-13 H C[(CH2)4】CH2 -1.4 H C[(CH2)5]CH2
Figure imgf000011_0001
-17 Ac (CH2)4-18 Ac CH (Me) CH2-19 Ac CH (Et) CH2-20 Ac CH (Pr) CH2-21 Ac CH(i-Pr)CH2-22 Ac CH (Bu) CH2-23 Ac CH (i-Bu) CH2-24 Ac C (Me) 2CH2-25 Ac C(CH2CH2)CH2-26 Ac C[(CH2)3]CH2-27 Ac C[(CH2)4]CH2-28 Ac C[(CH2)5]CH2
Figure imgf000011_0002
-30 Prn CH (Me) CH2-31 Prn CH (Et) CH2-32 Prn CH (Pr) CH2-33 Prn CH (Bu) CH2-34 Prn CH(i-Bu) CH2-35 Prn C(Me)2CH2-36 Prn C (CH2CH2) CHZ-37 Bury CH (Me) CH2-38 Bury CH (Pr) CH2-39 Bury CH (Bu) CH2 -40 Bury CH (i-Bu) CH2-41 i - Bury CH (Me) CHZ - 42 i-Bury CH (Pr) CH2-43 i-Bury CH (Bu) CH2-44 i-Bury CH (i-Bu) CH2-45 Valry CH (Me) CH2-46 Valry CH (Pr) CH2-47 Valry CH (Bu) CH2-48 Valry CH (i-Bu) CH2-49 i -Valry CH (Me) CH2-50 i -Valry CH (Pr) CH2-51 i -Valry CH (Bu) CHZ-52 i -Valry CH (i-Bu) CH2
上記表 1において、 略号は以下の基を示す c
Ac · · • ·ァセチル
Bu · · • ·ブチル
i-Bu . . - ·ィソブチル
Bury · - • ·ブチリル
i-Bury · - ·ィソブチリル
Et · · • 'ェチル
Me · · • ·メチル
Pr · · - -プロピル
i-Pr . • ·ィソプロピル
Prn · · • ·プロピオニル Valry · · · 'バ リル
i-Valry · · ·ィソバレリル。
又、 上記表 1において、 好適には、
化合物番号 No. 1-1 、 1-4 、 1-6 、 1-8 、 1-9 、 卜 10、 1-11 、 卜 15、 1-18 、 1-20, 1-22 、 1-23 、 1-24, 1-25 、 1-30、 1-35 、 1-36及び 卜 40 の化合 物であり、 特に好適には、
化合物番号 No. 1-1 ： 2—ニトロキシェチルァミン、
化合物番号 No. 1-4 ： 1—メチルー 2—ニトロキシェチルァミン、
化合物番号 No. 1-6 ： 1ーブロピル— 2—二トロキシェチルァミン、 化合物番号 No. 1-8 ： 1—ブチル— 2—二卜口キシェチルァミン、
化合物番号 No. 1-9 ： 1一イソブチルー 2 -二卜口キシェチルァミン、 化合物番号 No. 1-10 : 1 , 1—ジメチルー 2—ニトロキシェチルァミン及び 化合物番号 No. 1-11 : 1， 1一エチレン— 2—ニトロキシェチルァミン の化合物である。
又、 上記表 1における新規化合物において、 特に好適には、
化合物番号 No. 1-10 : 1， 1一ジメチルー 2—二卜口キシェチルァミン及び 化合物番号 No. 1-11 : 1, 1一エチレン一 2—二トロキシェチルァミン の化合物である。
一般式（II)を有する化合物における好適なものは、 表 2に具体的に例示するこ とができる。
Figure imgf000013_0001
(ID [表 2 ]
化合物 R 1 R 2 n 番号 No.
2-1 H Me
1
2-2 H Et
1
2-3 H Pr
1
2-4 H i-Pr
1
2-5 H Bu
1
2-6 H i-Bu
1
2-7 H Pn
1
2-8 H i-Pn
1
2-9 H Hx
1
2-10 H i-Hx
1
2-11 Ac Me
1
2-12 Ac Et
1
2-13 Ac Pr
―
2-14 Ac i-Pr
2-15 Ac Bu
1
2-16 Ac i-Bu
2-17 Prn Me
2-18 Prn Et
2-19 Prn Pr
2-20 Prn Bu
2-21 Prn i-Bu -22 Bury Me
-23 Bury Pr
-24 Bury Bu
-25 Bury i-Bu
-26 i-Bury Me
-27 i-Bury Pr
-28 i-Bury Bu
-29 i-Bury i-Bu
-30 Valry Me
-31 Valry Pr
-32 Valry Bu
-33 Valry i-Bu
-34 i-Valry Me
-35 i-Valry Pr
-36 i-Valry Bu
-37 i-Valry i-Bu
-38 H Me 2-39 H Et 2-40 H Pr 2-41 H i-Pr 2-42 H Bu 2-43 H i-Bu 2-44 Ac Me 2-45 Ac Et 2-46 Ac Pr 2-47 Ac i-Pr 2 4
2-48 Ac Bu 2 2-49 Ac i-Bu 2 2-50 Prn Me 2 2-51 Prn Pr 2 2-52 Prn Bu 2 2-53 Prn i-Bu 2 2-54 Bury Me 2 2-55 i - Bury Me 2 2-56 Valry Me 2 2 - 57 i-Valry Me 2
上記表 2において、 略号は以下の基を示す £
Ac · · • ·ァセチル
Bu · · • -ブチル
i-Bu . . - ·ィソブチル
Bury · · • ·プチリル
i - Bury · - -ィソブチリル
Et · · • ·ェチル
Hx · · • ·へキシル
i-Hx · • ·ィソへキシル
Me · · • ·メチル
Pn - · • ·ペンチル
i-Pn · • ·ィソペンチル
Pr · · • -ブロピル
i-Pr · - -ィソブロピル 5
Prn · プロピオニル
Valry · バレリル
i-Valry ィソバレリル。
又、 上記表 2において、 好適には、
化合物番号 No. 2-1 、 2-3 、 2-5 、 2-6 2-7 、 2-11、 2-13 、 2-14、 2-15 、 2-16、 2-17 、 2-19 、 2-20、 2-21 、 2-22、 2-26 、 2- 30及び 2-34の化合 物であり、 さらに好適には、
化合物番号 No. 2-1 、 2-3 、 2-5 、 2-6 、 2-7 、 2-11、 2-13 、 2-14、 2-15 及び 2-16の化合物であり、 特に好適には、
化合物番号 No. 2-1 ： ( 1 S) 一 1ーメチルー 2—二トロキシェチルァミン、 化合物番号 No. 2-3 ： ( 1 S) — 1一プロピル一 2—二卜口キシェチルァミン 化合物番号 No. 2-5 ： ( 1 S) 一 1一ブチル—2—ニトロキシェチルァミン及 び
化合物番号 No. 2-6 ： ( 1 S) 一 1一イソプチルー 2—二トロキシェチルアミ ン
の化合物である。
本発明の一般式 （I ) を有する化合物は、 公知化合物であるか [ケミカル-ァ ブストラクッ、 第 41巻、 第 3868頁、 1947年： Chem. Abst. , 41, 3868 (1947)、 特 開平 1-146873号公報、 ケミカル 'アブス卜ラクッ、 第 58巻、 第 12372頁、 1964年 ： Chem. Abst. , 58, 12372 (1964) 等] 、 または以下の方法に従って容易に製造 される。 A法
第 A l工程
NH - AJ C02H ► R3NH-AJ ~ C02H
(ΙΠ) (IV) 第 A 2工程 第 A 3工程 4
RJNH-A— CH2OH ― ^ R1Nh+-A-ON02
(V) ひ）
上記式中、 R1 および Aは、 前述したものと同意義を示し、 R3 は、 水素原子 またはァミノ基の保護基を示し、 A' は、 C, -C7 アルキレン基または C2 — Cs アルキレンで置換された C 2 — C3 アルキレン基を示す。
ァミノ基の保護基は、 例えば、 t—ブトキシカルボニル基、 メトキシベンジル 才キシカルボニル、 エトキシベンジル才キシカルボニル基のような C, 一 C4 ァ ルコキシベンジルォキシカルボニル基、 クロルァセチル、 ブロモアセチル、 ョー ドアセチル基のようなハロゲノアセチル基であり得、 好適には、 t一ブトキシカ ルポニル基または P—メ卜キシベンジルォキシカルボニル基であり、 特に好適に は、 t一ブトキシカルボニル基である。
A法は、 化合物 (I) を製造する方法である。
第 A 1工程は、 一般式 (IV)を有する化合物を製造する工程で、 所望により、 一 般式（III) を有する化合物のアミノ基を保護することにより達成される。
ァミノ基を保護する反応は、 有機合成化学の分野で良く知られた方法に従って 行われ、 例えば、 化合物（ΠΙ) をジ— t一プチルージーカーボネー卜 ； t—プチ ル クロロカ一ボネートのような t—ブチル ハロゲノカーボネー卜 ；メ卜キシ ベンジル クロ口カーボネー卜、 メトキシベンジル ブロモカーボネー卜、 エト キシベンジル クロロカ一ボネー卜のような d - C 4 アルコキシベンジル ノヽ ロゲノカーボネ一卜 ； またはクロルァセチルクロリ ド、 ブロモアセチルブロミド 、 ョ一ドアセチルクロリ ドのようなハロゲノアセチルハライドと不活性溶剤中、 塩基の存在下または非存在下、 反応させることにより達成される。
使用される塩基は、 例えば、 トリヱチルァミン、 N—メチルモルホリン、 ピリ ジン、 4 -ジメチルァミノピリジンのような有機アミン類、 重炭酸ナトリウム、 重炭酸力リゥムのようなアル力リ金属重炭酸塩、 炭酸ナ卜リゥム、 炭酸力リゥム のようなアルカリ金属炭酸塩であり得、 好適には、 アルカリ金属重炭酸塩または 有機ァミンである。
使用される不活性溶剤は、 反応に関与しなければ、 特に制限されず、 例えば、 へキサン、 シクロへキサン、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような炭化水素類 、 ジクロルメタン、 1， 2—ジクロルェタン、 四塩化炭素のようなハロゲン化炭 化水素類、 エーテル、 テ卜ラヒドロフラン、 ジ才キサンのようなエーテル類、 水 、 水と上記有機溶剤との混合溶剤であり得、 好適には、 化合物（III) とジー t一 ブチルージ一力一ボネ一トとの反応では、 エーテル類または水とエーテル類の混 合溶剤であり、 化合物（ΠΙ) とハロゲノカーボネー卜またはァセチルハライドと の反応では、 炭化水素類またはエーテル類である。
反応温度は、 原料化合物（ΙΠ) および溶媒の種類等により異なるが、 通常 - 2 0 °C乃至 1 0 0 °Cであり、 好適には、 0 °C乃至 5 0 °Cである。 反応時間は、 反応温度等により異なるが、 通常 1 5分間乃至 2 4時間であり、 好適には、 3 0 分間乃至 2 0時間である。 反応終了後、 本反応の目的物は、 常法に従って反応混合物から採取される。 例 えば、 析出してくる結晶を瀘取することまたは水を加え、 酢酸ェチルのような水 不混合性有機溶媒で抽出し、 乾燥した後、 抽出溶媒を留去することにより得るこ とができ、 '必要ならば常法、 例えば、 再結晶、 カラムクロマトグラフィー等でさ らに精製することができる。
第 A 2工程は、 一般式 (V) を有する化合物を製造する工程で、 化合物 (IV)また はその反応性誘導体 （例えば、 一 C 4 アルキルエステルまたは酸クロリド、 酸ブロミド、 酸ョ一ドダイドのような酸ハライド、 好適には、 メチルエステル、 ェチルエステルまたは酸クロリド） を還元することにより達成され、 本反応は、 不活性溶剤中、 還元剤の存在下で行われる。
使用される還元剤は、 例えば、 ナトリウムボロヒドリド、 カリウムボロヒドリ ド、 リチウムボロヒドリ ド、 カルシウムボロヒドリ ドのような水素ィヒホウ素アル カリ金属塩、 リチウムアルミニウムヒドリドのような水素ィヒアルミニウムィヒ合物 であり得、 好適には、 リチウムアルミニウムヒドリドである。
使用される不活性溶剤は、 反応に関与しなければ、 特に制限されず、 例えば、 へキサン、 シクロへキサン、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような炭化水素類 、 エーテル、 テ卜ラヒドロフラン、 ジ才キサンのようなエーテル類であり得、 好 適には、 エーテル類 （特に、 テ卜ラヒドロフラン） である。
反応温度は、 原料化合物 (IV)、 還元剤および溶媒の種類等により異なるが、 通 常一 2 0 °C乃至 1 0 0 °Cであり、 好適には、 一 1 0 °C乃至 5 0 °Cである。 反応時 間は、 反応温度等により異なるが、 通常 1 5分間乃至 2 4時間であり、 好適には 、 3 0分間乃至 1 6時間である。
また、 公知のァミノ一アルコール化合物のアミノ基を、 前記第 A 1工程と同様 に保護しても、 化合物 (V) を製造することもできる。
反応終了後、 本反応の目的物は、 常法に従って反応混合物から採取される。 例 えば、 析出してくる結晶を瀘取することまたは水を加え、 酢酸ェチルのような水 不混合性有機溶媒で抽出し、 乾燥した後、 抽出溶媒を留去することにより得るこ とができ、 必要ならば常法、 例えば、 再結晶、 カラムクロマトグラフィー等でさ らに精製することができる。 '·
第 A 3工程は、 一般式 (I) を有する化合物を製造する工程で、 化合物 (V) を二 卜ロイ匕し、 所望により、 ァミノ基の保護基を除去し、 さらに所望によりァシル化 することによって達成される。
ニトロ化反応は、 不活性溶剤中、 好適には、 塩基の存在下、 化合物 (V) を二卜 ロイヒ剤と反応させることによって達成される。
使用されるニトロ化剤は、 例えば、 発煙硝酸、 ニトロコリジゥム テ卜ラフ口 口ホウ素、 チ才ニルクロライド硝酸、 チ才ニル硝酸、 ニトロニゥム テ卜ラフ口 口ホウ素であり得、 好適には、 ニトロコリジゥム テ卜ラフロロホウ素またはチ 才ニル硝酸である。
使用される不活性溶剤は、 反応に関与しなければ、 特に制限されず、 例えば、 へキサン、 シクロへキサン、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような炭化水素類 、 ジクロルメタン、 1， 2—ジクロルェタン、 四塩化炭素のようなハロゲン炭化 水素類、 エーテル、 テトラヒドロフラン、 ジ才キサンのようなエーテル類、 ァセ トンのようなケ卜ン類、 ァセ卜二卜リルのような二トリル類、 N， N—ジメチル ホルムアミ ド、 N， N—ジメチルァセトアミド、 N—メチルー 2—ピロリ ドン、 へキサメチルホスホルアミドのようなアミド類、 ジメチルスルホキシドのような スルホキシド類であり得、 好適には、 ハロゲン化炭化水素類、 エーテル類、 二卜 リル類、 アミド類またはスルホキシド類である。
反応温度は、 原料化合物 (V) 、 ニトロ化剤および溶媒の種類等により異なるが 、 通常一 2 0 °C乃至 8 0 °Cであり、 好適には、 0 °C乃至 5 0 °Cである。 反応時間 は、 反応温度等により異なるが、 通常 3 0分乃至 2 4時間であり、 好適には、 1 時間乃至 1 0時間である。
また、 ニトロ化剤として、 発煙硝酸を用いる場合は、 ァミノ基が保護されてい ないアミノーアルコール化合物を用いても、 好適に、 ニトロキシ化合物を製造す ることもできる。
反応終了後、 ニトロ化反応の目的物は、 常法に従って反応混合物から採取され る。 例えば、 抽出溶媒を留去することまたは水を加え、 酢酸ェチルのような水不 混合性有機溶媒で抽出し、 乾燥した後、 抽出溶媒を留去することにより得ること ができ、 必要ならば常法、 例えば、 再結晶、 カラムクロマトグラフィー等でさら に精製することができる。
ァミノ基の保護基を除去する反応は、 保護基の種類により異なるが、 有機合成 化学の分野で通常使用される方法により行われる。
ァミノ基の保護基が t一ブトキシカルボニル基または d - C4 アルコキシベ ンジル才キシカルボニル基である場合は、 相当する化合物を不活性溶剤 （例えば 、 へキサン、 シクロへキサン、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような炭化水素 類、 ジクロルメタン、 1， 2—ジクロルェタン、 四塩化炭素のようなハロゲン炭 化水素類またはエーテル、 テ卜ラヒドロフラン、 ジォキサンのようなエーテル類 、 好適には、 エーテル類） 中、 酸 （例えば、 塩化水素、 臭化水素、 沃化水素のよ うなハロゲン化水素；塩酸、 硝酸、 臭化水素酸、 硫酸のような鉱酸；または酢酸 、 蟻酸、 しゅう酸、 メタンスルホン酸、 パラトルエンスルホン酸、 トリフルォロ 酢酸、 トリフル才ロメタンスルホン酸のような有機酸、 好適には、 ハロゲン化水 素、 特に好適には、 塩化水素） と、 一 2 CTC乃至 8 0 °C (好適には、 0 °C乃至 5 0 °C) で、 3 0分乃至 1 0時間 （好適には、 1時間乃至 5時間） 反応させるこ とにより、 保護基が除去される。
ァミノ基の保護基がハロゲンァセチル基である場合は、 相当する化合物を不活 性溶剤 （例えば、 N , N—ジメチルホルムアミド、 N， N—ジメチルァセ卜アミ ド、 N—メチルー 2—ピロリ ドン、 へキサメチルホスホルアミドのようなアミド 類またはジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類、 好適には、 アミド類） 中、 チ才ゥレアと、 一 2 0 °C乃至 8 0 °C (好適には、 0 °C乃至 5 0 °C) で、 3 0 分乃至 1 0時間 （好適には、 1時間乃至 5時間） 反応させることにより、 保護基 が除去される。
反応終了後、 ァミノ基の保護基を除去する反応の目的物は、 常法に従って反応 混合物から採取される。 例えば、 析出してくる結晶を瀘取することまたは水を加 え、 酢酸ェチルのような水不混合性有機溶媒で抽出し、 乾燥した後、 抽出溶媒を 留去することにより得ることができ、 必要ならば常法、 例えば、 再結晶、 カラム クロマトグラフィー等でさらに精製することができる。
ァシル化反応は、 相当するァミン化合物またはその酸付加塩 （例えば、 塩酸塩 、 硝酸塩、 硫酸塩のような鉱酸塩） と一般式
R 'a- O H (VI)
(式中、 PTaは、 d — C 6 アルカノィル基を示す。 ）
を有する化合物またはその反応性誘導体 （酸ハライド類、 混合酸無水物または活 性エステル類） を反応させることによって達成され、 例えば、 酸ハライド法、 混 合酸無水物法、 活性エステル法または縮合法によって行われる。
酸ハライ ド法は、 化合物 (VI) (ただし、 FTaがホルミル基である場合を除く。 ) をハロゲンィ匕剤 （例えば、 チ才ニルクロリ ド、 シユウ酸クロリ ド、 五塩ィヒリン 等） と反応させ、 製造される酸ハライドを相当するァミン化合物またはその酸付 加塩と不活性溶剤中、 塩基の存在下または非存在下、 反応させることにより達成 される。
使用される塩基は、 例えば、 トリェチルァミン、 N—メチルモルホリン、 ピリ ジン、 4ージメチルァミノピリジンのような有機アミン類、 重炭酸ナトリウム、 重炭酸力リゥムのようなアル力リ金属重炭酸塩、 炭酸ナ卜リゥム、 炭酸力リゥム のようなアルカリ金属炭酸塩であり得、 好適には、 有機ァミンである。
使用される不活性溶剤は、 反応に関与しなければ、 特に制限されず、 例えば、 へキサン、 シクロへキサン、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような炭化水素類 、 ジクロルメタン、 1 , 2—ジクロルェタン、 四塩化炭素のようなハロゲン化炭 化水素類、 エーテル、 テトラヒドロフラン、 ジ才キサンのようなエーテル類、 ァ セトンのようなケトン類、 N , N—ジメチルホルムアミド、 N， N—ジメチルァ セ卜アミ ド、 N—メチル—2—ピロリ ドン、 へキサメチルホスホルアミドのよう なアミ ド類、 ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類であり得、 好適には 、 炭化水素類、 ハロゲン化炭化水素類、 エーテル類またはアミド類である。 反応温度は、 原料化合物および溶媒の種類等により異なる力 ハロゲン化剤と 化合物 （VI) との反応および酸ハライドと相当するァミン化合物またはその酸付 加塩との反応共、 通常— 2 0 °C乃至 1 5 0 °Cであり、 好適には、 ハロゲン化剤と 化合物 （VI) との反応は— 1 0 °C乃至 5 0 °Cであり、 酸ハライドと相当するアミ ン化合物またはその酸付加塩との反応は crc乃至 1 o o°cである。 反応時間は、 反応温度等により異なるが、 通常 1 5分間乃至 2 4時間であり、 好適には、 3 0 分間乃至 1 6時間である。
混合酸無水物法は、 炭酸 - C 4 アルキルハライドまたはジ— d — C 4 ァ ルキルシアノリン酸と化合物 (VI)を反応させ、 製造される酸無水物または蟻酸と 酢酸の酸無水物を相当するァミン化合物またはその酸付加塩と反応させることに より達成される。
混合酸無水物を製造する反応は、 クロル炭酸ェチル、 クロル炭酸イソブチルの ような炭酸 d - C 4 アルキルハライド；ジェチルシアノリン酸のようなジ— d - C 4 アルキルシァノリン酸； またはジフエ二ルホスホリルアジド、 ジ （p 一二トロフヱニル） ホスホリルアジド、 ジナフチルホスホリルアジドのようなジ ァリ一ルホスホリルアジドと化合物 (VI)を反応させることにより行なわれ、 好適 には、 不活性溶剤中、 塩基の存在下に行なわれる。
使用される塩基および不活性溶剤は、 上記の酸ハライド法で使用されるものと 同様である。
反応温度は、 原料化合物および溶媒の種類等により異なるが、 通常一 2 0 °C乃 至 5 0 °Cであり、 好適には、 0 °C乃至 3 0 °Cであり、 反応時間は、 反応温度等に より異なる力 通常 1 5分間乃至 2 4時間であり、 好適には、 3 0分間乃至 1 6 時間である。
混合酸無水物または蟻酸と酢酸の酸無水物と相当するァミン化合物またはその 酸付加塩との反応は、 好適には、 不活性溶剤中で、 塩基の存在下または非存在下 で行なわれ、 使用される塩基および不活性溶剤は、 上記の酸ハライド法で使用さ れるものと同様である。
反応温度は、 原料ィヒ合物および溶媒の種類等により異なる力 通常一 2 0 °C乃 至 1 0 0 °Cであり、 好適には、 一 1 0 °C乃至 5 0 °Cであり、 反応時間は、 反応温 度等により異なるが、 通常 1 5分間乃至 2 4時間であり、 好適には、 3 0分間乃 至 1 6時間である。
また、 本方法において、 ジー d — C 4 アルキルシアノリン酸またはジァリー ルホスホリルアジドを使用する場合には、 塩基の存在下、 化合物 (VI)と相当する ァミン化合物またはその酸付加塩を直接反応させることもできる。
活性エステル法は、 縮合剤 （例えば、 ジシクロへキシルカルポジイミド、 カル ボニルジイミダゾール等） の存在下、 化合物 (Ή)を活性エステル化剤 （例えば、 N—ヒドロキシサクシンィミド、 N—ヒドロキシベンゾ卜リアゾールのような N —ヒドロキシ化合物等） と反応させ、 製造される活性エステルを相当するァミン 化合物またはその酸付加塩と反応させることにより達成される。
活性エステルを製造する反応は、 好適には、 不活性溶剤中で行われ、 使用され る不活性溶剤は、 上記の酸ハライド法で使用されるものと同様である。
反応温度は、 原料ィヒ合物および溶媒の種類等により異なる力 活性エステル化 反応では、 通常— 2 0 °C乃至 5 0 °Cであり、 好適には、 ― 1 0 °C乃至 3 0 °Cであ り、 活性エステル化合物と相当するァミン化合物またはその酸付加塩との反応で は、 一 2 0 °C乃至 5 0 °Cであり、 好適には、 一 1 0 °C乃至 3 0 °Cであり、 反応時 間は、 反応温度等により異なるが、 両反応とも、 通常 1 5分間乃至 2 4時間であ り、 好適には、 3 0分間乃至 1 6時間である。 縮合法は、 縮合剤 （例えば、 ジシクロへキシルカルポジイミド、 カルボニルジ イミダゾール、 1— ( N、 N—ジメチルァミノプロピル） _ 3—ェチルカルボジ イミド塩酸塩等） の存在下、 化合物 (VI)と相当するァミン化合物またはその酸付 加塩を直接反応させることにより行われる。 本反応は、 前記の活性エステルを製 造する反応と同様に行われる。
反応終了後、 各反応の目的物は、 常法に従って反応混合物から採取される。 例 えば、 析出してくる結晶を瀘取することまたは水を加え、 酢酸ェチルのような水 不混合性有機溶媒で抽出し、 乾燥した後、 抽出溶媒を留去することにより得るこ と力でき、 必要ならば常法、 例えば、 再結晶、 カラムクロマトグラフィー等でさ らに精製することができる。
A法の原料化合物 （III)は、 公知か、 公知の方法またはそれに類似した方法に したがって容易に製造される [例えば、 バイルシユタイン、 第 14巻、 第 194頁、 1951年： Beil. , 14, 194 (1951) 、 バイルシユタイン、 第 14巻、 第 299頁、
1951年： Beil.， 14, 299 (1951) 、 バイルシユタイン、 第 14巻、 第 526頁、 1951 年： Beil. , 14, 526 (1951) 等] 。
本発明の一般式 (II)を有する化合物は、 以下の方法に従って容易に製造される
B法
Figure imgf000027_0001
(Vffl)
(VII) 第 B 2工程 第 B 3工程
Figure imgf000027_0002
(DC)
Figure imgf000027_0003
(Π)
上記式中、 R 1 、 R 2 、 R 3 及び ηは、 前述したものと同意義を示す。
第 B 1工程は、 一般式 (VIII)を有する化合物を製造する工程で、 所望により、 一般式 (VII) を有する化合物のアミノ基を保護することにより達成され、 本工程 は、 前記第 A 1工程と同様に行われる。
第 B 2工程は、 一般式 (IX)を有する化合物を製造する工程で、 化合物 (VIII)ま たはその反応性誘導体 （例えば、 C , 一 C4 アルキルエステルまたは酸クロリ ド 、 酸プロミ ド、 酸ョードダイドのような酸ハライド、 好適には、 メチルエステル 、 ェチルエステルまたは酸クロリ ド） を還元することにより達成され、 本工程は 、 前記第 A 2工程と同様に行われる。
第 B 3工程は、 一般式 (II)を有する化合物を製造する工程で、 化合物（IX)を二 卜ロイヒし、 所望により、 ァミノ基の保護基を除去し、 さらに所望によりァシル化 することによって達成され、 本工程は、 前記第 A 3工程と同様に行われる。
B法の原料化合物 （VII)は、 公知であるか、 または公知の方法もしくはそれに 類似した方法にしたがって容易に製造される [例えば、 バイルシユタイン、 第 14 巻、 第 194頁、 1951年： Beil.， 14, 194 (1951) 、 バイルシユタイン、 第 14巻、 第 299頁、 1951年： Beil. , 14, 299 (1951) 、 バイルシユタイン、 第 14巻、 第 526 頁、 1951年： Beil.， 14, 526 (1951) 等] 。
(発明の効果）
本発明の有効成分である化合物 (I) もしくはその薬理上許容される塩または化 合物（Π)もしくはその薬理上許容される塩は、 すぐれた側副血管拡張作用を有し 、 毒性も弱く、 頭痛、 めまレ、、 頻脈または消化器、 肝臓、 骨等への悪影響等の副 作用もなく、 また、 初回通過効果を受けないことから、 狭心症予防剤または治療 剤 （好適には、 治療剤） として有用である。
また、 化合物 (Π)は、 保存安定性に優れ、 取扱も容易であるという特長を有す る。
[産業上の利用可能性]
本発明の有効成分である化合物 (I) もしくはその薬理上許容される塩または本 発明の化合物 (Π)もしくはその薬理上許容される塩を狭心症治療剤または予防剤 として使用する場合には、 それ自体あるいは適宜の薬理学的に許容される、 賦形 剤、 希釈剤等と混合し、 錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤若しくはシロップ剤等 による経口的又は注射剤等による非経口的に投与することができる。
これらの製剤は、 賦形剤 （例えば、 乳糖、 白糖、 ブドウ糖、 マンニット、 ソル ビットのような糖誘導体； トウモロコシデンプン、 馬鈴薯デンプン、 α—デンプ ン、 デキス卜リン、 カルボキシメチルデンプンのようなデンプン誘導体；結晶セ ルロース、 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチル セルロース、 カルボキシメチルセルロース、 カルボキシメチルセルロースカルシ ゥム、 内部架橋カルボキシメチルセルロースナ卜リゥムのようなセルロース誘導 体；アラビアゴム；デキストラン；ブルラン；軽質無水珪酸、 合成珪酸アルミ二 ゥム、 メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体； リン酸カルシゥ ムのようなリン酸塩誘導体；炭酸カルシウムのような炭酸塩誘導体；硫酸カルシ ゥムのような硫酸塩誘導体等） 、 結合剤 （例えば、 前記の賦形剤；ゼラチン；ポ リビニルピロリ ドン ；マグロゴール等） 、 崩壊剤 （例えば、 前記の賦形剤； クロ スカルメロースナトリウム、 カルボキシメチルスターチナトリウム、 架橋ポリビ ニルピロリ ドンのような化学修飾された、 デンプン、 セルロース誘導体等） 、 滑 沢剤 （例えば、 タルク ；ステアリン酸；ステアリン酸カルシウム、 ステアリン酸 マグネシウムのようなステアリン酸金属塩； コロイドシリカ ； ビーガム、 ゲイ口 ゥのようなラックス類；硼酸；グリコール；フマル酸、 アジピン酸のようなカル ボン酸類；安息香酸ナ卜リゥムのようなカルボン酸ナ卜リゥム塩；硫酸ナ卜リウ ムのような硫酸類塩； ロイシン；ラウリル硫酸ナトリウム、 ラウリル硫酸マグネ シゥムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、 珪酸水和物のような珪酸類；前記の 賦形剤におけるデンプン誘導体等） 、 安定剤 （例えば、 メチルパラベン、 ブ口ピルパラベンのようなパラォキシ安息香酸エステル類； クロロブタノ一ル、 ベンジルアルコール、 フヱニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化べ ンザルコニゥム； フエノール、 クレゾ一ルのようなフエノール類；チメロサール ；無水酢酸； ソルビン酸等） 、 矯味矯臭剤 （例えば、 通常使用される、 甘味料、 酸味料、 香料等） 、 希釈剤、 注射剤用溶剤 （例えば、 水、 エタノール、 グリセリ ン等） 等の添加剤を用いて周知の方法で製造される。 その使用量は症状、 年齢等 により異なる力 経口投与の場合には、 1回当り下限 l m g (好適には、 5 m g ) 、 上限 1 0 0 0 m g (好適には、 3 0 0 m g ) を、 静脈内投与の場合には、 1 回当り下限 0. 1 m g (好適には、 0. 5 m g ) 、 上限 l O O m g (好適には、 5 0 m g ) を成人に対して、 1日当り 1乃至 6回症状に応じて投与することカ まし い。
[発明を実施するための最良の態様] 以下に、 製造例、 試験例及び製剤例を示し、 本発明をさらに詳細に説明するが 、 本発明の範囲は、 これらに限定されるものではない。
(製造例 1 )
N- (1 , 1—エチレン一 2—二トロキシェチル） ァミン塩酸塩 （例示化合物 番号 1一 1 1 )
(a) 1一 t一ブトキシカルボニルアミノー 1ーシクロプロパンカルボン酸 2. 42 gの 1—アミノー 1ーシクロプロパンカルボン酸を 25mlの水に溶 解し、 5. 0 Om 1の卜リエチルァミン及び 8. 4m 1のジー t—ブチル—ジ— 力一ボネィ卜のジォキサン （10ml) 溶液を加え、 反応液を室温で一夜撹拌し た。 減圧下、 ジォキサンを留去し、 得られた水溶液にクェン酸を加え、 pH4と し、 析出した結晶をろ取した。 この結晶を酢酸 チルに溶解した後、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した。 溶媒を減圧下で留去し、 得られた残査にイソプロピルェ —テルを加え、 析出した結晶をろ取し、 目的化合物 4. 04 gを無色結晶として 得た。
融点： 175— 176°C。
NMR スペクトル（CDQ3) 0 pm ： 1.22(2H,s) , 1.45(9H,s) , 1.58(2H,s), 5.17(lH,bs)0
(b) 1一 1:—ブトキシカルボニルアミノー 1—ヒドロキシメチルシクロプロ パン
製造例 1 (a) の化合物 4. 04 gを 4 Om 1の無水テトラヒドロフランに溶 解し、 氷冷撹拌下、 22. Omlの 1M—リチウムアルミニウムハイドライド一 テ卜ラヒドロフラン溶液を 3〜 8でで滴下した。 氷冷下で 2時間さらに室温で一 夜撹拌した。 氷冷下、 過剰の硫酸ナトリウム · 10水塩を加え、 同温度で 30分 撹拌した。 反応液を瀘過し、 溶媒を減圧下で留去した。 残査をジクロルメタンに 溶解した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下で留去し、 残査を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：へキサン Z酢酸ェチル =2/ 1-1/2) で分離精製し、 冷へキサンを加えて、 結晶化させ、 結晶をろ取して 、 目的化合物 1. 40gを無色結晶として得た。
融点： 82— 84°
NMR スペクトル（CDC13) δ ρηι ： 0.83(4H,s) , 1.45(9H,s) , 3.52 (lH,bs) , 3.59 (2H,d,J=4.6Hz), 5.12(lH,bs) 。
(c) 1 - t—ブトキシカルボニルァミノ一 1一二トロキシメチルシクロプロ パン
1. 80 gの 2 , 4, 6—コリジンを 30m 1の無水ァセトニトリルに溶解し て、 窒素気流中、 氷冷撹拌下、 2. 00 gのニトロニゥム テ卜ラフル才ロホウ 素を加え、 同温度で 30分撹拌した。
製造例 1 ( b ) の化合物 1. 40 gを上記の溶液に加え、 室温で 6時間 30分 撹拌した。 減圧下、 溶媒を留去し、 残査に酢酸ェチルを加え、 不溶物を瀘過し、 減圧下で溶媒を留去した。 得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒：シクロへキサン Z酢酸ェチル = 1 9/1 ) で分離精製し、 冷へキサ ンを加えて、 結晶化させ、 結晶をろ取して、 目的化合物 0. 39 gを無色結晶と して得た。
融点： 6 3— 65°C。
NMR スペクトル（CDC13) δρρπι ： 0.85-1.00 (4H,m) , 1.45(9H,s) , 4.51 (2H,s) ， 4.98(lH,bs) 。
(d) N— ( 1， 1一エチレン一 2—二卜口キシェチル） ァミン塩酸塩 （例示 化合物番号 1一 1 1 )
製造例 1 (c) の化合物 39 Omgを 4m 1の 4N—塩ィヒ水素一ジ才キサンに 溶解し、 室温で 3時間撹拌した。 2 Om lのエーテルを加え、 析出した結晶をろ 取して、 目的化合物 26 Om gを無色結晶として得た。
融点： 1 58— 1 59°C (分解） 。
MR スペクトル (CDCl3+d6-DMS0) δ ppm ： 0.95(2H,t, J=7Hz) , 1.43 (2H, t, J=7 Hz) , 4.71 (2H,s) 。
(製造例 2)
N- ( 1一メチル—2—二卜口キシェチル） ァセ卜アミド （例示化合物番号 1 一 18)
1. 00 gの 1 -メチル— 2—ニトロキシェチルァミン塩酸塩を 50mlの無 水ジクロルメタンに懸濁し、 氷冷撹拌下、 1. 55m 1のピリジン及び 0. 73 m 1の無水酢酸を加え、 室温で 1時間 10分撹拌した後、 更に、 0. 73 m 1の 無水酢酸と触媒量の 4一 N， N—ジメチルァミノピリジンを加え、 室温で 1時間 撹拌した。 減圧下、 溶媒を留去し、 残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒：シクロへキサン Z酢酸ェチル = 1ノ 3) で分離精製し、 目的化合物 950mgを淡黄色油状物として得た。
NMRスペクトル（CD 3) δ ρηι ： 1.26 (3Η, d, J=7Hz) , 2.00(3H, s) , 4.30- 4.60(3H,m) , 5.60(lH,bs) 。
(製造例 3)
(I S) — 1—メチル—2—ニトロキシェチルァミン塩酸塩 （例示化合物番号 1一 4、 2 - 1 )
(a) (I S) — N— （ t—ブトキシカルボニル） 一 1ーメチルー 2—二卜口 キシェチルァミン
17. 9 gのニトロニゥム テ卜ラフロロホウ素を 200m 1の無水ァセ卜二 トリルに懸濁し、 窒素気流中、 17. 5mlの 2, 4, 6—コリジンを—5°C乃 至 0°Cで加え、 30分撹拌した。 10. 70 gの N— t—ブトキシカルボニル— L一ァラニノールを上記溶液に加え、 室温で 1時間 20分撹拌した。 減圧下、 溶 媒を留去し、 残査に酢酸ェチルを加え、 不溶物を瀘過し、 溶媒を留去した。 得ら れた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：シクロへキサンノ 酢酸ェチル =9ノ 1) で分離精製し、 目的化合物 7. 12 gを無色油状物として 得た。 NilRスペクトル（CDCh) 0ppm ： 1.23 (3H,d, J=7.3Hz) , 1.45(9H，s)， 3.90- 4.15(lH,m) , 4.27-4.75 (3H,m) 。
(b) (I S) — 1ーメチルー 2—ニトロキシェチルァミン塩酸塩 （例示化合 物番号 1一 4、 2- 1)
4. 52 gの （ 1 S) -N- (t—ブトキシカルボニル） ― 1ーメチルー 2— 二トロキシェチルァミンを 8 Om 1の 4 N—塩化水素—ジォキサン溶液に溶解し 、 室温で 1時間 50分撹拌した。 16 Omlのエーテルを加え、 析出した結晶を ろ取し、 エーテルで洗浄して、 目的化合物 3. 02 gを無色結晶として得た。 融点： 134— 135°C。
N R スペクトル（CDCl3+d6-DMSO) δ ρπι ： 1.47 (3H,d,
Figure imgf000033_0001
, 3.55-3.70 (lH，m)， 4.65-4.80 (2H,m)0
(製造例 4)
( 1 R) 一 1—メチル— 2—二トロキシェチルァミン塩酸塩 （例示化合物番号 1 -4)
(a) ( 1 R) -N- (t一ブトキシカルボニル） — 1ーメチルー 2—二トロ キシェチルァミン
13. 09gのニトロニゥム テ卜ラフルォロホウ素と 7. 72 gの N— t— ブトキシカルボ二ルー D—ァラニノールを用い、 製造例 3 (a) と同様にして、 目的化合物 8. 55 gを無色油状物として得た。
NMR スペクトル（CDC13) 5ppm ： 1.23(3H,d,J=7.3Hz) , 1.45(9H, s) , 3.95- 4.15(lH，m), 4.28-4.75(3H,m) 。
(b) ( 1 R) 一 1—メチルー 2—二卜口キシェチルァミン塩酸塩 （例示化合 物番号 1一 4 )
8. 55 の （1 R) -N- (t一ブトキシカルボニル） 一 1一メチル—2— 二卜口キシェチルァミンと 9 Om 1の 4 N—塩化水素一ジ才キサン溶液を用い、 製造例 3 (b) と同様にして、 目的化合物 1. 6 O gを無色結晶として得た。 融点： 133— 135°C。
N R スペクトル（CDCl3+d6-DMSO) δρρηι ： 1.47 (3H,d, J=6.9Hz) , 3.55-3.70 (1 H，m)， 4.65-4.78 (2H，m)。
(製造例 5)
(I S) — 1—ェチルー 2 -二卜口キシェチルァミン塩酸塩 （例示化合物番号 1一 5、 2-2)
(a) (I S) -N- (t—ブトキシカルボニル） — 1—ェチルー 2—ニトロ キシェチルァミン
4. 00 gの二卜ロニゥムテ卜ラフルォロホウ素と 4. 03gの （I S) — N 一 （ t一ブトキシカルボニル） 一 1ーェチルー 2—ヒドロキシェチルァミン用い て、 製造例 3 (a) と同様にして、 目的化合物 3. 19gを淡黄色油状物として 得た。
NMRスペクトル (CDC13) δ ρπι ： 0.98 (3H,t,
Figure imgf000034_0001
, 1.40-1.70 (2H,ra) ， 1.45(9H,s), 3.70-3.95 (lH,m), 4· 20- 4.70 (3H,m)。
(b) (I S) — 1ーェチルー 2—二卜口キシェチルァミン塩酸塩 （例示化合 物番号 1一 5、 2-2)
3. 19 gの （1 S) — N— (t—ブトキシカルボニル） 一 1—ェチルー 2— ニトロキシェチルァミンと 5 Om 1の 4規定塩酸一ジ才キサンを用いて、 製造例 3 (b) と同様にして、 目的化合物 2. 1 Ogを無色結晶として得た。
融点： 121— 123°C (分解） 。
NMRスペクトル (de-DMSO) 5 ppm ： 0.96 (3H, t, J=7.2Hz) , 1.50-1.80 (2H, m), 3.35-3.50 (lH,m), 4.66 (1H, dd, J=6.6Hz, J=ll.9Hz) , 4.81 (1H, dd, J=4.0Hz, J= 11.9Hz) , 8.49 (3H,bs)0
(製造例 6 )
( I S) — 1—プロピル一 2—二卜口キシェチルァミン塩酸塩 （例示化合物番 号 1— 6、 2-3) (a) ( I S) — N— （t一ブトキシカルボニル） — 1—プロピル一 2—ニト 口キシェチルァミン
8. 60 gの二卜ロニゥムテ卜ラフル才ロホウ素と 7. 49gの （I S) -N 一 （tーブ卜キシカルボニル） 一 1一プロピル一 2—ヒドロキシェチルァミンを 用いて、 製造例 3 (a) と同様にして、 目的化合物 3. 03 gを無色結晶として 得た。
融点： 57— 58°C。
NMRスペクトル (CDCls) δ ρπι ： 0.95 (3Η, t, J=7. ΟΗζ) , 1.25-1.70 (4H,m) ， 1.45(9H，s)， 3.80-4.05 (1H, m) , 4· 20- 4.70 (3H，m)。
(b) (I S) — 1—プロピル- 2—ニトロキシェチルァミン塩酸塩 （例示ィヒ 合物番号 1一 6、 2-3)
4. 00 の （15) — N— （t一ブトキシカルボニル） — 1—プロピル— 2 —二卜口キシェチルァミンと 4 Om 1の 4規定塩酸一ジ才キサンを用いて、 製造 例 3 (b) と同様にして、 目的化合物 2. 77 gを無色結晶として得た。
融点： 157— 158°C (分解） 。
NMRスペクトル (d6-DMS0) δρρηι ： 0.89 (3Η, t,
Figure imgf000035_0001
, 1.30-1.70 (4Η, m), 3.40-3.55 (lH,m), 4.65 (1H, dd, J=6.8Hz, J=ll.9Hz) , 4.81 (1H, dd, J=3.4Hz, J= 11.9Hz)， 8.51(3H，bs)。
(製造例 7 )
(I S) — 1一プチルー 2—二トロキシェチルァミン塩酸塩 （例示化合物番号 1一 8、 2-5)
(a) ( 1 S) -N- (t_ブトキシカルボニル） 一 1ーブチルー 2—二卜口 キシェチルァミン
1. 87 gのニトロ二ゥムテ卜ラフルォロホウ素と 2. 09gの （I S) -N 一 （ t一ブトキシカルボニル） 一 1一ブチル— 2—ヒドロキシェチルァミンを用 いて、 製造例 3 (a) と同様にして、 目的化合物 1. 56 gを黄色油状物として 得た。
NMRスペクトル (CDC13) δρρπι ： 0.91 (3Η, t, J=7.3Hz) , 1.25-1.65 (6H,m) ， 1.45(9H,s) , 3.83-3.98 (ΙΗ,πι), 4.30- 4.60 (3H，m)。
(b) (I S) — 1ーブチル— 2—ニトロキシェチルァミン塩酸塩 （例示化合 物番号 1一 8、 2-5)
1. 56 gの （I S) -N- (t—ブトキシカルボニル） — 1—ブチル— 2— ニトロキシェチルァミンと 15m 1の 4規定塩酸一ジ才キサンを用いて、 製造例 3 (b) と同様にして、 目的化合物 702mgを無色結晶として得た。
融点： 133— 135°C (分解） 。
NMRスペクトル (CDC13) δρριη ： 0.94 (3Η, t,
Figure imgf000036_0001
, 1.20-2.00 (6H,m) ， 3.55- 3.70 (lH，m), 4.65-4.85 (2H,m) 0
(製造例 8)
(I S) — 1ーィソブロピル一 2—ニトロキシェチルァミン塩酸塩 （例示化合 物番号 1一 7、 2-4)
(a) ( I S) — N— （t一ブトキシカルボニル） 一 1一イソプロピル— 2— 二卜口キシェチルァミン
3. 19gのニトロ二ゥムテ卜ラフル才ロホウ素と 3. 31 gの （l S) —N - (t一ブトキシカルボニル） 一 1一^ ソプロピル— 2—ヒドロキシェチルアミ ンを用いて、 製造例 3 (a) と同様にして、 目的化合物 3. 07 gを黄色油状物 として得た。
N MRスペクトル (CDCla) δρρπι ： 0.97 (3Η, d,
Figure imgf000036_0002
Hz) , 1.45(9H,s), 3.65-3.80(lH,m), 4.35-4.63 (3H, m) 。
(b) (I S) — 1一イソプロピル— 2-ニトロキシェチルァミン塩酸塩 （例 示化合物番号 1一 7、 2-4)
3. 07 gの （I S) -N- (t—ブトキシカルボニル） — 1一イソプロピル 一 2—ニトロキシェチルァミンと 3 Om 1の 4規定塩酸一ジォキサンを用いて、 製造例 3 (b) と同様にして、 目的化合物 1. 97 gを無色結晶として得た。 融点： 174- 175°C (分解） 。
NMRスペクトル (CDC13) δρρπι ： 1.14 (3Η, d, J=7.3Ηζ) , 1.17 (3Η, d, J=6.6 Hz), 2.10-2.30(lH,m), 3.40-3.52 (lH,m) , 4.70-4.90 (2H,m) 0
(製造例 9)
(I S) — 1—ィソブチルー 2—二卜口キシェチルァミン塩酸塩 （例示化合物 番号 1一 9、 2-6)
(a) (I S) — N— （t一ブトキシカルボニル） — 1—イソブチルー 2—二 トロキシェチルアミン
3. 91 gのニトロ二ゥムテトラフル才ロホウ素と 4. 35gの （1 S) —N 一 （t一ブトキシカルボニル） 一 1一イソブチルー 2—ヒドロキシェチルァミン を用いて、 製造例 3 (a) と同様にして、 目的化合物 3. 84 gを黄色油状物と して得た。
NMRスペクトル (CDC13) 5 pm ： 0.93(3H,d, J=4.6Hz) , 0.95 (3H,d, J=4.6 Hz) , 1.20-1.50 (2H,m), 1.45(9H，s)， 1.60-1.80 (lH,m) , 3.90-4.10 (lH,m) , 4.25 ― 4.65(3H，m)。
(b) ( I S) — 1—イソプチルー 2—二トロキシェチルァミン塩酸塩 （例示 化合物番号 1—9、 2-6)
3. 84 gの （I S) -N- (t—ブトキシカルボニル） 一 1一イソブチルー 2一二トロキシェチルァミンと 4 Om 1の 4規定塩酸一ジ才キサンを用いて、 製 造例 3 (b) と同様にして、 目的化合物 2. 32 gを無色結晶として得た。
融点： 174- 175°C (分解） 。
NMRスペクトル (CDC13) δ ρπι ： 0.93-1.10 (6H,m) , 1.50-1.70 (lH,m) , 1.72-2.00 (2H,m), 3.65-3.82 (lH,m), 4.63-4.85 (2H,m) 0
(試験例 1 )
静脈内投与による側副血管拡張作用 体重 9— 13Kgのビーグル犬 （雄） をペン卜バルピタール 3 Omg/Kgの静注に より麻酔し、 人工呼吸下に実験を行なった。 左頸動脈圧を測定するために、 左甲 状腺動脈の一枝にポリエチレン力ニューレ （アトム静脈カテーテル 2F ) を逆行 性に挿入した。 この圧測定部位より上流の左頸動脈を動脈クレメンで一分間閉塞 し、 閉塞直前の圧 （P) と末梢圧の低下 (ΔΡ) を測定した。 次に試験薬を股静 脈内に挿入したポリエチレン力ニューレより投与し、 5、 15、 30、 45およ び 6◦分後に再度左頸動脈を一分間閉塞し、 この時の閉塞直前の圧 （P， ) と末 梢圧の低下 （ΔΡ, ) を測定した。 試験薬の側副血管拡張作用 （Collateral Index=C I ) は、 次式により求めた。
C I = 100- (ΔΡ, ノ P， ) X 100/ (ΔΡ/Ρ) 60分間の側副血管拡張作用 （Collateral Index=C I 60) を以下の表 3に示 す。
3] 例示化合物 用量 （mg/kg i.v. ) C I 60 (面積値）
1一 1 0. 1 29
1一 4 (ラセミ体） 0. 1 10
1 -4 (R体） 0. 1 5. 3
1—4 (S体） =2 - 1 0. 1 14
1 - 10 0. 1 16
1 - 1 1 0. 1 14 化合物 A 0. 1 0. 3 (製剤例 1 )
錠剤
以下の処方の化合物を混合し、 直接打錠法により、 1錠 100mg、 錠径 6. 5 mm の錠剤を得る。 化合物 重量部 例示化合物番号 2-1 の化合物 5
乳糖 68. 5
結晶セルロース 20
カルボキシメチルスターチ ナトリウム 5
軽質無水ケィ酸 0. 5
ステアリン酸 マグネシウム 1

Claims

請求の範囲
1. 一般式
R1 H 一 A 一 0N02 (I)
[式中、 R1 は、 水素原子または d -C6 アルカノィル基を示し、
Aは、 C2 -Cs アルキレン基または C2 -C5 アルキレンで置換された C2 -C4 アルキレン基 （ただし、 置換基のアルキレンは、 C2 — C4 アルキレン基 の同一の炭素原子に結合する。 ） を示す。 ]
を有する二トロキシ誘導体またはその薬 S±許容される塩を有効成分とする狭心 症予防もしくは治療のための組成物。
2. 有効成分が、
R1 、 水素原子または d -C5 アルカノィル基であるニトロキシ誘導体ま たはその薬理上許容される塩である請求の範囲第 1項の狭心症予防もしくは治療 のための組成物。
3. 有効成分が、
R1 が、 水素原子または C 2 — C3 アルカノィル基であるニトロキシ誘導体ま たはその薬理上許容される塩である請求の範囲第 1項の狭心症予防もしくは治療 のための組成物。
4. 有効成分が、
R1 カ^ 水素原子またはァセチル基であるニトロキシ誘導体またはその薬理上 許容される塩である請求の範囲第 1項の狭心症予防もしくは治療のための組成物
5. 有効成分が、
R1 、 水素原子であるニトロキシ誘導体またはその薬理上許容される塩であ る請求の範囲第 1項の狭心症予防もしくは治療のための組成物。
6 . 有効成分が、
A力 エチレン、 トリメチレン、 テ卜ラメチレン、 1—メチルエチレン、 1一 ェチルエチレン、 1一プロピルエチレン、 1一イソプロピルエチレン、 1ーブチ ルエチレン、 1—イソブチルエチレン、 1 , 1ージメチルエチレン、 1 , 1ーェ チレンエチレン、 1， 1一エチレン卜リメチレン、 i， 1一卜リメチレンェチレ ン、 1 , 1ーテ卜ラメチレンエチレンまたは 1 , 1—ペンタメチレンエチレン基 であるニトロキシ誘導体またはその薬理上許容される塩である請求の範囲第 1項 の狭心症予防もしくは治療のための組成物。
7 - 有効成分が、
A力 エチレン、 1一メチルエチレン、 1—ェチルエチレン、 1一プロピルェ チレン、 1一イソブロピルエチレン、 1一ブチルエチレン、 1一イソブチルェチ レン、 1， 1—ジメチルエチレン、 1， 1一エチレンエチレン、 1 , 1一テ卜ラ メチレンエチレン基または 1 , 1 -ペンタメチレンエチレン基であるニトロキジ 誘導体またはその薬理上許容される塩である請求の範囲第 1項の狭心症予防もし くは治療のための組成物。
8 - 有効成分が、
Aカ^ 1一メチルエチレン、 1一ェチルエチレン、 1一プロピルエチレン、 1 ソブロピルエチレン、 1一ブチルエチレン、 1 ソブチルエチレンまたは 1， 1一エチレンエチレン基であるニトロキシ誘導体またはその薬理上許容され る塩である請求の範囲第 1項の狭心症予防もしくは治療のための組成物。
9. 有効成分が、
Aカ^ 1一メチルエチレン、 1ーブロピルエチレン、 1一ブチルエチレンまた は 1ーィソブチルエチレン基である二トロキシ誘導体またはその薬理上許容され る塩である請求の範囲第 1項の狭心症予防もしくは治療のための組成物。
1 0 . 有効成分が、 Aが、 1—メチルエチレン基であるニトロキシ誘導体またはその薬理上許容さ れる塩である請求の範囲第 1項の狭心症予防もしくは治療のための組成物。
1 1 . 有効成分が、
R 1 が、 水素原子または - C s アルカノィル基であり、
A力^ エチレン、 卜リメチレン、 テ卜ラメチレン、 1一メチルエチレン、 1— ェチルエチレン、 1一プロピルエチレン、 1一イソブロピルエチレン、 1ーブチ ルエチレン、 1一イソブチルエチレン、 1 , 1—ジメチルエチレン、 1 , 1 ーェ チレンエチレン、 1， 1一エチレントリメチレン、 i， 1一卜リメチレンェチレ ン、 1， 1ーテトラメチレンエチレンまたは 1， 1—ペンタメチレンエチレン基 である二トロキシ誘導体またはその薬理上許容される塩である請求の範囲第 1項 の狭心症予防もしくは治療のためのま 物。
1 2 . 有効成分が、
R 1 が、 水素原子または C 2 - C 3 アルカノィル基であり、
Aカ^ エチレン、 1一メチルエチレン、 1—ェチルエチレン、 1—プロピルェ チレン、 1一イソプロピルエチレン、 1—ブチルエチレン、 1一イソプチルェチ レン、 1， 1ージメチルエチレン、 1 , 1—エチレンエチレン、 1， 1一テ卜ラ メチレンエチレン基または 1， 1—ペンタメチレンエチレン基であるニトロキシ 誘導体またはその薬理上許容される塩である請求の範囲第 1項の狭心症予防もし くは治療のための組成物。
1 3 . 有効成分が、
R 1 が、 水素原子または C 2 - C 3 アルカノィル基であり、
A力 1—メチルエチレン、 1一ェチルエチレン、 1一プロピルエチレン、 1 一^ rソプロピルエチレン、 1一ブチルエチレン、 1—イソブチルエチレンまたは
1， 1一エチレンエチレン基であるニトロキシ誘導体またはその薬理上許容され る塩である請求の範囲第 1項の狭心症予防もしくは治療のための組成物。
1 4 . 有効成分が、 R 1 力 水素原子またはァセチル基であり、
A力 1 一メチルエチレン、 1—プロピルエチレン、 1—ブチルエチレンまた は 1ーィソブチルエチレン基である二卜ロキシ誘導体またはその薬理上許容され る塩である請求の範囲第 1項の狭心症予防もしくは治療のための組成物。
1 5 . 有効成分が、
R 1 が、 水素原子であり、
Aが、 1—メチルエチレン基であるニトロキシ誘導体またはその薬理上許容さ れる塩である請求の範囲第 1項の狭心症予防もしくは治療のための組成物。
1 6 . 有効成分が、
2—ニトロキシェチルァミンもしくはその薬理上許容される塩、
1—メチルー 2—二トロキシェチルァミンもしくはその薬理上許容される塩、
1一プロピル一 2—二卜口キシェチルァミンもしくはその薬理上許容される塩
1—プチル— 2—二トロキシェチルァミンもしくはその薬理上許容される塩、 1ーィソブチル— 2—二トロキシェチルァミンもしくはその薬理上許容される inn、
1 , 1 一ジメチルー 2—二トロキシェチルァミンもしくはその薬理上許容され る塩または
1， 1—エチレン一 2—ニトロキシェチルァミンもしくはその薬理上言午容され る塩である請求の範囲第 1項の狭心症予防もしくは治療のための組成物。
1 7 . 一般式
R 1 N H - A - 0 N 02 (I)
[式中、 R 1 は、 水素原子または d - C 6 アルカノィル基を示し、
Aは、 C 2 — C 8 アルキレン基または C 2 - C s アルキレンで置換された C 2 - C 4 アルキレン基 （ただし、 置換基のアルキレンは、 C 2 — C 4 アルキレン基 の同一の炭素原子に結合する。 ） を示す。 ]
を有する二トロキシ誘導体またはその薬理上許容される塩を有効成分とする狭心 症予防もしくは治療のための医薬を製造するためのそれらの使用。
1 8 . 有効成分が、
R 1 が、 水素原子または d - C 5 アルカノィル基であり、
A力 エチレン、 卜リメチレン、 テ卜ラメチレン、 1—メチルエチレン、 1一 ェチルエチレン、 1—プロピルエチレン、 1—イソプロピルエチレン、 1ーブチ ルエチレン、 1一イソブチルエチレン、 1 , 1—ジメチルエチレン、 1， 1 ーェ チレンエチレン、 1 , 1—エチレン卜リメチレン、 1， 1 —卜リメチレンェチレ ン、 1， 1—テ卜ラメチレンエチレンまたは 1， 1—ペンタメチレンエチレン基 である二トロキシ誘導体またはその薬理上許容される塩である請求の範囲第 1 Ί 項の狭心症予防もしくは治療のための医薬を製造するためのそれらの使用。
1 9 . 有効成分が、
R 1 、 水素原子または C 2 — C 3 アルカノィル基であり、
A力 エチレン、 1—メチルエチレン、 1一ェチルエチレン、 1—プロピルェ チレン、 1 —イソプロピルエチレン、 1—ブチルエチレン、 1一イソブチルェチ レン、 1， 1ージメチルエチレン、 1 , 1—エチレンエチレン、 1 , 1一テ卜ラ メチレンエチレン基または 1 , 1一ペンタメチレンエチレン基であるニトロキシ 誘導体またはその薬理上許容される塩である請求の範囲第 1 7項の狭心症予防も しくは治療のための医薬を製造するためのそれらの使用。
2 0 . 有効成分が、
R 1 が、 水素原子または C 2 — C 3 アルカノィル基であり、
A力 1一メチルエチレン、 1一ェチルエチレン、 1—プロピルエチレン、 1 —イソプロピルエチレン、 1一ブチルエチレン、 1一イソブチルエチレンまたは 1 ， 1一エチレンエチレン基であるニトロキシ誘導体またはその薬理上許容され る塩である請求の範囲第 1 7項の狭心症予防もしくは治療のための医薬を製造す るためのそれらの使用。
2 1 . 有効成分が、
R 1 が、 水素原子またはァセチル基であり、
A力 1一メチルエチレン、 1一プロピルエチレン、 1—ブチルエチレンまた は 1—ィソブチルエチレン基である二卜ロキシ誘導体またはその薬理上許容され る塩である請求の範囲第 1 7項の狭心症予防もしくは治療のための医薬を製造す るためのそれらの使用。
2 2 . 有効成分が、
R 1 が、 水素原子であり、
Aが、 1—メチルエチレン基であるニトロキシ誘導体またはその薬理上許容さ れる塩である請求の範囲第 1 7項の狭心症予防もしくは治療のための医薬を製造 するためのそれらの使用。
2 3 . 有効成分が、
2—二卜口キシェチルァミンもしくはその薬理上許容される塩、
1ーメチルー 2—二卜口キシェチルァミンもしくはその薬理上許容される塩、 1一プロピル— 2—二卜口キシェチルァミンもしくはその薬理上許容される塩
1—プチル— 2—二卜口キシェチルァミンもしくはその薬理上許容される塩、 1—ィソブチル— 2—ニトロキシェチルァミンもしくはその薬理上言午容される
Inn、
1， 1ージメチル— 2—二卜口キシェチルァミンもしくはその薬理上許容され る塩または
1， 1一エチレン— 2—ニトロキシェチルァミンもしくはその薬理上許容され る塩である請求の範囲第 1 7項の狭心症予防もしくは治療のための医薬を製造す るためのそれらの使用。
24. —般式
R1 H 一 A 一 0N02 (I)
[式中、 R1 は、 水素原子または d -C6 アルカノィル基を示し、
Aは、 C2 — Ce アルキレン基または C 2 -C3 アルキレンで置換された C 2 -C4 アルキレン基 （ただし、 置換基のアルキレンは、 C2 -C4 アルキレン基 の同一の炭素原子に結合する。 ） を示す。 ]
を有する二卜ロキシ誘導体またはその薬理上許容される塩の薬理的な有効量を温 血動物に投与する狭心症予防方法もしくは治療方法。
25 · 投与化合物が、
R1 が、 水素原子または 一 Cs アルカノィル基であり、
A力 エチレン、 卜リメチレン、 テ卜ラメチレン、 1一メチルエチレン、 1一 ェチルエチレン、 1一プロピルエチレン、 1一イソプロピルエチレン、 1ーブチ ルエチレン、 1一イソブチルエチレン、 1， 1ージメチルエチレン、 1， 1—ェ チレンエチレン、 1 , 1一エチレン卜リメチレン、 1， 1—卜リメチレンェチレ ン、 1， 1—テ卜ラメチレンエチレンまたは 1， 1 -ペンタメチレンエチレン基 である二卜ロキシ誘導体またはその薬理上許容される塩である請求の範囲第 24 項の狭心症予防方法もしくは治療方法。
26. 投与化合物が、
R1 が、 水素原子または C2 -C3 アルカノィル基であり、
A力 エチレン、 1—メチルエチレン、 1一ェチルエチレン、 1一プロピルェ チレン、 1—イソプロピルエチレン、 1一ブチルエチレン、 1—イソブチルェチ レン、 1 , 1ージメチルエチレン、 1, 1一エチレンエチレン、 1, 1一テ卜ラ メチレンエチレン基または 1 , 1一ペンタメチレンエチレン基である二卜ロキシ 誘導体またはその薬理上許容される塩である請求の範囲第 24項の狭心症予防方 法もしくは治療方法。
2 7 . 投与化合物が、
R 1 が、 水素原子または C 2 - C 3 アルカノィル基であり、
A力 s'、 エチレン、 1—メチルエチレン、 1一ェチルエチレン、 1—プロピルェ チレン、 1—イソブロピルエチレン、 1一ブチルエチレン、 1一イソブチルェチ レンまたは 1， 1一エチレンエチレン基であるニトロキシ誘導体またはその薬理 上許容される塩である請求の範囲第 2 4項の狭心症予防方法もしくは治療方法。
2 8 . 投与化合物が、
R 1 が、 水素原子またはァセチル基であり、
Aカ^ 1—メチルエチレン、 1ーブロピルエチレン、 1一ブチルエチレンまた は 1ーィソブチルエチレン基である二トロキシ誘導体またはその薬理上許容され る塩である請求の範囲第 2 4項の狭心症予防方法もしくは治療方法。
2 9 . 投与化合物が、
R 1 力 水素原子であり、
Aが、 1一メチルエチレン基であるニトロキシ誘導体またはその薬理上許容さ れる塩である請求の範囲第 2 4項の狭心症予防方法もしくは治療方法。
3 0 . 投与化合物が、
2—二卜口キシェチルァミンもしくはその薬理上許容される塩、
1—メチルー 2 -二卜口キシェチルァミンもしくはその薬理上許容される塩、 1一プロピル— 2—二卜口キシェチルァミンもしくはその薬理上許容される塩
1一ブチル— 2—二トロキシェチルァミンもしくはその薬理上許容される塩、 1—ィソブチルー 2—二トロキシェチルァミンもしくはその薬理上言午容される ijm、
1， 1一ジメチルー 2—二卜口キシェチルァミンもしくはその薬理上許容され る塩または 1， 1一エチレン一 2—ニトロキシェチルァミンもしくはその薬理上言午容され る塩である請求の範囲第 24項の狭心症予防方法もしくは治療方法。
31. —般式
Figure imgf000048_0001
[式中、 R1 は、 水素原子または C, — C6 アルカノィル基を示し、
R2 は、 — C6 アルキル基を示し、
nは、 1乃至 2を示す。 ]
を有する光学活性な二トロキシ誘導体またはその薬理上許容される塩。
32. R1 力 水素原子または d — C5 アルカノィル基である請求の範囲第 31項の光学活性な二トロキシ誘導体またはその薬理上許容される塩。
33. R1 力 水素原子または C 2 — C3 アルカノィル基である請求の範囲第 31項の光学活性な二トロキシ誘導体またはその薬理上許容される塩。
34. R1 力 水素原子またはァセチル基である請求の範囲第 31項の光学活性 な二トロキシ誘導体またはその薬理上許容される塩。
35. R 1 力 水素原子である請求の範囲第 31項の光学活性な二卜ロキシ誘導 体またはその薬理上許容される塩。
36. R2 力 \ C, -C4 アルキル基である請求の範囲第 31項の光学活性な二 トロキシ誘導体またはその薬理上許容される塩。
37. R2 が、 メチル、 ェチル、 ブロピル、 イソプロピル、 ブチルまたはイソプ チル基である請求の範囲第 31項の光学活性な二トロキシ誘導体またはその薬理 上許容される塩。
38. R2 が、 メチル、 プロピル、 ブチルまたはイソプチル基である請求の範囲 第 31項の光学活性な二トロキシ誘導体またはその薬理上許容される塩。
39. R 2 力 メチル基である請求の範囲第 31項の光学活性な二卜ロキシ誘導 体またはその薬理上許容される塩。
40. nが 1である請求の範囲第 31項の光学活性なニトロキシ誘導体またはそ の薬理上許容される塩。
41. R1 力^ 水素原子または -C5 アルカノィル基であり、
R2 力 d -C4 アルキル基である請求の範囲第 31項の光学活性なニトロ キシ誘導体またはその薬理上許容される塩。
42. R1 力 水素原子または C 2 -C3 アルカノィル基であり、
R2 が、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチルまたはイソブチル 基であり、
nが 1である請求の範囲第 31項の光学活性な二卜ロキシ誘導体またはその薬 理上許容される塩。
43. R1 力 水素原子またはァセチル基であり、
R2 が、 メチル、 プロピル、 ブチルまたはイソブチル基であり、
nが 1である請求の範囲第 31項の光学活性な二卜ロキシ誘導体またはその薬 理上許容される塩。
44. R1 力^ 水素原子またはァセチル基であり、
R2 が、 メチル基である請求の範囲第 31項の光学活性なニトロキシ誘導体ま たはその薬理上許容される塩。
45. ( 1 S) 一 1ーメチルー 2—二卜口キシェチルァミンもしくはその薬理上 許容される塩、
( 1 S) — 1一プロピル一 2—二卜口キシェチルァミンもしくはその薬理上許 容される塩、
( 1 S) 一 1一プチルー 2—二卜口キシェチルァミンもしくはその薬理上許容 される塩または (I S) — 1—ィソブチルー 2—二卜口キシェチルァミンもしくはその薬理上 許容される塩。
46. 一般式
FT
R1NhT (s)ヽ CH2)r~ON。2
(Π)
[式中、 R1 は、 水素原子または d — C6 アル力メイル基を示し、
R2 は、 d — C6 アルキル基を示し、
nは、 1乃至 2を示す。 ]
を有する光学活性な二トロキシ誘導体またはその薬理上許容される塩を有効成分 とする狭心症予防もしくは治療のための 物。
47. 有効成分が、
R1 、 水素原子または C! 一 C5 アルカノィル基であり、
R2 が、 C> -C4 アルキル基である光学活性なニトロキシ誘導体またはその 薬理上許容される塩である請求の範囲第 46項の狭心症予防もしくは治療のため の組成物。
48. 有効成分が、
R1 、 水素原子または C 2 -C3 アル力メイル基であり、
R2 が、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチルまたはイソブチル 基であり、
nが 1である光学活性な二卜ロキシ誘導体またはその薬理上許容される塩であ る請求の範囲第 46項の狭心症予防もしくは治療のための組成物。
49. 有効成分が、
R1 が、 水素原子またはァセチル基であり、 R 2 が、 メチル、 プロピル、 ブチルまたはイソブチル基であり、
nが 1である光学活性な二卜ロキシ誘導体またはその薬理上許容される塩であ る請求の範囲第 4 6項の狭心症予防もしくは治療のための組成物。
5 0 . 有効成分が、
R 1 が、 水素原子またはァセチル基であり、
R 2 が、 メチル基である光学活性なニトロキシ誘導体またはその薬理上許容さ れる塩である請求の範囲第 4 6項の狭心症予防もしくは治療のための組成物。 5 1 · 有効成分が、
( 1 S ) — 1ーメチルー 2—二卜口キシェチルァミンもしくはその薬理上言午容 される塩、
( 1 S ) 一 1一プロピル一 2—二卜口キシェチルァミンもしくはその薬理上許 容される塩、
( 1 S ) 一 1一プチルー 2—二卜口キシェチルァミンもしくはその薬理上言午容 される塩または
( 1 S ) - 1一イソブチル—2—ニトロキシェチルァミンもしくはその薬理上 許容される塩である請求の範囲第 4 6項の狭心症予防もしくは治療のための組成 物。
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